BR112020014487A2 - composições farmacêuticas para tratamento de fi-brose cística - Google Patents

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Varsha Dhamankar
Eleni Dokou
Eric L. Haseltine
Samuel Moskowitz
Sarah Robertson
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Weichao George Chen
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Abstract

A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo o Composto (I). A presente invenção também se refere a métodos de tratamento de fibrose cística compreendendo a administração de uma ou mais dessas composições farmacêuticas a um paciente.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM-
POSIÇÕES FARMACÊUTICAS PARA TRATAMENTO DE FIBROSE CÍSTICA".
[001] Este pedido reivindica prioridade para os pedidos provisó- rios dos Estados Unidos 62/626.567, depositado em 5 de fevereiro de 2018, e 62/657.522, depositado em 13 de abril de 2018. As divulga- ções de ambos pedidos provisórios são incorporadas neste documento por referência na sua totalidade.
[002] Um aspecto da invenção fornece composições farmacêuti- cas compreendendo moduladores do Regulador de Condutância Transmembrana de Fibrose Cística (CFTR). A fibrose cística (FC) é uma doença genética recessiva que afeta aproximadamente 70.000 crianças e adultos em todo o mundo. Apesar do progresso no trata- mento da FC, não há cura.
[003] Em pacientes com FC, mutações em CFTR expressas en- dogenamente nos epitélios respiratórios levam à redução da secreção do ânion apical, causando um desequilíbrio no transporte de íons e fluidos. A diminuição resultante no transporte de ânions contribui para o aumento da acumulação de muco no pulmão e infecções microbia- nas que acabam por causar a morte em pacientes com FC. Além da doença respiratória, os pacientes com FC tipicamente sofrem de pro- blemas gastrointestinais e insuficiência pancreática que, se não forem tratados, resultam em morte. Além disso, a maioria dos homens com fibrose cística é infértila e a fertilidade é reduzida entre as mulheres com fibrose cística.
[004] A análise de sequência do gene CFTR revelou uma varie- dade de mutações causadoras de doenças (Cutting, GR et al. (1990) Nature 346: 366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61: 863: 870; e Ke- rem, BS et al. (1989) Science 245: 1073-1080; Kerem, BS et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 8447-8451). Até o momento, mais de
2.000 mutações no gene da FC foram identificadas; atualmente, o banco de dados CFTR2 contém informações sobre apenas 322 des- sas mutações identificadas, com evidências suficientes para definir 281 mutações como causadoras de doenças. A mutação causadora da doença mais prevalente é uma deleção da fenilalanina na posição 508 da sequência de aminoácidos CFTR, e é comumente referida como a mutação F508del. Essa mutação ocorre em aproximadamente 70% dos casos de fibrose cística e está associada a doença grave.
[005] A deleção do resíduo 508 em CFTR impede que a proteína nascente se enovele corretamente. Isso resulta na incapacidade da proteína mutante de sair do retículo endoplasmático (ER) e trafegar para a membrana plasmática. Como resultado, o número de canais CFTR para transporte de ânions presentes na membrana é muito me- nor do que o observado em células que expressam CFTR do tipo sel- vagem, isto é, CFTR sem mutações. Além do tráfico comprometido, a mutação resulta em falha na abertura do canal. Juntos, o número re- duzido de canais na membrana e o bloqueio defeituoso levam à redu- ção do ânion e ao transporte de fluidos através dos epitélios. (Quinton, PM (1990), FASEB J. 4: 2709-2727). Os canais que são defeituosos devido à mutação F508del ainda são funcionais, embora menos funci- onais do que os canais CFTR de tipo selvagem. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354: 526-528; Pasyk e Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Além de F508del, outras mutações causa- doras de doença em CFTR que resultam em tráfego, síntese, e/ou abertura de canal defeituosa podem ser reguladas positiva ou negati- vamente para alterar a secreção de ânions e modificar a progressão e/ou gravidade da doença.
[006] O CFTR é um canal aniônico mediado por cAMP/ATP que é expresso em uma variedade de tipos de células, incluindo células epi- teliais absortivas e secretoras, onde regula o fluxo ânionico através da membrana, bem como a atividade de outras proteínas e canais iôni- cos. Nas células epiteliais, o funcionamento normal do CFTR é funda- mental para a manutenção do transporte de eletrólitos por todo o cor- po, incluindo o tecido respiratório e digestivo. O CFTR é composto por aproximadamente 1480 aminoácidos que codificam uma proteína que é constituída por uma repetição em cadeia de domínios transmembra- na, cada um contendo seis hélices transmembrana e um domínio de ligação a nucleotídeos. Os dois domínios transmembrana estão liga- dos por um (R) domínio regulador polar grande com múltiplos sítios de fosforilação que regulam a atividade do canal e o tráfego celular.
[007] O transporte de cloreto ocorre pela atividade coordenada de ENaC e CFTR presentes na membrana apical e na bomba Na+-K+- ATPase e canais Cl- expressos na superfície basolateral da célula. O transporte ativo secundário de cloreto do lado luminal leva ao acúmulo de cloreto intracelular, que pode então deixar passivamente a célula através dos canais Cl-, resultando em um transporte vetorial. O arranjo do cotransportador Na+/2Cl-/K+, da bomba Na+-K+-ATPase e dos ca- nais basolaterais de K+ na superfície basolateral e CFTR no lado lumi- nal coordenam a secreção de cloreto via CFTR no lado luminal. Como a água provavelmente nunca é ativamente transportada, seu fluxo através dos epitélios depende de pequenos gradientes osmóticos tran- sepiteliais gerados pelo fluxo de sódio e cloreto.
[008] Por conseguinte, existe uma necessidade de novos trata- mentos de doenças mediadas por CFTR.
[009] São divulgadas neste documento composições farmacêuti- cas compreendendo Composto I e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, Composto II e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e Composto III-d ou Composto III e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O Composto I pode ser retratado como tendo a seguinte estrutura:
Um nome químico para o Composto I é N-(1,3-dimetilpirazol-4- il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)- 2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida. O Pedido PCT No. PCT/US2017/065425, incorporado neste documento por referência, divulga o Composto I, um método de preparação do Composto I, um método de preparação da Forma A do Composto I e que o Composto I é um modulador CFTR com um EC50 de 0,07 μM. Em algumas modali- dades, o Composto I é amorfo.
[0010] Em algumas modalidades, o Composto I é a Forma A. Em algumas modalidades, a Forma A cristalina é caracterizada por um di- fratograma de raios-X pelo método do pó com um sinal de pelo menos um valor dois-theta escolhido dentre 6,6 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 18,2 ± 0,2 e 18,6 ± 0,2.Em algumas modalidades, a Forma A cristalina é caracterizada por um difratograma de raios-X pelo método do pó ter um sinal de pelo menos três valores dois-theta escolhidos dentre 6,6 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 18,2 ± 0,2 e 18,6 ± 0,2. Em algumas modalidades, a Forma A cristalina é caracteri- zada por um difratógrafo de raios-X pelo método do pó ter um sinal de pelo menos três valores dois-theta escolhidos dentre 6,6 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 18,2 ± 0,2 e 18,6 ± 0,2.Em algumas modali- dades, a Forma A cristalina é caracterizada por um difratógrafo de rai- os-X pelo método do pó ter um sinal de três valores dois-theta dentre 6,6 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 18,2 ± 0,2.Em algumas modalidades, a Forma A cristalina é caracterizada por um difratógrafo de raios-X pelo método do pó ter um sinal de seis valores dois-theta selecionados dentre 6,6 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 18,2 ± 0,2 e 18,6 ± 0,2.Em algu- mas modalidades, a Forma A cristalina é caracterizada por um difrato- grama de raios-X pelo método do pó substancialmente semelhante ao da FIG. 4A.Em algumas modalidades, a Forma A cristalina é caracteri- zada por um difratograma de raios-X pelo método do pó substancial- mente semelhante ao da FIG. 4B.Verificou-se que a Forma A cristalina é a forma termodinamicamente mais estável e fornece boa biodisponi- bilidade.
[0011] O Composto II pode ser retratado como tendo a seguinte estrutura:
H O N F OH F O N O F OH
OH Um nome químico para o Composto II é (R)-1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-dihidroxipropil)-6-fluoro-2-(1- hidróxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida;
[0012] O Composto III-d pode ser retratado como tendo a seguinte estrutura: Um nome químico para o Composto III-d é N-(2-(terc-butil)-5-hidróxi-4- (2-(metil-d3)propan-2-il-1,1,1,3,3,3-d6)fenil)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxamida;
[0013] O Composto III pode ser retratado como tendo a seguinte estrutura:
OH O O N H N
H Um nome químico para o Composto III é N-(5-hidróxi-2,4-di-terc-butil- fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3-carboxamida.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0014] A FIG. 1 é uma lista representativa de mutações genéticas do CFTR.
[0015] A FIG. 2A são dados de dissolução para o Composto I.
[0016] A FIG. 2B são dados de dissolução para o Composto II.
[0017] A FIG. 2C são dados de dissolução para o Composto III-d.
[0018] A FIG. 3A mostra a biodisponibilidade do Composto I para o Comprimido 1, Comprimido 2 e Comprimido 3 em um cão.
[0019] A FIG. 3B mostra a biodisponibilidade do Composto II para o Comprimido 1, Comprimido 2 e Comprimido 3 em um cão.
[0020] A FIG. 3C mostra a biodisponibilidade do Composto III-d para o Comprimido 1, Comprimido 2 e Comprimido 3 em um cão.
[0021] A FIG. 4A é uma XRPD da Forma A do Composto 1.
[0022] A FIG. 4B é uma XRPD de um comprimido com a composi- ção do Comprimido 4.
[0023] A FIG. 5A são dados de dissolução para o Composto I no Comprimido 4.
[0024] A FIG. 5B são dados de dissolução para o Composto II no Comprimido 4.
[0025] A FIG. 5C são dados de dissolução para o Composto III no Comprimido 4.
[0026] A FIG. 6A são dados de dissolução para o Composto I no Comprimido 14.
[0027] A FIG. 6B são dados de dissolução para o Composto II no
Comprimido 14.
[0028] A FIG. 6C são dados de dissolução para o Composto III no Comprimido 14. Definições
[0029] Conforme utilizado neste documento, "CFTR" significa re- gulador da condutância transmembrana na fibrose cística.
[0030] Conforme utilizado neste documento, "mutações" pode se referir a mutações no gene CFTR ou na proteína CFTR. Uma "muta- ção do gene CFTR" refere-se a uma mutação no gene CFTR, e uma "mutação da proteína CFTR" refere-se a uma mutação na proteína CFTR. Um defeito genético ou mutação, ou uma mudança nos nucleo- tídeos em um gene em geral, resulta em uma mutação na proteína CFTR traduzida daquele gene, ou uma mudança de estrutura(s).
[0031] O termo "F508del" refere-se a uma proteína CFTR mutante que não possui o aminoácido fenilalanina na posição 508.
[0032] Como usado aqui, um paciente que é "homozigótico" para uma mutação genética particular tem a mesma mutação em cada ale- lo.
[0033] Como usado aqui, um paciente que é "heterozigótico" para uma mutação genética particular tem essa mutação em um alelo e uma mutação diferente no outro alelo.
[0034] Como usado aqui, o termo "modulador" refere-se a um composto que aumenta a atividade de um composto biológico tal como uma proteína. Por exemplo, um modulador CFTR é um composto que aumenta a atividade do CFTR. O aumento na atividade resultante de um modulador de CFTR inclui, mas não está limitado a compostos que corrigem, potencializam, estabilizam e / ou amplificam o CFTR.
[0035] Conforme utilizado neste documento, o termo "corretor de CFTR" refere-se a um composto que facilita o processo e tráfico de CFTR para aumentar a quantidade de CFTR na superfície celular. O
Composto I, o Composto II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis divulgados neste documento são corretores CFTR.
[0036] Conforme utilizado neste documento, o termo "potenciador de CFTR" refere-se a um composto que aumenta a atividade de canal da proteína CFTR localizada na superfície celular, resultando em transporte iônico aprimorado. O Composto III-d e o Composto III divul- gados neste documento são potenciadores CFTR.
[0037] Conforme utilizado neste documento, o termo "ingrediente farmacêutico ativo" ("API") refere-se a um composto biologicamente ativo.
[0038] Conforme utilizado neste documento, o termo "sal farma- ceuticamente aceitável" refere-se a uma forma salina de um composto desta revelação em que o sal é não tóxico. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem os derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos apropriados. Os sais farma- ceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, SM Berge, et al. descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em de- talhe em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19.
[0039] Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados são, por exemplo, aqueles divulgados em SM Berge, et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Por exemplo, a Tabela 1 desse artigo forne- ce os seguintes sais farmaceuticamente aceitáveis: Tabela 1: Acetato Iodeto Benzatina Benzenossulfonato Isetionato Cloroprocaína Benzoato Lactato Colina Bicarbonato Lactobionato Dietanolamina Bitartarato Malato Etilenodiamina Brometo Maleato Meglumina Edetato de cálcio Mandelato Procaína CaEMilato Mesilato Alumínio
Carbonato Brometo de metil Cálcio Cloreto Metilnitrato Lítio Citrato Metilsulfato Magnésio Dicloridrato Mucato Potássio Edetato Napsilato Sódio Edisilato Nitrato Zinco Estolato Pamoato (Embonato) Esilato Pantotenato Fumarato Fosfato/difosfato Gluceptado Poligalacturonato Gluconato Salicilato Glutamato Estearato Glicolil-anarsanilato Subacetato Hexilresorcinato Succinato Hidrabamina Sulfato Bromidrato Tanato Cloridrato Tartarato Hidroxinaftoato Teociato Trietiodeto
[0040] Exemplos não limitativos de sais de adição ácida farmaceu- ticamente aceitáveis incluem: sais formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sul- fúrico ou ácido perclórico; sais formados com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico; e sais formados através do uso de outros métodos utilizados na técnica, tais como troca iônica. Exemplos não limitativos de sais farmaceuticamente aceitáveis inclu- em sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citra- to, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfona- to, formiato, fumarato, gluco-heptonato, glicerofosfato, gluconato, he- missulfato, heptanoato, hexanoato, iodidrato, 2-hidróxi-
etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotina- to, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succi- nato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato e valerato. Sais farmaceuticamente aceitáveis derivados de bases apro- priadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalino-terroso, amônio e sais de N+(alquila C1-4)4. Esta divulgação também prevê a quaterni- zação de quaisquer grupos contendo nitrogênio básico dos compostos divulgados neste documento. Exemplos não limitantes adequados de sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos incluem sódio, lítio, potás- sio, cálcio e magnésio. Além disso, sais farmaceuticamente aceitáveis incluem amônio, amônio quaternário e cátions de amina formados usando contra-íons tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e sulfonato de aril. Outros exemplos não limitativos adequados de sais farmaceuticamente acei- táveis incluem sais de besilato e glucosamina.
[0041] Conforme utilizado neste documento, o termo "XRPD" se refere ao método de caracterização analítica de difração de raios-X pelo método do pó. Os padrões de XRPD podem ser registrados em condições ambientais na geometria de transmissão ou reflexão usando um difratômetro.
[0042] Conforme utilizado neste documento, os termos "difrato- grama de raios-X pelo método do pó", "padrão de difração de raios-X pelo método do pó", "padrão de XRPD" referem-se indistintamente a um padrão obtido experimentalmente que traça posições de sinal (na abcissa) versus intensidades de sinal (na ordenada). Para um material amorfo, um difratograma de raios-X pelo método do pó pode incluir um ou mais sinais amplos; e para um material cristalino, um difratograma de raios-X pelo método do pó pode incluir um ou mais sinais, cada um identificado por seu valor angular conforme medido em graus 2 (° 2), representado na abcissa de um difratograma de raios-X pelo método do pó, que pode ser expresso como "um sinal de ... graus dois theta", "um sinal de [um] valor(es) dois-theta de ..." e/ou "um sinal de pelo menos ... valor(es) dois-theta escolhido(s) dentre ... ".
[0043] Um "sinal" ou "pico", conforme utilizado neste documento, refere-se a um ponto no padrão de XRPD onde a intensidade medida em contagens está em um local. Um versado na técnica reconheceria que um ou mais sinais (ou picos) em um padrão de XRPD podem se sobrepor e podem, por exemplo, não ser aparentes a olho nu. De fato, um versado na técnica reconheceria que alguns métodos reconheci- dos na técnica são capazes de e adequados para determinar se um sinal existe em um padrão, como o refinamento de Rietveld.
[0044] Conforme utilizado neste documento, "um sinal de ... graus dois-theta", "um sinal de [um] valor[] dois-theta de ..." e/ou "um sinal de pelo menos ... valor(es) dois-theta escolhido(s) dentre …. " referem-se às posições de reflexão de raios-X conforme medidas e observadas em experimentos de difração de raios-X pelo método do pó (º 2θ).
[0045] A repetibilidade dos valores angulares está na faixa de ± 0,2° 2, ou seja, o valor angular pode estar no valor angular recitado + 0,2 graus dois-theta, o valor angular - 0,2 graus dois-theta, ou qualquer valor entre esses dois pontos finais (valor angular +0,2 graus dois- theta e valor angular -0,2 graus dois-theta).
[0046] Os termos "intensidades de sinal" e "intensidades de pico" referem-se indistintamente às intensidades de sinal relativas dentro de um determinado difratograma de raios-X pelo método do pó. Os fato- res que podem afetar o sinal relativo ou as intensidades de pico inclu- em a espessura da amostra e a orientação preferida (por exemplo, as partículas cristalinas não são distribuídas aleatoriamente).
[0047] O termo "difratograma de raios-X pelo método do pó com um sinal em ... valores dois-theta", conforme utilizado neste documen- to, refere-se a um padrão de XRPD que contém posições de reflexão de raios-X medidas e observadas em experimentos de difração de rai- os-X pelo método do pó (º 2θ).
[0048] Conforme utilizado neste documento, um difratograma de raios-X pelo método do pó é "substancialmente semelhante àquele em [uma determinada] Figura" quando pelo menos 90%, tal como pelo menos 95%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% dos sinais nos dois difratogramas se sobrepõem. Ao determinar "similaridade substancial", um versado na técnica entenderá que pode haver variação nas inten- sidades e/ou posições de sinal em difratogramas de XRPD, mesmo para a mesma forma cristalina. Assim, aqueles ordinariamente versa- dos na técnica entenderão que os valores máximos de sinal em difra- togramas de XRPD (referidos neste documento em graus dois-theta (º2)) geralmente significam o valor relatado ±0,2 graus 2 do valor relatado, uma variância reconhecida na técnica.
[0049] Conforme utilizado neste documento, uma forma cristalina é "substancialmente pura" quando representa uma quantidade em peso igual ou superior a 90% da soma de todas as formas sólidas em uma amostra, conforme determinado por um método de acordo com a téc- nica, como XRPD quantitativo. Em algumas modalidades, a forma só- lida é "substancialmente pura" quando representa uma quantidade em peso igual ou superior a 95% da soma de todas as formas sólidas em uma amostra. Em algumas modalidades, a forma sólida é "substanci- almente pura" quando representa uma quantidade em peso igual ou superior a 99% da soma de todas as formas sólidas em uma amostra.
[0050] Conforme utilizado neste documento, o termo "amorfo" refe- re-se a um material sólido que não possui ordem de longo alcance na posição das suas moléculas. Sólidos amorfos são geralmente líquidos super-resfriados nos quais as moléculas são dispostas de maneira aleatória, de modo que não há um arranjo bem definido, por exemplo, empacotamento molecular e nenhuma ordem de longo alcance. Por exemplo, um material amorfo é um material sólido que não possui pi- co(s) cristalino(s) característico(s) agudo(s) no seu padrão de difração de energia por raios X (XRPD) (isto é, não é cristalino como determi- nado por XRPD). Em vez disso, um ou mais picos largos (por exemplo, halos) aparecem em seu padrão XRPD. Os picos largos são caracte- rísticos de um sólido amorfo. Consulte, por exemplo, US 2004/0006237 para uma comparação de XRPDs de um material amor- fo e material cristalino.
[0051] Conforme utilizado neste documento, o termo "substancial- mente amorfo" refere-se a um material sólido que possui pouca ou ne- nhuma ordem de longo alcance na posição das suas moléculas. Por exemplo, materiais substancialmente amorfos têm menos de 15% de cristalinidade (por exemplo, menos de 10% de cristalinidade ou menos de 5% de cristalinidade). É também notado que o termo "substancial- mente amorfo" inclui o descritor, "amorfo", que se refere a materiais que não possuem cristalinidade (0%).
[0052] Como aqui utilizado, o termo "dispersão" refere-se a um sistema disperso no qual uma substância, a fase dispersa, é distribuí- da, em unidades discretas, através de uma segunda substância (a fa- se contínua ou veículo). O tamanho da fase dispersa pode variar con- sideravelmente (por exemplo, partículas coloidais de dimensão nano- métrica, para múltiplos mícrons no tamanho). Em geral, as fases dis- persas podem ser sólidos, líquidos ou gases. No caso de uma disper- são sólida, as fases dispersa e contínua são ambas sólidas. Em apli- cações farmacêuticas, uma dispersão sólida pode incluir um fármaco cristalino (fase dispersa), em um polímero amorfo (fase contínua); ou alternativamente, um fármaco amorfo (fase dispersa) em um polímero amorfo (fase contínua). Em algumas modalidades, uma dispersão sóli-
da inclui o polímero que constitui a fase dispersa, e o fármaco constitui a fase contínua. Ou, uma dispersão sólida inclui o fármaco que consti- tui a fase dispersa, e o polímero constitui a fase contínua.
[0053] Os termos "paciente" e "indivíduo" são usados de forma intercambiável e referem-se a um animal incluindo humanos.
[0054] Os termos "dose eficaz" e "quantidade eficaz" são aqui utili- zados indistintamente e referem-se à quantidade de um composto que produz o efeito desejado para o qual é administrado (por exemplo, me- lhoria na CF ou um sintoma de CF, ou diminuição da gravidade da CF ou um sintoma de CF). A quantidade exata de uma dose efetiva vai depender da finalidade do tratamento e será determinável por um ver- sado na técnica utilizando-se técnicas conhecidas (consultar, por exemplo, Lloyd (1999) The Art, Science and Technology of Pharma- ceutical Compounding).
[0055] Conforme utilizado neste documento, os termos "tratamen- to", "tratar" e semelhantes significam geralmente a melhoria da FC ou dos seus sintomas ou a diminuição da gravidade da FC ou dos seus sintomas em um indivíduo. "Tratamento", como usado aqui, inclui, mas não está limitado ao seguinte: aumento do crescimento do indivíduo, aumento do ganho de peso, redução do muco nos pulmões, melhora da função pancreática e / ou hepática, redução de infecções pulmona- res e / ou reduções na tosse ou falta de ar. As melhorias ou a atenua- ção da gravidade de qualquer destes sintomas podem ser facilmente avaliadas de acordo com métodos e técnicas padrão conhecidos na técnica.
[0056] Conforme utilizado neste documento, o termo "em combi- nação com", quando se refere a dois ou mais compostos, agentes, ou ingredientes farmacêuticos ativos adicionais, significa a administração de dois ou mais compostos, agentes ou ingredientes farmacêuticos ativos ao paciente antes de, concomitante com ou subsequente um ao outro.
[0057] O termo "aproximadamente", quando usado em relação a doses, quantidades ou percentagem de peso de ingredientes de uma composição ou forma de dosagem, incluem o valor de uma dose, quantidade ou percentagem de peso especificado ou uma faixa de do- se, quantidade ou percentagem em peso que é reconhecido por aque- les de competência comum na técnica para fornecer um efeito farma- cológico equivalente ao obtido a partir da dose, quantidade ou percen- tagem especificada. Composições Farmacêuticas
[0058] É divulgada neste documento uma composição farmacêuti- ca que compreende uma primeira dispersão sólida e uma segunda dispersão sólida, em que a composição farmacêutica compreende (a) 25 mg a 250 mg do Composto I: ; (b) uma primeira dispersão sólida compreendendo 20 mg a 150 mg do Composto II:
H O N F OH F O N O F OH
OH e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e (c) uma segunda dispersão sólida compreendendo 25 mg a 200 mg do Composto III-d:
ou Composto III:
OH O O N H N
H e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da segunda dispersão sólida. Em algumas modalidades, a com- posição farmacêutica é um único comprimido.
[0059] Em algumas modalidades, cada um dentre os Composto II e Composto III-d é substancialmente amorfo, de maneira independen- te. Em algumas modalidades, cada um dentre os Composto II e Com- posto III-d é cristalino, de maneira independente. Em algumas modali- dades, cada um dentre os compostos II e composto III-d ou composto III é uma mistura de formas (cristalina e/ou amorfa), de maneira inde- pendente. Dispersões Sólidas
[0060] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas (por exemplo, comprimidos) divulgadas neste documento compreen- dem uma primeira dispersão sólida compreendendo o Composto II e uma segunda dispersão sólida compreendendo o Composto III-d ou Composto III.
[0061] Em algumas modalidades, cada uma dentre as primeira e segunda dispersões sólidas compreende, de maneira independente, uma pluralidade de partículas com um diâmetro médio de partícula de 5 a 100 mícrons. Em algumas modalidades, cada uma dentre as pri- meira e segunda dispersões sólidas compreende, de maneira inde-
pendente, uma pluralidade de partículas com um diâmetro médio de partícula de 15 a 40 mícrons. Em algumas modalidades, cada uma dentre as primeira e segunda dispersões sólidas compreende, de ma- neira independente, uma pluralidade de partículas com um diâmetro médio de partícula de 15 mícrons.
[0062] Em algumas modalidades, as primeiras dispersões sólidas e as primeiras dispersões secas por pulverização da divulgação com- preendem Composto II substancialmente amorfo, de maneira indepen- dente. Em algumas modalidades, as segundas dispersões sólidas e as segundas dispersões secas por pulverização da divulgação compre- endem o Composto III-d ou Composto III substancialmente amorfo, de maneira independente.
[0063] Em algumas modalidades, as dispersões sólidas e as dis- persões secas por pulverização da divulgação podem compreender outros excipientes, como polímeros e/ou tensoativos. Quaisquer polí- meros e tensoativos adequados conhecidos na técnica podem ser usados na divulgação. Certos polímeros e tensoativos exemplares são conforme descritos abaixo.
[0064] As dispersões sólidas de qualquer um dos Compostos II, III- d ou III podem ser preparadas por qualquer método adequado conhe- cido na técnica, por exemplo, secagem por pulverização, liofilização, fusão a quente ou técnicas de trituração criogênica/moagem criogêni- ca. Por exemplo, consulte WO2015/160787. Tipicamente, tais técnicas de secagem por pulverização, liofilização, fusão a quente ou trituração criogênica/moagem criogênica geram uma forma amorfa de API (por exemplo, Compostos II, III-d ou III).
[0065] A secagem por pulverização é um processo que converte uma alimentação líquida em uma forma particulada seca. Opcional- mente, um processo de secagem secundária, como secagem em leito fluidizado ou secagem a vácuo, pode ser usado para reduzir solventes residuais a níveis farmaceuticamente aceitáveis. Normalmente, a se- cagem por pulverização envolve o contato de uma suspensão ou solu- ção líquida altamente dispersa e um volume suficiente de gás quente para produzir a evaporação e a secagem das gotículas de líquido. A preparação a ser seca por pulverização pode ser qualquer solução, suspensão grosseira, pasta, dispersão coloidal ou pasta que pode ser atomizada usando o aparelho de secagem por pulverização seleciona- do. Em um procedimento, a preparação é pulverizada em uma corren- te de gás filtrado quente que evapora o solvente e transporta o produto seco para um coletor (por exemplo, um ciclone). O gás gasto é então exaurido com o solvente ou, alternativamente, o ar gasto é enviado a um condensador para capturar e potencialmente reciclar o solvente. Podem ser usados tipos de aparelhos comercialmente disponíveis pa- ra conduzir a secagem por pulverização. Por exemplo, secadores de pulverização comerciais são fabricados por Buchi Ltd. E Niro (por exemplo, a linha PSD de secadores por spray fabricados pela Niro) (ver US 2004/0105820; US 2003/0144257).
[0066] Técnicas e métodos para secagem por pulverização podem ser encontrados em Perry's Chemical Engineering Handbook, 6ª Ed., RH Perry, DW Green & JO Maloney, eds.), McGraw-Hill book co. (1984); e Marshall "Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954).
[0067] A remoção do solvente pode exigir uma etapa de secagem subsequente, como secagem de bandeja, secagem de leito fluido, se- cagem a vácuo, secagem por micro-ondas, secagem em tambor rotati- vo ou secagem bicônica a vácuo.
[0068] Em uma modalidade, as dispersões sólidas e as dispersões secas por pulverização da divulgação são secas em leito fluido.
[0069] Em um processo, o solvente inclui um solvente volátil, por exemplo, um solvente com um ponto de ebulição inferior a 100°C. Em algumas modalidades, o solvente inclui uma mistura de solventes, por exemplo, uma mistura de solventes voláteis ou uma mistura de solven- tes voláteis e não voláteis. Quando misturas de solventes são usadas, a mistura pode incluir um ou mais solventes não voláteis, por exemplo, onde o solvente não volátila está presente na mistura em menos de 15%, por exemplo, menos de 12%, menos de 10%, menos de 8%, menos de 5%, menos de 3% ou menos de 2%.
[0070] Em alguns processos, os solventes são aqueles solventes em que o(s) API(s) (por exemplo, Composto II e/ou Composto III-d e/ou Composto III) possui(em) solubilidades de pelo menos 10 mg/ml (por exemplo, pelo menos 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml ou mais). Em outros proces- sos, os solventes incluem aqueles solventes em que o(s) API(s) (por exemplo, Composto II e/ou Composto III-d e/ou Composto III) pos- sui(em) uma solubilidade de pelo menos 20 mg/ml.
[0071] Solventes exemplares que poderiam ser testados incluem acetona, ciclohexano, diclorometano ou cloreto de metileno (DCM), N, N-dimetilacetamida (DMA), N,N-dimetilformamida (DMF), 1,3-dimetil-2- imidazolidinona (DMI), dimetilsulfóxido (DMSO), dioxano, acetato de etila, éter etílico, ácido acético glacial (HAc), metiletilcetona (MEK), N- metil-2-pirrolidinona (NMP), éter metila terc-butílico (MTBE), tetra- hidrofurano (THF), pentano, acetonitrila, metanol, etanol, álcool iso- propílico, acetato de isopropila e tolueno. Cossolventes exemplares incluem DCM/metanol, acetona/DMSO, acetona/DMF, acetona/água, MEK/água, THF/água, dioxano/água. Em um sistema de dois solven- tes, os solventes podem estar presentes de 0,1% a 99,9% p/p. Em al- gumas modalidades preferidas, a água é um cossolvente com aceto- na, onde a água está presente de 0,1% a 15%, por exemplo, 9% a 11%, por exemplo, 10%. Em algumas modalidades preferidas, a água é um cossolvente com MEK, onde a água está presente de 0,1% a
15%, por exemplo 9% a 11%, por exemplo, 10%. Em algumas modali- dades, o sistema de solventes inclui três solventes. Certos solventes exemplares incluem aqueles descritos acima, por exemplo, MEK, DCM, água, metanol, IPA e suas misturas.
[0072] O tamanho de partícula e a faixa de temperatura de seca- gem podem ser modificados para preparar uma dispersão sólida ideal. Como seria apreciado por profissionais qualificados, um tamanho de partícula pequeno levaria a uma melhor remoção de solvente. Os re- querentes descobriram, no entanto, que partículas menores podem resultar em baixa densidade aparente que, em algumas circunstâncias, não fornecem dispersões sólidas ideais para processamento a jusante, como a formação de comprimidos.
[0073] Uma dispersão sólida (por exemplo, uma dispersão seca por pulverização) divulgada neste documento pode opcionalmente in- cluir um tensoativo. Um tensoativo ou mistura de tensoativo geralmen- te diminuiria a tensão interfacial entre a dispersão sólida e um meio aquoso. Um tensoativo apropriado ou mistura de tensoativo também pode aumentar a solubilidade aquosa e a biodisponibilidade do(s) API(s) (por exemplo, Composto II e/ou Composto III-d e/ou Composto III) a partir de uma dispersão sólida. Os tensoativos para uso em co- nexão com a divulgação incluem, mas não estão limitados a, ésteres de ácido graxo de sorbitano (por exemplo, Spans®), ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano (por exemplo, Tweens®), lauril sulfato de sódio (SLS), dodecilbenzeno sulfonato de sódio (SDBS) sulfossuc- cinato de dioctilo de sódio (Docusato de sódio), sal de sódio de ácido dioxicólico (DOSS), Monoestearato de Sorbitano, Triestearato de Sor- bitano, Brometo de hexadeciltrimetilamônio (HTAB), N-lauroilsarcosina de Sódio, Oleato de Sódio, Estearmitato de Sódio, Geleato de Sódio, Estearmitato de Sódio 44/14, ácido etilenodiamina tetra-acético (EDTA), vitamina E d-alfa tocoferila polietilenoglicol 1000 succinato
(TPGS), lecitina, ácido glutânico monossódico monohidratado, Labra- sol, glicerídeos caprílicos/cápricos de PEG 8, transcutol, dietilenoglicol monoetila éter, Solutol HS -15, polietilenoglicol/hidroxiestearato, ácido taurocólico, Pluronic F68, Pluronic F108 e Pluronic F127 (ou qualquer outro copolímero de polioxietileno-polioxipropileno (Pluronics®) ou gli- cerídeos poliglicolizados saturados (Gelucirs®)). Exemplos específicos de tais tensoativos que podem ser usados em conexão com esta di- vulgação incluem, mas não estão limitados a, Span 65, Span 25, Tween 20, Capryol 90, Pluronic F108, lauril sulfato de sódio (SLS), Vi- tamina E TPGS, plurônicos e copolímeros.
[0074] Em algumas modalidades, SLS é usado como um tensoati- vo na dispersão sólida do Composto III-d e/ou III.
[0075] A quantidade de tensoativo (por exemplo, SLS) em relação ao peso total da dispersão sólida pode estar entre 0,1 - 15% p/p. Por exemplo, é de 0,5% a 10%, tal como de 0,5 a 5%, por exemplo, 0,5 a 4%, 0,5 a 3%, 0,5 a 2%, 0,5 a 1% ou 0,5%.
[0076] Em certas modalidades, a quantidade do tensoativo em re- lação ao peso total da dispersão sólida é de pelo menos 0,1% ou pelo menos 0,5%. Nessas modalidades, o tensoativo estaria presente em uma quantidade de não mais que 15%, ou não mais que 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2% ou 1%. Em algumas modali- dades, o tensoativo está em uma quantidade de 0,5% em peso.
[0077] Os tensoativos candidatos (ou outros componentes) podem ser testados quanto à adequação para uso na divulgação de uma ma- neira semelhante à descrita para o teste de polímeros.
[0078] Um aspecto da divulgação fornece um método para gerar uma dispersão seca por pulverização que compreende (i) fornecer uma mistura de um ou mais APIs e um solvente; e (ii) forçar a mistura através de um bocal e sujeitar a mistura a condições de secagem por pulverização para gerar a dispersão seca por pulverização.
[0079] Outro aspecto da divulgação fornece um método para gerar uma dispersão seca por pulverização que compreende: (i) fornecer uma mistura que compreende um ou mais APIs e um solvente(s); e (ii) forçar a mistura para fora de um bocal sob condições de secagem por pulverização para gerar uma dispersão seca por pulverização.
[0080] Outro aspecto da divulgação fornece um método para gerar uma dispersão seca por pulverização, compreendendo (i) pulverizar uma mistura através de um bocal, em que a mistura compreende um ou mais APIs e um solvente; e (ii) forçar a mistura através de um bocal sob condições de secagem por pulverização para gerar uma partícula que compreende os APIs.
[0081] Outro aspecto da divulgação fornece uma dispersão seca por pulverização compreendendo uma ou mais APIs, em que a disper- são é substancialmente livre de um polímero e em que a dispersão seca por pulverização é gerada por (i) fornecer uma mistura que con- siste essencialmente em uma ou mais APIs e um solvente; e (ii) forçar a mistura através de um bocal sob condições de secagem por pulveri- zação para gerar a dispersão seca por pulverização.
[0082] Outro aspecto da divulgação fornece uma dispersão seca por pulverização compreendendo um ou mais APIs, em que a disper- são é gerada por (i) fornecer uma mistura que compreende uma ou mais APIs, um polímero(s) e um solvente(s); e (ii) forçar a mistura através de um bocal sob condições de secagem por pulverização para gerar a dispersão seca por pulverização.
[0083] Outro aspecto da divulgação fornece uma dispersão seca por pulverização compreendendo uma partícula, em que a partícula compreende um ou mais APIs e um polímero(s) e em que a dispersão seca por pulverização é gerada por (i) pulverização de uma mistura através de um bocal, em que a mistura compreende um ou mais APIs e um solvente; e (ii) forçar a mistura através de um bico sob condições de secagem por pulverização para gerar a dispersão seca por pulveri- zação.
[0084] Outro aspecto da divulgação fornece uma dispersão seca por pulverização compreendendo uma partícula, em que a partícula compreende um ou mais APIs, e a partícula é substancialmente livre de um polímero, e em que a dispersão seca por pulverização é gerada (i) pulverizando uma mistura através de um bocal, em que a mistura compreende um ou mais APIs e um solvente; e (ii) forçar a mistura através de um bocal sob condições de secagem por pulverização para gerar a dispersão seca por pulverização.
[0085] Em algumas modalidades, o um ou mais APIs são selecio- nados dentre o Composto II, Composto III-d e Composto III.
[0086] Algumas modalidades incluem ainda a secagem da disper- são seca por pulverização. Por exemplo, a dispersão seca por pulveri- zação é seca sob pressão reduzida. Em outros exemplos, a dispersão seca por pulverização é seca a uma temperatura de 50°C a 100°C.
[0087] Em algumas modalidades, o solvente compreende um sol- vente orgânico polar. Exemplos de solventes orgânicos polares inclu- em metiletilcetona, THF, DCM, metanol ou IPA, ou qualquer combina- ção dos mesmos, tal como, por exemplo, DCM/metanol. Em outros exemplos, o solvente compreende ainda água. Por exemplo, o solven- te pode ser metiletilcetona/água, THF/água ou metiletilceto- na/água/IPA. Por exemplo, a razão do solvente orgânico polar para a água é de 70:30 a 95:5 em volume. Em outros casos, a razão do sol- vente orgânico polar para a água é 90:10 em volume.
[0088] Algumas modalidades compreendem ainda filtrar a mistura antes que ela seja forçada através do bocal. Essa filtragem pode ser realizada usando qualquer meio de filtro adequado com um tamanho de poro adequado.
[0089] Algumas modalidades compreendem ainda a aplicação de calor à mistura quando ela entra no bocal. Este aquecimento pode ser realizado usando qualquer elemento de aquecimento adequado.
[0090] Em algumas modalidades, o bocal compreende uma entra- da e uma saída, e a entrada é aquecida a uma temperatura que é me- nor que o ponto de ebulição do solvente.
[0091] Em algumas modalidades, a mistura é forçada através do bocal por um gás pressurizado. Exemplos de gases pressurizados adequados incluem aqueles gases pressurizados que são inertes para o primeiro agente, o segundo agente e o solvente. Em um exemplo, o gás pressurizado compreende nitrogênio elementar.
[0092] Em algumas modalidades, o gás pressurizado tem uma pressão positiva de 90 psi a 150 psi.
[0093] Em algumas modalidades, uma composição farmaceutica- mente aceitável da divulgação compreendendo API(s) substancialmen- te amorfos (por exemplo, Composto II, Composto III-d e Composto III) pode ser preparada por técnicas de secagem sem pulverização, como, por exemplo, técnicas de trituração criogênica/moagem criogênica. Uma composição compreendendo API(s) substancialmente amorfos (por exemplo, Composto II, Composto III-d e Composto III) também pode ser preparada por técnicas de extrusão de fusão a quente.
[0094] Em algumas modalidades, as dispersões sólidas (por exemplo, dispersões secas por pulverização) da divulgação compre- endem um polímero. Quaisquer polímeros adequados conhecidos na técnica podem ser usados na divulgação. Polímeros adequados exemplares incluem polímeros selecionados de polímeros à base de celulose, polímeros à base de polioxietileno, copolímeros de polietile- no-propilenoglicol, polímeros à base de vinil, polímeros à base de PEO-polivinila caprolactama e polímeros à base de polimetacrilato.
[0095] Os polímeros à base de celulose incluem uma metilcelulo- se, uma hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) (hipromelose), um ftalato de hipromelose (HPMC-P), um acetato succinato de hipromelose e seus copolímeros. Os polímeros à base de polioxietileno incluem um polietileno-propilenoglicol, um polietilenoglicol, um poloxâmero e seus copolímeros. Os polímeros à base de vinila incluem uma polivinilpirro- lidina (PVP) e PVP/VA. Os polímeros baseados em PEO-polivinila ca- prolactama incluem um polietilenoglicol, acetato de polivinila e copolí- mero de enxerto baseado em polivinilcaprolactama (por exemplo, So- luplus®). Os polímeros à base de polimetacrilato são polímeros catiô- nicos e aniônicos sintéticos de metacrilatos de dimetilaminoetil, ácido metacrílico e ésteres de ácido metacrílico em razões variáveis. Vários tipos estão disponíveis comercialmente e podem ser obtidos como pó seco, dispersão aquosa ou solução orgânica. Exemplos de tais políme- ros à base de polimetacrilato incluem um poli (ácido metacrílico, etila acrilato) (1:1), um copolímero de dimetilaminoetila metacrilato- metilmetacrilato e um Eudragit®.
[0096] Em algumas modalidades, o polímero à base de celulose é um acetato succinato de hipromelose (também conhecido como aceta- to succinato de hidroxipropilmetilcelulose ou HMPCAS) e uma hipro- melose (também conhecida como hidroxipropilmetilcelulose ou HPMC), ou uma combinação de acetato succinato de hipromelose e uma hipromelose. HPMCAS está disponível em vários graus com base no conteúdo de grupos acetila e succinoila (% em peso) na molécula de HPMCAS e no tamanho de partícula. Por exemplo, HPMCAS graus L, M e H estão disponíveis. HPMCAS-H é um grau que contém cerca de 10-14% em peso de grupos acetila e cerca de 4-8% em peso de grupos succinoil. Cada grau HPMCAS está disponível em dois tama- nhos de partícula, F (fino) e G (granular). HPMC vem em vários tipos (por exemplo, tipos HPMC E, F, J e K). O tipo HPMC E significa que existem cerca de 28-30% de grupos metóxi e cerca de 7-12% de gru- pos hidroxpropoxi. Existem vários graus de E variando de baixa a alta viscosidade. Por exemplo, E3 significa que a viscosidade é de cerca de 2,4-3,6 milipascal segundos (mPa·s) para HPMC medida a 2% em água a 20°C; E15 significa que a viscosidade é de cerca de 12-18 mPa·s para o HPMC medida a 2% em água a 20°C; e E50 significa que a viscosidade é de cerca de 40-60 mPa·s para o HPMC medida a 2% em água a 20°C.
[0097] Em algumas modalidades, o polímero à base de celulose é um acetato succinato de hipromelose e uma hipromelose, ou uma combinação de acetato succinato de hipromelose e uma hipromelose.
[0098] Em algumas modalidades, o polímero à base de celulose é hipromelose E15, acetato de hipromelose succinato L ou acetato de hipromelose succinato H.
[0099] Em algumas modalidades, o polímero à base de polioxieti- leno ou copolímero de polietileno-propilenoglicol é um polietilenoglicol ou um plurônico.
[00100] Em algumas modalidades, o polímero à base de polioxieti- leno ou copolímero de polietileno-propileno glicol é polietileno glicol 3350 ou poloxâmero 407.
[00101] Em algumas modalidades, o polímero à base de vinila é um polímero à base de vinilpolivinilpirrolidina, como polivinilpirrolidina K30 ou polivinilpirrolidina VA 64.
[00102] Em algumas modalidades, o polímero de polimetacrilato é Eudragit L100-55 ou Eudragit® E PO.
[00103] Em algumas modalidades, o(s) polímero(s) são seleciona- dos de polímeros celulósicos, como HPMC e/ou HPMCAS.
[00104] Em uma modalidade, um polímero é capaz de se dissolver em meio aquoso. A solubilidade dos polímeros pode ser independente do pH ou dependente do pH. Os últimos incluem um ou mais políme- ros entéricos. O termo "polímero entérico" refere-se a um polímero que é preferencialmente solúvel no ambiente menos ácido do intestino em relação ao ambiente mais ácido do estômago, por exemplo, um polí- mero que é insolúvel em meio aquoso ácido, mas solúvel quando o pH é acima de 5-6. Um polímero apropriado é química e biologicamente inerte. Para melhorar a estabilidade física das dispersões sólidas, a temperatura de transição vítrea (Tg) do polímero é a mais alta possí- vel. Por exemplo, polímeros que têm uma temperatura de transição vítrea pelo menos igual ou superior à temperatura de transição vítrea do API. Outros polímeros têm uma temperatura de transição vítrea que está dentro de 10 a 15°C do API.
[00105] Além disso, a higroscopicidade dos polímeros é tão baixa, por exemplo, menos de 10%. Para fins de comparação neste pedido, a higroscopicidade de um polímero ou composição é caracterizada a 60% de umidade relativa. Em algumas modalidades preferidas, o po- límero tem menos de 10% de absorção de água, por exemplo, menos de 9%, menos de 8%, menos de 7%, menos de 6%, menos de 5%, menos de 4%, menos de 3% ou menos de 2% de absorção de água. A higroscopicidade também pode afetar a estabilidade física das disper- sões sólidas. Geralmente, a umidade adsorvida nos polímeros pode reduzir grandemente a Tg dos polímeros, bem como as dispersões sólidas resultantes, o que reduzirá ainda mais a estabilidade física das dispersões sólidas como descrito acima.
[00106] Em uma modalidade, o polímero é um ou mais polímero(s) solúvel(is) em água ou polímero(s) parcialmente solúvel(is) em água. Polímeros solúveis em água ou parcialmente solúveis em água inclu- em, mas não estão limitados a, derivados de celulose (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC)) ou etil- celulose; polivinilpirrolidonas (PVP); polietilenoglicóis (PEG); álcoois polivinílicos (PVA); acrilatos, tais como polimetacrilato (por exemplo, Eudragit® E); ciclodextrinas (por exemplo, β-ciclodextina) e copolíme- ros e seus derivados, incluindo por exemplo PVP-VA (polivinilpirrolido-
na-acetato de vinila).
[00107] Em algumas modalidades, o polímero é hidroxipropilmetil- celulose (HPMC), como HPMC E50, HPMC E15 ou HPMC E3.
[00108] Conforme discutido neste documento, o polímero pode ser um polímero entérico dependente do pH. Tais polímeros entéricos de- pendentes de pH incluem, mas não estão limitados a, derivados de celulose (por exemplo, acetato ftalato de celulose (CAP)), ftalatos de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP), acetato succinato de hidroxipropi- lmetilcelulose (HPMCAS), carboximetilcelulose (CMC) ou um sal deste (por exemplo, um sal de sódio, tal como (CMC-Na)); Trimelitato de acetato de celulose (CAT), ftalato de acetato de hidroxipropilcelulose (HPCAP), ftalato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAP) e ftalato de acetato de metilcelulose (MCAP) ou polimetacrilatos (por exemplo, Eudragit® S). Em algumas modalidades, o polímero é aceta- to succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS). Em algumas modalidades, o polímero é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelu- lose de grau HG (HPMCAS-HG).
[00109] Em ainda outra modalidade, o polímero é um copolímero de polivinilpirrolidona, por exemplo, copolímero de avinilpirrolido- na/acetato de vinila (PVP/VA).
[00110] Em modalidades em que o Composto II, Composto III-d ou Composto III formam uma dispersão sólida com um polímero, por exemplo, com um polímero HPMC, HPMCAS ou PVP/VA, a quantida- de de polímero em relação ao peso total da dispersão sólida varia de 0,1% a 99% em peso. A menos que especificado de outra forma, as porcentagens de fármaco, polímero e outros excipientes, conforme descrito em uma dispersão, são fornecidas em porcentagens em peso. A quantidade de polímero é tipicamente de pelo menos 20% e de pre- ferência pelo menos 30%, por exemplo, pelo menos 35%, pelo menos 40%, pelo menos 45% ou 50% (por exemplo, 49,5%). A quantidade é tipicamente 99% ou menos, e de preferência 80% ou menos, por exemplo 75% ou menos, 70% ou menos, 65% ou menos, 60% ou me- nos, ou 55% ou menos. Em uma modalidade, o polímero está em uma quantidade de até 50% do peso total da dispersão (e ainda mais espe- cificamente, entre 40% e 50%, tal como 49%, 49,5% ou 50%).
[00111] Em algumas modalidades, o API (por exemplo, Composto II, Composto III-d ou Composto III) e o polímero estão presentes em quantidades aproximadamente iguais em peso, por exemplo, cada um dentre o polímero e o fármaco constituem a metade do peso percentu- al do dispersão. Por exemplo, o polímero está presente em 49,5% em peso e o Composto II, Composto III-d ou Composto III está presente em 50% em peso. Em outra modalidade, o Composto II, o Composto III-d ou o Composto III está presente em uma quantidade maior do que a metade do peso percentual das dispersões. Por exemplo, o polímero está presente em 20% em peso e o Composto II, Composto III-d ou Composto III está presente em 80% em peso. Em outras modalidades, o polímero está presente em 19,5% em peso e o Composto II, Com- posto III-d ou Composto III está presente em 80% em peso.
[00112] Em algumas modalidades, o API (por exemplo, Composto II, Composto III-d ou Composto III) e o polímero combinados represen- tam 1% a 20% p/p de conteúdo sólido total da solução de secagem por pulverização antes da secagem por pulverização. Em algumas modali- dades, o composto II, o composto III-d ou o composto III e o polímero combinado representam 5% a 15% p/p do conteúdo sólido total da so- lução de secagem por pulverização antes da secagem por pulveriza- ção. Em algumas modalidades, o Composto II, Composto III-d ou Composto III e o polímero combinados representam 11% p/p de con- teúdo sólido total da solução de secagem por pulverização antes da secagem por pulverização.
[00113] Em algumas modalidades, a dispersão inclui ainda outros ingredientes secundários, como um tensoativo (por exemplo, SLS). Em algumas modalidades, o tensoativo está presente em menos de 10% da dispersão, por exemplo, menor que 9%, menor que 8%, menor que 7%, menor que 6%, menor que 5%, menor que 4%, menor que 3%, menor que 2%, 1% ou 0,5%.
[00114] Em modalidades que incluem um polímero, o polímero está presente em uma quantidade eficaz para estabilizar a dispersão sólida. Estabilizar inclui inibir ou prevenir a cristalização de um API (por exemplo, Composto II, Composto III-d ou Composto III). Tal estabiliza- ção inibiria a conversão do API da forma amorfa para a forma cristali- na. Por exemplo, o polímero evitaria pelo menos uma porção (por exemplo, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75% ou mais) do API da conversão de uma forma amorfa em uma forma cristalina. A estabilização pode ser medi- da, por exemplo, medindo a temperatura de transição vítrea da disper- são sólida, medindo a quantidade de material cristalino, medindo a ta- xa de relaxamento do material amorfo ou medindo a solubilidade ou biodisponibilidade do API.
[00115] Em algumas modalidades, os polímeros para uso na divul- gação têm uma temperatura de transição vítrea não inferior a 10-15°C mais baixa do que a temperatura de transição vítrea de API. Em al- guns casos, a temperatura de transição vítrea do polímero é maior do que a temperatura de transição vítrea de API e, em geral, pelo menos 50oC mais alta do que a temperatura de armazenamento desejada do medicamento. Por exemplo, pelo menos 100°C, pelo menos 105°C, pelo menos 105°C, pelo menos 110°C, pelo menos 120°C, pelo menos 130°C, pelo menos 140°C, pelo menos 150°C, pelo menos 160°C, pelo menos 160°C ou mais.
[00116] Em algumas modalidades, os polímeros para uso na divul- gação têm solubilidade semelhante ou melhor em solventes adequa-
dos para processos de secagem por pulverização em relação ao de um API (por exemplo, Composto II, Composto III-d ou Composto III). Em algumas modalidades, o polímero se dissolverá em um ou mais dos mesmos solventes ou sistemas de solventes que o API.
[00117] Em algumas modalidades, os polímeros para uso na divul- gação podem aumentar a solubilidade de um API (por exemplo, Com- posto II, Composto III-d ou Composto III) em meio aquoso e fisiologi- camente relativo, seja em relação à solubilidade do API na ausência de polímero ou em relação à solubilidade do API quando combinado com um polímero de referência. Por exemplo, os polímeros podem aumentar a solubilidade do Composto II, Composto III-d ou Composto III, reduzindo a quantidade de Composto II amorfo, Composto III-d ou Composto III que se converte em uma forma(s) cristalina(s), seja a partir de uma dispersão sólida amorfa ou de uma suspensão líquida.
[00118] Em algumas modalidades, os polímeros para uso na divul- gação podem diminuir a taxa de relaxamento da substância amorfa.
[00119] Em algumas modalidades, os polímeros para uso na divul- gação podem aumentar a estabilidade física e/ou química de um API (por exemplo, Composto II, Composto III-d ou Composto III).
[00120] Em algumas modalidades, os polímeros para uso na divul- gação podem melhorar a capacidade de fabricação de um API (por exemplo, Composto II, Composto III-d ou Composto III).
[00121] Em algumas modalidades, os polímeros para uso na divul- gação podem melhorar uma ou mais propriedades de manuseio, ad- ministração ou armazenamento de um API (por exemplo, Composto II, Composto III-d ou Composto III).
[00122] Em algumas modalidades, os polímeros para uso na divul- gação têm pouca ou nenhuma interação desfavorável com outros componentes farmacêuticos, por exemplo, excipientes.
[00123] A adequação de um polímero candidato (ou outro compo-
nente) pode ser testada usando os métodos de secagem por pulveri- zação (ou outros métodos) descritos neste documento para formar uma composição amorfa. A composição candidata pode ser compara- da em termos de estabilidade, resistência à formação de cristais ou outras propriedades e comparada com uma preparação de referência, por exemplo, uma preparação de Composto I, Composto II, Composto III-d ou Composto III amorfo puro. Por exemplo, uma composição can- didata pode ser testada para determinar se ela inibe o tempo para o início da cristalização mediada por solvente ou a conversão percentual em um determinado momento sob condições controladas, em pelo menos 50%, 75% ou 100%, bem como a preparação de referência ou uma composição candidata pode ser testada para determinar se pos- sui biodisponibilidade ou solubilidade melhorada em relação ao Com- posto I, Composto II, Composto III-d ou Composto III cristalino.
[00124] Em algumas modalidades, a primeira dispersão sólida compreende um polímero de celulose. Por exemplo, a primeira disper- são sólida compreende hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). Em algu- mas modalidades, a primeira dispersão sólida compreende uma razão em peso de HPMC para Composto II variando de 1:10 a 1:1. Em al- guns casos, a razão em peso de HPMC para Composto II é de 1:3 a 1:5.
[00125] Em algumas modalidades, a segunda dispersão sólida compreende um polímero de celulose. Por exemplo, a segunda dis- persão sólida compreende acetato succinato de hidroxipropilmetilcelu- lose (HPMCAS).
[00126] Em algumas modalidades, cada uma dentre as primeira e segunda dispersões sólidas compreende uma pluralidade de partículas com um diâmetro médio de partícula de 5 a 100 mícrons. Em algumas modalidades, as partículas têm um diâmetro médio de partícula de 5 a 30 mícrons. Em algumas modalidades, as partículas têm um diâmetro médio de partícula de 15 mícrons.
[00127] Em algumas modalidades, a primeira dispersão sólida compreende de 70% em peso a 90% em peso (por exemplo, de 75% em peso a 85% em peso) do Composto II.
[00128] Em algumas modalidades, a segunda dispersão sólida compreende de 70% em peso a 90% em peso (por exemplo, de 75% em peso a 85% em peso) do Composto III-d ou III.
[00129] Em algumas modalidades, cada uma dentre as primeira e segunda dispersões sólidas é uma dispersão seca por pulverização.
[00130] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica di- vulgada neste documento compreende ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como veículos, adjuvantes ou car- readores farmaceuticamente aceitáveis.
[00131] Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21ª edição, 2005, ed. DB Troy, Lippincott WilliaEM & Wilkins, Philadelphia, and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick e JC Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York, o conteúdo de cada um dos quais é incorporado neste documento por referência, divulgam vários veículos usados na formulação de composições farmaceutica- mente aceitáveis e técnicas conhecidas para a sua preparação. Exceto na medida em que qualquer meio carreador convencional seja incom- patível com os compostos da divulgação, tal como por produzir qual- quer efeito biológico indesejável ou outrossim interagir de um modo prejudicial com qualquer outro componente da composição farmaceu- ticamente aceitável, a sua utilização está contemplada estando dentro do âmbito desta divulgação.
[00132] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da divul- gação compreende um ou mais agentes de preenchimento, um desin- tegrante e um lubrificante.
[00133] Os agentes de preenchimento adequados para as compo-
sições farmacêuticas divulgadas neste documento são compatíveis com os outros ingredientes das composições farmacêuticas, ou seja, eles não reduzem substancialmente a solubilidade, a dureza, a estabi- lidade química, a estabilidade física ou a atividade biológica das com- posições farmacêuticas. Agentes de preenchimento exemplares inclu- em: celuloses, celuloses modificadas, (por exemplo, carboximetilcelu- lose de sódio, etilcelulose hidroximetilcelulose, hidroxipropilcelulose), acetato de celulose, celulose microcristalina, fosfatos de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, amidos (por exemplo, amido de milho, amido de batata), açúcares (por exemplo, manitol, lactose, sacarose ou seme- lhantes) ou qualquer combinação dos mesmos. Em uma modalidade, o agente de preenchimento é celulose microcristalina.
[00134] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas compreendem um ou mais agentes de preenchimento em uma quanti- dade de pelo menos 5% em peso (por exemplo, pelo menos 20% em peso, pelo menos 30% em peso ou pelo menos 40% em peso) em pe- so da composição farmacêutica. Por exemplo, as composições farma- cêuticas compreendem de 10% em peso a 60% em peso (por exem- plo, de 20% em peso a 55% em peso, de 25% em peso a 50% em pe- so, ou de 27% em peso a 45% em peso) de agente de preenchimento, em peso da composição farmacêutica. Em outro exemplo, as compo- sições farmacêuticas compreendem pelo menos 20% em peso (por exemplo, pelo menos 30% em peso ou pelo menos 40% em peso) de celulose microcristalina, por exemplo MCC Avicel PH102 ou Avicel PH101, em peso da composição farmacêutica. Em ainda outro exem- plo, as composições farmacêuticas compreendem de 10% em peso a 60% em peso (por exemplo, de 20% em peso a 55% em peso ou de 25% em peso a 45% em peso) de microcelulose, em peso da compo- sição farmacêutica.
[00135] Desintegrantes adequados para as composições farmacêu-
ticas divulgadas neste documento podem aumentar a dispersão das composições farmacêuticas e são compatíveis com os outros ingredi- entes das composições farmacêuticas, ou seja, eles não reduzem substancialmente a estabilidade química, a estabilidade física, a dure- za ou a atividade biológica das composições farmacêuticas. Desinte- grantes exemplares incluem croscarmelose de sódio, glicolato de ami- do de sódio, crospovidona ou uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade, o desintegrante é croscarmelose de sódio.
[00136] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas distribuídas neste documento compreendem desintegrante em uma quantidade de 10% em peso ou menos (por exemplo, 7% em peso ou menos, 6% em peso ou menos, ou 5% em peso ou menos) em peso da composição farmacêutica. Por exemplo, as composições farmacêu- ticas compreendem de 1% em peso a 10% em peso (por exemplo, de 1,5% em peso a 7,5% em peso ou de 2,5% em peso a 6% em peso) de desintegrante, em peso da composição farmacêutica. Em outro exemplo, as composições farmacêuticas compreendem 10% em peso ou menos (por exemplo, 7% em peso ou menos, 6% em peso ou me- nos, ou 5% em peso ou menos) de croscarmelose de sódio, em peso da composição farmacêutica. Em ainda outro exemplo, as composi- ções farmacêuticas compreendem de 1% em peso a 10% em peso (por exemplo, de 1,5% em peso a 7,5% em peso ou de 2,5% em peso a 6% em peso) de croscarmelose de sódio, em peso da composição farmacêutica. Em alguns exemplos, as composições farmacêuticas compreendem de 0,1% em peso a 10% em peso (por exemplo, de 0,5% em peso a 7,5% em peso ou de 1,5% em peso a 6% em peso) de desintegrante, em peso da composição farmacêutica. Em outras modalidades adicionais, as composições farmacêuticas compreendem de 0,5% em peso a 10% em peso (por exemplo, de 1,5% em peso a 7,5% em peso ou de 2,5% em peso a 6% em peso) de desintegrante,
em peso da composição farmacêutica.
[00137] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem um lubrificante. Um lubrifi- cante pode prevenir a adesão de um componente de mistura a uma superfície (por exemplo, a superfície de uma tigela de mistura, um rolo de granulação, uma matriz de compressão e/ou punção). Um lubrifi- cante também pode reduzir o atrito entre as partículas dentro do gra- nulado e melhorar a compressão e ejeção de composições farmacêu- ticas comprimidas de um granulador e/ou prensa de molde. Um lubrifi- cante adequado para as composições farmacêuticas divulgadas neste documento é compatível com os outros ingredientes das composições farmacêuticas, ou seja, eles não reduzem substancialmente a solubili- dade, a dureza, ou a atividade biológica das composições farmacêuti- cas. Lubrificantes exemplares incluem estearato de magnésio, esteari- la fumarato de sódio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearato de sódio, ácido esteárico, estearato de alumínio, leucina, beenato de glicerila, óleo vegetal hidrogenado ou qualquer combinação dos mes- mos. Em uma modalidade, o lubrificante é o estearato de magnésio.
[00138] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas com- preendem um lubrificante em uma quantidade de 5% em peso ou me- nos (por exemplo, 4,75% em peso, 4,0% em peso ou menos, ou 3,00% em peso ou menos, ou 2,0% em peso ou menos) em peso da composição farmacêutica. Por exemplo, as composições farmacêuti- cas compreendem de 5% em peso a 0,10% em peso (por exemplo, de 4,5% em peso a 0,5% em peso ou de 3% em peso a 1% em peso) de lubrificante, em peso da composição farmacêutica. Em outro exemplo, as composições farmacêuticas compreendem 5% em peso ou menos (por exemplo, 4,0% em peso ou menos, 3,0% em peso ou menos, ou 2,0% em peso ou menos, ou 1,0% em peso ou menos) de estearato de magnésio, em peso da composição farmacêutica. Em ainda outro exemplo, as composições farmacêuticas compreendem de 5% em pe- so a 0,10% em peso (por exemplo, de 4,5% em peso a 0,15% em pe- so ou de 3,0% em peso a 0,50% em peso) de estearato de magnésio, em peso da composição farmacêutica.
[00139] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento são comprimidos.
[00140] Quaisquer dispersões secas por pulverização adequadas do Composto II, Composto III-d e Composto III podem ser usadas para as composições farmacêuticas divulgadas neste documento. Algumas exemplos para o Composto II e seus sais farmaceuticamente aceitá- veis podem ser encontrados em WO 2011/119984 e WO 2014/015841, todos os quais são incorporados neste documento por referência. Al- guns exemplos para o Composto III e seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontrados em WO 2007/134279, WO 2010/019239, WO 2011/019413, WO 2012/027731, e WO 2013/130669, todos os quais são incorporados neste documento por referência.
[00141] As composições farmacêuticas compreendendo o Compos- to II e o Composto III são divulgadas na Publicação PCT Nº WO 2015/160787, incorporada neste documento por referência. Uma mo- dalidade exemplificativa é mostrada na seguinte Tabela 2:
Tabela 2. Comprimido exemplificativo compreendendo 100 mg de Composto II e 150 mg de Composto III. Ingrediente Quantidade por comprimido (mg) intragranular Composto II SDD (dispersão 125 seca por pulverização) (80% em peso de Composto II, 20% em peso de HPMC) Composto III SDD (80% em 187,5 peso do Composto III, 19,5% em peso de HPMCAS-HG; 0,5% em peso de lauril sulfa- to de sódio) Celulose microcristalina 131,4 Croscarmelose de Sódio 29,6 Total 473,5 Extragranular Celulose microcristalina 112,5 Estearato de Magnésio 5,9 Total 118,4 Comprimido total 591,9 não revestido Revestimento de Opadry 17,7 película Comprimido to- 609,6 talmente revesti- do
[00142] As composições farmacêuticas compreendendo o Compos- to III são divulgadas na Publicação PCT Nº WO 2010/019239, incorpo- rada neste documento por referência. Uma modalidade exemplificativa é mostrada na seguinte Tabela 3:
Tabela 3: Ingredientes para o Comprimido Exemplificativo do Compos- to III. Formulação de Comprimido Dose Percentual Dose Lote % p./p. (mg) (g) Composto III SDD 34,1% 187,5 23,9 (80% em peso do Composto III, 19,5% em peso de HPMCAS-HG; 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio) Celulose microcristalina 30,5% 167,8 21,4 Lactose 30,4% 167,2 21,3 Croscarmelose de sódio 3% 16,5 2,1 SLS 0,5% 2,8 0,4 Dióxido de silício coloidal 0,5% 2,8 0,4 Estearato de magnésio 1% 5,5 0,7 Total 100% 550 70
[00143] Composições farmacêuticas adicionais compreendendo o Composto III são divulgadas na Publicação PCT Nº WO 2013/130669, incorporada neste documento por referência. Minicomprimidos exem- plificativos (~2 mm de diâmetro, ~2 mm de espessura, cada mini- comprimido pesando 6,9 mg) foram formulados para ter 50 mg de Composto III por 26 mini-comprimidos e 75 mg de Composto III por 39 minicomprimidos usando as quantidades de ingredientes citados na Tabela 4, abaixo.
Tabela 4: Ingredientes para mini-comprimidos para potência de 50 mg e 75 mg Formulação de Com- Dose Per- Dose (mg) Dose (mg) Lote (g) primido centual % Potência Potência p./p. de 50 mg de 75 mg Composto III SDD 35 62,5 93,8 1753,4 (80% em peso do Composto III, 19,5% em peso de HPMCAS- HG; 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio) Manitol 13,5 24,1 36,2 675,2 Lactose 41 73,2 109,8 2050,2 Sucralose 2,0 3,6 5,4 100,1 Croscarmelose de só- 6,0 10,7 16,1 300,1 dio Dióxido de silício co- 1,0 1,8 2,7 50,0 loidal Estearato de magnésio 1,5 2,7 4,0 74,2 Total 100 178,6 268 5003,2
[00144] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente mg por composi- ção farmacêutica intragranular: Composto I 90 a 110 mg dispersão sólida contendo 80% em peso de 60 a 65 mg Composto II, 20% em peso de hipromelose dispersão sólida contendo 80% em peso de 90 a 95 mg Composto III-d, 19,5% em peso de acetato suc- cinato de hipromelose e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio celulose microcristalina 75 a 85 mg croscarmelose de sódio (CCS) 25 a 35 mg
Componente mg por composi- ção farmacêutica extragranular: celulose microcristalina 115 a 120 mg estearato de magnésio 3 a 7 mg
[00145] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente mg por composi- ção farmacêutica intragranular: Composto I 90 a 110 mg dispersão sólida contendo 80% em peso de 60 a 65 mg Composto II, 20% em peso de hipromelose dispersão sólida contendo 80% em peso de 90 a 95 mg Composto III-d, 19,5% em peso de acetato suc- cinato de hipromelose e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio croscarmelose de sódio (CCS) 20 a 25 mg extragranular: celulose microcristalina 85 a 95 mg estearato de magnésio 2 a 6 mg
[00146] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente mg por composi- ção farmacêutica Composto I 90 a 110 mg dispersão sólida contendo 80% em peso de 60 a 65 mg Composto II, 20% em peso de hipromelose dispersão sólida contendo 80% em peso de 90 a 95 mg Composto III-d, 19,5% em peso de acetato suc- cinato de hipromelose e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio croscarmelose de sódio (CCS) 25 a 35 mg celulose microcristalina 195 a 200 mg estearato de magnésio 3 a 7 mg
[00147] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente mg por composi- ção farmacêutica Composto I 90 a 110 mg dispersão sólida contendo 80% em peso de 60 a 65 mg Composto II, 20% em peso de hipromelose dispersão sólida contendo 80% em peso de 90 a 95 mg Composto III-d, 19,5% em peso de acetato suc- cinato de hipromelose e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio croscarmelose de sódio (CCS) 20 a 25 mg celulose microcristalina 85 a 95 mg estearato de magnésio 2 a 6 mg
[00148] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente mg por composi- ção farmacêutica Composto I 90 a 110 mg dispersão sólida contendo 80% em peso de 60 a 65 mg Composto II, 20% em peso de hipromelose dispersão sólida contendo 80% em peso de 90 a 95 mg Composto III-d, 19,5% em peso de acetato suc- cinato de hipromelose e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio croscarmelose de sódio (CCS) 20 a 30 mg celulose microcristalina 135 a 145 mg estearato de magnésio 2 a 6 mg
[00149] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem:
Componente mg por composi- ção farmacêutica Composto I 90 a 110 mg dispersão sólida contendo 80% em peso de 60 a 65 mg Composto II, 20% em peso de hipromelose dispersão sólida contendo 80% em peso de 90 a 95 mg Composto III-d, 19,5% em peso de acetato suc- cinato de hipromelose e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio croscarmelose de sódio (CCS) 35 a 40 mg lactose mono-hidratada 105 a 115 mg celulose microcristalina 220 a 230 mg dióxido de silício coloidal 1 a 5 mg estearato de magnésio 4 a 7 mg
[00150] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente mg por composi- ção farmacêutica Composto I 90 a 110 mg dispersão sólida contendo 80% em peso de 60 a 65 mg Composto II, 20% em peso de hipromelose dispersão sólida contendo 80% em peso de 90 a 95 mg Composto III-d, 19,5% em peso de acetato suc- cinato de hipromelose e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio croscarmelose de sódio (CCS) 20 a 30 mg lactose mono-hidratada 40 a 50 mg celulose microcristalina 90 a 100 mg dióxido de silício coloidal 1 a 5 mg estearato de magnésio 2 a 7 mg
[00151] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem:
Componente mg por composi- ção farmacêutica Composto I 90 a 110 mg dispersão sólida contendo 80% em peso de 60 a 65 mg Composto II, 20% em peso de hipromelose dispersão sólida contendo 80% em peso de 90 a 95 mg Composto III-d, 19,5% em peso de acetato suc- cinato de hipromelose e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio croscarmelose de sódio (CCS) 20 a 30 mg celulose microcristalina 135 a 145 mg dióxido de silício coloidal 1 a 5 mg estearato de magnésio 2 a 7 mg
[00152] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente mg por composi- ção farmacêutica Composto I 90 a 110 mg dispersão sólida contendo 80% em peso de 60 a 65 mg Composto II, 20% em peso de hipromelose dispersão sólida contendo 80% em peso de 90 a 95 mg Composto III-d, 19,5% em peso de acetato suc- cinato de hipromelose e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio croscarmelose de sódio (CCS) 20 a 30 mg celulose microcristalina 135 a 145 mg estearato de magnésio 2 a 7 mg
[00153] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente mg por composi- ção farmacêutica intragranular: Composto I 90 a 110 mg
Componente mg por composi- ção farmacêutica dispersão sólida contendo 80% em peso de 60 a 65 mg Composto II, 20% em peso de hipromelose dispersão sólida contendo 80% em peso de 90 a 95 mg Composto III, 19,5% em peso de acetato succi- nato de hipromelose e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio celulose microcristalina 75 a 85 mg croscarmelose de sódio (CCS) 25 a 35 mg extragranular: celulose microcristalina 115 a 120 mg estearato de magnésio 3 a 7 mg
[00154] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente mg por composi- ção farmacêutica intragranular: Composto I 90 a 110 mg dispersão sólida contendo 80% em peso de 60 a 65 mg Composto II, 20% em peso de hipromelose dispersão sólida contendo 80% em peso de 90 a 95 mg Composto III, 19,5% em peso de acetato succi- nato de hipromelose e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio croscarmelose de sódio (CCS) 20 a 25 mg celulose microcristalina 85 a 90 mg extragranular: celulose microcristalina 115 a 120 mg estearato de magnésio 2 a 7 mg
[00155] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem:
Componente mg por composi- ção farmacêutica intragranular: Composto I 90 a 110 mg dispersão sólida contendo 80% em peso de 60 a 65 mg Composto II, 20% em peso de hipromelose dispersão sólida contendo 80% em peso de 90 a 95 mg Composto III, 19,5% em peso de acetato succi- nato de hipromelose e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio croscarmelose de sódio (CCS) 20 a 25 mg extragranular: celulose microcristalina 85 a 95 mg estearato de magnésio 2 a 6 mg
[00156] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente mg por composi- ção farmacêutica intragranular: Composto I 90 a 110 mg dispersão sólida contendo 80% em peso de 60 a 65 mg Composto II, 20% em peso de hipromelose dispersão sólida contendo 80% em peso de 90 a 95 mg Composto III, 19,5% em peso de acetato succi- nato de hipromelose e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio croscarmelose de sódio (CCS) 20 a 25 mg extragranular: celulose microcristalina 270 a 275 mg estearato de magnésio 2 a 7 mg
[00157] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem:
Componente mg por composi- ção farmacêutica intragranular: Composto I 90 a 110 mg dispersão sólida contendo 80% em peso de 60 a 65 mg Composto II, 20% em peso de hipromelose dispersão sólida contendo 80% em peso de 90 a 95 mg Composto III, 19,5% em peso de acetato succi- nato de hipromelose e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio croscarmelose de sódio (CCS) 20 a 25 mg celulose microcristalina 85 a 90 mg extragranular: croscarmelose de sódio (CCS) 5 a 10 mg celulose microcristalina 105 a 115 mg estearato de magnésio 2 a 7 mg
[00158] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente mg por composi- ção farmacêutica intragranular: Composto I 90 a 110 mg dispersão sólida contendo 80% em peso de 60 a 65 mg Composto II, 20% em peso de hipromelose dispersão sólida contendo 80% em peso de 90 a 95 mg Composto III, 19,5% em peso de acetato succi- nato de hipromelose e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio celulose microcristalina 105 a 115 mg extragranular: croscarmelose de sódio (CCS) 25 a 35 mg celulose microcristalina 85 a 90 mg estearato de magnésio 2 a 7 mg
[00159] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente mg por composi- ção farmacêutica intragranular: Composto I 90 a 110 mg dispersão sólida contendo 80% em peso de 60 a 65 mg Composto II, 20% em peso de hipromelose dispersão sólida contendo 80% em peso de 90 a 95 mg Composto III, 19,5% em peso de acetato succi- nato de hipromelose e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio celulose microcristalina 195 a 200 mg extragranular: croscarmelose de sódio (CCS) 25 a 35 mg estearato de magnésio 2 a 7 mg
[00160] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente mg por composi- ção farmacêutica intragranular: dispersão sólida contendo 80% em peso de 60 a 65 mg Composto II, 20% em peso de hipromelose dispersão sólida contendo 80% em peso de 90 a 95 mg Composto III, 19,5% em peso de acetato succi- nato de hipromelose e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio croscarmelose de sódio (CCS) 12 a 17 mg celulose microcristalina 60 a 70 mg extragranular: Composto I 90 a 110 mg celulose microcristalina 95 a 105 mg estearato de magnésio 2 a 7 mg
[00161] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem:
Componente mg por composi- ção farmacêutica intragranular: dispersão sólida contendo 80% em peso de 60 a 65 mg Composto II, 20% em peso de hipromelose dispersão sólida contendo 80% em peso de 90 a 95 mg Composto III, 19,5% em peso de acetato succina- to de hipromelose e 0,5% em peso de lauril sulfa- to de sódio croscarmelose de sódio (CCS) 10 a 20 mg celulose microcristalina 60 a 70 mg extragranular: Composto I 90 a 110 mg celulose microcristalina 195 a 205 mg estearato de magnésio 2 a 7 mg
[00162] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente mg por composi- ção farmacêutica Composto I 90 a 110 mg dispersão sólida contendo 80% em peso de 60 a 65 mg Composto II, 20% em peso de hipromelose dispersão sólida contendo 80% em peso de 90 a 95 mg Composto III, 19,5% em peso de acetato succina- to de hipromelose e 0,5% em peso de lauril sulfa- to de sódio croscarmelose de sódio (CCS) 25 a 35 mg celulose microcristalina 195 a 205 mg estearato de magnésio 2 a 7 mg
[00163] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem:
Componente mg por composi- ção farmacêutica Composto I 90 a 110 mg dispersão sólida contendo 80% em peso de 60 a 65 mg Composto II, 20% em peso de hipromelose dispersão sólida contendo 80% em peso de 90 a 95 mg Composto III, 19,5% em peso de acetato succi- nato de hipromelose e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio croscarmelose de sódio (CCS) 20 a 25 mg celulose microcristalina 200 a 210 mg estearato de magnésio 2 a 7 mg
[00164] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente mg por composi- ção farmacêutica Composto I 90 a 110 mg dispersão sólida contendo 80% em peso de 60 a 65 mg Composto II, 20% em peso de hipromelose dispersão sólida contendo 80% em peso de 90 a 95 mg Composto III, 19,5% em peso de acetato succi- nato de hipromelose e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio croscarmelose de sódio (CCS) 20 a 25 mg celulose microcristalina 85 a 95 mg estearato de magnésio 2 a 6 mg
[00165] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente mg por composi- ção farmacêutica Composto I 90 a 110 mg dispersão sólida contendo 80% em peso de 60 a 65 mg Composto II, 20% em peso de hipromelose
Componente mg por composi- ção farmacêutica dispersão sólida contendo 80% em peso de 90 a 95 mg Composto III, 19,5% em peso de acetato succi- nato de hipromelose e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio croscarmelose de sódio (CCS) 20 a 25 mg celulose microcristalina 270 a 275 mg estearato de magnésio 2 a 7 mg
[00166] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente mg por composi- ção farmacêutica Composto I 90 a 110 mg dispersão sólida contendo 80% em peso de 60 a 65 mg Composto II, 20% em peso de hipromelose dispersão sólida contendo 80% em peso de 90 a 95 mg Composto III, 19,5% em peso de acetato succi- nato de hipromelose e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio croscarmelose de sódio (CCS) 25 a 35 mg celulose microcristalina 195 a 205 mg estearato de magnésio 2 a 7 mg
[00167] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente mg por composi- ção farmacêutica Composto I 90 a 110 mg dispersão sólida contendo 80% em peso de 60 a 65 mg Composto II, 20% em peso de hipromelose dispersão sólida contendo 80% em peso de 90 a 95 mg Composto III, 19,5% em peso de acetato succi- nato de hipromelose e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio
Componente mg por composi- ção farmacêutica croscarmelose de sódio (CCS) 25 a 35 mg celulose microcristalina 195 a 205 mg estearato de magnésio 2 a 7 mg
[00168] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente mg por composi- ção farmacêutica Composto I 90 a 110 mg dispersão sólida contendo 80% em peso de 60 a 65 mg Composto II, 20% em peso de hipromelose dispersão sólida contendo 80% em peso de 90 a 95 mg Composto III, 19,5% em peso de acetato succi- nato de hipromelose e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio croscarmelose de sódio (CCS) 25 a 35 mg celulose microcristalina 195 a 200 mg estearato de magnésio 2 a 7 mg
[00169] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente mg por composi- ção farmacêutica Composto I 90 a 110 mg dispersão sólida contendo 80% em peso de 60 a 65 mg Composto II, 20% em peso de hipromelose dispersão sólida contendo 80% em peso de 90 a 95 mg Composto III, 19,5% em peso de acetato succi- nato de hipromelose e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio croscarmelose de sódio (CCS) 12 a 17 mg celulose microcristalina 160 a 170 mg estearato de magnésio 2 a 7 mg
[00170] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente mg por composi- ção farmacêutica Composto I 90 a 110 mg dispersão sólida contendo 80% em peso de 60 a 65 mg Composto II, 20% em peso de hipromelose dispersão sólida contendo 80% em peso de 90 a 95 mg Composto III, 19,5% em peso de acetato succi- nato de hipromelose e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio croscarmelose de sódio (CCS) 10 a 20 mg celulose microcristalina 260 a 270 mg estearato de magnésio 2 a 7 mg
[00171] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente Composição (% p/p) (com base no peso total da composição far- macêutica) Composto (I) 12% em peso a 30% em peso Composto (II) 5% em peso a 15% em peso Composto III-d ou Composto (III) 10% em peso a 25% em peso Croscarmelose de sódio 3% em peso - 8% em peso Celulose microcristalina 20% em peso a 45% em peso Estearato de magnésio 0,5% em peso a 2% em peso
[00172] Em algumas modalidades, as composição farmacêutica di- vulgadas neste documento compreendem: Componente Composição (% p/p) (com base no peso total da composição far- macêutica) Composto (I) 18% em peso a 23% em peso Composto (II) 8% em peso a 12% em peso Composto III-d ou Composto (III) 13% em peso a 18% em peso Croscarmelose de sódio 3% em peso - 7% em peso Celulose microcristalina 35% em peso a 45% em peso Estearato de magnésio 0,5% em peso a 1,5% em peso
[00173] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente Composição (% p/p) (com base no peso total da composição far- macêutica) Composto (I) 15% em peso a 25% em peso Composto (II) 5% em peso a 10% em peso Composto III-d ou Composto (III) 7% em peso a 15% em peso Croscarmelose de sódio 3% em peso - 7% em peso Celulose microcristalina 30% em peso a 50% em peso Estearato de magnésio 0,5% em peso a 1,5% em peso
[00174] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente Composição (% p/p) (com base no peso total da composição far- macêutica) Composto (I) 20% em peso a 25% em peso Composto (II) 7% em peso a 15% em peso Composto III-d ou Composto (III) 15% em peso a 20% em peso Croscarmelose de sódio 3% em peso - 7% em peso Celulose microcristalina 15% em peso a 25% em peso Estearato de magnésio 0,5% em peso a 1,5% em peso
[00175] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente Composição (% p/p) (com base no peso total da composição far- macêutica) Composto (I) 20% em peso a 25% em peso Composto (II) 7% em peso a 15% em peso Composto III-d ou Composto (III) 15% em peso a 20% em peso Croscarmelose de sódio 3% em peso - 7% em peso Celulose microcristalina 25% em peso a 35% em peso Estearato de magnésio 0,5% em peso a 1,5% em peso
[00176] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente Composição (% p/p) (com base no peso total da composição far- macêutica) Composto (I) 22% a 28% em peso Composto (II) 10% em peso a 15% em peso Composto III-d ou Composto (III) 15% em peso a 25% em peso Croscarmelose de sódio 3% em peso - 7% em peso Celulose microcristalina 15% em peso a 25% em peso Estearato de magnésio 0,5% em peso a 1,5% em peso
[00177] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente Composição (% p/p) (com base no peso total da composição far- macêutica) Composto (I) 15% em peso a 20% em peso Composto (II) 7% em peso a 15% em peso Composto III-d ou Composto (III) 10% em peso a 15% em peso Croscarmelose de sódio 3% em peso - 5% em peso Celulose microcristalina 45% em peso a 55% em peso Estearato de magnésio 0,5% em peso a 1,5% em peso
[00178] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente Composição (% p/p) (com base no peso total da composição far- macêutica) Composto (I) 20,5±0,5 Composto (II) 10,2±0,5 Composto III-d ou Composto (III) 15,4±0,5 Croscarmelose de sódio 6,0±0,5 Celulose microcristalina 40,5±0,5 Estearato de magnésio 1,0±0,5
[00179] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Composição (% p/p) (com Componente base no peso total da com- posição farmacêutica) Composto (I) 20,5±0,5 Composto (II) 10,2±0,5 IG (intragra- Composto III-d ou Compos- 15,4±0,5 nular) to (III) Croscarmelose de sódio 6,0±0,5 Celulose microcristalina 16,5±0,5 EG (Ex- Celulose microcristalina 24,0±0,5 tragranular) Estearato de magnésio 1,0±0,5
[00180] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente Composição (% p/p) (com base no peso total da composição far- macêutica) Composto (I) 26,9±0,5 Composto (II) 16,8±0,5 Composto III-d ou Composto (III) 25,3±0,5 Croscarmelose de sódio 6,0±0,5 Celulose microcristalina 24,0±0,5 Estearato de magnésio 1,0±0,5
[00181] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem:
Composição (% p/p) (com Componente base no peso total da com- posição farmacêutica) Composto (I) 26,9±0,5 Composto (II) 16,8±0,5 IG Composto III-d ou Compos- 25,3±0,5 to (III) Croscarmelose de sódio 6,0±0,5 Celulose microcristalina 24,0±0,5
EG Estearato de magnésio 1,0±0,5
[00182] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente Composição (% p/p) (com base no peso total da composição far- macêutica) Composto (I) 23,4±0,5 Composto (II) 11,7±0,5 Composto III-d ou Composto (III) 17,6±0,5 Croscarmelose de sódio 6,0±0,5 Celulose microcristalina 33,0±0,5 Estearato de magnésio 1,0±0,5
[00183] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Composição (% p/p) (com Componente base no peso total da com- posição farmacêutica) Composto (I) 23,42±0,5 Composto (II) 11,7±0,5 Composto III-d ou Compos- IG 17,6±0,5 to (III) Celulose microcristalina 33,0±0,5 Croscarmelose de sódio 6,0±0,5 EG Estearato de magnésio 1,0±0,5
[00184] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente Composição (% p/p) (com base no peso total da composição far- macêutica) Composto (I) 20,5±0,5 Composto (II) 10,3±0,5 Composto III-d ou Composto (III) 15,4±0,5 Croscarmelose de sódio 6,0±0,5 Celulose microcristalina 40,5±0,5 Estearato de magnésio 1,0±0,5
[00185] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Composição (% p/p) (com Componente base no peso total da com- posição farmacêutica) Composto (I) 20,5±0,5 Composto (II) 10,3±0,5 Composto III-d ou Compos- IG 15,4±0,5 to (III) Croscarmelose de sódio 6,0±0,5 Celulose microcristalina 16,5±0,5 Celulose microcristalina 24,0±0,5
EG Estearato de magnésio 1,0±0,5
[00186] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente Composição (% p/p) (com base no peso total da composição far- macêutica) Composto (I) 20,5±0,5 Composto (II) 12,8±0,5 Composto III-d ou Composto (III) 19,2±0,5 Croscarmelose de sódio 4,5±0,5
Componente Composição (% p/p) (com base no peso total da composição far- macêutica) Celulose microcristalina 40,0±0,5 Estearato de magnésio 1,0±0,5
[00187] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Composição (% p/p) (com Componente base no peso total da com- posição farmacêutica) Composto (I) 20,5±0,5 Composto (II) 12,8±0,5 Composto III-d ou Compos- IG 19,2±0,5 to (III) Croscarmelose de sódio 4,5±0,5 Celulose microcristalina 18,0±0,5 Celulose microcristalina 24,0±0,5
EG Estearato de magnésio 1,0±0,5
[00188] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente Composição (% p/p) (com base no peso total da composição far- macêutica) Composto (I) 26,9±0,5 Composto (II) 13,5±0,5 Composto III-d ou Composto (III) 20,2±0,5 Croscarmelose de sódio 6,0±0,5 Celulose microcristalina 24,0±0,5 Estearato de magnésio 1,0±0,5
[00189] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem:
Composição (% p/p) (com Componente base no peso total da com- posição farmacêutica) Composto (I) 26,9±0,5 Composto (II) 13,5±0,5 IG Composto III-d ou Compos- 20,2±0,5 to (III) Croscarmelose de sódio 6,00±0,5 Celulose microcristalina 24,0±0,5
EG Estearato de magnésio 1,0±0,5
[00190] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente Composição (% p/p) (com base no peso total da composição far- macêutica) Composto (I) 18,0±0,5 Composto (II) 9,0±0,5 Composto III-d ou Composto (III) 13,5±0,5 Croscarmelose de sódio 4,0±0,5 Celulose microcristalina 49,0±0,5 Estearato de magnésio 1,0±0,5
[00191] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Composição (% p/p) (com Componente base no peso total da com- posição farmacêutica) Composto (I) 18,0±0,5 Composto (II) 9,0±0,5 IG Composto III-d ou Compos- 13,5±0,5 to (III) Croscarmelose de sódio 4,0±0,5 Celulose microcristalina 49,0±0,5
EG Estearato de magnésio 1,0±0,5
[00192] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente Composição (% p/p) (com base no peso total da composição far- macêutica) Composto (I) 20,5±0,5 Composto (II) 10,3±0,5 Composto III-d ou Composto (III) 15,4±0,5 Croscarmelose de sódio 6,0±0,5 Celulose microcristalina 40,5±0,5 Estearato de magnésio 1,0±0,5
[00193] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Composição (% p/p) (com Componente base no peso total da com- posição farmacêutica) Composto (I) 20,5±0,5 Composto (II) 10,3±0,5 Composto III-d ou Compos- IG 15,4±0,5 to (III) Croscarmelose de sódio 4,5±0,5 Celulose microcristalina 18,0±0,5 Croscarmelose de sódio 1,5±0,5 EG Celulose microcristalina 22,5±0,5 Estearato de magnésio 1,00±0,5
[00194] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Composição (% p/p) (com Componente base no peso total da com- posição farmacêutica) Composto (I) 20,5±0,5 Composto (II) 12,8±0,5 IG Composto III-d ou Compos- 19,2±0,5 to (III) Celulose microcristalina 22,5±0,5
Composição (% p/p) (com Componente base no peso total da com- posição farmacêutica) Croscarmelose de sódio 6,0±0,5 EG Celulose microcristalina 18,0±0,5 Estearato de magnésio 1,0±0,5
[00195] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Composição (% p/p) (com Componente base no peso total da com- posição farmacêutica) Composto (I) 20,5±0,5 Composto (II) 10,3±0,5 Composto III-d ou Compos- IG 15,4±0,5 to (III) Croscarmelose de sódio 4,5±0,5 Celulose microcristalina 18 ± 0,5 Croscarmelose de sódio 1,5±0,5 EG Celulose microcristalina 22,5±0,5 Estearato de magnésio 1±0,5
[00196] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Composição (% p/p) (com Componente base no peso total do com- primido) Composto (I) 20,5±0,5 Composto (II) 10,3±0,5 Composto III-d ou Compos- IG 15,4±0,5 to (III) Croscarmelose de sódio 4,5±0,5 Celulose microcristalina 18,0±0,5 Croscarmelose de sódio 1,5±0,5 EG Celulose microcristalina 22,5±0,5 Estearato de magnésio 1,00±0,5
[00197] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Composição (% p/p) (com Componente base no peso total da com- posição farmacêutica) Composto (I) 20,5±0,5 Composto (II) 10,2±0,5 IG Composto III-d ou Compos- 15,4±0,5 to (III) Celulose microcristalina 40,5±0,5 Croscarmelose de sódio 6,0±0,5
EG Estearato de magnésio 1,0±0,5
[00198] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente Composição (% p/p) (com base no peso total da composição far- macêutica) Composto (I) 22,7±0,5 Composto (II) 11,3±0,5 Composto III-d ou Composto (III) 17,0±0,5 Croscarmelose de sódio 3,4±0,5 Celulose microcristalina 37,6±0,5 Estearato de magnésio 1,0±0,5
[00199] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Composição (% p/p) (com Componente base no peso total da com- posição farmacêutica) Composto (II) 11,3±0,5 Composto III-d ou Compos- 17,0±0,5 IG to (III) Croscarmelose de sódio 3,4±0,5 Celulose microcristalina 14,9±0,5
Composição (% p/p) (com Componente base no peso total da com- posição farmacêutica) Composto (I) 22,7±0,5 EG Celulose microcristalina 22,7±0,5 Estearato de magnésio 1,0±0,5
[00200] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente Composição (% p/p) (com base no peso total da composição far- macêutica) Composto (I) 18,4±0,5 Composto (II) 9,2±0,5 Composto III-d ou Composto (III) 13,8±0,5 Croscarmelose de sódio 2,7±0,5 Celulose microcristalina 49,0±0,5 Estearato de magnésio 1,0±0,5
[00201] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Composição (% p/p) (com Componente base no peso total da composição farmacêutica) Composto (II) 9,2±0,5 Composto III-d ou Com- 13,8±0,5 IG posto (III) Croscarmelose de sódio 2,7±0,5 Celulose microcristalina 12,1±0,5 Composto (I) 18,4±0,5 EG Celulose microcristalina 36,9±0,5 Estearato de magnésio 1,0±0,5
[00202] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem:
Componente Composição (% p/p) (com base no peso total da composição far- macêutica) Composto (I) 15,6±0,5 Composto (II) 9,8±0,5 Composto III-d ou Composto (III) 14,6±0,5 Croscarmelose de sódio 6,0±0,5 Lactose mono-hidratada 17,5±0,5 Celulose microcristalina 35,0±0,5 Dióxido de silício coloidal 0,5±0,5 Estearato de magnésio 1,0±0,5
[00203] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente Composição (% p/p) (com base no peso total da composição far- macêutica) Composto (I) 23,4±0,5 Composto (II) 11,7±0,5 Composto III-d ou Composto (III) 17,6±0,5 Croscarmelose de sódio 6,0±0,5 Lactose mono-hidratada 10,8±0,5 Celulose microcristalina 21,7±0,5 Dióxido de silício coloidal 0,5±0,5 Estearato de magnésio 1,0±0,5
[00204] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente Composição (% p/p) (com base no peso total da composição far- macêutica) Composto (I) 23,4±0,5 Composto (II) 11,7±0,5 Composto III-d ou Composto (III) 17,6±0,5 Croscarmelose de sódio 6,0±0,5
Componente Composição (% p/p) (com base no peso total da composição far- macêutica) Celulose microcristalina 32,5±0,5 Dióxido de silício coloidal 0,5±0,5 Estearato de magnésio 1,0±0,5
[00205] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Componente Composição (% p/p) (com base no peso total da composição far- macêutica) Composto (I) 23,4±0,5 Composto (II) 11,7±0,5 Composto III-d ou Composto (III) 17,6±0,5 Croscarmelose de sódio 6,0±0,5 Celulose microcristalina 33,0±0,5 Estearato de magnésio 1,0±0,5
[00206] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: (A) uma porção intragranular que compreende: (a) 10 mg a 110 mg do Composto I; (b) 25 mg a 70 mg de uma primeira dispersão sólida com- preendendo 80% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e 20% em peso de uma hidroxipropilmetilce- lulose em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e (c) 85 mg a 195 mg, de uma segunda dispersão sólida compreendendo 80% em peso do Composto III em relação ao peso total da segunda dispersão sólida; 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio em relação ao peso total da segunda dispersão sólida; e 19,5% em peso de um acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em re- lação ao peso total da segunda dispersão sólida; (d) 10 mg a 45 mg de croscarmelose de sódio; e
(e) 40 mg a 115 mg de celulose microcristalina; e (B) uma porção extragranular que compreende: (f) 55 mg a 165 mg de celulose microcristalina; e (g) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00207] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: (A) uma porção intragranular que compreende: (a) 95 mg a 105 mg de Composto I; (b) 60 mg a 65 mg de uma primeira dispersão sólida com- preendendo 80% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e 20% em peso de uma hidroxipropilmetilce- lulose em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; (c) 185 mg a 190 mg, de uma segunda dispersão sólida compreendendo 80% em peso do Composto III em relação ao peso total da segunda dispersão sólida; 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio em relação ao peso total da segunda dispersão sólida; e 19,5% em peso de um acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em re- lação ao peso total da segunda dispersão sólida; (d) 35 mg a 45 mg de croscarmelose de sódio; (e) 105 mg a 115 mg de celulose microcristalina; e (B) uma porção extragranular que compreende: (f) 155 mg a 165 mg de celulose microcristalina; e (g) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00208] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: (A) uma porção intragranular que compreende: (a) 45 mg a 55 mg de Composto I; (b) 25 mg a 55 mg de uma primeira dispersão sólida com- preendendo 80% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e 20% em peso de uma hidroxipropilmetilce-
lulose em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 100 mg, de uma segunda dispersão sólida compreendendo 80% em peso do Composto III em relação ao peso total da segunda dispersão sólida; 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio em relação ao peso total da segunda dispersão sólida; e 19,5% em peso de um acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em re- lação ao peso total da segunda dispersão sólida; (d) 15 mg a 25 mg de croscarmelose de sódio; (e) 50 mg a 60 mg de celulose microcristalina; e (B) uma porção extragranular que compreende: (f) 75 mg a 85 mg de celulose microcristalina; e (g) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00209] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: (A) uma porção intragranular que compreende: (a) 45 mg a 55 mg de Composto I; (b) 60 mg a 65 mg de uma primeira dispersão sólida com- preendendo 80% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e 20% em peso de uma hidroxipropilmetilce- lulose em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; (c) 185 mg a 190 mg, de uma segunda dispersão sólida compreendendo 80% em peso do Composto III em relação ao peso total da segunda dispersão sólida; 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio em relação ao peso total da segunda dispersão sólida; e 19,5% em peso de um acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em re- lação ao peso total da segunda dispersão sólida; (d) 30 mg a 40 mg de croscarmelose de sódio; (e) 90 mg a 100 mg de celulose microcristalina; e (B) uma porção extragranular que compreende: (f) 130 mg a 145 mg de celulose microcristalina; e
(g) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00210] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: (A) uma porção intragranular que compreende: (a) 20 mg a 30 mg de Composto I; (b) 30 mg a 35 mg de uma primeira dispersão sólida com- preendendo 80% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e 20% em peso de uma hidroxipropilmetilce- lulose em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 100 mg, de uma segunda dispersão sólida compreendendo 80% em peso do Composto III em relação ao peso total da segunda dispersão sólida; 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio em relação ao peso total da segunda dispersão sólida; e 19,5% em peso de um acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em re- lação ao peso total da segunda dispersão sólida; (d) 15 mg a 25 mg de croscarmelose de sódio; (e) 45 mg a 50 mg de celulose microcristalina; e (B) uma porção extragranular que compreende: (f) 65 mg a 70 mg de celulose microcristalina; e (g) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00211] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: (A) uma porção intragranular que compreende: (a) 20 mg a 30 mg de Composto I; (b) 60 mg a 65 mg de uma primeira dispersão sólida com- preendendo 80% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e 20% em peso de uma hidroxipropilmetilce- lulose em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; (c) 185 mg a 190 mg, de uma segunda dispersão sólida compreendendo 80% em peso do Composto III em relação ao peso total da segunda dispersão sólida; 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio em relação ao peso total da segunda dispersão sólida; e 19,5% em peso de um acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em re- lação ao peso total da segunda dispersão sólida; (d) 35 mg a 45 mg de croscarmelose de sódio; (e) 80 mg a 90 mg de celulose microcristalina; e (B) uma porção extragranular que compreende: (f) 120 mg a 130 mg de celulose microcristalina; e (g) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00212] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: (A) uma porção intragranular que compreende: (a) 10 mg a 15 mg do Composto I; (b) 25 mg a 35 mg de uma primeira dispersão sólida com- preendendo 80% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e 20% em peso de uma hidroxipropilmetilce- lulose em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 100 mg, de uma segunda dispersão sólida compreendendo 80% em peso do Composto III em relação ao peso total da segunda dispersão sólida; 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio em relação ao peso total da segunda dispersão sólida; e 19,5% em peso de um acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em re- lação ao peso total da segunda dispersão sólida; (d) 10 mg a 20 mg de croscarmelose de sódio; (e) 40 mg a 50 mg de celulose microcristalina; e (B) uma porção extragranular que compreende: (f) 60 mg a 65 mg de celulose microcristalina; e (g) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00213] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem:
Nome do Material mg por comprimido Composto I 100,0±0,5 Composto II SDD (80% em peso do Composto II e 62,5±0,5 20% em peso de HPMC) Composto III SDD (80% Intragranular em peso de Composto III, 19,5% em peso de 93,8±0,5 HPMCAS e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio) Croscarmelose de sódio 29,3±0,5 Celulose microcristalina 80,5±0,5 Celulose microcristalina 117,1±0,5 extragranular Estearato de magnésio 4,9±0,5 Revestimento 14,6±0,5
[00214] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Quantidade por Ingrediente comprimido (mg) Composto I 100,0±0,5 Composto II SDD (80% em peso do Composto II e 20% 62,5±0,5 em peso de HPMC) Composto III SDD (80% em intragranular peso de Composto III, 19,5% em peso de HPMCAS e 187,6±0,5 0,5% em peso de lauril sulfa- to de sódio) Croscarmelose de Sódio 29,3±0,5 Celulose microcristalina 80,5±0,5 Celulose microcristalina 117,1±0,5 Extragranular Estearato de Magnésio 4,9±0,5
[00215] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem:
Quantidade por Ingrediente comprimido (mg) Composto I 100,0±0,5 Composto II SDD (80% em peso do Composto II e 20% 62,4±0,5 em peso de HPMC) Composto III SDD (80% em intragranular peso de Composto III, 19,5% em peso de HPMCAS e 187,6±0,5 0,5% em peso de lauril sulfa- to de sódio) Croscarmelose de Sódio 22,3±0,5 Celulose microcristalina 89,1±0,5 Extragranular Estearato de Magnésio 3,7±0,5
[00216] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Ingrediente Quantidade por compri- mido (mg) Composto I 100±0,5 Composto II SDD (80% em peso do Com- 62,5±0,5 posto II e 20% em peso de HPMC) Composto III SDD (80% em peso de 187,6±0,5 Composto III, 19,5% em peso de HPMCAS e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio) Celulose microcristalina 140,9±0,5 Croscarmelose de Sódio 25,6±0,5 Estearato de magnésio 4,3±0,5
[00217] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem:
Quantidade por Ingrediente comprimido (mg) Composto I 100±0,5 Composto II SDD (80% em peso do Composto II e 20% 62,5±0,5 em peso de HPMC) Composto III SDD (80% em intragranular peso de Composto III, 19,5% em peso de HPMCAS e 187,5±0,5 0,5% em peso de lauril sulfa- to de sódio) Croscarmelose de sódio 40±0,5 Celulose microcristalina 110±0,5 Celulose microcristalina 160±0,5 Extragranular Estearato de magnésio 6,7±0,5 Revestimento de película 20±0,5
[00218] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Quantidade por Ingrediente comprimido (mg) Composto I 50±0,5 Composto II SDD (80% em peso do Composto II e 20% 31,2±0,5 em peso de HPMC) Composto III SDD (80% em intragranular peso de Composto III, 19,5% em peso de HPMCAS e 93,7±0,5 0,5% em peso de lauril sulfa- to de sódio) Croscarmelose de sódio 20±0,5 Celulose microcristalina 55±0,5 Celulose microcristalina 80±0,5 Extragranular Estearato de magnésio 3,3±0,5 Revestimento de película 10±0,5
[00219] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Quantidade por Ingrediente comprimido (mg) Composto I 50±0,5 Composto II SDD (80% em peso do Composto II e 20% 62,5±0,5 em peso de HPMC) Composto III SDD (80% em intragranular peso de Composto III, 19,5% em peso de HPMCAS e 0,5% 187,5±0,5 em peso de lauril sulfato de sódio) Croscarmelose de sódio 34,3± 0,5 Celulose microcristalina 94,3± 0,5 Celulose microcristalina 137,1±0,5 Extragranular Estearato de magnésio 5,7±0,5 Revestimento de película 17,1±0,5
[00220] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Quantidade por Ingrediente comprimido (mg) Composto I 25±0,5 Composto II SDD (80% em peso do Composto II e 20% 31,2±0,5 em peso de HPMC) Composto III SDD (80% em intragranular peso de Composto III, 19,5% em peso de HPMCAS e 93,7±0,5 0,5% em peso de lauril sulfa- to de sódio) Croscarmelose de sódio 17,1±0,5 Celulose microcristalina 47,1±0,5
Quantidade por com- Ingrediente primido (mg) Celulose microcristalina 68,6±0,5 Extragranular Estearato de magnésio 2,9±0,5 Revestimento de película 8,6±0,5
[00221] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem: Quantidade por Ingrediente comprimido (mg) Composto I 25±0,5 Composto II SDD (80% em peso do Composto II e 20% 62,5±0,5 em peso de HPMC) Composto III SDD (80% em intragranular peso de Composto III, 19,5% em peso de HPMCAS e 187,5±0,5 0,5% em peso de lauril sulfa- to de sódio) Croscarmelose de sódio 31,4±0,5 Celulose microcristalina 86,4±0,5 Celulose microcristalina 125,7±0,5 Extragranular Estearato de magnésio 5,2±0,5 Revestimento de película 15,7±0,5
[00222] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento compreendem:
Quantidade por Ingrediente comprimido (mg) Composto I 12,5±0,5 Composto II SDD (80% em peso do Composto II e 20% 31,2±0,5 em peso de HPMC) Composto III SDD (80% em intragranular peso de Composto III, 19,5% em peso de HPMCAS e 93,7±0,5 0,5% em peso de lauril sulfa- to de sódio) Croscarmelose de sódio 15,7±0,5 Celulose microcristalina 43,2±0,5 Celulose microcristalina 62,9±0,5 Extragranular Estearato de magnésio 2,6±0,5 Revestimento de película 7,9±0,5
[00223] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas divulgadas neste documento são comprimidos. Processos de fabricação de comprimidos
[00224] Os comprimidos da divulgação podem ser produzidos com- pactando ou comprimindo uma mistura ou composição, por exemplo, pó ou grânulos, sob pressão para formar uma forma tridimensional es- tável (por exemplo, um comprimido). Conforme utilizado neste docu- mento, "comprimido" inclui formas de unidade de dosagem farmacêuti- ca comprimida de todas as formas e tamanhos, quer revestidos ou não revestidos. Em algumas modalidades, os métodos de preparação dos comprimidos aqui divulgados compreendem (a) misturar o Composto I e a primeira e a segunda dispersões sólidas para formar uma primeira mistura; e (b) comprimir uma mistura de comprimido compreendendo a primeira mistura em um comprimido. Conforme utilizado neste docu- mento, o termo "mistura" inclui misturar, unir e combinar. Em algumas modalidades, a mistura de comprimidos compreende ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis e os métodos compre- endem ainda misturar a primeira mistura com o referido um ou mais excipientes para formar a mistura de comprimidos. A mistura da pri- meira mistura com um ou mais excipientes pode ser realizada em uma ou mais etapas. Em uma modalidade, um ou mais excipientes são mis- turados para formar uma segunda mistura; e a primeira e a segunda misturas são misturadas para formar a mistura de comprimidos antes da etapa de compressão. Em uma modalidade, um ou mais excipien- tes podem ser misturados com a primeira mistura em mais de uma parte, por exemplo, alguns excipientes misturados com a primeira mis- tura primeiro e os outros excipientes seguidos posteriormente. Em al- gumas modalidades, os comprimidos divulgados neste documento são uma parte intragranular e uma parte extragranular, conforme descrito acima, e um ou mais excipientes incluídos na parte intragranular são misturados para formar uma segunda mistura e um ou mais excipien- tes incluídos em as partes extragranulares são misturadas para formar uma terceira mistura e a primeira mistura é combinada com a segunda mistura, e as primeira e segunda misturas combinadas são combina- das com a terceira mistura para formar uma mistura de comprimido.
[00225] Em algumas modalidades, os métodos de preparação dos comprimidos divulgados neste documento compreendem: (a) misturar o Composto I e a primeira e a segunda dispersões sólidas para formar uma primeira mistura; (b) misturar a primeira mistura com um ou mais dentre celulose microcristalina, croscarmelose de sódio e estearato de magnésio para formar uma mistura de comprimido; e (c) comprimir a mistura do comprimido em um comprimido.
[00226] Em algumas modalidades, os métodos de preparação dos comprimidos divulgados neste documento compreendem: (a) misturar o Composto I e a primeira e a segunda disper- sões sólidas descritas acima para formar uma primeira mistura; (b)
misturar um ou mais dentre celulose microcristalina, croscarmelose de sódio e estearato de magnésio em uma parte intragranular para formar uma segunda mistura; (c) misturar um ou mais dentre celulose micro- cristalina, croscarmelose de sódio e estearato de magnésio em uma parte extragranular para formar uma terceira mistura; (d) misturar a primeira, segunda e terceira misturas para formar uma mistura de comprimidos; e (e) comprimir a mistura de comprimidos compreen- dendo a primeira, segunda e terceira misturas em um comprimido. No- te-se que as etapas (a), (b) e (c) podem ocorrer em qualquer ordem.
[00227] Em algumas modalidades, os métodos divulgados neste documento compreendem ainda o revestimento do comprimido.
[00228] Em algumas modalidades, os métodos divulgados neste documento compreendem ainda a granulação da primeira, segunda e/ou terceira misturas antes da compressão da mistura de comprimi- dos. Quaisquer métodos adequados conhecidos na técnica para gra- nulação e compressão de composições farmacêuticas podem ser usa- dos. Note-se que a etapa (a) pode ocorrer antes da etapa (b) ou a eta- pa (b) pode ocorrer antes da etapa (a). Granulação e Compressão
[00229] Em algumas modalidades, formas sólidas, incluindo pós compreendendo um ou mais APIs (por exemplo, Composto I, Compos- to II, Composto III-d e/ou Composto III) e os excipientes farmaceutica- mente aceitáveis incluídos (por exemplo, agente de preenchimento, diluente, desintegrante, tensoativo, deslizante, aglutinante, lubrificante ou qualquer combinação dos mesmos) pode ser submetido a um pro- cesso de granulação a seco. O processo de granulação a seco faz com que o pó se aglomere em partículas maiores com um tamanho adequado para processamento posterior. A granulação a seco pode melhorar a fluidez de uma mistura para produzir comprimidos que atendam à demanda de variação de massa ou uniformidade de conte-
údo.
[00230] Em algumas modalidades, as formulações podem ser pro- duzidas usando uma ou mais etapas de mistura e granulação a seco. A ordem e o número da mistura por granulação. Pelo menos um dos excipientes e o(s) API(s) podem ser indivíduos a granulação a seco ou granulação úmida de alto cisalhamento ou granulação úmida de para- fuso duplo antes da compressão em comprimidos. A granulação a se- co pode ser realizada por um processo mecânico, que transfere ener- gia para a mistura sem qualquer uso de quaisquer substâncias líquidas (nem na forma de soluções aquosas, soluções à base de solutos or- gânicos ou misturas dos mesmos) em contraste com os processos de granulação úmida, também contemplado neste documento. Geralmen- te, o processo mecânico requer compactação, como a fornecida pela compactação a rolo. Um exemplo de método alternativo para granula- ção a seco é o slugging. Em algumas modalidades, podem ser usadas granulações úmidas em vez da granulação a seco.
[00231] Em algumas modalidades, a compactação por rolo é um processo de granulação que compreende a compactação mecânica de uma ou mais substâncias. Em algumas modalidades, uma composição farmacêutica compreendendo uma mistura de pós é prensada, ou se- ja, compactada por rolo, entre dois rolos rotativos para fazer uma folha sólida que é subsequentemente triturada em uma peneira para formar um material particulado. Neste material particulado, um contato mecâ- nico próximo entre os ingredientes pode ser obtido. Um exemplo de equipamento de compactação a rolo é o Minipactor a Gerteis 3W- Polygran da Gerteis Maschinen + Processengineering AG.
[00232] Em algumas modalidades, a compressão do comprimido de acordo com a divulgação pode ocorrer sem qualquer uso de quaisquer substâncias líquidas (nem na forma de soluções aquosas, soluções à base de solutos orgânicos ou misturas dos mesmos), ou seja, um pro-
cesso de granulação a seco. Em uma modalidade típica, o núcleo ou comprimido resultante tem uma resistência à tração na faixa de 0,5 MPa a 3,0 MPa; como 1,0 a 2,5 MPa, como na faixa de 1,5 a 2,0 MPa.
[00233] Em algumas modalidades, os ingredientes são pesados de acordo com a fórmula definida neste documento. Em seguida, todos os ingredientes intragranulares são peneirados e bem misturados. Os in- gredientes podem ser lubrificados com um lubrificante adequado, por exemplo, estearato de magnésio. A próxima etapa pode compreender a compactação/fragmentação da mistura em pó e dos ingredientes di- mensionados. Em seguida, as misturas compactadas ou fragmentadas são moídas em grânulos e podem, opcionalmente, ser peneiradas pa- ra obter o tamanho desejado. Em seguida, os grânulos podem ser ain- da misturados ou lubrificados com, por exemplo, estearato de magné- sio. Em seguida, a composição granular da divulgação pode ser com- primida em punções adequados em várias formulações farmacêuticas de acordo com a divulgação. Opcionalmente, os comprimidos podem ser revestidos com um revestimento de película.
[00234] Outro aspecto da divulgação fornece um método para a produção de uma composição farmacêutica compreendendo uma mis- tura de uma composição compreendendo um ou mais APIs (por exemplo, Composto I, Composto II, Composto III-d e/ou Composto III); e um ou mais excipientes selecionados de: um ou mais agentes de preenchimento, um diluente, um aglutinante, um deslizante, um tenso- ativo, um lubrificante, um desintegrante e compressão da composição em um comprimido. Revestimento
[00235] Em algumas modalidades, os comprimidos aqui divulgados podem ser revestidos com um revestimento de filme e opcionalmente rotulados com um logotipo, outra imagem e/ou texto usando uma tinta adequada. Em ainda outras modalidades, os comprimidos divulgados neste documento podem ser revestidos com um revestimento de pelí- cula, encerados e opcionalmente rotulados com um logotipo, outra imagem e/ou texto usando uma tinta adequada. Revestimentos e tintas adequados para filmes são compatíveis com os outros ingredientes dos comprimidos, por exemplo, eles não reduzem substancialmente a solubilidade, a estabilidade química, a estabilidade física, a dureza ou a atividade biológica dos comprimidos. Os corantes e tintas adequados podem ser de qualquer cor e são à base de água ou à base de solven- te. Em uma modalidade, os comprimidos divulgados neste documento são revestidos com um corante e, em seguida, rotulados com um logo- tipo, outra imagem e/ou texto usando uma tinta adequada.
[00236] Em algumas modalidades, os comprimidos divulgados nes- te documento são revestidos com uma película que compreende 2-6% em peso do peso do comprimido não revestido. Em algumas modali- dades, a película compreende um ou mais corantes e/ou pigmentos. Em algumas modalidades, os comprimidos divulgados neste documen- to são revestidos com uma película que compreende um ou mais co- rantes e/ou pigmentos e em que a película compreende 2 - 5% em pe- so do peso do comprimido não revestido. Em algumas modalidades, os comprimidos divulgados neste documento são revestidos com uma película que compreende um ou mais corantes e/ou pigmentos e em que a película compreende 2 - 4% em peso do peso do comprimido não revestido. Os comprimidos coloridos podem ser rotulados com um logotipo e um texto indicando a concentração do ingrediente ativo no comprimido usando uma tinta adequada. Métodos de Tratamento
[00237] Os comprimidos divulgados neste documento podem ser administrados uma vez ao dia, duas vezes ao dia ou três vezes ao dia. Em algumas modalidades, um ou mais dos comprimidos são adminis- trados por dosagem. Em algumas modalidades, dois comprimidos por dose são administrados. Em algumas modalidades, dois comprimidos por dose são administrados uma vez por dia. Em algumas modalida- des, dois comprimidos por dose são administrados duas vezes por dia. Uma quantidade eficaz dos APIs (por exemplo, Composto (I)) é admi- nistrada ao paciente com ou usando um ou mais comprimidos divulga- dos neste documento.
[00238] Os comprimidos divulgados neste documento são úteis pa- ra o tratamento da fibrose cística.
[00239] Em alguns aspectos, os comprimidos divulgados neste do- cumento podem ser usados em terapias de combinação. Em algumas modalidades, os comprimidos divulgados neste documento podem ser administrados simultaneamente, antes ou após, pelo menos, um in- grediente farmacêutico ativo ou procedimentos médicos.
[00240] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas são um comprimido. Em algumas modalidades, os comprimidos são adequados para administração oral.
[00241] Os comprimidos divulgados neste documento, opcional- mente com ingredientes farmacêuticos ativos adicionais ou procedi- mentos médicos, são úteis para o tratamento de fibrose cística em um paciente.
[00242] Os compostos I, II, III-d e III são conforme representados acima. O composto IV é representado como tendo a seguinte estrutu- ra:
O OH H O N N F F O O .
[00243] Um nome químico para o Composto IV é ácido 3-(6-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-3- metilpiridin-2-il)benzoico.
[00244] Uma mutação de CFTR pode afetar a quantidade de CFTR, ou seja, o número de canais de CFTR na superfície da célula, ou pode impactar a função de CFTR, ou seja, a capacidade funcional de cada canal abrir e transportar íons. Mutações que afetam a quantidade de CFTR incluem mutações que causam síntese defeituosa (defeito de Classe I), mutações que causam processamento e tráfego defeituosos (defeito de Classe II), mutações que causam síntese reduzida de CFTR (defeito de Classe V) e mutações que reduzem a estabilidade superficial CFTR (defeito de classe VI). Mutações que afetam a função CFTR incluem mutações que causam gating defeituoso (defeito de Classe III) e mutações que causam condutância defeituosa (defeito de Classe IV). Algumas mutações CFTR exibem características de várias classes.
[00245] Em algumas modalidades, são divulgados neste documento métodos de tratamento, redução da gravidade ou tratamento sintomá- tico da fibrose cística em um paciente, compreendendo a administra- ção de uma quantidade eficaz de um composto, o sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo ou um análogo deuterado de qualquer um dos precedentes; ou uma composição farmacêutica desta divulgação a um paciente, tal como um humano, em que o referido paciente tenha fibrose cística. Em algumas modalidades, o paciente possui um genó- tipo F508del/função mínima (MF), genótipo F508del/F508del (homozi- gótico para a mutação F508del), genótipo F508del/de gating ou genó- tipo F508del/de função residual (RF). Em algumas modalidades, o pa- ciente é heterozigótico e possui uma mutação F508del.
[00246] Conforme utilizado neste documento, "mutações com fun- ção mínima (MF)" se referem a mutações no gene CFTR associadas à função CFTR mínima (proteína CFTR com pouco ou nenhum funcio- namento) e incluem, por exemplo, mutações associadas a defeitos graves na capacidade do canal CFTR de abrir e fechar, conhecida como abertura de canal defeituosa ou "mutações de gating"; mutações associadas a defeitos graves no processamento celular de CFTR e sua distribuição na superfície celular; mutações associadas a nenhu- ma (ou mínima) síntese de CFTR; e mutações associadas a defeitos graves na condutância do canal. A Tabela C abaixo inclui uma lista não exclusiva de mutações de função mínima do CFTR, que são de- tectáveis por um ensaio de genotipagem aprovado pela FDA. Em al- gumas modalidades, uma mutação é considerada uma mutação MF se atender a pelo menos 1 dos 2 critérios a seguir: (1) plausibilidade biológica de nenhuma proteína traduzida (sequência genética prediz a ausência completa de proteína CFTR), ou (2) testes in vitro que suportam a falta de resposta ao Com- posto II, ao Composto III ou à combinação do Composto II e do Com- posto III e à evidência de gravidade clínica em base populacional (con- forme relatado em grandes registros de pacientes).
[00247] Em algumas modalidades, as mutações de função mínima são aquelas que resultam em pouca ou nenhuma proteína CFTR que funciona e não respondem in vitro ao Composto II, Composto III ou à combinação do Composto II e Composto III.
[00248] Em algumas modalidades, as mutações de função mínima são aquelas que não respondem in vitro ao Composto II, Composto III ou à combinação do Composto II e Composto III. Em algumas modali- dades, as mutações de função mínima são mutações baseadas em testes in vitro, que atenderam aos seguintes critérios em experimentos in vitro:  transporte de cloreto de linha de base que era <10% do CFTR de tipo selvagem e  um aumento no transporte de cloreto <10% acima da li- nha de base após a adição de TEZ, IVA ou TEZ/IVA no ensaio.
[00249] Em algumas modalidades, pacientes com pelo menos uma mutação de função mínima exibem evidências de gravidade clínica, conforme definido como:  cloreto de suor médio > 86 mmol/L, e  prevalência de insuficiência pancreática (IP) >50%.
[00250] Pacientes com um genótipo F508del/função mínima são definidos como pacientes que são heterozigóticos F508del-CFTR com um segundo alelo CFTR contendo uma mutação mínima da função. Em algumas modalidades, pacientes com um genótipo F508del/função mínima são pacientes que são heterozigóticos F508del-CFTR com um segundo alelo CFTR contendo uma mutação que resulta em uma pro- teína CFTR com função CFTR mínima (função CFTR com pouca ou nenhuma função) e que não responde in vitro ao Composto II, Com- posto III ou à combinação de Composto II e Composto III.
[00251] Em algumas modalidades, as mutações mínimas de função podem ser determinadas usando 3 fontes principais:  plausibilidade biológica para a mutação responder (ou se- ja, classe de mutação)  evidência de gravidade clínica em base populacional (por registro de paciente CFTR2; acessado em 15 de fevereiro de 2016) o cloreto de suor médio > 86 mmol/L, e o prevalência de insuficiência pancreática (IP) >50%  teste in vitro o mutações resultando em transporte de cloreto de linha de base <10% de CFTR de tipo selvagem foram consideradas função mí- nima o mutações que resultam em transporte de cloreto <10% de CFTR do tipo selvagem após a adição do Composto II e/ou do Com- posto III foram consideradas não responsivas.
[00252] Conforme utilizado neste documento, as "mutações de fun-
ção residual" referem-se a mutações de Classe II a V que possuem algum transporte residual de cloreto e resultam em um fenótipo clínico menos grave. Mutações de função residual são mutações no gene CFTR que resultam em quantidade ou função de proteína reduzida na superfície celular, que podem produzir atividade parcial de CFTR.
[00253] Exemplos não limitativos de mutações no gene CFTR co- nhecidas por resultar em um fenótipo de função residual incluem uma mutação na função residual de CFTR selecionada entre 2789+5GA, 3849 +1 OkbCT, 3272-26AG, 711+3AG, E56K, P67L, R74W, DllOE, Dl lOH, Rl17C, L206W, R347H, R352Q, A455E, D579G, E831X, S945L, S977F, F1052V, R1070W, F1074L, Dl 152H, D1270N, El93K e Kl060T. Por exemplo, mutações de CFTR que causam spli- cing defeituoso de mRNA, como 2789+507 A, resultam em síntese de proteína reduzida, mas distribuem algum CFTR funcional à superfície da célula para fornecer função residual. Outras mutações de CFTR que reduzem a condutância e/ou a abertura, como Rl 17H, resultam em uma quantidade normal de canais de CFTR na superfície da célu- la, mas o nível funcional é baixo, resultando em função residual. Em algumas modalidades, a mutação da função residual de CFTR é sele- cionada a partir de R117H, S1235R, I1027T, R668C, G576A, M470V, L997F, R75Q, R1070Q, R31C, D614G, G1069R, R1162L, E56K, A1067T, E193K ou K1060T. Em algumas modalidades, a mutação da função residual de CFTR é selecionada dentre R117H, S1235R, I1027T, R668C, G576A, M470V, L997F, R75Q, R1070Q, R31C, D614G, G1069R, R1162L, E56K ou A1067T.
[00254] A função CFTR residual pode ser caracterizada no nível celular (in vitro) usando ensaios baseados em células, como um en- saio FRT (Van Goar, F. et al. (2009) PNAS Vol. 106, No. 44, 18825- 18830; e Van Goor, F. et al. (2011) PNAS Vol. 108, No. 46, 18843- 18846), para medir a quantidade de transporte de cloreto através dos canais CFTR mutados. Mutações na função residual resultam em uma redução, mas não na eliminação completa do transporte de íons de- pendentes de CFTR. Em algumas modalidades, as mutações de fun- ção residual resultam em pelo menos cerca de 10% de redução da ati- vidade de CFTR em um ensaio de FRT. Em algumas modalidades, as mutações de função residual resultam em até cerca de 90% de redu- ção na atividade de CFTR em um ensaio de FRT.
[00255] Os pacientes com um genótipo de função F508del/residual são definidos como pacientes que são heterozigóticos F508del-CFTR com um segundo alelo CFTR que contém uma mutação que resulta na redução da quantidade de proteína ou função na superfície celular que pode produzir atividade parcial de CFTR.
[00256] Os pacientes com um genótipo de mutação F508del/de ga- ting são definidos como pacientes que são heterozigóticos F508del- CFTR com um segundo alelo CFTR que contém uma mutação associ- ada a um defeito de gating e clinicamente demonstraram ser responsi- vos ao Composto III. Exemplos de tais mutações incluem: G178R, S549N, S549R, G551D, G551S, G1244E, S1251N, S1255P e G1349D.
[00257] Em algumas modalidades, os métodos de tratamento, re- dução da gravidade ou tratamento de modo sintomático da fibrose cís- tica revelados neste documento produzem, cada um, independente- mente, um aumento no transporte de cloreto acima da linha de base de transporte de cloreto do paciente.
[00258] Em algumas modalidades, nos métodos de tratamento, re- dução da gravidade ou tratamento de modo sintomático da fibrose cís- tica revelados neste documento, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação genética de CFTR é qualquer mutação causadora de FC. Em algumas modalidades, o paciente é heterozigó- tico para F508del e a outra mutação genética de CFTR é qualquer mu-
tação causadora de FC, e espera-se que seja e/ou responda a qual- quer um dos novos compostos divulgados neste documento, tais como o Composto I, Composto II, Compostos III e/ou genótipos do Compos- to IV baseados em dados in vitro e/ou clínicos. Em algumas modalida- des, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação gené- tica de CFTR é qualquer mutação causadora de FC, e espera-se que seja e/ou responda a quaisquer combinações de (i) os novos compos- tos revelados neste documento, tal como o Composto I e (ii) o Com- posto II e/ou o Composto III e/ou genótipos do Composto IV com base em dados in vitro e/ou clínicos.
[00259] Em algumas modalidades, nos métodos de tratamento, re- dução da gravidade ou tratamento de modo sintomático da fibrose cís- tica revelados neste documento, o paciente possui uma mutação ge- nética de CFTR selecionada a partir de qualquer uma das mutações listadas na Tabela A. Tabela A. Mutações na FC 078delT 1078delT 11234V 1154insTC 1161delC 1213delT 1248+1G→A 1249-1G→A 124del23bp 1259insA 1288insTA 1341+1G->A 1342-2A->C 1461ins4
1471delA 1497delGG 1507del 1525-1G→A 1525-2A→G 1548delG 1577delTA 1609del CA 1677delTA 1716G/A 1717-1G→A 1717-8G→A 1782delA 1811+1.6kbA->G 1811+1G->C 1811+1.6kbA→G 1811+1G→C 1812-1G->A 1898+1G->A 1812-1G→A 1824delA 182delT1119delA 185+1G→T 1898+1G->T 1898+1G→A 1898+1G→C 1898+3A->G 1898+5G->T 1924del7 1949del84 2043delG 2055del9→A 2105-2117del13insAGAAA
2118del14 2143delT 2183AA->G+ 2183AA→G 2183AA→Ga 2183delAA->G# 2183delAA→G 2184delA 2184insA 2307insA 2347delG 2556insAT 2585delT 2594delGT 2622+1G->A 2622+lG->A 2659delC 2711delT 271delT 2721del11 2732insA 2789+2insA 2789+5G→A 2790-1G→C 2790-lG->C 2869insG 2896insAG 2942insT 2957delT 296+1G→A 2991del32 3007delG 3028delA
3040G→C 306insA 306insA1138insG 3120G→A 3121-1G→A 3121-2A→G 3121-977_3499+248 del2515 3132delTG 3141del9 3171delC 3195del6 3199del6 3272-26A->G 3500-2A→G 3600+2insT 365-366insT 3659delC 3667ins4 3737delA 3791delC 3821delT 3849+10kbC→T 3849+lOkbC->T 3850-1G→A 3850-3T->G 3850-lG->A 3876delA 3878delG 3905InsT 3905insT 394delTT 4005+1G->A 4005+2T->C
4005+1G→A 4005+lG->A 4010del4 4015delA 4016insT 4021dupT 4040delA 405+1G→A 405+3A→C 405+lG->A 406-1G→A 406-lG->A 4209TGTT->A 4209TGTT→AA 4279insA 4326delTC 4374+1G→T 4374+lG->T 4382delA 4428insGA 442delA 457TAT→G 541delC 574delA 5T 621+1G→T 621+3A->G 663delT 663delT1548delG 675del4 711+1G->T 711+3A->G 711+1G→T
711+3A→G 711+5G→A 712-1G->T 7T 852del22 935delA 991del5 A1006E A120T A234D A349V A455E A613T A46D A46Db A559T A559Tb A561E C276X C524R C524X CFTRdel2,3 CFTRdele22-23 D110E D110H D1152H D1270N D192G D443Y D513G D579G D614G D836Y
D924N D979V E1104X E116K E1371X E193K E193X E403D E474K E56K E585X E588V E60K E822K E822X E831X E92K E92X F1016S F1052V F1074L F1099L F191V F311del F311L F508C F508del F575Y G1061R G1069R G1244E G1249R G126D
G1349D G149R G178R G194R G194V G27R G27X G314E G330X G458V G463V G480C G542X G550X G551D G551S G576A G622D G628R G628R(G->A) G970D G673X G85E G91R G970R G970R H1054D H1085P H1085R H1375P H139R H199R H199Y
H609R H939R I1005R I1027T I1234V I1269N I1366N I148T I175V I3336K I502T I506S I506T I507del I507del I601F I618T I807M I980K IVS14b+5G->A K710X K710X K710X L102R L1065P L1077P L1077Pb L1254X L1324P L1335P L138ins L1480P L15P
L165S L206W L218X L227R L320V L346P L453S L467P L467Pb L558S L571S L732X L927P L967S L997F M1101K M1101R M152V M1T M1V M265R M470V M952I M952T N1303K P205S P574H P5L P67L P750L P99L Q1100P Q1291H
Q1291R Q1313X Q1382X Q1411X Q1412X Q220X Q237E Q237H Q452P Q290X Q359K/T360K Q39X Q414 Q414X E585X Q493X Q525X Q552X Q685X Q890X Q890X Q98R Q98X R1066C R1066H R1066M R1070Q R1070W R1102X R1158X R1162L R1162X R117C
R117G R117H R117L R117P R1283M R1283S R170H R258G R31C R31L R334L R334Q R334W R347H R347L R347P R352Q R352W R516G R553Q R553X R560K R560S R560T R668C R709X R74W R751L R75Q R75X R764X R792G R792X
R851X R933G S1118F S1159F S1159P S1196X S1235R S1251N S1255P S1255X S13F S341P S434X S466X S489X S492F S4X S549N S549R S549R(A->C) S549R(T->G) S589N S737F S912L S912X S945L S977F T1036N T1053I T1246I T338I T604I
V1153E V1240G V1293G V201M V232D V456A V456F V520F V562I V754M W1089X W1098C W1098R W1098X W1204X W1282R W1282X W361R W401X W496X W57G W57R W57X W846X Y1014C Y1032C Y1092X Y109N Y122X Y161D Y161S Y563D Y563N
Y569C Y569D Y569Db Y849X Y913C Y913X
[00260] Em algumas modalidades, nos métodos de tratamento, a diminuição da gravidade ou o tratamento sintomático da fibrose cística divulgados neste documento, o paciente possui uma mutação genética de CFTR selecionada dentre G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717- 1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A- >G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A- >G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T- >C, 621+3A->G, 1949del84, 3141del9, 3195del6, 3199del6, 3905InsT, 4209TGTT->A, A1006E, A120T, A234D, A349V, A613T, C524R, D192G, D443Y, D513G, D836Y, D924N, D979V, E116K, E403D, E474K, E588V, E60K, E822K, F1016S, F1099L, F191V, F311del, F311L, F508C, F575Y, G1061R, G1249R, G126D, G149R, G194R, G194V, G27R, G314E, G458V, G463V, G480C, G622D, G628R, G628R(G->A), G91R, G970D, H1054D, H1085P, H1085R, H1375P, H139R, H199R, H609R, H939R, I1005R, I1234V, I1269N, I1366N, I175V, I502T, I506S, I506T, I601F, I618T, I807M, I980K, L102R, L1324P, L1335P, L138ins, L1480P, L15P, L165S, L320V, L346P, L453S, L571S, L967S, M1101R, M152V, M1T, M1V, M265R, M952I,
M952T, P574H, P5L, P750L, P99L, Q1100P, Q1291H, Q1291R, Q237E, Q237H, Q452P, Q98R, R1066C, R1066H, R117G, R117L, R117P, R1283M, R1283S, R170H, R258G, R31L, R334L, R334Q, R347L, R352W, R516G, R553Q, R751L, R792G, R933G, S1118F, S1159F, S1159P, S13F, S549R(A->C), S549R(T->G), S589N, S737F, S912L, T1036N, T1053I, T1246I, T604I, V1153E, V1240G, V1293G, V201M, V232D, V456A, V456F, V562I, W1098C, W1098R, W1282R, W361R, W57G, W57R, Y1014C, Y1032C, Y109N, Y161D, Y161S, Y563D, Y563N, Y569C e Y913C.
[00261] Em algumas modalidades, o paciente possui pelo menos uma mutação de combinação escolhida dentre: G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G- >A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC- >T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A- >G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G- >T, 4005+2T->C e 621+3A->G.
[00262] Em algumas modalidades, o paciente possui pelo menos uma mutação combinada escolhida dentre: 1949del84, 3141del9, 3195del6, 3199del6, 3905InsT, 4209TGTT->A, A1006E, A120T, A234D, A349V, A613T, C524R, D192G, D443Y, D513G, D836Y, D924N, D979V, E116K, E403D, E474K, E588V, E60K, E822K, F1016S, F1099L, F191V, F311del, F311L, F508C, F575Y, G1061R, G1249R, G126D, G149R, G194R, G194V, G27R, G314E, G458V, G463V, G480C, G622D, G628R, G628R(G->A), G91R, G970D,
H1054D, H1085P, H1085R, H1375P, H139R, H199R, H609R, H939R, I1005R, I1234V, I1269N, I1366N, I175V, I502T, I506S, I506T, I601F, I618T, I807M, I980K, L102R, L1324P, L1335P, L138ins, L1480P, L15P, L165S, L320V, L346P, L453S, L571S, L967S, M1101R, M152V, M1T, M1V, M265R, M952I, M952T, P574H, P5L, P750L, P99L, Q1100P, Q1291H, Q1291R, Q237E, Q237H, Q452P, Q98R, R1066C, R1066H, R117G, R117L, R117P, R1283M, R1283S, R170H, R258G, R31L, R334L, R334Q, R347L, R352W, R516G, R553Q, R751L, R792G, R933G, S1118F, S1159F, S1159P, S13F, S549R(A->C), S549R(T->G), S589N, S737F, S912L, T1036N, T1053I, T1246I, T604I, V1153E, V1240G, V1293G, V201M, V232D, V456A, V456F, V562I, W1098C, W1098R, W1282R, W361R, W57G, W57R, Y1014C, Y1032C, Y109N, Y161D, Y161S, Y563D, Y563N, Y569C e Y913C.
[00263] Em algumas modalidades, nos métodos de tratamento, re- dução da gravidade ou tratamento de modo sintomático da fibrose cís- tica divulgados neste documento, o paciente possui uma mutação ge- nética de CFTR selecionada de G551D. Em algumas modalidades, o paciente é homozigótico para a mutação genética de G551D. Em al- gumas modalidades, o paciente é heterozigótico para a mutação gené- tica de G551D. Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para a mutação genética de G551D, tendo a mutação G551D em um alelo e qualquer outra mutação causadora de FC no outro alelo. Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para a mutação ge- nética G551D em um alelo e a outra mutação causadora de FC no ou- tro alelo é qualquer um dos F508del, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC- >T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA, ou 711+1G->T. Em algu- mas modalidades, o paciente é heterozigótico para a mutação genéti- ca de G551D e a outra mutação genética de CFTR é F508del. Em al-
gumas modalidades, o paciente é heterozigótico para a mutação gené- tica de G551D, e a outra mutação genética de CFTR é R117H.
[00264] Em algumas modalidades, nos métodos de tratamento, re- dução da gravidade ou tratamento de modo sintomático da fibrose cís- tica divulgados neste documento, o paciente possui uma mutação ge- nética de CFTR selecionada de F508del. Em algumas modalidades, o paciente é homozigótico para a mutação genética F508del. Em algu- mas modalidades, o paciente é heterozigótico para a mutação genéti- ca F508del em que o paciente possui a mutação genética de F508del em um alelo e qualquer mutação causadora de FC no outro alelo. Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação genética de CFTR é qualquer mutação causadora de FC, incluindo, mas não se limitando a G551D, G542X, N1303K, W1282X, R117H, R553X, 1717-1G->A, 621+1G->T, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, R1162X, G85E, 3120+1G->A, ΔI507, 1898+1G->A, 3659delC, R347P, R560T, R334W, A455E, 2184delA ou 711+1G->T. Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação genética de CFTR é G551D. Em algumas modalida- des, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação gené- tica de CFTR é R117H.
[00265] Em algumas modalidades, o paciente tem pelo menos uma mutação de combinação escolhida entre: D443Y; G576A; R668C, F508C; S1251N, G576A; R668C, G970R; M470V, R74W; D1270N, R74W; V201M e R74W; V201M; D1270N.
[00266] Em algumas modalidades, nos métodos para tratar, reduzir a gravidade ou tratar sintomaticamente a fibrose cística revelada neste documento, o paciente possui uma mutação de CFTR selecionada dentre G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V e G1069R. Em algumas modalida- des, o paciente possui uma mutação genética de CFTR selecionada dentre G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R e S1251N. Em algumas modalidades, o paciente possui uma mutação genética de CFTR selecionada dentre E193K, F1052V e G1069R. Em algumas modalidades, o método produz um aumento no transporte de cloreto em relação ao transporte de cloreto de linha de base do paciente.
[00267] Em algumas modalidades, nos métodos para tratar, reduzir a gravidade ou tratar sintomaticamente a fibrose cística divulgada nes- te documento, o paciente possui uma mutação de CFTR selecionada dentre R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N e D1152H.
[00268] Em algumas modalidades, o paciente possui uma mutação genética de CFTR selecionada dentre 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A- >C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C e 621+3A->G. Em algumas modalidades, o paciente possui uma mutação genética de CFTR sele- cionada dentre 1717-1G->A, 1811+1.6kbA->G, 2789+5G->A, 3272- 26A->G e 3849+10kbC->T. Em algumas modalidades, o paciente pos- sui uma mutação genética de CFTR selecionada dentre 2789 +5G-> A e 3272-26A-> G.
[00269] Em algumas modalidades, no método para tratar, reduzir a gravidade de, ou tratar sintomaticamente a fibrose cística divulgada neste documento, o paciente possui pelo menos uma mutação genéti- ca de CFTR escolhida dentre G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717- 1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A- >G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A- >G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C e 621+3A->G, e mutações de CFTR humanas escolhidas dentre F508del, R117H e G551D.
[00270] Em algumas modalidades, nos métodos para tratar, reduzir a gravidade ou tratar sintomaticamente a fibrose cística divulgada nes- te documento, o paciente possui uma mutação genética de CFTR es- colhida dentre G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V, G1069R, R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N, D1152H, 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712- 1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850- 1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A->C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-
3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C, 621+3A->G e uma mutação de CFTR escolhida dentre F508del, R117H e G551D; e mu- tações de CFTR escolhida dentre F508del, R117H e G551D.
[00271] Em algumas modalidades, o paciente possui uma mutação genética de CFTR escolhida dentre G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R, S1251N, E193K, F1052V e G1069R, e uma mutação de CFTR humana escolhida dentre F508del, R117H e G551D. Em algumas modalidades, o paciente possui uma mutação genética de CFTR escolhida dentre G178R, G551S, G970R, G1244E, S1255P, G1349D, S549N, S549R e S1251N, e uma mutação de CFTR humana escolhida dentre F508del, R117H e G551D. Em al- gumas modalidades, o paciente possui uma mutação genética de CFTR escolhida dentre E193K, F1052V e G1069R, e uma mutação de CFTR humana escolhida dentre F508del, R117H e G551D.
[00272] Em algumas modalidades, o paciente possui uma mutação genética de CFTR escolhida dentre R117C, D110H, R347H, R352Q, E56K, P67L, L206W, A455E, D579G, S1235R, S945L, R1070W, F1074L, D110E, D1270N e D1152H, e uma mutação de CFTR huma- na escolhida dentre F508del, R117H e G551D.
[00273] Em algumas modalidades, o paciente possui uma mutação genética de CFTR escolhida dentre 1717-1G->A, 621+1G->T, 3120+1G->A, 1898+1G->A, 711+1G->T, 2622+1G->A, 405+1G->A, 406-1G->A, 4005+1G->A, 1812-1G->A, 1525-1G->A, 712-1G->T, 1248+1G->A, 1341+1G->A, 3121-1G->A, 4374+1G->T, 3850-1G->A, 2789+5G->A, 3849+10kbC->T, 3272-26A->G, 711+5G->A, 3120G->A, 1811+1.6kbA->G, 711+3A->G, 1898+3A->G, 1717-8G->A, 1342-2A- >C, 405+3A->C, 1716G/A, 1811+1G->C, 1898+5G->T, 3850-3T->G, IVS14b+5G->A, 1898+1G->T, 4005+2T->C e 621+3A->G, e uma mu- tação CFTR humana escolhida dentre F508del, R117H e G551D. Em algumas modalidades, o paciente possui uma mutação genética de
CFTR escolhida dentre 1717-1G->A, 1811+1,6kbA->G, 2789+5G->A, 3272-26A->G e 3849+10kbC->T, e uma mutação de CFTR humana escolhida dentre F508del, R117H e G551D. Em algumas modalidades, o paciente possui uma mutação genética de CFTR escolhida dentre 2789+5G->A e 3272-26A->G e uma mutação de CFTR humana esco- lhida de F508del, R117H.
[00274] Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico ten- do uma mutação causadora de FC em um alelo e uma mutação cau- sadora de FC no outro alelo. Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del, e a outra mutação causadora de CFTR é qualquer mutação causadora de FC, incluindo, mas não se limitando a F508del em um alelo CFTR e uma mutação de CFTR no segundo ale- lo CFTR que está associado a uma função mínima de CFTR, função de CFTR residual ou um defeito na atividade de abertura do canal CFTR.
[00275] Em algumas modalidades, a mutação que causa CF é sele- cionada da Tabela A. Em algumas modalidades, a mutação que causa CF é selecionada da Tabela B. Em algumas modalidades, a mutação que causa CF é selecionada da Tabela C. Em algumas modalidades, A mutação que causa CF é selecionada a partir da FIG. 3. Em algu- mas modalidades, o paciente é heterozigótico com uma mutação cau- sadora de CF em um alelo CFTR selecionado dentre as mutações lis- tadas na tabela da FIG. 3 e uma mutação que causa CF no outro alelo CFTR é selecionada dentre as mutações CFTR listadas na Tabela B: Tabela B: Mutações de CFTR
Q39X Q890X 2183AA→G W57X S912X CFTRdel2,3 E60X W1089X 3659delC R75X Y1092X 394delTT E92X E1104X 2184insA Q98X R1158X 3905insT Y122X R1162X 2184delA L218X S1196X 1078delT Q220X W1204X 1154insTC C276X S1255X 2183delAA→G Q290X W1282X 2143delT G330X Q1313X 1677delTA W401X 621+1G→T 3876delA Q414X 711+1G→T 2307insA S434X 711+5G→A 4382delA S466X 712-1G→T 4016insT S489X 405+1G→A 2347delG Q493X 405+3A→C 3007delG W496X 406-1G→A 574delA Q525X 621+1G→T 2711delT G542X 1248+1G→A 3791delC Q552X 1341+1G→A CFTRdele22-23 R553X 1717-1G→A 457TAT→G E585X 1811+1.6kbA→G 2043delG G673X 1811+1G→C 2869insG R709X 1812-1G→A 3600+2insT K710X 1898+1G→A 3737delA L732X 2622+1G→A 4040delA R764X 3120+1G→A 541delC R785X 3120G→A A46D R792X 3850-1G→A T338I E822X 4005+1G→A R347P W846X 4374+1G→T L927P R851X 663delT G85E
S341P R1070W L467P F1074L I507del D1152H V520F D1270N A559T G178R R560T S549N R560S S549R A561E G551D Y569D G551S L1065P G1244E R1066C S1251N R1066M S1255P L1077P G1349D H1085R M1101K N1303K 3849+10kbC→T 3272-26A→G 711+3A→G E56K P67L R74W D110E D110H R117C L206W R347H R352Q A455E D579G E831X S945L S977F F1052V
Tabela C: Mutações de CFTR Critérios Mutação S4X C276X G542X R792X E1104X G27X Q290X G550X E822X R1158X Mutações de trun- Q39X G330X Q552X W846X R1162X camento ou muta- W57X W401X R553X Y849X S1196X ções nonsense E60X Q414X E585X R851X W1204X  %PI >50% e/ou R75X S434X G673X Q890X L1254X SwCl- >86 mmol/L E92X S466X Q685X S912X S1255X  sem proteína de Q98X S489X R709X Y913X W1282X comprimento com- Y122X Q493X K710X W1089X Q1313X pleto E193X W496X L732X Y1092X E1371X L218X C524X R764X W1098X Q1382X Q220X Q525X R785X R1102X Q1411X 185+1G→T 711+5G→A 1717-8G→A 2622+1G→A 3121-1G→A Mutações Splice ou 296+1G→A 712-1G→T 1717-1G→A 2790-1G→C 3500-2A→G Mutações Splice 405+1G→A 1248+1G→A 1811+1G→C 3600+2insT Canônicas 3040G→C 1811+1.6kbA→  %PI >50% e/ou 405+3A→C 1249-1G→A (G970R) 3850-1G→A
G SwCl- >86 mmol/L 406-1G→A 1341+1G→A 1812-1G→A 3120G→A 4005+1G→A  nenhum ou pou- 621+1G→T 1525-2A→G 1898+1G→A 3120+1G→A 4374+1G→T co mRNA maduro 711+1G→T 1525-1G→A 1898+1G→C 3121-2A→G 182delT 1119delA 1782delA 2732insA 3876delA 306insA 1138insG 1824delA 2869insG 3878delG Mutações de fra- meshift pequenas 365-366insT 1154insTC 2043delG 2896insAG 3905insT (≤3 nucleotídeos) 394delTT 1161delC 2143delT 2942insT 4016insT por inser- 442delA 1213delT 2183AA→G a 2957delT 4021dupT ções/deleções 444delA 1259insA 2184delA 3007delG 4040delA (ins/del) 457TAT→G 1288insTA 2184insA 3028delA 4279insA  %PI >50% e/ou 541delC 1471delA 2307insA 3171delC 4326delTC SwCl- >86 mmol/L 574delA 1497delGG 2347delG 3659delC  proteína adulte- 663delT 1548delG 2585delT 3737delA rada e/ou truncada 935delA 1609del CA 2594delGT 3791delC 1078delT 1677delTA 2711delT 3821delT Mutações de fra- CFTRdele2,3 1461ins4 2991del32 meshift não- CFTRdele22,23 1924del7 3667ins4 pequenas (>3 nu- 124del23bp 2055del9→A 4010del4 cleotídeos) por in- 2105- serções/deleções 852del22 4209TGTT→AA 2117del13insAGAAA (ins/del) 991del5 2721del11
Critérios Mutação  %PI >50% e/ou SwCl- >86 mmol/L  proteína adulte- rada e/ou truncada Mutações de Classe A46Db V520F Y569Db N1303K II, III, IV não res- G85E A559Tb L1065P ponsivas ao Com- R347P R560T R1066C posto III sozinho ou L467Pb R560S L1077Pb em combinação I507del A561E M1101K com o Composto II ou o Composto IV/ou mutações Missense que:  %PI>50% e/ou SwCl >86 mmol/L
E  Não responsivas in vitro ao Composto III sozinho ou em combinação com o Composto II ou Composto IV Nota: %PI: percentagem de pacientes heterozigóticos F508del-CFTR no registro de pacien- tes de CFTR2 que são insuficientes pancreáticos; SwCl-: cloreto de suor médio de pacientes heterozigóticos F508del-CFTR no registro de pacientes de CFTR2 aTambém conhecido como 2183delAA→G. bDados não publicados.
[00276] Em algumas modalidades, o paciente está: com genótipos F508del/MF (F/MF) (heterozigóticos para F508del e uma mutação de MF que não se espera responder a moduladores de CFTR, tal como o Composto III); com genótipo F508del/F508del (F/F) (homozigótico para F508del); e/ou com genótipos de F508del/de gating (F/G) (heterozigó- ticos para F508del e uma mutação de gating conhecida por ser res- ponsiva a modulador de CFTR (por exemplo, responsiva ao Composto III). Em algumas modalidades, o paciente com genótipos F508del/MF (F/MF) possui uma mutação de MF que não se espera que responda ao Composto II, Composto III, e ambos o Composto II e Composto III. Em algumas modalidades, o paciente com genótipos F508del/MF (F/MF) possui qualquer uma das mutações de MF na Tabela C.
[00277] Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação genética de CFTR é qualquer mutação causadora de FC, incluindo mutações de truncagem, mutações de splice, mutações de frameshift pequenas (≤3 nucleotídeos) por inser- ções ou deleções (ins/del); mutações de frameshift não pequenas (>3 nucleotídeos) por inserções ou deleções (ins/del); e mutações de Classe II, III, IV não responsivas ao Composto III isoladamente ou em combinação com o Composto II ou Composto IV.
[00278] Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação genética de CFTR é uma mutação trunca- da. Em algumas modalidades específicas, a mutação de truncagem é uma mutação de truncagem listada na Tabela C.
[00279] Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação genética de CFTR é uma mutação de spli- ce. Em algumas modalidades específicas, a mutação de splice é uma mutação de splice listada na Tabela C.
[00280] Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação genética CFTR é uma mutação de mudan- ça de estrutura de pequena (≤3 nucleotídeos) de inserção ou deleção (ins/del). Em algumas modalidades específicas, a mutação de frames- hift pequena (≤3 nucleotídeos) por inserções ou deleções (ins/del) é uma mutação de frameshift pequena (≤3 nucleotídeos) por inserções ou deleções (ins/del) listada na Tabela C.
[00281] Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação genética de CFTR é qualquer mutação causadora de FC que seja e/ou responda, com base em dados in vitro e/ou clínicos, a qualquer combinação de (i) novo composto escolhido dentre os divulgados neste documento (por exemplo, compostos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), ou (V), e seus sais farmaceuticamente acei- táveis, e seus derivados deuterados), e (ii) o Composto II e/ou o Com-
posto III e/ou o Composto IV.
[00282] Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação genética de CFTR é qualquer mutação causadora de FC que seja e/ou responda, com base em dados in vitro e/ou clínicos, à combinação tripla de um novo composto escolhidos dentre os divulgados neste documento (por exemplo, compostos de Fórmula (I), (II), (III), (IV), ou (V), e seus sais farmaceuticamente acei- táveis, e seus derivados deuterados), e Composto II e Composto III.
[00283] Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação genética CFTR é uma mutação de mudan- ça de estrutura não pequena (>3 nucleotídeos) de inserção ou deleção (ins/del). Em algumas modalidades específicas, a mutação de mudan- ça de estrutura não pequena (>3 nucleotídeos) de inserção ou deleção (ins/del) é uma mutação de mudança de estrutura não pequena (>3 nucleotídeos) de inserção ou deleção (ins/del) listada na Tabela 5B.
[00284] Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação genética de CFTR é uma mutação de Classe II, III, IV que não responde ao Composto III sozinho ou em combinação com o Composto II ou Composto IV. Em algumas modali- dades, as mutações de Classe II, III, IV não responsivas ao Composto III isoladamente ou em combinação com o Composto II ou o Composto IV são uma mutação de Classe II, III, IV não responsiva ao Composto III sozinho ou em combinação com o Composto II ou Composto IV lis- tados na Tabela C.
[00285] Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação genética de CFTR é qualquer mutação lis- tada na Tabela C.
[00286] Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação genética de CFTR é qualquer mutação, mas diferente de F508del, listada na Tabela A, B, C e FIG. 3.
[00287] Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del, e a outra mutação genética de CFTR é qualquer mutação listada na Tabela A. Em algumas modalidades, o paciente é heterozi- gótico para F508del e a outra mutação genética de CFTR é qualquer mutação listada na Tabela B. Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del, e a outra mutação genética de CFTR é qualquer mutação listada na Tabela C. Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico para F508del e a outra mutação genética de CFTR é qualquer mutação listada na FIG. 3.
[00288] Em algumas modalidades, o paciente é homozigótico para F508del.
[00289] Em algumas modalidades, o paciente é heterozigótico, ten- do uma mutação causadora de FC em um alelo CFTR selecionada dentre as mutações listadas na tabela da FIG. 3 e outra mutação cau- sadora de FC no outro alelo CFTR selecionada dentre as mutações de CFTR listadas na Tabela C.
[00290] Em algumas modalidades, a composição descrita neste do- cumento é útila para tratar, reduzir a gravidade ou tratar sintomatica- mente a fibrose cística em pacientes que exibem atividade de CFTR residual na membrana apical de epitélios respiratórios e não respirató- rios. A presença de atividade de CFTR residual na superfície epitelial pode ser prontamente detectado usando métodos conhecidos na téc- nica, por exemplo, técnicas eletrofisiológicas, bioquímicas ou histo- químicas padrão. Tais métodos identificam a atividade de CFTR usan- do técnicas eletrofisiológicas in vivo ou ex vivo, medição de concentra- ções de concentrações de Cl- sudoríparas ou salivares, ou técnicas bioquímicas ou histoquímicas ex vivo para monitorar a densidade da superfície celular. Usando esses métodos, a atividade residual de CFTR pode ser prontamente detectada para pacientes heterozigóticos ou homozigóticos para uma variedade de mutações diferentes, incluin-
do pacientes heterozigotos para a mutação mais comum, F508del, bem como outras mutações, como a mutação G551D, ou a mutação R117H. Em algumas modalidades, as composições divulgadas neste documento são úteis para tratar, reduzir a gravidade ou tratar sintoma- ticamente a fibrose cística em pacientes que exibem pouca ou nenhu- ma atividade residual de CFTR. Em algumas modalidades, as compo- sições divulgadas neste documento são úteis para tratar, reduzir a gravidade ou tratar sintomaticamente a fibrose cística em pacientes que exibem pouca ou nenhuma atividade residual de CFTR na mem- brana apical do epitélio respiratório.
[00291] Em algumas modalidades, as composições divulgadas nes- te documento são úteis para tratar ou reduzir a gravidade da fibrose cística em pacientes que exibem atividade de CFTR residual utilizando métodos farmacológicos. Tais métodos aumentam a quantidade de CFTR presente na superfície celular, induzindo assim uma atividade de CFTR até agora ausente em um paciente ou aumentando o nível existente de atividade residual de CFTR em um paciente.
[00292] Em algumas formas de realização, as composições aqui divulgadas são úteis para tratar ou diminuir a gravidade da fibrose cís- tica em pacientes com certos genótipos que exibem atividade residual de CFTR.
[00293] Em algumas formas de realização, as composições aqui descritas são úteis para tratar, diminuir a gravidade ou tratar sintomati- camente fibrose cística em pacientes dentro de certos fenótipos clíni- cos, por exemplo, um fenótipo clínico leve a moderado que normal- mente se correlaciona com a quantidade de atividade CFTR residual na membrana apical do epitélio. Tais fenótipos incluem pacientes exi- bindo suficiência pancreática.
[00294] Em algumas modalidades, as composições divulgadas nes- te documento são úteis para tratar, reduzir a gravidade ou tratar sinto-
maticamente pacientes diagnosticados com suficiência pancreática, pancreatite idiopática e ausência bilateral congênita do canal deferen- te, ou doença pulmonar leve em que o paciente exibe atividade de CFTR.
[00295] Em algumas modalidades, esta divulgação refere-se a um método de aumentar ou induzir a atividade de canal aniônico in vitro ou in vivo, compreendendo contatar o canal com uma composição di- vulgada neste documento. Em algumas modalidades, o canal aniônico é um canal de cloreto ou um canal de bicarbonato. Em algumas moda- lidades, o canal aniônico é um canal de cloreto.
[00296] Em algumas modalidades dos métodos para tratar fibrose cística divulgadas neste documento, a mudança absoluta no percentu- al do predito do volume expiratório forçado no primeiro segundo (ppFEV1) após 15 dias de administração de pelo menos um composto escolhido dentre o Composto I e seus sais farmaceuticamente aceitá- veis, pelo menos um composto escolhido dentre o Composto II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e pelo menos um composto esco- lhido dentre o Composto III ou III-d e seus sais farmaceuticamente aceitáveis varia de 3% a 40% em relação ao ppFEV1 do paciente an- tes da referida administração.
[00297] Em algumas modalidades dos métodos para tratar fibrose cística divulgadas neste documento, a mudança absoluta no percentu- al do predito do volume expiratório forçado no primeiro segundo (ppFEV1) após 29 dias de administração de pelo menos um composto escolhido dentre o Composto I e seus sais farmaceuticamente aceitá- veis, pelo menos um composto escolhido dentre o Composto II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e pelo menos um composto esco- lhido dentre o Composto III e seus sais farmaceuticamente aceitáveis varia de 3% a 40% em relação ao ppFEV1 do paciente antes da referi- da administração.
[00298] Em algumas modalidades dos métodos de tratamento da fibrose cística divulgados neste documento, a mudança absoluta no cloreto de suor do paciente após 15 dias de administração de pelo menos um composto escolhido dentre o Composto I e seus sais far- maceuticamente aceitáveis, pelo menos um composto escolhido den- tre o Composto II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e pelo menos um composto escolhido a dentre o Composto III ou III-d e seus sais farmaceuticamente aceitáveis variam de -2 a -65 mmol/L a partir da linha de base, isto é, em relação ao cloreto de suor do paciente an- tes da referida administração. Em algumas modalidades, a mudança absoluta no cloreto de suor do referido paciente varia de -5 a -65 mmol/L. Em algumas modalidades, a mudança absoluta no cloreto de suor do referido paciente varia de -10 a -65 mmol/L. Em algumas mo- dalidades, a mudança absoluta no cloreto de suor do referido paciente varia de -2 a -65 mmol/L.
[00299] Em algumas modalidades dos métodos de tratamento da fibrose cística divulgados neste documento, a mudança absoluta no cloreto de suor do paciente após 29 dias de administração de pelo menos um composto escolhido dentre o Composto I e seus sais far- maceuticamente aceitáveis, pelo menos um composto escolhido den- tre o Composto II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e pelo menos um composto escolhido dentre o Composto III e seus sais far- maceuticamente aceitáveis variam de -2 a -65 mmol/L a partir da linha de base, isto é, em relação ao cloreto de suor do paciente antes da referida administração. Em algumas modalidades, a mudança absoluta no cloreto de suor do referido paciente varia de -5 a -65 mmol/L. Em algumas modalidades, a mudança absoluta no cloreto de suor do refe- rido paciente varia de -10 a -65 mmol/L. Em algumas modalidades, a mudança absoluta no cloreto de suor do referido paciente varia de -2 a -65 mmol/L.
[00300] Em algumas modalidades, as combinações triplas são ad- ministradas a um paciente que possui uma mutação F508del e uma mutação de função mínima e que não tomou nenhum dos referidos pelo menos um composto escolhido dentre o Composto I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, pelo menos um composto escolhido dentre o Composto II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e pelo menos um composto escolhido dentre o Composto III ou III-d e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
[00301] Em algumas modalidades, as combinações triplas são ad- ministradas a um paciente possui duas cópias da mutação F508del e em que o paciente tomou pelo menos um composto escolhido dentre o Composto II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e pelo menos um composto escolhido dentre o Composto III ou III- d e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, mas nenhum dos referidos pelo menos um composto escolhido dentre o Composto I e seus sais farmaceuti- camente aceitáveis.
[00302] Em algumas modalidades, a mudança absoluta no ppFEV1 do paciente após 15 dias de administração de pelo menos um com- posto escolhido dentre o Composto I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, pelo menos um composto escolhido dentre o Composto II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e pelo menos um composto escolhido dentre o Composto III ou III-d e seus sais farmaceuticamente aceitáveis variam de 3% a 35% em relação ao ppFEV1 do paciente antes da referida administração.
[00303] Em algumas modalidades, a mudança absoluta no ppFEV1 do paciente após 29 dias de administração de pelo menos um com- posto escolhido dentre o Composto I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, pelo menos um composto escolhido dentre o Composto II e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e pelo menos um composto escolhido dentre o Composto III e seus sais farmaceuticamente acei-
táveis variam de 3% a 35% em relação ao ppFEV1 do paciente antes da referida administração.
[00304] Em algumas modalidades, a mudança absoluta no ppFEV1 de um paciente em relação ao ppFEV1 do paciente antes de tal admi- nistração das combinações triplas pode ser calculada como (valor li- nha de base - pós linha de base). O valor da linha de base é definido como a medida não ausente mais recente coletada antes da primeira dose do medicamento em estudo no Período de Tratamento (Dia1).
[00305] A quantidade exata de API(s) e comprimidos compreen- dendo tais API(s) necessários irá variar de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade e condição geral do indivíduo, a gravi- dade da doença, o agente particular, seu modo de administração e semelhantes. Os compostos desta divulgação podem ser formulados em forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uni- formidade de dosagem. A expressão "forma de dosagem unitária", conforme utilizada neste documento, refere-se a uma unidade fisica- mente discreta de agente apropriada para o paciente a ser tratado. Se- rá entendido, no entanto, que o uso diário total de API(s) e comprimi- dos compreendendo tais API(s) desta divulgação será decidido pelo médico assistente dentro do escopo de um bom julgamento médico. O nível de dose eficaz específico para qualquer paciente ou organismo em particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a do- ença a ser tratada e a gravidade da doença; a atividade do API especí- fico usado; a composição específica usada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração; a via de administração e a taxa de excreção do composto específico usado; a duração do tratamento; fármacos utilizados em combinação ou coin- cidentes com o composto específico usado e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas. O termo "paciente", conforme utili- zado neste documento, significa um animal, tal como um mamífero, e ainda mais tal como um humano.
[00306] Em algumas modalidades, a divulgação também é dirigida a métodos de tratamento utilizando compostos marcados com isótopos dos compostos mencionados acima, que possuem as mesmas estrutu- ras que as divulgadas neste documento, exceto que um ou mais áto- mos foram substituídos por um átomo ou átomos com uma massa atômica ou número de massa que difere da massa atômica ou número de massa do átomo que normalmente ocorre naturalmente (marcado com isótopo). Exemplos de isótopos que estão comercialmente dispo- níveis e adequados para a divulgação incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, por exemplo 2H, 3H, 13 C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36Cl, respectivamente.
[00307] Os compostos e sais marcados com isótopos podem ser usados de várias maneiras benéficas. Podem ser adequados para medicamentos e/ou vários tipos de ensaios, tais como ensaios de dis- tribuição de tecido de substrato. Por exemplo, os compostos marcados com trítio (3H) e/ou carbono-14 (14C) são particularmente úteis para vários tipos de ensaios, tais como ensaios de distribuição de tecido de substrato, devido à preparação relativamente simples e excelente de- tectabilidade. Por exemplo, os que são marcados com deutério (2H) são terapeuticamente úteis com potenciais vantagens terapêuticas so- bre os compostos não marcados com 2H. Em geral, os compostos e sais marcados com deutério (2H) podem ter uma estabilidade metabó- lica superior em comparação com aqueles que não são marcados com isótopos devido ao efeito do isótopo cinético descrito abaixo. A maior estabilidade metabólica se traduz diretamente em uma meia-vida in vivo aumentada ou em doses mais baixas, o que poderia ser desejado. Os compostos e sais marcados com isótopos podem usualmente ser preparados realizando os procedimentos descritos nos esquemas de síntese e a descrição relacionada, na parte de exemplo e na parte de preparação no presente texto, substituindo um reagente não marcado com isótopo por um reagente marcado com isótopo prontamente dis- ponível.
[00308] Em algumas modalidades, os compostos e sais marcados com isótopo são os que são marcados com deutério (2H). Em algumas modalidades específicas, os compostos e sais marcados com isótopo são deuterados (2H), em que um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos por deutério. Em estruturas químicas, o deutério é repre- sentado como "2H" ou "D."
[00309] Os compostos e sais marcados com deutério (2H) podem manipular o metabolismo oxidativo do composto por meio do efeito do isótopo cinético primário. O efeito isotópico cinético primário é uma al- teração da taxa de uma reação química que resulta da troca de nú- cleos isotópicos, que, por sua vez, é causada pela mudança nas ener- gias do estado fundamental necessárias para a formação de ligações covalentes após essa troca isotópica. A troca de um isótopo mais pe- sado geralmente resulta em uma redução da energia do estado fun- damental para uma ligação química e, portanto, causa uma redução na quebra da ligação limitadora da taxa. Se a ruptura da ligação ocor- rer na vizinhança de uma região de ponto de sela ao longo da coorde- nada de uma reação de múltiplos produtos, as razões de distribuição do produto podem ser alteradas substancialmente. Para explicação: se o deutério está ligado a um átomo de carbono em uma posição não trocável, as diferenças de taxa de kM/kD = 2-7 são típicas. Para uma discussão adicional, ver SL Harbeson e RD Tung, Deuterium In Drug Discovery and Development, Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403- 417; e TG Gant "Using deuterium in drug discovery: leaving the label in the drug" J. Med. Chem. 2014, 57, 3595-3611, cujas partes relevantes são incorporadas neste documento, de maneira independente, por re- ferência.
[00310] A concentração do(s) isótopo(s) (por exemplo, deutério) in- corporada nos compostos marcados com isótopos e sal da divulgação pode ser definida pelo fator de enriquecimento isotópico. O termo "fa- tor de enriquecimento isotópico" como usado aqui significa a razão en- tre a abundância isotópica e a abundância natural de um isótopo es- pecificado. Em algumas modalidades, se um substituinte em um com- posto da divulgação for designado deutério, esse composto tem um fator de enriquecimento isotópico para cada átomo de deutério desig- nado de pelo menos 3500 (52,5% de incorporação de deutério em ca- da átomo de deutério designado), pelo menos 4000 (60% de incorpo- ração de deutério), pelo menos 4500 (67,5% incorporação de deuté- rio), pelo menos 5000 (incorporação de 75% de deutério), pelo menos 5500 (82,5% de incorporação de deutério), pelo menos 6000 (90% de incorporação de deutério), pelo menos 6333,3% (95% de incorporação de deutério), pelo menos 6466,7 (97% de incorporação de deutério), pelo menos 6600 (99% de incorporação de deutério), ou pelo menos 6633,3 (99,5% de incorporação de deutério).
[00311] Ao descobrir e desenvolver agentes terapêuticos, aquele versado na técnica tenta otimizar os parâmetros farmacocinéticos en- quanto retém as desejáveis propriedades in vitro. Pode ser razoável supor que muitos compostos com perfis farmacocinéticos fracos sejam suscetíveis ao metabolismo oxidativo.
[00312] Aquele versado na técnica e compreenderia que a deutera- ção de uma ou mais posições metabolicamente lábeis em um compos- to ou metabolito ativo pode conduzir a melhoria de uma ou mais pro- priedades DMPK superiores enquanto se mantém a atividade biológica em comparação com os correspondentes análogos de hidrogênio. A propriedade ou propriedades superiores de DMPK podem ter um im- pacto na exposição, meia-vida, depuração, metabolismo e / ou mesmo necessidades alimentares para a absorção ideal do medicamento. A deuteração também pode alterar o metabolismo em outras posições não deuteradas do composto deuterado.
[00313] O Composto III-d, tal conforme utilizado neste documento, inclui o composto deuterado descrito na Patente US No. 8.865.902 (que é incorporado neste documento como referência), e CTP-656.
[00314] Conforme mencionado acima, o Composto III-d é: .
[00315] As modalidades exemplificativas da divulgação incluem:
[00316] 1. Um comprimido único que compreende (a) 25 mg a 150 mg do Composto I: ; (b) uma primeira dispersão sólida compreendendo 20 mg a 150 mg do Composto II:
H O N F OH F O N O F OH
OH e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e (c) uma segunda dispersão sólida compreendendo 25 mg a 200 mg do Composto III-d:
e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00317] 2. O comprimido único da modalidade 1, em que pelo me- nos uma dentre a primeira ou segunda dispersão sólida é uma disper- são seca por pulverização.
[00318] 3. O comprimido único da modalidade 1, em que a primeira e a segunda dispersões sólidas são dispersões secas por pulveriza- ção.
[00319] 4. O comprimido único da modalidade 1, em que o referido polímero na primeira dispersão sólida é hidroxipropilmetilcelulose; e o referido polímero na segunda dispersão sólida é succinato de hidroxi- propilmetilcelulosacetato.
[00320] 5. O comprimido único da modalidade 1, em que o referido polímero na primeira dispersão sólida é HPMC E15; e o referido polí- mero na segunda dispersão sólida é succinato de hidroxipropilmetilce- lulosacetato H.
[00321] 6. O comprimido único da modalidade 1, em que o referido polímero na primeira dispersão sólida é HPMC E15; e o referido polí- mero na segunda dispersão sólida é succinato de hidroxipropilmetilce- lulosacetato HG.
[00322] 6a. O comprimido único da modalidade 1, em que o Com- posto I é a Forma Cristalina A.
[00323] 6b. O comprimido único da modalidade 6a, em que a Forma A Cristalina do Composto I está na forma substancialmente pura.
[00324] 6c. O comprimido único da modalidade 6a, em que a Forma Cristalina A do Composto I é caracterizada por um difratograma de raios-X pelo método do pó com um sinal de pelo menos três valores de dois theta escolhidos dentre 6,6 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 18,2 ± 0,2 e 18,6 ± 0,2.
[00325] 6d. O comprimido único da modalidade 6a, em que a Forma Cristalina A do Composto I é caracterizada por um difratograma de raios-X pelo método do pó com um sinal de pelo menos três valores de dois theta escolhidos dentre 6,6 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2 e 16,4 ± 0,2.
[00326] 6e. O comprimido único da modalidade 6a, em que a Forma Cristalina A do Composto I é caracterizada por um difratograma de raios-X pelo método do pó com um sinal de três valores de dois theta escolhidos dentre 6,6 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, e 15,2 ± 0,2.
[00327] 6f. O comprimido único da modalidade 6a, em que a Forma Cristalina A do Composto I é caracterizada por um difratograma de raios-X pelo método do pó com um sinal de seis valores de dois theta escolhidos dentre 6,6 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 12,4 ± 0,2 e 16,4 ± 0,2.
[00328] 6g. O comprimido único da modalidade 6a, em que a Forma Cristalina A do Composto I é caracterizada por um difratograma de raios-X pelo método do pó substancialmente semelhante ao da FIG. 4A.
[00329] 6h.O comprimido único da modalidade 6a, em que a Forma Cristalina A do Composto I é caracterizada por um difratograma de raios-x pelo método do pó substancialmente semelhante ao da FIG. 4B.
[00330] 7. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 1-6g, compreendendo 80 mg a 120 mg do Composto I.
[00331] 8. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 1-6g, compreendendo 80 mg a 120 mg, 85 mg a 115 mg, 90 mg a 110 mg ou 95 mg a 105 mg do Composto I.
[00332] 9. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 1-6g, compreendendo 100 mg do Composto I.
[00333] 10. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 1-6g, compreendendo 75 mg a 125 mg do Composto I.
[00334] 11. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 1-10, em que a primeira dispersão sólida compreende 25 mg a 75 mg do Composto II.
[00335] 12. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 1-10, em que a primeira dispersão sólida compreende 50 mg de Com- posto II.
[00336] 13. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 1-12, em que a segunda dispersão sólida compreende 25 mg a 50 mg, 25 mg a 75 mg, 50 mg a 100 mg ou 75 mg a 125 mg do Composto III- d.
[00337] 14. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 1-12, em que a segunda dispersão sólida compreende 75 mg de Com- posto III-d.
[00338] 15. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 1-6, compreendendo 50 mg a 125 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende de 25 mg a 75 mg do Composto II; e a segunda dispersão sólida compreende 75 mg a 125 mg de Composto III-d.
[00339] 16. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 1-6, compreendendo 75 mg a 125 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 50 mg do Compos- to II; e a segunda dispersão sólida compreende 75 mg do Com-
posto III-d.
[00340] 17. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 1-6, compreendendo 100 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 50 mg do Compos- to II; e a segunda dispersão sólida compreende 75 mg do Com- posto III-d.
[00341] 18. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 1-17, em que a segunda dispersão sólida compreende ainda lauril sul- fato de sódio a 0,5% em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00342] 19. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 1-18, que compreende ainda um ou mais excipientes farmaceutica- mente aceitáveis, escolhidos dentre um ou mais agentes de preenchi- mento, desintegrantes, lubrificantes e deslizantes.
[00343] 20. O comprimido único da modalidade 19, em que os agentes de preenchimento são escolhidos dentre celulose microcrista- lina, celulose microcristalina silicificada, lactose mono-hidratada, fosfa- to dicálcico, manitol, copovidona, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil- metilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, amido, Maltodextrina, ágar e goma guar.
[00344] 21. O comprimido único da modalidade 19, em que os de- sintegrantes são escolhidos dentre croscarmelose de sódio, amido gli- colato de sódio, crospovidona, amido de milho ou pré-gelatinizado, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica e celulose microcristalina.
[00345] 22. O comprimido único da modalidade 19, em que os lubri- ficantes são escolhidos dentre estearato de magnésio, estearila fuma- rato de sódio, estearato de cálcio, estearato de sódio, ácido esteárico e talco.
[00346] 23. O comprimido único da modalidade 19, em que os des- lizantes são dióxido de silício coloidal.
[00347] 24. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 1-23, em que o Composto I é substancialmente cristalino e em que ca- da um dos Compostos II e III-d são substancialmente amorfos, de ma- neira independente.
[00348] 25. Uma composição farmacêutica que compreende: (a) 10% em peso a 30% em peso do Composto I: em relação ao peso total da composição farmacêutica; (b) 10% em peso a 30% em peso de uma primeira disper- são sólida em relação ao peso total da composição farmacêutica, em que a primeira dispersão sólida compreende 70% em peso a 90% em peso do Composto II em relação ao peso total da pri- meira dispersão sólida:
H O N F OH F O N O F
OH OH ; e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e (c) 10% em peso a 30% em peso de uma segunda disper- são sólida em relação ao peso total da composição farmacêutica; em que a segunda dispersão sólida compreende 70% em peso a 90% em peso do Composto III-d em relação ao peso total da segunda dispersão sólida: ; e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00349] 26. A composição farmacêutica da modalidade 25, em que pelo menos uma dentre a primeira ou segunda dispersão sólida é uma dispersão seca por pulverização.
[00350] 27. A composição farmacêutica da modalidade 25, em que a primeira e a segunda dispersões sólidas são dispersões secas por pulverização.
[00351] 28. A composição farmacêutica da modalidade 25, em que o referido polímero na primeira dispersão sólida é hidroxipropilmetilce- lulose; e o referido polímero na segunda dispersão sólida é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose.
[00352] 29. A composição farmacêutica da modalidade 25, em que o referido polímero na primeira dispersão sólida é hidroxipropilmetilce- lulose (HPMC E15); e o referido polímero na segunda dispersão sólida é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose H.
[00353] 30. A composição farmacêutica da modalidade 25, em que: a primeira dispersão sólida compreende 70% em peso a 85% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida, e o polímero é hidroxipropilmetilcelulose em uma quantidade de 15% em peso a 30% em peso em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e a segunda dispersão sólida compreende 70% em peso a 85% em peso do Composto III-d em relação ao peso total da segunda dispersão sólida, lauril sulfato de sódio a 0,5% em relação ao peso to-
tal da segunda dispersão sólida e o polímero é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em uma quantidade de 14,5% em peso a 29,5% em peso em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00354] 31. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 25-30, em que a primeira dispersão sólida compreende 75% em peso a 85% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida.
[00355] 32. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 25-31, em que a primeira dispersão sólida compreende 80% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira disper- são sólida; e 20% em peso de hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da primeira dispersão sólida.
[00356] 33. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 25-32, em que a segunda dispersão sólida compreende 75% em peso a 85% em peso do Composto III-d em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00357] 34. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 25-33, em que a segunda dispersão sólida compreende 80% em peso do Composto III-d em relação ao peso total da segunda dis- persão sólida; lauril sulfato de sódio a 0,5% em relação ao peso total da segunda dispersão sólida e 19,5% em peso de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da segunda dis- persão sólida.
[00358] 35. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 25-34, que compreende ainda um ou mais excipientes far- maceuticamente aceitáveis, escolhidos dentre um ou mais agentes de preenchimento, desintegrantes, lubrificantes e deslizantes.
[00359] 36. A composição farmacêutica da modalidade 35, em que os agentes de preenchimento são escolhidos dentre celulose micro- cristalina, celulose microcristalina silicificada, lactose mono-hidratada,
fosfato dicálcico, manitol, copovidona, hidroxipropilcelulose, hidroxi- propilmetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, amido, Maltodextrina, ágar e goma guar.
[00360] 37. A composição farmacêutica da modalidade 35, em que os desintegrantes são escolhidos dentre croscarmelose de sódio, ami- do glicolato de sódio, crospovidona, amido de milho ou pré- gelatinizado, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica e celulose microcristalina.
[00361] 38. A composição farmacêutica da modalidade 35, em que os lubrificantes são escolhidos dentre estearato de magnésio, estearila fumarato de sódio, estearato de cálcio, estearato de sódio, ácido es- teárico e talco.
[00362] 39. A composição farmacêutica da modalidade 35, em que os deslizantes são dióxido de silício coloidal.
[00363] 40. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 25-39, em que o Composto I é substancialmente cristalino e em que os Compostos II e III-d são substancialmente amorfos, de ma- neira independente.
[00364] 41. Composição farmacêutica de qualquer uma das reivin- dicações de 25 a 40, em que a composição é um comprimido.
[00365] 42. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 25-40, em que a composição farmacêutica está na forma de grânulos.
[00366] 43. Uma composição farmacêutica que compreende: (a) Composto I: ;
(b) uma primeira dispersão sólida, em que a primeira dispersão sólida compreende 70% em peso a 90% em peso do Composto II em relação ao peso total da pri- meira dispersão sólida:
H O N F OH F O N O F
OH OH ; e 10% em peso a 30% em peso de um polímero; e (c) uma segunda dispersão sólida; em que a segunda dispersão sólida compreende 70% em peso a 90% em peso do Composto III-d em relação ao peso total da segunda dispersão sólida: ; e 10% em peso a 30% em peso de um polímero, em que A razão em peso do Composto I em (a): Composto II em (b): Composto III-d em (c) varia de 1-4:2:3.
[00367] 43a. A composição farmacêutica da modalidade 43, em que a razão em peso do Composto I em (a): Composto II em (b): Compos- to III-d em (c) é 2:2:3.
[00368] 43b. A composição farmacêutica da modalidade 43, em que a razão em peso do Composto I em (a): Composto II em (b): Compos- to III-d em (c) é 1:2:3.
[00369] 43c. A composição farmacêutica da modalidade 43, em que a razão em peso do Composto I em (a): Composto II em (b): Compos- to III-d em (c) é 4:2:3.
[00370] 44. A composição farmacêutica da modalidade 43, em que pelo menos uma dentre a segunda ou terceira dispersão sólida é uma dispersão seca por pulverização.
[00371] 45. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 43, em que a primeira e a segunda dispersões sólidas são dis- persões secas por pulverização.
[00372] 46. A composição farmacêutica da modalidade 43, em que o referido polímero na primeira dispersão sólida é hidroxipropilmetilce- lulose; e o referido polímero na segunda dispersão sólida é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose.
[00373] 47. A composição farmacêutica da modalidade 43, em que o referido polímero na primeira dispersão sólida é hidroxipropilmetilce- lulose (HPMC E15); e o referido polímero na segunda dispersão sólida é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose H.
[00374] 48. A composição farmacêutica da modalidade 43, em que: a primeira dispersão sólida compreende 70% em peso a 85% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida, e o polímero é hidroxipropilmetilcelulose em uma quantidade de 15% em peso a 30% em peso em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e a segunda dispersão sólida compreende 70% em peso a 85% em peso do Composto III-d em relação ao peso total da segunda dispersão sólida, lauril sulfato de sódio a 0,5% em relação ao peso to- tal da segunda dispersão sólida e o polímero é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em uma quantidade de 14,5% em peso a 29,5% em peso em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00375] 49. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 43-48, em que a primeira dispersão sólida compreende 75% em peso a 85% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida.
[00376] 50. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo-
dalidades 43-49, em que a primeira dispersão sólida compreende 80% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira disper- são sólida; e 20% em peso de hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da primeira dispersão sólida.
[00377] 51. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 43-50, em que a segunda dispersão sólida compreende 75% em peso a 85% em peso do Composto III-d em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00378] 52. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 43-51, em que a segunda dispersão sólida compreende 80% em peso do Composto III-d em relação ao peso total da segunda dis- persão sólida; lauril sulfato de sódio a 0,5% em relação ao peso total da segunda dispersão sólida e 19,5% em peso de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da segunda dis- persão sólida.
[00379] 53. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 43-42, compreendendo ainda um ou mais excipientes far- maceuticamente aceitáveis, escolhidos dentre um ou mais agentes de preenchimento, desintegrantes, lubrificantes e deslizantes.
[00380] 54. A composição farmacêutica da modalidade 53, em que os agentes de preenchimento são escolhidos dentre celulose micro- cristalina, celulose microcristalina silicificada, lactose mono-hidratada, fosfato dicálcico, manitol, copovidona, hidroxipropilcelulose, hidroxi- propilmetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, amido, Maltodextrina, ágar e goma guar.
[00381] 55. A composição farmacêutica da modalidade 53, em que os desintegrantes são escolhidos dentre croscarmelose de sódio, ami- do glicolato de sódio, crospovidona, amido de milho ou pré- gelatinizado, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica e celulose microcristalina.
[00382] 56. A composição farmacêutica da modalidade 53, em que os lubrificantes são escolhidos dentre estearato de magnésio, estearila fumarato de sódio, estearato de cálcio, estearato de sódio, ácido es- teárico e talco.
[00383] 57. A composição farmacêutica da modalidade 53, em que os deslizantes são dióxido de silício coloidal.
[00384] 58. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 43-57, em que o Composto I é substancialmente cristalino e em que os Compostos II e III-d são substancialmente amorfos, de ma- neira independente.
[00385] 59. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 43-58, em que a composição é um comprimido.
[00386] 60. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 43-58, em que a composição farmacêutica está na forma de grânulos.
[00387] 61. Um comprimido único que compreende: (a) 25 mg a 125 mg do Composto I: ; (b) 60 mg a 65 mg de uma primeira dispersão sólida com- preendendo 80% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida:
H O N F OH F O N O F
OH OH ; e 20% em peso de uma hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e (c) 90 mg a 95 mg de uma segunda dispersão sólida com- preendendo 80% em peso do Composto III-d em relação ao peso total da segunda dispersão sólida: ; 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio em relação ao peso total da segunda dispersão sólida; e 19,5% em peso de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da segunda disper- são sólida (d) 75 mg a 230 mg de celulose microcristalina; (e) 20 mg a 45 mg de croscarmelose de sódio; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00388] 62.O comprimido único da modalidade 61, em que o com- primido compreende uma parte intragranular e uma parte extragranu- lar, e (A) em que a parte intragranular compreende: (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 75 mg a 85 mg da referida celulose microcristalina; (e) 25 mg a 35 mg da referida croscarmelose de sódio; e (B) em que a parte extragranular compreende: (a) 115 mg a 120 mg da referida celulose microcristalina; e (b) 3 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00389] 63. O comprimido único da modalidade 61, em que o com- primido compreende uma parte intragranular e uma parte extragranu- lar, e
(A) em que a parte intragranular compreende: (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 20 mg a 25 mg da referida croscarmelose de sódio; e (B) em que a parte extragranular compreende: (a) 85 mg a 95 mg da referida celulose microcristalina; e (b) 2 mg a 6 mg de estearato de magnésio.
[00390] 64. O comprimido único da modalidade 61, compreendendo (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 25 mg a 35 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 195 mg a 200 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 3 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00391] 65. O comprimido único da modalidade 61, compreendendo (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 20 mg a 25 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 85 mg a 95 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 6 mg de estearato de magnésio.
[00392] 66. O comprimido único da modalidade 61, compreendendo (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 20 mg a 30 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 135 mg a 145 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 6 mg de estearato de magnésio.
[00393] 67.O comprimido único da modalidade 61, compreendendo
(a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 35 mg a 40 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 105 mg a 115 mg de lactose mono-hidratada; (f) 220 mg a 230 mg de celulose microcristalina; (g) 1 mg a 5 mg de dióxido de silício coloidal; e (h) 4 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00394] 68. O comprimido único da modalidade 61, compreendendo (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 20 mg a 30 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 40 mg a 50 mg de lactose mono-hidratada; (f) 90 mg a 100 mg de celulose microcristalina; (g) 1 mg a 5 mg de dióxido de silício coloidal; e (h) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00395] 69. O comprimido único da modalidade 61, compreendendo (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 20 mg a 30 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 135 mg a 145 mg da referida celulose microcristalina; (f) 1 mg a 5 mg de dióxido de silício coloidal; e (g) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00396] 70. O comprimido único da modalidade 61, compreendendo (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 20 mg a 30 mg da referida croscarmelose de sódio;
(e) 135 mg a 145 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00397] 71. Um comprimido único que compreende (a) 25 mg a 150 mg do Composto I: ; (b) uma primeira dispersão sólida compreendendo 20 mg a 150 mg do Composto II:
H O N F OH F O N O F OH
OH e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e (c) uma segunda dispersão sólida compreendendo 25 mg a 200 mg do Composto III:
OH O O N H N
H e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00398] 72. O comprimido único da modalidade 71, em que pelo menos uma dentre a primeira ou segunda dispersão sólida é uma dis- persão seca por pulverização.
[00399] 73. O comprimido único da modalidade 71, em que a pri- meira e a segunda dispersões sólidas são dispersões secas por pulve-
rização.
[00400] 74. O comprimido único da modalidade 71, em que o referi- do polímero na primeira dispersão sólida é hidroxipropilmetilcelulose; e o referido polímero na segunda dispersão sólida é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose.
[00401] 75. O comprimido único da modalidade 71, em que o referi- do polímero na primeira dispersão sólida é HPMC E15; e o referido polímero na segunda dispersão sólida é succinato de hidroxipropilme- tilcelulosacetato H.
[00402] 76. O comprimido único da modalidade 71, em que o referi- do polímero na primeira dispersão sólida é HPMC E15; e o referido polímero na segunda dispersão sólida é acetato succinato de hidroxi- propilmetilcelulose HG.
[00403] 77. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 71-76, compreendendo 80 mg a 120 mg do Composto I.
[00404] 78. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 71-76, compreendendo 80 mg a 120 mg, 85 mg a 115 mg, 90 mg a 110 mg ou 95 mg a 105 mg do Composto I.
[00405] 79. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 71-76, compreendendo 100 mg do Composto I.
[00406] 80. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 71-76, compreendendo 75 mg a 125 mg do Composto I.
[00407] 81. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 71-80, em que a primeira dispersão sólida compreende 25 mg a 75 mg do Composto II.
[00408] 82. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 71-80, em que a primeira dispersão sólida compreende 50 mg de Composto II.
[00409] 83. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 71-82, em que a segunda dispersão sólida compreende 25 mg a 50 mg, 25 mg a 75 mg, 50 mg a 100 mg ou 75 mg a 125 mg do Composto III.
[00410] 84. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 71-82, em que a segunda dispersão sólida compreende 75 mg de Composto III.
[00411] 85. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 71-76, compreendendo 50 mg a 125 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende de 25 mg a 75 mg do Composto II; e a segunda dispersão sólida compreende 75 mg a 125 mg de Composto III.
[00412] 86. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 71-82, compreendendo 75 mg a 125 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 50 mg do Compos- to II; e a segunda dispersão sólida compreende 75 mg do Com- posto III.
[00413] 87. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 71-82, compreendendo 100 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 50 mg do Compos- to II; e a segunda dispersão sólida compreende 75 mg do Com- posto III.
[00414] 88. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 71-87, em que a segunda dispersão sólida compreende ainda lauril sulfato de sódio a 0,5% em relação ao peso total da segunda disper- são sólida.
[00415] 89. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 71-88, que compreende ainda um ou mais excipientes farmaceutica- mente aceitáveis, escolhidos dentre um ou mais agentes de preenchi- mento, desintegrantes, lubrificantes e deslizantes.
[00416] 90. O comprimido único da modalidade 89, em que os agentes de preenchimento são escolhidos dentre celulose microcrista- lina, celulose microcristalina silicificada, lactose mono-hidratada, fosfa- to dicálcico, manitol, copovidona, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil- metilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, amido, Maltodextrina, ágar e goma guar.
[00417] 91. O comprimido único da modalidade 89, em que os de- sintegrantes são escolhidos dentre croscarmelose de sódio, amido gli- colato de sódio, crospovidona, amido de milho ou pré-gelatinizado, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica e celulose microcristalina.
[00418] 92. O comprimido único da modalidade 89, em que os lubri- ficantes são escolhidos dentre estearato de magnésio, estearila fuma- rato de sódio, estearato de cálcio, estearato de sódio, ácido esteárico e talco.
[00419] 93. O comprimido único da modalidade 89, em que os des- lizantes são dióxido de silício coloidal.
[00420] 94. O comprimido único de qualquer uma das modalidades 71-93, em que o Composto I é substancialmente cristalino e em que cada um dos Compostos II e III são substancialmente amorfos, de ma- neira independente.
[00421] 95. Uma composição farmacêutica que compreende: (a) 10% em peso a 30% em peso do Composto I:
em relação ao peso total da composição farmacêutica; (b) 8% em peso a 30% em peso de uma primeira dispersão sólida em relação ao peso total da composição farmacêutica, em que a primeira dispersão sólida compreende 70% em peso a 90% em peso do Composto II em relação ao peso total da pri- meira dispersão sólida:
H O N F OH F O N O F
OH OH ; e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e (c) 10% em peso a 30% em peso de uma segunda disper- são sólida em relação ao peso total da composição farmacêutica; em que a segunda dispersão sólida compreende 70% em peso a 90% em peso do Composto III em relação ao peso total da se- gunda dispersão sólida:
OH O O N H
N H ; e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00422] 96. A composição farmacêutica da modalidade 95, em que pelo menos uma dentre a segunda ou terceira dispersão sólida é uma dispersão seca por pulverização.
[00423] 97. A composição farmacêutica da modalidade 95, em que a primeira e a segunda dispersões sólidas são dispersões secas por pulverização.
[00424] 98. A composição farmacêutica da modalidade 95, em que o referido polímero na primeira dispersão sólida é hidroxipropilmetilce- lulose; e o referido polímero na segunda dispersão sólida é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose.
[00425] 99. A composição farmacêutica da modalidade 95, em que o referido polímero na primeira dispersão sólida é hidroxipropilmetilce- lulose (HPMC E15); e o referido polímero na segunda dispersão sólida é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose H.
[00426] 100. A composição farmacêutica da modalidade 95, em que: a primeira dispersão sólida compreende 70% em peso a 85% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida, e o polímero é hidroxipropilmetilcelulose em uma quantidade de 15% em peso a 30% em peso em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e a segunda dispersão sólida compreende 70% em peso a 85% em peso do Composto III em relação ao peso total da segunda dispersão sólida, lauril sulfato de sódio a 0,5% em relação ao peso to- tal da segunda dispersão sólida e o polímero é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em uma quantidade de 14,5% em peso a 29,5% em peso em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00427] 101. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 95-100, em que a primeira dispersão sólida compreende 75% em peso a 85% em peso do Composto II em relação ao peso to- tal da primeira dispersão sólida.
[00428] 102. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 95-100, em que a primeira dispersão sólida compreende 80% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e 20% em peso de hidroxipropilmetilcelulose em re- lação ao peso total da primeira dispersão sólida.
[00429] 103. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 95-102, em que a segunda dispersão sólida compreende 75% em peso a 85% em peso do Composto III em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00430] 104. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 95-103, em que a segunda dispersão sólida compreende 80% em peso do Composto III em relação ao peso total da segunda dispersão sólida; lauril sulfato de sódio a 0,5% em relação ao peso to- tal da segunda dispersão sólida e 19,5% em peso de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da segunda dis- persão sólida.
[00431] 105. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 95-104, que compreende ainda um ou mais excipientes far- maceuticamente aceitáveis, escolhidos dentre um ou mais agentes de preenchimento, desintegrantes e lubrificantes.
[00432] 106. A composição farmacêutica da modalidade 105, em que os agentes de preenchimento são escolhidos dentre celulose mi- crocristalina, celulose microcristalina silicificada, lactose, fosfato dicál- cico, manitol, copovidona, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelu- lose, metilcelulose, etilcelulose, amido, Maltodextrina, ágar e goma guar.
[00433] 107. A composição farmacêutica da modalidade 105, em que os desintegrantes são escolhidos dentre croscarmelose de sódio, amido glicolato de sódio, crospovidona, amido de milho ou pré- gelatinizado, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica e celulose microcristalina.
[00434] 108. A composição farmacêutica da modalidade 105, em que os lubrificantes são escolhidos dentre estearato de magnésio, es- tearila fumarato de sódio, estearato de cálcio, estearato de sódio, áci- do esteárico e talco.
[00435] 109. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 95-108, em que o Composto I é substancial- mente cristalino e em que os Compostos II e III são substancialmente amorfos, de maneira independente.
[00436] 110. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 95-109, em que a composição é um comprimido.
[00437] 111. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 95-109, em que a composição farmacêutica está na forma de grânulos.
[00438] 112. Uma composição farmacêutica que compreende: (a) Composto I: ; (b) uma primeira dispersão sólida compreendendo 70% em peso a 90% em peso do Composto II em relação ao peso total da pri- meira dispersão sólida:
H O N F OH F O N O F
OH OH ; e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e
(c) uma segunda dispersão sólida compreendendo 70% em peso a 90% em peso do Composto III em relação ao peso total da se- gunda dispersão sólida:
OH O O N H
N H ; e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da segunda dispersão sólida, em que a razão em peso do Composto I em (a): Composto II em (b): Composto III-d em (c) varia de 2:4:5 a 6:1:1.
[00439] 113. A composição farmacêutica da modalidade 112, em que pelo menos uma dentre a segunda ou terceira dispersão sólida é uma dispersão seca por pulverização.
[00440] 114. A composição farmacêutica da modalidade 112, em que a primeira e a segunda dispersões sólidas são dispersões secas por pulverização.
[00441] 115. A composição farmacêutica da modalidade 112, em que o referido polímero na primeira dispersão sólida é hidroxipropilme- tilcelulose; e o referido polímero na segunda dispersão sólida é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose.
[00442] 116. A composição farmacêutica da modalidade 112, em que o referido polímero na primeira dispersão sólida é hidroxipropilme- tilcelulose (HPMC E15); e o referido polímero na segunda dispersão sólida é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose H.
[00443] 117. A composição farmacêutica da modalidade 112, em que: a primeira dispersão sólida compreende 70% em peso a 85% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida, e o polímero é hidroxipropilmetilcelulose em uma quantidade de 15% em peso a 30% em peso em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e a segunda dispersão sólida compreende 70% em peso a 85% em peso do Composto III em relação ao peso total da segunda dispersão sólida, lauril sulfato de sódio a 0,5% em relação ao peso to- tal da segunda dispersão sólida e o polímero é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em uma quantidade de 14,5% em peso a 29,5% em peso em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00444] 118. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 112-117, em que a primeira dispersão sólida compreende 75% em peso a 85% em peso do Composto II em relação ao peso to- tal da primeira dispersão sólida.
[00445] 119. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 112-117, em que a primeira dispersão sólida compreende 80% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e 20% em peso de hidroxipropilmetilcelulose em re- lação ao peso total da primeira dispersão sólida.
[00446] 120. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 112-119, em que a segunda dispersão sólida compreende 75% em peso a 85% em peso do Composto III em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00447] 121. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 112-120, em que a segunda dispersão sólida compreende 80% em peso do Composto III em relação ao peso total da segunda dispersão sólida; lauril sulfato de sódio a 0,5% em relação ao peso to- tal da segunda dispersão sólida e 19,5% em peso de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da segunda dis- persão sólida.
[00448] 122. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 112-121, que compreende ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, escolhidos dentre um ou mais agentes de preenchimento, desintegrantes e lubrificantes.
[00449] 123. A composição farmacêutica da modalidade 122, em que os agentes de preenchimento são escolhidos dentre celulose mi- crocristalina, celulose microcristalina silicificada, lactose, fosfato dicál- cico, manitol, copovidona, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelu- lose, metilcelulose, etilcelulose, amido, Maltodextrina, ágar e goma guar.
[00450] 124. A composição farmacêutica da modalidade 122, em que os desintegrantes são escolhidos dentre croscarmelose de sódio, amido glicolato de sódio, crospovidona, amido de milho ou pré- gelatinizado, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica e celulose microcristalina.
[00451] 125. A composição farmacêutica da modalidade 122, em que os lubrificantes são escolhidos dentre estearato de magnésio, es- tearila fumarato de sódio, estearato de cálcio, estearato de sódio, áci- do esteárico e talco.
[00452] 126. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 112-125, em que o Composto I é substancial- mente cristalino e em que os Compostos II e III são substancialmente amorfos, de maneira independente.
[00453] 127. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 112-126, em que a composição é um comprimido.
[00454] 128. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 112-126, em que a composição farmacêutica está na forma de grânulos.
[00455] 129. Um comprimido único que compreende: (a) 25 mg a 125 mg do Composto I:
; (b) 60 mg a 65 mg de uma primeira dispersão sólida com- preendendo 80% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida:
H O N F OH F O N O F
OH OH ; e 20% em peso de uma hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e (c) 90 mg a 95 mg de uma segunda dispersão sólida com- preendendo 80% em peso do Composto III em relação ao peso total da segunda dispersão sólida:
OH O O N H
N H ; 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio em relação ao peso total da segunda dispersão sólida; e 19,5% em peso de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da segunda disper- são sólida (d) 85 mg a 275 mg de celulose microcristalina; (e) 10 mg a 35 mg de croscarmelose de sódio; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00456] 130. O comprimido único da modalidade 129, em que o comprimido compreende uma parte intragranular e uma parte ex- tragranular, e (A) em que a parte intragranular compreende: (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 25 mg a 35 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 75 mg a 85 mg da referida celulose microcristalina; e (B) em que a parte extragranular compreende: (a) 115 mg a 120 mg da referida celulose microcristalina; e (b) 3 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00457] 131. O comprimido único da modalidade 129, em que o comprimido compreende uma parte intragranular e uma parte ex- tragranular, e (A) em que a parte intragranular compreende: (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 20 mg a 25 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 85 mg a 90 mg da referida celulose microcristalina; e (B) em que a parte extragranular compreende: (a) 115 mg a 120 mg da referida celulose microcristalina; e (b) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00458] 132. O comprimido único da modalidade 129, em que o comprimido compreende uma parte intragranular e uma parte ex- tragranular, e (A) em que a parte intragranular compreende: (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida;
(d) 20 mg a 25 mg da referida croscarmelose de sódio; e (B) em que a parte extragranular compreende: (a) 85 mg a 95 mg da referida celulose microcristalina; e (b) 2 mg a 6 mg de estearato de magnésio.
[00459] 133. O comprimido único da modalidade 129, em que o comprimido compreende uma parte intragranular e uma parte ex- tragranular, e (A) em que a parte intragranular compreende: (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 20 mg a 25 mg da referida croscarmelose de sódio; e (B) em que a parte extragranular compreende: (a) 270 mg a 275 mg da referida celulose microcristalina; e (b) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00460] 134. O comprimido único da modalidade 129, em que o comprimido compreende uma parte intragranular e uma parte ex- tragranular, e (A) em que a parte intragranular compreende: (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 20 mg a 25 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 85 mg a 90 mg da referida celulose microcristalina; e (B) em que a parte extragranular compreende: (a) 5 mg a 10 mg da referida croscarmelose de sódio; (b) 105 mg a 115 mg de celulose microcristalina; e (c) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00461] 135. O comprimido único da modalidade 129, em que o comprimido compreende uma parte intragranular e uma parte ex-
tragranular, e (A) em que a parte intragranular compreende: (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 105 mg a 115 mg de celulose microcristalina; e (B) em que a parte extragranular compreende: (a) 25 mg a 35 mg da referida croscarmelose de sódio; (b) 85 mg a 90 mg da referida celulose microcristalina; e (c) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00462] 136. O comprimido único da modalidade 129, em que o comprimido compreende uma parte intragranular e uma parte ex- tragranular, e (A) em que a parte intragranular compreende: (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 195 mg a 200 mg da referida celulose microcristalina; e (B) em que a parte extragranular compreende: (a) 25 mg a 35 mg da referida croscarmelose de sódio; e (b) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00463] 137. O comprimido único da modalidade 129, em que o comprimido compreende uma parte intragranular e uma parte ex- tragranular, e (A) em que a parte intragranular compreende: (a) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (b) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (c) 12 mg a 17 mg da referida croscarmelose de sódio; (d) 60 mg a 70 mg da referida celulose microcristalina; e (B) em que a parte extragranular compreende:
(a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 95 mg a 105 mg de celulose microcristalina; e (c) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00464] 138. O comprimido único da modalidade 129, em que o comprimido compreende uma parte intragranular e uma parte ex- tragranular, e (A) em que a parte intragranular compreende: (a) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (b) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (c) 10 mg a 20 mg da referida croscarmelose de sódio; (d) 60 mg a 70 mg da referida celulose microcristalina; e (B) em que a parte extragranular compreende: (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 195 mg a 205 mg da referida celulose microcristalina; e (c) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00465] 139. O comprimido único da modalidade 129, compreen- dendo (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 25 mg a 35 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 195 mg a 205 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00466] 140. O comprimido único da modalidade 129, compreen- dendo (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 20 mg a 25 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 200 mg a 210 mg da referida celulose microcristalina; e
(f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00467] 141. O comprimido único da modalidade 129, compreen- dendo (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 20 mg a 25 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 85 mg a 95 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 6 mg de estearato de magnésio.
[00468] 142. O comprimido único da modalidade 129, compreen- dendo (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 20 mg a 25 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 270 mg a 275 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00469] 143. O comprimido único da modalidade 129, compreen- dendo (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 25 mg a 35 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 195 mg a 205 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00470] 144. O comprimido único da modalidade 129, compreen- dendo (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida;
(d) 25 mg a 35 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 195 mg a 205 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00471] 145. O comprimido único da modalidade 129, compreen- dendo (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 25 mg a 35 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 195 mg a 200 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00472] 146. O comprimido único da modalidade 129, compreen- dendo (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 12 mg a 17 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 160 mg a 170 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00473] 147. O comprimido único da modalidade 129, compreen- dendo (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 10 mg a 20 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 260 mg a 270 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00474] 148. Uma composição farmacêutica que compreende (a) 10% em peso a 30% em peso do Composto I em rela- ção ao peso total da composição farmacêutica:
; (b) 5% em peso a 15% em peso do Composto II em relação ao peso total da composição farmacêutica:
H O N F OH F O N O F
OH OH ; (c) 10% em peso a 25% em peso do Composto III ou Com- posto III-d em relação ao peso total da composição farmacêutica:
OH O O N H
N H (III) ou (III-d); (d) 20% em peso a 45% em peso de celulose microcristali- na em relação ao peso total da composição farmacêutica; (e) 3% em peso - 8% em peso de croscarmelose de sódio em relação ao peso total da composição farmacêutica; e (f) 0,5% em peso a 2% em peso de estearato de magnésio em relação ao peso total da composição farmacêutica.
[00475] 149. A composição farmacêutica da modalidade 148, em que a composição farmacêutica compreende: (a) 18% a 23% em peso do Composto I em relação ao peso total da composição farmacêutica; (b) 8% em peso a 12% em peso do Composto II em relação ao peso total da composição farmacêutica;
(c) 13% em peso a 18% em peso do Composto III ou Com- posto III-d em relação ao peso total da composição farmacêutica; (d) 35% em peso a 45% em peso de celulose microcristali- na em relação ao peso total da composição farmacêutica; (e) 3% em peso - 7% em peso de croscarmelose de sódio em relação ao peso total da composição farmacêutica; e (f) 0,5% em peso a 1,5% em peso de estearato de magné- sio em relação ao peso total da composição farmacêutica.
[00476] 150. A composição farmacêutica da modalidade 148, em que a composição farmacêutica compreende: (a) 15% a 25% em peso do Composto I em relação ao peso total da composição farmacêutica; (b) 5% em peso a 10% em peso do Composto II em relação ao peso total da composição farmacêutica; (c) 7% em peso a 15% em peso do Composto III ou Com- posto III-d em relação ao peso total da composição farmacêutica; (d) 30% em peso a 50% em peso de celulose microcristali- na em relação ao peso total da composição farmacêutica; (e) 3% em peso - 7% em peso de croscarmelose de sódio em relação ao peso total da composição farmacêutica; e (f) 0,5% em peso a 1,5% em peso de estearato de magné- sio em relação ao peso total da composição farmacêutica.
[00477] 151. A composição farmacêutica da modalidade 148, em que a composição farmacêutica compreende: (a) 20% a 25% em peso do Composto I em relação ao peso total da composição farmacêutica; (b) 7% em peso a 15% em peso do Composto II em relação ao peso total da composição farmacêutica; (c) 15% em peso a 20% em peso do Composto III ou Com- posto III-d em relação ao peso total da composição farmacêutica;
(d) 15% em peso a 25% em peso de celulose microcristali- na em relação ao peso total da composição farmacêutica; (e) 3% em peso - 7% em peso de croscarmelose de sódio em relação ao peso total da composição farmacêutica; e (f) 0,5% em peso a 1,5% em peso de estearato de magné- sio em relação ao peso total da composição farmacêutica.
[00478] 152. A composição farmacêutica da modalidade 148, em que a composição farmacêutica compreende: (a) 20% a 25% em peso do Composto I em relação ao peso total da composição farmacêutica; (b) 7% em peso a 15% em peso do Composto II em relação ao peso total da composição farmacêutica; (c) 15% em peso a 20% em peso do Composto III ou Com- posto III-d em relação ao peso total da composição farmacêutica; (d) 25% em peso a 35% em peso de celulose microcristali- na em relação ao peso total da composição farmacêutica; (e) 3% em peso - 7% em peso de croscarmelose de sódio em relação ao peso total da composição farmacêutica; e (f) 0,5% em peso a 1,5% em peso de estearato de magné- sio em relação ao peso total da composição farmacêutica.
[00479] 153. A composição farmacêutica da modalidade 148, em que a composição farmacêutica compreende: (a) 22% a 28% em peso do Composto I em relação ao peso total da composição farmacêutica; (b) 10% em peso a 15% em peso do Composto II em rela- ção ao peso total da composição farmacêutica; (c) 15% em peso a 25% em peso do Composto III ou Com- posto III-d em relação ao peso total da composição farmacêutica; (d) 15% em peso a 25% em peso de celulose microcristali- na em relação ao peso total da composição farmacêutica;
(e) 3% em peso - 7% em peso de croscarmelose de sódio em relação ao peso total da composição farmacêutica; e (f) 0,5% em peso a 1,5% em peso de estearato de magné- sio em relação ao peso total da composição farmacêutica.
[00480] 154. A composição farmacêutica da modalidade 148, em que a composição farmacêutica compreende: (a) 15% a 20% em peso do Composto I em relação ao peso total da composição farmacêutica; (b) 7% em peso a 15% em peso do Composto II em relação ao peso total da composição farmacêutica; (c) 10% em peso a 15% em peso do Composto III ou Com- posto III-d em relação ao peso total da composição farmacêutica; (d) 45% em peso a 55% em peso de celulose microcristali- na em relação ao peso total da composição farmacêutica; (e) 3% em peso - 5% em peso de croscarmelose sódica em relação ao peso total da composição farmacêutica; e (f) 0,5% em peso a 1,5% em peso de estearato de magné- sio em relação ao peso total da composição farmacêutica.
[00481] 155.A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 148-154, em que a composição é um comprimido.
[00482] 156. Um método para tratamento de fibrose cística em um paciente que compreende a administração oral, ao paciente, de um ou mais dentre o comprimido único ou a composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-155.
[00483] 157. O método da modalidade 156, em que um ou mais dentre os comprimidos únicos ou as composições farmacêuticas são administradas uma vez ao dia.
[00484] 158. O método da modalidade 156, em que um ou mais dentre os comprimidos únicos ou as composições farmacêuticas são administradas duas vezes ao dia.
[00485] 159. O método da modalidade 156, em que dois comprimi- dos são administrados uma vez ao dia.
[00486] 160. O método de qualquer uma das modalidades 156-159, em que o referido paciente que apresenta fibrose cística é escolhido dentre pacientes com genótipos F508del/com função mínima, pacien- tes com genótipos F508del/F508del, pacientes com genótipos F508del/de gating e pacientes com genótipos F508del/de função resi- dual.
[00487] 161. O método da modalidade 160, em que o paciente com um genótipo F508del/com função mínima tem uma mutação de função mínima escolhida dentre:
Mutação
[00488] 162. O método da modalidade 160, em que o paciente com um genótipo F508del/de gating tem uma mutação de gating escolhida dentre G178R, S549N, S549R, G551D, G551S, G1244E, S1251N, S1255P e G1349D.
[00489] 163. O método da modalidade 160, em que o paciente com um genótipo F508del/de função residual tem uma mutação de função residual escolhida dentre 2789+5G A, 3849+10kbCT, 3272-26A G, 711+3A G, E56K, P67L, R74W, D110E, D110H, R117C, L206W, R347H, R352Q, A455E, D579G, E831X, S945L, S977F, F1052V, R1070W, F1074L, D1152H, D1270N, E193K, K1060T, R117H, S1235R, I1027T, R668C, G576A, M470V, L997F, R75Q, R1070Q, R31C, D614G, G1069R, R1162L, E56K, A1067T, E193K e K1060T.
[00490] 164. Um método para preparar um comprimido único de qualquer uma das modalidades 1, 41, 59, 61, 71, 110, 127, 129 ou 155, compreendendo (a) misturar o Composto I e a primeira e a segunda disper- sões sólidas para formar uma primeira mistura; e (b) comprimir uma mistura do comprimido compreendendo a primeira mistura em um comprimido.
[00491] 165. O método, de acordo com a modalidade 164, em que a mistura de comprimidos compreende ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e o método compreende ainda a mistu- ra da primeira mistura com os referidos um ou mais excipientes para formar a mistura de comprimidos.
[00492] 166. O método da modalidade 164 ou 165, compreendendo ainda o revestimento do comprimido.
[00493] 167. Um método para preparar um comprimido único da modalidade 61 ou 129, compreendendo (a) misturar o Composto I e a primeira e a segunda disper- sões sólidas para formar uma primeira mistura; (b) misturar a primeira mistura com a referida celulose mi- crocristalina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio para for- mar uma mistura de comprimidos; e (c) comprimir a mistura de com- primidos em um comprimido.
[00494] 168. O método da modalidade 167, compreendendo ainda o revestimento do comprimido.
[00495] As modalidades exemplificativas adicionais da divulgação incluem:
[00496] 1. Uma composição farmacêutica que compreende (a) 25 mg a 250 mg do Composto I: ; (b) uma primeira dispersão sólida compreendendo 20 mg a 150 mg do Composto II:
H O N F OH F O N O F OH
OH e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e (c) uma segunda dispersão sólida compreendendo 25 mg a 200 mg do Composto III-d: e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00497] 2. A composição farmacêutica da modalidade 1, em que pelo menos uma dentre a primeira ou segunda dispersão sólida é uma dispersão seca por pulverização.
[00498] 3. A composição farmacêutica da modalidade 1, em que a primeira e a segunda dispersões sólidas são dispersões secas por pulverização.
[00499] 4. A composição farmacêutica da modalidade 1, em que o referido polímero na primeira dispersão sólida é hidroxipropilmetilcelu- lose; e o referido polímero na segunda dispersão sólida é acetato suc- cinato de hidroxipropilmetilcelulose.
[00500] 5. A composição farmacêutica da modalidade 1, em que o referido polímero na primeira dispersão sólida é HPMC E15; e o referi- do polímero na segunda dispersão sólida é succinato de hidroxipropil- metilcelulosacetato H.
[00501] 6. A composição farmacêutica da modalidade 1, em que o referido polímero na primeira dispersão sólida é HPMC E15; e o referi- do polímero na segunda dispersão sólida é acetato succinato de hidro- xipropilmetilcelulose HG.
[00502] 7. A composição farmacêutica de qualquer uma das moda- lidades 1-6, que compreende de 25 mg a 75 mg ou de 80 mg a 120 mg do Composto I.
[00503] 8. A composição farmacêutica de qualquer uma das moda- lidades 1-6, que compreende de 80 mg a 120 mg, de 85 mg a 115 mg, de 90 mg a 110 mg ou de 95 mg a 105 mg do Composto I.
[00504] 9. A composição farmacêutica de qualquer uma das moda- lidades 1-6, que compreende 25 mg, 50 mg ou 100 mg do Composto I.
[00505] 10. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 1-6, que compreende de 75 mg a 125 mg do Composto I.
[00506] 11. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 1-10, em que a primeira dispersão sólida compreende de 25 mg a 75 mg do Composto II.
[00507] 12. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 1-10, em que a primeira dispersão sólida compreende 50 mg do Composto II.
[00508] 13. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 1-12, em que a segunda dispersão sólida compreende de 25 mg a 50 mg, de 25 mg a 75 mg, de 50 mg a 100 mg, de 75 mg a 125 mg ou de 125 mg a 175 mg do Composto III-d.
[00509] 14. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 1-12, em que a segunda dispersão sólida compreende 75 mg ou 150 mg do Composto III-d.
[00510] 15. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 1-6, compreendendo 50 mg a 125 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende de 25 mg a 75 mg do Composto II; e a segunda dispersão sólida compreende 75 mg a 125 mg de Composto III-d.
[00511] 16. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 1-6, compreendendo (a) 75 mg a 125 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 50 mg do Compos- to II; e a segunda dispersão sólida compreende 75 mg de Com- posto III-d; ou (b) 100 mg de Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 50 mg do Compos- to II; e a segunda dispersão sólida compreende 75 mg do Com- posto III-d.
[00512] 17. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 1-17, em que a segunda dispersão sólida compreende ainda lauril sulfato de sódio a 0,5% em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00513] 18. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo-
dalidades 1-18, compreendendo ainda um ou mais excipientes farma- ceuticamente aceitáveis, escolhidos dentre um ou mais agentes de preenchimento, desintegrantes, lubrificantes e deslizantes.
[00514] 19. A composição farmacêutica da modalidade 19, em que: os agentes de preenchimento são escolhidos dentre celulo- se microcristalina, celulose microcristalina silicificada, lactose mono- hidratada, fosfato dicálcico, manitol, copovidona, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, amido, Maltodex- trina, ágar e goma guar; os desintegrantes são escolhidos dentre croscarmelose de sódio, amido glicolato de sódio, crospovidona, amido de milho ou pré- gelatinizado, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica e celulose microcristalina; os lubrificantes são escolhidos dentre estearato de magné- sio, estearila fumarato de sódio, estearato de cálcio, estearato de só- dio, ácido esteárico e talco; e os deslizantes são dióxido de silício coloidal.
[00515] 20. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 1-19, em que o Composto I é substancialmente cristalino e em que cada um dentre os Compostos II e III-d são substancialmente amorfos, de maneira independente.
[00516] 21. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 1-20, em que a composição farmacêutica é um comprimido ou está na forma de grânulos.
[00517] 22. A composição farmacêutica da modalidade 1, compre- endendo ainda celulose microcristalina; croscarmelose de sódio; e op- cionalmente estearato de magnésio.
[00518] 23. A composição farmacêutica da modalidade 22, em que a composição farmacêutica compreende de 50 mg a 250 mg de celu- lose microcristalina; de 10 mg a 45 mg de croscarmelose de sódio; e opcionalmente de 1 mg a 10 mg de estearato de magnésio.
[00519] 24. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 1-23, em que a razão em peso do Composto I em (a): Com- posto II em (b): Composto III-d em (c) é 4:2:3, 2:2:3 ou 1:2:3.
[00520] 25. Uma composição farmacêutica que compreende: (a) 10% em peso a 30% em peso do Composto I: em relação ao peso total da composição farmacêutica; (b) 10% em peso a 30% em peso de uma primeira disper- são sólida em relação ao peso total da composição farmacêutica, em que a primeira dispersão sólida compreende 70% em peso a 90% em peso do Composto II em relação ao peso total da pri- meira dispersão sólida:
H O N F OH F O N O F
OH OH ; e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e (c) 10% em peso a 30% em peso de uma segunda disper- são sólida em relação ao peso total da composição farmacêutica; em que a segunda dispersão sólida compreende 70% em peso a 90% em peso do Composto III-d em relação ao peso total da segunda dispersão sólida:
; e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00521] 26. A composição farmacêutica da modalidade 25, em que pelo menos uma dentre a primeira ou segunda dispersão sólida é uma dispersão seca por pulverização.
[00522] 27. A composição farmacêutica da modalidade 25, em que a primeira e a segunda dispersões sólidas são dispersões secas por pulverização.
[00523] 28. A composição farmacêutica da modalidade 25, em que o referido polímero na primeira dispersão sólida é hidroxipropilmetilce- lulose; e o referido polímero na segunda dispersão sólida é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose.
[00524] 29. A composição farmacêutica da modalidade 25, em que o referido polímero na primeira dispersão sólida é hidroxipropilmetilce- lulose (HPMC E15); e o referido polímero na segunda dispersão sólida é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose H.
[00525] 30. A composição farmacêutica da modalidade 25, em que: a primeira dispersão sólida compreende 70% em peso a 85% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida, e o polímero é hidroxipropilmetilcelulose em uma quantidade de 15% em peso a 30% em peso em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e a segunda dispersão sólida compreende 70% em peso a 85% em peso do Composto III-d em relação ao peso total da segunda dispersão sólida, lauril sulfato de sódio a 0,5% em relação ao peso to- tal da segunda dispersão sólida e o polímero é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em uma quantidade de 14,5% em peso a 29,5% em peso em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00526] 31. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 25-30, em que a primeira dispersão sólida compreende 75% em peso a 85% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida.
[00527] 32. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 25-31, em que a primeira dispersão sólida compreende 80% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira disper- são sólida; e 20% em peso de hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da primeira dispersão sólida.
[00528] 33. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 25-32, em que a segunda dispersão sólida compreende 75% em peso a 85% em peso do Composto III-d em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00529] 34. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 25-33, em que a segunda dispersão sólida compreende 80% em peso do Composto III-d em relação ao peso total da segunda dis- persão sólida; lauril sulfato de sódio a 0,5% em relação ao peso total da segunda dispersão sólida e 19,5% em peso de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da segunda dis- persão sólida.
[00530] 35. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 25-34, que compreende ainda um ou mais excipientes far- maceuticamente aceitáveis, escolhidos dentre um ou mais agentes de preenchimento, desintegrantes, lubrificantes e deslizantes.
[00531] 36. A composição farmacêutica da modalidade 35, em que: os agentes de preenchimento são escolhidos dentre celulo- se microcristalina, celulose microcristalina silicificada, lactose mono- hidratada, fosfato dicálcico, manitol, copovidona, hidroxipropilcelulose,
hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, amido, Maltodex- trina, ágar e goma guar; os desintegrantes são escolhidos dentre croscarmelose de sódio, amido glicolato de sódio, crospovidona, amido de milho ou pré- gelatinizado, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica e celulose microcristalina; os lubrificantes são escolhidos dentre estearato de magné- sio, estearila fumarato de sódio, estearato de cálcio, estearato de só- dio, ácido esteárico e talco; e os deslizantes são dióxido de silício coloidal.
[00532] 37. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 25-36, em que o Composto I é substancialmente cristalino e em que os Compostos II e III-d são substancialmente amorfos, de ma- neira independente.
[00533] 38. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 25-37, em que a composição farmacêutica é um comprimido ou está na forma de grânulos.
[00534] 39. A composição farmacêutica da modalidade 35, compre- endendo ainda celulose microcristalina; croscarmelose de sódio; e es- tearato de magnésio.
[00535] 40. A composição farmacêutica da modalidade 39, em que a composição farmacêutica compreende de 50 mg a 250 mg de celu- lose microcristalina; de 10 mg a 45 mg de croscarmelose de sódio; e opcionalmente de 1 mg a 10 mg de estearato de magnésio.
[00536] 41. A composição farmacêutica da modalidade 39, em que a composição farmacêutica compreende 15% em peso a 45% em pe- so de celulose microcristalina em relação ao peso total da composição farmacêutica; 1% em peso a 10% em peso de croscarmelose sódica; e opcionalmente 0,5% em peso a 3% em peso mg de estearato de mag- nésio.
[00537] 42. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 25-41, em que a razão em peso do Composto I em (a): Composto II em (b): Composto III-d em (c) é 4:2:3, 2:2:3 ou 1:2:3.
[00538] 43. Uma composição farmacêutica que compreende: (a) Composto I: ; (b) uma primeira dispersão sólida, em que a primeira dispersão sólida compreende 70% em peso a 90% em peso do Composto II em relação ao peso total da pri- meira dispersão sólida:
H O N F OH F O N O F
OH OH ; e 10% em peso a 30% em peso de um polímero; e (c) uma segunda dispersão sólida; em que a segunda dispersão sólida compreende 70% em peso a 90% em peso do Composto III-d em relação ao peso total da segunda dispersão sólida: ; e 10% em peso a 30% em peso de um polímero, em que a razão em peso do Composto I em (a): Composto II em
(b): Composto III-d em (c) varia de 1-4:2:3.
[00539] 44. A composição farmacêutica da modalidade 43, em que pelo menos uma dentre a segunda ou terceira dispersão sólida é uma dispersão seca por pulverização.
[00540] 45. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 43, em que a primeira e a segunda dispersões sólidas são dis- persões secas por pulverização.
[00541] 46. A composição farmacêutica da modalidade 43, em que o referido polímero na primeira dispersão sólida é hidroxipropilmetilce- lulose; e o referido polímero na segunda dispersão sólida é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose.
[00542] 47. A composição farmacêutica da modalidade 43, em que o referido polímero na primeira dispersão sólida é hidroxipropilmetilce- lulose (HPMC E15); e o referido polímero na segunda dispersão sólida é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose H.
[00543] 48. A composição farmacêutica da modalidade 43, em que: a primeira dispersão sólida compreende 70% em peso a 85% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida, e o polímero é hidroxipropilmetilcelulose em uma quantidade de 15% em peso a 30% em peso em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e a segunda dispersão sólida compreende 70% em peso a 85% em peso do Composto III-d em relação ao peso total da segunda dispersão sólida, lauril sulfato de sódio a 0,5% em relação ao peso to- tal da segunda dispersão sólida e o polímero é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em uma quantidade de 14,5% em peso a 29,5% em peso em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00544] 49. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 43-48, em que a primeira dispersão sólida compreende 75% em peso a 85% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida.
[00545] 50. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 43-49, em que a primeira dispersão sólida compreende 80% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira disper- são sólida; e 20% em peso de hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da primeira dispersão sólida.
[00546] 51. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 43-50, em que a segunda dispersão sólida compreende 75% em peso a 85% em peso do Composto III-d em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00547] 52. A composição farmacêutica de qualquer uma das mo- dalidades 43-51, em que a segunda dispersão sólida compreende 80% em peso do Composto III-d em relação ao peso total da segunda dis- persão sólida; lauril sulfato de sódio a 0,5% em relação ao peso total da segunda dispersão sólida e 19,5% em peso de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da segunda dis- persão sólida.
[00548] 53. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 43-52, que compreende ainda um ou mais exci- pientes farmaceuticamente aceitáveis, escolhidos entre um ou mais agentes de preenchimento, desintegrantes, lubrificantes e deslizantes.
[00549] 54. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 53, em que: os agentes de preenchimento são escolhidos entre celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, lactose mono- hidratada, fosfato dicálcico, manitol, copovidona, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, amido, Maltodex- trina, ágar e goma guar; os desintegrantes são escolhidos entre croscarmelose de sódio, amido glicolato de sódio, crospovidona, amido de milho ou pré-
gelatinizado, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica e celulose microcristalina; os lubrificantes são escolhidos entre estearato de magné- sio, estearila fumarato de sódio, estearato de cálcio, estearato de só- dio, ácido esteárico e talco; e deslizantes são dióxido de silício coloidal.
[00550] 55. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 43-54, em que o Composto I é substancialmen- te cristalino e em que os Compostos II e III-d são substancialmente amorfos, de maneira independente.
[00551] 56. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 43-55, em que a composição farmacêutica é um comprimido ou está na forma de grânulos.
[00552] 57. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 43-56, em que a razão em peso do Composto I em (a):Composto II em (b):Composto III-d em (c) é 4:2:3, 2:2:3 ou 1:2:3.
[00553] 58. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 43, que compreende ainda celulose microcristalina; croscarmelo- se de sódio; e estearato de magnésio.
[00554] 59. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 58, em que a composição farmacêutica compreende de 50 mg a 250 mg de celulose microcristalina; de 10 mg a 45 mg de croscarmelo- se de sódio; e opcionalmente de 1 mg a 10 mg de estearato de mag- nésio.
[00555] 60. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 58, em que a composição farmacêutica compreende 15% em peso a 45% em peso de celulose microcristalina em relação ao peso total da composição farmacêutica; 1% em peso a 10% em peso de croscarmelose de sódio; e opcionalmente 0,5% em peso a 3% em pe-
so mg de estearato de magnésio.
[00556] 61. Um comprimido único que compreende: (a) 25 mg a 125 mg do Composto I: ; (b) 60 mg a 65 mg de uma primeira dispersão sólida com- preendendo 80% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida:
H O N F OH F O N O F
OH OH ; e 20% em peso de uma hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e (c) 90 mg a 95 mg de uma segunda dispersão sólida com- preendendo 80% em peso do Composto III-d em relação ao peso total da segunda dispersão sólida: ; 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio em relação ao peso total da segunda dispersão sólida; e 19,5% em peso de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da segunda disper- são sólida (d) 75 mg a 230 mg de celulose microcristalina;
(e) 20 mg a 45 mg de croscarmelose de sódio; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00557] 62. O comprimido único, de acordo com a modalidade 61, que compreende : (a) 90 mg a 110 mg ou 35 mg a 75 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 190 mg a 205 mg da referida celulose microcristalina; (e) 25 mg a 35 mg da referida croscarmelose de sódio; e (f) 3 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00558] 63. O comprimido único, de acordo com a modalidade 61, que compreende : (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 20 mg a 25 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 85 mg a 95 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 6 mg de estearato de magnésio.
[00559] 64. O comprimido único, de acordo com a modalidade 61, que compreende: (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 25 mg a 35 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 195 mg a 200 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 3 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00560] 65. O comprimido único, de acordo com a modalidade 61, que compreende: (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida;
(c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 20 mg a 25 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 85 mg a 95 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 6 mg de estearato de magnésio.
[00561] 66. O comprimido único, de acordo com a modalidade 61, que compreende: (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 20 mg a 30 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 135 mg a 145 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 6 mg de estearato de magnésio.
[00562] 67. O comprimido único, de acordo com a modalidade 61, que compreende: (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 35 mg a 40 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 105 mg a 115 mg de lactose mono-hidratada; (f) 220 mg a 230 mg de celulose microcristalina; (g) 1 mg a 5 mg de dióxido de silício coloidal; e (h) 4 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00563] 68. O comprimido único, de acordo com a modalidade 61, que compreende: (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 20 mg a 30 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 40 mg a 50 mg de lactose mono-hidratada; (f) 90 mg a 100 mg de celulose microcristalina;
(g) 1 mg a 5 mg de dióxido de silício coloidal; e (h) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00564] 69. O comprimido único, de acordo com a modalidade 61, que compreende: (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 20 mg a 30 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 135 mg a 145 mg da referida celulose microcristalina; (f) 1 mg a 5 mg de dióxido de silício coloidal; e (g) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00565] 70. O comprimido único, de acordo com a modalidade 61, que compreende: (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 20 mg a 30 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 135 mg a 145 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00566] 71. Uma composição farmacêutica que compreende (a) 15 mg a 250 mg do Composto I: ; (b) uma primeira dispersão sólida compreendendo 10 mg a 150 mg do Composto II:
H O N F OH F O N O F OH
OH e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e (c) uma segunda dispersão sólida compreendendo 25 mg a 200 mg do Composto III:
OH O O N H N
H e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00567] 72. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 71, em que pelo menos uma dentre a primeira ou segunda dis- persão sólida é uma dispersão seca por pulverização.
[00568] 73. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 71, em que a primeira e a segunda dispersões sólidas são dis- persões secas por pulverização.
[00569] 74. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 71, em que o referido polímero na primeira dispersão sólida é hidroxipropilmetilcelulose; e o referido polímero na segunda dispersão sólida é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose.
[00570] 75. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 71, em que o referido polímero na primeira dispersão sólida é HPMC E15; e o referido polímero na segunda dispersão sólida é ace- tato succinato de hidroxipropilmetilcelulose H.
[00571] 76. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 71, em que o referido polímero na primeira dispersão sólida é
HPMC E15; e o referido polímero na segunda dispersão sólida é ace- tato succinato de hidroxipropilmetilcelulose HG.
[00572] 77. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-76, que compreende de 25 mg a 75 mg ou de 80 mg a 120 mg do Composto I.
[00573] 78. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-76, que compreende de 80 mg a 120 mg, de 85 mg a 115 mg, de 90 mg a 110 mg ou de 95 mg a 105 mg do Com- posto I.
[00574] 79. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-76, que compreende 25 mg, 50 mg ou 100 mg do Composto I.
[00575] 80. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-76, que compreende de 75 mg a 125 mg do Composto I.
[00576] 81. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-80, em que a primeira dispersão sólida com- preende de 25 mg a 75 mg do Composto II.
[00577] 82. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-80, em que a primeira dispersão sólida com- preende 50 mg do Composto II.
[00578] 83. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-82, em que a segunda dispersão sólida compreende de 25 mg a 50 mg, de 25 mg a 75 mg, de 50 mg a 100 mg, de 75 mg a 125 mg ou de 125 mg a 175 mg do Composto III.
[00579] 84. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-82, em que a segunda dispersão sólida compreende 75 mg do Composto III.
[00580] 85. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-76, que compreende
(a) 50 mg a 125 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende de 25 mg a 75 mg do Composto II; e a segunda dispersão sólida compreende de 50 mg a 175 mg do Composto III; ou (b) 70 mg a 240 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende de 30 mg a 120 mg do Composto II; e a segunda dispersão sólida compreende de 50 mg a 170 mg do Composto III; ou (c) 30 mg a 120 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende de 15 mg a 60 mg do Composto II; e a segunda dispersão sólida compreende de 20 mg a 90 mg do Composto III; ou (d) 30 mg a 120 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende de 15 mg a 60 mg do Composto II; e a segunda dispersão sólida compreende de 50 mg a 170 mg do Composto III; ou (e) 15 mg a 55 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende de 10 mg a 50 mg do Composto II; e a segunda dispersão sólida compreende de 20 mg a 90 mg do Composto III.
[00581] 86. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-76, que compreende (a) 75 mg a 125 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 50 mg do Compos- to II; e a segunda dispersão sólida compreende 75 mg do Com- posto III; ou (b) 100 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 50 mg do Compos- to II; e a segunda dispersão sólida compreende 75 mg do Com- posto III; ou (c) 200 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 100 mg do Com- posto II; e a segunda dispersão sólida compreende 150 mg do Com- posto III; ou (d) 100 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 50 mg do Compos- to II; e a segunda dispersão sólida compreende 150 mg do Com- posto III; ou (e) 50 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 25 mg do Compos- to II; e a segunda dispersão sólida compreende 75 mg do Com- posto III; ou (f) 100 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 100 mg do Com- posto II; e a segunda dispersão sólida compreende 150 mg do Com- posto III; ou (g) 50 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 50 mg do Compos- to II; e a segunda dispersão sólida compreende 75 mg do Com- posto III; ou (h) 50 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 50 mg do Compos- to II; e a segunda dispersão sólida compreende 150 mg do Com- posto III; ou (i) 25 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 25 mg do Compos- to II; e a segunda dispersão sólida compreende 150 mg do Com- posto III; ou (j) 25 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 50 mg do Compos- to II; e a segunda dispersão sólida compreende 150 mg do Com- posto III; ou (k) 12,5 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 25 mg do Compos- to II; e a segunda dispersão sólida compreende 75 mg do Com- posto III; ou (l) 30 mg a 70 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende de 15 mg a 40 mg do Composto II; e a segunda dispersão sólida compreende de 20 mg a 55 mg do Composto III; ou (m) 70 mg a 130 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende de 30 mg a 70 mg do Composto II; e a segunda dispersão sólida compreende de 50 mg a 100 mg do Composto III.
[00582] 87. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-86, em que a segunda dispersão sólida compreende ainda lauril sulfato de sódio a 0,5% em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00583] 88. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-87, que compreende ainda um ou mais exci- pientes farmaceuticamente aceitáveis, escolhidos entre um ou mais agentes de preenchimento, desintegrantes, lubrificantes e deslizantes.
[00584] 89. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 88, em que: os referidos agentes de preenchimento são escolhidos en- tre celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, lactose mono-hidratada, fosfato dicálcico, manitol, copovidona, hidroxipropilce- lulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, amido, Maltodextrina, ágar e goma guar; os referidos desintegrantes são escolhidos entre croscar- melose sódica, amido glicolato de sódio, crospovidona, amido de milho ou pré-gelatinizado, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica e celulose microcristalina; os referidos lubrificantes são escolhidos entre estearato de magnésio, estearila fumarato de sódio, estearato de cálcio, estearato de sódio, ácido esteárico e talco; e os referidos deslizantes são escolhidos a partir de dióxido de silício coloidal.
[00585] 90. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-89, em que o Composto I é substancialmen- te cristalino e em que os Compostos II e III são substancialmente amorfos, de maneira independente.
[00586] 91. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 71, que compreende ainda celulose microcristalina; croscarmelo- se de sódio; e opcionalmente estearato de magnésio.
[00587] 92. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 91, em que a composição farmacêutica compreende de 50 mg a 250 mg de celulose microcristalina; de 10 mg a 45 mg de croscarmelo- se de sódio; e opcionalmente de 1 mg a 10 mg de estearato de mag- nésio.
[00588] 93. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 71-92, em que a composição farmacêutica compreende 25 mg a 250 mg do Composto I em (a): referida primeira dispersão sólida compreende de 20 mg a 150 mg do Composto II em (b): e a referida segunda dispersão sólida compreende de 25 mg a 200 mg do Composto III.
[00589] 94. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-23, em que a razão em peso do Composto I em (a):Composto II em (b):Composto III em (c) é 4:2:3, 2:1:3, 2:2:3, 1:1:3, 1:2:3 ou 1:2:6.
[00590] 95. Uma composição farmacêutica que compreende: (a) 10% em peso a 30% em peso do Composto I: em relação ao peso total da composição farmacêutica; (b) 8% em peso a 30% em peso de uma primeira dispersão sólida em relação ao peso total da composição farmacêutica, em que a primeira dispersão sólida compreende 70% em peso a 90% em peso do Composto II em relação ao peso total da pri-
meira dispersão sólida:
H O N F OH F O N O F
OH OH ; e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e (c) 10% em peso a 45% em peso de uma segunda disper- são sólida em relação ao peso total da composição farmacêutica; em que a segunda dispersão sólida compreende 70% em peso a 90% em peso do Composto III em relação ao peso total da se- gunda dispersão sólida:
OH O O N H
N H ; e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00591] 96. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 95, em que pelo menos uma dentre a segunda ou terceira dis- persão sólida é uma dispersão seca por pulverização.
[00592] 97. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 95, em que a primeira e a segunda dispersões sólidas são dis- persões secas por pulverização.
[00593] 98. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 95, em que o referido polímero na primeira dispersão sólida é hidroxipropilmetilcelulose; e o referido polímero na segunda dispersão sólida é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose.
[00594] 99. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 95, em que o referido polímero na primeira dispersão sólida é hidroxipropilmetilcelulose (HPMC E15); e o referido polímero na se- gunda dispersão sólida é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulo- se H.
[00595] 100. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 95, em que: a primeira dispersão sólida compreende 70% em peso a 85% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida, e o polímero é hidroxipropilmetilcelulose em uma quantidade de 15% em peso a 30% em peso em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e a segunda dispersão sólida compreende 70% em peso a 85% em peso do Composto III em relação ao peso total da segunda dispersão sólida, lauril sulfato de sódio a 0,5% em relação ao peso to- tal da segunda dispersão sólida e o polímero é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em uma quantidade de 14,5% em peso a 29,5% em peso em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00596] 101. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 95-100, em que a primeira dispersão sólida compreende 75% em peso a 85% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida.
[00597] 102. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 95-100, em que a primeira dispersão sólida compreende 80% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e 20% em peso de hidroxipropilmetilcelu- lose em relação ao peso total da primeira dispersão sólida.
[00598] 103. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 95-102, em que a segunda dispersão sólida compreende 75% em peso a 85% em peso do Composto III em rela- ção ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00599] 104. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 95-103, em que a segunda dispersão sólida compreende 80% em peso do Composto III em relação ao peso total da segunda dispersão sólida; lauril sulfato de sódio a 0,5% em relação ao peso total da segunda dispersão sólida e 19,5% em peso de aceta- to succinato de hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00600] 105. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 95-104, que compreende ainda um ou mais ex- cipientes farmaceuticamente aceitáveis, escolhidos entre um ou mais agentes de preenchimento, desintegrantes e lubrificantes.
[00601] 106. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 105, em que: os referidos agentes de preenchimento são escolhidos en- tre celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, lactose, fosfato dicálcico, manitol, copovidona, hidroxipropilcelulose, hidroxi- propilmetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, amido, Maltodextrina, ágar e goma guar; os referidos desintegrantes são escolhidos entre croscar- melose sódica, amido glicolato de sódio, crospovidona, amido de milho ou pré-gelatinizado, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica e celulose microcristalina; e os referidos lubrificantes são escolhidos entre estearato de magnésio, estearila fumarato de sódio, estearato de cálcio, estearato de sódio, ácido esteárico e talco.
[00602] 107. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 95-107, em que a composição farmacêutica é um comprimido ou está na forma de grânulos.
[00603] 108. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 95, que compreende ainda celulose microcristalina; croscarmelo- se de sódio; e opcionalmente estearato de magnésio.
[00604] 109. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 108, em que a composição farmacêutica compreende 15% em peso a 45% em peso de celulose microcristalina em relação ao peso total da composição farmacêutica; 1% em peso a 10% em peso de croscarmelose de sódio; e opcionalmente 0,5% em peso a 3% em pe- so mg de estearato de magnésio.
[00605] 110. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 95-109, em que a composição farmacêutica compreende 10% em peso a 30% em peso do Composto I em (a): 8% em peso a 30% em peso da referida primeira dispersão sólida em (b): e 10% em peso a 30% em peso da referida segunda dispersão sólida em (c).
[00606] 111. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 95-110, em que a razão em peso do Composto I em (a):Composto II em (b):Composto III em (c) é 4:2:3, 2:1:3, 2:2:3, 1:1:3, 1:2:3 ou 1:2:6.
[00607] 112. Uma composição farmacêutica que compreende: (a) Composto I: ; (b) uma primeira dispersão sólida compreendendo 70% em peso a 90% em peso do Composto II em relação ao peso total da pri- meira dispersão sólida:
H O N F OH F O N O F OH OH ;
e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e (c) uma segunda dispersão sólida compreendendo 70% em peso a 90% em peso do Composto III em relação ao peso total da se- gunda dispersão sólida:
OH O O N H
N H ; e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da segunda dispersão sólida, em que a razão do peso do Composto I em (a):Composto II em (b):Composto III em (c) varia de 4:2:3-6.
[00608] 113. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 112, em que pelo menos uma dentre a segunda ou terceira dis- persão sólida é uma dispersão seca por pulverização.
[00609] 114. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 112, em que a primeira e a segunda dispersões sólidas são dis- persões secas por pulverização.
[00610] 115. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 112, em que o referido polímero na primeira dispersão sólida é hidroxipropilmetilcelulose; e o referido polímero na segunda dispersão sólida é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose.
[00611] 116. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 112, em que o referido polímero na primeira dispersão sólida é hidroxipropilmetilcelulose (HPMC E15); e o referido polímero na se- gunda dispersão sólida é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulo- se H.
[00612] 117. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 112, em que:
a primeira dispersão sólida compreende 70% em peso a 85% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida, e o polímero é hidroxipropilmetilcelulose em uma quantidade de 15% em peso a 30% em peso em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e a segunda dispersão sólida compreende 70% em peso a 85% em peso do Composto III em relação ao peso total da segunda dispersão sólida, lauril sulfato de sódio a 0,5% em relação ao peso to- tal da segunda dispersão sólida e o polímero é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em uma quantidade de 14,5% em peso a 29,5% em peso em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00613] 118. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 112-117, em que a primeira dispersão sólida compreende 75% em peso a 85% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida.
[00614] 119. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 112-117, em que a primeira dispersão sólida compreende 80% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e 20% em peso de hidroxipropilmetilcelu- lose em relação ao peso total da primeira dispersão sólida.
[00615] 120. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 112-119, em que a segunda dispersão sólida compreende 75% em peso a 85% em peso do Composto III em rela- ção ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00616] 121. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 112-120, em que a segunda dispersão sólida compreende 80% em peso do Composto III em relação ao peso total da segunda dispersão sólida; lauril sulfato de sódio a 0,5% em relação ao peso total da segunda dispersão sólida e 19,5% em peso de aceta- to succinato de hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
[00617] 122. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 112-121, que compreende ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, escolhidos entre um ou mais agentes de preenchimento, desintegrantes e lubrificantes.
[00618] 123. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 122, em que: os referidos agentes de preenchimento são escolhidos en- tre celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, lactose, fosfato dicálcico, manitol, copovidona, hidroxipropilcelulose, hidroxi- propilmetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, amido, Maltodextrina, ágar e goma guar; os referidos desintegrantes são escolhidos entre croscar- melose sódica, amido glicolato de sódio, crospovidona, amido de milho ou pré-gelatinizado, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica e celulose microcristalina; e os referidos lubrificantes são escolhidos entre estearato de magnésio, estearila fumarato de sódio, estearato de cálcio, estearato de sódio, ácido esteárico e talco.
[00619] 124. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 112-123, em que o Composto I é substancial- mente cristalino e em que os Compostos II e III são substancialmente amorfos, de maneira independente.
[00620] 125. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 112-124, em que a composição farmacêutica é um comprimido ou está na forma de grânulos.
[00621] 126. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 112, que compreende ainda celulose microcristalina; croscarme- lose de sódio; e estearato de magnésio.
[00622] 127. A composição farmacêutica, de acordo com a modali-
dade 58, em que a composição farmacêutica compreende 15% em peso a 45% em peso de celulose microcristalina em relação ao peso total da composição farmacêutica; 1% em peso a 10% em peso de croscarmelose de sódio; e 0,5% em peso a 3% em peso mg de estea- rato de magnésio.
[00623] 128. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 58, em que a razão em peso do Composto I em (a):Composto II em (b):Composto III em (c) é 4:2:3, 2:1:3, 2:2:3, 1:1:3, 1:2:3 ou 1:2:6.
[00624] 129. Um comprimido único que compreende: (a) 25 mg a 125 mg do Composto I: ; (b) 60 mg a 65 mg de uma primeira dispersão sólida com- preendendo 80% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida:
H O N F OH F O N O F
OH OH ; e 20% em peso de uma hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e (c) 90 mg a 95 mg ou 180 mg a 190 mg de uma segunda dispersão sólida compreendendo 80% em peso do Composto III em relação ao peso total da segunda dispersão sólida:
OH O O N H
N H ; 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio em relação ao peso total da segunda dispersão sólida; e 19,5% em peso de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da segunda disper- são sólida (d) 85 mg a 275 mg de celulose microcristalina; (e) 10 mg a 35 mg de croscarmelose de sódio; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00625] 130.O comprimido único, de acordo com a modalidade 129, que compreende (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 180 mg a 190 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 25 mg a 35 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 195 mg a 205 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00626] 131. O comprimido único, de acordo com a modalidade 129, que compreende (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 180 mg a 190 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 25 mg a 35 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 195 mg a 205 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00627] 132. O comprimido único, de acordo com a modalidade 129, que compreende (a) 90 mg a 110 mg do Composto I;
(b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 180 mg a 190 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 20 mg a 25 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 200 mg a 210 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00628] 133. O comprimido único, de acordo com a modalidade 129, que compreende (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 180 mg a 190 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 20 mg a 25 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 85 mg a 95 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 6 mg de estearato de magnésio.
[00629] 134. O comprimido único, de acordo com a modalidade 129, que compreende (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 180 mg a 190 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 20 mg a 25 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 270 mg a 275 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00630] 135. O comprimido único, de acordo com a modalidade 129, que compreende (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 180 mg a 190 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 25 mg a 35 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 195 mg a 205 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00631] 136. O comprimido único, de acordo com a modalidade
129, que compreende (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 180 mg a 190 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 25 mg a 35 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 195 mg a 205 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00632] 137. O comprimido único, de acordo com a modalidade 129, que compreende (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 180 mg a 190 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 12 mg a 17 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 160 mg a 170 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00633] 138. O comprimido único, de acordo com a modalidade 129, que compreende (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 180 mg a 190 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 10 mg a 20 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 260 mg a 270 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00634] 139. O comprimido único, de acordo com a modalidade 129, que compreende (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 25 mg a 35 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 195 mg a 205 mg da referida celulose microcristalina; e
(f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00635] 140. O comprimido único, de acordo com a modalidade 129, que compreende (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 20 mg a 25 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 200 mg a 210 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00636] 141. O comprimido único, de acordo com a modalidade 129, que compreende (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 20 mg a 25 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 85 mg a 95 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 6 mg de estearato de magnésio.
[00637] 142. O comprimido único, de acordo com a modalidade 129, que compreende (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 20 mg a 25 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 270 mg a 275 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00638] 143. O comprimido único, de acordo com a modalidade 129, que compreende (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida;
(d) 25 mg a 35 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 195 mg a 205 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00639] 144. O comprimido único, de acordo com a modalidade 129, que compreende (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 25 mg a 35 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 195 mg a 205 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00640] 145. O comprimido único, de acordo com a modalidade 129, que compreende (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 25 mg a 35 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 195 mg a 200 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00641] 146. O comprimido único, de acordo com a modalidade 129, que compreende (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 12 mg a 17 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 160 mg a 170 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00642] 147. O comprimido único, de acordo com a modalidade 129, que compreende (a) 90 mg a 110 mg do Composto I;
(b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 10 mg a 20 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 260 mg a 270 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00643] 148. Um comprimido único que compreende: (a) 10 mg a 110 mg do Composto I: ; (b) 25 mg a 70 mg de uma primeira dispersão sólida com- preendendo 80% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida:
H O N F OH F O N O F
OH OH ; e 20% em peso de uma hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e (c) 85 mg a 195 mg de uma segunda dispersão sólida com- preendendo 80% em peso do Composto III em relação ao peso total da segunda dispersão sólida:
OH O O N H
N H ; 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio em relação ao peso total da segunda dispersão sólida; e 19,5% em peso de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da segunda disper- são sólida (d) 10 mg a 45 mg de croscarmelose de sódio; e (e) 95 mg a 280 mg de celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00644] 149. O comprimido único, de acordo com a modalidade 148, que compreende (a) 95 mg a 105 mg de Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 185 mg a 190 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 35 mg a 45 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 260 mg a 280 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00645] 150. O comprimido único, de acordo com a modalidade 148, que compreende (a) 45 mg a 55 mg de Composto I; (b) 25 mg a 55 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 100 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 15 mg a 25 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 125 mg a 145 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00646] 151. O comprimido único, de acordo com a modalidade 148, que compreende (a) 45 mg a 55 mg de Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 185 mg a 190 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 30 mg a 40 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 220 mg a 245 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00647] 152.O comprimido único, de acordo com a modalidade 148, que compreende (a) 20 mg a 30 mg de Composto I; (b) 30 mg a 35 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 100 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 15 mg a 25 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 110 mg a 120 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00648] 153. O comprimido único, de acordo com a modalidade 148, que compreende (a) 20 mg a 30 mg de Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 185 mg a 190 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 35 mg a 45 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 200 mg a 220 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00649] 154. O comprimido único, de acordo com a modalidade 148, que compreende (a) 10 mg a 15 mg do Composto I; (b) 25 mg a 35 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 100 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 10 mg a 20 mg da referida croscarmelose de sódio; (e) 100 mg a 115 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
[00650] 155. Uma composição farmacêutica que compreende (a) 12% em peso a 30% em peso do Composto I em rela- ção ao peso total da composição farmacêutica:
; (b) 5% em peso a 15% em peso do Composto II em relação ao peso total da composição farmacêutica:
H O N F OH F O N O F
OH OH ; (c) 10% em peso a 25% em peso do Composto III ou Com- posto III-d em relação ao peso total da composição farmacêutica:
OH O O N H
N H (III) ou (III-d); (d) 20% em peso a 45% em peso de celulose microcristali- na em relação ao peso total da composição farmacêutica; (e) 3% em peso - 8% em peso de croscarmelose de sódio em relação ao peso total da composição farmacêutica; e (f) 0,5% em peso a 2% em peso de estearato de magnésio em relação ao peso total da composição farmacêutica.
[00651] 156. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 155, em que a composição farmacêutica compreende: (a) 18% a 23% em peso do Composto I em relação ao peso total da composição farmacêutica; (b) 8% em peso a 12% em peso do Composto II em relação ao peso total da composição farmacêutica;
(c) 13% em peso a 18% em peso do Composto III ou Com- posto III-d em relação ao peso total da composição farmacêutica; (d) 35% em peso a 45% em peso de celulose microcristali- na em relação ao peso total da composição farmacêutica; (e) 3% em peso - 7% em peso de croscarmelose de sódio em relação ao peso total da composição farmacêutica; e (f) 0,5% em peso a 1,5% em peso de estearato de magné- sio em relação ao peso total da composição farmacêutica.
[00652] 157. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 155, em que a composição farmacêutica compreende: (a) 15% a 25% em peso do Composto I em relação ao peso total da composição farmacêutica; (b) 5% em peso a 10% em peso do Composto II em relação ao peso total da composição farmacêutica; (c) 7% em peso a 15% em peso do Composto III ou Com- posto III-d em relação ao peso total da composição farmacêutica; (d) 30% em peso a 50% em peso de celulose microcristali- na em relação ao peso total da composição farmacêutica; (e) 3% em peso - 7% em peso de croscarmelose de sódio em relação ao peso total da composição farmacêutica; e (f) 0,5% em peso a 1,5% em peso de estearato de magné- sio em relação ao peso total da composição farmacêutica.
[00653] 158. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 155, em que a composição farmacêutica compreende: (a) 20% a 25% em peso do Composto I em relação ao peso total da composição farmacêutica; (b) 7% em peso a 15% em peso do Composto II em relação ao peso total da composição farmacêutica; (c) 15% em peso a 20% em peso do Composto III ou Com- posto III-d em relação ao peso total da composição farmacêutica;
(d) 15% em peso a 25% em peso de celulose microcristali- na em relação ao peso total da composição farmacêutica; (e) 3% em peso - 7% em peso de croscarmelose de sódio em relação ao peso total da composição farmacêutica; e (f) 0,5% em peso a 1,5% em peso de estearato de magné- sio em relação ao peso total da composição farmacêutica.
[00654] 159. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 155, em que a composição farmacêutica compreende: (a) 20% a 25% em peso do Composto I em relação ao peso total da composição farmacêutica; (b) 7% em peso a 15% em peso do Composto II em relação ao peso total da composição farmacêutica; (c) 15% em peso a 20% em peso do Composto III ou Com- posto III-d em relação ao peso total da composição farmacêutica; (d) 25% em peso a 35% em peso de celulose microcristali- na em relação ao peso total da composição farmacêutica; (e) 3% em peso - 7% em peso de croscarmelose de sódio em relação ao peso total da composição farmacêutica; e (f) 0,5% em peso a 1,5% em peso de estearato de magné- sio em relação ao peso total da composição farmacêutica.
[00655] 160. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 155, em que a composição farmacêutica compreende: (a) 22% a 28% em peso do Composto I em relação ao peso total da composição farmacêutica; (b) 10% em peso a 15% em peso do Composto II em rela- ção ao peso total da composição farmacêutica; (c) 15% em peso a 25% em peso do Composto III ou Com- posto III-d em relação ao peso total da composição farmacêutica; (d) 15% em peso a 25% em peso de celulose microcristali- na em relação ao peso total da composição farmacêutica;
(e) 3% em peso - 7% em peso de croscarmelose de sódio em relação ao peso total da composição farmacêutica; e (f) 0,5% em peso a 1,5% em peso de estearato de magné- sio em relação ao peso total da composição farmacêutica.
[00656] 161. A composição farmacêutica, de acordo com a modali- dade 155, em que a composição farmacêutica compreende: (a) 15% a 20% em peso do Composto I em relação ao peso total da composição farmacêutica; (b) 7% em peso a 15% em peso do Composto II em relação ao peso total da composição farmacêutica; (c) 10% em peso a 15% em peso do Composto III ou Com- posto III-d em relação ao peso total da composição farmacêutica; (d) 45% em peso a 55% em peso de celulose microcristali- na em relação ao peso total da composição farmacêutica; (e) 3% em peso - 5% em peso de croscarmelose de sódio em relação ao peso total da composição farmacêutica; e (f) 0,5% em peso a 1,5% em peso de estearato de magné- sio em relação ao peso total da composição farmacêutica.
[00657] 162. Uma composição farmacêutica que compreende (a) 12% em peso a 30% em peso do Composto I em rela- ção ao peso total da composição farmacêutica: ; (b) 5% em peso a 15% em peso do Composto II em relação ao peso total da composição farmacêutica:
H O N F OH F O N O F
OH OH ; (c) 15% em peso a 35% em peso do Composto III em rela- ção ao peso total da composição farmacêutica:
OH O O N H
N H (III); (d) 15% em peso a 45% em peso de celulose microcristali- na em relação ao peso total da composição farmacêutica; (e) 1% em peso - 10% em peso de croscarmelose de sódio em relação ao peso total da composição farmacêutica; e (f) 0,5% em peso a 3% em peso de estearato de magnésio em relação ao peso total da composição farmacêutica.
[00658] 163. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 155-162, em que a composição é um comprimi- do.
[00659] 164. A composição farmacêutica ou comprimido único, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-163, em que o Compos- to I é a Forma Cristalina A.
[00660] 165. A composição farmacêutica ou comprimido único, de acordo com a modalidade 164, em que a Forma A Cristalina do Com- posto I está na forma substancialmente pura.
[00661] 166. A composição farmacêutica ou o comprimido único da modalidade 164, em que a Forma Cristalina A do Composto I é carac- terizada por um difratograma de raios-X pelo método do pó com um sinal de pelo menos três valores de dois theta escolhidos dentre 6,6 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 16,4 ± 0,2,
18,2 ± 0,2 e 18,6 ± 0,2.
[00662] 167. Um método para tratamento de fibrose cística em um paciente que compreende a administração oral, ao paciente, de um ou mais dentre o comprimido único ou a composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-163.
[00663] 168. O método, de acordo com a modalidade 167, em que um ou mais dentre os comprimidos únicos ou as composições farma- cêuticas são administradas uma vez ao dia ou duas vezes ao dia.
[00664] 169. O método, de acordo com a modalidade 168, em que dois comprimidos são administrados uma vez ao dia.
[00665] 170. O método, de acordo com qualquer uma das modali- dades 167-168, em que o referido paciente que apresenta fibrose cís- tica é escolhido dentre pacientes com genótipos F508del/com função mínima, pacientes com genótipos F508del/F508del, pacientes com genótipos F508del/tipo gating e pacientes com genótipos F508del/com função residual.
[00666] 171. O método, de acordo com a modalidade 170, em que o paciente com um genótipo de função mínima F508del/tem uma mu- tação de função mínima escolhida dentre: Mutação Q2X L218X Q525X R792X E1104X S4X Q220X G542X E822X W1145X W19X Y275X G550X W882X R1158X G27X C276X Q552X W846X R1162X Q39X Q290X R553X Y849X S1196X W57X G330X E585X R851X W1204X E60X W401X G673X Q890X L1254X R75X Q414X Q685X S912X S1255X L88X S434X R709X Y913X W1282X E92X S466X K710X Q1042X Q1313X Q98X S489X Q715X W1089X Q1330X
Mutação Y122X Q493X L732X Y1092X E1371X E193X W496X R764X W1098X Q1382X W216X C524X R785X R1102X Q1411X 185+1G→T 711+5G→A 1717-8G→A 2622+1G→A 3121-1G→A 296+1G→A 712-1G→T 1717-1G→A 2790-1G→C 3500-2A→G 296+1G→T 1248+1G→A 1811+1G→C 3040G→C 3600+2insT 405+1G→A 1249-1G→A 1811+1.6kbA→G (G970R) 3850-1G→A 405+3A→C 1341+1G→A 1811+1643G→T 3120G→A 4005+1G→A 406-1G→A 1525-2A→G 1812-1G→A 3120+1G→A 4374+1G→T 621+1G→T 1525-1G→A 1898+1G→A 3121-2A→G 711+1G→T 1898+1G→C 182delT 1078delT 1677delTA 2711delT 3737delA 306insA 1119delA 1782delA 2732insA 3791delC 306delTAGA 1138insG 1824delA 2869insG 3821delT 365-366insT 1154insTC 1833delT 2896insAG 3876delA 394delTT 1161delC 2043delG 2942insT 3878delG 442delA 1213delT 2143delT 2957delT 3905insT 444delA 1259insA 2183AA→G a 3007delG 4016insT 457TAT→G 1288insTA 2184delA 3028delA 4021dupT 541delC 1343delG 2184insA 3171delC 4022insT 574delA 1471delA 2307insA 3171insC 4040delA 663delT 1497delGG 2347delG 3271delGG 4279insA 849delG 1548delG 2585delT 3349insT 4326delTC 935delA 1609del CA 2594delGT 3659delC CFTRdele1 CFTRdele16-17b 1461ins4 CFTRdele2 CFTRdele17a,17b 1924del7 CFTRdele2,3 CFTRdele17a-18 2055del9→A CFTRdele2-4 CFTRdele19 2105-2117del13insAGAAA CFTRdele3-10,14b-16 CFTRdele19-21 2372del8 CFTRdele4-7 CFTRdele21 2721del11 CFTRdele4-11 CFTRdele22-24 2991del32 CFTR50kbdel CFTRdele22,23 3121- 977_3499+248del2515
Mutação CFTRdup6b-10 124del23bp 3667ins4 CFTRdele11 602del14 4010del4 CFTRdele13,14a 852del22 4209TGTT→AA CFTRdele14b-17b 991del5 A46Db V520F Y569Db N1303K G85E A559Tb L1065P R347P R560T R1066C L467Pb R560S L1077Pb I507del A561E M1101K a Também conhecido como 2183delAA→G.
[00667] 172. O método, de acordo com a modalidade 170, em que o paciente com um genótipo de abertura de canal F508del/tem uma mutação de abertura de canal escolhida dentre G178R, S549N, S549R, G551D, G551S, G1244E, S1251N, S1255P e G1349D.
[00668] 173. O método, de acordo com a modalidade 170, em que o paciente com um genótipo F508del/com função residual tem uma mutação com função residual escolhida dentre 2789+5G A, 3849+10kbCT, 3272-26A G, 711+3A G, E56K, P67L, R74W, D110E, D110H, R117C, L206W, R347H, R352Q, A455E, D579G, E831X, S945L, S977F, F1052V, R1070W, F1074L, D1152H, D1270N, E193K, K1060T, R117H, S1235R, I1027T, R668C, G576A, M470V, L997F, R75Q, R1070Q, R31C, D614G, G1069R, R1162L, E56K, A1067T, E193K e K1060T.
[00669] 174. Um método para preparar um único comprimido, de acordo com qualquer uma das modalidades 1, 41, 59, 61, 71, 110, 127, 129, 148 ou 163, que compreende (a) misturar o Composto I e a primeira e a segunda disper- sões sólidas para formar uma primeira mistura; e (b) comprimir uma mistura do comprimido compreendendo a primeira mistura em um comprimido.
[00670] 175. O método, de acordo com a modalidade 174, em que a mistura de comprimidos compreende ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e o método compreende ainda a mistu- ra da primeira mistura com os referidos um ou mais excipientes para formar a mistura de comprimidos.
[00671] 176. O método, de acordo com a modalidade 173 ou 174, que compreende ainda o revestimento do comprimido.
[00672] 177. Um método para preparar um comprimido único, de acordo com a modalidade 61 ou 129, que compreende (a) misturar o Composto I e a primeira e a segunda disper- sões sólidas para formar uma primeira mistura; (b) misturar a primeira mistura com a referida celulose mi- crocristalina, croscarmelose de sódio e estearato de magnésio para formar uma mistura de comprimidos; e (c) comprimir a mistura de comprimidos em um comprimido.
[00673] 178. O método, de acordo com a modalidade 177, que compreende ainda o revestimento do comprimido.
[00674] 179. Uma composição farmacêutica com a seguinte formu- lação: mg por Componente comprimido Composto I 50 uma dispersão sólida que compreende: 80% em peso do Composto II substan- 31 cialmente amorfo, e 20% em peso de HPMC uma dispersão sólida que compreende: Intragranular 80% em peso do Composto III substan- cialmente amorfo, 47 19,5% em peso de HPMCAS, e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio Croscarmelose de sódio 15 Celulose microcristalina 40 mg por Componente comprimido Celulose microcristalina 59 Extragranular Estearato de magnésio 2 Comprimido Principal Total 244 Revestimento de película 7 Total 251
[00675] 180. A composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das modalidades 1-60, 71-128, 155-168 ou 179, em que a com- posição farmacêutica é um comprimido. Métodos para Preparar Compostos e Comprimidos Procedimentos Experimentais Gerais
[00676] Os reagentes e materiais de partida foram obtidos por fon- tes comerciais, salvo indicação em contrário e foram utilizados sem purificação. Os espectros de RMN de próton e carbono foram adquiri- dos em um dos espectrômetros Bruker Biospin DRX 400 MHz FTRMN operando a uma frequência de ressonância de 1H e 13 C de 400 e 100 MHz, respectivamente, ou em um espectrômetro de RMN de 300 MHz. Os espectros de prótons e carbono unidimensionais foram adquiridos utilizando uma sonda de banda larga (BBFO) com rotação de amostra de 20 Hz a 0,1834 e 0,9083 Hz/Pt de resolução digital, respectivamen- te. Todos os espectros de prótons e de carbono foram adquiridos com controlo de temperatura a 30 ° C utilizando sequências de impulsos padrão publicadas anteriormente e parâmetros de processamento de rotina.
[00677] A pureza final dos compostos foi determinada por UPLC de fase reversa utilizando uma coluna Acquity UPLC BEH C18 (50 x 2,1 mm, partícula de 1,7 μm) produzida por Waters (pn: 186002350) e um gradiente duplo executado de 1-99% de fase móvel B por 3,0 minutos. Fase móvel A = H2O (0,05% de CF3CO2H). Fase Móvel B = CH3CN (0,035% de CF3CO2H). Taxa de fluxo = 1,2 mL/min, volume de injeção
= 1,5 μL e temperatura da coluna = 60°C. A pureza final foi calculada calculando a média da área sob a curva (AUC) de dois traçados de UV (220 nm, 254 nm). Espectros de massa de baixa resolução foram rela- tados como espécies [M+H]+ obtidas usando um espectrômetro de massa de quadrupolo único equipado com uma fonte de ionização por "electrospray" (ESI) capaz de alcançar uma precisão de massa de 0,1 Da e uma resolução mínima de 1000 (sem unidades na resolução) em toda a faixa de detecção. A pureza óptica do (2S)-2,4-dimetil-4-nitro- pentanoato de metila foi determinada usando análise cromatográfica gasosa (GC) quiral em um instrumento Agilent 7890A/EMD 5975C, usando uma coluna Restek Rt-βDEXcst (30m x 0,25mm x 0,25um_df), com uma taxa de fluxo de 2,0 mL/min (gás de carreador H2), a uma temperatura de injeção de 220°C e uma temperatura de forno de 120, 15 minutos.
[00678] As medições de difração de raios X de pó foram realizadas utilizando o difratômetro X-pert Pro da PANalytical à temperatura am- biente com radiação de cobre (1,54060 Å). A óptica do feixe incidente era composta por uma fenda de divergência variável para assegurar um comprimento iluminado constante na amostra e no lado do feixe difratado; um detector de estado sólido linear rápido foi usado com um comprimento ativo de 2,12 graus 2 theta medido em um modo de var- redura. A amostra de pó foi embalada na área recuada de um suporte de silício de fundo zero e a rotação foi realizada para obter melhores estatísticas. Uma varredura simétrica foi medida de 3 – 40 graus 2 the- ta com um tamanho de etapa de 0,017 graus e um tempo de varredura de 15,5s. 13 19
[00679] Os dados de RMN Ce F de estado sólido foram obtidos usando espectrômetro de abertura larga Bruker-Biospin 400 MHz equipado com a sonda Bruker-Biospin HFX de 4 mm. As amostras fo- ram embaladas em rotores de 4 mm e centrifugadas sob condição de
Rotação de Ângulo Mágico (MAS) com velocidade de rotação típica de 12,5 kHz. O tempo de relaxamento do próton foi estimado a partir do experimento de relaxamento de recuperação de saturação de 1H MAS T1 e usado para configurar o atraso de reciclagem adequado do expe- rimento MAS de polarização cruzada (CP) 13C. O tempo de relaxamen- to de flúor foi estimado a partir do experimento de relaxamento de re- cuperação de saturação de 19F MAS T1 e usado para configurar o atra- 19 so de reciclagem adequado do experimento de F MAS. O tempo de contato CP dos experimentos CPMAS foi ajustado para 2 EM. Um pul- so de próton CP com rampa linear (de 50% a 100%) foi usado. Todos os espectros foram referenciados externamente ajustando o campo magnético para definir a ressonância do carbono do adamantano para 29,5 ppm. A sequência de desacoplamento de prótons TPPM15 foi usada com a intensidade de campo de aproximadamente 100 kHz pa- ra ambas as aquisições 13C e 19F.
[00680] A pureza final dos compostos foi determinada por UPLC de fase reversa utilizando uma coluna Acquity UPLC BEH C18 (50 x 2,1 mm, partícula de 1,7 μm) produzida por Waters (pn: 186002350) e um gradiente duplo executado de 1-99% de fase móvel B por 3,0 minutos. Fase móvel A = H2O (0,05% de CF3CO2H). Fase Móvel B = CH3CN (0,035% de CF3CO2H). Taxa de fluxo = 1,2 mL/min, volume de injeção = 1,5 μL e temperatura da coluna = 60°C. A pureza final foi calculada calculando a média da área sob a curva (AUC) de dois traçados de UV (220 nm, 254 nm). Espectros de massa de baixa resolução foram rela- tados como espécies [M+H]+ obtidas usando um espectrômetro de massa de quadrupolo único equipado com uma fonte de ionização por "electrospray" (ESI) capaz de alcançar uma precisão de massa de 0,1 Da e uma resolução mínima de 1000 (sem unidades na resolução) em toda a faixa de detecção. A pureza óptica do (2S)-2,4-dimetil-4-nitro- pentanoato de metila foi determinada usando análise cromatográfica gasosa (GC) quiral em um instrumento Agilent 7890A/EMD 5975C, usando uma coluna Restek Rt-βDEXcst (30m x 0,25mm x 0,25um_df), com uma taxa de fluxo de 2,0 mL/min (gás de carreador H2), a uma temperatura de injeção de 220°C e uma temperatura de forno de 120°C, 15 minutos. Exemplo 1. Síntese do Composto I: N-(1,3-dimetilpirazol-4- il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]-2- [(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (Composto I): Parte A: Síntese do cloridrato de (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina Etapa 1: metil-2,4-dimetil-4-nitro-pentanoato
[00681] Tetra-hidrofurano (THF, 4,5 L) foi adicionado a um reator de vidro de 20 L e agitado sob N2 à temperatura ambiente. 2-Nitropropano (1,5 kg, 16,83 mol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) (1,282 kg, 8,42 mol) foram então carregados para o reator, e a temperatura da camisa foi aumentada para 50°C. Uma vez que o conteúdo do rea- tor estava próximo a 50°C, o metacrilato de metila (1,854 kg, 18,52 mol) foi adicionado lentamente ao longo de 100 minutos. A temperatu- ra da reação foi mantida a ou perto de 50°C durante 21 horas. A mistu- ra de reação foi concentrada in vacuo e depois transferida de volta pa- ra o reator e diluída com éter terc-butílico de metila (MTBE) (14 L). Foi adicionado HCl 2 M (7,5 L) e esta mistura foi agitada durante 5 minu- tos e depois deixada repousar. Duas camadas transparentes foram visíveis - uma fase aquosa amarela inferior e uma fase orgânica verde superior. A camada aquosa foi removida e a camada orgânica foi no- vamente agitada com HCl a 2 M (3 L). Após a separação, as lavagens com HCl foram recombinadas e agitadas com MTBE (3 L) durante 5 minutos. A camada aquosa foi removida e todas as camadas orgâni- cas foram combinadas no reator e agitadas com água (3 L) durante 5 minutos. Após a separação, as camadas orgânicas foram concentra- das in vacuo para proporcionar um óleo verde turvo. O produto bruto foi tratado com MgSO4 e filtrado para proporcionar metil-2,4-dimetil-4- nitro-pentanoato como um óleo verde transparente (3,16 kg, 99% de rendimento). 1
[00682] H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 3,68 (s, 3H), 2,56-2,35 (m, 2H), 2,11-2,00 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Etapa 2: Síntese de (2S)-2,4-dimetil-4-nitro-pentanoato de metila
[00683] Um reator foi carregado com água purificada (2090 L; 10 vol) e depois com fosfato de potássio monobásico (27 kg, 198,4 mols; 13 g/L para carga de água). O pH do conteúdo do reator foi ajustado para pH 6,5 (± 0,2) com solução de carbonato de potássio a 20% (p / v). O reator foi carregado com metil-2,4-dimetil-4-nitro-pentanoato ra- cêmico (209 kg; 1104,6 moles) e lipase Palatase 20000L (13 L, 15,8 kg; 0,06 vol).
[00684] A mistura de reação foi ajustada a 32 ± 2 ° C e agitada du- rante 15-21 horas, e o pH 6,5 foi mantido utilizando um pH estatístico com a adição automática de solução de carbonato de potássio a 20%. Quando o material inicial racêmico foi convertido para >98% ee do enantiômero S, como determinado por GC quiral, o aquecimento ex- terno foi desligado. O reator foi então carregado com MTBE (35 L; 5 vol) e a camada aquosa foi extraída com MTBE (3 vezes, 400-1000 L). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com Na2CO3 aquoso (4 vezes, 522 L, 18% p/p 2,5 vol), água (523 L; 2,5 vol) e NaCl aquoso a 10% (314 L, 1,5 vol). A camada orgânica foi concentrada in vacuo para proporcionar (2S)-2,4-dimetil-4-nitro-pentanoato de metila como um óleo amarelo móvel (> 98% ee, 94,4 kg; 45% de rendimento). Etapa 3: Síntese de (3S)-3,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona
[00685] Um reator de 20 L foi purgado com N2. O recipiente foi car- regado sequencialmente com Níquel Raney® úmido enxaguado com água deionizada, (grau 2800, 250 g), (2S)-2,4-dimetil-4-nitro- pentanoato de metila (1741 g, 9,2 mol) e etanol (13,9 L, 8 vol). A rea- ção foi agitada a 900 rpm e o reator foi lavado com H2 e mantido a ~2,5 bar. A mistura de reação foi então aquecida a 60°C durante 5 ho- ras. A mistura de reação foi resfriada e filtrada para remover o níquel Raney e o bolo sólido foi enxaguado com etanol (3,5 L, 2 vol). A solu- ção etanólica do produto foi combinada com um segundo lote de ta- manho igual e concentrada in vacuo para reduzir a um volume mínimo de etanol (~1,5 volumes). Adicionou-se heptano (2,5 L) e a suspensão foi novamente concentrada para ~1,5 volumes. Isto foi repetido 3 ve- zes; a suspensão resultante foi resfriada a 0-5°C, filtrada sob sucção e lavada com heptano (2,5 L). O produto foi seco sob vácuo durante 20 minutos, em seguida, transferido para bandejas de secagem e seco em um forno a vácuo a 40°C durante a noite para proporcionar (3S)- 3,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona como um sólido cristalino branco (2,042 kg, 16,1 mol, 87%). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,39 (s, 1H),
2,62 (ddq, J = 9,9, 8,6, 7,1 Hz, 1H), 2,17 (dd, J = 12,4, 8,6 Hz, 1H), 1,56 (dd, J = 12,5, 9,9 Hz, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,20 (d, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa 4: Síntese do cloridrato de (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina
[00686] Um reator de 120 L revestido com vidro foi carregado com péletes de hidreto de alumínio e lítio (2,5 kg, 66 mol) e THF seco (60 L) e aquecido a 30°C. A suspensão resultante foi carregada com (S)- 3,5,5-trimetilpirrolidin-2-ona (7,0 kg, 54 mol) em THF (25 L) ao longo de 2 horas enquanto se mantinha a temperatura da reação de 30 a 40°C. Após a adição completa, a temperatura da reação foi aumentada para 60-63°C e mantida durante a noite. A mistura de reação foi resfri- ada até 22°C, em seguida cuidadosamente extinta com a adição de acetato de etila (EtOAc) (1,0 L, 10 mols), seguido por uma mistura de THF (3,4 L) e água (2,5 kg, 2,0 eq) e, em seguida, uma mistura de água (1,75 kg) com hidróxido de sódio aquoso a 50% (750 g, 2 equiva- lentes de água com 1,4 equivalentes de hidróxido de sódio em relação ao alumínio), seguido de 7,5 L de água. Após a adição estar completa, a mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente e o sólido foi removido por filtragem e lavado com THF (3 x 25 L). O filtrado e as lavagens foram combinados e tratados com 5,0 L (58 moles) de HCl aquoso a 37% (1,05 equiv.) mantendo-se a temperatura abaixo de 30°C. A solução resultante foi concentrada por destilação a vácuo até uma pasta. Foi adicionado isopropanol (8 L) e a solução foi concentra- da até perto da secura por destilação sob vácuo. O isopropanol (4 L) foi adicionado, e o produto foi empastado por aquecimento a cerca de 50°C. MTBE (6 L) foi adicionado, e a pasta foi resfriada a 2-5°C. O produto foi coletado por filtração e enxaguado com 12 L de MTBE e seco em um forno a vácuo (55°C/300 torr/purga de N2) para proporcio- nar (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina•HCl como um sólido cristalino branco (6,21 kg, 75% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (br d, 2H), 3,33 (dd, J = 11,4, 8,4 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 11,4, 8,6 Hz, 1H), 2,50 – 2,39 (m, 1H), 1,97 (dd, J = 12,7, 7,7 Hz, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,38 (dd, J = 12,8, 10,1 Hz, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Parte B: Preparação de N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3- (3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4- trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida (Composto I):
Preparação de materiais iniciais:
3,3,3-Trifluoro-2,2-dimetil-propan-1-ol
[00687] Um balão de fundo redondo de 3 gargalos com 1 L foi equi- pado com um agitador mecânico, um banho de arrefecimento, um funi- la de adição e uma sonda de temperatura J-Kem. O recipiente foi car- regado com péletes de hidreto de alumínio e lítio (LAH) (6,3 g, 0,1665 mol) sob uma atmosfera de nitrogênio. O recipiente foi então carrega- do com tetra-hidrofurano (200 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 0,5 horas para permitir que os péletes se dissolvessem. O banho de resfriamen- to foi então carregado com gelo picado em água e a temperatura da reação foi reduzida para 0 oC. O funila de adição foi carregado com uma solução de ácido 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propanoico (20 g, 0,1281 mol) em tetra-hidrofurano (60 mL) e a solução amarela pálida transparente foi adicionada gota a gota ao longo de 1 hora. Depois da adição estar completa a mistura foi deixada a aquecer lentamente até à temperatura ambiente e a agitação continuou durante 24 horas. A suspensão foi resfriada até 0 oC com uma água gelada no banho de resfriamento e depois extinta pela adição muito lenta e gota a gota de água (6,3 ml), seguida por uma solução de hidróxido de sódio (15% em peso; 6,3 ml) e depois finalmente com água (18,9 mL). A tempera- tura de reação da suspensão branca resultante foi registrada a 5 oC. A suspensão foi agitada a ~5 oC por 30 minutos e, em seguida, filtrada através de uma camada de 20 mm de Celite. A torta de filtro foi lavada com tetra-hidrofurano (2 x 100 mL). O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio (150 g) e depois filtrado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para proporcionar um óleo incolor transparente (15 g) con- tendo uma mistura do produto 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propan-1-ol em THF (73% em peso de produto ~10,95 g e 27% em peso de THF con-
forme determinado por 1H-RMN). O destilado da evaporação rotativa foi destilado à pressão atmosférica usando uma coluna Vigreux de 30 cm para fornecer 8,75 g de um resíduo contendo 60% em peso de THF e 40% em peso de produto (~3,5 g). A quantidade total estimada de produto é 14,45 g (79% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,99 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 5,8, 0,9 Hz, 2H), 1,04 (d, J = 0,9 Hz, 6H). 3-oxo-2,3-di-hidro-1H-pirazol-1-carboxilato de terc-butila
[00688] Iniciou-se um reator Syrris controlado de 50 L e a camisa foi ajustada para 20°C, com agitação a 150 rpm, condensador de refluxo (10°C) e purga de nitrogênio. MeOH (2,860 L) e (E)-3-metoxiprop-2- enoato de metila (2,643 kg, 22,76 mol) foram adicionados e o reator foi tapado. A reação foi aquecida a uma temperatura interna de 40°C e o sistema foi ajustado para manter a temperatura da camisa a 40°C. Hi- drato de hidrazina (1300 g de 55% p/p, 22,31 mol) foi adicionado em porções por meio de funila de adição ao longo de 30 min. A reação foi aquecida a 60 C durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada a 20 C e trietiamina (2,483 kg, 3,420 L, 24,54 mol) foi adicionada em por- ções (exotérmica), mantendo a temperatura de reação <30°C. Uma solução de anidrido Boc (dicarbonato de di-terc-butil) (4,967 kg, 5,228 L, 22,76 mol) em MeOH (2,860 L) foi adicionada em porções manten- do a temperatura <45°C. A mistura de reação foi agitada a 20 C por 16 h. A solução de reação foi parcialmente concentrada para remover MeOH, resultando em um óleo âmbar claro transparente. O óleo resul- tante foi transferido para o reator de 50 L, agitado e adicionou-se água (7,150 L) e heptano (7,150 L). As adições causaram precipitação de uma pequena quantidade do produto. A camada aquosa foi drenada para um recipiente limpo e a interface e a camada de heptano foram filtradas para separar o sólido (produto). A camada aquosa foi transfe- rida de volta para o reator e o sido recolhido foi colocado de novo no reator e misturado com a camada aquosa. Um funila de gotejamento foi adicionado ao reator e carregado com ácido acético (1,474 kg, 1,396 L, 24,54 mol) e então foi iniciada a adição gota a gota do ácido. O revestimento foi ajustado a 0°C para absorver a exotermia extinguí- vel. Após adição (pH=5), a mistura de reação foi agitada durante 1 h. O sólido foi coletado por filtração e lavado com água (7,150 L) e lava- do uma segunda vez com água (3,575 L) e seco. O sólido cristalino foi retirado do filtro para um bulbo de 20L de rotovap e foi adicionado hep- tano (7,150 L). A mistura foi suspensa a 45°C durante 30 min e depois destilada em 1-2 volumes de solvente. A pasta no frasco de rotovap foi filtrada e os sólidos lavados com heptano (3,575 L) e secos. O sólido foi adicionalmente seco in vacuo (50°C, 15 mbar) para gerar 5-oxo-1H- pirazol-2-carboxilato de terc-butila (2921 g, 71%) como um sólido cris- talino grosseiro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,95 (s, 1H), 7,98 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 1,54 (s, 9H). Etapa A: 3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-carboxilato de terc-butil
[00689] Uma mistura de 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propan-1-ol (10 g, 70,36 mmol) e 3-hidroxipirazol-1-carboxilato de terc-butila (12,96 g, 70,36 mmol) em tolueno (130 mL) foi tratada com trifenilfosfina (20,30 g, 77,40 mmol) seguida de N-isopropoxicarboniliminocarbamato de isopropila (14,99 mL, 77,40 mmol) e a mistura foi agitada a 110°C du- rante 16 horas. A solução amarela foi concentrada sob pressão redu- zida, diluída com heptano (100 mL) e o óxido de trifenilfosfina precipi-
tado foi removido por filtração e lavado com heptano/tolueno 4:1 (100 mL). O filtrado amarelo foi evaporado e o resíduo purificado por croma- tografia em sílica gel com um gradiente linear de acetato de etila em hexano (0-40%) para gerar 3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil- propó- xi)pirazol-1-carboxilato de terc-butila (12,3 g, 57%) como um sólido es- branquiçado. ESI-EM m/z calc. 308,13477, encontrado 309,0 (M+1) +; Tempo de retenção: 1,84 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 1,55 (s, 9H), 1,21 (s, 6H). Etapa B: 3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)-1H-pirazol
[00690] Tratou-se 3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1- carboxilato de terc-butila (13,5 g, 43,79 mmol) com cloreto de hidrogê- nio a 4 M em dioxano (54,75 mL, 219,0 mmol) e a mistura foi agitada a 45°C durante 1 hora. A mistura de reação foi evaporada até a secura e o resíduo foi extraído com NaOH aquoso a 1 M (100 mL) e éter terc- butílico de metila (100 mL), lavado com salmoura (50 mL) e extraído com éter terc-butílico de metila (50 mL). As fases orgânicas combina- das foram secas, filtradas e evaporadas para gerar 3-(3,3,3-trifluoro- 2,2- dimetil-propóxi)-1H-pirazol (9,0 g, 96%) como um sólido ceroso esbranquiçado. ESI-EM m/z calc. 208,08235, encontrado 209,0 (M+1) + ; Tempo de retenção: 1,22 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,91 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,69 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 1,19 (s, 6H). Etapa C: 2,6-dicloropiridina-3-carboxilato de terc-butil
[00691] Uma solução de ácido 2,6-dicloropiridino-3-carboxílico (10 g, 52,08 mmol) em THF (210 mL) foi tratada sucessivamente com di- carbonato de di-terc-butila (17 g, 77,89 mmol) e 4- (dimetilamino)piridina (3,2 g, 26,19 mmol) e foi deixada em agitação durante a noite à temperatura ambiente. Neste momento, adicionou-se HCl 1 N (400 mL) e a mistura foi agitada vigorosamente durante cerca de 10 minutos. O produto foi extraído com acetato de etila (2x300 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (300 mL) e salmoura (150 mL) e secas sobre sulfato de sódio e concentra- das sob pressão reduzida para render 12,94 g (96% de rendimento) de 2,6-dicloropiridino-3-carboxilato de terc-butila como um óleo incolor. ESI-EM m/z calc. 247,01668, encontrado 248,1 (M+1) +; Tempo de re- tenção: 2,27 minutos. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) ppm 1,60 (s, 9H), 7,30 (d, J=7,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J=8,2 Hz, 1H). Etapa D: 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1- il]piridina-3-carboxilato de terc-butila
[00692] A uma solução de 2,6-dicloropiridino-3-carboxilato de terc- butila (10,4 g, 41,9 mmol) e 3- (3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)-1H- pirazol (9,0 g, 41,93 mmol) em DMF (110 mL) foram adicionados car- bonato de potássio (7,53 g, 54,5 mmol) e 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (706 mg, 6,29 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A suspensão cremosa foi resfriada em um banho de água fria e água fria foi lentamente adicionada (130 mL). A suspensão espessa foi agitada temperatura ambiente durante 1 hora, filtrada e lavada com muita água para gerar 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2- dimetil-propóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxilato de terc-butila (17,6 g,
99%) como um sólido esbranquiçado. ESI-EM m/z calc. 419,12234, encontrado 420,0 (M+1) +; Tempo de retenção: 2,36 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,24 (s, 6H). Etapa E: ácido 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil- propóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico
[00693] 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1- il]piridina-3-carboxilato de terc-butila (17,6 g, 40,25 mmol) foi suspenso em isopropanol (85 mL) tratado com ácido clorídrico (34 mL de 6 M, 201 mmol) e aquecido ao refluxo durante 3 horas (foi quase concluído em solução a refluxo e começou a precipitar novamente). A suspensão foi diluída com água (51 mL) ao refluxo e deixada a resfriar à tempera- tura ambiente sob agitação durante 2,5 h. O sólido foi coletado por fil- tração, lavado com isopropanol/água 1:1 (50 mL), muita água e seco em um armário de secagem sob vácuo a 45-50°C com uma purga de nitrogênio durante a noite para gerar ácido 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro- 2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (13,7 g, 91%) co- mo um sólido esbranquiçado. ESI-EM m/z calc. 363,05975, encontrado 364,0 (M+1) +; Tempo de retenção: 1,79 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,61 (s, 1H), 8,44 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 1,24 (s, 6H). Etapa F: 2-Cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3- trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida
[00694] Ácido 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2- dimetil- propóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (100 mg, 0,2667 mmol) e CDI (512 mg, 3,158 mmol) foram combinados em THF (582,0 µL) e a mis- tura foi agitada à temperatura ambiente.
Entretanto, juntou-se cloreto de 1,3-dimetilpirazol-4-sulfonila (62 mg, 0,3185 mmol) com amônia (em metanol) em um frasco separado, formando instantaneamente um sólido branco.
Após agitação durante mais 20 min, os voláteis foram removidos por evaporação, e 1 mL de diclorometano foi adicionado ao resíduo sólido e foi evaporado.
DBU (100, 0,6687 mmol) foi então adi- cionado e a mistura agitada a 60°C durante 5 minutos, seguida por adição de THF (1 mL) que foi subsequentemente evaporado.
O conte- údo do frasco contendo o ácido carboxílico ativado com CDI em THF foi então adicionado ao frasco contendo a sulfonamida e DBU recém formadas e a mistura de reação foi agitada durante 4 horas à tempera- tura ambiente.
A mistura de reação foi diluída com 10 mL de acetato de etila e lavada com 10 mL de solução de ácido cítrico (1 M). A ca- mada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 10 mL) e os extra- tos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados para gerar o produto como um sólido branco (137 mg, 99%) que foi utilizado na etapa seguinte sem mais purificação. ESI-EM m/z calc. 520,09076, encontrado 521,1 (M+1) +; Tempo de retenção: 0,68 minutos. Etapa G: N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2- dimetil-propóxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1- il]piridina-3-carboxamida
[00695] 2-Cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro- 2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]piridina-3 -carboxamida (137 mg, 0,2630 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal de cloridrato) (118 mg, 0,7884 mmol) e carbonato de potássio (219 mg, 1,585 mmol) foram combina- dos em DMSO (685,0 µL) e a mistura foi aquecida a 130 C durante 16 horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e 1 mL de água foi adicionado. Após agitação durante 15 minutos, o conteúdo do frasco foi deixado a assentar e a porção líquida foi removida via pipeta e os sólidos remanescentes foram dissolvidos com 20 ml de acetato de etila e foram lavados com ácido cítrico a 1 M (15 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída duas vezes adicio- nais com 15 ml de acetato de etil. Os orgânicos foram combinados, lavados com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O sólido resultante foi ainda purificado por cromatografia sobre sílica gel eluindo com um gradiente de metanol em diclorometano (0-10%) para gerar N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2- dimetil-propóxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3- carboxamida (72 mg, 41%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calc. 597,2345, encontrado 598,3 (M+1) +; Tempo de retenção: 2,1 minutos. 1 H RMN (400 MHz, DMSO) δ 12,36 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,22 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,17 (d,
J = 2,8 Hz, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,56 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,41 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,18 (dd, J = 12,4, 6,1 Hz, 1H), 1,87 (dd, J = 11,7, 5,5 Hz, 1H), 1,55 (d, J = 11,2 Hz, 6H), 1,42 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 1,23 (s, 6H), 0,81 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Etapas alternativas F e G: Etapa Alternativa F: 2-cloro-N-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)- 6-(3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)-1H-pirazol-1-il)nicotinamida
[00696] A uma suspensão de ácido 2-cloro-6-[3-(3,3,3-trifluoro-2,2- dimetil-propóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxílico (20,0 g, 53,89 mmol) em THF (78,40 mL) foi adicionado carbonildiimidazol sólido (aproxima- damente 10,49 g, 64,67 mmol) em porções e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente (foi observada ligeira exotermia desde 18-21°C). Após 1 h, adicionou-se 1,3-dimetilpirazol-4-sulfonamida sóli- da (aproximadamente 11,33 g, 64,67 mmol), seguida de DBU (aproxi- madamente 9,845 g, 9,671 mL, 64,67 mmol) em duas porções iguais durante 1 min (exotérmica de 19 para 35°C). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (118 mL) e depois HCl (aproximadamente 107,8 mL de 2 M, 215,6 mmol). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila (78 mL). Os orgânicos combi- nados foram lavados com água (39,2 mL) e em seguida salmoura (40 mL), secos sobre sulfato de sódio, e concentrados. A espuma resultan- te foi cristalizada a partir de uma mistura de isopropanol:heptano 1:1 (80 mL) para proporcionar 2-cloro-N-((1,3-dimetil-1H-pirazol-4- il)sulfonil)-6-(3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)-1H-pirazol-1- il)nicotinamida (26,1 g, 93%) como um sólido branco. ESI-EM m/z calc. 520,0, encontrado 520,9 (M+1) +; Tempo de retenção: 1,83 minutos.
Etapa Alternativa G: N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3- trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4- trimetilpirrolidin-1-il]piridina-3-carboxamida
[00697] 2-cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3-trifluoro- 2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida (20,0 g, 38,39 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal de cloridrato) (aproximadamen- te 14,36 g, 95,98 mmol) e K2CO3 (aproximadamente 26,54 g, 192,0 mmol) foram combinados em DMSO (80,00 mL) e 1,2-dietoxietano (20,00 mL) em um frasco de 500 mL com condensador de refluxo. A mistura de reação foi aquecida a 120°C durante 16 h, em seguida res- friada à temperatura ambiente. A reação foi diluída com DCM (200,0 mL) e HCl (aproximadamente 172,8 mL de 2 M, 345,5 mmol); pH aquoso ~1. As duas fases foram separadas e a fase aquosa foi extraí- da com DCM (100,0 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lava- das com água (100,0 mL) (3 x) e secas (Na2SO4) para proporcionar uma solução de cor âmbar. A solução foi filtrada através de um leito de gel de sílica cheio com DCM (80 g; 4 g / g) e lavada com EtOAc a 20% / DCM (5 x 200 mL). O filtrado/lavagens combinados foram concentra- dos para proporcionar 22,2 g de um pó esbranquiçado. O pó foi em- pastado em MTBE (140 mL) durante 30 min. O sólido foi coletado por filtração (papel/vidro sinterizado) para proporcionar 24 g após seca- gem ao ar. O sólido foi transferido para um prato de secagem e seco a vácuo (40°C/200 torr/N2 de purga) durante a noite para proporcionar 20,70 g (90%) de um pó branco. ESI-EM m/z calc. 597,2345, encon- trado 598,0 (M+1)+; Tempo de retenção: 2,18 minutos. 1
[00698] H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 13,85 (s, 1H), 8,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 5,98 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,44 (dd, J = 10,3, 8,4 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 10,3, 7,8 Hz, 1H), 2,67 – 2,52 (m, 1H), 2,47 (s, 3H), 2,12 (dd, J = 12,3, 7,8 Hz, 1H), 1,70 (dd, J = 12,4, 9,6 Hz, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,27 (s, 6H), 1,20 (d, 3H). Síntese Alternativa de 3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)-1H- pirazol KOtBu Água DIAD, PPh3, tolueno Etapa 1: Preparação de 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropan-1-ol
[00699] Um reator foi carregado com tolueno (300 mL) e ácido 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanoico (30 g, 192,2 mmol), tapado, pur- gado sob nitrogênio. A reação foi ajustada para controlar a temperatu- ra interna a 40°C. Uma solução de Vitride (65% em tolueno, aproxima- damente 119,6 g de 65% p/p, 115,4 mL de 65% p/p, 384,4 mmol) foi preparada para adição via seringa, e a adição foi iniciada a 40°C, com a temperatura de adição alvo entre 40 e 50°C. A reação foi agitada a 40°C durante 90 min. A reação foi resfriada a 10°C, em seguida, o Vi- tride restante foi extinto com adição lenta de água (6 mL). Uma solu- ção de NaOH aq a 15% (30 mL) foi adicionada em porções, e os sóli- dos precipitaram na metade do processo de adição de base. Água (60,00 mL) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 30°C e mantida durante pelo menos 15 min. A mistura foi então resfriada a 20°C. A camada aquosa foi removida. A camada orgânica foi lavada com água (60 mL x 3) e depois lavada com salmoura (60 mL). A camada orgâni- ca lavada foi seca sob Na2SO4, seguida de MgSO4. A mistura foi filtra- da através de Celite e o bolo foi lavado com tolueno (60,00 mL) e foi seco. Obteve-se o produto 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propan-1-ol (22,5 g, 82%) sob a forma de uma solução incolor clara. Etapa 2: Preparação de 1-(terc-butil) 4-etila 3-(3,3,3-trifluoro-2,2- dimetilpropóxi)-1H-pirazol-1,4-dicarboxilato DIAD, PPh3, tolueno
[00700] Um reator foi carregado com 3,3,3-trifluoro-2,2- dimetilpropan-1-ol (17,48 g, 123,0 mmol) de solução em tolueno (250 g), 1-(terc-butil) 4-etila 3-hidróxi-1H-pirazol-1,4-dicarboxilato (30,0 g, 117,1 mmol) e PPh3 (35,33 g, 134,7 mmol). A reação foi aquecida a 40°C. DIAD (26,09 mL, 134,7 mmol) foi pesado e colocado em uma seringa e adicionado ao longo de 10 minutos enquanto se mantinha uma temperatura interna variando entre 40 e 50°C. A reação foi então aquecida a 100°C durante 30 minutos. Depois de se manter a 100°C durante 30 minutos, a reação estava completa e a mistura foi resfriada a 70°C durante 15 minutos. Adicionou-se heptano (180,0 mL) e o re- vestimento foi arrefecido a 15 durante 1 hora. (TPPO começou a cris- talizar a ~ 35°C). A mistura agitando a 15°C foi filtrada (rapidamente), o bolo foi lavado com uma solução pré-misturada de tolueno (60 mL) e heptano (60 mL) e depois foi seco. A solução transparente foi concen- trada para um sólido ceroso (45°C, vácuo, rotovap). Obteve-se 1-(terc- butil) 4-etila 3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)-1H-pirazol-1,4- dicarboxilato bruto (53,49 g) como um sólido ceroso, (~120% da mas-
sa teórica recuperada). Etapa 3: Preparação de ácido 3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)- 1H-pirazol-4-carboxílico KOtBu Água
[00701] Uma solução de 1-(terc-butil) 4-etila 3-(3,3,3-trifluoro-2,2- dimetilpropóxi)-1H-pirazol-1,4-dicarboxilato (50,0 g, 131 mmol) em 2- metiltetra-hidrofurano (500 mL) foi preparada em um reator e agitada a 40°C. Porções de KOt-Bu (80,85 g, 720,5 mmol) foram então adicio- nadas ao longo de 30 minutos. A adição foi exotérmica. Após 20 53,49 g UPLC-EM mostrou remoção completa do grupo Boc, então adicio- nou-se água (3,53 g, 3,53 mL, 196 mmol) gota a gota por seringa du- rante 20 minutos para manter a temperatura da reação entre 40-50°C. A mistura foi então agitada durante 17 horas para completar a reação. A mistura foi então resfriada a 20°C e adicionou-se água (400 mL). A agitação foi parada e as camadas foram separadas. O produto deseja- do na camada aquosa foi retornado ao reator e a camada orgânica foi descartada. A camada aquosa foi lavada com 2-Me-THF (200 mL). O isopropanol (50. mL) foi adicionado seguido pela adição gota a gota de HCl aquoso (131 mL de 6,0 M, 786,0 mmol) para ajustar o pH a <3 en- quanto a temperatura era mantida abaixo de 30°C. O sólido resultante foi então isolado por filtração e a torta de filtro foi lavada com água (100 mL) e depois seca até que um bolo pegajoso foi obtido. Os sóli- dos foram então secos sob vácuo a 55°C para proporcionar ácido 3- (3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)-1H-pirazol-4-carboxílico (23,25 g) como um sólido fino esbranquiçado. Etapa 4: Preparação de 3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)-1H- pirazol
[00702] Foi adicionado ácido 3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)- 1H-pirazol-4-carboxílico (1,0 equiv) a um reator seguido por DMF (6,0 vol, 2,6% em peso). A mistura foi agitada a 18-22°C. DBU (0,2 equiv.) Foi carregado na mistura de reação a uma taxa de aproximadamente 45 mL/min. A temperatura da reação foi então elevada para 98 – 102°C ao longo de 45 minutos. A mistura de reação foi agitada a 98 – 102°C durante não menos do que 10 h. A mistura de reação foi resfri- ada para -2°C a 2°C durante aproximadamente 1 hora e foi usada sem isolamento para produzir 2-cloro-6-(3-(3,3,3-trifluoro-2,2- dimetilpropóxi)-1H-pirazol-1-il)nicotinato de etila. Procedimento alternativo para a preparação de ácido 2-cloro-6-[3- (3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]piridina-3- carboxílico Etapa 1. 2-Cloro-6-(3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)-1H-pirazol- 1-il)nicotinato de etila
[00703] Uma solução de 2,6-dicloronicotinato de etila (256 g, 1,16 mol) e 3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)-1H-pirazol (242 g, 1,16 mol) em DMF ( 1,53 L) foi tratada com carbonato de potássio (209 g, 1,51 mol) e DABCO (19,6 g, 174 mmol). A suspensão resultante foi agitada, deixada a exotermia de 14 a 25°C e, depois, mantida a 20 – 25°C, com resfriamento externo, durante 3 dias. A suspensão foi res- friada abaixo de 10°C quando a água (2,0 L) foi adicionada em uma corrente fina enquanto a temperatura era mantida abaixo de 25°C. De-
pois da adição estar concluída, a suspensão foi agitada por mais 1 h. O sólido foi coletado por filtração (vidro sinterizado/polypad) e a torta de filtro foi lavada com água (2 x 500-mL) e seca com sucção por 2 h para proporcionar 2-cloro-6-(3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)-1H- pirazol-1-il)nicotinato de etila umidificado com água (512 g; rendimento de 113%) como um pó branco que foi usado sem etapas adicionais na reação subsequente. Etapa 2. ácido 2-cloro-6-(3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)-1h- pirazol-1-il)nicotínico
[00704] O 2-cloro-6-(3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)-1H-pirazol- 1-il)nicotinato de etila umidificado em água (455 g, 1,16 mol; assumiu 100% de rendimento da etapa anterior) em EtOH (1,14 L) e THF (455 mL) foi agitado à temperatura ambiente (17°C) quando foi adicionado NaOH a 1 M (1,16 L, 1,16 mol). A mistura de reação tornou-se exotér- mica a 30°C e foi posteriormente aquecida a 40°C durante 2 h. A solu- ção foi extinta com HCl 1 M (1,39 L, 1,39 mol) que resultou em uma precipitação imediata que se tornou mais espessa conforme o ácido foi adicionado. A suspensão cremosa foi deixada a resfriar à temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. O sólido foi recolhido por filtra- ção (vidro sinterizado / polypad). O bolo filtrante foi lavado com água (2 x 500 mL). O bolo filtrante foi seco por sucção durante 1 hora mas permaneceu molhado. O sólido úmido foi transferido para um frasco Buchi de 10 L para posterior secagem (50 ° C / 20 torr), mas não foi eficaz. Esforço adicional para secar perseguindo com i-PrOH também foi ineficaz. A secagem bem-sucedida foi realizada após o preenchi- mento do sólido úmido com i-PrOAc (3 L), a suspensão foi aquecida a
60°C (homogeneização) e reconcentrada até a secura (50°C/20 torr) para proporcionar ácido 2-cloro-6-(3-(3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropóxi)- 1h-pirazol-1-il)nicotínico seco (408 g; 97% de rendimento para duas etapas) como um pó fino branco. O produto foi posteriormente seco em um forno a vácuo (50°C/10 torr/purga de N2) por 2 h, mas foi ob- servada perda de peso marginal. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,64 (s, 1H), 8,49 – 8,36 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 1,24 (s, 6H), 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -75,2. Análise KF: 0,04% de água. Preparação da Forma A do Composto I
[00705] A Forma A cristalina do Composto I foi obtida como resulta- do da seguinte síntese. 2-cloro-N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3- (3,3,3-trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]piridina-3-carboxamida combinada (108 g, 207,3 mmol), (4S)-2,2,4-trimetilpirrolidina (sal clori- drato) (77,55 g, 518,2 mmol), foi combinado com K2CO3 (143,2 g, 1,036 mol) em DMSO (432,0 mL) e 1,2-dietoxietano (108,0 mL) em um frasco de 1L de RB com um condensador de refluxo. A suspensão re- sultante foi aquecida a 120°C e foi agitada à temperatura durante a noite. Em seguida, a reação foi diluída com DCM (1,080 L) e adicio- nou-se lentamente HCl (933,0 mL de 2 M, 1,866 mol). As fases líqui- das foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (540,0 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com água (540,0 mL) (3 x) e, em seguida, secas com (Na2SO4) para proporcionar uma solução âmbar. Adicionou-se sílica gel (25 g) e, em seguida, filtrou-se o agente de secagem/sílica gel. O leito de filtro foi lavado com DCM (3 x 50 mL). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas (40°C/40 torr) para render N-(1,3-dimetilpirazol-4-il)sulfonil-6-[3-(3,3,3- trifluoro-2,2-dimetil-propóxi)pirazol-1-il]-2-[(4S)-2,2,4-trimetilpirrolidin-1- il]piridina-3-carboxamida (198,6 g, 160% teórico) como um sólido es- branquiçado. O sólido foi diluído com MTBE (750 mL), aquecido a
60°C (temperatura externa) e misturado a uma suspensão homogê- nea. A suspensão foi resfriada a 30°C com agitação e o sólido foi cole- tado por filtragem, seco ao ar e seco a vácuo para proporcionar o Composto I (111,1 g; 90%) como um pó fino branco.
[00706] A Forma A cristalina do Composto I também foi obtida atra- vés do seguinte procedimento. Uma suspensão do Composto I (150,0 g, 228,1 mmol) em iPrOH (480 mL) e água (120 mL) foi aquecida a 82°C para se obter uma solução. A solução foi resfriada com um con- trolador J-Kem a uma taxa de resfriamento de 10°C/h. Quando a tem- peratura atingiu 74°C, a solução foi semeada com uma amostra do Composto I na Forma A cristalina. A cristalização ocorreu imediata- mente. A amostra foi resfriada a ~5°C, deixada agitar por 1 h e, em seguida, o sólido foi coletado por filtragem (vidro sinterizado/papel). A torta de filtro foi lavada com i-PrOH (75 mL) (2 x), seca ao ar com suc- ção, seca ao ar em um prato de secagem (120,6 g principalmente se- co), seca a vácuo (55°C/300 torr/purga de N2) por 4 h e depois em temperatura ambiente durante a noite. A secagem durante a noite pro- porcionou 118,3 g (87% de rendimento) de um pó branco.
[00707] Uma suspensão do Composto I (116 g, 176,3 mmol) em iPrOH (371 mL) e água (93 mL) foi aquecida a 82°C para se obter uma solução. A solução foi resfriada a 20°C com um controlador J-Kem a uma taxa de resfriamento de 10°C/h. Quando a temperatura atingiu 74°C, a solução foi semeada com uma amostra do Composto I na Forma A cristalina. A cristalização ocorreu imediatamente. O resfria- mento foi interrompido a 20°C e a mistura foi agitada durante a noite. O sólido foi coletado por filtragem, lavado com i-PrOH (2 x 75 mL), se- co ao ar com sucção e seco a vácuo (55°C/300 torr/purga de N2) para proporcionar o Composto I, Forma A (103,3 g) como um pó branco. Exemplo 2: Síntese do Composto II: (R)-1-(2,2- Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-di-hidroxipropil)-6-
fluoro-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5- il)ciclopropanocarboxamida
O OTs O O O2N O O2N O 2N O O 2N
O O OH O LiAlH4, THF F N OCH2Ph CsCO3, DMF F N + F N F N
H O O O O
O O O 1)
F O OH
H H H 2N OH F O O F O N OH F O N OH H2, Pd-C pTSA.H2O SOCl2 , DMF
N F O O N F O
F F O F N EtOH 2) Et 3N, CH 2Cl2 MeOH, H2 O
O O OH
O O OH Etapa 1: (R)-Benzila 2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6- fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato e ((S)-2,2-Dimetil- 1,3-dioxolan-4-il)metila 2-(1-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metil)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato
[00708] Foi adicionado carbonato de césio (8,23 g, 25,3 mmol) a uma mistura de 2-(6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato de benzila (3,0 g, 8,4 mmol) e (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metila 4- metilbenzenossulfonato (7,23 g, 25,3 mmol) em DMF (N,N- dimetilformamida) (17 mL). A reação foi agitada a 80°C durante 46 ho- ras sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi então particionada entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com ace- tato de etil. As camadas orgânicas combinadas de acetato de etila fo- ram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentra- das. O produto bruto, um óleo castanho viscoso que contém ambos os produtos mostrados acima, foi levado diretamente para a próxima eta- pa sem purificação adicional. (R)-Benzila 2-(1-((2,2-dimetil-1,3- dioxolan-4-il)metil)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropanoato, ESI-EM m/z calc. 470,2, encontrado 471,5 (M+1)+. O tempo de reten- ção foi de 2,20 minutos. ((S)-2,2-Dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metila 2-(1- (((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)-2- metilpropanoato, ESI-EM m/z calc. 494,5, encontrado 495,7 (M+1)+. O tempo de retenção foi de 2,01 minutos. Etapa 2: (R)-2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluoro-5-
nitro-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol
[00709] A mistura de reação bruta obtida na etapa (A) foi dissolvida em THF (tetra-hidrofurano) (42 mL) e resfriada em um banho de água gelada. LiAlH4 (16,8 mL de solução a 1 M, 16,8 mmol) foi adicionado gota a gota. Depois da adição estar completa, a mistura foi agitada du- rante mais 5 minutos. A reação foi extinta pela adição de água (1 mL), solução de NaOH a 15% (1 mL) e, em seguida, água (3 mL). A mistura foi filtrada sobre Celite e os sólidos foram lavados com THF e acetato de etil. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia em co- luna (30-60% de acetato de etil-hexanos) para obter (R)-2-(1-((2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol-2-il)-2- metilpropan-1-ol como um óleo castanho (2,68 g, 87% em 2 etapas). ESI-EM m/z calc. 366,4, encontrado 367,3 (M+1)+. Tempo de retenção 1,68 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,94 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,64 - 4,60 (m, 1H), 4,52 - 4,42(m, 2H), 4,16 - 4,14 (m, 1H), 3,76 - 3,74 (m, 1H), 3,63 - 3,53 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,38 - 1,36 (m, 6H) e 1,19 (s, 3H) ppm. (DMSO é dimetilsulfóxido). Etapa 3: (R)-2-(5-amino-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6- fluoro-1H-indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol
[00710] (R)-2-(1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluoro-5-nitro- 1H-indol-2-il)-2-metilpropano-1-ol (2,5 g, 6,82 mmol) foi dissolvido em etanol (70 mL) e a reação foi lavada com N2. Depois adicionou-se Pd- C (250 mg, 5% em peso). A reação foi lavada com nitrogênio nova- mente e depois agitada sob H2 (atm). Após 2,5 horas, apenas a con- versão parcial para o produto foi observada por LCEM. A reação foi filtrada através de celite e concentrada. O resíduo foi re-submetido às condições acima. Após 2 horas, LCEM indicou conversão completa em produto. A mistura de reação foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado para render o produto (1,82 g, 79%). ESI-EM m/z calc.
336,2, encontrado 337,5 (M+1)+. Tempo de retenção 0,86 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,17 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,79 - 4,76 (m, 1H), 4,46 (s, 2H), 4,37 - 4,31 (m, 3H),4,06 (dd, J = 6,1, 8,3 Hz, 1H), 3,70 - 3,67 (m, 1H), 3,55 - 3,52 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 1,32 (s, 6H) e 1,21 (s, 3H) ppm. Etapa 4: (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-((2,2- dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluoro-2-(1-hidróxi-2-metilpropan- 2-il)-1H-indol-5-il)ciclopropanocarboxamida
[00711] Adicionou-se DMF (3 gotas) a uma mistura agitada de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (1,87 g, 7,7 mmol) e cloreto de tionila (1,30 mL, 17,9 mmol). Após 1 hora, uma solução clara foi formada. A solução foi concentrada sob vácuo e de- pois foi adicionado tolueno (3 mL) e a mistura foi novamente concen- trada. O passo de tolueno foi repetido mais uma vez e o resíduo foi colocado em alto vácuo durante 10 minutos. O cloreto de ácido foi en- tão dissolvido em diclorometano (10 mL) e adicionado a uma mistura de (R)-2-(5-amino-1-((2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluoro-1H- indol-2-il)-2-metilpropan-1-ol (1,8 g, 5,4 mmol) e trietilamina (2,24 ml, 16,1 mmol) em diclorometano (45 ml). A reação foi agitada à tempera- tura ambiente por 1 hora. A reação foi lavada com solução de HCl a 1 N, solução saturada de NaHCO3 e salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada para render o produto (3 g, 100%). ESI-EM m/z calc. 560,6, encontrado 561,7 (M+1)+. Tempo de retenção 2,05 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42 - 7,40 (m, 2H), 7,34 - 7,30 (m, 3H), 6,24 (s, 1H), 4,51 - 4,48 (m, 1H), 4,39 - 4,34 (m,2H), 4,08 (dd, J = 6,0, 8,3 Hz, 1H), 3,69 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 3,58 - 3,51 (m, 2H), 1,48 - 1,45 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,34 - 1,33 (m, 6H), 1,18 (s, 3H) e 1,14 - 1,12 (m, 2H) ppm Etapa 5: (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-(2,3-di- hidroxipropil)-6-fluoro-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-
il)ciclopropanocarboxamida
[00712] (R)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(1-((2,2-dimetil- 1,3-dioxolan-4-il)metil)-6-fluoro-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)-1H- indol-5-il)cyclopropanocarboxamida (3,0 g, 5,4 mmol) foi dissolvida em metanol (52 mL). Adicionou-se água (5,2 mL) seguida de p-TsOH.H2O (hidrato de ácido p-toluenossulfônico) (204 mg, 1,1 mmol). A reação foi aquecida a 80°C durante 45 minutos. A solução foi concentrada e de- pois dividida entre acetato de etila e solução saturada de NaHCO3. A camada de acetato de etila foi seca sobre MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (50-100% de aceta- to de etila - hexanos) para render o produto. (1,3 g, 47%, ee >98% por SFC). ESI-EM m/z calc. 520,5, encontrado 521,7 (M+1)+. Tempo de retenção 1,69 minutos. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42 - 7,38 (m, 2H), 7,33 - 7,30 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 5,01 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,40 (dd, J = 2,6, 15,1 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 8,7, 15,1 Hz, 1H), 3,90 (s, 1H), 3,65 - 3,54 (m, 2H), 3,48 - 3,33 (m, 2H), 1,48 - 1,45 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,32 (s, 3H) e 1,14 - 1,11 (m, 2H) ppm. Exemplo 3: Síntese do Composto III: N-(2,4-di-terc-butil-5- hidroxifenil)-4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxamida Parte A: Síntese do ácido 4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxílico Etapa 1: éster dietílico do ácido 2-fenilaminometileno-malônico
[00713] Uma mistura de anilina (25,6 g, 0,275 mol) e 2- (etoximetileno)malonato de dietila (62,4 g, 0,288 mol) foi aquecida a 140-150 C por 2 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e seca sob pressão reduzida para fornecer éster dietílico do ácido 2-
fenilaminometileno-malônico como um sólido, que foi usado na próxi- ma etapa sem purificação adicional. 1H RMN (DMSO-d6) δ 11,00 (d, 1H), 8,54 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,13-7,17 (m, 3H), 4,17-4,33 (m, 4H), 1,18-1,40 (m, 6H). Etapa 2: éster etílico do ácido 4-hidroxiquinolina-3-carboxílico
[00714] Um frasco de três gargalos de 1 L equipado com um agita- dor mecânico foi carregado com éster dietílico do ácido 2- fenilaminometileno-malônico (26,3 g, 0,100 mol), ácido polifosfórico (270 g) e cloreto de fosforila (750 g). A mistura foi aquecida a 70 C e agitada durante 4 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O resíduo foi tratado com solução aquosa de Na2CO3, filtrado, lavado com água e seco. O éster etílico do ácido 4-hidroxiquinolina-3- carboxílico foi obtido como um sólido castanho pálido (15,2 g, 70%). O produto bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 3: ácido 4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico
[00715] Éster etílico de ácido 4-hidroxiquinolina-3-carboxílico (15 g, 69 mmol) foi suspenso em solução de hidróxido de sódio ( 2N, 150 mL) e agitado durante 2 h ao refluxo. Após resfriamento, a mistura foi filtrada e o filtrado foi acidificado até pH 4 com HCl a 2N. O precipitado resultante foi coletado por meio de filtração, lavado com água e seco sob vácuo para gerar ácido 4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3-carboxílico como um sólido branco pálido (10,5 g, 92%). 1H RMN (DMSO-d6) δ 15,34 (s, 1 H), 13,42 (s, 1 H), 8,89 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H). Parte B: Síntese de N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-di- hidroquinolina-3-carboxamida
ClCO2Me HNO3, H2SO4 + NEt3, DMAP O OH O O2N O CH2Cl2 NO2
O
O O O O O KOH, MeOH + O2N OH
OH NO2 HCO2NH4 O2N OH Pd-C, EtOH H2N OH Etapa 1: Éster metílico do éster 2,4-di-terc-butil-fenila do ácido carbônico
[00716] Cloroformiato de metila (58 mL, 750 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2,4-di-terc-butil-fenol (103,2 g, 500 mmol), Et3N (139 mL, 1000 mmol) e DMAP (3,05 g, 25 mmol) em diclo- rometano (400 mL) resfriado em um banho de água gelada a 0°C. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente enquanto se agitava durante a noite, depois filtrada através de sílica gel (aprox. 1 L) usando 10% de acetato de etila - hexanos (~4 L) como eluente. Os filtrados combinados foram concentrados para render éster metílico do éster 2,4-di-terc-butil-fenila do ácido carbônico como um óleo amarelo (132 g, quant.). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,29 (s, 9H). Etapa 2: Éster metílico do éster 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenila do ácido carbônico e éster metílico do éster 2,4-di-terc-butil-6-nitro- fenila do ácido carbônico
[00717] Para uma mistura agitada de éster metílico do éster 2,4-di- terc-butil-fenila do ácido carbônico (4,76 g, 180 mmol) em ácido sulfú- rico conc. (2 mL), resfriado em um banho de água gelada, foi adicio-
nada uma mistura resfriada de ácido sulfúrico (2 mL) e ácido nítrico (2 mL). A adição foi feita lentamente de modo que a temperatura da rea- ção não excedeu 50 C. A reação foi deixada a agitar durante 2 h en- quanto aquecia à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então adicionada a água gelada e extraída em éter dietílico. A camada de éter foi seca (MgSO4), concentrada e purificada por cromatografia em coluna (0 - 10% de acetato de etila - hexanos) para render uma mistu- ra de éster metílico do éster 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenila do ácido car- bônico e éster metílico do éster 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenila do ácido carbônico como um sólido amarelo pálido (4,28 g), que foi usado dire- tamente na etapa seguinte. Etapa 3: 2,4-Di-terc-butil-5-nitro-fenol e 2,4-Di-terc-butil-6-nitro- fenol
[00718] A mistura de éster metílico do éster 2,4-di-terc-butil-5-nitro- fenila do ácido carbônico e éster metílico do éster 2,4-di-terc-butil-6- nitro-fenila do ácido carbônico (4,2 g, 14,0 mmol) foi dissolvida em MeOH (65 mL) antes de se adicionar KOH (2,0 g, 36 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi então tornada ácida (pH 2-3) por adição de HCl conc. e particionado entre água e éter dietílico. A camada de éter foi seca (MgSO4), con- centrada e purificada por cromatografia em coluna (0 - 5% de acetato de etila - hexanos) para fornecer 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenol (1,31 g, 29% em 2 etapas) e 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenol. 2,4-Di-terc-butil-5- nitro-fenol: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H, OH), 7,34 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,30 (s, 9H). 2,4-Di-terc-butil-6-nitro- fenol: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 11,48 (s, 1H), 7,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,34 (s, 9H). Etapa 4: 5-Amino-2,4-di--terc-butil-fenol
[00719] A uma solução em refluxo de 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenol (1,86 g, 7,40 mmol) e formiato de amônio (1,86 g) em etanol (75 mL)
adicionou-se Pd a 5% em peso em carvão ativado (900 mg). A mistura de reação foi agitada ao refluxo durante 2 h, resfriada à temperatura ambiente e filtrada através de Celite. A Celite foi lavada com metanol e os filtrados combinados foram concentrados para render 5-amino-2,4- di-terc-butil-fenol como um sólido cinza (1,66 g, quant.). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (s, 1H, OH), 6,84 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,39 (s, 2H, NH2), 1,27 (m, 18H); tempo de ret. de HPLC 2,72 min, 10-99% CH3CN, 5 min de execução; ESI-EM 222,4 m/z [M+H]+. Etapa 5: N-(5-hidróxi-2,4-di-terc-butil-fenil)-4-oxo-1H-quinolina-3- carboxamida
O OH O HN OH O O
N N H H2N OH H
[00720] A uma suspensão de ácido 4-oxo-1,4-di-hidroquinolina-3- carboxílico (35,5 g, 188 mmol) e HBTU (85,7 g, 226 mmol) em DMF (280 mL) adicionou-se Et3N (63,0 mL, 451 mmol) à temperatura ambi- ente. A mistura tornou-se homogênea e foi deixada a agitar durante 10 min antes de ter sido adicionado 5-amino-2,4-di-terc-butil-fenol (50,0 g, 226 mmol) em pequenas porções. A mistura foi deixada a agitar duran- te a noite à temperatura ambiente. A mistura tornou-se heterogênea ao longo da reação. Depois de todo o ácido ter sido consumido (análise por LC-EM, MH+ 190, 1,71 min), o solvente foi removido in vacuo. Adi- cionou-se EtOH (álcool etílico) ao material sólido laranja para produzir uma pasta. A mistura foi agitada em um rotovap (temperatura do ba- nho 65°C) durante 15 min sem colocar o sistema sob vácuo. A mistura foi filtrada e o sólido capturado foi lavado com hexanos para proporci- onar um sólido branco que foi o cristalato de EtOH. Et2O (éter dietílico) foi adicionado ao sólido obtido acima até se formar uma pasta. A mis-
tura foi agitada em um rotovapor (temperatura do banho 25°C) durante 15 min sem colocar o sistema sob vácuo. A mistura foi filtrada e o sóli- do foi capturado. Este procedimento foi realizado em um total de cinco vezes. O sólido obtido após a quinta precipitação foi colocado sob vá- cuo durante a noite para fornecer N-(5-hidróxi-2,4-di-terc-butil-fenil)-4- oxo-1H-quinolina-3-carboxamida (38 g, 52%). Tempo de ret. de HPLC 3,45 min, 10-99% de CH3CN, 5 min de execução; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,88 (s, 1H), 11,83 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,37 (s, 9H); ESI-EM m/z calculado 392,21; encontrado 393,3 [M+H]+. Exemplo 4: Preparação da Formulação do Comprimido 1 ("Com- primido 1")
[00721] Os componentes intragranulares na Tabela 5: Composto I, a dispersão sólida compreendendo 80% em peso do Composto II substancialmente amorfo e 20% em peso de HPMC (ver Publicação PCT Nº WO 2015/160787, todo o conteúdo é incorporado neste docu- mento por referência), a dispersão sólida compreendendo 80% em pe- so do Composto III-d substancialmente amorfo, 19,5% em peso de HPMCAS e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio, e os excipientes foram passados através de uma peneira e misturados. O SDD com- preendendo 80% em peso do Composto III-d substancialmente amor- fo, 19,5% em peso de HPMCAS e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio foi produzido da mesma maneira que o SDD compreendendo 80% em peso do Composto III substancialmente amorfo, 19,5% em peso de HPMCAS e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio, conforme descrito na Publicação PCT Nº WO 2015/160787. A mistura foi granu- lada usando um compactador de rolos e depois moída. O material mo- ído foi adicionado a um misturador do tipo bin juntamente com compo- nentes extragranulares peneirados (celulose microcristalina e esteara-
to de magnésio) e posteriormente misturado. A mistura final foi com- primida em comprimidos contendo as quantidades na Tabela 5. Tabela 5. "Comprimido 1" Compreendendo 100 mg de Composto I, 50 mg de Composto II e 75 mg de Composto III-d. Quantidade por Ingrediente comprimido (mg) Composto I 100,0 Composto II SDD (80% em peso do Composto II e 20% em peso 62,5 de HPMC) Composto III-d SDD (80% em Intragranular peso de Composto III, 19,5% em 93,7 peso de HPMCAS e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio) Croscarmelose de Sódio 29,3 Celulose microcristalina 80,5 Celulose microcristalina 117,1 Extragranular Estearato de Magnésio 4,9 Total 488,0 Exemplo 5: Preparação da Formulação do Comprimido 2 ("Com- primido 2")
[00722] Os componentes intragranulares na Tabela 6: Composto I, a dispersão sólida compreendendo 80% em peso do Composto II substancialmente amorfo e 20% em peso de HPMC (ver Publicação PCT Nº WO 2015/160787, todo o conteúdo é incorporado neste docu- mento por referência), a dispersão sólida compreendendo 80% em pe- so do Composto III-d substancialmente amorfo, 19,5% em peso de HPMCAS e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio, e croscarmelose de sódio foram passados através de uma peneira e misturados. O SDD compreendendo 80% em peso do Composto III-d substancial- mente amorfo, 19,5% em peso de HPMCAS e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio foi produzido da mesma maneira que o SDD compre-
endendo 80% em peso do Composto III substancialmente amorfo, 19,5% em peso de HPMCAS e 0,5% em peso de lauril sulfato de só- dio, conforme descrito na Publicação PCT Nº WO 2015/160787. A mis- tura foi granulada usando um compactador de rolos e depois moída. O material moído foi adicionado a um misturador do tipo bin juntamente com componentes extragranulares peneirados (celulose microcristalina e estearato de magnésio) e posteriormente misturado. A mistura final foi comprimida em comprimidos contendo as quantidades na Tabela 6. Tabela 6. "Comprimido 2" Compreendendo 100 mg de Composto I, 50 mg de Composto II e 75 mg de Composto III-d. Quantidade por Ingrediente comprimido (mg) Composto I 100,0 Composto II SDD (80% em peso do Composto II e 20% em peso 62,4 de HPMC) Intragranular Composto III-d SDD (80% em pe- so de Composto III-d, 19,5% em 93,8 peso de HPMCAS e 0,5% em pe- so de lauril sulfato de sódio) Croscarmelose de Sódio 22,3 Celulose microcristalina 89,1 Extragranular Estearato de Magnésio 3,7 Total 371,3 Exemplo 6: Preparação da Formulação do Comprimido 3 ("Com- primido 3")
[00723] Os componentes na Tabela 7: Composto I, a dispersão só- lida compreendendo 80% em peso do Composto II substancialmente amorfo e 20% em peso de HPMC (ver Publicação PCT Nº WO 2015/160787, todo o conteúdo é incorporado neste documento por re- ferência), a dispersão sólida compreendendo 80% em peso do Com- posto III-d substancialmente amorfo, 19,5% em peso de HPMCAS e
0,5% em peso de lauril sulfato de sódio, celulose microcristalina, e croscarmelose de sódio foram passados através de uma peneira e misturados. O SDD compreendendo 80% em peso do Composto III-d substancialmente amorfo, 19,5% em peso de HPMCAS e 0,5% em pe- so de lauril sulfato de sódio foi produzido da mesma maneira que o SDD compreendendo 80% em peso do Composto III substancialmente amorfo, 19,5% em peso de HPMCAS e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio, conforme descrito na Publicação PCT Nº WO 2015/160787. Foi adicionado estearato de magnésio peneirado e a mistura foi mistu- rada adicionalmente. A mistura final foi comprimida em comprimidos contendo as quantidades na Tabela 7. Tabela 7. Comprimido "3" Compreendendo 100 mg de Composto I, 50 mg de Composto II e 75 mg de Composto III-d. Ingrediente Quantidade por comprimido (mg) Composto I 100 Composto II SDD (80% em peso do Composto II 62,5 e 20% em peso de HPMC) Composto III-d SDD (80% em peso de Compos- 93,7 to III-d, 19,5% em peso de HPMCAS e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio) Celulose microcristalina 140,9 Croscarmelose de Sódio 25,6 Estearato de magnésio 4,3 Total 427,0 Exemplo 7. Teste de dissolução
[00724] O teste de dissolução foi realizado usando Aparelho USP II (pá), em 0,5% de CTAB em meio de dissolução de 50 mM de Tampão de Acetato a pH 4,5, seguindo USP <711>. As amostras foram coleta- das usando um amostrador automático e filtradas através de filtros PVDF de 10 µm em frascos de HPLC para análise por HPLC de fase reversa. Os resultados da dissolução são mostrados na FIG. 2A, 2B e
2C. Exemplo 8. Estudo farmacocinético in vivo em cães
[00725] Os cães beagle machos jejuaram durante a noite durante pelo menos 8 horas e receberam comida 2 horas antes da dosagem. Os comprimidos foram administrados por via oral e as amostras de sangue foram coletadas antes da dose e a 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 34, 48, 72 e 96 horas após a dose. O Composto I, o Composto II e o Compos- to III-d no plasma foram quantificados. A biodisponibilidade foi avaliada com AUC de dose normalizada. Os dados são mostrados nas FIGs. 3A, 3B e 3C Exemplo 9: Preparação da Formulação do Comprimido 4 ("Com- primido 4")
[00726] Os componentes intragranulares na Tabela 8: Composto I, a dispersão sólida compreendendo 80% em peso do Composto II substancialmente amorfo e 20% em peso de HPMC (ver Publicação PCT Nº WO 2015/160787, todo o conteúdo é incorporado neste docu- mento por referência), a dispersão sólida compreendendo 80% em pe- so do Composto III substancialmente amorfo, 19,5% em peso de HPMCAS e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio, e os excipientes foram passados através de uma peneira e misturados (ver Publicação PCT Nº WO 2015/160787, todo o conteúdo é incorporado neste docu- mento por referência). A mistura foi granulada usando um compacta- dor de rolos e depois moída. O material moído foi misturado com com- ponentes extragranulares peneirados (celulose microcristalina e estea- rato de magnésio). A mistura final foi comprimida em comprimidos e revestida por película para produzir comprimidos finais contendo as quantidades na Tabela 8.
Tabela 8. "Comprimido 4" Compreendendo 100 mg de Composto I, 50 mg de Composto II e 75 mg de Composto III. mg por com- Nome do Material primido Composto I 100 Composto II SDD (80% em peso do Composto II e 20% em peso 62,5 de HPMC) Composto III SDD (80% em peso Intragranular de Composto III, 19,5% em peso 93,8 de HPMCAS e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio) Croscarmelose de sódio 29,3 Celulose microcristalina 80,5 Celulose microcristalina 117,1 Extragranular Estearato de magnésio 4,9 Comprimido Principal Total 488 Revestimento de película 14,6 Comprimido Totalmente Revestido 502,6 Exemplo 10. Teste de dissolução
[00727] O teste de dissolução foi realizado usando Aparelho USP II (pá), em 0,5% de CTAB em meio de dissolução de 50 mM de Tampão de Acetato a pH 4,5, seguindo USP <711>. As amostras foram coleta- das usando um amostrador automático e filtradas através de filtros PVDF de 10 µm em frascos de HPLC para análise por HPLC de fase reversa. Os resultados de dissolução para o Comprimido 4 são mos- trados na FIG. 5A, 5B e 5C. Exemplo 11: Preparação de Formulações de Comprimidos 5-13 ("Comprimidos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 e 13")
[00728] Os Comprimidos 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 e 13 compreen- dendo os Compostos I, II, e III, e excipientes, conforme mostrado nas Tabelas 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, e 17, respectivamente, podem ser preparados conforme mostrado acima para os Comprimidos 1, 2, 3 e 4. A dispersão sólida compreendendo 80% em peso de Composto II substancialmente amorfo e 20% em peso de HPMC e a dispersão só- lida compreendendo 80% em peso de Composto III substancialmente amorfo, 19,5% em peso de HPMCAS e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio podem ser preparados conforme mostrado na Publicação PCT Nº WO 2015/160787, todo o conteúdo é incorporado neste docu- mento por referência). Tabela 9. "Comprimido 5" Compreendendo 100 mg de Composto I, 50 mg de Composto II e 150 mg de Composto III.
Quantidade por Ingrediente comprimido (mg) Composto I 100,0 Composto II SDD (80% em peso do Composto II e 20% em peso 62,5 de HPMC) Composto III SDD (80% em pe- Intragranular so de Composto III, 19,5% em 187,5 peso de HPMCAS e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio) Croscarmelose de Sódio 29,3 Celulose microcristalina 80,5 Celulose microcristalina 117,1 Extragranular Estearato de Magnésio 4,9 Total 581,8 Tabela 10. "Comprimido 6" Compreendendo 100 mg de Composto I, 50 mg de Composto II e 150 mg de Composto III.
Quantidade por Ingrediente comprimido (mg) Composto I 100,0 Composto II SDD (80% em pe- Intragranular so do Composto II e 20% em 62,5 peso de HPMC)
Quantidade por Ingrediente comprimido (mg) Composto III SDD (80% em peso de Composto III, 19,5% em peso de HPMCAS e 0,5% 187,5 em peso de lauril sulfato de só- dio) Croscarmelose de Sódio 22,3 Celulose microcristalina 89,1 Extragranular Estearato de Magnésio 3,7 Total 465,1 Tabela 11. "Comprimido 7" Compreendendo 100 mg de Composto I, 50 mg de Composto II e 150 mg de Composto III.
Ingrediente Quantidade por com- primido (mg) Composto I 100 Composto II SDD (80% em peso do Compos- 62,5 to II e 20% em peso de HPMC) Composto III SDD (80% em peso de Compos- 187,5 to III, 19,5% em peso de HPMCAS e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio) Celulose microcristalina 140,9 Croscarmelose de Sódio 25,6 Estearato de magnésio 4,3 Total 520,8 Tabela 12. "Comprimido 8" Compreendendo 100 mg de Composto I, 50 mg de Composto II e 150 mg de Composto III.
Quantidade por Ingrediente comprimido (mg) Composto I 100 Composto II SDD (80% em peso Intragranular do Composto II e 20% em peso 62,5 de HPMC)
Quantidade por Ingrediente comprimido (mg) Composto III SDD (80% em pe- so de Composto III, 19,5% em 187,5 peso de HPMCAS e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio) Croscarmelose de sódio 40 Celulose microcristalina 110 Celulose microcristalina 160 Extragranular Estearato de magnésio 6,7 Comprimido Principal Total 666,7 Revestimento de película 20 Comprimido Totalmente Revestido 686,7 Tabela 13. "Comprimido 9" Compreendendo 50 mg de Composto I, 25 mg de Composto II e 75 mg de Composto III.
Quantidade por Ingrediente comprimido (mg) Composto I 50 Composto II SDD (80% em peso do Composto II e 20% em peso 31,3 de HPMC) Composto III SDD (80% em pe- Intragranular so de Composto III, 19,5% em 93,8 peso de HPMCAS e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio) Croscarmelose de sódio 20 Celulose microcristalina 55 Celulose microcristalina 80 Extragranular Estearato de magnésio 3,3 Comprimido Principal Total 333,3 Revestimento de película 10 Comprimido Totalmente Revestido 343,3
Tabela 14. "Comprimido 10" Compreendendo 50 mg de Composto I, 50 mg de Composto II e 150 mg de Composto III.
Quantidade por Ingrediente comprimido (mg) Composto I 50 Composto II SDD (80% em peso do Composto II e 20% em peso 62,5 de HPMC) Composto III SDD (80% em pe- Intragranular so de Composto III, 19,5% em 187,5 peso de HPMCAS e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio) Croscarmelose de sódio 34,3 Celulose microcristalina 94,3 Celulose microcristalina 137,1 Extragranular Estearato de magnésio 5,7 Comprimido Principal Total 571,4 Revestimento de película 17,1 Comprimido Totalmente Revestido 588,6 Tabela 15. "Comprimido 11" Compreendendo 25 mg de Composto I, 25 mg de Composto II e 75 mg de Composto III.
Quantidade por Ingrediente comprimido (mg) Composto I 25 Composto II SDD (80% em peso do Composto II e 20% em peso 31,3 de HPMC) Composto III SDD (80% em pe- Intragranular so de Composto III, 19,5% em 93,8 peso de HPMCAS e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio) Croscarmelose de sódio 17,1 Celulose microcristalina 47,1 Extragranular Celulose microcristalina 68,6
Quantidade por Ingrediente comprimido (mg) Estearato de magnésio 2,9 Comprimido Principal Total 285,7 Revestimento de película 8,6 Comprimido Totalmente Revestido 294,3 Tabela 16. "Comprimido 12" Compreendendo 25 mg de Composto I, 50 mg de Composto II e 150 mg de Composto III.
Quantidade por Ingrediente comprimido (mg) Composto I 25 Composto II SDD (80% em peso do Composto II e 20% em peso 62,5 de HPMC) Composto III SDD (80% em pe- Intragranular so de Composto III, 19,5% em 187,5 peso de HPMCAS e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio) Croscarmelose de sódio 31,4 Celulose microcristalina 86,4 Celulose microcristalina 125,7 Extragranular Estearato de magnésio 5,2 Comprimido Principal Total 523,8 Revestimento de película 15,7 Comprimido Totalmente Revestido 539,5 Tabela 17. "Comprimido 13" Compreendendo 12,5 mg de Composto I, 25 mg de Composto II e 75 mg de Composto III.
Quantidade por Ingrediente comprimido (mg) Composto I 12,5 Composto II SDD (80% em peso Intragranular do Composto II e 20% em peso 31,3 de HPMC)
Quantidade por Ingrediente comprimido (mg) Composto III SDD (80% em pe- so de Composto III, 19,5% em 93,8 peso de HPMCAS e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio) Croscarmelose de sódio 15,7 Celulose microcristalina 43,2 Celulose microcristalina 62,9 Extragranular Estearato de magnésio 2,6 Comprimido Principal Total 261,9 Revestimento de película 7,9 Comprimido Totalmente Revestido 269,8 Exemplo 12: Preparação da Formulação do Comprimido 14 ("Comprimido 14")
[00729] O Comprimido 14 compreendendo os Compostos I, II, e III, e excipientes, conforme mostrado na Tabela 18 foi preparado confor- me mostrado acima para o Comprimido 4. A dispersão sólida compre- endendo 80% em peso de Composto II substancialmente amorfo e 20% em peso de HPMC e a dispersão sólida compreendendo 80% em peso de Composto III substancialmente amorfo, 19,5% em peso de HPMCAS e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio foram preparados conforme mostrado na Publicação PCT Nº WO 2015/160787, todo o conteúdo é incorporado neste documento por referência).
Tabela 18. "Comprimido 14" Compreendendo 50 mg de Composto I, 25 mg de Composto II e 37,5 mg de Composto III. mg por com- Componente primido Composto I 50,0 uma dispersão sólida que compre- ende: 80% em peso do Composto II 31,3 substancialmente amorfo, e 20% em peso de HPMC uma dispersão sólida que compre- Intragranular ende: 80% em peso do Composto III substancialmente amorfo, 46,9 19,5% em peso de HPMCAS, e 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio Croscarmelose de sódio 14,6 Celulose microcristalina 40,2 Celulose microcristalina 58,6 Extragranular Estearato de magnésio 2,4 Comprimido Principal Total 244,0 Revestimento de película 7,3 Total 251,3 Exemplo 13. Teste de Dissolução do Comprimido 14
[00730] O teste de dissolução do Composto I no Comprimido 14 foi realizado usando o Aparelho USP II em Tween20 a 1,8% em tampão de fosfato de sódio de 50 mM. As amostras foram coletadas e filtradas através de filtros PVDF de 10 µm para análise por HPLC.
[00731] O teste de dissolução do Composto II no Comprimido 14 foi realizado usando o Aparelho USP II em SDS a 0,2% em tampão fosfa- to de sódio de 50 mM. As amostras foram coletadas e filtradas através de filtros PVDF de 10 µm para análise por HPLC.
[00732] O teste de dissolução do Composto III no Comprimido 14 foi realizado usando o Aparelho USP II em SLS a 0,4% em tampão de fosfato de sódio de 50 mM. As amostras foram coletadas e filtradas através de filtros PVDF de 10 µm para análise por HPLC.
[00733] Os resultados de dissolução para o Comprimido 14 são mostrados na FIG. 6A, 6B e 6C. Exemplo 14: Ensaios para Detecção e Medição do modulador de F508del-CFTR Propriedades dos Compostos Métodos ópticos de potencial de membrana para avaliar propriedades de moduladores de F508del-CFTR
[00734] Um ensaio óptico foi usado para medir mudanças no poten- cial da membrana para determinar as propriedades do modulador de CFTR dos compostos. O ensaio utiliza corantes sensores de voltagem fluorescente para medir as alterações no potencial de membrana utili- zando um leitor de placas fluorescentes (por exemplo, FLIPR III, Mole- cular Devices, Inc.) como uma leitura para aumento em F508del funci- onal nas células NIH 3T3.A força motriz para a resposta foi a criação de um gradiente de íon cloreto em conjunção com a ativação do canal e concomitante com o tratamento do composto por uma única etapa de adição de líquido depois de as células terem sido previamente car- regadas com um corante de detecção de voltagem. Procedimento de Ensaio
[00735] Fibroblastos de camundongo NIH3T3 expressando de for- ma estável F508del foram usados para medições ópticas de potencial de membrana. As células foram mantidas a 37°C em 5% de CO2 e 90% de umidade em meio Eagle modificado por Dulbecco suplemen- tado com 2 mM de glutamina, 10% de soro fetal bovino, 1 X NEAA, - ME, 1 X pen/estrep e 25 mM HEPES em frascos de cultura de 175 cm2.Para todos os ensaios ópticos, as células foram semeadas a
12.000 células/poço em placas revestidas com matrigel de 384 poços.
Para o ensaio de correção, as células foram cultivadas a 37 C por 18 - 24 horas e carregadas com um corante sensor de voltagem. As célu- las foram então ativadas e tratadas com o Composto I. Após 18-24 ho- ras, mediu-se a fluorescência do corante de detecção de voltagem nas células para avaliar alterações no potencial da membrana como uma leitura do aumento do F508del funcional da CFTR nas células NIH3T3.
[00736] Utilizando este método, o Composto I tinha uma EC50 infe- rior a 3 µM e um % de eficácia de ≥ 100% em relação ao Composto II. Ensaio da Câmara de Ussing
[00737] Os experimentos da câmara de Ussing foram realizados nas células epiteliais das vias respiratórias polarizadas expressando F508del para caracterizar adicionalmente os moduladores de F508del identificados nos ensaios ópticos acima. Os epitélios das vias aéreas não CF e CF foram isolados do tecido brônquico, cultivados usando métodos bem conhecidos na técnica e semeados em filtros Costar® SnapwellTM que foram pré-revestidos com meio condicionado por NIH3T3. Após quatro dias, o meio apical foi removido e as células fo- ram cultivadas em uma interface de ar líquido por >14 dias antes do uso. Isso resultou em uma mono camada de células colunares total- mente diferenciadas e ciliadas, características dos epitélios das vias aéreas. Células epiteliais brônquicas humanas (HBE) não-CF foram isoladas de não fumantes que não apresentavam doença pulmonar conhecida. As células CF-HBE foram isoladas de pacientes homozigo- tos para F508del (F508del/F508del-HBE) ou heterozigotos para F508del com uma doença diferente causando mutação no outro alelo.
[00738] A HBE cultivada em pastilhas de cultura celular Costar® Snapwell™ foi montada em uma câmara de Ussing (Physiologic Ins- truments, Inc., San Diego, Califórnia) e a resistência transepitelial e corrente de curto-circuito na presença de um gradiente basolateral a apical de Cl- (ISC) foram medidas usando um sistema de grampeamen-
to de voltagem (Departamento de Bioengenharia, Universidade de Iowa, IA). Resumidamente, as células HBE foram examinada sob con- dições de registro de grampeamento de voltagem (Vmanter = 0 mV) a 37 o C. A solução basolateral continha (em mM) 145 NaCl, 0,83 K2HPO4, 3,3 KH2PO4, 1,2 MgCl2, 1,2 CaCl2, 10 Glicose, 10 HEPES (pH ajustado a 7,35 com NaOH) e a solução apical continha (em mM) 145 NaGlu- conato, 1,2 MgCl2, 1,2 CaCl2, 10 glicose, 10 HEPES (pH ajustado para 7,35 com NaOH). Procedimento de Ensaio da Câmara de Ussing
[00739] Um gradiente de concentração de Cl- da membrana basola- teral à apical foi estabelecido da seguinte forma. Uma solução de Rin- ger simples foi usada na membrana basolateral, enquanto que o NaCl apical foi substituído por gluconato de sódio equimolar (titulado para pH 7,4 com NaOH) para gerar um grande gradiente de concentração de Cl- ao longo do epitélio. O Composto I foi adicionado ao lado baso- lateral 18 - 24 antes do ensaio ou ao lado apical durante o ensaio. Forskolin (10 μM) foi adicionado ao lado apical durante o ensaio para estimular o transporte de Cl- mediado por CFTR. A corrente de cloreto foi medida para avaliar o aumento da CFTR funcional na membrana celular.
[00740] Na Tabela 20, aplicam-se os seguintes significados: EC50: "+++" significa <2 uM; "++" significa entre 2 uM a 5 uM; "+" significa entre 5 uM a 25 uM. % de Eficácia: "+" significa <25%; "++" significa entre 25% e 100%; "+++" significa 100%. Tabela 20 Composto HBE EC50 ( M) Máx. Eficácia de HBE (%) Composto I +++ +++ Exemplo 15
[00741] O Composto I é um corretor de CFTR de próxima geração, potente, eficaz e seletivo que funciona facilitando o processamento e o tráfego da proteína de F508del-CFTR para a superfície celular, resul-
tando em um transporte aprimorado do cloreto.
[00742] A combinação do Composto I e Composto II resultou em mais do que melhoria aditiva no processamento e tráfico de CFTR em comparação com o corretor de CFTR sozinho, sugerindo que os dois corretores de CFTR atuam através de diferentes mecanismos de ação, que atuam sinergicamente para aumentar a quantidade de F508del- CFTR entregue na superfície da célula.
[00743] Além disso, o efeito mais do que aditivo da combinação do Composto I e Composto II no processamento e tráfico de CFTR suge- re que os dois corretores de CFTR atuam através de mecanismos dife- rentes para resultar na entrega de mais proteína de CFTR à superfície celular em comparação a qualquer corretor de CFTR sozinho.
[00744] A combinação tripla do Composto I, Composto II e Compos- to III melhorou o transporte de cloretos mais do que combinações du- plas na maioria das concentrações do Composto I O Composto 1 foi administrado a ratos Sprague Dawley machos como uma dose intra- venosa (IV) nominal única de 3,0 mg/kg em uma solução em 10% de NMP, 15% de EtOH, 35% de PEG400, 10% de Solutol e 30% de D5W. O Composto 1 foi também administrado a ratos Sprague-Dawley ma- chos com uma dose oral nominal única (PO) de 3 mg/kg como uma solução em 5% de NMP, 30% de PEG400, 10% de TPGS, 5% de PVP-K30 a 5 mL/kg de volume de dose.
[00745] O projeto do estudo, rastreamento da amostra, projeto da execução dos dados e concentrações individuais da amostra de plas- ma foram armazenados usando o software Watson LIEM, Versão 7.4.2 (Thermo Scientific Inc, Waltham, MA). Os perfis de concentração no plasma em tempo do Composto 1 testado em ratos Sprague-Dawley em tempos de amostragem programados (nominais) foram analisados por métodos farmacocinéticos não compartimentais utilizando a função PK no software Watson LIEM, versão 7.4.2 (Thermo Scientific Inc,
Waltham, MA). Parâmetros farmacocinéticos importantes, como "área sob a curva" (AUC), desde o momento da administração do medica- mento, tempo zero, extrapolado até o infinito, depuração (CL) e por- centagem de biodisponibilidade oral (%F) foram determinados. Os va- lores de AUC foram calculados usando a regra trapezoidal linear.
[00746] Na Tabela 21 abaixo, o Composto I mostra uma exposição oral de rato (AUC) vantajosa e biodisponibilidade oral. Tabela 21 Composto CL iv de rato AUC da PO de AUC da PO de %F de (mL/min/kg) rato (µg-hr/mL) rato/dose (µg- rato hr/mL/mg/kg) Composto I 1,6±0,4 23,5 ± 1,7 9,4 ± 0,7 84% Outras Modalidades
[00747] A discussão anterior divulga e descreve modalidades me- ramente exemplificativas desta divulgação. Aquele versado na técnica reconhecerá facilmente a partir dessa discussão e das figuras e reivin- dicações anexos que podem ser feitas várias modificações e variações sem se afastar do espírito e do escopo da divulgação como definido nas reivindicações seguintes.

Claims (61)

REIVINDICAÇÕES
1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) 15 mg a 250 mg do Composto I: ; (b) uma primeira dispersão sólida compreendendo 10 mg a 150 mg do Composto II:
H
O N
F
OH
F O N
O F
OH
OH e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e (c) uma segunda dispersão sólida compreendendo 25 mg a 200 mg do Composto III:
OH
O O
N
H
N
H e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato de que compreende de 25 mg a 75 mg ou de 80 mg a 120 mg do Composto I.
3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende de 80 mg a
120 mg, de 85 mg a 115 mg, de 90 mg a 110 mg ou de 95 mg a 105 mg do Composto I.
4. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que compreende 25 mg, 50 mg, ou 100 mg do Composto 1.
5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato de que compreende de 75 mg a 125 mg do Composto I.
6. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a primeira dispersão sólida compreende de 25 mg a 75 mg do Composto II.
7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a primeira dispersão sólida compreende 50 mg do Composto II.
8. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a segunda dispersão sólida compreende de 25 mg a 50 mg, de 25 mg a 75 mg, de 50 mg a 100 mg, de 75 mg a 125 mg ou de 125 mg a 175 mg do Composto III.
9. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que a segunda dispersão sólida compreende 75 mg do Composto III.
10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) 50 mg a 125 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende de 25 mg a 75 mg do Composto II; e a segunda dispersão sólida compreende de 50 mg a 175 mg do Composto III; ou (b) 70 mg a 240 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende de 30 mg a 120 mg do Composto II; e a segunda dispersão sólida compreende de 50 mg a 170 mg do Composto III; ou (c) 30 mg a 120 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende de 15 mg a 60 mg do Composto II; e a segunda dispersão sólida compreende de 20 mg a 90 mg do Composto III; ou (d) 30 mg a 120 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende de 15 mg a 60 mg do Composto II; e a segunda dispersão sólida compreende de 50 mg a 170 mg do Composto III; ou (e) 15 mg a 55 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende de 10 mg a 50 mg do Composto II; e a segunda dispersão sólida compreende de 20 mg a 90 mg do Composto III.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindi- cação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) 75 mg a 125 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 50 mg do Compos- to II; e a segunda dispersão sólida compreende 75 mg do Com- posto III; ou (b) 100 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 50 mg do Compos- to II; e a segunda dispersão sólida compreende 75 mg do Com-
posto III; ou (c) 200 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 100 mg do Com- posto II; e a segunda dispersão sólida compreende 150 mg do Com- posto III; ou (d) 100 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 50 mg do Compos- to II; e a segunda dispersão sólida compreende 150 mg do Com- posto III; ou (e) 50 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 25 mg do Compos- to II; e a segunda dispersão sólida compreende 75 mg do Com- posto III; ou (f) 100 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 100 mg do Com- posto II; e a segunda dispersão sólida compreende 150 mg do Com- posto III; ou (g) 50 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 50 mg do Compos- to II; e a segunda dispersão sólida compreende 75 mg do Com- posto III; ou (h) 50 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 50 mg do Compos- to II; e a segunda dispersão sólida compreende 150 mg do Com-
posto III; ou (i) 25 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 25 mg do Compos- to II; e a segunda dispersão sólida compreende 150 mg do Com- posto III; ou (j) 25 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 50 mg do Compos- to II; e a segunda dispersão sólida compreende 150 mg do Com- posto III; ou (k) 12,5 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende 25 mg do Compos- to II; e a segunda dispersão sólida compreende 75 mg do Com- posto III; (l) 30 mg a 70 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende de 15 mg a 40 mg do Composto II; e a segunda dispersão sólida compreende de 20 mg a 55 mg do Composto III; ou (m) 70 mg a 130 mg do Composto I; e em que a primeira dispersão sólida compreende de 30 mg a 70 mg do Composto II; e a segunda dispersão sólida compreende de 50 mg a 100 mg do Composto III.
12. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que a se- gunda dispersão sólida compreende ainda lauril sulfato de sódio a 0,5% em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
13. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que com- preende ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, escolhidos entre um ou mais agentes de preenchimento, desintegran- tes, lubrificantes e deslizantes.
14. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 13, caracterizada pelo fato de que: os referidos agentes de preenchimento são escolhidos en- tre celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, lactose mono-hidratada, fosfato dicálcico, manitol, copovidona, hidroxipropilce- lulose, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, amido, Maltodextrina, ágar e goma guar; os referidos desintegrantes são escolhidos entre croscar- melose sódica, amido glicolato de sódio, crospovidona, amido de milho ou pré-gelatinizado, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica e celulose microcristalina; os referidos lubrificantes são escolhidos entre estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, estearato de cálcio, estearato de sódio, ácido esteárico e talco; e os referidos deslizantes são escolhidos a partir de dióxido de silício coloidal.
15. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato de que compreende ainda celulose mi- crocristalina; croscarmelose sódica; e opcionalmente estearato de magnésio.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 15, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende de 50 mg a 250 mg de celulose microcristalina; de 10 mg a 45 mg de croscarmelose sódica; e opcionalmente de 1 mg a 10 mg de estearato de magnésio.
17. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende 25 mg a 250 mg do Composto I em (a): a referida primei- ra dispersão sólida compreende de 20 mg a 150 mg do Composto II em (b): e a referida segunda dispersão sólida compreende de 25 mg a 200 mg do Composto III.
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) 10% em peso a 30% em peso do Composto I: em relação ao peso total da composição farmacêutica; (b) 8% em peso a 30% em peso de uma primeira dispersão sólida em relação ao peso total da composição farmacêutica, em que a primeira dispersão sólida compreende 70% em peso a 90% em peso do Composto II em relação ao peso total da pri- meira dispersão sólida:
H
O N
F
OH
F O N
O F
OH OH ; e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e (c) 10% em peso a 45% em peso de uma segunda disper- são sólida em relação ao peso total da composição farmacêutica; em que a segunda dispersão sólida compreende 70% em peso a 90% em peso do Composto III em relação ao peso total da se-
gunda dispersão sólida:
OH
O O
N
H
N H ; e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 18, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica compreende 10% em peso a 30% em peso do Composto I em (a): 8% em peso a 30% em peso da referida primeira dispersão sólida em (b): e 10% em peso a 30% em peso da referida segunda dispersão sólida em (c).
20. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) Composto I: ; (b) uma primeira dispersão sólida compreendendo 70% em peso a 90% em peso do Composto II em relação ao peso total da pri- meira dispersão sólida:
H
O N
F
OH
F O N
O F
OH OH ; e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e (c) uma segunda dispersão sólida compreendendo 70% em peso a 90% em peso do Composto III em relação ao peso total da se- gunda dispersão sólida:
OH
O O
N
H
N H ; e 10% em peso a 30% em peso de um polímero em relação ao peso total da segunda dispersão sólida, em que a razão do peso do Composto I em (a): Composto II em (b): Composto III em (c) varia de 4:2:3-6.
21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, 18 ou 20, caracterizada pelo fato de que pelo menos uma den- tre a segunda ou terceira dispersão sólida é uma dispersão seca por pulverização.
22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, 18 ou 20, caracterizada pelo fato de que a primeira e a segunda dispersões sólidas são dispersões secas por pulverização.
23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, 18 ou 20, caracterizada pelo fato de que o referido polímero na primeira dispersão sólida é hidroxipropilmetilcelulose; e o referido po- límero na segunda dispersão sólida é acetato succinato de hidroxipro- pilmetilcelulose.
24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 1, 18 ou 20, caracterizada pelo fato de que o referido polímero na primeira dispersão sólida é hidroxipropilmetilcelulose (HPMC E15); e o referido polímero na segunda dispersão sólida é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose H.
25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica-
ção 18 ou 20, caracterizada pelo fato de que: a primeira dispersão sólida compreende 70% em peso a 85% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida, e o polímero é hidroxipropilmetilcelulose em uma quantidade de 15% em peso a 30% em peso em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e a segunda dispersão sólida compreende 70% em peso a 85% em peso do Composto III em relação ao peso total da segunda dispersão sólida, lauril sulfato de sódio a 0,5% em relação ao peso to- tal da segunda dispersão sólida e o polímero é acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em uma quantidade de 14,5% em peso a 29,5% em peso em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
26. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 25, caracterizada pelo fato de que a pri- meira dispersão sólida compreende 75% em peso a 85% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida.
27. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 25, caracterizada pelo fato de que a pri- meira dispersão sólida compreende 80% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e 20% em peso de hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da primeira disper- são sólida.
28. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 27, caracterizada pelo fato de que a se- gunda dispersão sólida compreende 75% em peso a 85% em peso do Composto III em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
29. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 28, caracterizada pelo fato de que a se- gunda dispersão sólida compreende 80% em peso do Composto III em relação ao peso total da segunda dispersão sólida; lauril sulfato de só-
dio a 0,5% em relação ao peso total da segunda dispersão sólida e 19,5% em peso de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da segunda dispersão sólida.
30. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 29, caracterizada pelo fato de que com- preende ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, escolhidos entre um ou mais agentes de preenchimento, desintegran- tes e lubrificantes.
31. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 30, caracterizada pelo fato de que: os referidos agentes de preenchimento são escolhidos en- tre celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, lactose, fosfato dicálcico, manitol, copovidona, hidroxipropilcelulose, hidroxi- propilmetilcelulose, metilcelulose, etilcelulose, amido, Maltodextrina, ágar e goma guar; os referidos desintegrantes são escolhidos entre croscar- melose sódica, amido glicolato de sódio, crospovidona, amido de milho ou pré-gelatinizado, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose cálcica e celulose microcristalina; e os referidos lubrificantes são escolhidos entre estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, estearato de cálcio, estearato de sódio, ácido esteárico e talco.
32. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizada pelo fato de que o Com- posto I é substancialmente cristalino e em que os Compostos II e III são substancialmente amorfos, de maneira independente.
33. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizada pelo fato de que a com- posição farmacêutica é um comprimido ou está na forma de grânulos.
34. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica-
ção 18 ou 20, caracterizada pelo fato de que compreende ainda celu- lose microcristalina; croscarmelose sódica; e opcionalmente estearato de magnésio.
35. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 18 ou 20, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêu- tica compreende 15% em peso a 45% em peso de celulose microcris- talina em relação ao peso total da composição farmacêutica; 1% em peso a 10% em peso de croscarmelose sódica; e opcionalmente 0,5% em peso a 3% em peso mg de estearato de magnésio.
36. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizada pelo fato de que a razão em peso do Composto I em (a): Composto II em (b): Composto III em (c) é 4:2:3, 2:1:3, 2:2:3, 1:1:3, 1:2:3 ou 1:2:6.
37. Comprimido único, caracterizado pelo fato de que com- preende: (a) 25 mg a 125 mg do Composto I: ; (b) 60 mg a 65 mg de uma primeira dispersão sólida com- preendendo 80% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida:
H
O N
F
OH
F O N
O F
OH OH ; e 20% em peso de uma hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e
(c) 90 mg a 95 mg ou 180 mg a 190 mg de uma segunda dispersão sólida compreendendo 80% em peso do Composto III em relação ao peso total da segunda dispersão sólida:
OH
O O
N
H
N H ; 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio em relação ao peso total da segunda dispersão sólida; e 19,5% em peso de acetato succi- nato de hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da segunda dispersão sólida (d) 85 mg a 275 mg de celulose microcristalina; (e) 10 mg a 35 mg de croscarmelose sódica; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
38. Comprimido único, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 25 mg a 35 mg da referida croscarmelose sódica; (e) 195 mg a 205 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
39. Comprimido único, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) 90 mg a 110 mg do Composto I; (b) 60 mg a 65 mg da referida primeira dispersão sólida; (c) 90 mg a 95 mg da referida segunda dispersão sólida; (d) 25 mg a 35 mg da referida croscarmelose sódica; (e) 195 mg a 200 mg da referida celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
40. Comprimido único, caracterizado pelo fato de que com- preende: (a) 10 mg a 110 mg do Composto I: ; (b) 25 mg a 70 mg de uma primeira dispersão sólida com- preendendo 80% em peso do Composto II em relação ao peso total da primeira dispersão sólida:
H
O N
F
OH
F O N
O F
OH OH ; e 20% em peso de uma hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da primeira dispersão sólida; e (c) 85 mg a 195 mg de uma segunda dispersão sólida compreendendo 80% em peso do Composto III em relação ao peso total da segunda dispersão sólida:
OH
O O
N
H
N H ; 0,5% em peso de lauril sulfato de sódio em relação ao peso total da segunda dispersão sólida; e 19,5% em peso de acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose em relação ao peso total da segunda disper- são sólida (d) 10 mg a 45 mg de croscarmelose sódica; e
(e) 95 mg a 280 mg de celulose microcristalina; e (f) 2 mg a 7 mg de estearato de magnésio.
41. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) 12% em peso a 30% em peso do Composto I em rela- ção ao peso total da composição farmacêutica: ; (b) 5% em peso a 15% em peso do Composto II em rela- ção ao peso total da composição farmacêutica:
H
O N
F
OH
F O N
O F
OH OH ; (c) 10% em peso a 25% em peso do Composto III ou Composto III-d em relação ao peso total da composição farmacêutica:
OH
O O
N
H
N H (III) ou (III-d); (d) 20% em peso a 45% em peso de celulose microcristali- na em relação ao peso total da composição farmacêutica; (e) 3% em peso - 8% em peso de croscarmelose sódica em relação ao peso total da composição farmacêutica; e (f) 0,5% em peso a 2% em peso de estearato de magnésio em relação ao peso total da composição farmacêutica.
42. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 41, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) 18% a 23% em peso do Composto I em relação ao peso total da composição farmacêutica; (b) 8% em peso a 12% em peso do Composto II em rela- ção ao peso total da composição farmacêutica; (c) 13% em peso a 18% em peso do Composto III ou Composto III-d em relação ao peso total da composição farmacêutica; (d) 35% em peso a 45% em peso de celulose microcristali- na em relação ao peso total da composição farmacêutica; (e) 3% em peso - 7% em peso de croscarmelose sódica em relação ao peso total da composição farmacêutica; e (f) 0,5% em peso a 1,5% em peso de estearato de magné- sio em relação ao peso total da composição farmacêutica.
43. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 41, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) 15% a 25% em peso do Composto I em relação ao peso total da composição farmacêutica; (b) 5% em peso a 10% em peso do Composto II em rela- ção ao peso total da composição farmacêutica; (c) 7% em peso a 15% em peso do Composto III ou Com- posto III-d em relação ao peso total da composição farmacêutica; (d) 30% em peso a 50% em peso de celulose microcristali- na em relação ao peso total da composição farmacêutica; (e) 3% em peso - 7% em peso de croscarmelose sódica em relação ao peso total da composição farmacêutica; e (f) 0,5% em peso a 1,5% em peso de estearato de magné- sio em relação ao peso total da composição farmacêutica.
44. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 41, caracterizada pelo fato de que compreende:
(a) 20% a 25% em peso do Composto I em relação ao peso total da composição farmacêutica; (b) 7% em peso a 15% em peso do Composto II em rela- ção ao peso total da composição farmacêutica; (c) 15% em peso a 20% em peso do Composto III ou Composto III-d em relação ao peso total da composição farmacêutica; (d) 15% em peso a 25% em peso de celulose microcristali- na em relação ao peso total da composição farmacêutica; (e) 3% em peso - 7% em peso de croscarmelose sódica em relação ao peso total da composição farmacêutica; e (f) 0,5% em peso a 1,5% em peso de estearato de magné- sio em relação ao peso total da composição farmacêutica.
45. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 41, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) 20% a 25% em peso do Composto I em relação ao peso total da composição farmacêutica; (b) 7% em peso a 15% em peso do Composto II em rela- ção ao peso total da composição farmacêutica; (c) 15% em peso a 20% em peso do Composto III ou Composto III-d em relação ao peso total da composição farmacêutica; (d) 25% em peso a 35% em peso de celulose microcristali- na em relação ao peso total da composição farmacêutica; (e) 3% em peso - 7% em peso de croscarmelose sódica em relação ao peso total da composição farmacêutica; e (f) 0,5% em peso a 1,5% em peso de estearato de magné- sio em relação ao peso total da composição farmacêutica.
46. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 41, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) 22% a 28% em peso do Composto I em relação ao peso total da composição farmacêutica;
(b) 10% em peso a 15% em peso do Composto II em rela- ção ao peso total da composição farmacêutica; (c) 15% em peso a 25% em peso do Composto III ou Composto III-d em relação ao peso total da composição farmacêutica; (d) 15% em peso a 25% em peso de celulose microcristali- na em relação ao peso total da composição farmacêutica; (e) 3% em peso - 7% em peso de croscarmelose sódica em relação ao peso total da composição farmacêutica; e (f) 0,5% em peso a 1,5% em peso de estearato de magné- sio em relação ao peso total da composição farmacêutica.
47. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 41, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) 15% a 20% em peso do Composto I em relação ao peso total da composição farmacêutica; (b) 7% em peso a 15% em peso do Composto II em rela- ção ao peso total da composição farmacêutica; (c) 10% em peso a 15% em peso do Composto III ou Composto III-d em relação ao peso total da composição farmacêutica; (d) 45% em peso a 55% em peso de celulose microcristali- na em relação ao peso total da composição farmacêutica; (e) 3% em peso - 5% em peso de croscarmelose sódica em relação ao peso total da composição farmacêutica; e (f) 0,5% em peso a 1,5% em peso de estearato de magné- sio em relação ao peso total da composição farmacêutica.
48. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: (a) 12% em peso a 30% em peso do Composto I em rela- ção ao peso total da composição farmacêutica:
; (b) 5% em peso a 15% em peso do Composto II em relação ao peso total da composição farmacêutica:
H
O N
F
OH
F O N
O F
OH OH ; (c) 15% em peso a 35% em peso do Composto III em re- lação ao peso total da composição farmacêutica:
OH
O O
N
H
N H (III); (d) 15% em peso a 45% em peso de celulose microcristali- na em relação ao peso total da composição farmacêutica; (e) 1% em peso - 10% em peso de croscarmelose sódica em relação ao peso total da composição farmacêutica; e (f) 0,5% em peso a 3% em peso de estearato de magnésio em relação ao peso total da composição farmacêutica.
49. Composição farmacêutica, de qualquer uma das reivin- dicações 41 a 48, caracterizada pelo fato de que é um comprimido.
50. Composição farmacêutica ou comprimido único, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizados pelo fato de que o Composto I é a Forma Cristalina A.
51. Composição farmacêutica ou comprimido único, de acordo com a reivindicação 50, caracterizados pelo fato de que a For- ma A Cristalina do Composto I está na forma substancialmente pura.
52. Composição farmacêutica ou comprimido único, de acordo com a reivindicação 50, caracterizados pelo fato de que a For- ma Cristalina A do Composto I é definida por um difratograma de raios X pelo método do pó com um sinal de pelo menos três valores de dois theta escolhidos entre 6,6 ± 0,2, 7,6 ± 0,2, 9,6 ± 0,2, 12,4 ± 0,2, 13,1 ± 0,2, 15,2 ± 0,2, 16,4 ± 0,2, 18,2 ± 0,2 e 18,6 ± 0,2.
53. Método para tratamento de fibrose cística em um paci- ente, caracterizado pelo fato de que compreende a administração oral, ao paciente, de um ou mais dentre o comprimido único ou a composi- ção farmacêutica, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 52.
54. Método, de acordo com a reivindicação 53, caracteriza- do pelo fato de que um ou mais dentre os comprimidos únicos ou as composições farmacêuticas são administrados uma vez ao dia ou du- as vezes ao dia.
55. Método, de acordo com a reivindicação 54, caracteriza- do pelo fato de que dois comprimidos são administrados uma vez ao dia.
56. Método, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 53 a 55, caracterizado pelo fato de que o referido paciente que apresenta fibrose cística é escolhido dentre pacientes com genótipos F508del/com função mínima, pacientes com genótipos F508del/F508del, pacientes com genótipos F508del/tipo gating e pacientes com genótipos F508del/com função residual.
57. Método para preparar um comprimido único, como de- finido em qualquer uma das reivindicações 37 a 40, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) misturar o Composto I e a primeira e a segunda disper-
sões sólidas para formar uma primeira mistura; e (b) comprimir uma mistura do comprimido compreen- dendo a primeira mistura em um comprimido.
58. Método, de acordo com a reivindicação 57, caracteriza- do pelo fato de que a mistura de comprimidos compreende ainda um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e o método com- preende ainda misturar a primeira mistura com os referidos um ou mais excipientes para formar a mistura de comprimidos.
59. Método, de acordo com a reivindicação 57 ou 58, ca- racterizado pelo fato de que compreende ainda o revestimento do comprimido.
60. Método para preparar um comprimido único, como defi- nido na reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que compreende: (a) misturar o Composto I e a primeira e a segunda disper- sões sólidas para formar uma primeira mistura; (b) misturar a primeira mistura com a referida celulose mi- crocristalina, croscarmelose sódica e estearato de magnésio para for- mar uma mistura de comprimidos; e (c) comprimir a mistura de com- primidos em um comprimido.
61. Método, de acordo com a reivindicação 60, caracteriza- do pelo fato de que compreende ainda o revestimento do comprimido.
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