CZ2015279A3 - Pevné formy amorfního empagliflozinu - Google Patents

Pevné formy amorfního empagliflozinu Download PDF

Info

Publication number
CZ2015279A3
CZ2015279A3 CZ2015-279A CZ2015279A CZ2015279A3 CZ 2015279 A3 CZ2015279 A3 CZ 2015279A3 CZ 2015279 A CZ2015279 A CZ 2015279A CZ 2015279 A3 CZ2015279 A3 CZ 2015279A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
empagliflozin
mixture
amorphous
pharmaceutically acceptable
acceptable excipient
Prior art date
Application number
CZ2015-279A
Other languages
English (en)
Inventor
Iva Obadalová
Hana Tožičková
Ondřej Dammer
Lukáš Krejčík
Jakub Heřt
Original Assignee
Zentiva, K.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, K.S. filed Critical Zentiva, K.S.
Priority to CZ2015-279A priority Critical patent/CZ2015279A3/cs
Priority to PCT/CZ2016/000049 priority patent/WO2016169534A1/en
Publication of CZ2015279A3 publication Critical patent/CZ2015279A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Předložené řešení se týká nových forem amorfního empagliflozinu vzorce I, chemickým názvem (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3-[[4-[(3S)-oxolan-3-yl]oxyfenyl]methyl]fenyl]-6-(hydroxy-methyl)oxan-3,4,5-triolu, jejich způsobů přípravy a použití do lékové formy. Tyto pevné formy amorfního empagliflozinu můžou být s výhodou použity pro zvýšení chemické i polymorfní stability amorfního empagliflozinu.

Description

Pevné formy amorfního empagliflozinu
Oblast techniky
Vynález se týká nových pevných forem amorfního empagliflozinu vzorce I, chemickým názvem (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3- [[4-[(3S)-oxolan-3-yl]oxyfenyl] methyl] fenyl]-6-(hydroxy-methyl)oxan-3,4,5-triolu, jejich způsobů přípravy a použití do lékové formy. Tyto pevné formy amorfního empagliflozinu můžou být s výhodou použity pro zvýšení chemické i polymorfní stability amorfního empagliflozinu.
Empagliflozin je perorální antidiabetikum, určené pro léčbu diabetes mellitus 2. typu. Mechanismus účinku spočívá v inhibici sodíko-glukózového kotransportéru (SGLT2), v důsledku čehož dochází ke glykosurii a poklesu glykemie. V klinických studiích vedlo podávání empagliflozinu k poklesu glykovaného hemoglobinu jak v monoterapii, tak v kombinaci s metforminem, sulfonylureou, pioglitazonem i inzulínem, a empagliflozin tak představuje účinný lék zejména pro kombinační léčbu diabetů.
Dosavadní stav techniky
Poprvé je empagliflozin zmíněn v patentové přihlášce W02005092877, ve které není uvedeno nic bližšího k charakteru pevné formy produktu. Krystalická forma empagliflozinu je poprvé popsána v patentové přihlášce W02006117359. Jsou zde popsány i způsoby přípravy této krystalické formy krystalizací z ethylacetátu, isopropanolu nebo ze směsi ethanol-voda. Stejná krystalická forma empagliflozinu je pak připravována v patentové přihlášce WO2011039107 krystalizací ze směsi minimálně dvou rozpouštědel. Tato dosud jediná známá krystalická forma empagliflozinu je charakterizována záznamy RTG práškové difrakce a diferenční skenovací kalorimetrie.
Podstata vynálezu
Amorfní forma empagliflozinu je lehce získatelná různými způsoby popravy. Při vyšších teplotách a zvýšené relativní vlhkosti však rekrystalizuje na jedinou známou krystalickou formu popsanou v patentové přihlášce W02006117359. Pro stabilizaci amorfní formy empagliflozinu lze použít tuhé kompozice (tuhé disperze nebo tuhé roztoky) s polymery, kopolymery, sacharidy, oligosacharidy, polysacharidy, tuky, vosky a močovinou, s výhodou pak zejména s polymery. Tyto farmaceuticky akceptovatelné excipienty tvoří s empagliflozinem tuhé kompozice, které mají teplotu skelného přechodu vyšší než samotný amorfní empagliťlozin a významně tak přispívají k jeho stabilitě. Připravené tuhé roztoky, případně tuhé disperze, jsou pak polymorfně i chemicky stabilnější při zvýšených teplotách i zvýšené relativní vlhkosti.
Podstatou vynálezu je směs ve formě taveniny obsahující empagliflozin a alespoň jeden farmaceutický excipient. Volba excipientu pro tuto směs je řízena požadavkem na stabilitu konečného produktu. Výhodný excipient je takový, kde konečná směs dosahuje teploty skelného přechodu větší než 40°C, ještě lépe větší než 70°C. Výhodné excipienty jsou zejména hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hypromelóza acetát sukcinát, povidon PVP K30, Soluplus™, PEG 6000 nebo kopovidon VA64.
Podrobný popis vynálezu
Krystalická pevná látka se vyznačuje pravidelným uspořádáním struktury na dlouhou vzdálenost. Naproti tomu amorfní pevné látky toto uspořádání nevykazují. Molekulární uspořádání amorfní pevné látky může být reprezentováno „zmraženou kapalinou44 s Teologickými vlastnostmi pevné látky.
Amorfní pevné látky mají tedy oproti krystalickým pevným látkám jiné vnitřní uspořádám a větší povrch, a proto vykazují vyšší rozpustnost. V případě, že je potřeba zvýšit rozpustnost a biodostupnosti farmaceuticky aktivních látek, je výhodné připravit je v amorfní formě. Vzhledem k tomu, že molekuly v amorfní formě mají určitou pohyblivost, je výhodné, aby teplota skelného přechodu byla alespoň 20 °C, s výhodou 30 °C a nejlépe alespoň 40 °C nad teplotou skutečných podmínek skladování. V případě nízké teploty skelného přechodu amorfní formy je zvýšené riziko přechodu na jinou formu (např. krystalickou) nebo nárůstu nečistot, degradantů. Teplotu skelného přechodu amorfní formy lze zvýšit tvorbou tuhé kompozice s jinou, stabilnější látkou. Připravená tuhá kompozice je pak zpravidla polymorfně i chemicky stabilnější.
Tuhá kompozice, skládající se minimálně ze dvou komponent, farmaceuticky aktivní látky (API) a další minimálně jedné chemické látky (matrice), může mít několik podob. Pro zjednodušení vysvětlení používaných pojmů je uvažováno, že je matrice pro stabilizaci API složena pouze z jedné komponenty. Ve skutečnosti se tato matrice může skládat z jedné, dvou či více komponent (chemických látek). Jako komponenty matrice pro tuhé kompozice lze s výhodou použít farmaceuticky akceptovatelné excipienty, tedy například látky typu polymery, kopolymery, sacharidy, oligosacharidy, polysacharidy, tuky, vosky nebo močovinu.
Pojem „tuhá disperze44 představuje tuhou kompozici farmaceuticky aktivní látky (API), která je dispergovaná v matrici, přičemž tato matrice vykazuje krystalický charakter.
Klasická "amorfní tuhá disperze" představuje pak tuhou kompozici, kdy farmaceuticky aktivní látka (API) i matrice vykazují na XRPD amorfní charakter. Na diferenční skenovací kalorimetrii vykazuje tato "amorfní tuhá disperze" minimálně dva skelné přechody (Tg), jeden pro dispergovanou složku (farmaceuticky aktivní látku) a další pro matrici, přičemž počet skelných přechodů matrice závisí na počtu komponent matrice. V případě, že jsou obě amorfní složky (API i matrice) smíchány na molekulární úrovni a výsledná tuhá kompozice vykazuje na diferenční skenovací kalorimetrii pouze jednu teplotu skelného přechodu (Tg), jedná se o speciální tuhou kompozici označovanou jako "tuhý roztok".
Dosáhne-li teplota krystalického materiálu bodu tání, dojde ke změně skupenství z pevného na kapalné. Opětovným ochlazením této taveniny dochází znovu k uspořádám krystalové struktury. Pokud je však tavenina ochlazena dostatečně rychle, může být krystalizaci zabráněno vznikem podchlazeného roztoku. Podchlazený roztok je schlazen pro dosažení skelného přechodu (Tg), molekuly jsou kineticky zmrazený a podchlazená kapalina tuhne ve sklo. Molekuly v podchlazené kapalině mají mnohem vyšší mobilitu než ve skelném stavu, jak popsal Remington v publikaci: The Science and Practice of Pharmacy, Pharmaceutical Press, 21nd edition.
Jak již bylo zmíněno, vzhledem ktomu, že molekuly ve skelném stavu mají určitou pohyblivost, je výhodné, aby teplota skelného přechodu byla alespoň 20 °C, s výhodou 30 °C a nejlépe alespoň 40 °C nad teplotou skutečných podmínek skladování. Amorfní empagliflozin má teplotu skelného přechodu 44 °C a ve své nestabilizované podobě při zvýšené teplotě a vlhkosti dochází k jeho krystalizaci během skladování. Z tohoto důvodu je výhodné amorfní formu empagliflozinu stabilizovat zvýšením teploty skelného přechodu (Tg) pro zabránění rekrystalizace. Připravená tuhá kompozice empagliflozinu je pak polymorfně i chemicky stabilní při zvýšených teplotách i zvýšené relativní vlhkosti.
Možností jak stabilizovat amorfní empagliflozin je vytvoření tuhých kompozic s polymery, kopolymery, sacharidy, oligosacharidy, polysacharidy, tuky, vosky a močovinou, s výhodou pak zejména s polymery. Tyto polymery mohou být ze skupiny ve vodě rozpustných nebo nerozpustných polymerů. Typické ve vodě rozpustné polymery pro stabilizaci empagliflozinu jsou polyvinylpyrrolidon (povidone), kopovidon, polyvinylalkohol, hydroxypropylmethylcelulóza (hypromelóza), hydroxypropylcelulóza, polyethylenglykol, kopolymery polyvinyl-kaprolaktámu polyvinyl acetát-polyethylenglykolu (Soluplus™), a podobně. Typické ve vodě nerozpustné polymery pro stabilizaci empagliflozinu jsou methylcelulóza, ethylcelulóza, polymetakryláty, hypromelóza ftalát, hypromelóza sukcinát, hypromelóza acetát sukcinát (HPMC AS), celulóza acetát ftalát, karboxymethylethylcelulóza, a podobně. Výhodou těchto polymerů je skutečnost, že jejich rozpustnost je závislá na pH roztoku a jejich použití umožňuje ovlivnit uvolňování farmaceuticky aktivní látky v závislosti na pH zažívacího traktu.
Pro přípravu stabilizovaných amorfních forem empagliflozinu existuje řada postupů.
Jedním z postupů přípravy stabilizovaných amorfních forem empagliflozinu je proces rozpouštění. V běžném procesu rozpouštění je účinná látka rozpuštěna v rozpouštědle nebo v libovolné směsi rozpouštědel. Rozpouštědlem může být voda nebo libovolné organické rozpouštědlo. Jako příklad vhodných organických rozpouštědel lze uvést methanol, ethanol, ethylacetát, izopropylalkohol, aceton, dichlormethan, tetrahydrofuran, atd. V dalším kroku je do tohoto roztoku nebo suspenze přidána látka stabilizující aktivní farmaceutickou látku. Rozpouštědlo je rychle odstraněno a dochází ke vzniku amorfní pevné hmoty. Rozpouštědlo může být odstraněno pomocí rotační vakuové odparky, fluidní granulace, sprejového sušení, elektrospiningu, vymražováním rozpouštědla, atd.
Dalšími možnostmi přípravy stabilizovaných amorfních látek jsou postupy bez použití rozpouštědla. V těchto procesech je aktivní farmaceutická látka (empagliflozin) smíchána se stabilizující látkou (např. polymerem). Tato směs je zahřáta a roztavena za vzniku taveniny. Běžné teploty pro vznik taveniny se pohybují v rozmezí 20 °C - 40 °C nad teplotou Tg, kdy je směs roztavena a má vhodnou viskozitu pro její zpracování. Tavenina je následně ochlazena, čímž dochází ke vzniku amorfní pevné látky. Jako některé příklady těchto postupů lze uvést hot melt extruzi, hot melt granulaci, high shear mixer, fluid bed granulaci bez použití rozpouštědla, atd.
Tento vynález je zaměřen na přípravu farmaceutické kompozice obsahující amorfní empagliflozin s polymery, kopolymery, sacharidy, oligosacharidy, polysacharidy, tuky, vosky a močovinou, s výhodou pak zejména s polymery. Pro přípravu polymerem stabilizovaných amorfních pevných forem empagliflozinu lze s výhodou použít následující polymery: polyvinylpyrrolidon (PVP), kopovidon (Kollidon VA64), hydroxypropylcelulózy (Klucel), hydroxypropylmethylcelulózy (Methocel), derivatizované hydroxypropylmethylcelulózy (např. HPMC AS), deriváty polymetakrylátu (Eudragit LI00, Eudragit S100) a kopolymery polyvinyl-kaprolaktámu polyvinyl acetát-polyethylenglykolu (Soluplus™).
Nejpoužívanější polymery v tomto vynálezu jsou polyvinylpyrrolidon (PVP K30) s molekulární hmotností přibližně 50 000 Da (g/mol), Methocel E5 (HPMC) s molekulární hmotností přibližně 22 000Da (g/mol), Eudragit S100 s molekulární hmotností přibližně 125 000 Da (g/mol), kopovidon (Kollidon VA64), hydroxypropylcelulóza (HPC, Klucel), Soluplus™ a hypromelóza acetát sukcinát (HPMC AS-LF).
Ze skupiny sacharidů a ostatních látek lze s výhodou použít glukózu, sacharózu, galaktózu nebo močovinu.
Pro přípravu amorfních pevných forem empagliflozinu (API) bylo použito postupu odstranění rozpouštědla pomocí rotační vakuové odparky nebo lyofilizace (vymražení rozpouštědel). Takto připravené produkty jsou uvedeny v tabulce 1 spolu s výsledky DSC a RTG práškových analýz.
Tabulka I:
Výsledky RTG práškové analýzy ukázaly, že empagliflozin tvoří stabilní amorfní pevné formy s polymery HPC, HPMC, HPMCAS, PVP K30, Soluplus™, a kopovidonem VA64. Měření diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) umožňuje rozlišit tuhou disperzi a tuhý roztok. V případě tuhého roztoku amorfní pevná látka vykazuje v záznamu pouze jednu hodnotu skelného přechodu (Tg). Připravené amorfní pevné látky v hmotnostním poměru 1 :2 (API: polymer) tvořily stabilní tuhé roztoky, jejichž stabilita roste se zvyšující se hodnotou Tg (Hancock and Zografi, 1997).
Porovnáním hodnot Tg změření DSC bylo zjištěno, že nej stabilnější tuhé roztoky tvoří empagliflozin s polymery kopovidonem VA64 (Tg = 81,5 °C) a PVP K30 (Tg = 117,9 °C). Zátěžovými testy byla sledována a porovnána stabilita amorfního empagliflozinu a připravených tuhých roztoků. Amorfní empagliflozin má teplotu skelného přechodu 44 °C. Pro názornost srovnání byly vybrány tuhé roztoky s rozdílými teplotami skelných přechodů, 61,7 °C (HPMC AS), 81,5 °C (Kopovidon VA64) a 117,9 °C (PVP K30).
Empagliflozin je vysoce chemicky stabilní a během zatížení dochází pouze k velmi malému nárůstu nečistot. U polymorfní čistoty je situace jiná.
Nestabilizovaný amorfní empagliflozin byl z hlediska polymorfní čistoty stabilní pouze při 50 °C a bezvodých podmínkách. Za všech ostatních podmínek docházelo k prokrystalování amorfní formy a byla získána buď směs amorfní a krystalické formy nebo plně krystalická forma (viz. tabulka 2).
Tabulka 2:
U amorfního empagliflozinu stabilizovaného v podobě tuhého roztoku HPMC AS dochází při kombinaci podmínek zvýšené vlhkosti a zvýšené teploty k částečnému prokrystalování amorfního empagliflozinu. Při 10ti denním extrémním zatížení vzorku 100% vlhkostí dochází k úplné změně formy z amorfú na krystal. Chemicky je tuhý roztok empagliflozin - HPMC AS za všech podmínek stabilní (viz. tabulka 3).
Tabulka 3:
Amorfní empagliflozin stabilizovaný v podobě tuhého roztoku Kopovidonem VA64 vykazuje při téměř všech podmínkách zatížení polymorfní i chemickou stabilitu. Pouze při 10ti denním zatížení vzorku 100 % vlhkostí dochází k úplné změně formy z amorfu na krystal. Chemicky je tuhý roztok empagliflozin - Kopovidon VA64 za všech podmínek stabilní (viz. tabulka 4).
Tabulka 4:
Amorfní empagliflozin stabilizovaný v podobě tuhého roztoku Povidonem PVP K30 je ze všech testovaných chemicky i polymorfhě nejstabilnější a dochází pouze k částečnému prokrystalování amorfní API při 10ti denním zatížení 100% vlhkostí. Tuhý roztok empagliflozin - Povidon PVP K30 za všech podmínek chemicky stabilní (viz. tabulka 5).
Tabulka 5:
Připravené amorfní pevné látky s obsahem empagliflozinu stabilizované polymery, sacharidy, oligosacharidy, polysacharidy nebo močovinou podle tohoto vynálezu mohou být použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet. Takovéto farmaceutické kompozice mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Tyto tablety mohou být potaženy běžnými povlaky např. polyvinylakohol nebo polyethylenglykol. Přehled obrázků
Obr. 1: DSC záznam tuhého roztoku empagliflozin - HPC Obr. 2: DSC záznam tuhého roztoku empagliflozin - HPMC Obr. 3: DSC záznam tuhého roztoku empagliflozin - HPMC AS Obr. 4: DSC záznam tuhého roztoku empagliflozin - PVP K30 Obr. 5: DSC záznam tuhého roztoku empagliflozin - Soluplus™
Obr. 6: DSC záznam tuhého roztoku empagliflozin - Kopovidon VA64 Obr. 7: XRPD záznam tuhého roztoku empagliflozin - HPC Obr. 8: XRPD záznam tuhého roztoku empagliflozin - HPMC Obr. 9: XRPD záznam tuhého roztoku empagliflozin - HPMC AS Obr. 10: XRPD záznam tuhého roztoku empagliflozin - PYP K30 Obr. 11: XRPD záznam tuhého roztoku empagliflozin - Soluplus™
Obr. 12: XRPD záznam tuhého roztoku empagliflozin - Kopovidon VA64 Příklady provedení
Krystalický empagliflozin byl připraven podle postupu zveřejněného v patentové přihlášce W02006/117359. Chemická čistota takto připraveného empagliflozinu byla 99,2 % (HPLC), po dalším čištění 99,8 % (HPLC). Příklad 1 Příprava amorfní pevné formy empagliflozinu s hydroxypropylcelulózou
Do 50 ml baňky bylo naváženo 500 mg empagliflozinu spolu s 1 g hydroxypropylcelulózy. Směs byla rozpuštěna ve směsi dichlormethanu a methanolu za zvýšené teploty a míchání. Zcela čirý roztok byl míchán ještě 30 minut za zvýšené teploty a následně zcela odpařen na rotační vakuové odparce. Výsledný produkt byl dále sušen ve vakuové sušárně při 40°C po dobu 12 hodin. Teplota skleného přechodu takto připraveného tuhého roztoku je 29,9 °C a jeho RTG práškový záznam na obrázku 7. Příklad 2 Příprava amorfní pevné formy empagliflozinu s hydroxypropylmethylcelulózou
Do 50 ml baňky bylo naváženo 500 mg empagliflozinu spolu s 1 g hydroxypropylmethylcelulózy. Směs byla rozpuštěna ve směsi dichlormethanu a methanolu za zvýšené teploty a míchání. Zcela čirý roztok byl míchán ještě 30 minut za zvýšené teploty a následně zcela odpařen na rotační vakuové odparce. Výsledný produkt byl rozpuštěn ve směsi rozpouštědel terc.butanol - voda, vymražen v kapalném dusíku a lyofilizován po dobu 20 hodin. Teplota skleného přechodu takto připraveného tuhého roztoku je 56,5 °C, při teplotě přibližně 119 °C začíná amorfní API rekrystalizovat na krystalickou formu s teplotou tání Tm 194,0 °C. RTG práškový záznam tuhého roztoku empagliflozin - hydroxypropylmethylcelulóza je na obrázku 8. Příklad 3 Příprava amorfní pevné formy empagliflozinu s hypromelózou acetát sukcinát
Do 250 ml baňky bylo naváženo 2,5 g empagliflozinu spolu s 5 g hydroxypropylmethylcelulózy acetát sukcinátu. Směs byla rozpuštěna ve směsi dichlormethanu a methanolu za zvýšené teploty a míchání. Zcela čirý roztok byl míchán ještě 30 minut za zvýšené teploty a následně zcela odpařen na rotační vakuové odparce. Výsledný produkt byl dále sušen ve vakuové sušárně při 40 °C po dobu 12 hodin. Teplota skleného přechodu takto připraveného tuhého roztoku je 72,1 °C. RTG práškový záznam tuhého roztoku empagliflozin - hydroxypropylmethylcelulóza acetát sukcinát je na obrázku 9. Příklad 4 Příprava amorfní pevné formy empagliflozinu s povidonem PVP K30
Do 500 ml baňky bylo naváženo 5 g empagliflozinu spolu s 10 g povidonu PVP K30. Směs byla rozpuštěna ve směsi dichlormethanu a methanolu za zvýšené teploty a míchání. Zcela čirý roztok byl míchán ještě 30 minut za zvýšené teploty a následně zcela odpařen na rotační vakuové odparce. Výsledný produkt byl dále sušen ve vakuové sušárně při 40 °C po dobu 12 hodin. Teplota skleného přechodu takto připraveného tuhého roztoku je 117,9°C. RTG práškový záznam tuhého roztoku empagliflozin - povidon PVP K30 je na obrázku 10. Příklad 5 Příprava amorfní pevné formy empagliflozinu se Soluplus™
Do 50 ml baňky bylo naváženo 500 mg empagliflozinu spolu s 1 g Soluplus™. Směs byla rozpuštěna ve směsi dichlormethanu a methanolu za zvýšené teploty a míchání. Zcela čirý roztok byl míchán ještě 30 minut za zvýšené teploty a následně zcela odpařen na rotační vakuové odparce. Výsledný produkt byl rozpuštěn ve směsi rozpouštědel terc.butanol - voda, vymražen v kapalném dusíku a lyofilizován po dobu 20 hodin. Teplota skleného přechodu takto připraveného tuhého roztoku je 54,1 °C. RTG práškový záznam tuhého roztoku empagliflozin - Soluplus™ je na obrázku 11. Příklad 6 Příprava amorfní pevné formy empagliflozinu s kopovidonem VA64
Do 50 ml baňky bylo naváženo 500 mg empagliflozinu spolu s 1 g kopovidonu VA64. Směs byla rozpuštěna ve směsi dichlormethanu a methanolu za zvýšené teploty a míchání. Zcela čirý roztok byl míchán ještě 30 minut za zvýšené teploty a následně zcela odpařen na rotační vakuové odparce. Výsledný produkt byl dále sušen ve vakuové sušárně při 40 °C po dobu 12 hodin. Teplota skleného přechodu takto připraveného tuhého roztoku je 56,1 °C a jeho RTG práškový záznam na obrázku 12. Příklad 7
Farmaceutická kompozice produktu - jádra
Do homogenizátoru byly předloženy suroviny: tuhý roztok empagliflozinu - povidon PVP K30, laktóza monohydrát, mikrokrystalická celulóza, hydroxypropylcelulóza, kroskarmelóza sodná a voda. Směs byla homogenizována 15 min při 20 otáčkách za minutu. Nakonec byl přidán stearan hořečnatý a S1O2 a směs byla homogenizována další 3 min při 20 otáčkách za minutu. Výše popsaným způsobem vzniklá tabletovina byla stlačena na rotační tabletovačce a použita pro výrobu jader o přibližné hmotnosti 250 mg. Vzniklá jádra mohou být případně potažena (směs hypromelóza, oxid titaničitý, oxid železa).
Seznam analytických metod Měřící parametry XRPD: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ = 1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 2Θ, velikost kroku: 0,02° 2Θ, měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl nanesen na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka lA°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm. Záznamy diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byly naměřeny na přístroji Discovery DSC od firmy TA Instruments. Navážka vzorku do standardního AI kelímku (40 pL) byla mezi 4-5 mg a rychlost ohřevu 5° C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 0° C a poté z ohřevu do 220 °C rychlostí ohřevu 5 °C/min (amplituda = 0,8 °C a perioda = 60 s). Jako nosný plyn byl použit 5.0 N2 o průtoku 50 ml/min.
Chemická čistota byla měřena kapalinovou chromatografií (HPLC): Přístroj'. Waters Acquity UPLC, PDA detekce Příprava vzorku: 7,0 mg zkoušeného vzorku rozpusťte v 10,0 ml 50 % acetonitrilu
Kolona: - rozměr; 1 = 0,10 m, 0 = 2,1 mm - stacionárnífáze: Acquity UPLC BEH Cl 8 (Waters), 1,7 pm částice - teplota kolony: 40 °C.
Mobilní fáze: A: 0,1% HCOOH B: metanol Gradientová eluce:
Detekce: spekrofotometr 225 nm Nástřik 1 μΐ
Teplota vzorku: 8 °C
Koncentrace vzorku: 0,7 mg / ml

Claims (14)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Směs ve formě taveniny vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky aktivní látku empagliflozin a alespoň jeden farmaceuticky akceptovatelný excipient.
  2. 2. Směs podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje amorfní empagliflozin.
  3. 3. Směs podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky akceptovatelný excipient je zvolen ze skupiny polymerů, sacharidů, oligosacharidů, polysacharidů, tuků, vosků nebo močovina.
  4. 4. Směs podle nároku 3, vyznačující se tím, že farmaceuticky akceptovatelný excipient je s výhodou polymer.
  5. 5. Směs podle nároku 4, vyznačující se tím, že farmaceuticky akceptovatelný excipient je s výhodou hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hypromelóza acetát sukcinát, povidon PVP K30, Soluplus™, kopovidon VA64, D-(+)-glukóza, D-(+)-sacharóza nebo močovina.
  6. 6. Směs podle nároku 5, vyznačující se tím, že farmaceuticky akceptovatelný excipient je s výhodou povidon PVP K30 a kopovidon VA64.
  7. 7. Směs podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že vykazuje teplotu skelného přechodu Tg > 40 °C.
  8. 8. Směs podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že s použitím rentgenového záření CuKa vykazuje charakteristické amorfní haló.
  9. 9. Směs podle kteréhokoliv z předcházejících nároků vyznačující se tím, že je připravena farmaceuticky aktivní látka: farmaceuticky akceptovatelný excipient v hmotnostním poměru 1 : 1 až 1 : 5 , s výhodou 1 : 2.
  10. 10. Způsob přípravy směsi empagliflozinu definované v nárocích 1 až 9, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění směsi empagliflozinu a farmaceuticky akceptovatelný excipient ve vhodném organickém rozpouštědle vybraném z řady methanol, ethanol, izopropylalkohol, ethylacetát, aceton, dichlormethan, tetrahydrofuran nebo jejich směsi a následné odstranění rozpouštědla za vzniku amorfní směsi.
  11. 11. Způsob přípravy směsi empagliflozinu podle nároku 10, vyznačující se tím, že s výhodou je rozpouštědlem methanol, dichlormethan nebo jejich směs.
  12. 12. Způsob přípravy směsi empagliflozinu definované v nárocích 1 až 9, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání empagliflozinu s farmaceuticky akceptovatelným excipientem a následné zahřátí této směsi za vniku taveniny a tvorby amorfní směsi.
  13. 13. Způsob přípravy směsi empagliflozinu podle nároku 10 a 12, vyznačující se tím, že farmaceuticky akceptovatelným excipientem je polymer volený z řady hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, hypromelóza acetát sukcinát, povidon PVP K30, Soluplus™, kopovidon VA64.
  14. 14. Použití amorfní směsi empagliflozinu s farmaceuticky akceptovatelným excipientem podle nároků 1 až 9 k přípravě farmaceuticky akceptovatelné kompozice.
CZ2015-279A 2015-04-24 2015-04-24 Pevné formy amorfního empagliflozinu CZ2015279A3 (cs)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-279A CZ2015279A3 (cs) 2015-04-24 2015-04-24 Pevné formy amorfního empagliflozinu
PCT/CZ2016/000049 WO2016169534A1 (en) 2015-04-24 2016-04-21 Solid forms of amorphous empagliflozin

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2015-279A CZ2015279A3 (cs) 2015-04-24 2015-04-24 Pevné formy amorfního empagliflozinu

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2015279A3 true CZ2015279A3 (cs) 2016-11-02

Family

ID=56096872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2015-279A CZ2015279A3 (cs) 2015-04-24 2015-04-24 Pevné formy amorfního empagliflozinu

Country Status (2)

Country Link
CZ (1) CZ2015279A3 (cs)
WO (1) WO2016169534A1 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3556355A1 (en) 2018-04-18 2019-10-23 Zentiva, K.S. Particles containing amorphous empagliflozin, process for their preparation and pharmaceutical preparation

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4076402A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 KRKA, d.d., Novo mesto Dosage form comprising amorphous solid solution of empagliflozin with polymer
KR102218323B1 (ko) * 2020-09-09 2021-02-22 유니셀랩 주식회사 효율적이고 상전이가 되지 않는 엠파글리플로진 무정형의 제조방법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0508830B8 (pt) 2004-03-16 2021-05-25 Boehringer Ingelheim Int derivados de benzeno substituídos por glucopiranosila, medicamentos contendo esses compostos, seu uso e processo para sua fabricação
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
MX2012002942A (es) 2009-09-30 2012-04-11 Boehringer Ingelheim Int Metodo para la preparacion de una forma cristalina de 1-cloro-4-(beta-d-glucopiranos-1-il)-2-(4-((s)-teteahidrofuran-3- iloxi)bencil)-benceno.
IN2013MU01985A (cs) * 2013-06-10 2015-05-29 Cadila Healthcare Ltd
WO2016051368A1 (en) * 2014-10-01 2016-04-07 Mylan Laboratories Ltd Complex of amorphous empagliflozin and a cyclodextrin
CN104623684B (zh) * 2015-02-11 2020-12-25 浙江华海药业股份有限公司 一种恩格列净甘露醇组合物的制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3556355A1 (en) 2018-04-18 2019-10-23 Zentiva, K.S. Particles containing amorphous empagliflozin, process for their preparation and pharmaceutical preparation

Also Published As

Publication number Publication date
WO2016169534A1 (en) 2016-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20220257564A1 (en) Pharmaceutical compositions for treating cystic fibrosis
DK1793824T3 (en) NEW PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING 4- (4- (3- (4-chloro-3-trifluoromethylphenyl) ureido) -3-fluoro-phenoxy) -pyridine-2-carboxylic acid to the treatment of hyperproliferative DISORDERS
CN110072518B (zh) 无定形固体分散体
TW201922730A (zh) Cftr調節劑之結晶形式及組合物
CA2916143C (en) Amorphous letermovir and solid pharmaceutical formulations thereof for oral administration
EA028009B1 (ru) Фармацевтическая композиция с улучшенной биодоступностью
US20090324718A1 (en) Imatinib compositions
WO2016161995A1 (en) Solid forms of amorphous dapagliflozin
WO2014170026A1 (en) Stabilized amorphous ticagrelor
CZ2016391A3 (cs) Farmaceutická formulace olaparibu
US20240173310A1 (en) Pharmaceutical dosage forms comprising (4s)-24-chloro-4-ethyl-73-fluoro-35-methoxy-32,5-dioxo-14-(trifluoromethyl)-32h-6-aza-3(4,1)-pyridina-1(1)-[1,2,3]triazola-2(1,2),7(1)-dibenzenaheptaphane-74-carboxamide
CZ201531A3 (cs) Polymerem stabilizované amorfní formy vortioxetinu
ES2377552T3 (es) Composiciones disueltas fácilmente y estables de candesartán cilexetilo preparadas con una granulación por vía húmeda
CZ2015279A3 (cs) Pevné formy amorfního empagliflozinu
US10189870B2 (en) Crystalline form of oxazolidinone antibiotics and preparation method, composition and use thereof
WO2018215002A1 (en) Amorphous forms of obeticholic acid
CN118317961A (zh) 鲁索利替尼的盐及其晶型
CZ2015435A3 (cs) Pevné formy amorfního canagliflozinu
CZ2015537A3 (cs) Pevné formy amorfního dolutegraviru
CZ2015633A3 (cs) Amorfní forma vortioxetin hydrobromidu stabilizovaná cyklodextrinem
CZ2015250A3 (cs) Amorfní formy vemurafenibu
EP2832723B1 (en) Stabilised amorphous forms of Saxagliptin
KR102851417B1 (ko) 피리미딘-4-카복사마이드 화합물의 결정형 및 이를 포함하는 경구용 약학 제제
US20200317616A1 (en) Crystalline Form of Betrixaban Maleate
KR20250130573A (ko) 피리미딘-4-카복사마이드 화합물의 결정형 및 이를 포함하는 경구용 약학 제제