CZ2016391A3 - Farmaceutická formulace olaparibu - Google Patents
Farmaceutická formulace olaparibu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2016391A3 CZ2016391A3 CZ2016-391A CZ2016391A CZ2016391A3 CZ 2016391 A3 CZ2016391 A3 CZ 2016391A3 CZ 2016391 A CZ2016391 A CZ 2016391A CZ 2016391 A3 CZ2016391 A3 CZ 2016391A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- olaparib
- solution
- water
- solid
- preparing
- Prior art date
Links
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 title claims abstract description 60
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 5
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC=2C3=CC=CC=C3C(=O)NN=2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FDLYAMZZIXQODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 5
- 229920003119 EUDRAGIT E PO Polymers 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 3
- 229940100352 lynparza Drugs 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tricyclohexyloxy-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound C1CCCCC1OB1OB(OC2CCCCC2)OB(OC2CCCCC2)O1 GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXMPSTMIJQZYLV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,2-dihydrophthalazin-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C)N=CC2=C1 ZXMPSTMIJQZYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012943 hotmelt Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007909 melt granulation Methods 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Vynález se týká nových farmaceutických přípravků obsahujících olaparib vzorce I, chemickým názvem 4-[(3-[(4-cyklopropylkarbonyl)piperazin-4-yl]karbonyl)-4-fluorofenyl]methyl(2H)ftalazin-l-on, se zvýšenou biodostupností, stabilitou, případně sníženým dávkováním účinné látky, způsobu přípravy těchto lékových forem a jejich použití pro léčbu rakoviny.
Dosavadní stav techniky
Olaparib, ve formě lékového přípravku Lynparza®, je používán k léčbě některých typů rakoviny (např. vaječníků a vejcovodu). Syntéza olaparibu byla poprvé popsána v patentové přihlášce W02004080976. Olaparib vykazuje polymorfíi, tj. krystaluje v různých modifikacích, které se mohou zásadně lišit svými fyzikálně-chemickými vlastnostmi (rozpustnost, stabilita, apod.). Polymorfní forma A, která je použita v přípravku Lynparza, byla charakterizována v patentové přihlášce WO2008047082. V patentové přihlášce W02009050469 pak byla popsána krystalická forma L. V dokumentu Evropské lékové agentury z 23.10.2014 (EMA/CHMP/789139/2014) je zmíněno, že olaparib je látka s nízkou rozpustností a biodostupností, a je tedy zařazen v tzv. Biofarmaceutickém klasifikačním systému do skupiny 4. Doporučená denní dávka u lipidické lékové formy Lynparza® 50 mg, tj. krystalické suspenze olaparibu Formy A v tuku Gelucire™, je dvakrát 400 mg, což představuje 16 kapslí denně.
V patentové přihlášce WO2010041051 jsou popsány různé přístupy pro zvýšení rozpustnosti a biodostupností olaparibu. Ná základě disolucí a farmakokinetických dat autoři vyvozují, že pro přípravu lékové formy se zvýšenou biodostupností je nej výhodnější převedení krystalického olaparibu na amorfní tuhou disperzi (tuhý roztok) s polymery vykazujícími nízkou hygroskopicitu a vysokou teplotu skelného přechodu (Tg) resp. teplotu tání (Tm), tj. vyšší než 100 °C.
V patentové přihlášce WO2010041051 je také popsána krystalická hydratovaná forma H olaparibu, která vzniká při rozpouštění připravených tuhých roztoků ve vodě. Způsob přípravy formy H použitelný v průmyslovém měřítku zde není popsaný.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že použitím vhodného polymeru s nízkou teplotou skelného přechodu (nižší než 100 °C) a/nebo vhodné krystalické formy olaparibu lze připravit farmaceutický přípravek s řízenou rozpustností a tedy i biodostupností.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou farmaceutické přípravky obsahující olaparib s řízenou rozpustností a biodostupností účinné látky. Nejstabilnější a tedy nejméně rozpustnou krystalickou formou účinných látek bývá v prostředí s vysokou aktivitou vody, tj. ve vodných roztocích nebo v prostředí s vysokou relativní vlhkostí vzduchu, často hydratovaná forma. V případě olaparibu je to Forma H (hydrát), která vzniká krystalizací z přesycených roztoků této účinné látky ve vodě. Dosáhnout přesycení, tj. koncentrace vyšší než je rovnovážná, lze obecně použitím termodynamicky nestabilní formy dané látky (např. amorfní). Amorfní látka má často tendenci přecházet na stabilnější krystalickou formu.
Ke stabilizaci amorfních účinných látek je běžně používanou metodou příprava tzv. tuhých roztoků, tj. amorfních disperzí dvou látek. Tuhé roztoky lze připravit rozpuštěním účinné látky a vhodného polymeru v rozpouštědle a následným odpařením rozpouštědla buď vakuovou destilací, nebo sprej ovým sušením. Tuhé roztoky lze také připravit vysrážením roztoku účinné látky a vhodného polymeru přidáním rozpouštědla, ve kterém se obě látky špatně rozpouštějí. Dalším způsobem, kterým lze připravit tuhé roztoky, je tzv. hot-melt extruze, tj. roztavení účinné látky a vhodného polymeru za zvýšené teploty a následné zchlazení směsi. Polymery použitelné pro přípravu tuhých roztoků se liší svými fyzikálně-chemickými vlastnostmi, jako jsou např. rozpustnost ve vodě, teplota skelného přechodu (Tg), viskozita, apod.
• · • ·
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že pokud se použijí vhodné polymery s nízkou teplotou skelného přechodu, tj. sTg v rozmezí od 40 °C do 100 °C, a vhodnou rozpustností ve vodě, lze řídit rychlost uvolňování olaparibu do vodných roztoků.
Předmětem vynálezu je tuhý roztok olaparibu s hydrofilním polymerem s bodem skelného přechodu v rozmezí od 40 °C do 100 °C, s výhodou od 45 °C do 70 °C. V některých provedeních je hydrofilní polymer s bodem skelného přechodu od 40 °C do 100 °C vybrán ze skupiny, kterou tvoří Soluplus, což je chemicky polyvinylkaprolaktam/polyvinylacetát/polyethylenglykol kopolymer, a Eudragity, které patří mezi kopolymery esterů methakrylové kyseliny. Z Eudragitů jsou zvláště výhodné Eudragit El00 a Eudragit E PO, což jsou chemicky kopolymery na bázi dimethylaminoethyl methakrylátu, butyl methakrylátu a methyl methakrylátu v poměru 2:1:1. V některých provedeních je poměr olaparib:polymer v rozmezí od 1:0,5 do 1:5, s výhodou od 1:1 do 1:3.
Dalším předmětem vynálezu je použití tuhého roztoku olaparibu s hydrofilním polymerem s nízkým bodem skelného přechodu pro přípravu farmaceutické kompozice s řízeným uvolňováním olaparibu.
Dalším předmětem vynálezu je farmaceutická kompozice obsahující tuhý roztok olaparibu s hydrofilním polymerem s nízkým bodem skelného přechodu.
Dalším předmětem vynálezu je příprava tuhého roztoku olaparibu s hydrofilním polymerem s nízkým bodem skelného přechodu odpařením, sprejovým sušením nebo hot-melt extruzí.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy olaparibu Formy H, zahrnující rozpuštění krystalické nebo amorfní formy olaparibu v organickém rozpouštědle s příměsí vody v rozmezí 0 až 50 % a následné naředění vzniklého roztoku vodou. V některých provedeních je organickým rozpouštědlem vodou mísitelné organické rozpouštědlo a teplota při krystalizaci jev rozmezí -20 °C až 50 °C, s výhodou -5 °C až 5 °C. Vodou mísitelné organické rozpouštědlo může být vybráno ze skupiny, kterou tvoří methanol, ethanol, 2-propanol, aceton, dimethylsulfoxid, Nmethylpyrrolidon a dimethylacetamid. V některých provedeních je krystalická nebo amorfní forma olaparibu míchána ve směsi vody a organického rozpouštědla při teplotě v rozmezí -20 °C až 50 °C po dobu 1 až 100 hodin.
• ·
Dalším předmětem vynálezu je použití formy H, samostatně nebo ve směsi, pro přípravu farmaceutické kompozice s řízeným uvolňováním olaparibu.
Přehled obrázků
Obr. 1: Porovnání rozpustnosti různých krystalických forem olaparibu
Obr. 2: RTG záznam krystalického olaparibu Formy H
Obr. 3: RTG záznam amorfního tuhého roztoku olaparibu a kopovidonu (1:2,3)
Obr. 4: RTG záznam amorfního tuhého roztoku olaparibu a Soluplusu (1:2,3)
Obr. 5: RTG záznam amorfního tuhého roztoku olaparibu a Eudragitu E100 (1:2,3) Obr. 6: RTG záznam amorfního tuhého roztoku olaparibu a Eudragitu E PO (1:2,3)
Podrobný popis vynálezu
Předmětem vynálezu jsou tuhé roztoky olaparibu s hydrofílním polymerem s bodem skelného přechodu v rozmezí od 40 °C do 100 °C a jejich příprava. Pro přípravu tuhých roztoků olaparibu lze použít účinnou látku v amorfní nebo krystalické formě (Forma A, L, H nebo solvát) a polymer s hodnotou skelného přechodu (Tg) v rozmezí od 40 °C do 100 °C, s výhodou v rozmezí od 45 °C do 70 °C, a dobrou rozpustností ve vodě. Těmito polymery jsou typicky látky obsahující ve struktuře polární hydrofilní (-OH, -CONH-, atd.) nebo ionizovatelné (-COOH, NR1R2) skupiny, jako např. deriváty polymetakrylátu, kopolymery na bázi polyvinylkaprolaktam/polyvinylacetát/polyethylenglykol a kopolymery na bázi dimethylaminoethyl methakrylátu, butyl methakrylátu a methyl methakrylátu. Příkladem vhodného polymeru tedy může být např. Soluplus® (Tg ~ 70 °C), Eudragit E100® (Tg ~ 45 °C) nebo Eudragit E PO® (Tg ~ 45 °C). Tyto polymery mohou být použity samostatně nebo ve směsích, případně s použitím přídavku povrchově aktivní látky a/nebo plastifikátoru (např. polyethylenglykolů, dodecylsulfátu sodného, apod.). Poměr olaparib:polymer se může pohybovat v rozmezí zhruba od 1:0,5 do 1:5, s výhodou od 1:1 do 1:3.
Tuhé roztoky lze připravit různými způsoby. Jedním z postupů je rozpuštění olaparibu a polymeru ve vhodném rozpouštědle a následné odpaření rozpouštědla. K rozpuštění může být použito organické rozpouštědlo, voda nebo směsi různých rozpouštědel. Jako vhodné organické rozpouštědlo lze uvést např. methanol, ethanol, 2-propanol, dichlormethan, aceton, atd. Rozpouštědlo je poté odpařeno při teplotě v rozmezí od 20 °C až do bodu varu rozpouštědla, a to při atmosférickém nebo sníženém tlaku. K odpaření rozpouštědla lze použít např. rotační vakuovou odparku, fluidní granulátor, sprejovou sušárnu, a podobně.
Další možností přípravy tuhých roztoků jsou postupy bez použití rozpouštědla. V těchto procesech se olaparib smíchá s polymerem a směs se zahřeje za vzniku taveniny. Běžně se použije teplota v rozmezí 20 °C až 40 °C nad Tg zvoleného polymeru. Je tedy možné použít teplot v rozmezí zhruba od 60 °C do 190 °C, s výhodou od 90 °C do 160 °C. Tavenina je následně ochlazena za vzniku amorfní pevné látky. Jako některé příklady těchto postupů lze uvést hot-melt extruzi, hot-melt granulaci, high-shear míchání, atd.
Dalším předmětem vynálezu je příprava Formy H olaparibu a její použití pro přípravu lékové formy s řízeným uvolňováním účinné látky. Formu H lze připravit rozpuštěním olaparibu ve vhodném vodou mísitelném rozpouštědle, jako jsou alkoholy (methanol, ethanol, apod.), ketony (aceton), cyklické ethery (tetrahydrofuran, dioxan) nebo polární aprotická rozpouštědla (dimethysulfoxid, dimethylacetamid, apod.), a následným naředěním vodou o nízké teplotě. Voda může být přidána do roztoku olaparibu nebo naopak roztok olaparibu může být přidán do vody. Teplota při krystalizaci má být v rozmezí -20 °C až zhruba 50 °C, s výhodou -5 °C až 5 °C. Pro udržení teploty blízké 0 °C může být také voda ve směsi s ledem.
Lékovou formu (tableta, kapsle) je možné připravit smícháním olaparibu Formy H (hydrát), popř. jiného sol vátu (aceton, ethanol, ethyl acetát, 2-propanol, atd.), a/nebo tuhého roztoku olaparibu s hydrofilním polymerem s bodem skelného přechodu v rozmezí od 40 °C do 100 °C a případně dalšími excipienty (plnidla, rozvolňovadla, povrchově aktivní látky, apod.) za využití standardních farmaceutických technologií (přímé tabletování, suchá nebo vlhká granulace, naplnění kapsle práškem, apod.). U zvolené formy olaparibu (krystalický hydrát/solvát nebo amorfní tuhý roztok účinné látky) je možné upravit (zmenšit) velikost částic na požadovanou velikost, tj. v rozmezí zhruba od 1 pm do 1 mm, s výhodou od 10 pm do 500 pm.
Výhodou řešení podle předloženého vynálezu je snadná příprava uvedených forem olaparibu i následná příprava lékové formy. Vhodnou volbou formy olaparibu, popř. směsí forem (hydrát, solvát, tuhý roztok), lze docílit požadované uvolnění účinné látky do vodného roztoku, jak je vidět na Obr. 1.
• ·
Experimentální část
Měřící parametry RTG: Difraktogramy byly naměřeny na difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ=1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2-40° 2Θ, velikost kroku: 0,02° 2Θ. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 1/4°. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Disoluce (rychlost rozpouštění) byly naměřeny na přístroji na disolučním přístroji Sotax AT-7. Disoluce byla provedena v 150 ml roztoku o pH 2,0 (lOmM HCI), při konstantní rychlosti míchání 125 RPM. Vzorky byly odebrány v 5-minutových intervalech a koncentrace rozpuštěného olaparibu byla stanovena pomocí UV/Vis spektrofotometru Jena Analytik 200 při vlnové délce 263 nm s použitím 5 mm kyvet.
Příklady provedení
Následující příklady provedení slouží pouze k ilustraci a vysvětlení vynálezu a nejsou v žádném případě zamýšleny k omezení rozsahu ochrany, která je vymezena pouze zněním patentových nároků.
Olaparib forma A byl připraven podle postupu uvedeném ve W02008047082, Příklad 1.
Příklad 1
Olaparib Forma H
Olaparib (100 mg) byl rozpuštěn při 65 °C ve směsi methanokvoda 2:1 (2 ml). Poté byl roztok nastříknut do intenzivně míchané směsi vody a ledu (15 ml a 5 g). Směs byla míchána 1 h při 4 °C. Po pozvolném ohřátí na 25 °C byl produkt odfiltrován, promyt vodou a vysušen (30 °C, 120 mbar, 8 hodin). XRPD analýza: Forma H (Obr. 2)
Příklad 2
Olaparib Forma H
Olaparib hemibutanon sol vát (50 mg), připravený krystalizací olaparibu Formy A z butanonu, byl míchán ve směsi s vodou při 25 °C po dobu dvou dnů. Poté byla suspense zfíltrována a produkt byl vysušen. XRPD analýza: Forma H (Obr. 2)
Příklad 3
Tuhý roztok olaparib:kopovidon
Olaparib (300 mg) a kopovidon (690 mg) byl rozpuštěn ve směsi ethanol: voda 9:1 (4,2 ml) při 70 °C. Roztok byl poté odpařen na rotační vakuové odparce při 40 °C. Odparek byl vysušen za sníženého tlaku (120 mbar) při teplotě 40 °C po dobu 12 h. XRPD: amorf (Obr. 3)
Příklad 4
Tuhý roztok olaparib:Soluplus
Olaparib (300 mg) a Soluplus (690 mg) byl rozpuštěn ve směsi ethanohvoda 9:1 (4,1 ml) při 70 °C. Roztok byl poté odpařen na rotační vakuové odparce při 40 °C. Odparek byl vysušen za sníženého tlaku (120 mbar) při teplotě 40 °C po dobu 12 h. XRPD: amorf (Obr. 4)
Příklad 5
Tuhý roztok olaparibzEudragit E100
Olaparib (300 mg) a Eudragit El 00 (690 mg) byl rozpuštěn ve směsi ethanol:voda 9:1 (4,2 ml) při 70 °C. Roztok byl poté odpařen na rotační vakuové odparce při 40 °C. Odparek byl vysušen za sníženého tlaku (120 mbar) při teplotě 40 °C po dobu 12 h. XRPD: amorf (Obr. 5)
Příklad 6
Tuhý roztok olaparibzEudragit E100
Olaparib (300 mg) a Eudragit El00 (690 mg) byl rozpuštěn ve směsi ethanol:voda 9:1 (4,2 ml) při 70 °C. Roztok byl poté ochlazen na 20 °C a přidán za míchání do terc-butylmetyletheru (30 ml) vychlazeného na 0 °C. Produkt byl odfiltrován a vysušen za sníženého tlaku (120 mbar) při teplotě 40 °C po dobu 12 h. XRPD: amorf (Obr. 5)
Příklad 7
Tuhý roztok olaparibzEudragit E PO • « • · . ·** ·· • :: · · :
......i ζ ζ
·.’ *.......
Olaparib (300 mg) a Eudragit E PO (690 mg) byl rozpuštěn ve směsi ethanok.voda 9:1 (4,2 ml) při 70 °C. Roztok byl poté odpařen na rotační vakuové odparce při 40 °C. Odparek byl vysušen za sníženého tlaku (120 mbar) při teplotě 40 °C po dobu 12 h. XRPD: amorf (Obr. 6)
Claims (14)
- NÁROKY.. .........PV 'Mí- 5141. Tuhý roztok olaparibu, vyznačující se tím, že obsahuje hydrofilní polymer s bodem skelného přechodu v rozmezí od 40 °C do 100 °C.
- 2. Tuhý roztok olaparibu podle nároku 1, kde hydrofilní polymer s bodem skelného přechodu v rozmezí od 40 °C do 100 °C je vybrán ze skupiny, kterou tvoří polyvinylkaprolaktam/polyvinylacetát/polyethylenglykol kopolymer a kopolymery na bázi dimethylaminoethyl methakrylátu, butyl methakrylátu a methyl methakrylátu.
- 3. Tuhý roztok olaparibu podle nároku 2, kde poměr složek v kopolymerů na bázi dimethylaminoethyl methakrylátu, butyl methakrylátu a methyl methakrylátu je 2:1:1.
- 4. Tuhý roztok olaparibu podle nároků 1 až 3, kde poměr olaparib.-polymer je v rozmezí od 1:0,5 do 1:5, s výhodou od 1:1 do 1:3.
- 5. Použití tuhého roztoku olaparibu podle nároků 1 až 4 pro přípravu farmaceutické kompozice s řízeným uvolňováním.
- 6. Farmaceutická kompozice obsahující tuhý roztok olaparibu podle nároků 1 až 4.
- 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že dále obsahuje povrchově aktivní látku a/nebo plastifikátor.
- 8. Způsob přípravy tuhého roztoku olaparibu podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění olaparibu a polymeru ve vhodném rozpouštědle vybraném ze skupiny, kterou tvoří methanol, ethanol, 2-propanol, dichlormethan, aceton, voda a jejich směsi, a následné odstranění rozpouštědla.
- 9. Způsob přípravy tuhého roztoku olaparibu podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje smíchání olaparibu s polymerem a následné zahřátí této směsi za vzniku taveniny.• :: : : ’ ·· .···: ·: :: , .:.. .. ......
- 10. Způsob přípravy olaparibu Formy H, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění krystalické nebo amorfní formy olaparibu v organickém rozpouštědle s příměsí vody v rozmezí 0 až 50 % a následné naředění vzniklého roztoku vodou.
- 11. Způsob přípravy olaparibu Formy H podle nároku 10, vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je vodou mísitelné organické rozpouštědlo a teplota je v rozmezí -20 °C až 50 °C, s výhodou -5 °C až 5 °C.
- 12. Způsob přípravy olaparibu Formy H podle nároku 11, vyznačující se tím, že vodou mísitelné organické rozpouštědlo je vybrané ze skupiny, kterou tvoří methanol, ethanol, 2propanol, aceton, dimethylsulfoxid, N-methylpyrrolidon a dimethylacetamid.
- 13. Způsob přípravy olaparibu Formy H podle nároků 10 až 12, vyznačující se tím, že krystalická nebo amorfní forma olaparibu je míchána ve směsi vody a organického rozpouštědla při teplotě v rozmezí -20 °C až 50 °C po dobu 1 až 100 hodin.
- 14. Použití olaparibu Formy H pro přípravu farmaceutické kompozice s řízeným uvolňováním.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-391A CZ2016391A3 (cs) | 2016-06-29 | 2016-06-29 | Farmaceutická formulace olaparibu |
| EP17020256.8A EP3263095A1 (en) | 2016-06-29 | 2017-06-19 | A pharmaceutical formulation of olaparib |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2016-391A CZ2016391A3 (cs) | 2016-06-29 | 2016-06-29 | Farmaceutická formulace olaparibu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2016391A3 true CZ2016391A3 (cs) | 2018-01-10 |
Family
ID=59101255
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2016-391A CZ2016391A3 (cs) | 2016-06-29 | 2016-06-29 | Farmaceutická formulace olaparibu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3263095A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2016391A3 (cs) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA3031777A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-07-31 | Apotex Inc. | Crystalline form of olaparib |
| US10703728B1 (en) * | 2019-06-18 | 2020-07-07 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Crystalline form of olaparib and a process for preparing the same |
| CN115175668A (zh) * | 2019-12-20 | 2022-10-11 | 三养控股公司 | 具有改善的奥拉帕尼的溶解度和生物利用率的组合物 |
| CN113350349B (zh) * | 2020-03-04 | 2022-11-11 | 中国科学院上海药物研究所 | 奥拉帕尼溶出增强组合物 |
| CN112438954B (zh) * | 2020-11-29 | 2022-09-27 | 北京康立生医药技术开发有限公司 | 一种奥拉帕利释放相关的药物组合物 |
| KR102707060B1 (ko) | 2020-12-01 | 2024-09-13 | 주식회사 삼양홀딩스 | 안정성 및 생체이용율이 개선된 올라파립 고체 분산체 조성물 |
| US20240269073A1 (en) * | 2021-06-07 | 2024-08-15 | Zerion Pharma ApS | Co-amorphous forms for use in cancer therapy |
| CN116554108B (zh) * | 2023-05-10 | 2025-08-26 | 江苏海洋大学 | 含有奥拉帕尼的共无定形物及其制备方法和药物组合物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2517629C (en) | 2003-03-12 | 2011-07-12 | Kudos Pharmaceuticals Limited | Phthalazinone derivatives |
| UY30639A1 (es) | 2006-10-17 | 2008-05-31 | Kudos Pharm Ltd | Derivados sustituidos de 2h-ftalazin-1-ona, sus formas cristalinas, proceso de preparacion y aplicaciones |
| US8183369B2 (en) | 2007-10-17 | 2012-05-22 | Kudos Pharmaceuticals Limited | 4- [3- (4-cyclopropanecarbonyl-piperazine-I-carbonyl) -4 -fluoro-benzyl] -2H-phthalaz in-1-one |
| HUE030800T2 (en) | 2008-10-07 | 2017-05-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Pharmaceutical Form No. 514 |
-
2016
- 2016-06-29 CZ CZ2016-391A patent/CZ2016391A3/cs unknown
-
2017
- 2017-06-19 EP EP17020256.8A patent/EP3263095A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3263095A1 (en) | 2018-01-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2016391A3 (cs) | Farmaceutická formulace olaparibu | |
| BR112020014487A2 (pt) | composições farmacêuticas para tratamento de fi-brose cística | |
| AU2008327095B2 (en) | Amorphous form of heterocyclic compound, solid dispersion and medicinal preparation each comprising the same, and process for production of the same | |
| AU2014283231B2 (en) | Amorphous Letermovir and solid pharmaceutical formulations thereof for oral administration | |
| WO2011095059A1 (zh) | 达沙替尼多晶型物及其制备方法和药物组合物 | |
| RU2704795C2 (ru) | Кристаллическая форма бисульфата ингибитора jak и способ ее получения | |
| JP2015525227A (ja) | ダサチニブと、選択された共結晶形成剤とを含んでなる多成分結晶 | |
| WO2016125190A2 (en) | Novel crystalline forms of vortioxetine, premixes, and processes for the preparation thereof | |
| Singh et al. | Characterization of solid state forms of glipizide | |
| CZ2016276A3 (cs) | Pevné formy volné báze ibrutinibu | |
| JP2019526570A (ja) | アンドロゲン受容体拮抗薬の結晶形及びその製造方法並びに用途 | |
| WO2018215002A1 (en) | Amorphous forms of obeticholic acid | |
| US20080234286A1 (en) | Stable amorphous imatinib mesylate and production process therefor | |
| CZ201769A3 (cs) | Pevné formy venetoclaxu | |
| WO2016169534A1 (en) | Solid forms of amorphous empagliflozin | |
| WO2018078383A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising amorphous selexipag | |
| EP3255048A1 (en) | Non-crystalline form of palbociclib | |
| US9211290B2 (en) | Solid dispersions of amorphous paroxetine mesylate | |
| US20210147413A1 (en) | Isothermal reactive crystallisation process for the preparation of a crystalline form of pimodivir hydrochloride hemihydrate | |
| WO2017045655A1 (en) | An amorphous form of vortioxetine hydrobromide stabilized by a cyclodextrin | |
| EP4137133A1 (en) | Crystalline form of avacopan | |
| RU2822220C2 (ru) | Фармацевтические композиции для лечения муковисцидоза | |
| CZ2015250A3 (cs) | Amorfní formy vemurafenibu | |
| WO2017129694A1 (en) | Nilotinib dinitrate (v) and crystalline forms thereof | |
| WO2024246174A1 (en) | Amorphous and crystalline form of ozanimod hydrochloride |