ES2700541T3 - Octahidrociclopentapirroles, su preparación y uso - Google Patents

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Konstantin Petrukhin
Christopher Cioffi
Graham Johnson
Nicoleta Dobri
Emily Freeman
Ping Chen
Michael Conlon
Lei Zhu
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura:**Fórmula** en la que ψ está ausente o presente y, cuando está presente, es un enlace; R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente H, halógeno, CF3 o alquilo C1-C4; R6 está ausente o presente y, cuando está presente, es H, OH o halógeno;**Fórmula** A está ausente o presente y, cuando está presente, es o B es monociclo, biciclo, heteromonociclo, heterobiciclo o bencilo sustituidos o no sustituidos, en la que, cuando ψ está presente, entonces R6 está ausente, y cuando ψ está ausente, entonces R6 está presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Octahidrociclopentapirroles, su preparación y uso
Antecedentes de la invención
La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es la principal causa de ceguera en los países desarrollados. Se estima que 62,9 millones de personas en todo el mundo tienen la forma atrófica (seca) más frecuente de DMAE; 8 millones de ellas son estadounidenses. Debido al aumento de la esperanza de vida y a la demografía actual, se espera que esta cifra se triplique para 2020. Actualmente no existe un tratamiento aprobado por la FDA para la DMAE seca. Dada la falta de tratamiento y la alta frecuencia, el desarrollo de fármacos para la DMAE seca es de suma importancia. Clínicamente, la DMAE atrófica representa un trastorno neurodegenerativo que progresa lentamente y en el que las neuronas especializadas (fotorreceptores de bastón y cono) mueren en la parte central de la retina denominada mácula (1). Los estudios histopatológicos y de formación de imágenes clínicas indican que la degeneración de los fotorreceptores en la DMAE seca es desencadenada por anomalías en el epitelio pigmentario de la retina (EPR), que se encuentra debajo de los fotorreceptores y proporciona un soporte metabólico fundamental a estas células neuronales fotosensibles. Los datos experimentales y clínicos indican que la acumulación excesiva de agregados citotóxicos autofluorescentes de lípidos-proteínas-retinoides (lipofuscina) en el EPR es un desencadenante principal de la DMAE seca (2-9). Además de la DMAE, la acumulación drástica de lipofuscina es el sello distintivo de la enfermedad de Stargardt (STGD), una forma hereditaria de degeneración macular juvenil. El principal componente citotóxico de la lipofuscina del EPR es el bisretinoide de piridinio A2E (Figura 1). Otros bisretinoides citotóxicos adicionales son isoA2E, atRAL di-PE y A2-DHP-PE (40, 41). La formación de A2E y otros bisretinoides de lipofuscina, tales como A2-DHP-PE (A2-dihidropiridina-fosfatidiletanolamina) y atRALdi-PE (dímero fosfatidiletanolamina todo-trans-retiniano), comienza en las células fotorreceptoras de forma no enzimática y puede considerarse un subproducto del ciclo visual que funciona correctamente.
El A2E es un producto de la condensación del todo-frans-retinaldehído con fosfatidil-etanolamina, que se produce en la retina de una manera no enzimática y, como se ilustra en la Figura 4 , puede considerarse un subproducto de un ciclo visual que funciona correctamente (10). La isomerización inducida por la luz de 11-cis-retinaldehído a su forma todo-trans es la primera etapa en una cascada de señalización que media la percepción de la luz. El ciclo visual es una cadena de reacciones bioquímicas que regeneran el pigmento visual (11-cis-retinaldehído conjugado con opsina) tras la exposición a la luz.
Como los bisretinoides citotóxicos se forman en el curso de un ciclo visual que funciona con normalidad, la inhibición farmacológica parcial del ciclo visual puede representar una estrategia de tratamiento para la DMAE seca y otros trastornos caracterizados por una acumulación excesiva de lipofuscina (25-27, 40, 41).
Petrukhin et al. (documento WO 2012/071369) desvela un antagonista de RBP4 no retinoide para el tratamiento de la degeneración macular asociada con la edad y la enfermedad de Stargardt.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona un compuesto que tiene la estructura:
en la que
Y está ausente o presente y, cuando está presente, es un enlace;
Ri, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente H, halógeno, CF3 o alquilo C1-C4;
R6 está ausente o presente y, cuando está presente, es H, OH o halógeno;
A está ausente o presente y, cuando está presente, es
Figure imgf000003_0001
B es monociclo, biciclo, heteromonociclo, heterobiciclo o bencilo sustituidos o no sustituidos, en la que, cuando y está presente, entonces R6 está ausente, y cuando y está ausente, entonces R6 está presente,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Breve descripción de las figuras
Figura 1. Estructura del bisretinoide A2E, un componente citotóxico de la lipofuscina retiniana.
Figura 2. Estructura del bisretinoide atRAL di-PE (dímero fosfatidiletanolamina todo-trans-retiniano), un componente citotóxico de la lipofuscina retiniana. R1 y R2 se refieren a diversos componentes de ácidos grasos.
Figura 3. Estructura del bisretinoide A2-DHP-PE, un componente citotóxico de la lipofuscina retiniana.
Figura 4. Ciclo visual y biosíntesis de A 2E. La biosíntesis de A 2E comienza cuando una parte del todo-trans-retiniano escapa del ciclo visual (recuadro amarillo) y reacciona no enzimáticamente con la fosfatidiletanolamina formando el precursor de A2E, A 2-PE. La absorción del retinol sérico en el EPR (recuadro gris) alimenta el ciclo. Figura 5. Estructura tridimensional del complejo de RBP4-TTR-retinol. El TTR tetramérico se muestra en azul, azul claro, verde y amarillo (región encuadrada grande). RBP se muestra en rojo (región sin recuadro) y el retinol se muestra en gris (región encuadrada pequeña) (28).
Figura 6. Estructura de la fenretinida, [A/-(4-hidroxi-fenil)retinamida, 4HRP], un antagonista de RBP4 retinoide.
Figura 7. Representación esquemática del formato de ensayo basado en HTRF para la caracterización de antagonistas de RBP4 que alteran la interacción de RBP4 y TTR inducida por el retinol.
Figura 8. Unión a RBP4, interacción entre RBP4 y TTR, y/o datos farmacocinéticos de los compuestos 17-24 y 27­ 39. UPP: Unión a proteínas plasmáticas, H: Ser humano, M: Ratón, R: Rata, P: Perro.
Figura 9. Unión a RBP4, interacción entre RBP4 y TTR, y/o datos farmacocinéticos de los compuestos 41-59.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000003_0002
en la que
Y está ausente o presente y, cuando está presente, es un enlace;
Ri, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente H, halógeno, CF3 o alquilo Cr C4;
R6 está ausente o presente y, cuando está presente, es H, OH o halógeno;
A está ausente o presente y, cuando está presente, es
Figure imgf000004_0001
B es monociclo, biciclo, heteromonociclo, heterobiciclo o bencilo sustituidos o no sustituidos; y
en la que, cuando y está presente, entonces R6 está ausente, y cuando y está ausente, entonces R6 está presente,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un caso, B es CO2H o (alquil C1-C4)-CO2H,
O'V/V’V/'
en la que, cuando B es CO2H, entonces A está presente y es
Figure imgf000004_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000004_0003
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000005_0001
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
Figure imgf000005_0002
En algunas realizaciones, en el compuesto, B es un heterobiciclo sustituido o no sustituido.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto,
B tiene la estructura:
Figure imgf000005_0003
en la que
a, p, x y 5 están cada uno independientemente ausentes o presentes y, cuando están presentes, cada uno es un enlace;
X es C o N;
Zi es S, O o N;
Z2 es S, O, N o NR7,
en la que R7 es H, alquilo C1-C4 u oxetano;
Q es una estructura anular de 5, 6 o 7 miembros sustituida o no sustituida. En realizaciones adicionales del compuesto anterior descrito, pero no reivindicado, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000006_0001
en la que
cuando a está presente, entonces Zi y Z2 son N, X es N, p está presente, y x y 6 están ausentes, o cuando a está presente, entonces Zi es O o S, Z2 es N, X es C, x está presente, y p y 6 están ausentes;
cuando a está ausente, entonces Zi es N, Z2 es N-R7, X es C, p y 6 están presentes, y x está ausente, o cuando a está ausente, entonces Zi es N, Z2 es O o S, X es C, p y 6 están presentes, y x está ausente.
En algunas realizaciones, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000006_0002
en la que
n es un número entero de 0-2;
a, p, x, 6, £ y $ están cada uno independientemente ausentes o presentes y, cuando están presentes, cada uno es un enlace;
Zi es S, O o N;
Z2 es S, O, N o N-R7,
en la que R7 es H, alquilo Ci-Cio u oxetano;
X es C o N;
Y i, Y2, Y3, y cada aparición de Y4 es cada una independientemente CR8, C(R9)2, N-Rio, O, N, SO2, o C=O,
en la que
R8 es H, halógeno, alquilo Ci-Cio, cicloalquilo C3-C6, O-(alquilo Ci-Cio), C(O)OH, C(O)O(alquilo Ci-Cio), C(O)-NH2, C(O)-NH(alquilo Ci-C4), C(O)-NH(alquilo Ci-C4)2, NHC(O)-NH(alquilo Ci-Cio), NHC(O)-N(alquilo Ci-C4)2, SO2-NH(alquilo Ci-Cio), SO2-N(alquilo Ci-Cio)2, CN o CF3;
R9 es H o -alquilo (Ci-Cio);
Rio es H, alquilo Ci-Cio, cicloalquilo C3-C6, (alquil Ci-Cio)-CF3, (alquil Ci-Cio)-OCH3, (alquil Ci-Cio)-halógeno, SO2-(alquilo Ci-Cio), SO2-(alquil Ci-Cio)-CF3, SO2-(alquil Ci-Cio)-OCH3, SO2-(alquil Ci-Cio)-halógeno, C(O)-(alquilo Ci-Cio), C(O)-(alquil Ci-Cio)-CF3, C(O)-(alquil Ci-Cio)-OCH3, C(O)-(alquil Ci-Cio)-halógeno, C(O)-NH-(alquilo Ci-Cio), C(O)-N(alquilo Ci-C4)2, (alquil Ci-Cio)-C(O)OH, C(O)-NH2 u oxetano.
En algunas realizaciones del compuesto anterior, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000007_0001
en la que
cuando a está presente, entonces Zi y Z2 son N, X es N, p está presente, y x y 6 están ausentes, o cuando a está presente, entonces Z1 es O o S, Z2 es N, X es C, x está presente, y p y 6 están ausentes;
cuando a está ausente, entonces Zi es N, Z2 es N-R7, X es C, p y 6 están presentes, y x está ausente, o cuando a está ausente, entonces Z1 es N, Z2 es O o S, X es C, p y 6 están presentes, y x está ausente.
cuando £ y 0 están cada uno presentes, entonces n = 1, y cada uno de Y i , Y2, Y3 e Y4 son independientemente C-R8 o N;
cuando £ y 0 están cada uno ausentes, entonces n = 0, 1 o 2, cada uno de Yi , Y2, Y3,
y cada aparición de Y4 son independientemente C(R9)2, N-R10, O o SO2.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto,
p y 6 están presentes;
a, x, £ y 0 están ausentes;
Z1 es N;
Z2 es O, S o N-R7,
en el que R7 es H, alquilo C1-C4 u oxetano; y
X es C.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000007_0002
en la que n es 0;
R7 es H, alquilo C1-C4 u oxetano;
Y1 e Y3 son cada uno CH2 o C(CH3)2; e
Y2 es O, SO2, o N-R10,
en la que
R10 es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C1-C4, (alquil Cr C4)-CF3, (alquil C1-C4)-OCH3, (alquil C1-C4)-halógeno, SO2-(alquilo C1-C4), SO2-(alquil C1-C4)-CF3, SO2-(alquil C1-C4Í-OCH3, SO2-(alquil C1-C4)-halógeno, C(O)-(alquilo C1-C4), C(O)-(alquil C1-C4)-CF3, C(O)-(alquil C1-C4)-OCH3, C(O)-(alquil C1-C4)-halógeno, C(O)-NH-(alquilo C1-C4), C(O)-N(alquilo C1-C4)2, (alquil C1-C4)-C(O)OH, C(O)-NH2 u oxetano.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000008_0001
en la que
n es 1;
R7 es H, alquilo C1-C4 u oxetano;
Y i , Y2 e Y4 son cada uno CH2 o C(CH)2; e
Y3 es O, SO2, o N-R10,
en la que
R10 es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C1-C4, (alquil Cr C4)-CF3, (alquil C1-C4)-OCH3, (alquil Cr C4)-halógeno, SO2-(alquilo C1-C4), sO2-(alquil C1-C4)-CF3, SO2-(alquil C1-C4)-OCH3, SO2-(alquil C1-C4)-halógeno, C(O)-(alquilo C1-C4), C(O)-(alquil C1-C4)-CF3, C(O)-(alquil Cr C4)-OCH3, C(O)-(alquil C1-C4)-halógeno, C(O)-NH-(alquilo C1-C4), C(O)-N(alquilo C1-C4)2, (alquil C1-C4)-C(O)OH, C(O)-NH2 u oxetano.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000008_0002
en la que
n es 1;
R7 es H, alquilo C1-C4 u oxetano;
Y1, Y3 e Y4 son cada uno CH2 o C(CH3)2; e
Y2 es O, SO2, o N-R10,
en la que
R10 es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C1-C4, (alquil C1-C4)-CF3, (alquil Cr C4)-OCH3, (alquil C1-C4)-halógeno, SO2-(alquilo C1-C4), sO2-(alquil C1-C4)-CF3, SO2-(alquil C1-C4)-OCH3, SO2-(alquil Cr C4)-halógeno, C(O)-(alquilo C1-C4), C(O)-(alquil Cr C4)-CF3, C(O)-(alquil C1-C4)-OCH3, C(O)-(alquil C1-C4)-halógeno, C(O)-NH-(alquilo C1-C4), C(O)-N(alquilo C1-C4)2, (alquil Cr C4)-C(O)OH, C(O)-NH2 u oxetano.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000008_0003
en la que
n es 2;
R7 es H, alquilo C1-C4 u oxetano;
Y1, Y3 y cada aparición de Y4 son cada uno CH2 o C(CH3)2; e
Y2 es O, SO2, o N-R10,
en la que
R10 es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C1-C4, (alquil C1-C4)-CF3, (alquil C1-C4)-OCH3, (alquil C1-C4)-halógeno, SO2-(alquilo C1-C4), SO2-(alquil C1-C4)-CF3, SO2-(alquil C1-C4)-OCH3, SO2-(alquil C1-C4)-halógeno, C(O)-(alquilo C1-C4), C(O)-(alquil C1-C4)-CF3, C(O)-(alquil C1-C4)-o Ch3, C(O)-(alquil C1-C4)-halógeno, C(O)-n H-(alquilo C1-C4), C(O)-N(alquilo C1-C4)2, (alquil C1-C4)-C(O)o H, C(O)-NH2 u oxetano.
En algunas realizaciones, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000010_0001
En algunas realizaciones, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000011_0001
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, R7 es H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, o
Figure imgf000011_0002
En algunas realizaciones, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000011_0003
en la que
n es 1;
R7 es H, alquilo C1-C4 u oxetano;
Y1 e Y4 son cada uno CH2; e
Y2 es C=O e Y3 es N-R10, o Y3 es C=O e Y2 es N-R10,
en la que
R10 es H o alquilo C1-C4.
En algunas realizaciones, en el compuesto, B tiene la estructura:
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, R7 es H, CH3, CH2CH3, CH(CH3)2, o
Figure imgf000012_0001
cada R10 es H o CH3.
En algunas realizaciones, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000012_0002
en la que
n es 1;
Y1 e Y4 son cada uno CH2; y
uno de Y2 o Y3 es CH2, y el otro de Y2 o Y3 es O, SO2, o N-R10,
en la que
R10 es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C1-C4, (alquil C i -C4)-CF3, (alquil C i -C4)-OCH3, (alquil Ci-C4)-halógeno, SO2-(alquilo C1-C4), sO 2-(alquil C1-C4)-c F3, SO2-(alquil C1-C4)-OCH3, SO2-(alquil C1-C4)-halógeno, C(O)-(alquilo C1-C4), C(O)-(alquil C1-C4)-CF3, C(O)-(alquil C1-C4)-o C h 3, C(O)-(alquil C1-C4)-halógeno, C(O)-NH-(alquilo C1-C4), C(O)-N(alquilo C1-C4)2, (alquil C1-C4)-C(O)oH u oxetano.
En algunas realizaciones, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000012_0003
en la que
n es 1;
Y 1 e Y4 son cada uno CH2; y
uno de Y2 o Y3 es CH2, y el otro de Y2 o Y3 es O, SO2, o N-R10,
en la que
R10 es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C1-C4, (alquil C1-C4)-CF3, (alquil C1-C4)-OCH3, (alquil C1-C4)-halógeno, SO2-(alquilo C1-C4), sO 2-(alquil C1-C4)-c F3, SO2-(alquil C1-C4)-OCH3, SO2-(alquil C1-C4)-halógeno, C(O)-(alquilo C1-C4), C(O)-(alquil C1-C4)-CF3, C(O)-(alquil C1-C4)-o C h 3, C(O)-(alquil C1-C4)-halógeno, C(O)-NH-(alquilo C1-C4), C(O)-N(alquilo C1-C4)2, (alquil C1-C4)-C(O )oH u oxetano.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000013_0001
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, R10 es H, CH3, CH2CH3,
Figure imgf000013_0002
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, R10 es SO2-CH3, SO2-CH2CH3, SO2-
Figure imgf000013_0003
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, R10 es C(O)-CH3, C(O)-CH2CH3,
Figure imgf000013_0005
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto,
P, 8, £ y $ están presentes;
a y x están ausentes;
Z1 es N;
Z2 es O o N-R7,
en el que R7 es H, alquilo C1-C4 u oxetano; y
X es C.
En algunas realizaciones, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000013_0004
en la que
R7 es H, alquilo C1-C4 u oxetano; e
Y1, Y2, Y3 e Y4 son cada uno independientemente CR8 o N,
en la que cada R3 es independientemente H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C1-C4, O-(alquilo C1-C4), C(O)OH, C(O)-NH2, C(O)-N(CH3)2, C(O)-NHCH3, NHC(O)-N (CH3)2, CN o CF3.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto,
Y i, Y2, Y3 e Y4 son cada uno CH;
Y i, Y2, Y3 son cada uno CH e Y4 es N;
Y i, Y2, Y4 son cada uno CH e Y3 es N;
Y 1, Y3, Y4 son cada uno CH e Y2 es N; o
Y2, Y3, Y4 son cada uno CH e Y i es N.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000014_0001
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000014_0002
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto,
Figure imgf000014_0003
cada R8 es independientemente H, Cl, Br, F, OCH3, OCH2CH3, CF3, CN, CH3, CH3CH3, C(O)OH, C(O)-NH2, C(O)-N (CH3)2, C(O)-NHCH3, o NHC(O)-N (CH3)2.
En algunas realizaciones, en el compuesto, B tiene la estructura:
en la que
Y i, Y2, Y3 e Y4 son cada uno independientemente CR8 o N,
en la que R8 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C1-C4, O-(alquilo C1-C4), C(O)OH, C(O)-NH2, C(O)-N (CH3)2, C(O)-NHCH3, NHC(O)-N (CH3)2, CN o CF3,
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto,
Y1, Y2, Y3 e Y4 son cada uno CH;
Y 1, Y2, Y3 son cada uno CH e Y4 es N;
Y1, Y2, Y4 son cada uno CH e Y3 es N;
Y1, Y3, Y4 son cada uno CH e Y2 es N; o
Y2, Y3, Y4 son cada uno CH e Y1 es N.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000015_0001
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto,
a y p están presentes;
X, 5, £ y $ están ausentes;
Zi es N;
Z2 es N; y
X es N.
En algunas realizaciones, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000015_0002
en la que
n es 1;
Y i e Y4 son cada uno CH2; y
uno de Y2 o Y3 es CH2, y el otro de Y2 o Y3 es O, SO2, o N-R10,
en la que
R10 es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C1-C4, (alquil Ci-C4)-CF3, (alquil C i-C 4)-OCH3, (alquil Ci-C4)-halógeno, SO2-(alquilo C1-C4), SO2-(alquil C i -C4)-CF3, SO2-(alquil C i -C4)-OCH3, SO2-(alquil Ci-C4)-halógeno, C(O)-(alquilo C1-C4), C(O)-(alquil C i -C4)-CF3, C(O)-(alquil C i -C4)-OCH3, C(O)-(alquil Ci-C4)-halógeno, C(O)-NH-(alquilo C1-C4), C(O)-N(alquilo Ci-C4)2, (alquil Ci-C4)-C(O)OH u oxetano.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000016_0001
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, R10 es H, CH3, CH2CH3,
Figure imgf000016_0002
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, R10 es SO2-CH3, SO2-CH2CH3, SO2-
Figure imgf000016_0003
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, R10 es C O -CH3, C O -CH2CH3,
Figure imgf000016_0005
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto,
B tiene la estructura:
Figure imgf000016_0004
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto,
a, p, £ y 0 están presentes;
X y 5 están ausentes;
Z1 es N;
Z2 es N; y
X es N.
En algunas realizaciones, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000017_0001
en la que
Y1, Y2, Y3 e Y4 son cada uno independientemente CR8 o N,
en la que cada R3 es independientemente H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C1-C4, O(alquilo C1-C4), CN, CF3, C(O)OH, C(O)-NH2, C(O)-N(CH3)2, C(O)-NHCH3, o NHC(O)-N (CH3)2.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000017_0002
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, el compuesto en el que cada R8 es independientemente H, Cl, Br, F, OCH3, OCH2CH3, CF3, CN, CH3, CH3CH3, C(O)OH, C(O)-NH2, C(O)-N (CH3)2, C(O)-NHCH3, NHC(O)-NHCH3, NHC(O)-N (CH3)2, SO2-NHCH3 o SO2-N (CH3)2.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto,
a, x, £ y $ están presentes;
P y 5 están ausentes;
Zi es O o S;
Z2 es N; y
X es C.
En algunas realizaciones, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000017_0003
en la que
Y1, Y2, Y3 e Y4 son cada uno independientemente CR8 o N,
en la que cada R3 es independientemente H, halógeno, O-(alquilo C1-C4), CN o CF3.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000018_0001
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto,
B tiene la estructura:
Figure imgf000018_0002
en la que
a, p, x y 5 están cada uno independientemente ausentes o presentes y, cuando están presentes, cada uno es un enlace;
X es C o N;
Z3 es CH, S, O, N o NR11,
en la que R11 es H o alquilo C1-C 10;
Z4 es CH, S, O, N o NR12,
en la que R12 es H o alquilo C1-C10;
Q es una estructura anular de 5, 6 o 7 miembros sustituida o no sustituida. En realizaciones adicionales del compuesto anterior descrito, pero no reivindicado, en el compuesto,
cuando a está presente, entonces Z3 son N, Z4 es CH, X es N, p y 5 están ausentes, y x está presente;
cuando a está ausente, entonces Z3 es CH o N, Z4 es NR7, S u O, X es C, p y 5 están presentes, y x está ausente. En algunas realizaciones, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000018_0003
en la que
n es un número entero de 0-2;
a, p, x, 5, £ y $ están cada uno independientemente ausentes o presentes y, cuando están presentes, cada uno es un enlace;
X es C o N;
Z3 es CH, S, O, N o NR11,
en la que R11 es H o alquilo C1-C10;
Z4 es CH, S, O, N o NR12,
en la que R12 es H o alquilo C1-C10;
Y i, Y2, Y3, y cada aparición de Y4 es cada una independientemente CR13, C(Ri4)2, N-R15, O, N, SO2 o C=O, en la que
R13 es H, halógeno, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C6, O-(alquilo C1-C10), C(O)OH, C(O)O (alquilo C1-C10), C(O)-NH2, C(O)-NH(alquilo C4-C4), C(O)-NH(alquilo C4-C4)2, NHC(O)-NH(alquilo C1-C10), NHC(O)-N(alquilo C1-C4)2, SO2-NH(alquilo C1-C10), SO2-N(alquilo Ci-Ci0)2, CN, CF3, imidazol, morfolino o pirrolidina
R14 es H o -alquilo (C1-C10);
R15 es H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C6, (alquil C1-C10)-CF3, (alquil C1-C10)-OCH3, (alquil Ci-Ci0)-halógeno, SO2-(alquilo C1-C10), SO2-(alquil C1-C10)-CF3, SO2-(alquil C1-C10)-OCH3, SO2-(alquil C1-C10)-halógeno, C(O)-(alquilo C1-C10), C(O)-(alquil C1-C10)-CF3, C(O)-(alquil Ci-Ci0)-OCH3, C(O)-(alquil C1-C10)-halógeno, C(O)-NH-(alquilo C1-C10), C(O)-N(alquilo C1-C4)2, (alquil C1-C10)-C(O)OH, C(O)-NH2 U
oxetano.
En algunas realizaciones del compuesto anterior, en el compuesto, cuando a está presente, entonces Z3 son N, Z4 es CH, X es N, p y S están ausentes, y x está presente;
cuando a está ausente, entonces Z3 es CH o N, Z4 es NR12, S u O, X es C, p y S están presentes, y x está ausente; cuando e y $ están cada uno presentes, entonces n = 1, y cada uno de Y 1, Y2, Y3 e Y4 son independientemente C-R13 o N;
cuando e y $ están cada uno ausentes, entonces n = 0 , 1 o 2 , cada uno de Y 1, Y2, Y3, y cada aparición de Y4 son independientemente C(R14)2, N-R15, O o SO2.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto,
a, x, e y $ están cada uno presentes, p y S están cada uno ausentes, Z3 es CH, Z4 es N; y X es N; o X, S, e y $ están cada uno presentes, a y p están cada uno ausentes, Z3 es CH, Z4 es N-R12; y X es C; o X, S, e y $ están cada uno presentes, a y p están cada uno ausentes, Z3 es N, Z4 es N-R12, S u O; y X es C. En algunas realizaciones, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000019_0001
en la que
n es 1; y
Y 1, Y2, Y3 e Y4 son cada uno C-R13 o N,
en el que R13 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C1-C4, O-(alquilo C1-C4), C(O)OH, C(O)-NH2, C(O)-N (CH3)2, C(O)-NHCH3, NHC(O)-N (CH3)2, CN, CF3, imidazol, morfolino o pirrolidina.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto,
Y i, Y2, Y3 e Y4 son cada uno C-R13; o
Yi es N e Y2, Y3 e Y4 son cada uno C-R13.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000020_0001
en la que R13 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C1-C4, O-(alquilo C1-C4), cicloalquilo C1-C4, C(O)OH, C(O)-NH2, C(O)-N(CH3)2, C(O)-NHCH3, NHC(O)-N (CH3)2, CN, CF3, imidazol, morfolino o pirrolidina.
En algunas realizaciones, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000020_0002
en la que
n es 1;
R12 es H o -alquilo (C1-C4);
Y 1, Y2, Y3 e Y4 son cada uno C-R13 o N,
en el que R13 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C1-C4, O-(alquilo C1-C4), C(O)OH, C(O)-NH2, C(O)-N (CH3)2, C(O)-NHCH3, NHC(O)-N (CH3)2, CN, CF3, imidazol, morfolino o pirrolidina.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000020_0003
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, R13 es H, CH3, CF3, OCH3 , F, Cl,
Figure imgf000021_0001
En algunas realizaciones, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000021_0002
en la que
n es 1; e
Y1, Y2, Y3 e Y4 son cada uno C-R13 o N,
en la que R13 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C1-C4, O-(alquilo C1-C4), C(O)OH, C(O)-NH2, C(O)-N (CH3)2, C(O)-NHCH3, NHC(O)-N (CH3)2, CN, CF3, imidazol, morfolino o pirrolidina.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto,
Y 1, Y2, Y3 e Y4 son cada uno C-R13 o
uno de Y1, Y2, Y3, o Y4 es N y los otros tres de Y1, Y2, Y3 o Y4 son cada uno C-R13,
en la que cada R13 es H.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000021_0003
En algunas realizaciones, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000021_0004
en la que R16, R17, y R18 son cada uno H, halógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C1-C4.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000022_0001
En algunas realizaciones, en el compuesto, B es un monociclo o un heteromonociclo sustituidos o no sustituidos.
En algunas realizaciones, en el compuesto, B es un imidazol, una piridazina, un pirazol, una pirazina, un tiadiazol o un triazol sustituidos o no sustituidos.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000022_0002
en la que R19 es H, halógeno, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, O(alquilo C1-C4), C(O)NH2, C(O)NH(alquilo C1-C4), C(O)N(alquilo Cr C4)2, C(O)OH, C(O)O(alquilo C1-C4), C(O)(alquilo C1-C4), C(O)NH(SO2)-(alquilo C1-C4), C(O)NH (SO2)-(cicloalquilo C3-C6), C(O)NH(SO2)-(arilo), O(SO2)-NH2, NHC(O)-NH(alquilo C1-C4), NHC(O)-N(alquilo C1-C4)2, SO2-(alquilo C1-C4) o tetrazol.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, R19 es H, Cl, Br, F, OCH3, OCH2CH3, CF3, CN, CH3, CH3CH3, COOH o COOCH3. En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000023_0001
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000023_0002
en la que
R20 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, O-(alquilo C1-C4), C(O)OH, C(O)-NH2, C(O)-N (CH3)2, C(O)-NHCH3, NHC(O)-N (CH3)2, CN o CF3.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto,
R20 es H, CH3, o CH2CH3; y
R21 es H, Cl, Br, F, OCH3, OCH2CH3, CF3, CN, CH3, o CH3CH3.
En algunas realizaciones, en el compuesto, B es un fenilo, una piridina, una pirimidina, un bencilo, una pirrolidina sustituidos o no sustituidos, y en realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, sulfolano, oxetano, CO2H o (alquil Ci -C4)-CO2H,
; o
Figure imgf000023_0003
B es
En algunas realizaciones, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000023_0004
en la que R21, R22, R23, R24 y R25 son cada uno independientemente H, halógeno, CN, CF3, OH, NH2, C10, cicloalquilo C3-C6, O(alquilo C1-C4), C(O)NH2, C(O)NH (alquilo C1-C10), C(O)N(alquilo C1-C4)2, C(O)OH, C(O)O(alquilo C1-C10), C(O)(alquilo C1-C10), C(O)NH(SO2)-(alquilo C1-C4), C(O)NH(SO2)-(cicloalquilo C3-C6), C(O)NH(SO2)-(arilo), O(SO2)-NH2, NHC(O)-NH(alquilo C1-C10), NHC(O)-N(alquilo C1-C4)2, SO2-(alquilo C1-C10) o tetrazol.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000024_0002
en la que R22, R23, cada uno de R24 y R25 es independientemente H, halógeno, OH, CF3, NH2, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, O(alquilo C1-C4), C(O)NH2, C(O)NH(alquilo C1-C4), C(O)N(alquilo C1-C4)2, C(O)OH, C(O)O(alquilo C1-C4), C(O)(alquilo C1-C4), C(O)NH(SO2)-(alquilo C1-C4), C(O)NH(SO2)-(cicloalquilo 3-Ca), C(O)NH(SO2)-(arilo), O(SO2)-NH2 o SO2-(alquilo C1-C4).
En reali
indepen
C(O)0C
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0003
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000025_0001
En algunas realizaciones, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000025_0002
en la que R21, R22, R23, R24 y R25 son cada uno independientemente H, halógeno, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C6, O(alquilo C1-C10), C(O)NH2, C(O)NH (alquilo C1-C10), C(O)N(alquilo C1-C4)2, C(O)OH, C(O)O(alquilo C1-C10), C(O)(alquilo C1-C10), C(O)NH(SO2)-(alquilo C1-C10), C(O)NH(SO2)-(cicloalquilo C3-C6), C(O)NH(SO2)-(arilo), O(SO2)-NH2 NHC(O)-NH(alquilo C1-C10), NHC(O)-N(alquilo C1-C4)2, SO2-(alquilo C1-C10).
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, B tiene la estructura:
en la que R21 y R25 son cada uno independientemente H, halógeno, OH, NH2, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, O(alquilo C1-C4), C(O)NH2, C(O)NH(alquilo C1-C4), C(O)N(alquilo C1-C4)2, C(O)OH, C(O)O(alquilo C1-C4), C(O)(alquilo C1-C4), C(O)NH(SO2)-(alquilo C1-C4), C(O)NH(SO2)-(cicloalquilo C3-C6), C(O)NH(SO2)-(arilo) u O(SO2)-NH2, SO2-(alquilo C1-C4).
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, el compuesto donde R21 y R25 son cada uno independientemente F, Cl, CF3, CH3, OCH3,
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0002
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000026_0003
en la que R22, R23, cada uno de R24 y R25 es independientemente H, halógeno, OH, NH2, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, O(alquilo C1-C4), C(O)NH2, C(O)NH(alquilo C1-C4), C(O)N(alquilo C1-C4)2, C(O)OH, C(O)O(alquilo C1-C4), C(O)(alquilo C1-C4), C(O)NH(SO2)-(alquilo C1-C4), C(O)NH(SO2)-(cicloalquilo C3-C6), C(O)NH(SO2)-(arilo) u O(SO2)-NH2, SO2-(alquilo C1-C4).
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, R21, R22, R23, cada uno de R24 y R25
Figure imgf000026_0004
,
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, R22, R24, R25 son cada uno H y R23
Figure imgf000026_0005
Figure imgf000027_0001
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000027_0002
En algunas realizaciones, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000027_0003
en la que R21, R22, R23, R24 y R25 son cada uno independientemente H, halógeno, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C6, O(alquilo C1-C10), C(O)NH2, C(O)NH (alquilo C1-C10), C(O)N(alquilo C1-C4)2, C(O)OH, C(O)O (alquilo C1-C10), C(O)(alquilo C1-C10), C(O)NH(SO2)-(alquilo C1-C10), C(O)NH(SO2)-(cicloalquilo C3-C6), C(O)NH(SO2)-(arilo), O(SO2)-NH2, NHC(O)-NH(alquilo C1-C10), NHC(O)-N(alquilo C1-C4)2, SO2-(alquilo C1-C10).
En algunas realizaciones, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000027_0004
en la que R21, R22, cada uno de R24 y R25 es independientemente H, halógeno, OH, NH2, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6, O(alquilo C1-C4), C(O)NH2, C(O)NH(alquilo C1-C4), C(O)N(alquilo C1-C4)2, C(O)OH, C(O)O(alquilo C1-C4), C(O)(alquilo C1-C4), C(O)NH(SO2)-(alquilo C1-C4), C(O)NH(SO2)-(cicloalquilo C3-C6), C(O)NH(SO2)-(arilo) u O(SO2)-NH2, SO2-(alquilo C1-C4).
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, R21, R22, cada uno de R24 y R25 es independientemente H, F, Cl, CF3, CH3, OCH3, OH, SO2-CH3, C(O)NH2, C(O)OH, C(O)OCH3,
Figure imgf000028_0001
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, B tiene la estructura
Figure imgf000028_0002
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto, B tiene la estructura:
Figure imgf000028_0003
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, en el compuesto,
Y está ausente o está presente;
Ri , R2, R3, R4 y R5 son cada uno H, f-Bu, Cl, F o CF3; y
R6 está ausente o presente y, cuando está presente, es H, OH o F.
En algunas realizaciones, en el compuesto,
Y está ausente;
Ri , R2, R3, y R4son cada uno H,
R5 es CF3 o f-Bu; y
R6 es H.
En algunas realizaciones, en el compuesto,
Y está presente;
Ri , R2, R3, y R4son cada uno H,
R5 es CF3 o f-Bu; y
R6 está ausente.
En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
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Ċ
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La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona un compuesto para su uso como un medicamento; o para su uso en el tratamiento de una enfermedad caracterizada por una acumulación excesiva de lipofuscina en la retina.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, la enfermedad se caracteriza además por la degeneración macular mediada por bisretinoides.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, la cantidad del compuesto es eficaz para disminuir la concentración en suero de RBP4 en el mamífero.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, la cantidad del compuesto es eficaz para disminuir la concentración retiniana de un bisretinoide en la lipofuscina en el mamífero.
En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, el bisretinoide es A2B. En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, el bisretinoide es isoA2E. En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, el bisretinoide es A2-DHP-PE. En realizaciones adicionales descritas, pero no reivindicadas, el bisretinoide es atRAL di-PE.
En algunas realizaciones, la enfermedad caracterizada por la acumulación excesiva de lipofuscina en la retina es degeneración macular asociada con la edad.
En algunas realizaciones, la enfermedad caracterizada por una acumulación excesiva de lipofuscina en la retina es la degeneración macular asociada con la edad seca (atrófica).
En algunas realizaciones, la enfermedad caracterizada por una acumulación excesiva de lipofuscina en la retina es la enfermedad de Stargardt.
En algunas realizaciones, la enfermedad caracterizada por la acumulación excesiva de lipofuscina en la retina es la enfermedad de Best.
En algunas realizaciones, la enfermedad caracterizada por una acumulación excesiva de lipofuscina en la retina es la maculopatía viteliforme del adulto.
En algunas realizaciones, la enfermedad caracterizada por la acumulación excesiva de lipofuscina en la retina es la distrofia macular de tipo Stargardt.
En algunos casos, B tiene la estructura:
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Ċ
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En algunas realizaciones, el compuesto tiene la estructura:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otras realizaciones descritas, pero no reivindicadas, del uso de la presente invención, el compuesto tiene la estructura:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, la degeneración macular mediada por bisretinoides es la degeneración macular asociada con la edad o la enfermedad de Stargardt. En algunas realizaciones, la degeneración macular mediada por bisretinoides es la degeneración macular asociada con la edad. En algunas realizaciones, la degeneración macular mediada por bisretinoides es la degeneración macular asociada con la edad seca (atrófica).
En algunas realizaciones, la degeneración macular mediada por bisretinoides es la enfermedad de Stargardt.
En algunas realizaciones, la degeneración macular mediada por bisretinoides es la enfermedad de Best.
En algunas realizaciones, la degeneración macular mediada por bisretinoides es la maculopatía viteliforme del adulto.
En algunas realizaciones, la degeneración macular mediada por bisretinoides la distrofia macular de tipo Stargardt. La degeneración macular mediada por bisretinoides puede comprender la acumulación de depósitos de lipofuscina en el epitelio pigmentario de la retina.
Como se usa en el presente documento, el "bisretinoide lipofuscina" es lipofuscina que contiene un bisretinoide citotóxico. Los bisretinoides citotóxicos incluyen, pero no se limitan necesariamente a, A2E, isoA2E, atRAL di-PE y A2-DHP-PE (Figura 1, 2, y 3).
Excepto que se especifique lo contrario, cuando la estructura de un compuesto de la presente invención incluye un átomo de carbono asimétrico, se entiende que el compuesto se produce como un racemato, una mezcla racémica y un enantiómero individual aislado. Todas estas formas isoméricas de estos compuestos se incluyen expresamente en la presente invención. Excepto que se especifique lo contrario, cada carbono estereogénico puede ser de configuración R o S. Por consiguiente, se ha de entender que los isómeros que surgen de dicha asimetría (por ejemplo, todos los enantiómeros y diastereómeros) están incluidos dentro del alcance de la presente invención, a menos que se indique lo contrario. Dichos isómeros pueden obtenerse en forma sustancialmente pura mediante técnicas de separación clásicas y mediante síntesis controlada estereoquímicamente, tal como se describe en "Enantiomers, Racemates and Resolutions" por J. Jacques, A. Collet y S. Wilen, Pub. John Wiley & Sons, NY, 1981. Por ejemplo, la resolución puede llevarse a cabo mediante cromatografía preparativa en una columna quiral.
La presente invención también pretende incluir todos los isótopos de átomos que se producen en los compuestos desvelados en el presente documento. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.
Se observará que cualquier anotación de un átomo de carbono en las estructuras a lo largo de la presente solicitud, cuando se use sin más anotaciones, pretende representar todos los isótopos de carbono, tales como 12C, 13C o 14C. Asimismo, cualquiera de los compuestos que contienen 13C o 14C pueden tener específicamente la estructura de cualquiera de los compuestos desvelados en el presente documento.
También se observará que cualquier anotación de un átomo de hidrógeno en las estructuras a lo largo de la presente solicitud, cuando se use sin más anotaciones, pretende representar todos los isótopos de hidrógeno, tales como 1H, 2H o 3H. Asimismo, cualquiera de los compuestos que contienen 2H o 3H pueden tener específicamente la estructura de cualquiera de los compuestos desvelados en el presente documento.
En general, los compuestos marcados isotópicamente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia usando reactivos marcados isotópicamente apropiados en lugar de los reactivos no marcados empleados.
El término "sustitución", "sustituido" y "sustituyente" se refiere a un grupo funcional como se ha descrito anteriormente, en el que uno o más enlaces a un átomo de hidrógeno contenido en el mismo están reemplazados por un enlace a átomos que no son de hidrógeno ni de carbono, con la condición de que las valencias normales se mantengan y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Los grupos sustituidos también incluyen grupos en los que uno o más enlaces a uno o más átomos de carbono o uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por uno o más enlaces, incluyendo dobles o triples enlaces, a un heteroátomo. Los ejemplos de grupos sustituyentes incluyen los grupos funcionales descritos anteriormente y halógenos (es decir, F, Cl, Br y I); grupos alquilo, tales como metilo, etilo, n-propilo, isoproprilo, n-butilo, tere-butilo y trifluorometilo; hidroxilo; grupos alcoxi, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi; grupos ariloxi, tales como fenoxi; arilalquiloxi, tales como benciloxi fenilmetoxi) y p-trifluorometilbenciloxi (4-trifluorometilfenilmetoxi); grupos heteroariloxi; grupos sulfonilo, tales como trifluorometanosulfonilo, metanosulfonilo y p-toluenosulfonilo; nitro, nitrosilo; mercapto; grupos sulfanilo, tales como metilsulfanilo, etilsulfanilo y propilsulfanilo; ciano; grupos amino, tales como los grupos amino, metilamino, dimetilamino, etilamino y dietilamino; y carboxilo. Cuando se desvelan o reivindican múltiples restos sustituyentes, el compuesto sustituido puede sustituirse independientemente con uno o más de los restos sustituyentes desvelados o reivindicados, en singular o en plural. Por sustitución independiente, se entiende que los (dos o más) sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
En los compuestos usados en la presente invención, los sustituyentes pueden estar sustituidos o no sustituidos, salvo que se defina específicamente de otra manera.
En los compuestos usados en la presente invención, los grupos alquilo, heteroalquilo, monociclo, biciclo, arilo, heteroarilo y heterociclo se pueden sustituir además reemplazando uno o más átomos de hidrógeno por grupos alternativos que no sean hidrógeno. Estos incluyen, pero sin limitación, halo, hidroxi, mercapto, amino, carboxi, ciano y carbamoílo.
Se entiende que los sustituyentes y los patrones de sustitución en los compuestos usados en la presente invención pueden ser seleccionados por un experto en la materia para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que puedan sintetizarse fácilmente mediante técnicas conocidas en la materia a partir de materiales de partida fácilmente obtenibles. Si un sustituyente a su vez está sustituido con más de un grupo, se entiende que estos múltiples grupos pueden estar en el mismo átomo de carbono o en diferentes átomos de carbonos, siempre que produzcan una estructura estable.
En la elección de los compuestos usados en la presente invención, un experto habitual en la materia reconocerá que los diversos sustituyentes, es decir, R1, R2, etc. deben elegirse de conformidad con los principios bien conocidos de conectividad de la estructura química.
Como se usa en el presente documento, "alquilo” incluye grupos hidrocarburo alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono, y pueden estar no sustituidos o sustituidos. Por tanto, se define que C1-Cn como en "alquilo C1-Cn” incluye grupos que tienen 1, 2,..., n-1 o n átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada. Por ejemplo, se define que C1-C6, como en "alquilo C1-C6” incluye grupos que tienen 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono en una disposición lineal o ramificada, y específicamente, incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, f-butilo, pentilo y hexilo. A menos que se especifique lo contrario, contiene de uno a diez átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes, que incluyen, pero sin limitación, halógeno, alcoxi, alquiltio, trifluorometilo, difluorometilo, metoxi e hidroxilo.
Como se usa en el presente documento, "alquilo C1-C4" incluye alquilo C1-C4 tanto de cadena lineal como ramificada.
Como se usa en el presente documento, "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo no aromático, lineal o ramificado, que contiene al menos 1 doble enlace entre átomos de carbono, y puede estar presente hasta el número máximo posible de dobles enlaces carbono-carbono no aromáticos, y puede estar sin sustituir o sustituido. Por ejemplo, "alquenilo C2-C6” significa un radical alquenilo que tiene 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y hasta 1, 2, 3, 4 o 5 dobles enlaces carbono-carbono respectivamente. Los grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo y ciclohexenilo.
Como se usa en el presente documento, "heteroalquilo” incluye grupos hidrocarburo alifáticos saturados tanto de cadena lineal como ramificada que tienen al menos 1 heteroátomo dentro de la cadena o ramificación.
Como se usa en el presente documento, "cicloalquilo" incluye anillos cíclicos de alcanos de tres a ocho átomos de carbono totales, o cualquier número dentro de este intervalo (es decir, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo).
Como se usa en el presente documento, "heterocicloalquilo" pretende significar un anillo no aromático de 5 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, e incluye grupos bicíclicos. "Heterociclilo", por lo tanto, incluye, pero sin limitación, los siguientes: imidazolilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiperidinilo, tetrahidrotiofenilo y similares. Si el heterociclo contiene nitrógeno, se entiende que los N-óxidos correspondientes del mismo también están englobados por dicha definición.
Como se usa en el presente documento, "arilo" pretende significar cualquier anillo de carbono monocíclico, bicíclico o policíclico estable de hasta 10 átomos en cada anillo, en el que al menos un anillo es aromático, y puede estar no sustituido o sustituido. Los ejemplos de dichos elementos arilo incluyen, pero sin limitación: fenilo, p-toluenilo (4-metilfenilo), naftilo, tetrahidro-naftilo, indanilo, fenantrilo, antrilo o acenaftilo. En los casos en los que el sustituyente arilo es bicíclico y un anillo es no aromático, se entiende que la unión es a través del anillo aromático.
El término "alquilarilo" se refiere a grupos alquilo como se ha descrito anteriormente en los que uno o más enlaces a hidrógeno contenidos en los mismos están reemplazados por un enlace a un grupo arilo como se ha descrito anteriormente. Se entiende que un grupo "alquilarilo" está conectado a una molécula central a través de un enlace del grupo alquilo y que el grupo arilo actúa como un sustituyente en el grupo alquilo. Los ejemplos de restos arilalquilo incluyen, pero sin limitación, bencil(fenilmetilo), p-trifluorometilbencil(4-trifluorometilfenilmetilo), 1 -feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 2-fenilpropilo y similares.
El término "heteroarilo”, como se usa en el presente documento, representa un anillo monocíclico, bicíclico o policíclico estable de hasta 10 átomos en cada anillo, en el que al menos un anillo es aromático y contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. Los grupos heteroarilo aromáticos bicíclicos incluyen, pero sin limitación, anillos de fenilo, piridina, pirimidina o piridizina que están (a) condensados a un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 6 miembros que tiene un átomo de nitrógeno; (b) condensados a un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 5 o 6 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno; (c) condensados a un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 5 miembros que tiene un átomo de nitrógeno junto con un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; o (d) condensados a un anillo heterocíclico aromático (insaturado) de 5 miembros que tiene un heteroátomo seleccionado entre O, N o S. Los grupos heteroarilo dentro del alcance de dicha definición incluyen, pero sin limitación: benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzofurazanilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, carbazolilo, carbolinilo, cinolinilo, furanilo, indolinilo, indolilo, indolazinilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, oxazolina, isoxazolina, oxetanilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridopiridinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tetrazolilo, tetrazolopiridilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, azetidinilo, aziridinilo, 1,4-dioxanilo, hexahidroazepinilo, dihidrobenzoimidazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, dihidrobenzoxazolilo, dihidrofuranilo, dihidroimidazolilo, dihidroindolilo, dihidroisooxazolilo, dihidroisotiazolilo, dihidrooxadiazolilo, dihidrooxazolilo, dihidropirazinilo, dihidropirazolilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidrotetrazolilo, dihidrotiadiazolilo, dihidrotiazolilo, dihidrotienilo, dihidrotriazolilo, dihidroazetidinilo, metilendioxibenzoílo, tetra-hidrofuranilo, tetrahidrotienilo, acridinilo, carbazolilo, cinolinilo, quinoxalinilo, pirrazolilo, indolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, isoxazolilo, indolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetra-hidroquinolina. En los casos en los que el sustituyente heteroarilo es bicíclico y un anillo es no aromático o no contiene heteroátomos, se entiende que la unión es a través del anillo aromático o a través del anillo que contiene heteroátomos, respectivamente. Si el heteroarilo contiene átomos de nitrógeno, se entiende que los N-óxidos correspondientes del mismo también están englobados por dicha definición.
Como se usa en el presente documento, "monociclo" incluye cualquier anillo de carbono policíclico estable de hasta 10 átomos, y puede estar no sustituido o sustituido. Los ejemplos de dichos elementos de monociclo no aromático incluyen, pero sin limitación: ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los ejemplos de dichos elementos de monociclo aromático incluyen, pero sin limitación: fenilo. Como se usa en el presente documento, "heteromonociclo" incluye cualquier monociclo que contiene al menos un heteroátomo.
Como se usa en el presente documento, "biciclo" incluye cualquier anillo de carbono policíclico estable de hasta 10 átomos que está condensado a un anillo de carbono policíclico de hasta 10 átomos, estando cada anillo independientemente sustituido o no sustituido. Los ejemplos de dichos elementos de biciclo no aromático incluyen, pero sin limitación: decahidronaftaleno. Los ejemplos de dichos elementos de biciclo aromático incluyen, pero sin limitación: naftaleno. Como se usa en el presente documento, "heterobiciclo" incluye cualquier biciclo que contiene al menos un heteroátomo.
El término "fenilo" pretende significar un anillo aromático de seis miembros que contiene seis átomos de carbono, y cualquier derivado sustituido del mismo.
El término "bencilo” pretende indicar un metileno unido directamente a un anillo de benceno. El grupo bencilo es un grupo metilo en el que un átomo de hidrógeno está reemplazado por un grupo fenilo y cualquier derivado sustituido del mismo.
El término "piridina" pretende significar un heteroarilo que tiene un anillo de seis miembros que contiene 5 átomos de carbono y 1 átomo de nitrógeno, y cualquier derivado sustituido del mismo.
El término "pirimidina" pretende significar un heteroarilo que tiene un anillo de seis miembros que contiene 4 átomos de carbono y 2 átomos de nitrógeno, en el que los dos átomos de nitrógeno están separados por un átomo de carbono y cualquier derivado sustituido del mismo.
El término "piridazina" pretende significar un heteroarilo que tiene un anillo de seis miembros que contiene 4 átomos de carbono y 2 átomos de nitrógeno, en el que los dos átomos de nitrógeno son adyacentes entre sí, y cualquier derivado sustituido del mismo.
El término "pirazina" pretende significar un heteroarilo que tiene un anillo de seis miembros que contiene 4 átomos de carbono y 2 átomos de nitrógeno, en el que los dos átomos de nitrógeno están separados por dos átomos de carbono, y cualquier derivado sustituido del mismo.
El término "pirrolidina" pretende significar un anillo de cinco miembros no aromático que contiene cuatro átomos de carbono y un átomo de nitrógeno, y cualquier derivado sustituido del mismo.
El término "triazol" pretende significar un heteroarilo que tiene un anillo de cinco miembros que contiene dos átomos de carbono y tres átomos de nitrógeno, y cualquier derivado sustituido del mismo.
El término "imidazol" pretende significar un heteroarilo que tiene un anillo de cinco miembros que contiene tres átomos de carbono y dos átomos de nitrógeno, y cualquier derivado sustituido del mismo.
El término "tiadiazol" pretende significar un heteroarilo que tiene un anillo de cinco miembros que contiene dos átomos de carbono, dos átomos de nitrógeno y un átomo de azufre, y cualquier derivado sustituido del mismo.
El término "pirazol" pretende significar un heteroarilo que tiene un anillo de cinco miembros que contiene tres átomos de carbono y dos átomos de nitrógeno, en el que los átomos de nitrógeno son adyacentes entre sí, y cualquier derivado sustituido del mismo.
El término "triazina" pretende significar un heteroarilo que tiene un anillo de seis miembros que contiene 3 átomos de carbono y 3 átomos de nitrógeno, y cualquier derivado sustituido del mismo.
El término "indol" pretende significar un heteroarilo que tiene un anillo de cinco miembros condensado a un anillo de fenilo, conteniendo el anillo de cinco miembros 1 átomo de nitrógeno directamente unido al anillo de fenilo.
El término "bencimidazol" pretende significar un heteroarilo que tiene un anillo de cinco miembros condensado a un anillo de fenilo, conteniendo el anillo de cinco miembros 2 átomos de nitrógeno unidos directamente al anillo de fenilo.
El término "oxatano" pretende significar un anillo de cuatro miembros no aromático que contiene tres átomos de carbono y un átomo de oxígeno, y cualquier derivado sustituido del mismo.
El término "sulfolano" pretende significar un anillo no aromático de cinco miembros que contiene cuatro átomos de carbono y un átomo de azufre, en el que el átomo de azufre está doblemente unido a dos átomos de oxígeno, y cualquier derivado sustituido del mismo.
Los compuestos usados en la presente invención se pueden preparar mediante técnicas bien conocidas en síntesis orgánica y que son familiares para un experto en la materia. Sin embargo, estas pueden no ser el único medio para sintetizar u obtener los compuestos deseados.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante técnicas descritas en “Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry”, A. I. Vogel, A. R. Tatchell, B. S., Furnis, A. J., Hannaford, P. W. G. Smith, (Prentice Hall) 5a Edición (1996), y “March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure”, Michael B. Smith, Jerry March, (Wiley-Interscience) 5a Edición (2007). Sin embargo, estas pueden no ser el único medio para sintetizar u obtener los compuestos deseados.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante técnicas descritas en el presente documento. Los métodos sintéticos usados para preparar los Ejemplos 1-46 se pueden usar para preparar los compuestos de octahidrociclopentapirroles adicionales que se describen en el presente documento.
Los diversos grupos R unidos a los anillos aromáticos de los compuestos desvelados en el presente documento pueden añadirse a los anillos mediante procedimientos convencionales, por ejemplo, los expuestos en “Advanced Organic Chemistry: Part B: Reaction and Synthesis”, Francis Carey y Richard Sundberg, (Springer) 5a edición. (2007).
Otro aspecto de la invención comprende un compuesto de la presente invención en forma de composición farmacéutica.
Como se usa en el presente documento, la expresión "agente farmacéuticamente activo" significa cualquier sustancia o compuesto adecuado para la administración a un sujeto y que proporciona actividad biológica u otro efecto directo en el tratamiento, la cura, la mitigación, el diagnóstico o la prevención de la enfermedad, o que afecta a la estructura o a cualquier función del sujeto. Los agentes farmacéuticamente activos incluyen, pero sin limitación, las sustancias y los compuestos descritos en “the Physicians' Desk Reference” (PDR Network, l LC; 64a edición; 15 de noviembre de 2009) y "Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations" (Departamento estadounidense de sanidad y servicios sociales, 30a edición, 2010). Los agentes farmacéuticamente activos que tienen grupos colgantes de ácido carboxílico pueden modificarse de acuerdo con la presente invención usando reacciones de esterificación convencionales, y métodos fácilmente obtenibles y conocidos por los expertos en la materia de la síntesis química. Cuando un agente farmacéuticamente activo no posee un grupo de ácido carboxílico, el experto en la materia podrá diseñar e incorporar un grupo de ácido carboxílico al agente farmacéuticamente activo, en el que la esterificación puede llevarse a cabo posteriormente siempre que la modificación no interfiera con la actividad ni con el efecto biológico del agente farmacéuticamente activo.
Los compuestos de la presente invención pueden estar en forma de sal. Como se usa en el presente documento, una "sal" es una sal de los presentes compuestos que se ha modificado produciendo sales ácidas o básicas de los compuestos. En el caso de los compuestos usados para tratar una enfermedad, la sal es farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácido minerales u orgánicas de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como fenoles. Las sales se pueden preparar usando un ácido orgánico o inorgánico. Dichas sales de ácido son cloruros, bromuros, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, formiatos, tartratos, maleatos, malatos, citratos, benzoatos, salicilatos, ascorbatos y similares. Las sales de fenolato son las sales de metales alcalinotérreos, sodio, potasio o litio. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", en este sentido, se refiere a las sales de adición de ácido o de base inorgánicas y orgánicas, relativamente no tóxicas, de los compuestos de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in s itu durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos de la invención, o haciendo reaccionar por separado un compuesto purificado de la invención en su forma de base libre o de ácido libre con una base o un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato, y similares. (Véanse,por ejemplo, Berge e t al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. P ha rm . Sci. 66:1-19).
Se contempla una sal o una sal farmacéuticamente aceptable para todos los compuestos desvelados en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, "tratar" significa prevenir, ralentizar, detener o invertir la progresión de una enfermedad o infección. El tratamiento también puede significar la mejora de uno o más síntomas de una enfermedad o infección.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en diversas formas, incluyendo las detalladas en el presente documento. El tratamiento con el compuesto puede ser un componente de una terapia de combinación o una terapia adjunta, es decir, el sujeto o paciente que necesita el fármaco se trata con o recibe otro fármaco dado para la enfermedad junto con uno o más de los presentes compuestos. Esta terapia de combinación puede ser una terapia secuencial en la que el paciente se trata primero con un fármaco y luego con el otro, o los dos fármacos se administran simultáneamente. Estos pueden administrarse independientemente por la misma vía, o por dos o más vías de administración diferentes dependiendo de las formas farmacéuticas empleadas.
Como se usa en el presente documento, un "vehículo farmacéuticamente aceptable" es un disolvente, agente o vehículo de suspensión farmacéuticamente aceptable, para administrar los presentes compuestos al animal o al ser humano. El vehículo puede ser líquido o sólido, y se selecciona teniendo en cuenta la forma de administración planificada. Los liposomas también son un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La dosis de los compuestos administrados en el tratamiento variará dependiendo de factores tales como las características farmacodinámicas de un agente quimioterapéutico específico, y su modo y vía de administración; la edad, el sexo, la tasa metabólica, la eficiencia de absorción, la salud y el peso del receptor; la naturaleza y el alcance de los síntomas; el tipo de tratamiento concurrente que se esté administrando; la frecuencia del tratamiento con; y el efecto terapéutico deseado.
Una unidad de dosificación de los compuestos usados en el método de la presente invención puede comprender un solo compuesto o mezclas del mismo con agentes adicionales. Los compuestos se pueden administrar en formas farmacéuticas orales tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, gránulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. Los compuestos también pueden administrarse en forma intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, o introducirse directamente, por ejemplo, mediante inyección, aplicación tópica u otros métodos, en o sobre un sitio de infección, usando todas formas farmacéuticas bien conocidas por los expertos en la materia farmacéutica.
Los compuestos usados en la presente invención pueden administrarse mezclados con diluyentes, agentes de liberación prolongada, excipientes o vehículos farmacéuticamente adecuados (denominados en conjunto en el presente documento vehículo farmacéuticamente aceptable) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración prevista y en consonancia con las prácticas farmacéuticas convencionales. La unidad estará en una forma adecuada para la administración oral, rectal, tópica, intravenosa, o de inyección directa o parenteral. Los compuestos se pueden administrar solos o mezclados con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Este vehículo puede ser sólido o líquido, y el tipo de vehículo, en general, se selecciona en función del tipo de administración que se esté usando. El agente activo se puede administrar conjuntamente en forma de un comprimido o una cápsula, un liposoma, como un polvo aglomerado o en forma líquida. Los ejemplos de vehículos sólidos adecuados incluyen lactosa, sacarosa, gelatina y agar. Las cápsulas o los comprimidos pueden formularse fácilmente, y pueden fabricarse más fáciles de tragar o masticar; otras formas sólidas incluyen gránulos y polvos a granel. Los comprimidos pueden contener aglutinantes, lubricantes, diluyentes, agentes disgregantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes inductores del flujo y agentes de fusión adecuados. Los ejemplos de formas farmacéuticas líquidas adecuadas incluyen soluciones o suspensiones en agua, grasas y aceites farmacéuticamente aceptables, alcoholes u otros disolventes orgánicos, incluyendo ésteres, emulsiones, jarabes o elixires, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes. Dichas formas farmacéuticas líquidas pueden contener, por ejemplo, disolventes, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, espesantes y agentes de fusión adecuados. Las formas farmacéuticas orales contienen opcionalmente aromatizantes y agentes colorantes. Las formas parenteral e intravenosa también pueden incluir minerales y otros materiales para que sean compatibles con el tipo de inyección o sistema de administración escogido.
Las técnicas y composiciones para fabricar formas farmacéuticas útiles en la presente invención se describen en las siguientes referencias: “7 Modern Pharmaceutics”, Capítulos 9 y 10 (Banker & Rhodes, Editores, 1979); “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets” (Lieberman et al., 1981); Ansel, “ Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms”, 2a Edición (1976); “Remington's Pharmaceutical Sciences”, 17a ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985); “Advances in Pharmaceutical Sciences” (David Ganderton, Trevor Jones, Eds., 1992); “Advances in Pharmaceutical Sciences”, Vol. 7. (David Ganderton, Trevor Jones, James McGinity, Eds., 1995); “Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms” (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Serie 36 (James McGinity, Ed., 1989); “Pharmaceutical Particulate Carriers: Therapeutic Applications: Drugs and the Pharmaceutical Sciences”, Vol 61 (Alain Rolland, Ed., 1993); “Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract” (Ellis Horwood Books in the Biological Sciences. Series in Pharmaceutical Technology; J. G. Hardy, S. S. Davis, Clive G. Wilson, Eds.); “Modem Pharmaceutics Drugs and the Pharmaceutical Sciences”, Vol 40 (Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes, Eds.).
Los comprimidos pueden contener aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes, agentes colorantes, agentes aromatizantes, agentes inductores del flujo y agentes de fusión adecuados. Por ejemplo, Para la administración oral en la forma farmacéutica de un comprimido o una cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte, oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable tal como lactosa, gelatina, agar, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas farmacéuticas incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.
Los compuestos usados en la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas. Los compuestos pueden administrarse como componentes de emulsiones dirigidas a tejidos.
Los compuestos usados en la presente invención también se pueden acoplar a polímeros solubles como vehículos farmacéuticos direccionables o como un profármaco. Dichos polímeros incluyen polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxilpropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol u óxido de polietileno-polilisina sustituido con restos palmitoílo. Asimismo, los compuestos pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacilatos y copolímeros de bloque de hidrogeles reticulados o anfipáticos.
Las cápsulas de gelatina pueden contener los compuestos principios activos y vehículos en polvo, tales como lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Para elaborar comprimidos compactados pueden usarse diluyentes similares. Tanto los comprimidos como las cápsulas pueden fabricarse como productos de liberación inmediata o como productos de liberación sostenida para proporcionar la liberación continua de la medicación durante un período de horas. Los comprimidos pueden estar recubiertos de azúcar o recubiertos de una película para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger al comprimido de la atmósfera, o pueden estar recubiertos de forma gastrorresistente para la desintegración selectiva en el tracto intestinal.
Para la administración oral en forma farmacéutica líquida, los componentes farmacológicos orales se combinan con cualquier vehículo inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los ejemplos de formas farmacéuticas líquidas adecuadas incluyen soluciones o suspensiones en agua, grasas y aceites farmacéuticamente aceptables, alcoholes u otros disolventes orgánicos, incluyendo ésteres, emulsiones, jarabes o elixires, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes. Dichas formas farmacéuticas líquidas pueden contener, por ejemplo, disolventes adecuados, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, espesantes y agentes de fusión.
Las formas farmacéuticas líquidas para la administración oral pueden contener colorantes y saborizantes para aumentar la aceptación del paciente. En general, el agua, un aceite adecuado, solución salina, solución acuosa de dextrosa (glucosa), y soluciones de azúcares relacionados y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles son vehículos adecuados para las soluciones parenterales. Las soluciones para la administración parenteral pueden contener una sal hidrosoluble del principio activo, agentes estabilizantes adecuados y, si es necesario, sustancias tamponantes. Los agentes antioxidantes tales como el bisulfito de sodio, el sulfito de sodio o el ácido ascórbico, bien solos o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. También se usan ácido cítrico y sus sales, y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil- o propilparabeno, y clorobutanol. Los vehículos adecuados se describen en “Remington's Pharmaceutical Sciences”, Mack Publishing Company, un texto de referencia convencional en este campo.
Los compuestos usados en la presente invención también se pueden administrar en forma intranasal mediante el uso de vehículos intranasales adecuados, o mediante vías transdérmicas, usando aquellas formas de parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por los expertos en la materia. Para la administración en forma de un sistema de administración transdérmico, la administración de la dosis, en general, será continua en lugar de intermitente durante toda la pauta posológica.
Las formas parenteral e intravenosa también pueden incluir minerales y otros materiales para que sean compatibles con el tipo de inyección o sistema de administración escogido.
Cada realización desvelada en el presente documento se contempla como aplicable a cada una de las otras realizaciones desveladas. Por tanto, todas las combinaciones de los diversos elementos descritos en el presente documento están dentro del alcance de la invención.
La presente invención se entenderá mejor por referencia a los siguientes detalles experimentales, pero los expertos en la materia apreciarán fácilmente que los experimentos específicos detallados son solo ilustrativos de la invención como se describe de manera más completa en las reivindicaciones que figuran más adelante.
Detalles experimentales
Materiales y procedimientos
Ensayo de TR-FRET para determinar la interacción de HBP4-TTR inducida por el retinol
La unión de un antagonista de RBP4 deseado desplaza al retinol e induce un obstáculo para la interacción de RBP4-TTR, produciendo una reducción de la señal de fReT (Figura 7). En este ensayo, se usaron MBP-RBP4 expresados en bacterias y TTR sin marcar. Para su uso en el ensayo de TR-FRET, se expresó el fragmento de RBP4 humana marcado con proteína de unión a maltosa (MBP) (aminoácidos 19-201) en la cepa de E. c o li Gold(DE3)pLysS (Stratagene) usando el vector pMAL-c4x. Tras la lisis celular, se purificó RBP4 recombinante a partir de la fracción soluble usando el sistema de FPLC ACTA (GE Healthcare) dotado de la columna MBP Trap HP de 5 ml. La TTR humana sin marcar se adquirió en Calbiochem. La TTR sin marcar se marcó directamente con criptato de Eu3+-NHS usando el kit de marcaje de criptato de HTRF de CisBio siguiendo las recomendaciones del fabricante. El ensayo de HTRF se realizó en placas de 384 pocillos blancos de bajo volumen (Greiner-Bio) en un volumen de ensayo final de 16 |jl por pocillo. El tampón de reacción contenía Tris-HCl 10 mM a pH 7,5, DTT 1 mM, NP-40 al 0,05 %, Prionex al 0,05 %, glicerol al 6 % y KF 400 mM. Cada reacción contenía MBP-RBP460 nM y TTR-Eu 2 nM junto con 26,7 nM de anticuerpo anti-MBP conjugado con d2 (Cisbio). La valoración de los compuestos de ensayo del presente ensayo se realizó en presencia de retinol 1 jM . Todas las reacciones se ensamblaron a oscuras con luz roja tenue y se incubaron durante la noche a 4 °C envueltas en papel de aluminio. La señal de TR-FRET se midió en el lector de placas multimodo SpectraMax M5e (dispositivo molecular). La fluorescencia se excitó a 337 nm y se tomaron dos lecturas por pocillo: Lectura 1 para la transferencia de energía temporizada de Eu (K) a d2 (excitación a 337 nm, emisión a 668 nm, retardo del recuento de 75 microsegundos, ventana de recuento de 100 microsegundos) y Lectura 2 para la fluorescencia temporizada de Eu (K) (excitación a 337 nm, emisión a 620 nm, retardo del recuento de 400 microsegundos, ventana de recuento de 400 microsegundos). La señal de TR-FRET se expresó como la relación de intensidad de fluorescencia: Flu665/Flu620 x 10.000.
Ensayo de unión a RBP4 de proximidad por centelleo
La RBP4 humana sin marcar purificada de la orina de pacientes con proteinuria tubular se adquirió en Fitzgerald Industries International. Se biotiniló usando el kit de biotinilación EZ-Link Sulfo-NHS-LC de Pierce siguiendo las recomendaciones del fabricante. Se realizaron experimentos de unión en placas de 96 pocillos (OptiPlate, PerkinElmer) en un volumen final de ensayo de 100 j l por pocillo en tampón s Pa (1 x PBS, pH 7,4, EDTA 1 mM, BSA al 0,1 %, CHAPS al 0,5%). La mezcla de reacción contenía 3H-Retinol 10 nM (48,7 Ci/mmol; PerkinElmer), 0,3 mg/pocillo de perlas de estreptavidina-PVT, RBP4 biotinilado 50 nM y un compuesto de ensayo. La unión inespecífica se determinó en presencia de 20 jM de retinol no marcado. La mezcla de reacción se ensambló a oscuras bajo una tenue luz roja. Las placas se sellaron con cinta transparente (TopSeal-A: microplaca de 96 pocillos, PerkinElmer), se envolvieron en papel de aluminio y se dejaron equilibrar durante 6 horas a temperatura ambiente, seguido de una incubación durante la noche a 4 °C. Los recuentos radiactivos se midieron usando un contador TopCount NXT (Packard Instrument Company).
Procedimientos generales para la preparación de 3.3.0 amida de octahidrociclopenta[c]pirrol II
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Condiciones: A1) ácido carboxílico, HBTU, Et3N, DMF; A2) ácido carboxílico, EDCI, HOBt, i-Pr2NEt, DMF; A3) cloruro de ácido, Et3N, CH2Cl2.
Procedimiento general (PG-A1) para la formación de carboxamidas: Se agitó una mezcla de amina I (1 equiv.), el ácido carboxílico deseado (1 equiv.), trietilamina (Et3N) (3 equiv.) y hexafluoro-fosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU) (1,5 equiv.) en DMF (0,25 M) a temperatura ambiente hasta que la reacción se hubo completado según TLC o LC-MS. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó bien mediante cromatografía de fase normal en columna sobre gel de sílice (los eluyentes típicos incluían bien una mezcla de hexanos y EtOAc o una mezcla de CH2Cl2 y una mezcla a 90:9:1 de CH2Cl2/CH3OH/NH4OH concentrado) o cromatografía de columna de fase inversa C-18 (los eluyentes típicos incluían CH3CN y H2O), proporcionando la carboxamida II deseada. La estructura del producto se verificó mediante RMN de 1H y mediante análisis de masas.
Procedimiento general (PG-A2) para la formación de carboxamidas: Se agitó una mezcla de amina I (1 equiv), el ácido carboxílico deseado (1 equiv.), W,W-diisopropiletilamina (/-P^NEt) (3 equiv.), 1-etil-3-(3-dimetilaminutosopropil)carbodiimida (EDCI) (1,5 equiv.) e hidroxibenzotriazol (HOBt) (1,5 equiv.) en DMF (0,25 M) a temperatura ambiente hasta que la reacción se hubo completado según la TLC o LC-MS. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó bien mediante cromatografía de fase normal en columna sobre gel de sílice (los eluyentes típicos incluían bien una mezcla de hexanos y EtOAc o una mezcla de CH2Cl2 y una mezcla a 90:9:1 de CH2Cl2/CH3OH/NH4OH concentrado) o cromatografía de columna de fase inversa C-18 (los eluyentes típicos incluían CH3CN y H2O), proporcionando la carboxamida II deseada. La estructura del producto se verificó mediante RMN de 1H y mediante análisis de masas. Procedimiento general (PG-A3) para la formación de carboxamidas: Se agitó una mezcla de amina I (1 equiv), Et3N (3 equiv.) y cloruro de ácido (1 equiv.) en CH2Cl2 (0,25 M) a temperatura ambiente hasta que la reacción se hubo completado según la TLC o LC-MS. Se lavó la mezcla con H2O, salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó bien mediante cromatografía de columna de gel de sílice en fase normal (los eluyentes típicos incluían bien una mezcla de hexanos y EtOAc o una mezcla de CH2Ch y una mezcla a 90:9:1 de CH2Cl2/CH3OH/NH4OH concentrado) o cromatografía de columna de fase inversa C-18 (los eluyentes típicos incluían CH3CN y H2O), proporcionando las carboxamidas II deseadas. La estructura del producto se verificó mediante RMN de 1H y mediante análisis de masas.
Procedimientos generales para la preparación de carboxamidas de (5-fenilhexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)(4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)metanona IV
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Condiciones: B) cloruro de ácido, Et3N, CH2Cl2.
Procedimiento general (PG-B) para la formación de carboxamidas: Se agitó una mezcla de amina III (1 equiv), el cloruro de ácido deseado (1 equiv.) y Et3N (3 equiv.) en CH2Cl2 (0,25 M) de 0 °C a la temperatura ambiente hasta que la reacción se hubo completado según la TLC o LC-MS. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con CH2Cl2. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó bien mediante cromatografía de columna de gel de sílice en fase normal (los eluyentes típicos incluían bien una mezcla de hexanos y EtOAc o una mezcla de CH2Ch y una mezcla a 90:9:1 de CH2Ch/CH3OH/NH4OH concentrado) o cromatografía de columna de fase inversa C-18 (los eluyentes típicos incluían CH3CN y H2O), proporcionando las carboxamidas IV deseadas. La estructura del producto se verificó mediante RMN de 1H y mediante análisis de masas.
Procedimientos generales para la preparación de sulfonamidas de (5-fenilhexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)(4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)metanona V
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Condiciones: C) cloruro de sulfonilo, /-P^NEt, CH2CI2.
Procedimiento general (PG (PG-C) para la formación de sulfonamidas: Se agitó una mezcla de amina III (1 equiv.), el cloruro de sulfonilo deseado (1 equiv.) e /-Pr2NEt (3 equiv.) en CH2Cl2 (0,25 M) de 0 °C a la temperatura ambiente hasta que la reacción se hubo completado según la TLC o LC-MS. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con CH2Cl2. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó bien mediante cromatografía de columna de gel de sílice en fase normal (los eluyentes típicos incluían bien una mezcla de hexanos y EtOAc o una mezcla de CH2Cl2 y una mezcla a 90:9:1 de CH2Cl2/CH3OH/NH4OH concentrado) o cromatografía de columna de fase inversa C-18 (los eluyentes típicos incluían CH3CN y H2O), proporcionando las sulfonamidas V deseadas. La estructura del producto se verificó mediante RMN de 1H y mediante análisis de masas.
Procedimientos generales para la preparación de (5-fenilhexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)(4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)metanonas VI alquiladas
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Condiciones: D) aldehído o cetona, NaBH(OAc)3, CH2CI2.
Procedimiento general (PG-D) para la formación de sulfonamidas: Se agitó una mezcla de amina III (1 equiv), el aldehído o la cetona deseado (1,5 equiv.) y HOAc (6 equiv.) en CH2CI2 (0,25 M) durante 16 horas a temperatura ambiente. A esto, se le añadió triacetoxiborohidruro sódico (NaBH(OAc)3), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta que la reacción se hubo completado según la TLC o LC-MS. Se diluyó la mezcla con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2CI2. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó bien mediante cromatografía de columna de gel de sílice en fase normal (los eluyentes típicos incluían bien una mezcla de hexanos y EtOAc o una mezcla de CH2Cl2 y a 90:9:1 mezcla de CH2CI2/c H3OH/n H4OH concentrado) o cromatografía de columna de fase inversa C-18 (los eluyentes típicos incluían CH3CN y H2O), proporcionando las aminas VI deseadas. La estructura del producto se verificó mediante RMN de 1H y mediante análisis de masas.
Procedimientos generales para la preparación de carboxamidas de (5-fenilhexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)(4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)metanona VIII
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Procedimiento general (PG-E) para la formación de carboxamidas: Se agitó una mezcla de amina VII (1 equiv.), el cloruro de ácido deseado (1 equiv.) y Et3N (3 equiv.) en CH2Cl2 (0,25 M) de 0 °C a la temperatura ambiente hasta que la reacción se hubo completado según la TLC o LC-MS. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con CH2Cl2. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó bien mediante cromatografía de columna de gel de sílice en fase normal (los eluyentes típicos incluían bien una mezcla de hexanos y EtOAc o una mezcla de CH2Ch y una mezcla a 90:9:1 de CH2Ch/CH3OH/NH4OH concentrado) o cromatografía de columna de fase inversa C-18 (los eluyentes típicos incluían CH3CN y H2O), proporcionando las carboxamidas VIII deseadas. La estructura del producto se verificó mediante RMN de 1H y mediante análisis de masas.
Procedimientos generales para la preparación de sulfonamidas de (5-fenilhexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)(4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)metanona IX
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Condiciones: F) cloruro de sulfonilo, /-P^NEt, CH2Ch .
Procedimiento general (PG-F) para la formación de sulfonamidas: Se agitó una mezcla de amina VII (1 equiv), el cloruro de sulfonilo deseado (1 equiv.) y /-Pr2NEt (3 equiv.) en CH2Cl2 (0,25 M) de 0 °C a la temperatura ambiente hasta que la reacción se hubo completado según la TLC o LC-MS. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con CH2Cl2. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó bien mediante cromatografía de columna de gel de sílice en fase normal (los eluyentes típicos incluían bien una mezcla de hexanos y EtOAc o una mezcla de CH2Ch y una mezcla a 90:9:1 de CH2Cl2/CH3OH/NH4OH concentrado) o cromatografía de columna de fase inversa C-18 (los eluyentes típicos incluían CH3CN y H2O), proporcionando las sulfonamidas IX deseadas. La estructura del producto se verificó mediante RMN de 1H y mediante análisis de masas.
Procedimientos generales para la preparación de (5-fenilhexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1W)-il)(4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)metanonas X alquiladas
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Condiciones: G) aldehido o cetona, NaBH(OAc)3, CH2CI2.
Procedimiento general (PG-G) para la formación de sulfonamidas: Se agitó una mezcla de amina VII (1 equiv.), el aldehído o la cetona deseado (1,5 equiv.) y HOAc (6 equiv.) en CH2Cl2 (0,25 M) durante 16 horas a temperatura ambiente. A esto, se le añadió NaBH(OAc)3), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta que la reacción se hubo completado según la TLC o LC-MS. Se diluyó la mezcla con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó bien mediante cromatografía de columna de gel de sílice en fase normal (los eluyentes típicos incluían bien una mezcla de hexanos y EtOAc o una mezcla de CH2Cl2 y a 90:9:1 mezcla de CH2Ch/CH3OH/NH4OH concentrado) o cromatografía de columna de fase inversa C-18 (los eluyentes típicos incluían CH3CN y H2O), proporcionando la amina X deseada. La estructura del producto se verificó mediante RMN de 1H y mediante análisis de masas.
Procedimientos generales para la preparación de carboxamidas de (5-fenilhexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)(1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)metanona XII
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Condiciones: H) cloruro de ácido, Et3N, CH2Cl2.
Procedimiento general (PG-H) para la formación de carboxamidas: Se agitó una mezcla de amina XI (1 equiv), el cloruro de ácido deseado (1 equiv.) y Et3N (3 equiv.) en CH2Cl2 (0,25 M) de 0 °C a la temperatura ambiente hasta que la reacción se hubo completado según la TLC o LC-MS. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con CH2Cl2. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó bien mediante cromatografía de columna de gel de sílice en fase normal (los eluyentes típicos incluían bien una mezcla de hexanos y EtOAc o una mezcla de CH2Ch y una mezcla a 90:9:1 de CH2Ch/CH3OH/NH4OH concentrado) o cromatografía de columna de fase inversa C-18 (los eluyentes típicos incluían CH3CN y H2O), proporcionando las carboxamidas XII deseadas. La estructura del producto se verificó mediante RMN de 1H y mediante análisis de masas.
Procedimientos generales para la preparación de sulfonamidas de (5-fenilhexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)(1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)metanona XIII
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Condiciones: I) cloruro de sulfonilo, /-P^NEt, CH2CI2.
Procedimiento general (PG-I) para la formación de sulfonamidas: Se agitó una mezcla de amina XI (1 equiv.), el cloruro de sulfonilo deseado (1 equiv.) y /-Pr2NEt (3 equiv.) en CH2Cl2 (0,25 M) de 0 °C a la temperatura ambiente hasta que la reacción se hubo completado según la TLC o LC-MS. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con CH2Cl2. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó bien mediante cromatografía de columna de gel de sílice en fase normal (los eluyentes típicos incluían bien una mezcla de hexanos y EtOAc o una mezcla de CH2Ch y una mezcla a 90:9:1 de CH2Cl2/CH3OH/NH4OH concentrado) o cromatografía de columna de fase inversa C-18 (los eluyentes típicos incluían CH3CN y H2O), proporcionando las sulfonamidas XIII deseadas. La estructura del producto se verificó mediante RMN de 1H y mediante análisis de masas.
Procedimientos generales para la preparación de (5-fenilhexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1ft)-il)(1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)metanonas XIV alquiladas
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Condiciones: J) aldehído o cetona, NaBH(OAc)3, CH2Cl2.
Procedimiento general (PG-J) para la formación de sulfonamidas: Se agitó una mezcla de amina XI (1 equiv), el aldehído o la cetona deseado (1,5 equiv.) y HOAc (6 equiv.) en CH2Ch (0,25 M) durante 16 horas a temperatura ambiente. A esto, se le añadió NaBH(OAc)3), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta que la reacción se hubo completado según la TLC o LC-MS. Se diluyó la mezcla con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó bien mediante cromatografía de columna de gel de sílice en fase normal (los eluyentes típicos incluían bien una mezcla de hexanos y EtOAc o una mezcla de CH2Cl2 y a 90:9:1 mezcla de CH2Cl2/CH3OH/NH4OH concentrado) o cromatografía de columna de fase inversa C-18 (los eluyentes típicos incluían CH3CN y H2O), proporcionando la amina XIV deseada. La estructura del producto se verificó mediante RMN de 1H y mediante análisis de masas.
Procedimientos generales para la preparación de 3.3.02-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidina-4-carboxilato metílico XV
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Condiciones: K1) Et3N, DMF
Procedimiento general (PG-K1) para la formación de 2-aminopirimidina: Se agitó una mezcla de amina I (1 equiv.), el 2-doropirimidina-4-carboxilato metílico deseado (1 equiv.), y trietilamina (Et3N) (3 equiv.) en DMF (0,25 M) a 60 °C hasta que la reacción se hubo completado según la TLC o LC-MS. La mezcla se diluyó con H2O y se extrajo con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó bien mediante cromatografía de columna de gel de sílice en fase normal (los eluyentes típicos incluían bien una mezcla de hexanos y EtOAc o una mezcla de CH2Cl2 y una mezcla a 90:9:1 de CH2Cl2/CH3OH/NH4OH concentrado) o cromatografía de columna de fase inversa C-18 (los eluyentes típicos incluían CH3CN y H2O), proporcionando la carboxamida XV deseada. La estructura del producto se verificó mediante RMN de 1H y mediante análisis de masas.
Procedimientos generales para la preparación de 3.3.0 ácido 2-(hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidina-4-carboxílico XVI
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Condiciones:
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Procedimiento general (PG-L1) para la formación de ácido carboxílico: Se agitó una mezcla de éster XV (1 equiv.) y solución acuosa de NaOH 2 N (3 equiv.) en una mezcla a 1:1 de THF y CH3OH (0,25 M) a temperatura ambiente hasta que la reacción se hubo completado según la TLC o LC-MS. Se neutralizó la mezcla con HCl 2 N y se extrajo con CH2Cl2. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó bien mediante cromatografía de columna de gel de sílice en fase normal (los eluyentes típicos incluían bien una mezcla de hexanos y EtOAc o una mezcla de CH2Cl2 y mezcla a 90:9:1 de CH2Cl2/CH3OH/NH4OH concentrado) o cromatografía de columna de fase inversa C-18 (los eluyentes típicos incluían CH3CN y H2O), proporcionando la carboxamida XVI deseada. La estructura del producto se verificó mediante RMN de 1H y mediante análisis de masas.
Preparación de clorhidrato de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol (9)
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000060_0004
Bao
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Etapa A: A una solución enfriada a 0 °C de hidruro de litio y aluminio (LÍAIH4) en THF (1,0 M, 800 ml, 0,8 mol) en THF (800 ml) en un matraz de fondo redondo de tres bocas, de 3 l, dotado de un termómetro, se añadió cuidadosamente (3aR,7aS)-3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-isoindol-1,3(2H)-diona (53,7 g, 0,35 mol) en porciones. Tras cada adición de la diona, se produjo una reacción exotérmica de ~5 °C. Una vez completada la adición, se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente, seguido de calentamiento a 70 °C durante 16 horas. Se volvió a dejar enfriar la reacción hasta la temperatura ambiente y luego se enfrió hasta 0 °C. Se inactivó cuidadosamente la reacción mediante la adición lenta de H2O (30 ml), solución acuosa de NaOH al 15 % (30 ml), seguida de otro bolo de H2O (90 ml). La velocidad de inactivación fue lenta para mantener una temperatura interna por debajo de 25 °C. Se agitó la mezcla durante 1 hora y se filtró a través de Celite. El filtrado acuoso se extrajo con Et2O (2 x 100 ml), y los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó usando un aparato de destilación Kugelrorh, dando (3aA,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-isoindol (2) en forma de un aceite incoloro transparente (19,45 g, 44 %): RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 85,29 (s, 2H), 3,88 (s a, 1H), 3,26 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,41-2,19 (m, 4H), 1,96 (m, 2H).
Etapa B: A una solución enfriada a 0 °C de (3aR,7aS)-2,3,3a,4,7,7a-hexahidro-1H-isoindol (2, 11,5 g, 93,5 mmol) en CH2Cl2 (200 ml), se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (24,5 g, 112 mmol), y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. Se lavó la mezcla con H2O (100 ml) y salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (unidad CombiFlash Rf de Isco, columna Redisep de 330 g, EtOAc del 0 % al 30 % en hexanos), dando 3a,4,7,7atetrahidro-1H-isoindol-2(3H)-caboxilato de (3aR,7aS)-ferc-butilo (3) en forma de un aceite (20,10 g, 49 %): RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 85,64 (s, 2H), 3,39 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,23-2,19 (m, 4H), 1,97 (m, 2H), 1,57 (s, 9H).
Etapa C: A una mezcla enfriada a 0 °C de 3a,4,7,7a-tetrahidro-1H-isoindol-2(3H)-carboxilato (3aR,7aS)-ferc-butílico (3, 66,78 g, 0,224 mol) en C^C N (600 ml), CCU (400 ml) y H2O (800 ml), se añadió NaIO4 (192,3 g, 0,899 mol) seguido de RuO2^ O (1,19 g, 8,94 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas con agitación mecánica, y luego se filtró a través de Celite. Se lavó la torta de filtro con C^O H en CH2Cl2 al 10% (200 ml) y se separó el licor madre bifásico. Se extrajo la fase acuosa más con CH2O2 (3 x 150 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O (100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se filtró a través de un lecho de gel de sílice usando un sistema de eluyentes de C ^O H /C ^C h (C^OH del 2 % al 10 % en CH2Ch). El filtrado se concentró a presión reducida, dando ácido 2,2'-((3S,4R)-1-(ferc-butoxicarbonil)pirrolidina-3,4-diil)diacético (4) en forma de un sólido (46,75 g, 72 %): RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 812,2 (s, 2H), 3,38 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
Etapa D: A una suspensión de ácido 2,2'-((3S,4R)-1-(ferc-butoxicarbonil)-pirrolidina-3,4-diil)diacético (4, 6,97 g, 24,3 mmol) en anhídrido acético (50 ml), se añadió acetato sódico (NaOAc) (1,99 g, 24,3 mmol), y la mezcla se calentó a 120 °C durante 3 horas. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. Se lavó la torta de filtro con Et2O (5 x 50 ml) y se concentró el licor madre a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (unidad CombiFlash Rf de Isco, columna Redisep de 120 g, EtOAc al 30 % en hexanos), dando 5-oxohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato (3aR,6aS)-terc-butílico (5) en forma de una espuma de color blanco (2,17 g, 40 %): RMN de 1H (500 MHz, CDCls) 83,69 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 2,91 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
Etapa E: A una solución enfriada a -78 °C de 5-oxohexahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H)-carboxilato (3aR,6aS)-tercbutílico (5, 22,35 g, 99,2 mmol) en THF (500 ml), se añadió lentamente una solución de bis(trimetilsilil)amida de litio (LiHMDS) en THF (1,0 M, 129 ml). Se siguió agitando la mezcla a -78 °C durante 30 minutos, entonces se añadió lentamente una solución de 1,1,1-trifluoro-W-fenil-W-((trifluorometil)sulfonil)metano-sulfonamida (49,65 g, 139 mmol) en THF (150 ml). Se agitó la mezcla durante 1 hora más a -78 °C y luego se dejó agitar a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (unidad CombiFlash Rf de Isco, columna Redisep de 330 g, EtOAc del 0 % al 50 % en hexanos), dando 5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,3a,6,6a-tetrahidro-ciclopenta[c] pirrol-2 (1H)-carboxilato (3aS,6aS)-terc-butílico (6) en forma de un aceite viscoso transparente (1,56 g, cuantitativo): RMN de 1H (500 MHz, CDCla) 8 5,58 (s, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 2,95 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
Etapa F: A una mezcla desgasificada en N2 de 5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,3a,6,6a-tetrahidrociclopenta [c]pirrol-2(1H)-carboxilato (3aS,6aS)-terc-butílico (6, 14,79 g, 41,4 mmol), ácido 2-trifluorometilfenilborónico (19,70 g, 104 mmol) y una solución acuosa 2 M de Na2CO3 (250 ml) en DME (500 ml), se añadió Pd(PPh3)4 (4,80 g, 4,16 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 6 horas, entonces se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con H2O (500 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O (200 ml) y salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (unidad CombiFlash Rf de Isco, columna Redisep de 330 g, EtOAc del 0% al 10% en hexanos), dando 5-(2-(trifluorometil)fenil)-3,3a,6,6atetrahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H)-carboxilato (3aR,6aS)-terc-butílico (7) en forma de un aceite viscoso transparente (13,70 g, 94 %): RMN de 1H (500 MHz, CDCls) 87,65 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 5,58 (s, 1H), 3,85-3,42 (m, 4H), 3,23 (m, 1H), 2,98 (m, 2H), 2,49 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
Etapa G: Una mezcla de 5-(2-(trifluorometil)fenil)-3,3a,6,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato (3aR,6aS)-terc-butílico (7, 8,63 g, 24,4 mmol) y Pd al 10 %/C (1,57 g, húmedo, 10 % p/p) en C^O H (50 ml) se sometió a una atmósfera de gas H2 (275,8 kPa [40 psi]) usando un aparato de agitación Parr durante 16 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (unidad CombiFlash Rf de Isco, columna Redisep de 40 g, EtOAc del 0% al 30% en hexanos), dando 5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato (3aR,5R,6aS)-terc-butílico (8) en forma de un aceite viscoso transparente (0,91 g, 85 %): Rm N de 1H (500 MHz, CDCls) 87,69 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 3,49 (m, 5H), 2,75 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 1,48 (s, 9H).
Etapa H: A una solución enfriada a 0 °C de 5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato (3a R ,5 R ,6a S )- te rc -butílico (8, 7,94 g, 22,3 mmol) en CH2Cl2 (60 ml) se añadió una solución de HCl 2 M en Et2O (60 ml) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con Et2O (200 ml) y el producto precipitado se filtró, dando (clorhidrato de 3a R , 5 S ,6a S )-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol (9) en forma de un sólido de color blanco (5,90 g, 91 %): RMN de 1H (500 MHz, CDCls) 810,17 (s a, 1H), 8,06 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,38 (m, 3H), 3,01 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 1,96 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 256 [M+H]+.
Preparación de (3aR, 5 S, 6aS)-5-(2-(Trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrolidina (10)
1 H?1PdJC. TFA CH-jOH ta-
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2. Cromatografía de fase inversa
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7 10
Etapa A: A una solución de 5-(2-(trifluorometil)fenil)-3,3a,6,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato (3aR,6aS)-ferc-butílico (7, 0,680 g, 1,92 mmol) en CH2CI2, se añadió ácido trifluoroacético (TFA, 1,5 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH2Ch (25 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (25 ml) y salmuera (25 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en CH3OH (25 ml) y se añadió Pd/C (10 % p/p, Tipo Degussa E101 NE/W, 0,140 g). Se sometió la mezcla a una atmósfera de H2 (344,74 kPa [50 psi]) durante 6 horas y se filtró a través de Celite. Se concentró el filtrado a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (columna Gold de fase inversa C18 de Isco, CH3CN del 10 % al 30 % en H2O con TFA al 0,05 %). Se disolvió el material resultante en CH2Cl2 y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida, dando (3aR, 5S, 6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidro-ciclopenta[c]pirrol (10) en forma de un sólido de color blanco (0,070 g, 14%): RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 87,61 (d, J = 7,8, 1H), 7,50 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 1H), 3,54-3,42 (m, 1H), 3,32-3,26 (m, 2H), 2,81-2,68 (m, 2H), 2,51-2,46 (m, 2H), 1,84-1,76 (m, 4H); MS (ESI+) m /z 256 [M+H]+.
Preparación de clorhidrato de (4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]pindm-3-N)((3aR,5R,6aS)-5-(2-
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Etapa A: A una solución de clorhidrato de (3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol (9, 0,292 g, 1,00 mmol), ácido 6-(ferc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-carboxílico (0,268 g, 1,00 mmol) e /-P^NEt (0,52 ml, 3,00 mmol) en DMF (19 ml) en una atmósfera de N2, se añadió EDCI (0,230 g, 1,20 mmol) y HOBt (0,162 g, 1,20 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (30 ml). Se recogió el precipitado resultante por filtración y se lavó con H2O (50 ml), proporcionando 3-((3a R ,5r,6a S )-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[ c ]pirrol-2-carbonil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6 (1H)-carboxilato ferc-butílico (11) en forma de un sólido de color blanquecino (390 mg, 77 %): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 8 12,99 (s, 1H), 7,72-7,57 (m, 3H), 7,43-7,34 (m, 1H), 4,54-4,45 (m, 2H), 4,14-4,00 (m, 2H), 3,76-3,53 (m, 4H), 3,45-3,35 (m, 1H), 2,92-2,63 (m, 4H), 2,30-2,14 (m, 2H), 1,64-1,47 (m, 2H), 1,42 (s, 9H); MS (ESI+) m /z 505 [M+H]+.
Etapa B: A una suspensión de 3-((3a R ,5r,6a S )-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[ c ]pirrol-2-carbonil)-4.5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridina-6(7H)-carboxilato ferc-butílico (11, 0,385 g, 0,763 mmol) en una proporción de 1:1 de CH2Cl2/CH3OH (4,6 ml), se añadió una solución de HCl 2 N en Et2O (4,6 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó con Et2O (30 ml) y se obtuvieron los sólidos por filtración. Los sólidos se lavaron con Et2O (30 ml) y se secaron, proporcionando clorhidrato de (4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo [3,4-c]piridin-3-il)((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona (12) en forma de un sólido de color blanquecino (320 mg, 95 %): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 813,29 (s a, 1H), 9,22-9,11 (m, 2H), 7,71-7,58 (m, 3H), 7,43-7,34 (m, 1H), 4,29-4,21 (m, 2H), 4,11-4,04 (m, 2H), 3,76-3,56 (m, 2H), 3,44-3,30 (m, 3H), 2,99-2,70 (m, 4H), 2,31-2,14 (m, 2H), 1,65-1,46 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 405 [M+H]+.
Preparación de clorhidrato de (4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridm-3-il) ((3aR,5R,6aS)-5-
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0,271 g, 0,928 mmol), ácido 5-(ferc-butoxicarboml)-4,5,6,7-tetrah¡dro-1H-p¡razolo[3,4-c]-p¡nd¡n-3-carboxílico (0,250 g, 0,928 mmol) e /-P^ NEt (0,49 ml, 2,78 mmol) en DMF (18 ml) en una atmósfera de N2, se añadieron EDCI (0,213 g, 1,11 mmol) y HOBt (0,150 g, 1,11 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (30 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con H2O (50 ml). Los sólidos se cromatografiaron sobre gel de sílice (CH3OH del 0 % al 5 % en CH2Cl2 con NH4OH al 0,1 %), dando 3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(t^fluoromet¡l)fen¡l)octah¡droc¡clopenta[c]p¡rrol-2-carbon¡l)-6,7-d¡h¡dro-1H-p¡razolo[4,3-cJpiridin^ ^ H^carboxilato terc-butílico (13) en forma de un sólido de color blanco (384 mg, 82 %): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 812,99 (s a, 1H), 7,71-7,58 (m, 3H), 7,43-7,33 (m, 1H), 4,53-4,44 (m, 2H), 4,12-4,01 (m, 2H), 3,74-3,52 (m, 4H), 3,43-3,36 (m, 1H), 2,94-2,61 (m, 4H), 2,31-2,13 (m, 2H), 1,64-1,46 (m, 2H), 1,42 (s, 9H); MS (ESI+) m /z 505 [M+H]+.
Etapa B: A una suspensión de 3-((3aR, 5r, 6aS)-5-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)octah¡droc¡clopenta[c]p¡rrol-2-carbon¡l)-6,7-d¡h¡dro-1H-p¡razolo[4,3-c]p¡^d¡n-5(4H)-carbox¡lato terc-butílico (13, 0,384 g, 0,761 mmol) en una proporción 1:1 de CH2Cl2/CH3OH (4,6 ml), se añadió a solución de HCl 2 N en Et2O (4,6 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se diluyó con Et2O (50 ml) y se obtuvieron los sólidos por filtración. Los sólidos se lavaron con Et2O (30 ml) y se secaron, proporcionando clorhidrato de (4,5,6,7-tetrahidro-ÍH-pirazolo[4,3-c]pmdin-3-M) ((3aR,5R,6aS)-5-(2-(t^fluoromet¡l)fen¡l)hexah¡dro-c¡clopenta[c]p¡rrol-2(1H)-¡l)metanona (14) en forma de un sólido de color blanco (325 mg, 97 %): Rm N de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 813,29 (s a, 1H), 9,21 (s a, 2H), 7,71-7,58 (m, 3H), 7,43-7,34 (m, 1H), 4,28-4,21 (m, 2H), 4,12-4,05 (m, 2H), 3,76-3,51 (m, 2H), 3,44-3,30 (m, 3H), 2,99-2,69 (m, 4H), 2,31-2,14 (m, 2H), 1,66-1,46 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 405 [M+H]+.
Preparación de clorhidrato de (1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta [c]pirrol-2(1H)-il)metanona (16)
Figure imgf000064_0001
Etapa A: A una solución de clorhidrato de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluoromet¡l)fen¡l)octah¡droc¡clopenta[c|p¡rrol (9, 0,300 g, 1,03 mmol), ácido 5-(ferc-butoxicarbon¡l)-1,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c|p¡razol-3-carboxíl¡co (0,260 g, 1,03 mmol) e /-Pr2NEt (0,389 g, 3,09 mmol) en DMF (20 ml) en una atmósfera de N2, se añadió EDCI (0,236 g, 1,23 mmol) y HOBt (0,166 g, 1,23 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (50 ml) y los sólidos resultantes se recogieron por filtración. Los sólidos obtenidos se cromatografiaron sobre gel de sílice (Ch3OH del 0 % al 5 % en CH2Cl2 con NH4OH al 0,1 %), dando 3-((3aR, 5Rr, 6aS)-5-(2-(trifluoromet¡l)fen¡l)octah¡droc¡clopenta[c|p¡rrol-2-carbon¡l)-4,6-d¡h¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-carboxilato ferc-butílico (15) en forma de un sólido de color blanco (349 mg, 69 %): RMN de 1H (300 m Hz , DMsO-d6) 5 13,33-13,10 (m, 1H), 7,75-7,57 (m, 3H), 7,45-7,34 (m, 1H), 4,56-4,31 (m, 4H), 4,13-4,01 (m, 1H), 3,79-3,53 (m, 3H), 3,44-3,34 (m, 1H), 2,93-2,67 (m, 2H), 2,32-2,14 (m, 2H), 1,66-1,48 (m, 2H), 1,47-1,37 (s, 9H); MS (ESI+) m /z 491 [M+H]+.
Etapa B: A una suspensión de 3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluoromet¡l)fen¡l)octah¡droc¡clopenta[c]pirrol-2-carbon¡l)-4,6-dihidrop¡rrolo[3,4-c]p¡razol-5(1H)-carbox¡lato ferc-butílico (15, 0,349 g, 0,711 mmol) en CH2Cl2 (3,0 ml), se añadió una solución de Hcl 2 N en Et2O (3,0 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. La mezcla se diluyó con Et2O (30 ml) y se obtuvieron los sólidos por filtración. Los sólidos se lavaron con Et2O (30 ml) y se secaron, proporcionando clorhidrato de (1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]p¡razol-3-¡l)((3aR,5R, 6aS)-5-(2-(trifluoromet¡l)fen¡l)hexah¡droc¡clopenta[c]pirrol-2(1H)-¡l)metanona en forma de una espuma verde amarillenta (274 mg, 90 %): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 510,25 (s a, 2H), 7,75-7,69 (m, 1H), 7,68-7,59 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 1H), 4,46-4,27 (m, 4H), 3,95-3,81 (m, 1H), 3,78-3,52 (m, 3H), 3,46-3,29 (m, 2H), 2,99-2,69 (m, 2H), 2,30-2,12 (m, 2H), 1,67-1,46 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 391 [M H ]
Ejemplo 1: ácido 2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometM)feml)octahidrocidopenta[c]pirrol-2-carboxamido)benzoico (17)
Etapa A: A una solución de (3aR,5S,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol (0,640 g, 2,50 mmol) en CH2CI2 (50 ml), se añadió 2-isocianatobenzoato metílico (0,442 g, 2,50 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (unidad CombiFlash Rf de Isco, columna Redisep de 40 g, EtOAc del 0 % al 30% en hexanos), dando 2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxamido)benzoato metílico en forma de un sólido blanco (0,700 g, 64 %): MS (ESI+) m /z 433 [M+H]+.
Etapa B: A una solución de 2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxamido) benzoato metílico (0,700 g, 1,61 mmol) en CH3OH (20 ml) y THF (20 ml), se añadió solución acuosa de NaOH 2 N (10 ml). Se agitó la mezcla durante 16 horas y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con H2O (25 ml), y se acidificó con HCl 2 N a pH 5 y el precipitado resultante se filtró, dando ácido 2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2 -carboxamido)benzoico en forma de un sólido de color blanco (0,668 g, 98 %): pf 95-100 °C; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 5 %): pf 157-161 °C; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 5 13,46 (s a, 1H), 10,79 (s, 1H), 8,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,77-7,01 (m, 5H), 6,99 (m, 1H), 3,65-3,62 (m, 2H), 3,47-3,38 (m, 3H), 2,86 (s a, 2H), 2,27-2,22 (m, 2H), 1,66-1,59 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 419 [M+H]+.
Ejemplo 2: (1 H-1,2,4-triazol-3-N)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)feml)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H )-il)metanona (18)
Figure imgf000065_0001
Etapa A: Siguiendo el procedimiento general PG-A1, se convirtieron clorhidrato de (3aR,5S,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol y ácido 1H-1,2,4-triazol-3-carboxílico en (1H-1,2,4-triazol-3-il)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona en forma de un sólido de color blanco (0,071 g, 52%): RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 512,71 (s a, 1H), 8,12 (s a, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 4,43 (m, 2H), 3,93 (m, 2H), 3,53 (m, 1H), 3,08-2,81 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 1,65 (m, 2H); IEN EM m /z 351 [M+H]+.
Ejemplo 3: (6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) ((3aR,5R,6aS)-5-(2 (trifluorometil) fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H)-il)metanona (19)
Figure imgf000065_0002
Etapa A: A una solución de 6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-carboxilato etílico (0,050 g, 0,239 mmol) en THF (4 ml), se añadió una solución de LiOH^H2O (0,030 g, 0,717 mmol) en H2O (3 ml). Se agitó la mezcla durante 20 minutos, se acidificó con HCl 2 N a pH 6 y se concentró a presión reducida. Al residuo, se añadieron (clorhidrato de 3aR,5R, 6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol (0,070 g, 0,239 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilaminuteso)-fosfonio (0,211 g, 0,478 mmol), /-Pr2NEt (0,093 g, 0,717 mmol) y DMF (4 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h y se vertió en H2O. La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 50 % en hexanos) y se liofilizó, dando (6-fluoro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) ((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil) hexahidrociclopenta [c/pirrol-2(1H)-il)metanona en forma de un sólido de color blanco (0,073 g, 73%): pf 139-141 °C; RMN de 1H (300 MHz,
Figure imgf000066_0001
Ejemplo 4: (6,8-Dihidro-5W-[1,2,4]triazolo[3,4-c][1,4]oxazm-3-il)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)feml)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona (20)
Figure imgf000066_0002
Etapa A: A una solución de 6,8-dihidro-5H-[1,2,4]triazolo[3,4-c] [1,4]oxazina-3-carboxilato etílico (0,070 g, 0,355 mmol) en THF (3 ml), se añadió una solución de LiOH^H2O (0,030 g, 0,710 mmol) en H2O (2 ml). Se agitó la mezcla durante 20 minutos, se acidificó con HCl 2 N a pH 6 y se concentró a presión reducida. Al residuo, se añadieron clorhidrato de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol (0,104 g, 0,355 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxi-tris-(dimetilaminuteso)-fosfonio (0,314 g, 0,710 mmol), N ,N - diisopropiletilamina (0,138 g, 1,07 mmol) y DMF (3 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h y se vertió en H2O. La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 100 % en hexanos) y se liofilizó, dando (6-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) ((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil) fenil)hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2(7H)-il)metanona en forma de un sólido de color blanco (0,052 g, 36 %): pf 161-162 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 57,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,31-7,25 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,54-4,47 (m, 2H), 4,38-4,27 (m, 2H), 4,08-4,00 (m, 2H), 3,91-3,74 (m, 2H), 3,62-3,50 (m, 1H), 3,01-2,80 (m, 2H), 2,44-2,32 (m, 2H), 1,69-1,56 (m, 4H); MS (ESI+) m /z 407 [M+H]+.
Ejemplo 5: (6-Metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) ((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)metanona (21)
Figure imgf000066_0003
Etapa A: A una solución de 6-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-3-carboxilato etílico (0,016 g, 0,316 mmol) en THF (5 ml), se añadió una solución de LiOH^H2O (0,040 g, 0,948 mmol) en H2O (3 ml). Se agitó la mezcla durante 2 0 minutos, se acidificó con HCl 2 N a pH 6 y se concentró a presión reducida. Al residuo, se añadieron clorhidrato de (3aR,5R, 6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol (0,092 g, 0,316 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilaminutoso)-fosfonio (0,280 g, 0,632 mmol), /-Pr2 NEt (0,123 g, 0,948 mmol) y DMF (3 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h y se vertió en H2O. La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 50 % en hexanos) y se liofilizó, dando (6-metoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) ((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil) hexahidrociclopenta [c]pirrol-2 (7H)-il)metanona en forma de un sólido de color blanquecino (0,098 g, 78%): pf 147-152 °C; RMN de 1H
Figure imgf000066_0004
Ejemplo 6: (6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil) fenil) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H)-il)metanona (22)
Figure imgf000067_0001
Etapa A: A una solución de 6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-carboxilato etílico (0,058 g, 0,257 mmol) en THF (4 ml), se añadió una solución de LiOH^H2O (0,032 g, 0,771 mmol) en H2O (2 ml). Se agitó la mezcla durante 30 minutos, se acidificó con HCl 2 N a pH 6 y se concentró a presión reducida. Al residuo, se añadieron clorhidrato de (3aR,5R, 6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol (0,075 g, 0,257 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilaminutoso)-fosfonio (0,227 g, 0,514 mmol), /-Pr2NEt (0,100 g, 0,771 mmol) y DMF (2 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h y se vertió en H2O. La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 40 % en hexanos) y se liofilizó, dando (6-cloro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) ((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil) hexahidrociclopenta [c]pirrol-2 (7H)-il)metanona en forma de un sólido de color blanco (0,042 g, 37%): pf 147-150 °C; RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 59,54 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,41 (dd, J= 10,0; 2,0 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,50-4,41 (m, 2H), 3,99-3,86 (m, 2H), 3,63-3,55 (m, 1H), 3,04-2,87 (m, 2H), 2,44-2,37 (m, 2H), 1,70-1,62 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 435 [M+H]+.
Ejemplo 7: (6-(trifluorometN)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pmdm-3-N)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometN) fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)metanona (23)
Figure imgf000067_0002
Etapa A: A una solución de 6-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-carboxilato etílico (0,072 g, 0,278 mmol) en THF (3 ml), se añadió una solución de LiOH^H2O (0,035 g, 0,834 mmol) en H2O (1 ml).
Se agitó la mezcla durante 30 minutos, se acidificó con HCl 2 N a pH 6 y se concentró a presión reducida. Al residuo, se añadieron clorhidrato de (3aR,5R, 6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidro-ciclopenta[c]pirrol (0,081 g, 0,278 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilaminutoso)-fosfonio (0,246 g, 0,556 mmol), /- Pr2NEt (0,108 g, 0,834 mmol) y DMF (2 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h y se vertió en H2O. La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0% al 40% en hexanos) y se liofilizó, dando (6-(trifluorometil(-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) ((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil) hexahidrociclopenta [c]pirrol-2 (7H)-il)metanona en forma de un sólido de color blanco (0,087 g, 6 6 %): pf 154-156 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCb) 59,88 (m, 1H), 8,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,63-7,49 (m, 4H), 7,27 (m, 1H), 4,53-4,41 (m, 2H), 4,02-3,86 (m, 2H), 3,65-3,50 (m, 1H), 3,06-2,89 (m, 2H), 2,48-2,36 (m, 2H), 1,72-1,61 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 469 [M+H]+.
Ejemplo 8: (6-etoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) ((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona (24)
Figure imgf000068_0001
Etapa A: A una solución de 6-etoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-3-carboxilato etílico (0,072 g, 0,306 mmol) en THF (3 ml), se añadió una solución de L¡Oh^H2O (0,038 g, 0,918 mmol) en H2O (1 ml). Se agitó la mezcla durante 30 minutos, se acidificó con HCl 2 N a pH 6 y se concentró a presión reducida. Al residuo, se añadieron clorhidrato de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol (0,089 g, 0,306 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilaminuteso)-fosfonio (0,271 g, 0,612 mmol), /-Pr2NEt (0,1l9 g, 0,918 mmol) y DMF (3 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h y se vertió en H2O. La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 30 % en hexanos) y se liofilizó, dando (6-etoxi-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) ((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil) hexahidrociclopenta [c]pirrol-2 (7HJ-il)metanona en forma de un sólido de color blanquecino (0,107 g, 78 %): pf 110-112 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 58,98 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,77 (m, 1H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54-7,47 (m, 2H), 7,30-7,23 (m, 2H), 4,54­ 4,42 (m, 2H), 4,10 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 3,99-3,84 (m, 2H), 3,65-3,52 (m, 1H), 3,06-2,84 (m, 2H), 2,46-2,35 (m, 2H), 1,74-1,60 (m, 2H), 1,48 (t, J= 6,9 Hz, 3H); MS (ESI+) m /z 445 [M+H]+.
Ejemplo 9: ácido 2-((3aR,5S,6aS)-5-(2-(trifluorometil)feml)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxamido)benzoico (25)
Figure imgf000068_0002
Etapa A: A una solución de (3aR, 5S, 6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol (10, 0,030 g, 0,118 mmol) en CH2Cl2 (2 ml), se añadió 2-isocianatobenzoato metílico (0,021 g, 0,118 mmol). Se agitó la mezcla durante 2 horas y luego se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 50 % en hexanos), dando 2-((3aR, 5S,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidro ciclopenta[c]pirrol-2-carboxamido)benzoato metílico en forma de un sólido de color blanco (0,052 g, 100%): RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 510,53 (s, 1H), 8,67(m, 1H), 8,01 (dd, J = 8,0; 1.6 Hz, 1H), 7,62-7,46 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 3,92 (m, 5H), 3,79-3,67 (m, 1H), 3,38-3,33 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2,11-1,93 (m, 4H); MS (ESI+) m /z 433 [M+H]+.
Etapa C: A una solución de 2-((3aR,5S,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxamido)benzoato metílico (0,052 g, 0,120 mmol) en THF (3 ml) y metanol (1 ml), se añadió una solución de LiOH^H2O (0,015 g, 0,360 mmol) en H2O (1 ml). Se agitó la mezcla durante 6 horas, se acidificó a pH 2 con HCl 2 N y se vertió en H2O. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (30 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (CH3OH del 0 al 10% en CH2Cl2) y se liofilizó, dando ácido 2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxamido)benzoico en forma de un sólido de color blanco (0,049 g, 98 %): pf 172-174 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 58,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 8,1; 1,5 Hz, 1H), 7,62-7,45 (m, 4H), 7,28 (m, 1H), 7,02-6,96 (m, 1H), 3,94-3,87 (m, 2H), 3,79-3,67 (m, 1H), 3,38 (dd, J = 10,8; 4,8 Hz, 2H), 3,07 (m, 2H), 2,10-1,93 (m, 4H); MS (ESI+) m /z 419 [M+H]+.
Ejemplo 10: ácido 3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometN)feml)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboml)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-carboxMico (26)
Figure imgf000069_0001
Etapa A: A una solución de 6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-carboxilato etílico (0,485 g, 1,80 mmol) en THF (15 ml), se añadió una solución de L iO H ^O (0,076 g, 1,80 mmol) en H2O (5ml). Se agitó la mezcla durante 20 minutos, se acidificó con HCl 2 N a pH 6 y se concentró a presión reducida. Al residuo, se añadieron clorhidrato de (3aR,5R, 6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol (0,525 g, 1,80 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilaminutoso)-fosfonio (1,20 g, 2,7 mmol), /-P^NEt (0,698 g, 5,40 mmol) y DMF (15 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas y se vertió en H2O. La mezcla se extrajo con EtOAc (150 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 150 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 50 % en hexanos), dando (6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona en forma de un sólido de color blanco (0,485 g, 56 %): RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 59,65 (m, 1H), 7,98 (dd, J = 9,6, 0,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53-7,47 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 4,51-4,39 (m, 2H), 4,00­ 3,85 (m, 2H), 3,64-3,52 (m, 1H), 3,07-2,84 (m, 2H), 2,50-2,33 (m, 2H), 1,72-1,60 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 479 [M+H]+.
Etapa B: se calentaron (6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H)-il)metanona (0,080 g, 0,167 mmol), hexacarbonilo de molibdeno (0,066 g, 0,251 mmol), Pd(OA)2 (0,0037 g, 0,0167 mmol), Cs2COs (0,014 g, 0,0251 mmol), CH3OH (0,054 g, 1,67 mmol), Cs2CO3(109g, 0,334 mmol) y 1,4-dioxano (2 ml) a 80 °C durante 2 horas en un recipiente sellado, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 60 % en hexanos), dando 3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil) fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxilato metílico en forma de un sólido de color blanco (0,024 g, 31 %): RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 510,12 (s, 1H), 8,00-7,87 (m, 2H), 7,63-7,47 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 4,52-4,21 (m, 2H), 4,03-3,88 (m, 5H), 3,65-3,53 (m, 1H), 3,06-2,89 (m, 2H), 2,47-2,36 (m, 2H), 1,73-1,61 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 459 [M+H]+.
Etapa C: A una solución de 3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-carboxilato (0,024 g, 0,0523 mmol) en THF (2 ml) se añadió una solución de L iO H ^O (0,004 g, 0,105 mmol) en H2O (1 ml). Se agitó la mezcla durante 30 minutos, se acidificó con HCl 2 N a pH 6 , y se purificó por cromatografía de columna de fase inversa C-18 (CH3CN del 10% al 60% en H2O), dando ácido 3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxílico en forma de un sólido de color blanco (0 , 0 2 0 g, 8 6 %):
RMN de 1H (300 MHz, D M SO -de) 59,51 (s, 1H), 7,98 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,80-7,74 (m, 2H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,29-4,18 (m, 2H), 3,88-3,78 (m, 2H), 3,41 (m, 1H), 2,97-2,82 (m, 2H), 2,32-2,19 (m, 2H), 1,71­ 1,66 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 445 [M+H]+.
Ejemplo 11: N-metil-3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil) feml)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboml)-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-carboxamida (27)
Figure imgf000069_0002
Etapa A: Se calentó una mezcla de (6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(7H)-il)metanona (0,066 g, 0,138 mmol), hexacarbonilo de molibdeno (0,054 g, 0,207 mmol), Pd(OAc)2 (0,0015 g, 0,0007 mmol), xantphos (0,008 g, 0,0138 mmol), metilamina (0,040 g, 0,414 mmol, 33% en etanol), /-P^NEt (0,054 g, 0,414 mmol) y 1,4-dioxano (2 ml) a 80 °C durante 2 horas en un recipiente sellado y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se cromatografió sobre gel de sílice (CH3OH del 0 % al 10 % en CH2Ch) y se purificó más mediante cromatografía de columna en fase inversa C-18 (CH3CN del 10% al 60% en H2O), dando I7-metil-3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-carboxamida en forma de un sólido de color blanco (0,034 g, 54 %): pf 164-168 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 59,83 (m, 1H), 7,91 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 6,31 (s a, 1H), 4,48 (m, 2H), 4,00-3,85 (m, 2H), 3,66-3,53 (m, 1H), 3,05 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 3,01-2,88 (m, 2H), 2,48-2,37 (m, 2H), 1,73-1,62 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 458 [M+H]+.
Ejemplo 12: W,W-dimetil-3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)feml)octahidrocidopenta[c]pirrol-2-carboml)-[1,2,4]triazolo [4,3-a]piridin-6-carboxamida (28)
Figure imgf000070_0001
Etapa A: Se calentó una mezcla de 6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta [c]pirrol-2(7H)-il)metanona (0,066 g, 0,138 mmol), hexacarbonilo de molibdeno (0,054 g, 0,207 mmol), Pd(OAc)2 (0,0015 g, 0,0007 mmol), xantphos (0,008 g, 0,0138 mmol), clorhidrato de dimetilamina (0,056 g, 0,690 mmol), /-Pr2NEt (0,125 g, 0,966 mmol) y 1,4-dioxano (2 ml) a 80 °C durante 2 horas en un recipiente sellado y se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se cromatografió sobre gel de sílice (CH3OH del 0 % al 10 % en CH2Ch) y se purificó más mediante cromatografía de columna en fase inversa C-18 (CH3CN del 10% al 60% en H2O), dando N,N-dimetil-3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-carboxamida en forma de un sólido de color blanco (0,047 g, 72 %): pf 83-87 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 59,56 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 9,4; 1,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55-7,47 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 4,52-4,40 (m, 2H), 3,99-3,85 (m, 2H), 3,64­ 3,52 (m, 1H), 3,14 (s, 6 H), 3,07-2,84 (m, 2H), 2,47-2,36 (m, 2H), 1,72-1,59 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 472 [M+H]+.
Ejemplo 13: 1-metil-3-(3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometN)feml)octahidroddopenta[c]pirrol-2-carboml)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)urea (29)
Figure imgf000070_0002
Etapa A: Se calentó una mezcla de 6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H)-il)metanona (0,066 g, 0,138 mmol), pd(OAc)2 (0,003 g, 0,0138 mmol), xantphos (0 , 0 1 2 g, 0,0207 mmol), metilurea (0 , 0 2 0 g, 0,276 mmol), Cs2CO3 (0,067 g, 0,207 mmol) y 1,4-dioxano (2 ml) a 110 °C durante 6 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se cromatografió sobre gel de sílice (CH3OH del 0 % al 10 % en CH2Ch) y se purificó más mediante cromatografía de columna en fase inversa C-18 (CH3CN del 10% al 60% en H2O), dando 1-metil-3-(3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-il)urea en forma de un sólido de color blanco (0,010 g, 15 %): pf 230-236 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 59,48 (s, 1H), 7,78 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,62-7,47 (m, 4H), 7,06 (s, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,41 (m, 2H), 3,97-3,83 (m, 2H), 3,57 (m, 1H), 3,00-2,87 (m, 5H), 2,45-2,36 (m, 2H), 1,63 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 473 [M+H]+.
Ejemplo 14: 1,1-dimetil-3-(3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)
[1,2,4] triazolo[4,3-a]piridin-6-il)urea (30)
Figure imgf000071_0001
Etapa A : Se calentó una mezcla de 6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) ((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona (0,066 g, 0,138 mmol), Pd(OAc)2 (0,003 g, 0,0138 mmol), xantphos (0 , 0 1 2 g, 0,0207 mmol), N,N-dimetilurea (0,018 g, 0,207 mmol), Cs2CO3 (0,067 g, 0,207 mmol) y 1,4-dioxano (2 ml) a 100 °C durante 6 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se cromatografió sobre gel de sílice (CH3OH del 0 % al 10 % en CH2Cl2) y se purificó más mediante cromatografía de columna en fase inversa C-18 (CH3CN del 10% al 60% en H2O), dando 1,1-dimetil-3-(3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil) fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-[1,2,4] triazolo[4,3-a] piridin-6 -il) urea en forma de un sólido de color blanco (0,023 g, 34 %): pf 110-115 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 59,43 (m, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,69-7,47 (m, 4H), 7,30-7,25 (m, 1H), 4,48-4,37 (m, 2H), 3,97-3,83 (m, 2H), 3,63-3,51 (m, 1H), 3,06 (s, 6 H), 3,02-2,83 (m, 2H), 2,45-2,34 (m, 2H), 1,72-1,59 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 487 [M+H]+.
Ejemplo 15: N-metM-3-((3s/R,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometM)feml)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboml)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-sulfonamida (31)
Figure imgf000071_0002
Etapa A: Se calentó una mezcla de 6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona (0,090 g, 0,188 mmol), Pd(OAc)2 (0,0042 g, 0,0188 mmol), xantphos (0,016 g, 0,0282 mmol), mercaptano de bencilo (0,035 g, 0,282 mmol), /-Pr2NEt (0,073 g, 0,564 mmol) y 1,4-dioxano (2 ml) a 110 °C durante 16 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0% al 50% en hexanos), dando (6-(benciltio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)((3a R ,5 R ,6a S )-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[ c ]pirrol-2 ( 1H )-il)metanona en forma de una mezcla con mercaptano de bencilo sin reaccionar (0,090 g en una proporción de 1:1.4): aceite espeso; MS (ESI+) m /z 523 [M+H]+.
Etapa B: Se disolvió el material obtenido en la Etapa A en HOAc (3 ml) y H2O (1 ml). Se añadió clorosuccinimida de iT (NCS, 0,040 g, 0,296 mmol) y se agitó la mezcla durante 3 horas, luego se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre solución acuosa saturada de Na2CO3 (50 ml) y CH2Cl2 (50 ml). La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 50 % en hexanos), dando cloruro de 3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c|pirrol-2-carbonil)-[1,2,4 ]triazolo[4,3-a]piridina-6-sulfonilo en forma de una mezcla con Nc S sin reaccionar (0,032 g): aceite espeso; RMN de 1H (300 MHz, CdCI3) 510,28 (m, 1H), 8,08 (dd, J= 9,7; 0,8 Hz, 1H), 7,89(dd, J= 9,7; 1,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 4,51-4,40 (m, 2H), 4,03-3,87 (m, 2H), 3,66-3,53 (m, 1H), 3,10-2,86 (m, 2H), 2,49-2,37 (m, 2H), 1,72-1,60 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 499 [M+H]+.
Etapa C: Se disolvió el material obtenido en la Etapa B en CH2Cl2 (1 ml) y se enfrió hasta 0 °C. Se añadió una mezcla de metilamina (33% en EtOH, 0,018 g, 0,192 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,025 g, 0,192 mmol) en CH2Cl2 (1 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró a presión reducida.
El residuo se cromatografió mediante cromatografía de columna de fase inversa C-18 (CH3CN del 10 % al 50 % en H2O), dando W-metil-3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil) fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridina-6-sulfonamida en forma de un sólido de color blanco (6,0 mg, 6 % durante tres etapas): pf 148-152 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 510,0 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 9,6; 0,8 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 9,6; 1,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,54-7,47 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 4,59 (c, J = 5,2 Hz, 1H), 4,50-4,39 (m, 2H), 4,01-3,86 (m, 2H), 3,65-3,53 (m, 1H), 3,08-2,86 (m, 2H), 2,81 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 2,48-2,36 (m, 2H), 1,71-1,60 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 494 [M+H]+.
Ejemplo 16: 3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometM)feml)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboml)-[1.2.4] triazolo[4,3-a]piridin-6-carbonitrilo (32)
Figure imgf000072_0001
Etapa A: Se calentó una mezcla de 6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta [c]pirrol-2 (fH)-il)metanona (0,080 g, 0,167 mmol), ZnCN2 (0,039 g, 0,335 mmol), Pd(PPh3) 4 (0,019 g, 0,0167 mmol) y DMF (2 ml) a 130 °C bajo radiación de microondas durante 30 minutos. Tras enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con EtOAc (50 ml). El extracto orgánico se lavó con salmuera (2 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 50 % en hexanos), dando 3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil) fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-carbonitrilo en forma de un sólido de color blanco (0,073 g, 100 %): pf 60-65 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 5 9,98 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 9,5; 0,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53-7,47 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 4,51-4,40 (m, 2H), 4,02-3,86 (m, 2H), 3,66-3,54 (m, 1H), 3,09-2,86 (m, 2H), 2,49-2,37 (m, 2H), 1,71-1,60 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 426 [M+H]+.
Ejemplo 17: 3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometM)feml)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboml)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-carboxamida (33)
Figure imgf000072_0002
Etapa A: A una solución de 3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-6-carbonitrilo (0,038 g, 0,0893 mmol) en THF (3 ml), se añadió una solución de L iO H ^O (0,007 g, 0,179 mmol) en H2O (1 ml). Se agitó la mezcla durante 20 minutos, se acidificó con HCl 2 N a pH 6 , y se purificó por cromatografía de columna de fase inversa C-18 (CH3CN del 10% al 60% en H2O), dando 3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-[1.2,4] triazolo[4,3-a]piridina-6-carboxamida en forma de un sólido de color blanco (0,031 g, 77 %): pf 238-243 °C; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfc) 59,95 (s, 1H), 8,87 (s a, 2H), 7,95 (d, J= 9 ,2 Hz, 1H), 7,74-7,63 (m, 3H), 7,40 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,01-3,94 (m, 2H), 3,82-3,68 (m, 3H), 3,45-3,31 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 2,32-2,15 (m, 2H), 1,66-1,52 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 444 [M+H]+.
Ejemplo 18: (7-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)metanona (34)
Figure imgf000073_0001
Etapa A : A una solución de 7-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-carboxilato etílico (0,072 g, 0,278 mmol) en THF (3 ml), se añadió una solución de LiOH^H2O (0,035 g, 0,834 mmol) en H2O (1 ml). Se agitó la mezcla durante 20 minutos, se acidificó con HCl 2 N a pH 6 y se concentró a presión reducida. Al residuo,se añadieron clorhidrato de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol (9, 0,081 g, 0,278 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilaminutoso)-fosfonio (0,184 g, 0,417 mmol), /-Pr2NEt (0,108 g, 0,834 mmol) y DMF ( 2 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas y se vertió en H2O. La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 40 % en hexanos) y se liofilizó, dando (7-(trifluorometil(-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) ((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2 ( 1 HJ-il)metanona en forma de un sólido de color blanquecino (0,072 g, 55 %): pf 130-132 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 59,98 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 8,22 (m, 1H), 7,63-7,47 (m, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,18 (dd, J= 7,4; 1,7 Hz, 1H), 4,53-4,41 (m, 2H), 4,02-3,86 (m, 2H), 3,66-3,54 (m, 1H), 3,09-2,86 (m, 2H), 2,48-2,37 (m, 2H), 1,73-1,60 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 469 [M+H]+.
Ejemplo 19: (7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il) ((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometM)feml) hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)metanona (35a)
Figure imgf000073_0002
Etapa A: A una solución de 7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-3-carboxilato etílico (0,067 g, 0,326 mmol) en THF (3 ml), se añadió una solución de ü 0 h ^H2O (0,041 g, 0,978 mmol) en H2O (1 ml). Se agitó la mezcla durante 20 minutos, se acidificó con HCl 2 N a pH 6 y se concentró a presión reducida. Al residuo, se añadieron clorhidrato de (3aR,5R,6 aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol (9, 0,095 g, 0,326 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilaminutoso)-fosfonio (0,216 g, 0,489 mmol), /-Pr2NEt (0,119 g, 0,978 mmol) y DMF (2 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h y se vertió en H2O. La mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml) y la capa orgánica se lavó con salmuera (2 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 70 % en hexanos) y se liofilizó, dando (7-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta [c]pirrol-2 (1H)-il)metanona en forma de un sólido de color blanco (0,103 g, 76 %): pf 176-180 °C; RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 59,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,62-7,46 (m, 4H), 7,26 (m, 1H), 6,85 (dd, J= 7,2; 1,5 Hz, 1H), 4,53-4,40 (m, 2H), 3,99-3,84 (m, 2H), 3,64-3,52 (m, 1H), 3,06-2,83 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,46-2,35 (m, 2H), 1,73-1,60 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 415 [M+H]+.
Ejemplo 20: (6-metM-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pmdm-3-M)((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometM)feml)hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1H)-M)metanona (35b)
Figure imgf000074_0001
Etapa A: A una solución de 6-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridin-3-carboxilato etílico (0,067 g, 0,326 mmol) en THF (3 ml), se añade una solución de LiOH^H2O (0,041 g, 0,978 mmol) en H2O (1 ml). La mezcla se agita durante 20 minutos, se acidifica con HCl 2 N a pH 6 , y se concentra a presión reducida. Al residuo,se añaden clorhidrato de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c|pirrol(9, 0,095 g, 0,326 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris-(dimetilaminutoso)-fosfonio (0,216 g, 0,489 mmol), /-Pr2NEt (0,119 g, 0,978 mmol) y DMF (2 ml). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 h y se vierte en H2O. La mezcla se extrae con EtOAc (30 ml) y la capa orgánica se lava con salmuera ( 2 x 30 ml), se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo resultante se cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 70 % en hexanos) y se liofiliza, dando (6-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta [c]pirrol-2 (1 H)-il)metanona en forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 21: pirimidin-2-N((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometN)fenN)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona (36)
Figure imgf000074_0002
Etapa A: Siguiendo el procedimiento general PG-A2, se convirtieron clorhidrato de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol y ácido pirimidin-2-carboxílico en pirimidin-2-il((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H}-il)metanona en forma de un sólido de color blanco (127 mg, 76 %): pf 84-92 °C; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,75-7,58 (m, 4H), 7,45-7,36 (m, 1H), 3,74-3,64 (m, 2H), 3,55-3,46 (m, 1H), 3,42-3,29 (m, 1H), 3,28-3,21 (m, 1H), 2,94-2,71 (m, 2H), 2,33-2,21 (m, 1H), 2,18-2,07 (m, 1H), 1,65-1,44 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 362 [M H ] .
Ejemplo 22: piridazin-3-il ((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometN)fenN)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona (37)
Figure imgf000074_0003
Etapa A: Siguiendo el procedimiento general PG-A2, Se convirtieron clorhidrato de (3a R ,5 R ,6a S )-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol y ácido piridazin-3-carboxílico en piridazin-3-il((3aR,5r,6aS)-5-(2 (trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(7H)-il)metanona en forma de un aceite viscoso transparente (109 mg, 6 6 %): RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 59,32 (dd, J= 5,0; 2,0 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 1H), 3,84-3,78 (m, 2H), 3,74-3,69 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,42-3,33 (m, 1H), 2,87-2,79 (m, 2H), 2,30-2,23 (m, 1H), 2,19-2,12 (m, 1H), 1,66-1,52 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 362 [M H ] .
Ejemplo 23: (pirazm-2-N((3aR, 5r, 6aS)-5-(2-(trifluorometil) feml)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-N) metanona (38)
Figure imgf000075_0001
Etapa A: Siguiendo el procedimiento general PG-A1, se convirtieron clorhidrato de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol y ácido pirazin-2-carboxílico en pirazin-2-il((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(7H}-il)metanona en forma de un aceite transparente (53,1 mg, 64 %): RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 58,98 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,70-8,69 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67-7,62 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 1H), 3,86-3,80 (m, 1H), 3,78-3,72 (m, 1H), 3,71-3,62 (m, 2H), 3,42-3,32 (m, 1H), 2,87-2,77 (m, 2H), 2,29-2,22 (m, 1H), 2,19-2,12 (m, 1H), 1,64-1,51 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 362 [M+H]+.
Ejemplo 24: (6-morfolmoimidazo[1,2-b]pindazm-2-il)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)feml)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-M)metanona (39)
Figure imgf000075_0002
Etapa A: Siguiendo el procedimiento general PG-A1, se convirtieron el clorhidrato de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol y el ácido 6 -cloroimidazo[1 ,2 -b]piridazin-2 -carboxílico en (6 -cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il) metanona (134 mg, 63 %) en forma de un sólido de color blanquecino: RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 58,72 (d, J= 0,6 Hz, 1H), 8,31 (dd, J= 9,6; 0,6 Hz, 1H), 7,73-7,59 (m, 3H), 7,47 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,42-7,35 (m, 1H), 4,19­ 4,14 (m, 2H), 3,80-3,65 (m, 2H), 3,45-3,30 (m, 1H), 2,92-2,75 (m, 2H), 2,32-2,15 (m, 2H), 1,67-1,49 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 435 [M+H]+.
Etapa B: Se calentó una mezcla de (6-cloroimidazo[1,2-b]piridazin-2-il)((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona (0,064 g, 0,147 mmol) y morfolina (3,0 ml) a 120 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (CH3OH del 0 % al 3 % en CH2Cl2 con NH4OH al 0,1 %), dando un residuo que se cromatografió sobre gel de sílice (CH3OH del 0 % al 3 % en CH2Cl2 con NH4OH al 0,01 %), dando (6 -morfolinoimidazo[1,2-b] piridazin-2-il)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(7H)-il)metanona en forma de un sólido de color blanquecino (26,4 mg, 37 %): pf 218-223 °C; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 58,23 (s, 1H), 7,94 (d, J = 10 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67-7,60 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,27 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,24-4,13 (m, 2H), 3,76-3,62 (m, 6 H), 3,50-3,46 (m, 4H), 3,44-3,34 (m, 1H), 2,92-2,72 (m, 2H), 2,30-2,18 (m, 2H), 1,63-1,51 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 486 [M+H]+.
Ejemplo 25: (6-metilimidazo[1,2-fo]piridazm-2-il)((3aR,5R, 6aS)-5-(2-(trifluorometil)feml)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona (40)
Figure imgf000076_0001
Etapa A: A una solución de (6-cloroimidazo[1,2-6]piridazin-2-il)((3aR,5R, 6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil) hexahidrociclopenta [c]pirrol-2(ÍH)-il)metanona (0,050 g, 0,1l5 mmol) en THF (0,5 ml) y NMP (44 ^l) en atmósfera de N2. A esto, se le añadió Fe(acac)3 (0,004 g, 0,0115 mmol) y la solución resultante se enfrió a 0 °C. Se añadió una solución 1,4 M de CHsMgBr en THF/tolueno (0,12 ml, 0,173 mmol) gota a gota. La solución se calentó a temperatura ambiente. Después de 1,5 horas, se añadió una solución 1,4 M de CHsMgBr en THF/tolueno (0,04 ml). La reacción se agitó durante 20 minutos, luego se diluyó cuidadosamente con EtOAc (3 ml) y se añadió HCl 1 N. La mezcla se basificó con solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (CH3OH del 0 % al 5% en CH2Cl2 con NH4OH al 0,1%), dando (6-metilimidazo[1,2-6]piridazin-2-il)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona en forma de un sólido de color blanco (24,5 mg, 51 %): pf 167-169 °C; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,52 (s, 1H), 8,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66-7,60 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,22 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,23-4,15 (m, 2H), 3,77-3,65 (m, 2H), 3,44-3,34 (m, 1H), 2,93-2,74 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,30-2,18 (m, 2H), 1,64-1,51 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 415 [M+H]+.
Ejemplo 26: (1H-pirazolo [3,4-fc>]piridm-3-il)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)metanona (41)
Figure imgf000076_0002
Etapa A: Siguiendo el procedimiento general PG-A2, Se convirtieron clorhidrato de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol y ácido 1H-pirazolo[3,4-ó]piridin-3-carboxílico en (1H-pirazolo[3,4-ó]piridin-3-il) ((3aR, 5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona en forma de un sólido de color blanco (49 mg, 51 %): pf 218-220 °C; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 514,13 (s, 1H), 8,59 (dd, J =
Figure imgf000076_0003
2,19 (m, 2H), 1,68-1,57 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 401 [M+H]+.
Ejemplo 27: 1-(3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridm-6(ÍH)-il)etanona (42)
Figure imgf000077_0001
Etapa A: Siguiendo el procedimiento general PG-E, se convirtieron clorhidrato de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol y cloruro de acetilo en 1-(3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-4,5-dihidro-1 H-pirazolo [3,4-c] piridin-6(7H)-il)etanona en forma de un sólido de color blanco (48 mg, 60 %): pf 207-213 °C; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 513,00-12,94 (m, 1H), 7,71-7,60 (m, 3H), 7,42-7,36 (m, 1H), 4,66-4,52 (m, 2H), 4,12-3,99 (m, 2H), 3,76-3,85 (m, 4H), 3,44-3,34 (m, 1H), 2,87-2,80 (m, 1H), 2,79-2,70 (m, 2H), 2,69-2,62 (m, 1H), 2,29-2,15 (m, 2H), 2,11-2,04 (m, 3H), 1,62-1,48 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 447 [M+H]+.
Ejemplo 28: (6-(metNsulfoml)-4,5,6,7-tetrahidro-1R-pirazolo[3,4-c]pmdm-3-N)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)feml)hexahidrociclo-penta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona (43)
Figure imgf000077_0002
Etapa A: Siguiendo el procedimiento general PG-F, se convirtieron clorhidrato de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol y cloruro de metanosulfonilo en (6-(metilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona en forma de un sólido de color blanco (78,6 mg, 89%): pf 212-215 °C; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 513,04 (s, 1H), 7,70-7,59 (m, 3H), 7,41-7,36 (m, 1H), 4,43-4,34 (m, 2H), 4,11-4,02 (m, 2H), 3,72-3,58 (m, 2H), 3,52-3,34 (m, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,88-2,71 (m, 4H), 2,37-2,17 (m, 2H), 1,61-1,50 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 483 [M+H]+.
Ejemplo 29: (6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirazolo[3,4-c]piridm-3-il)((3aR,5R, 6aS)-5-(2-(trifluorometil) fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-(1 H)-il)metanona (44)
Figure imgf000077_0003
Etapa A: Siguiendo el procedimiento general PG-G, se convirtieron clorhidrato de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol y formaldehído en (6-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)((3aRr5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona en forma de un sólido de color blanco (88,2 mg, 55%): RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 5 12,80 (s, 1H), 7,69-7,60 (m, 3H), 7,42-7,36 (m, 1H), 4,09-3,97 (m, 2H), 3,69-3,57 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 3,43-3,32 (m, 1H), 2,88-2,71 (m, 2H), 2,70-2,66 (m, 2H), 2,64-2,57 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,28-2,16 (m, 2H), 1,59-1,48 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 419 [M+H]+.
Ejemplo 30: 1-(3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(tifluorometN)feml)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboml)-6,7-dihidro-'/R-pirazolo[4,3-c]piridm-5(4H)-il)etanona (45)
Figure imgf000078_0001
Etapa A: Siguiendo el procedimiento general PG-C, se convirtieron (4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona y cloruro de metanosulfonilo en 1-(3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-6,7-dihidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-5 (4H)-il)etanona en forma de un sólido de color blanco (77,2 mg, 8 6 %): pf 215-219 °C; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 5 13,04 (s, 1H), 7,71-7,60 (m, 3H), 7,41-7,36 (m, 1H), 4,44-4,34 (m, 2H), 4,12-4,02 (m, 2H), 3,73-3,58 (m, 2H), 3,53-3,33 (m, 3H), 2,93 (s, 3H), 2,88-2,71 (m, 4H), 2,30-2,17 (m, 2H), 1,62-1,49 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 483 [M+H]+.
Ejemplo 31: 1 -(3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)feml)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboml)-6,7-dihidro-1 H-pirazolo[4,3-c]piridm-5(4H)-il)etanona (46)
Figure imgf000078_0002
Etapa A: Siguiendo el procedimiento general PG-B, se convirtieron clorhidrato de (4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-c]piridin-3-il)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1H)-il)metanona y cloruro de acetilo en 1-(3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)-4,5-dihidro-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-6 (7H)-il) etanona en forma de un sólido de color blanco (57,2 mg, 69 %): pf 191-199 °C; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 513,01-12,94 (s, 1H), 7,70-7,60 (m, 3H), 7,41-7,36 (m, 1H), 4,66-4,51 (m, 2H), 4,12-3,99 (m, 2H), 3,75-3,58 (m, 4H), 3,44-3,33 (m, 1H), 2,89-2,70 (m, 3H), 2,68-2,62 (m, 1H), 2,29-2,16 (m, 2H), 2,11-2,04 (m, 3H), 1,62-1,47 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 447 [M+H]+; pureza según HPLC > 99 % (Método I).
Ejemplo 32: (5-metil-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il) ((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil) fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)metanona (47)
Etapa A: Siguiendo el procedimiento general PG-J, se convirtieron clorhidrato de (1,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c] pirazol-3-il) ((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona y formaldehído en (5-metil-1,4,5, 6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il) ((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil) fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona en forma de un sólido de color blanco (33 mg, 27%): pf 156­ 159 °C; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 512,95 (s, 1H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,66-7,61 (m, 2H), 7,41-7,36 (m, 1H), 4,12-3,48 (m, 8 H), 3,42-3,33 (m, 1H), 2,89-2,69 (m, 2H), 2,28-2,14 (m, 2H), 1,62-1,47 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 405 [M+H]+.
Ejemplo 33: (5-(metNsulfoml)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c] pirazol-3-il) ((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona (48)
Figure imgf000079_0001
Etapa A: Siguiendo el procedimiento general PG-I, se convirtieron clorhidrato de (1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)metanona y cloruro de metanosulfonilo en (5-(metilsulfonil)-1,4,5,6-tetrahidropirrolo [3,4-c]pirazol-3-il)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil) fenil)hexahidrocidopenta[c]pirrol-2 (7H)-il)metanona (49 mg, 62 %) en forma de un sólido de color blanco: pf 202­ 205 °C; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 513,41-13,18 (m, 1H), 9,04 (m, 1H), 7,74-7,60 (m, 3H), 7,42-7,35 (m, 1H), 4,62-4,50 (m, 2H), 4,46-4,41 (m, 2H), 4,14-4,03 (m, 1H), 3,82-3,55 (m, 3H), 3,44-3,33 (m, 1H), 3,05-2,99 (m, 3H), 2,91-2,70 (m, 2H), 2,29-2,18 (m, 2H), 1,62-1,49 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 469 [M+H]+.
Ejemplo 34: 1-(3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidro-ciclopenta[c]pirrol-2-carbonil)pirrolo[3,4-c]pirazol-5(7H, 4H , 6H)-il)etanona (49)
Figure imgf000079_0002
Etapa A: Siguiendo el procedimiento general PG-H, se convirtieron clorhidrato de (1,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-il)((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona y cloruro de acetilo en 1-(3-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil)pirrolo[3,4-c]pirazol-5(1H,4H,6H)-il)etanona en forma de un sólido de color blanco (20 mg, 28%): RMN de 1H (500 MHz, DMSO-CÍ6) 5 13,36-13,14 (m, 1H), 7,74-7,58 (m, 3H), 7,43-7,35 (m, 1H), 4,78-4,70 (m, 1H), 4,65-4,60 (m, 1H), 4,57-4,46 (m, 1H), 4,41-4,37 (m, 1H), 4,10-4,05 (m, 1H), 3,80-3,57 (m, 3H), 3,43-3,33 (m, 1H), 2,92-2,71 (m, 2H), 2,28-2,18 (m, 2H), 2,07-2,01 (m, 3H), 1,61-1,50 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 433 [M+H]+.
Ejemplo 35: ácido 4-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil) feml)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxamido)nicotínico (50)
Figure imgf000080_0001
Etapa A: A una solución de trifosgeno (0,148 g, 0,500 mmol) en CH2CI2 (3,0 ml) en atmósfera de N2 , enfriada a -78 °C, se añadió lentamente piridina (0,158 g, 2,00 mmol), y la solución resultante se agitó a -78 °C durante 10 minutos. Se añadió una solución de clorhidrato de (3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol (9, 0,292 g, 1,00 mmol) en CH2Q 2 (2,0 ml) y la solución resultante se agitó a -78 °C durante 30 minutos. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La reacción se diluyó con HCl 1 N ( 8 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 30 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con solución saturada de NaHCO3 (40 ml) y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 30 % en hexanos), dando cloruro de (3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(7H)-carbonilo en forma de un sólido de color amarillo claro (170 mg, 53 %): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 57,81 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,44-7,35 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,71-3,54 (m, 2H), 3,51-3,43 (m, 1H), 3,42-3,36 (m, 1H), 2,91-2,75 (m, 2H), 2,25-2,12 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 318 [M+H]+.
Etapa B: A una solución de cloruro de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carbonilo (0,170 g, 0,536 mmol) en THF (3,0 ml), se añadieron /-Pr2NEt (0,064 g, 0,536 mmol) y 4-aminonicotinato metílico (0,081 g, 0,536 mmol), y la solución resultante se calentó a 6 8 °C durante 4 horas. La reacción se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (CH3OH del 0 al 5 % en CH2Cl2 con NH4OH al 0,1 %), dando 4-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta [c]pirrol-2-carboxamido)nicotinato metílico en forma de un sólido de color blanco (140 mg, 60 %): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 5 10,46 (s a, 1H), 8,98 (d, J = 0,3 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68-7,59 (m, 2H), 7,43-7,35 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,75-3,61 (m, 2H), 3,52-3,35 (m, 3H), 2,94-2,81 (m, 2H), 2,31-2,17 (m, 2H), 1,72-1,56 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 434 [M+H]+.
Etapa C: A una solución de 4-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxamido)nicotinato metílico (0,138 g, 0,311 mmol) en THF (6,2 ml) y CH3OH (3,2 ml), se añadió una solución de L iO H ^O (0,130 g, 3,11 mmol) en H2O (1,6 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas, luego se acidificó a pH 4 con HCl 2 N, y se diluyó con H2O (50 ml). Se recogieron los sólidos resultantes por filtración y se secaron, proporcionando ácido 4-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxamido)nicotínico en forma de un sólido de color amarillo claro (130 mg, >99 %): pf.: 245-255 °C descomp.; RMN de 1H (500 MHz, D M SO -de) 514,43-12,71 (m, 1H), 8,92 (m, 1H), 8,53 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67-7,59 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 1H), 3,75-3,62 (m, 2H), 3,53-3,35 (m, 3H), 2,93-2,79 (m, 2H), 2,28-2,20 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 420 [M+H]+.
Ejemplo 36: ácido 5-metoxi-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)feml)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxamido)benzoico (51)
Etapa A: A una solución de cloruro de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carbonilo (0,100g, 0,315mmol) en THF (1,8ml), se añadieron /-P^NEt (0,041 g, 0,315mmol) y 2-amino-5-metoxibenzoato metílico (0,057 g, 0,315 mmol). La solución resultante se calentó a 6 8 °C durante 18 h. La reacción se diluyó con H2O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 100 % en hexanos), dando 5-metoxi-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxamido)benzoato metílico en forma de una película de color blanco (94,9 mg, 65 %): RMN de 1H (500 MHz, CDCh) 510,27 (s, 1H), 8,59 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,55-7,46 (m, 3H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,13 (dd, J= 9,5; 3,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,76-3,72 (m, 2H), 3,59-3,48 (m, 3H), 2,93-2,85 (m, 2H), 2,41-2,33 (m, 2H), 1,68-1,60 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 463 [M+H]+.
Etapa B: A una solución de 5-metoxi-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxamido)benzoato metílico (0,092 g, 0,199 mmol) en THF (3,9 ml) y CH3 0 H (2,0 ml), se añadió una solución de L iO H ^O (0,084 g, 1,99 mmol) en H2O (1,0 ml). Se agitó la mezcla durante 2 horas, luego se acidificó con HCl 2 N, y se diluyó con H2O (50 ml). Se recogieron los sólidos resultantes por filtración, proporcionando ácido 5-metoxi-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxamido)benzoico en forma de un sólido de color blanco (77,2 mg, 8 6 %): pf 176-179 °C descomp.; RMN de 1H (500 MHz, D M S O -de) 513,56 (s, 1H), 10,42 (s a, 1H), 8,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67-7,59 (m, 2H), 7,43 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,18 (dd, J= 9,5; 3,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,65-3,58 (m, 2H), 3,46-3,36 (m, 3H), 2,90-2,79 (m, 2H), 2,28-2,19 (m, 2H), 1,66-1,57 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 449 [M H ] .
Ejemplo 37: ácido 5-fluoro-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)feml)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxamido)benzoico (52)
Figure imgf000081_0001
Etapa A: A una solución de cloruro de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carbonilo (0,100 g, 0,315 mmol) en THF (1,8 ml), se añadieron /-Pr2NEt (0,041 g, 0,315 mmol) y 2-amino-5-fluorobenzoato metílico (0,064 g, 0,378 mmol). La solución resultante se calentó a 6 8 °C durante 5 h. La reacción se diluyó con H2O (30 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 10% en hexanos), dando 5-fluoro-2-((3aR, 5S, 6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxamido)benzoato metílico en forma de una película de color naranja claro (101 mg, en bruto): mS (ESI+) m /z 451 [M+H]+.
Etapa B: A una solución de 5-fluoro-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxamido)benzoato metílico (0,101 g, 0,224 mmol) en THF (4,4 ml) y CH3 0 H (2,3 ml), se añadió una solución de L iO H ^O (0,094 g, 2,24 mmol) en H2O (1,2 ml). La mezcla se agitó durante 18 horas, luego se acidificó con HCl 2 N, se diluyó con H2O (20 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió mediante columna en fase inversa (CH3CN del 0% al 100% en H2O). Seguida de HPLC preparativa (Phenomenex Luna C18 (2), 250,0 x 50,0 mm, 15 micrómetros, H2O con TFA al 0,05 % y CH3CN con TFA al 0,05 %), proporcionando ácido 5-fluoro-2-((3aR, 5r, 6 aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxamido)benzoico en forma de un sólido de color blanco (11 mg, 12 %): pf 176-180 °C; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 513,83 (s a, 1H), 10,65 (s a, 1H), 8,57-8,51 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69-7,59 (m, 3H), 7,46-7,36 (m, 2H), 3,67-3,58 (m, 2H), 3,47-3,36 (m, 3H), 2,90-2,81 (m, 2H), 2,28-2,20 (m, 2H), 1,68-1,58 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 437 [M+H]+.
Ejemplo 38: ácido 5-cloro-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)feml)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxamido)benzoico (53)
Figure imgf000082_0001
Etapa A: A una solución de 2-amino-5-clorobenzoato metílico (0,0,58 g, 0,315 mmol) en DMF (2,7 ml) enfriada hasta -10 °C en atmósfera de N2 , se añadió NaH (al 60 % en aceite mineral, 0,019 g, 0,473 mmol) y la solución resultante se agitó a -10 °C durante 20 minutos. Se añadió una solución de cloruro de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carbonilo (0,100 g, 0,315 mmol) en DMF (0,55 ml) y se dejó calentar la reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h. La reacción se diluyó cuidadosamente con H2O (30 ml), se acidificó a pH 2 con HCl 2 N, y se extrajo con EtOAc (4 x 30 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (4 x 30 ml) y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (CH3OH del 0 % al 10 % en CH2Cl2 con AcOH al 0,1 %) seguido de cromatografía de columna en fase inversa (CH3CN del 0 % al 100 % en H2O). El residuo obtenido se purificó con TLC preparativa (Analtech, 20 x 20 cm, 1000 micrómetros, con CH3OH al 5 % en CH2Cl2), dando ácido 5-cloro-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2 -carboxamido)benzoico en forma de un sólido de color blanco (21 mg, 23 %): pf 188-193 °C; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 513,92 (s a, 1H), 10,85 (s a, 1H), 8,56 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,76 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68-7,54 (m, 3H), 7,42-7,35 (m, 1H), 3,67-3,58 (m, 2H), 3,48-3,35 (m, 3H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,28-2,19 (m, 2H), 1,67-1,53 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 453 [M+H]+.
Ejemplo 39: ácido 5-(metilsulfoml)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometM)feml)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxamido)benzoico (54)
Figure imgf000082_0002
Etapa A: A una solución de 2-amino-5(metilsulfonil)benzoato metílico (0,116 g, 0,506 mmol) en DMF (4,4 ml) enfriada hasta -10 °C en atmósfera de N2, se añadió NaH (al 60% en aceite mineral, 0,024 g, 0,606 mmol) y la solución resultante se agitó a -10 °C durante 30 minutos. Se añadió una solución de cloruro de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta [c]pirrol-2(7H)-carbonilo (0,192 g, 0,606 mmol) en DMF (1,1 ml), se dejó calentar la reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó cuidadosamente con H2O (20 ml), se acidificó a pH 2 con HCl 2 N, y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (2 x 30 ml) y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 70 % en hexanos) seguido de cromatografía de columna en fase inversa (CH3CN del 0% al 100% en H2O), dando 5-(metilsulfonil)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2 -carboxamido)benzoato metílico en forma de una película de color blanco (76,2 mg, 29 %): RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 510,91 (s a, 1H), 8,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,01 (dd, J= 9,0; 2,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55-7,47 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,86­ 3,73 (m, 2H), 3,64-3,47 (m, 3H), 3,06 (s, 3H), 2,98-2,86 (m, 2H), 2,46-2,33 (m, 2H), 1,71-1,58 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 511 [M+H]+.
Etapa B: A una solución de 5-(met¡lsulfon¡l)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)octah¡droc¡clopenta[c]p¡rrol-2-carboxam¡do)benzoato metíl¡co (0,075 g, 0,l47 mmol) en THF (2,9 ml) y CH3OH (l,5 ml), se añad¡ó una soluc¡ón de L¡OH^H2O (0,062 g, 1,47 mmol) en H2O (0,74 ml). Se ag¡tó la mezcla durante 5 horas, luego se ac¡d¡f¡có a pH 2 con HCl 2 N y se d¡luyó con H2O (30 ml). El prec¡p¡tado resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón y se secó, proporc¡onando ác¡do 5-(met¡lsulfon¡l)-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(tr¡fluoromet¡l) fen¡l) octah¡droc¡dopenta[c]p¡rrol-2 -carboxam¡do)benzo¡co en forma de un sól¡do de color blanco (52 mg, 71 %): pf 175-181 °C; RMN de 1H (500 MHz, DMSOC) 514,09 (s a, 1H), 11,09 (s a, 1H), 8,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,04 (dd, J= 9,0; 2,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67-7,60 (m, 2H), 7,42-7,37 (m, 1H), 3,72-3,64 (m, 2H), 3,52-3,46 (m, 2H), 3,45-3,32 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,92-2,84 (m, 2H), 2,28-2,20 (m, 2H), 1,69-1,59 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 497 [M+H]+.
Ejemplo 40: ácido 2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometN)feml)octahidroddopenta[c]pirrol-2-carboxamido)nicotínico (55)
Figure imgf000083_0001
Etapa A: Se ag¡tó una soluc¡ón de cloruro de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)hexah¡droc¡clopenta[c]p¡rrol-2(1H)-carbon¡lo (0,300 g, 0,946 mmol) en NH37 N en CH3OH (4,0 ml) durante 1 hora. La reacc¡ón se concentró con Et2O3 y se secó, proporc¡onando (3aR,5R,6aS)-5-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)hexah¡droc¡clopenta[c]-p¡rrol-2('/H)-carboxam¡da en forma de un sól¡do de color blanco (323 mg, >99 %): MS (ESl+) m /z 299 [M+H]+.
Etapa B: A una soluc¡ón de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)hexah¡droc¡clopenta[c]p¡rrol-2(1H)-carboxam¡da (0,100 g, 0,338 mmol), 2-cloron¡cot¡nato metíl¡co (0,087 g, 0,507 mmol) y Cs2CO3 (0,134 g, 0,473 mmol) en tolueno desox¡genado (4,0 ml), se añad¡ó Pd(OAc)2 (0,022 g, 0,0338 mmol) y BINAP racém¡co (0,042 g, 0,0676 mmol), y la soluc¡ón resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. La soluc¡ón resultante se enfr¡ó y se f¡ltró a través de Cel¡te, que se aclaró con EtOAc. El f¡ltrado se lavó con salmuera (3 x 30 ml) y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce (CH3OH del 0 % al 5 % en CH2Cl2 con Nh4OH al 0,01 %), dando 2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)octah¡droc¡clopenta[c]p¡rrol-2-carboxam¡do)n¡cot¡nato metíl¡co en forma de una película de color naranja claro (46 mg, 31 %): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-cfe) 510,41 (s a, 1H), 8,69 (dd, J= 4,8; 1,8 Hz, 1H), 8,32 (dd, J= 7,8; 1,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57-7,47 (m, 2H), 7,31-7,27 (m, 1H), 7,00 (dd, J= 7,8; 4,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,84-3,74 (m, 2H), 3,68-3,60 (m, 2H), 3,58-3,43 (m, 1H), 2,95-2,83 (m, 2H), 2,43-2,32 (m, 2H), 1,72-1,57 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 434 [M+H]+.
Etapa C: A una soluc¡ón de 2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)octah¡droc¡clopenta[c]p¡rrol-2-carboxam¡do)n¡cot¡nato metíl¡co (0,039 g, 0,090 mmol) en THF (4,0 ml) y CH3OH (1,9 ml), se añad¡ó una soluc¡ón de L¡OH^H2O (0,037 g, 0,900 mmol) en H2O (1,1 ml). La mezcla se ag¡tó durante 3 horas, luego se neutral¡zó con HCl 2 N y se extrajo con CH2Cl2 (4 x 20 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se concentraron a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo resultante se cromatograf¡ó med¡ante cromatografía de columna en fase ¡nversa (CH3CN del 0 % al 60 % en H2O), dando ác¡do 2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)octah¡droc¡clopenta[c]p¡rrol-2-carboxam¡do)n¡cotín¡co en forma de un sól¡do de color blanco (21 mg, 55 %): pf 129-133 °C; RMN de 1H (300 MHz, DMSOC) 514,00 (s a, 1H), 8,45-8,30 (m, 2H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70-7,60 (m, 2H), 7,45-7,34 (m, 1H), 7,17-7,09 (m, 1H), 3,69-3,58 (m, 2H), 3,56-3,46 (m, 2H), 3,45-3,16 (m, 1H), 2,94-2,76 (m, 2H), 2,31-2,17 (m, 2H), 1,70-1,54 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 420 [M+H]+.
Ejemplo 41: ácido 2-((3aS, 6aR)-5-(2-(trifluorometN)feml)-1,2,3,3a,4,6a-hexahidroddopenta[c]pirrol-2-carboxamido)benzoico (56)
Figure imgf000084_0001
Etapa A: A una solución de 5-(2-(trifluorometil) fenil)-3,3a,6,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato (3aR,6aS)-terc-butílico (7, 120 mg, 0,34 mmol) en CH2Cl2 (3 ml), se añadió TFA (3ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se concentró a presión reducida, proporcionando la sal TFA de (3aS, 6aR)-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol en forma de un sólido de color blanquecino (146 mg, >99%): RMN de 1H (300 MHz, CDCls) 59,21 (s a, 1H), 8,18 (s a, 1H), 7,67 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51-7,34 (m, 3H), 5,57 (s, 1H), 3,82 (s a, 1H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,39-3,09 (m, 4H), 2,62-2,56 (m, 1H).
Etapa B: Se agitó una solución de sal TFA de (3aS, 6aR)-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,3a,4,6ahexahidrociclopenta[c]pirrol (159 mg, 0,43 mmol), 2-isocianatobenzoato metílico (91 mg, 0,51 mmol) y Et3N (0,14 ml, 1,0 mmol) en CH2Cl2 (6 ml) durante 64 horas a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la reacción se diluyó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (30 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 100 % en hexanos), dando 2-((3aS,6 aR)-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxamido)benzoato metílico en forma de un sólido de color blanquecino (114 mg, 62 %): RMN 1H (300 MHz, CDCh) 58,66 (dd, J= 8,4; 0,9 Hz, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,66-7,64 (m, 1H), 7,54-7,34 (m, 4H), 6,99-6,93 (m, 1H), 5,67 (s a, 1H), 4,02-3,90 (m, 4H), 3,81­ 3,67 (m, 3H), 3,37-3,31 (m, 1H), 3,16-2,97 (m, 2H), 2,58-2,53 (m, 1H).
Etapa C: A una solución en agitación de 2-((3aS, 6aR)-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,3a,4,6ahexahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxamido)benzoato metílico (114 mg, 0,26 mmol) en CH3OH ( 4 ml) y THF (4ml), se añadió una solución de L iO H ^O (110 mg, 2,62 mmol) en H2O (2 ml). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, se diluyó con más H2O (10 ml), y se acidificó con HCl 2 N a pH 6. Se recogieron los sólidos resultantes por filtración y se secaron a presión reducida, proporcionando ácido 2-((3a S , 6a R )-5-(2-(trifluorometil)fenil)-1,2,3,3a,4,6a-hexahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxamido)benzoico en forma de un sólido de color blanco (85 mg, 79 %): pf 148-152 °C; RMN de 1H (500 MHz, DMSO-de) 513,50 (s a, 1H), 10,74 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96-7,94 (m, 1H), 7,73-7,42 (m, 6H), 7,01-6,98 (m, 1H), 5,68 (s, 1H), 3,83-3,79 (m, 1H), 3,64-3,55 (m, 3H), 3,31-2,96 (m, 3H), MS (ESI-) m /z 415 [M-H]-.
Ejemplo 42: (1H-1,23-triazol-4-il)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)feml)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona (57)
Figure imgf000084_0002
Etapa A: Siguiendo el procedimiento general PG-A1, se convirtieron clorhidrato de (335,635)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol y ácido 15-1,2,3-triazol-5-carboxílico en (1H-1,2,3-triazol-4-il)((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metanona en forma de un sólido de color blanco (0,039 g, 53 %): pf 163-165 °C; RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 515,46 (s a, 1H), 8,32 (s a, 1H), 7,73­ 7,60 (m, 3H), 7,41-7,36 (m, 1H), 4,04-4,02 (m, 1H), 3,76-3,61 (m, 2H), 3,98-3,96 (m, 1H), 2,89-2,78 (m, 2H), 2,26­ 2,22 (m, 2H), 1,64-1,53 (m, 2H); MS (ESI ) m /z 351 [M+H]+.
Ejemplo 43: 6-metN-2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometM)feml)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-M)pirimidm-4-carboxilato metílico (58)
Figure imgf000085_0001
El compuesto anterior se preparó de acuerdo con Procedimiento General PG-K1.
Ejemplo 44: Preparación de ácido 6-metil-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidina-4-carboxílico (59)
Figure imgf000085_0002
Etapa A: A una solución de clorhidrato de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol (9, 1,0 g, 3,43 mmol) y Et3N (1,43 ml, 10,29 mmol) en DMF (50 ml), se añadió un 2-doro-6-metilpirimidin-4-carboxilato metílico (0,641 g, 3,43 mmol) y la solución resultante se agitó a 60 °C durante 16 horas. La reacción se diluyó con H2O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 30 % en hexanos), dando 6-metil-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidin-4-carboxilato metílico en forma de un sólido de color blanquecino (1,20 g, 8 6 %): RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 57,61 (m, 1H), 7,58 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,82 (m, 4H), 3,59 (m, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 1,69 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 406 [M+H]+.
Etapa B: Se agitó una solución de 6-metil-2-((3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidin-4-carboxilato metílico (1 , 2 g, 2,95 mmol) y NaOH 2 N ( 2 0 ml) en una mezcla a 1 : 1 de CH3OH/THF (40 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se neutralizó cuidadosamente a 0 °C con HCl 2 N y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (CH3OH del 0% al10% en C^Ch), dando ácido 6-metil-2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidin-4-carboxílico en forma de un sólido de color blanquecino (1,0 g, 8 6 %): RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 57,62 (m, 1H), 7,53 (m, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,13 (s, 1H), 3,84 (m, 4H), 3,83,56 (m, 1H), 2,99 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,41 (m, 2H), 1,67 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 392 [M+H]+.
Ejemplo 45: ácido 5-((3aR, 5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)odahidroddopenta[c]pirrol-2-carboxamido)piridazina-4-carboxílico (60)
El compuesto anterior se preparó de acuerdo con el método descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 50.
Ejemplo 46: ácido 3-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)feml)octahidroddopenta[c]pirrol-2-carboxamido)pirazin-2-carboxílico (61)
Figure imgf000086_0001
El compuesto anterior se preparó de acuerdo con el método descrito anteriormente para la síntesis del compuesto 50.
Ejemplo 47: Preparación de ácido 6-metoxi-2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)feml)hexahidrocidopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidm-4-carboxílico (62)
Figure imgf000086_0002
Etapa A: A una solución de clorhidrato de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol (9, 0,500 g, 1,71 mmol) y EtaN (0,52 ml, 5,14 mmol) en DMF (20 ml), se añadió 2-doro-6-metoxipirimidin-4-carboxilato metílico (0,346 g, 1,71 mmol), y la solución resultante se agitó a 60 °C durante 16 horas. La reacción se diluyó con H2O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 30 % en hexanos), dando 6-metoxi-2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)pirimidin-4-carboxilato metílico en forma de un sólido de color blanquecino (0,590 g, 82 %): MS (ESI+) m /z 422 [M+H]+.
Etapa B: Se agitó una solución de 6-metoxi-2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidin-4-carboxilato (0,500 g, 1,18 mmol) y NaoH 2 N (10 ml) en una mezcla a 1:1 de CH3OH/THF (20 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se neutralizó cuidadosamente a 0 °C con HCl 2 N y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (CH3OH del 0% al10% en CH2Cl2), dando ácido 6-metoxi-2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H}-il)pirimidin-4-carboxílico en forma de un sólido de color blanquecino (0,415 g, 8 6 %): RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 57,73 (m, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,36, (m, 1H), 6,51, (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,76 (m, 2H), 3,72, (m, 2H), 2,88 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,67 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 408 [M+H]+.
Ejemplo 48: Preparación de ácido 6-isopropil-2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidina-4-carboxílico (63)
Figure imgf000087_0001
Etapa A: A una solución de clorhidrato de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol (9, 0,500 g, 1,71 mmol) y Et3N (0,52 ml, 5,14 mmol) en DMF (20 ml), se añadió 2-doro-6-isopropilpirimidina-4-carboxilato metílico (0,367 g, 1,71 mmol) y la solución resultante se agitó a 60 °C durante 16 horas. La reacción se diluyó con H2O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 30 % en hexanos), dando 6-isopropil-2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)pirimidin-4-carboxilato metílico en forma de un sólido de color blanquecino (0,555 g, 75 %): MS (ESI+) m /z 434 [M+H]+.
Etapa B: Se agitó una solución de 6-isopropil-2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidin-4-carboxilato metílico (0,500 g, 1,15 mmol) y NaOH 2N (10 ml) en una mezcla a 1:1 de CH3OH/THF (20 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se neutralizó cuidadosamente a 0 °C con HCl 2 N y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2So4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (CH3OH del 0% al10% en Ch2CI2), dando ácido 6-isopropil-2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidin-4-carboxflico en forma de un sólido de color blanquecino (0,396 g, 82 %): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 5 13,21 (s a, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,65, (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,01, (s, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,71, (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 2,90, (m, 3H), 2,49 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,23 (s, 6 H); MS (ESI+) m /z 420 [M+H]+.
Ejemplo 49: Preparación de ácido 2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)feml)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidm-4-carboxílico (64)
Figure imgf000087_0002
Etapa A: A una solución de clorhidrato de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol (9, 0,050 g, 0,17 mmol) y Et3N (0,05 ml, 0,51 mmol) en DMF (10 ml), se añadió 2-cloropirimidin-4-carboxilato metílico (0,029 g, 0,17 mmol) y la solución resultante se agitó a 60 °C durante 16 horas. La reacción se diluyó con H2O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 30 % en hexanos), dando 2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidin-4-carboxilato metílico en forma de un sólido de color blanquecino (0,055 g, 77 %): MS (ESI+) m /z 392 [M+H]+.
Etapa B: Se agitó una solución de 2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidin-4-carboxilato metílico (0,050 g, 0,12 mmol) y NaOH 2N (5 ml) en una mezcla a 1:1 de Ch3OH/THF (10 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se neutralizó cuidadosamente a 0 °C con HCl 2 N y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (CH3OH del 0% al10% en CH2CI2), dando ácido 2-((3aR,5r,6aS)-5-(2 (trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidin-4-carboxílico en forma de un sólido de color blanquecino (0,044 g, 92 %): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 58,56 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 3,73 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,43 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 1,64 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 378 [M+H]+.
Ejemplo 50: Preparación de ácido 6-(trifluorometil)-2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)feml)hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1HHl)pirimidm-4-carboxílico (65)
Figure imgf000088_0001
Etapa A: A una solución de clorhidrato de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol (9, 0,050 g, 0,17 mmol) y Et3N (0,05 ml, 0,51 mmol) en DMF (10 ml), se añadió 2-cloro-6-(trifluorometil)pirimidin-4-carboxilato metílico (0,041 g, 0,17 mmol) y la solución resultante se agitó a 60 °C durante 16 horas. La reacción se diluyó con H2O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 30 % en hexanos), dando 6 -(trifluorometil)-2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)pirimidin-4-carboxilato metílico en forma de un sólido de color blanquecino (0,066 g, 85 %): MS (ESI+) m /z 460 [M+H]+.
Etapa B: Se agitó una solución de 6-(trifluorometil)-2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1 H)-il) pirimidin-4-carboxilato metílico (0,050 g, 0,13 mmol) y NaOH 2 N (5 ml) en una mezcla a 1:1 de CH3OH/THF (10 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se neutralizó cuidadosamente a 0 °C con HCl 2 N y se extrajo con CH2O 2 (3 x 10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (CH3OH del 0% al 10% en CH2Q 2), dando ácido 6 -(trifluorometil)-2-((3aR, 5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidin-4-carboxílico en forma de un sólido de color blanquecino (0,053 g, 92 %): RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 13,92 (s a, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 3,78 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 1,64 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 446 [M+H]+.
Ejemplo 51: Preparación de ácido 5-metil-2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)feml)hexahidroddopenta[c]pirrol-2(1HHl)pirimidm-4-carboxílico (66)
Figure imgf000088_0002
Etapa A: A una solución de clorhidrato de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol (9, 0,050 g, 0,17 mmol) y Et3N (0,05 ml, 0,51 mmol) en DMF (10 ml), se añadió 2-cloro-5-metilpirimidin-4-carboxilato metílico (0,031 g, 0,17 mmol) y la solución resultante se agitó a 60 °C durante 16 horas. La reacción se diluyó con H2O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 30 % en hexanos), dando 5-metil-2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidin-4-carboxilato metílico en forma de un sólido de color blanquecino (0,015 g, 22 %): MS (ESI+) m /z 406 [M+H]+.
Etapa B: Se agitó una solución de 5-metil-2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidin-4-carboxilato metílico (0,015 g, 0,04 mmol) y NaOH 2N (5 ml) en una mezcla a 1:1 de CH3OH/THF (10 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se neutralizó cuidadosamente a 0 °C con HCl 2 N y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (CH3OH del 0% al 10% en C^Ch), dando ácido 5-metil-2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidin-4-carboxílico en forma de un sólido de color blanquecino (0,013 g, 92 %): RMN 1H (300 MHz, CD3OD) S 8,12 (s, 1H), 7,67-7,78 (m, 3H), 7,31 (m, 1H), 3,41-3,61 (m, 5H), 2,91 (m, 2H), 2,34 (m, 4H), 2,15 (s, 3H), 1,67 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 392 [M+H]+.
Ejemplo 52: Preparación de ácido 5-fluoro-2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidin-4-carboxílico (67)
Figure imgf000089_0001
Etapa A: A una solución de clorhidrato de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol (9, 0,050 g, 0,17 mmol) y EtsN (0,05 ml, 0,51 mmol) en DMF (10 ml), se añadió 2-cloro-5-fluoropirimidina-4-carboxilato metílico (0,032 g, 0,17 mmol) y la solución resultante se agitó a 60 °C durante 16 horas. La reacción se diluyó con H2O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 30 % en hexanos), dando 5-fluoro-2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidin-4-carboxilato metílico en forma de un sólido de color blanquecino (0,030 g, 42 %): MS (ESI+) m /z 410 [M+H]+.
Etapa B: Se agitó una solución de 5-fluoro-2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidin-4-carboxilato metílico (0,030 g, 0,07 mmol) y NaOH 2 N (5 ml) en una mezcla a 1:1 de CH3OH/THF (10 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se neutralizó cuidadosamente a 0 °C con HCl 2 N y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (CH3OH del 0% al10% en C^Ch), dando ácido 5-fluoro-2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidin-4-carboxílico en forma de un sólido de color blanquecino (0,026 g, 93 %): RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfó) S 8,15 (s, 1H), 7,65-7,69 (m, 3H), 7,37 (m, 1H), 3,57 (m, 4H), 3,38 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 1,59 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 394 [M+H]+.
Ejemplo 53: Preparación de ácido 2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidin-5-carboxílico (68)
Figure imgf000089_0002
Etapa A: A una solución de clorhidrato de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol (9, 0,050 g, 0,17 mmol) y Et3N (0,05 ml, 0,51 mmol) en DMF (10 ml), se añadió 2-cloropirimidin-5-carboxilato metílico (0,029 g, 0,17 mmol) y la solución resultante se agitó a 60 °C durante 16 horas. La reacción se diluyó con H2O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 30 % en hexanos), dando 2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidro-cidopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidin-5-carboxilato metílico en forma de un sólido de color blanquecino (0,035 g, 52 %): MS (ESI+) m /z 392 [M+H]+.
Etapa B: Se agitó una solución de 2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidin-5-carboxilato metílico (0,030 g, 0,07 mmol) y NaOH 2 N (5 ml) en una mezcla a 1 : 1 de Ch3OH/THF (10 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se neutralizó cuidadosamente a 0 °C con HCl 2 N y se extrajo con CH2G 2 (3 x 10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (CH3OH del 0% al10% en CH2G 2), dando ácido 2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidin-5-carboxílico en forma de un sólido de color blanquecino (0,026 g, 91 %): RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) 58,90 (s a, 1H), 7,32-7,51 (m, 3H), 7,21 (m, 3H), 3,41­ 3,91 (m, 5H), 2,89 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,64 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 378 [M+H]+.
Ejemplo 54: Preparación de ácido 4-metil-6-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)feml)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)picolmico (69)
Figure imgf000090_0001
Etapa A: Se agitó una mezcla de clorhidrato de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol (9, 0,158 g, 0,54 mmol), 6-cloro-4-metilnicotinato metílico (0 , 1 0 0 g, 0,54 mmol), Pd(OAc)2 (0 , 01 1 g, 0,05 mmol), Xanphos (0,011 g), y Cs2CO3 (0,050 g, 0,15 mmol) en tolueno (10 ml) a 110 °C durante 16 horas. La reacción se diluyó con H2O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 30 % en hexanos), dando 4-metil-6-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)picolinato metílico en forma de un sólido de color blanquecino (0,129 g, 59 %).
Etapa B: Se agitó una solución de 4-metil-6-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il) picolinato metílico (0,129 g, 0,07 mmol) y NaOH 2N (10 ml) en una mezcla a 1:1 de CH3OH/THF (20 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se neutralizó cuidadosamente a 0°C con HCl 2 N y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (CH3OH del 0 % al1 0 % en CH2G 2), dando ácido 4-metil-6-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)picolínico en forma de un sólido de color blanquecino (0,106 g, 8 8 %): RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 5 12,51 (s a, 1H), 7,71 (m, 3H), 7,61 (m, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 2,88 (m, 2H), 2,29 (m, 5H), 1,62 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 391 [M+H]+.
Ejemplo 55: Preparación de ácido 2-metil-6-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)feml)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)isomcotmico (70)
Etapa A: Se agitó una mezcla de clorhidrato de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol (9, 0,160 g, 0,55 mmol), 2-cloro-6-metilisonicotinato metílico (0,101 g, 0,55 mmol), Pd(OAc)2 (0,011 g, 0,05 mmol), Xanphos (0,011 g), y Cs2CO3 (0,050 g, 0,15 mmol) en tolueno (10 ml) a 110 °C durante 16 horas. La reacción se diluyó con H2O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 30 % en hexanos), dando 2-metil-6-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)isonicotinato metílico en forma de un sólido de color blanquecino (0,140 g, 63 %).
Etapa B: Se agitó una solución de 2-metil-6-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)isonicotinato metílico (0,140 g, 0,08 mmol) y NaOH 2N (10 ml) en una mezcla a 1:1 de CH3OH/THF (20 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se neutralizó cuidadosamente a 0 °C con HCl 2 N y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (CH3OH del 0% al10% en CH2G 2), dando ácido 2-metil-6-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H}-il)isonicotínico en forma de un sólido de color blanquecino (0,124 g, 8 6 %): RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfe) 5 12,81 (s a, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,40 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,52 (m, 4H), 3,45 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 1,60 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 391 [M+H]+.
Ejemplo 56: Preparación de ácido 2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)-feml)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)nicotínico (71)
Figure imgf000091_0001
Etapa A: Se agitó una mezcla de clorhidrato de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol (9, 0,160 g, 0,55 mmol), 2-cloronicotinato metílico (0,071 g, 0,41 mmol), Pd(OAc)2 (0,011 g, 0,05 mmol), Xanphos (0,011 g), y Cs2CO3 (0,050 g, 0,15 mmol) en tolueno (10 ml) a 110 °C durante 16 horas. La reacción se diluyó con H2O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 30 % en hexanos), dando 2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2 (1 H)-il)nicotinato metílico en forma de un sólido de color blanquecino (0,07 g, 33 %).
Etapa B: Se agitó una solución de 2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-nicotinato (0,70 g, 0,18 mmol) y NaOH 2N (10 ml) en una mezcla a 1:1 de CH3OH/THF (20 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se neutralizó cuidadosamente a 0 °C con HCl 2 N y se extrajo con CH2G 2 (3 x 10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (CH3OH del 0 % al10 % en CH2O 2), dando ácido 2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H}-il)nicotínico en forma de un sólido de color blanquecino (0,057 g, 85 %): RMN de 1H (500 MHz, DMSO-cfc) 58,20 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,39 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 3,53 (m, 4H), 3,48 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 2,24 (m, 2H), 1,61 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 377 [M+H]+.
Ejemplo 57: Preparación de ácido 2-((3aR,5r,6aS)-5-(5-fluoro-2-(trifluorometil)feml)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-6-metilpirimidm-4-carboxílico (72)
Figure imgf000092_0001
Etapa A: A una mezcla desgasificada en N2 de 5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,3a,6,6a-tetrahidrociclopenta [c]pirrol-2(1H)-carboxilato (3aS,6aS)-ferc-butílico (6, 5,0 g, l4,0 mmol), ácido (5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)borónico (2,91 g, l4,0mmol) y una solución acuosa 2M de Na2CO3 (100 ml) en DME (200 ml), se añadió Pd(PPh3)4 (0,500 g, 1,4 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 6 horas, entonces se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con H2O (500 ml). La mezcla acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con H2O ( 2 0 0 ml) y salmuera ( 2 0 0 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (unidad CombiFlash Rf de Isco, columna Redisep de 330 g, EtOAc del 0% al 10% en hexanos), dando 5-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)-3,3a,6,6a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato (3aR,6aS)-ferc-butílico en forma de un aceite viscoso transparente (4,88 g, 94 %).
Etapa B: Se sometió una mezcla de 5-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)-3,3a,6,6a-tetrahidrociclopenta[c|pirrol-2(1H)-carboxilato (4,8 g, 12,9 mmol) y Pd al 10 %/C (1,57 g, húmedo, 10 % p/p) en CH3OH (50 ml) a una atmósfera de gas H2 (275,8 kPa [40 psi]) usando un aparato de agitación Parr durante 16 horas a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (unidad CombiFlash Rf de Isco, columna Redisep de 40 g, EtOAc del 0 % al 30% en hexanos), dando 5-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato (3aR,5r,6aS)-ferc-butílico en forma de un aceite viscoso transparente (4,5 g, 95 %).
Etapa C: A una solución enfriada a 0 °C de 5-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato 3aR, 5r,6aS)-ferc-butílico (4,50 g, 12 , 1 mmol) en CH2Cl2 (60 ml), se añadió una solución de HCl 2 M en Et2O (100 ml) y la mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se diluyó con Et2O (200 ml) y el producto precipitado se filtró, dando clorhidrato de (3aR,5r,6aS)-5-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)octahidro-ciclopenta[c]pirrol en forma de un sólido de color blanco (3,45 g, 92 %): MS (ESI+) m /z 274 [M+H]+.
Etapa D: A una solución de clorhidrato de (3aR,5r,6aS)-5-(5-fluoro-2-(trifluorometil) fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol (1,0 g, 3,23 mmol) y Et3 N (1,43 ml, 10,29 mmol) en Dm F (50 ml), se añadió un 2-cloropirimidin-4-carboxilato metílico (0,641 g, 3,43 mmol), y la solución resultante se agitó a 60 °C durante 16 horas. La reacción se diluyó con H2O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 30 % en hexanos), dando 2-((3aR,5r,6aS)-5-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-6-metilpirimidin-4-carboxilato metílico en forma de un sólido de color blanquecino (1,14 g, 84 %): MS (ESI+) m /z 424 [M+H]+.
Etapa E: Se agitó una solución de 2-((3aR,5r,6aS)-5-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-6-metilpirimidina-4-carboxilato metílico (1,0 g, 2,36 mmol) y NaOH 2N (20 ml) en una mezcla a 1:1 de CH3OH/THF (40 ml) a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se neutralizó cuidadosamente a 0 °C con HCl 2 N y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (CH3OH del 0% al10% en CH2Ch), dando ácido 2-((3aR,5r,6aS)-5-(5-fluoro-2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)-6-metilpirimidin-4-carboxílico en forma de un sólido de color blanquecino (0,831 g, 8 6 %): 1H RMN (500 MHz, D M SO -de) 57,74 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 3,63 (m, 4H), 3,58 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,61 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 410 [M+H]+.
Ejemplo 58: Preparación de ácido 6-metil-4-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrocidopenta[c]pirrol-2-carboxamido)nicotínico (73)
Figure imgf000093_0001
Etapa A: A una solución de trifosgeno (0,148 g, 0,500 mmol) en CH2Cl2 (3,0 ml) en atmósfera de N2 , enfriada a -78 °C, se añadió lentamente piridina (0,158 g, 2,00 mmol), y la solución resultante se agitó a -78 °C durante 10 minutos. Se añadió una solución de clorhidrato de (3aR, 5r, 6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenN)octahidroddopenta[c]pirrol (0,292 g, 1,00 mmol) en CH2Cl2 (2,0 ml) y la solución resultante se agitó a -78 °C durante 30 minutos. La solución se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La reacción se diluyó con HCl 1 N ( 8 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 30 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con solución saturada de NaHCO3 (40 ml) y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 30 % en hexanos), dando cloruro de (3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil) hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(7H)-carbonilo en forma de un sólido de color amarillo claro (170 mg, 53 %): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 57,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,44-7,35 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,71-3,54 (m, 2H), 3,51-3,43 (m, 1H), 3,42-3,36 (m, 1H), 2,91-2,75 (m, 2H), 2,25-2,12 (m, 2H), 1,70-1,55 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 318 [M+H]+.
Etapa B: A una solución de cloruro de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carbonilo (0,170 g, 0,536 mmol) en THF (3,0 ml), se añadieron -Pr2NEt (0,064 g, 0,536 mmol) y 4-amino-6-metilnicotinato metílico (0,080 g, 0,536 mmol), y la solución resultante se calentó a 6 8 °C durante 4 horas. La reacción se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (CH3OH del 0 al 5 % en CH2Cl2 con NH4OH al 0,1 %), dando 6-metil-4-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxamido)nicotinato metílico en forma de un sólido de color blanco (142 mg, 61 %): MS (ESI+) m /z 435 [M+H]+.
Etapa C: A una solución de 6-metil-4-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxamido)nicotinato metílico (0,138 g, 0,311 mmol) en THF (6,2 ml) y CH3OH (3,2 ml), se añadió una solución de LiOH^H2O (0,130 g, 3,11 mmol) en H2O (1,6 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas, luego se acidificó a pH 4 con HCl 2 N, y se diluyó con H2O (50 ml). Se recogieron los sólidos resultantes por filtración y se secaron, proporcionando ácido 6-metil-4-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carboxamido)nicotínico en forma de un sólido de color amarillo claro (127 mg, 94 %): RMN de 1H (300 MHz, DMSO- de) 5 7,77 (m, 4H), 7,41 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,25-3,59 (m, 7H), 2,78 (m, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,66 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 434 [M+H]+.
Ejemplo 59: Preparación de ácido 5,6-dimetN-2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)pirimidin-4-carboxMico (74)
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Etapa A: A una solución de clorhidrato de (3aR,5R,6aS)-5-(2-(trifluorometil)fenil)octahidrociclopenta[c]pirrol (9, 0,050 g, 0,17 mmol) y Et3N (0,05 ml, 0,51 mmol) en DMF (10 ml), se añadió 2-cloro-5,6-dimetilpirimidin-4-carboxilato metílico (0,037 g, 0,17 mmol), y la solución resultante se agitó a 60 °C durante 16 horas. La reacción se diluyó con H2O (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con H2O (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se cromatografió sobre gel de sílice (EtOAc del 0 % al 30 % en hexanos), dando 5,6-dimetil-2 ((3aR,5r,6aS)-5-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)hexah¡droc¡clopenta[c]p¡rrol-2(1H)-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carbox¡lato metílico en forma de un sól¡do de color blanquec¡no (0,026 g, 32 %): MS (ESI+) m /z 420 [M+H]+.
Etapa B: Se agitó una solución de 5,6-d¡met¡l-2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)hexah¡droc¡clopenta[c]p¡rrol-2(1H)-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carbox¡lato metíl¡co (0 , 0 2 0 g, 0,05 mmol) y NaoH 2 N (5 ml) en una mezcla a 1 : 1 de CH3OH/THF (10 ml) a temperatura amb¡ente durante 16 horas. La mezcla se neutral¡zó cu¡dadosamente a 0 °C con HCl 2 N y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml). Se lavaron los extractos orgán¡cos comb¡nados con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo resultante se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce (CH3OH del 0% al10 % en CH2Ch) to 5,6-d¡met¡l-2-((3aR,5r,6aS)-5-(2-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)hexah¡droc¡clopenta[c]p¡rrol-2(1H)-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-carbox¡lato metíl¡co en forma de un sól¡do de color blanquec¡no (0,017 g, 92 %): RMN de 1H (300 MHz, DMSO-de) 8 7,72 (m, 3H), 7,32 (m, 1H), 3,62 (m, 4H), 2,89 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,23 (m, 2H), 2,09 (s, 3H), 1,66 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 406 [M+H]+.
Ejemplo 60: Unión a RPB4 de compuestos de octahidrociclopentapirroles
Se anal¡zaron d¡versos compuestos enumerados en los Ejemplos 1-46 (compuestos 17-24 y 27-39 y 41-59) en dos ensayos in vitro, la un¡ón a RBP4 (SPA) y la ¡nteracc¡ón de RBP4-TTR depend¡ente del ret¡nol (HTRF) (F¡gura 8-9). Los compuestos se un¡eron a RBP4 y/o antagon¡zaron la ¡nteracc¡ón de RBP4-TTR depend¡ente del ret¡nol. Esta act¡v¡dad ¡nd¡ca que los compuestos reducen los n¡veles de RBP4 y de ret¡nol en suero.
Se ensayaron compuestos ad¡c¡onales l¡stados en los Ejemplos 47-59 (compuestos 62-74) en dos ensayos in vitro, la un¡ón a RBP4 (SPA) y la ¡nteracc¡ón de RBP4-TTR depend¡ente del ret¡nol (HTRF). Los compuestos se un¡eron a RBP4 y/o antagon¡zaron la ¡nteracc¡ón de RBP4-TTR depend¡ente del ret¡nol (véase la s¡gu¡ente Tabla 1). Esta act¡v¡dad ¡nd¡ca que los compuestos reducen los n¡veles de RBP4 y de ret¡nol en suero.
Tabla 1.
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Ejemplo 61: Unión a RPB4 de compuestos de octahidrociclopentapirroles adicionales
Un aspecto ad¡c¡onal de la ¡nvenc¡ón proporc¡ona análogos de los compuestos de los Ejemplos 1-46 que son act¡vos como antagon¡stas de RBP4. Los análogos de los Ejemplos 1-46 descr¡tos en el presente documento se unen análogamente a RBP4 y antagon¡zan la ¡nteracc¡ón de RBP4-TTR depend¡ente del ret¡nol.
Se ensayan compuestos de octah¡droc¡clopentap¡rroles ad¡c¡onales, que son análogos a los descr¡tos en el Ejemplo 1-46, en dos ensayos in vitro, la un¡ón a RBP4 (SPA) y la ¡nteracc¡ón de RBP4-TTR depend¡ente del ret¡nol (HTRF). Estos compuestos se unen a RBP4 y antagon¡zan la ¡nteracc¡ón de RBP4-TTR depend¡ente del ret¡nol. Esta act¡v¡dad ¡nd¡ca que los compuestos reducen el n¡vel de RBP4 y de ret¡nol en suero.
Ejemplo 62: Eficacia en un modelo de mamífero
Se ensaya la ef¡cac¡a de los compuestos enumerados en el Ejemplo 1-46 en ratones de t¡po s¡lvestre y Abca4 -/-. El modelo de ratón Abca4-/- man¡f¡esta la acumulac¡ón acelerada de l¡pofusc¡na en el EPR y se cons¡dera un modelo de ef¡cac¡a preclín¡co para un fármaco reductor de la acumulac¡ón de l¡pofusc¡na. Los compuestos se adm¡n¡stran por vía oral durante 3 semanas a 30 mg/kg. Hay una reducc¡ón en el n¡vel de RBP4 en suero en los an¡males tratados. Los n¡veles de A2E/¡soA2E y otros b¡sret¡no¡des se reducen en los ratones tratados. Tamb¡én se reducen los n¡veles de A2-DHP-PE y atRAL d¡-PE.
Se ensaya la eficacia de los compuestos enumerados en el Ejemplo 47-59 en ratones de tipo silvestre y Abca4 -/-. El modelo de ratón Abca4-/- manifiesta la acumulación acelerada de lipofuscina en el EPR y se considera un modelo de eficacia preclínico para un fármaco reductor de la acumulación de lipofuscina. Los compuestos se administran por vía oral durante 3 semanas a 30 mg/kg. Hay una reducción en el nivel de RBP4 en suero en los animales tratados. Los niveles de A2E/isoA2E y otros bisretinoides se reducen en los ratones tratados. También se reducen los niveles de A2-DHP-PE y atRAL di-PE.
Se ensaya la eficacia de compuestos de octahidrociclopentapirroles adicionales, que son análogos de los descritos en los Ejemplos 1-46, en ratones de tipo silvestre y Abca4-/-. El modelo de ratón Abca4-/- manifiesta la acumulación acelerada de lipofuscina en el EPR y se considera un modelo de eficacia preclínico para un fármaco reductor de la acumulación de lipofuscina. Los compuestos se administran por vía oral durante 3 semanas a 30 mg/kg. Se produce una reducción en el nivel de RBP4 en suero en los animales tratados. Los niveles de A2E/isoA2E y otros bisretinoides se reducen en los ratones tratados. También se reducen los niveles de A2-DHP-PE y atRAL di-PE.
Discusión
La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) es la principal causa de ceguera en los países desarrollados. Su frecuencia es superior a la de la enfermedad de Alzheimer. No hay tratamiento para la forma seca más común de la DMAE. La DMAE seca es desencadenada por anomalías en el epitelio pigmentario de la retina (EPR), que se encuentra debajo de las células fotorreceptoras y proporciona un soporte metabólico fundamental a estas células fotosensibles. La disfunción del EPR induce la degeneración secundaria de los fotorreceptores en la parte central de la retina denominada mácula. Los datos experimentales indican que los niveles altos de lipofuscina inducen la degeneración del EPR y los fotorreceptores adyacentes en las retinas con DMAE atrófica. Además de la DMAE, la acumulación drástica de lipofuscina es el sello distintivo de la enfermedad de Stargardt (STGD), una forma hereditaria de degeneración macular juvenil. El principal componente citotóxico de la lipofuscina del EPR es un bisretinoide de piridinio A2E. La formación de A2E se produce en la retina de forma no enzimática y puede considerarse un subproducto del ciclo visual que funciona correctamente. Teniendo en cuenta los efectos citotóxicos establecidos de la A2E sobre el EPR y los fotorreceptores, la inhibición de la formación de A2E podría provocar un retraso en la pérdida visual en pacientes con DMAE seca y STGD. Se sugirió que los inhibidores del ciclo visual de moléculas pequeñas pueden reducir la formación de A2E en la retina y prolongar la supervivencia del EPR y los fotorreceptores en pacientes con DMAE seca y STGD. Las tasas del ciclo visual y de la producción de A2E en la retina dependen de la afluencia del todo-frans-retinol del suero al EPR. La absorción de retinol por el EPR depende de las concentraciones de retinol en suero. La regulación negativa farmacológica del retinol en suero es una estrategia de tratamiento válida para la DMAE seca y STGD. El retinol en suero se mantiene en circulación como un complejo terciario con la proteína de unión al retinol (RBP4) y la transtirretina (TTR). Sin interaccionar con la TTR, el complejo de RBP4-retinol se elimina rápidamente debido a la filtración glomerular. Se requiere la unión del retinol a RBP4 para la formación del complejo de RBP4-TTR; apo-RBP4 no interacciona con la TTR. De forma importante, el sitio de unión al retinol en la RBP4 está estéricamente próximo a la superficie de contacto que media la interacción de RBP4-TTR. Sin el deseo de quedar ligados a ninguna teoría científica, los datos del presente documento muestran que los antagonistas de RBP4 de molécula pequeña que desplazan al retinol de r BP4 e interrumpen la interacción de RBP4-TTR reducirán la concentración de retinol en suero, inhibirán la absorción del retinol en la retina y actuarán como inhibidores indirectos del ciclo visual reduciendo la formación de A2E citotóxica.
RBP4 en suero como diana farmacológica para la inhibición farmacológica del ciclo visual
Como las tasas del ciclo visual y de la producción de A2E en la retina dependen de la afluencia del todo-frans-retinol desde el suero al EPR (Figura 4), se ha sugerido que la regulación por disminución farmacológica parcial del retinol en suero puede representar un área diana en el tratamiento de la DMAE seca (11). El retinol en suero se une a la proteína de unión al retinol (RBP4) y se mantiene en circulación en forma de un complejo terciario con RBP4 y transtirretina (TTR) (Figura 5). Sin interaccionar con la TTR, el complejo de RBP4-retinol se elimina rápidamente de la circulación debido a la filtración glomerular. Además, se requiere la formación del complejo de RBP4-TTR-retinol para la absorción del todo-frans-retinol mediada por el receptor desde el suero hasta la retina.
Sin el deseo de quedar ligados a ninguna teoría científica, los inhibidores del ciclo visual pueden reducir la formación de bisretinoides tóxicos y prolongar la supervivencia del EPR y de los fotorreceptores en la DMAE seca. Las tasas del ciclo visual y de la producción de A2B dependen de la afluencia del todo-frans-retinol del suero al RPE. Se requiere la formación del complejo terciario de proteína de unión al retinol 4 (RBP4)-transtirretina (TTR)-retinol en el suero para la absorción del retinol desde la circulación al EPR. El sitio de unión al retinol de RBP4 está estéricamente próximo a la superficie de contacto que media la interacción de RBP4-TTR. Los antagonistas de RBP4 que compiten con el retinol en suero por la unión a la RBP4, mientras que bloquean la interacción de RBP4-TTR reducirían el retinol en suero, ralentizarían el ciclo visual e inhibirían la formación de bisretinoides citotóxicos.
RBP4 representa una atractiva diana farmacológica para la inhibición farmacológica indirecta del ciclo visual y la formación de A2E. El sitio de unión al retinol en la RBP4 está estéricamente próximo a la superficie de contacto que media la interacción de RBP4-TTR. Los antagonistas de retinol que compiten con el retinol en suero por la unión a RBP4, mientras bloquean la interacción de RBP4-TTR reducirían los niveles en suero de RBP4 y retinol que conducirían a una reducción de la absorción del retinol en la retina. El resultado sería la inhibición del ciclo visual con la posterior reducción de la síntesis de A2E.
Se encontró que un retinoide sintético denominado fenretinida [W-(4-hidroxifenil)retinamida, 4HRP] (Figure 6 ), considerado previamente como un tratamiento contra el cáncer (29),se une a la RBP4, desplaza el todo-trans-retinol de la RBP4 (13), e interrumpe la interacción de RBP4-TTR (13,14).
Se demostró que la fenretinida reduce la BP4 y el retinol en suero (15), inhibe la absorción del todo-trans-retinol ocular y ralentiza el ciclo visual (11). De forma importante, la administración de fenretinida redujo la producción de A2E en un modelo animal de acumulación excesiva de bisretinoides, ratones Abca4-/- (11). Los experimentos preclínicos con fenretinida validaron a RBP4 como diana farmacológica para la DMAE seca. Sin embargo, la fenretinida es no selectiva y tóxica. Independientemente de su actividad como antagonista de la unión del retinol a RBP4, la fenretinida es un inductor sumamente activo de la apoptosis en muchos tipos de células (16-19), incluyendo las células del epitelio pigmentario de la retina (20). Se ha sugerido que los efectos adversos de la fenretinida están mediados por su acción como un ligando de un receptor nuclear RAR (21-24). Además, al igual que otros retinoides, se informa que la fenretinida estimula la formación de hemangiosarcomas en los ratones. Además, la fenretinida es teratogénica, lo que hace que su uso sea problemático en pacientes con la enfermedad de Stargardt en edad fértil.
Como el perfil de seguridad de la fenretinida puede ser incompatible con la dosificación a largo plazo en individuos con ceguera, pero no con afecciones potencialmente mortales, la identificación de nuevas clases de antagonistas de RBP4 es significativamente importante. Los compuestos de la presente invención desplazan al retinol de la RBP4, interrumpen la interacción de RBP4-TTR inducida por el retinol y reducen los niveles de REBP4 en suero. Los compuestos de la presente invención inhiben la acumulación de bisretinoides en el modelo de ratón Abca4-/- de lipofuscogénesis excesiva, lo que indica la utilidad de un tratamiento para la DMAE seca y la enfermedad de Stargardt.
La presente invención se refiere a moléculas pequeñas para el tratamiento de la degeneración macular y la enfermedad de Stargardt. En el presente documento, se desvela el uso oftálmico de la molécula pequeña como antagonistas de RBP4 no retinoides. Se ha demostrado que los compuestos de los Ejemplos 1-46 se unen a RBP4 in v itro y/o antagonizan la interacción de RBP4-TTR in v itro a concentraciones biológicamente relevantes. Los compuestos adicionales descritos en el presente documento, que son análogos de los Ejemplos 1-46, se unen de manera análoga, a RBP4 in v itro y antagonizan la interacción de RBP4-TTR in v itro a concentraciones biológicamente relevantes.
En la actualidad, no existe un tratamiento aprobado por la FDA para la DMAE seca ni la enfermedad de Stargardt, que afecta a millones de pacientes. Se afirma que un cóctel sin receta aprobado por la FDA de vitaminas antioxidantes y cinc (fórmula AREDS) es beneficioso en un subconjunto de pacientes con DMAE seca. No hay tratamientos para la enfermedad de Stargardt. La presente invención identificó antagonistas de RBP4 no retinoides que son útiles para el tratamiento de la DMAE seca y otras afecciones caracterizadas por una acumulación excesiva de lipofuscina. Sin el deseo de quedar ligados a ninguna teoría científica, ya que la acumulación de lipofuscina parece ser una causa directa de la destrucción del EPR y de los fotorreceptores en la retina con DMAE y STGD, los compuestos descritos en el presente documento son agentes modificadores de la enfermedad, ya que abordan directamente la raíz causante de estas enfermedades. La presente invención proporciona nuevos métodos de tratamiento que conservarán la visión en pacientes con DMAE y enfermedad de Stargardt, y en pacientes que padecen afecciones caracterizadas por una acumulación excesiva de lipofuscina.
Referencias
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145-152.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000100_0001
en la que
Y está ausente o presente y, cuando está presente, es un enlace;
R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente H, halógeno, CF3 o alquilo C1-C4;
R6 está ausente o presente y, cuando está presente, es H, OH o halógeno;
A está ausente o presente y, cuando está presente,
Figure imgf000100_0002
B es monociclo, biciclo, heteromonociclo, heterobiciclo o bencilo sustituidos o no sustituidos,
en la que, cuando y está presente, entonces R6 está ausente, y cuando y está ausente, entonces R6 está presente,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que B es un heterobiciclo sustituido o no sustituido.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que B tiene la estructura:
Figure imgf000102_0002
en la que
n es un número entero de 0-2;
a, p, x, 5, £ y $ están cada uno independientemente ausentes o presentes y, cuando están presentes, cada uno es un enlace;
Zi es S, O o N;
Z2 es S, O, N o N-Ry,
en la que R7 es H, alquilo C1-C10 u oxetano;
X es C o N;
Yi, Y2, Y3 , y cada aparición de Y4 es cada una independientemente CR8, C(Rg)2, N-R10, O, N, SO2, o C=O, en la que
R8 es H, halógeno, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C6, O-(alquilo C1-C10), C(O)OH, C(O)O(alquilo C1-C10), C(O)-NH2 , C(O)-NH(alquilo C1-C4), C(O)-NH(alquilo Ci-C4)2 , NHC(O)-NH(alquilo C1-C10), NHC(O)-N(alquilo Ci-C4)2, SO2-NH(alquilo C1-C10), SO2-N(alquilo Ci-Cio)2, CN o CF3;
R9 es H o -alquilo (C1-C10);
R10 es H, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C6, (alquil Ci-Cio)-CF3, (alquil Ci-Cio)-OCH3, (alquil Ci-Cio)-halógeno, SO2-(alquilo C1-C10), SO2-(alquil Ci-Cio)-CF3, SO2-(alquil Ci-Cio)-OCH3, SO2-(alquil Ci-Cio)-halógeno, C(O)-(alquilo Ci-Ci0), C(O)-(alquil Ci-Ci0)-CF3 , C(O)-(alquil Ci-Ci0)-OCH3, C(O)-(alquil Ci-Ci0)-halógeno, C(O)-NH-(alquilo C1-C10), C(O)-N(alquilo Ci-C4)2, (alquil Ci-Cio)-C(O)OH, C(O)-NH2 u oxetano,
en la que
cuando a está presente, entonces Zi y Z2 son N, X es N, p está presente, y x y 6 están ausentes, o cuando a está presente, entonces Zi es O o S, Z2 es N, X es C, x está presente, y p y 6 están ausentes;
cuando a está ausente, entonces Zi es N, Z2 es N-R7 , X es C, p y 6 están presentes, y x está ausente, o cuando a está ausente, entonces Zi es N, Z2 es O o S, X es C, p y 6 están presentes, y x está ausente.
cuando £ y $ están cada uno presentes, entonces n = 1, y cada uno de Yi, Y2 , Y3 e Y4 son independientemente C-R8 o N;y
cuando £ y $ están cada uno ausentes, entonces n = 0, i o 2, cada uno de Yi, Y2, Y3, y cada aparición de Y4 son independientemente C(Rg)2 , N-Rio, O o SO2.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que B tiene la estructura:
Figure imgf000103_0001
i03
Ċ
Figure imgf000104_0001
6. El compuesto de la reivindicación 4, en el que B tiene la estructura:
Figure imgf000104_0002
en la que
n es 1;
R7 es H, alquilo C1-C4 u oxetano;
Y1 e Y4 son cada uno CH2 ; e
Y2 es C=O e Y3 es N-R10, o Y3 es C=O e Y2 es N-R10,
en la que
R10 es H o alquilo C1-C4 , o
B tiene la estructura:
Figure imgf000105_0001
en la que
n es 1;
Y1 e Y4 son cada uno CH2 ; y
uno de Y2 o Y3 es CH2 , y el otro de Y2 o Y3 es O, SO2 , o N-R10,
en la que
R10 es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C1-C4 , (alquil C1-C4)-CF3 , (alquil C1-C4)-OCH3, (alquil C1-C4)-halógeno, SO2-(alquilo C1-C4), SO2-(alquil C1-C4)-CF3 , SO2-(alquil C1-C4VOCH3 , SO2-(alquil C1-C4)-halógeno, C(O)-(alquilo C1-C4), C(O)-(alquil C1-C4)-CF3, C(O)-(alquil C1-C4)-OCH3, C(O)-(alquil C1-C4)-halógeno, C(O)-NH-(alquilo C1-C4), C(O)-N(alquilo C1-C4)2 , alquilo C1-C4)-C(O)OH u oxetano, o
B tiene la estructura:
Figure imgf000105_0002
en la que
n es 1;
Y1 e Y4 son cada uno CH2 ; y
uno de Y2 o Y3 es CH2 , y el otro de Y2 o Y3 es O, SO2 , o N-R10,
en la que
R10 es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C1-C4 , (alquil C1-C4)-CF3 , (alquil C1-C4)-OCH3, (alquil C1-C4)-halógeno, SO2-(alquilo C1-C4), SO2-(alquil C1-C4)-CF3, SO2-(alquil C1-C4)-OCH3, SO2-(alquil C1-C4)-halógeno, C(O)-(alquilo C1-C4), C(O)-(alquil C1-C4)-CF3 , C(O)-(alquil C1-C4)-OCH3 , C(O)-(alquil C1-C4)-halógeno, C(O)-NH-(alquilo C1-C4), C(O)-N(alquilo C1-C4)2 , alquilo C1-C4)-C(O)OH u oxetano, o
B tiene la estructura:
Figure imgf000106_0001
en la que
R7 es H, alquilo C1-C4 u oxetano; e
Y1, Y2, Y3 e Y4 son cada uno independientemente CR8 o N,
en la que cada R8 es independientemente H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C1-C4 , O-(alquilo C1-C4), C(O)OH, C(O)-NH2, C(O)-N(CH3)2, C(O)-NHCH3, NHC(O)-N (CH3)2, CN o CF3, o
B tiene la estructura:
Figure imgf000106_0002
en la que
Y1, Y2, Y3 e Y4 son cada uno independientemente CR8 o N,
en la que R8 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C1-C4, O-(alquilo C1-C4), C(O)OH, C(O)-NH2, C(O)-N (CH3)2, C(O)-NHCH3 , NHC(O)-N (CH3)2, CN o CF3, o
B tiene la estructura:
Figure imgf000106_0003
en la que
n es 1;
Y1 e Y4 son cada uno CH2 ; y
uno de Y2 o Y3 es CH2 , y el otro de Y2 o Y3 es O, SO2, o N-R10,
en la que
R10 es H, alquilo C1-C4, cicloalquilo C1-C4 , (alquil C1-C4)-CF3, (alquil C1-C4)-OCH3, (alquil C1-C4)-halógeno, SO2-(alquilo C1-C4), SO2-(alquil C1-C4)-CF3, SO2-(alquil C1-C4)-OCH3, SO2-(alquil C1-C4)-halógeno, C(O)-(alquilo C1-C4), C(O)-(alquil C1-C4)-CF3, C(O)-(alquil C1-C4)-OCH3, C(O)-(alquil C1-C4)-halógeno, C(O)-NH-(alquilo C1-C4), C(O)-N(alquilo C1-C4)2, (alquil C1-C4)-C(O)OH u oxetano, o
B tiene la estructura:
Figure imgf000107_0001
en la que
Yi, Y2, Y3 e Y4 son cada uno independientemente CR8 o N,
en la que cada R8 es independientemente H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C1-C4, O(alquilo C1-C4), CN, CF3, C(O)OH, C(O)-NH2, C(O)-N(CH3)2, C(O)-NHCH3, o NHC(O)-N (CH3)2, o
B tiene la estructura:
Figure imgf000107_0002
en la que
Y1, Y2, Y3 e Y4 son cada uno independientemente CR8 o N,
en la que cada R8 es independientemente H, halógeno, O-(alquilo C1-C4), CN o CF3.
7. El compuesto de la reivindicación 3, en el que B tiene la estructura:
Figure imgf000107_0003
en la que
n es un número entero de 0-2;
a, p, x, 5, £ y $ están cada uno independientemente ausentes o presentes y, cuando están presentes, cada uno es un enlace;
X es C o N;
Z3 es CH, S, O, N o NR11,
en la que R11 es H o alquilo C1-C10;
Z4 es CH, S, O, N o NR12,
en la que R12 es H o alquilo C1-C10;
Y1, Y2, Y3 , y cada aparición de Y4 es cada una independientemente CR13, C(R14)2, N-R15, O, N, SO2 , o C=O, en la que
R13 es H, halógeno, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C6, O-(alquilo C1-C10), C(O)OH, C(O)O(alquilo C1-C10), C(O)-NH2, C(O)-NH(alquilo C1-C4), C(O)-NH(alquilo C1-C4)2, NHC(O)-NH(alquilo C1-C10), NHC(O)-N(alquilo C1-C4)2, SO2-NH(alquilo C-i-C-io), SO2-N(alquilo Ci-Ci0)2, CN, CF3, imidazol, morfolino o pirrolidina
R14 es H o -alquilo (C1-C10);
R15 es H, alquilo Ci-Ci0, cicloalquilo C3-C6 , (alquil Ci-Ci0)-CF3 , (alquil Ci-Ci0)-OCH3 , (alquil Ci-Ci0)-halógeno, SO2-(alquilo C1-C10), SO2-(alquil Ci -Cio)-CF3 , SO2-(alquil Ci -Cio)-OCH3 , SO2-(alquil Ci-Cio)-halógeno, C(O)-(alquilo C1-C10), C(O)-(alquil Ci -Cio)-CF3 , C(O)-(alquil Ci-Cio)-OCH3 , C(O)-(alquil Ci-Cio)-halógeno, C(O)-NH-(alquilo Ci-Ci0), C(O)-N(alquilo Ci-C4)2, (alquil Ci-Ci0)-C(O)OH, C(O)-NH2 u oxetano, en la que
cuando a está presente, entonces Z3 son N, Z4 es CH, X es N, p y S están ausentes, y x está presente; cuando a está ausente, entonces Z3 es CH o N, Z4 es NRi 2, S u O, X es C, p y S están presentes, y x está ausente;
cuando e y $ están cada uno presentes, entonces n = 1, y cada uno de Y1, Y2 , Y3 e Y4 son independientemente C-Ri 3 o N;
cuando e y $ están cada uno ausentes, entonces n = 0, 1 o 2, cada uno de Y1 , Y2 , Y3, y cada aparición de Y4 son independientemente C(R-m)2 , N-R15, O o SO2.
8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que B tiene la estructura:
Figure imgf000108_0001
en la que
n es 1; e
Y1, Y2 , Y3 e Y4 son cada uno C-R13 o N,
en la que Ri 3 es H, halógeno, alquilo Ci-C4, cicloalquilo Cr C4, O-(alquilo Ci-C4), C(O)OH, C(O)-NH2, C(O)-N (CH3)2, C(O)-NHCH3 , NHC(O)-N (CH3)2 , CN, CF3 , imidazol, morfolino o pirrolidina, o
B tiene la estructura:
Figure imgf000108_0002
en la que
n es 1;
Ri2 es H o -alquilo (Ci-C4);
Y1, Y2 , Y3 e Y4 son cada uno C-R13 o N,
en la que Ri 3 es H, halógeno, alquilo Ci-C4, cicloalquilo Cr C4, O-(alquilo Ci-C4), C(O)OH, C(O)-NH2, C(O)-N (CH3)2, C(O)-NHCH3, NHC(O)-N (CH3)2, CN, CF3, imidazol, morfolino o pirrolidina, o
B tiene la estructura:
Figure imgf000109_0001
en la que
n es 1; e
Yi, Y2, Y3, e Y4 son cada uno C-R13 o N,
en la que R13 es H, halógeno, alquilo C1-C4, cicloalquilo C1-C4 , O-(alquilo C1-C4), C(O)OH, C(O)-NH2, C(O)-N (CH3)2, C(O)-NHCH3 , NHC(O)-N (CH3)2, CN, CF3, imidazol, morfolino o pirrolidina, o
B tiene la estructura:
Figure imgf000109_0002
en la que R16, R17, y R18 son cada uno H, halógeno, alquilo C1-C4 o cicloalquilo C1-C4.
9. El compuesto de la reivindicación 2, en el que B es un monociclo o un heteromonociclo sustituidos o no sustituidos; en el que B es un imidazol, una piridazina, un pirazol, una pirazina, un tiadiazol o un triazol sustituidos o no sustituidos.
10. El compuesto de la reivindicación 2, en el que B es un fenilo, una piridina, una pirimidina, un bencilo o una pirrolidina sustituidos o no sustituidos.
11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que B tiene la estructura:
Figure imgf000109_0003
en la que R21, R22, R23, R24 y R25 son cada uno independientemente H, halógeno, CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C6, O(alquilo C1-C4), C(O)NH2, C(O)NH(alquilo C1-C10), C(O)N(alquilo C1-C4)2, C(O)OH, C(O)O(alquilo C1-C10), C(O)(alquilo C1-C10), C(O)NH(SO2)-(alquilo C1-C4), C(O)NH(SO2)-(cicloalquilo C3-C6), C(O)NH(SO2)-(arilo), O(SO2)-NH2 NHC(O)-NH(alquilo C1-C10), NHC(O)-N(alquilo C1-C4)2, SO2-(alquilo C1-C10) o tetrazol, o
B tiene la estructura:
Figure imgf000110_0001
en la que R22, R23, R24 y R25 son cada unoindependientemente H, halógeno, OH, CF3, NH2 , alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 , O(alquilo C1-C4), C(O)NH2 , C(O)NH(alquilo C1-C4), C(O)N(alquilo C1-C4)2, C(O)OH, C(O)O(alquilo C1-C4), C(O)(alquilo C1-C4), C(O)NH(SO2)-(alquilo C1-C4), C(O)NH(SO2)-(cicloalquilo C3-C6), C(O)NH(SO2)-(arilo), O(SO2)-NH2 o SO2-(alquilo C1-C4), o
B tiene la estructura:
Figure imgf000110_0002
en la que R21, R22, R23, R24 y R25 son cada uno independientemente H, halógeno CN, CF3, OH, NH2, C10, cicloalquilo C3-C6, O(alquilo C1-C10), C(O)NH2, C(O)NH (alquilo C1-C10), C(O)N(alquilo C1-C4)2, C(O)OH, C(O)O (alquilo C1-C10), C(O)(alquilo C1-C10), C(O)NH(SO2)-(alquilo C1-C10), C(O)NH(SO2)-(cicloalquilo C3-C6), C(O)NH(SO2)-(arilo), O(SO2)-NH2 NHC(O)-NH(alquilo C1-C10), NHC(O)-N (alquilo C1-C4)2 o SO2-(alquilo C1-C10);
o
B tiene la estructura:
Figure imgf000110_0003
en la que R21, R22, R23, R24 y R25 son cada uno independientemente H, halógeno CN, CF3, OH, NH2, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C6, O(alquilo C1-C10), C(O)NH2, C(O)NH (alquilo C1-C10), C(O)N(alquilo C1-C4)2, C(O)OH, C(O)O (alquilo C1-C10), C(O)(alquilo C1-C10), C(O)NH(SO2)-(alquilo C1-C10), C(O)NH(SO2)-(cicloalquilo C3-C6), C(O)NH(SO2)-(arilo), O(SO2)-NH2 NHC(O)-NH(alquilo C1-C10), NHC(O)-N (alquilo C ^ h o SO2-(alquilo C1-C10), o
B tiene la estructura:
en la que R21, R22, R24 y R25 son cada uno independientemente H, halógeno, OH, NH2, alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C6 , O(alquilo C1-C4), C(O)NH2, C(O)NH(alquilo C1-C4), C(O)N(alquilo C1-C4)2, C(O)OH, C(O)O(alquilo C1-C4), C(O)(alquilo C1-C4), C(O)NH(SO2)-(alquilo C1-C4), C(O)NH(SO2)-(cicloalquilo C3-C6), C(O)NH(SO2)-(arilo) u o (s O2)-NH2 o SO2-(alquilo C1-C4).
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11,
en el que
Y está ausente;
R1, R2, R3 y R4 son cada uno H;
R5 es CF3 o f-Bu; y
R6 es H, o
Y está presente;
R1, R2, R3 y R4 son cada uno H;
R5 es CF3 o f-Bu; y
R6 está ausente.
13. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:
Figure imgf000112_0001
Figure imgf000113_0001
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:
Figure imgf000117_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para su uso como un medicamento; o para su uso en el tratamiento de una enfermedad caracterizada por una acumulación excesiva de lipofuscina en la retina.
17. El compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que la enfermedad caracterizada por la acumulación excesiva de lipofuscina en la retina es la degeneración macular asociada con la edad, la degeneración macular asociada con la edad seca (atrófica), la enfermedad de Stargardt, la enfermedad de Best, la maculopatía viteliforme del adulto o la distrofia macular de tipo Stargardt.
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