CN102186479A

CN102186479A - 用于治疗疾病的组胺受体的氨基嘧啶抑制剂

Info

Publication number: CN102186479A
Application number: CN2009801396272A
Authority: CN
Inventors: A·J·博尔夏特; C·博勒加德; R·L·戴维斯; D·A·加马什; J·M·扬尼
Original assignee: Alcon Manufacturing Ltd; Kalypsys Inc
Current assignee: Kalypsys Inc; Alcon Research LLC
Priority date: 2008-09-10
Filing date: 2009-09-10
Publication date: 2011-09-14
Also published as: AR073739A1; UY32110A; WO2010030757A2; TW201024307A; CA2735368A1; JP2012502104A; AU2009291783A1; KR20110092267A; MX2011002263A; EP2320904A2; WO2010030757A3; US20100063047A1; EP2320904A4

Abstract

本发明涉及可用作治疗或预防炎性疾病、自身免疫疾病、过敏性疾病和眼病的H₁R和/或H₄R抑制剂的化合物和方法。

Description

用于治疗疾病的组胺受体的氨基嘧啶抑制剂

本申请要求2008年9月10日提交的美国临时专利申请第61/095,819号的优先权的权益，其公开内容通过引用在此并入，就如将其整体写入本文。

技术领域

本文公开了新的杂环化合物和组合物，以及它们作为用于治疗疾病的药物的应用。还提供了抑制人或动物受治疗者的组胺受体活性的方法以治疗变应性疾病、炎症、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、结膜炎、类风湿关节炎、以及全身性和局部瘙痒症。

背景技术

组胺是一种低分子量生物胺，是正常和病理生理学的一种有效的化学调节剂。组胺发挥免疫和炎性响应的分泌型信号以及神经递质的作用。通过4个不同的细胞表面受体(H₁R、H₂R、H₃R和H₄R)介导组胺的功能。组胺受体在表达、信号传导、功能和组胺亲和力方面不同，并且因此具有不同潜在的治疗应用(Zhang M，Thurmond RL和Dunford PJ Pharmacology&Therapeutics.2007)。

所有4个组胺受体是G蛋白偶联受体(GPCR)。当组胺或其它激动剂结合时，它们通过不同的异源三聚体G蛋白活化不同的信号传导途径。H₁R偶联于G蛋白的G_q家族，其主要的信号级联放大诱导细胞内储备的第二信使钙动员，随后是多种下游效应。H₁R还可增加环GMP(cGMP)的产生，并活化NFκB，一种有效的炎症的转录正调节子。H₂R偶联于G蛋白的G_s家族，并通过刺激腺苷酸环化酶增加环AMP(cAMP)的形成，尽管其还可以在一些细胞类型中诱导钙动员。H₃R通过G_i/o蛋白介导其功能，并通过抑制腺苷酸环化酶降低cAMP的形成。类似于其它的G_i/o-偶联受体，H₃R还活化促分裂原活化蛋白/胞外信号调节蛋白(MAP/ERK)激酶途径。还证明H₄R偶联于G_i/o蛋白，且正规地抑制cAMP形成和MAP激酶活化。然而，在某些细胞类型中，H₄R还偶联于钙动员。事实上，在肥大细胞中的H₄R信号传导主要通过钙动员，对cAMP形成影响很小至无影响。

H₁R在许多细胞类型中表达，所述细胞类型包括内皮细胞、大多数平滑肌细胞、心肌、中枢神经系统(CNS)神经元和淋巴细胞。H₁R信号传导引起平滑肌收缩(包括支气管狭窄)、血管舒张和增加的血管通透性—变应性反应和其它即发型超敏反应的特征。在CNS中，H₁R活化与失眠有关。其活化还与皮肤和黏膜组织的瘙痒症和伤害感受有关。多年来，H₁R拮抗物的抗变应性活性和抗炎活性已经用于治疗急性和慢性变应性病症和其它组胺介导的病理，诸如痒和荨麻疹。

H₂R的表达相似于H₁R，并且还可发现于胃壁细胞和嗜中性粒细胞。H₂R因其在胃酸分泌中的核心作用而闻名，但还报道其涉及增加的血管通透性和呼吸道黏液产生。H2R的拮抗物广泛地用于治疗消化性溃疡和胃食管反流病。这些药物还广泛地用于降低与住院病人环境中的严重的上胃肠道溃疡和GI应激相关的胃肠(GI)出血的风险。

H₃R主要发现于支配心脏、支气管和GI组织的CNS和外周神经。H₃R信号传导调节多种神经递质(诸如乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺及组胺自身(此处，其作为CNS自身受体))的释放。在CNS中，H₃R参与认知、记忆、睡眠和摄食行为的过程。H₃R拮抗物可潜在地用于治疗认知障碍(诸如阿尔茨海默病)、睡眠和失眠病症、注意障碍和代谢病症(特别是与肥胖相关的)。

在20世纪90年代早期，预测存在H₄R，但直到2000年才报道其多个组的克隆。不同于其它的组胺受体，在骨髓和某些类型的造血细胞中，H₄R具有独特地选择性表达模式。H₄R信号传导调节肥大细胞、嗜酸性粒细胞、树突细胞以及T细胞亚型的功能。H₄R显示出控制这些细胞的多个行为，诸如活化、迁移以及细胞因子和趋化因子的产生(Zhang M，Thurmond RL和Dunford PJ Pharmacology&Therapeutics.2007)。

对于4个已知组胺受体，已经清楚地显示出H₁R、H₂R和H₄R影响炎症和其它免疫响应，并提议它们是治疗免疫和炎性病症的治疗靶(Jutel等人，2002；Akdis&Simons，2006)。H₁R是第一个描述的组胺受体，并且靶向这一受体的配体最早在20世纪30年代开发，并在20世纪40年代广泛使用。目前批准使用的常见H₁R拮抗物药物包括全身性药剂，诸如苯海拉明(还通常使用Benadryl)、西替利嗪(Zyrtec)、非索芬那定(Allegra)、氯雷他定(Claritin)和地氯雷他定(Clarinex)，以及局部药剂，诸如奥洛他定(Patanol、Pataday、Patanase)、酮替芬、氮卓斯汀(Optivar，Astelin)和依匹斯汀(Elestat)。常规用途已经包括变应性疾病和反应(诸如哮喘、鼻炎和其它慢性阻塞性肺病)、眼病(诸如变应性结膜炎)、以及变化病因的瘙痒症。

然而，H₁受体拮抗物作为治疗剂在治疗其中组胺是重要调节剂的疾病中具有某些缺陷。首先，它们的效应通常仅调节并减少了仅40％至50％的变应性症状。特别地，H₁受体拮抗物，特别是全身性药剂，在缓解鼻塞中具有很小的作用至没有作用。在变应性哮喘中，尽管组胺水平在呼吸道和在血浆中迅速增加(与疾病的严重性有关)这一事实，H₁受体拮抗物作为治疗策略在很大程度上已经失败，虽然与攻击阶段不同，在引发阶段期间施用观察到一定作用(Thurmond RL等人，Nat Rev Drug Discov，2008，7：41-53)。此外，尽管较好地证实H₁受体拮抗物针对急性荨麻疹中的瘙痒症、与荨麻疹和昆虫叮咬相关的瘙痒症和慢性自发性荨麻疹中的瘙痒症的功效，H₁R拮抗物在治疗特应性皮炎相关的瘙痒症中几乎无效，仅有适度的功效源自某些第一代化合物，可能是它们镇静特性的结果(Sharpe，G.R.&Shuster，S.Br.I Dermatol.1993，129：575-9)。最后，除其它副作用外，跨血脑屏障的H₁R拮抗物引起的镇静限制许多H₁R拮抗物在疾病中的应用，否则它们对所述疾病将是有效的。这些缺陷使得H₁R拮抗物应该用其它药剂代替或补充。

结果，注意力集中于最近开发的H₄受体作为治疗靶。假定H₄R能够调节嗜酸性粒细胞、肥大细胞、树突细胞和T细胞的细胞功能(M.Zhang等人，Pharmacol Ther 2007)，自然地推测H₄R可能涉及各种炎性疾病，且H₄R拮抗物可能具有治疗潜力(Jutel等人，2006)。事实上，体外和体内证据都已证明H₄R拮抗物作为抗炎剂在炎性肠病(IBD)中的应用(Sander LE等人，Gut 2006；55：498-504)。H₄受体拮抗物在体外和体内抑制组胺诱导的肥大细胞和嗜酸性粒细胞的迁移这一发现，提高了这类化学物降低重复暴露于抗原时产生的变应性过度响应的可能性，所述肥大细胞和嗜酸性粒细胞都是变应性响应中的重要效应细胞，所述变应性过度响应的特征是鼻黏膜和支气管黏膜中肥大细胞和其它炎性细胞的数量的增加(Fung-Leung WP等人，Curr Opin Inves Drugs，2004 5：11 1174-1182)。与H₁R拮抗物中的一些不同，在哮喘的小鼠模型的过敏原攻击阶段期间提供的H₄R拮抗物与致敏期间提供的拮抗物等效(Thurmond RL等人，Nat Rev Drug Discov，2008，7：41-53)。在两个最近的小鼠研究中，已显示选择性的H₄R激动剂诱导痒，而这些响应以及组胺的响应通过用H₄R拮抗物预处理来阻断。相似地，组胺或H₄受体激动剂诱导的痒在H₄受体缺陷动物中显着减弱(Dunford，P.J.等人，J.Allergy Clin.Immunol，2007，119：176-183)。鼻组织中存在H₄R首先由Nakaya等人发现(Nakaya，M.等人，Ann Otol Rhinol Laryngol，2004，113：552-557)。此外，最新发现显示从慢性鼻窦炎(鼻和鼻腔的感染)的患者中获取的人鼻息肉组织的H₄R的水平，当与正常的鼻黏膜对比时，具有显着增加。Jóküti等人建议，施用H₄R拮抗物可能是治疗鼻息肉和慢性鼻窦炎的新途径。施用H₄R拮抗物可能防止嗜酸性粒细胞由于损伤的细胞趋化作用而向息肉组织的积累(Jóküti，A.等人，Cell Biol Int，2007，31：1367)。尽管对于H₄R在鼻炎中的作用的科学数据是有限的，但目前，其为唯一的适应症，对该适应症而言，已报道H₄R逆激动剂(CZC-13788)正在临床前开发(Hale，R.A.等人，Drug News Perspect，2007，20：593-600)。

当前的研究工作包括对H₄R选择剂和针对双H₁R/H₄R药剂的可选途径的关注。Johnson&Johnson已经开发了良好表征的H₄R拮抗物，JNJ-7777120，其选择性超过H₁、H₂和H₃受体1000倍，并且对人和几种非人物种等效。示例性H₁R/H₄R双药剂将在本文公开的时候而公开，且H₁R与H₄R拮抗作用的理想比例是讨论的新课题。然而，经单一药剂的双活性概念是有良好先例的，且多活性配体的设计是药物开发中的当前课题(Morphy R和Rankovic Z，J Med Chem.2005；48(21)：6523-43)。其他报道已经显示H₄R拮抗物或潜在地H₁R/H₄R双拮抗物在治疗以下病症中的潜力：代谢病症，诸如肥胖(Jorgensen E等人，Neuroendocrinology.2007；86(3)：210-4)；血管或心血管疾病，诸如动脉粥样硬化(Tanihide A等人，TCM2006：16(8)：280-4)；炎症和疼痛(Coruzzi G等人，Eur J Pharmacol.2007年1月1日；563(1-3)：240-4)；类风湿关节炎(Grzybowska-Kowalczyk A等人，Inflamm Res.2007 Apr；56增刊1：S59-60)和其它炎性和自身免疫疾病，包括全身性红斑狼疮(Zhang M，Thurmond RL和Dunford PJ Pharmacology&Therapeutics.2007)。清楚的是：本领域仍然存在对改善的和变化的用于治疗疾病的抗组胺的需要，且具有H₄R和/或H₁R/H₄R拮抗物活性的那种化合物可满足这一需要。

已报道，组胺牵涉变应性鼻炎，通过作用于三个HR亚型：H₁R、H₃R和H₄R。多年来，H₁R拮抗物(抗组胺)的传统应用已经治疗变应性鼻炎。H₁R拮抗物缓解水肿和血管收缩(两者都是该疾病的重要症状)，但这些药物不影响根本的炎性反应。发现H₃R和H₄R亚型后，H₁R拮抗物在鼻炎中的传统作用被重新评估。已显示H₃R激动剂(R)-a-甲基组胺(2)可诱导鼻血管的扩张，且这种效应可由H₃R拮抗物/H₄R激动剂clobenpropit抵消(Taylor-Clark，T.等人，Pulm Pharm Ther，2008，21：455-460)。尽管不能排除H₄R的作用，但在鼻消减充血中这种H₃R拮抗物介导的机制已经必然地引起辉瑞公司的科学家的关注。最近，测试H₃R拮抗物(PF-03654746，结构未公开)作为季节性变应性鼻炎患者的新型鼻解充血药的II期临床试验启动了患者征募。GSK正在考察一种双靶方法，其正在征募患者以在I期临床试验中测试用于季节性变应性鼻炎的全身性H₁/H₃拮抗物(GSK835726，结构未公开)。最近已经完成用于鼻内施用以治疗鼻炎的另一种H₁/H₃拮抗物(GSK1004723，结构未公开)的第二个I期试验。用这些化合物，使传统H₁R拮抗物的作用模式与由H₃R阻断增加的鼻消减充血的潜在临床受益组合。在Schering-Plough进行的实验中，已经证明H₁R和H₃R的体内协同作用。鉴于H₄R在变应性鼻炎中的作用，还可考虑其它潜在的治疗模式，诸如在同一分子中组合H₁/H₄、H₃/H₄或甚至H₁/H₃/H₄拮抗物/逆激动剂活性的方法正在由GSK考察，其正在征募患者以在I期临床试验中测试用于季节性变应性鼻炎的全身性H₁/H₃拮抗物(GSK835726，结构未公开)。最近已经完成用于鼻内施用以治疗鼻炎的另一种H₁/H₃拮抗物(GSK1004723，结构未公开)的第二个I期试验。用这些化合物，使传统H₁R拮抗物的作用模式与由H₃R阻断增加的鼻消减充血的潜在临床受益组合。在Schering-Plough进行的实验中，已经证明H₁R和H₃R的体内协同作用(McLeod，R.等人，Am J Rhinol，1999，3：391-399)。鉴于H₄R在变应性鼻炎中的作用，还可考虑其它潜在的治疗模式，诸如在同一分子中组合H₁/H₄、H₃/H₄或甚至是H₁/H₃/H₄拮抗物/逆激动剂活性。

发明内容

已经开发了新型化合物和药物组合物，连同合成和使用该化合物的方法，包括通过施用该化合物治疗患者的组胺受体介导的疾病的方法，已经发现所述新型化合物和药物组合物中的一些抑制组胺1型受体(H₁R)和/或组胺4型受体(H₄R)。

在本发明的某些实施方案中，化合物具有结构式I或其盐：

其中：

虚线表示键可以存在或不存在；

X₁和X₃独立地选自由[C(R₂)(R₃)]和NR₄组成的组；

X₂选自由[C(R₅)(R₆)]、NR₇、O和S组成的组；

X₄选自由[C(R₈)(R₉)]、NR₁₀、O和S组成的组；

X₅选自由[C(R₁₁)(R₁₂)]、NR₁₃、O和S组成的组；

X₆选自由[C(R₁₄)(R₁₅)]、NR₁₆、O和S组成的组；

X₇选自由[C(R₁₇)(R₁₈)]、NR₁₉、O、S和键组成的组；

X₈选自由C和N组成的组；

X₁至X₈一起形成完全芳族的双环系统；

Y选自由以下组成的组：键、NR₁[C(R₂₀)(R₂₁)]_n、NR₁[C(R₂₂)(R₂₃)]_n-W-[C(R₂₄)(R₂₅)]_m、S-[C(R₂₆)(R₂₇)]_n-W-[C(R₂₈)(R₂₉)]_m、O[C(R₃₀)(R₃₁)]_n、[C(R₃₂)(R₃₃)]_n-W-[C(R₃₄)(R₃₅)]_m和[C(R₃₆)(R₃₇)]_n；

n和m各自独立地是从0至3的整数；

W选自由以下组成的组：O、S、S(O)₂、NR₃₈、NR₃₉S(O₂)、C(O)、C(S)、C(O)O、C(O)NR₄₀、NR₄₁C(O)和NR₄₂C(O)O；

Z选自由以下组成的组：氢、芳基、烷基、杂环烷基和环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；

R₁至R₄₂各自独立地选自由以下组成的组：不存在、氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；

R₁₁和R₁₄可连接到一起形成部分饱和的环烷基；且

R₁和R₂₀，或R₁和R₂₂，或R₂₂和R₃₈，或R₁和R₃₈可连接到一起形成杂环烷基。

本文公开的某些化合物可拥有有用的组胺受体抑制活性，且可在治疗或预防其中H₁R和/或H₄R起积极作用的疾病或疾患中使用。因此，从大方面说，某些实施方案还提供了包括本文公开的一种或多种化合物连同药学上可接受载体的药物组合物，以及制备和使用该化合物和组合物的方法。某些实施方案提供了抑制H₁R和/或H₄R的方法。其它的实施方案提供了在需要这种治疗的患者中治疗H₁R和/或H₄R介导的病症的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的根据本发明的化合物或组合物。还提供本文公开的某些化合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗由抑制H₁R和/或H₄R改善的疾病或疾患。

在本发明的某些实施方案中，化合物具有结构式II或其盐：

其中：

X₁选自由[C(R₂)]和N组成的组；

n和m各自独立地是从0至3的整数；

Z选自由以下组成的组：芳基、烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、酰基和环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；

R₁、R₂、R₁₄和R₂₀至R₄₂各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；

R₁₁选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；

R₁₁和R₁₄可连接到一起形成部分饱和的环烷基；且

R₁和R₂₀，或R₁和R₂₂，或R₂₂和R₃₈，或R₁和R₃₈可连接到一起形成杂环烷基；

且条件是；

如果Y是NR₁[C(R₂₀)(R₂₁)]_n，R₁是氢，且n是0，则Z不是芳基或杂芳基；且

如果Y是NR₁[C(R₂₂)(R₂₃)]_n-W-[C(R₂₄)(R₂₅)]_m，n是2，m是0，W是NR₃₈，R₂₂和R₂₃是氢，且R₁和R₃₈连接到一起形成哌嗪环，则Z不是苯基或甲基。

在进一步的实施方案中，X₁是N；Y选自由键、NR₁[C(R₂₀)(R₂₁)]_n和NR₁[C(R₂₂)(R₂₃)]_n-W-[C(R₂₄)(R₂₅)]_m组成的组；且W是NR₃₈。

在又进一步的实施方案中，R₁₁和R₁₄各自独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组。

在又进一步的实施方案中，R₁₁是氢；且R₁₄是甲基。

在进一步的实施方案中，Y是NR₁[C(R₂₀)(R₂₁)]_n；n是从2至3的整数；

Z是

R₁、R₂₀和R₂₁各自独立地选自由氢和任选取代的低级烷基组成的组；且R₄₇至R₅₁各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；且任何两个相邻的R₄₇、R₄₈、R₄₉、R₅₀或R₅₁可连接到一起形成5-、6-或7-元环烷基或杂环烷基。

在又进一步的实施方案中，X₁是N；n是2；且R₁、R₂₀和R₂₁各自独立地选自由氢和甲基组成的组。

在又进一步的实施方案中，R₁₁和R₁₄各自独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；且R₄₇至R₅₁各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基和巯基。

在又进一步的实施方案中，R₁、R₁₁、R₂₀和R₂₁各自是氢；且R₁₄是甲基。

在又进一步的实施方案中，R₄₇至R₅₁各自独立地选自由氢、卤素、低级烷基和低级烷氧基组成的组。

在又进一步的实施方案中，R₄₇、R₄₈、R₅₀和R₅₁是氢；且R₄₉选自由氢、卤素、甲基和甲氧基组成的组。

在又进一步的实施方案中，R₄₉是氯。

在本发明的某些实施方案中，化合物具有选自由结构式III和结构式IV组成的组的结构式或其盐：

其中：

A₁和A₂各自独立地选自由键、-CH₂-、-CH₂CH₂-和-CH₂CH₂CH₂-组成的组；

X₁选自由[C(R₂)]和N组成的组；

R₂、R₁₄和R₄₃至R₄₆各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；且

R₁₁选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代。

在进一步的实施方案中，A₁和A₂各自独立地选自由-CH₂-和-CH₂CH₂-组成的组；X₁是N；R₁₁和R₁₄独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；且R₄₃至R₄₆各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基和巯基。

在又进一步的实施方案中，A₁和A₂是-CH₂-；R₁₁是氢；R₁₄是甲基；R₄₃和R₄₆是氢；且R₄₄和R₄₅各自独立地选自由氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素和低级卤代烷基组成的组。

在又进一步的实施方案中，所述化合物具有结构式III；R₄₄是氢；且R₄₅是卤素。

在又进一步的实施方案中，R₄₅是氯。

在又进一步的实施方案中，所述化合物具有结构式IV；R₄₄和R₄₅之一是氢；且R₄₄和R₄₅的另一个是卤素。

在又进一步的实施方案中，R₄₅是氯。

在本发明的某些实施方案中，化合物具有结构式V或其盐：

其中：

X₁选自由[C(R₂)]和N组成的组；

Z是5-至7-元饱和环烷基，其可任选地用一个或多个取代，所述取代基选自由以下组成的组：低级烷基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级卤代烷基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基烷基、氧代、低级酰氧基、羧基、低级羧基酯、低级甲酰氨基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、酰氨基、硫醇、低级烷基硫、低级卤代烷基硫和低级全卤代烷基硫；

R₁、R₂和R₁₄各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；且

R₁₁选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代。

在又进一步的实施方案中，X₁是N；R₁是氢；且R₁₁和R₁₄独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组。

在又进一步的实施方案中，Z是环己基，其可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：低级烷基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级烷氧基、氧代、低级酰氧基、羧基、低级羧基酯和低级烷基氨基。

在又进一步的实施方案中，Z是环己基，其可任选地用选自由低级烷基和低级烷氧基组成的组的取代基在4位取代；R₁₁是氢；且R₁₄是甲基。

在又进一步的实施方案中，Z是4-烷基环己基。

在又进一步的实施方案中，Z是4-甲基环己基。

在本发明的某些实施方案中，化合物具有结构式VI或其盐：

其中：

X₁选自由[C(R₂)]和N组成的组；

Z选自由以下组成的组：氢、芳基、烷基、杂环烷基、烷氧基羰基、酰基和环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代；

R₂、R₁₄和R₃₄各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；

R₁₁选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；且

R₁₁和R₁₄可连接到一起形成部分饱和的环烷基。

在进一步的实施方案中，X₁是N；且R₁₁和R₁₄各自独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组。

在又进一步的实施方案中，R₁₁是氢；且R₁₄是甲基。

在又进一步的实施方案中，Z选自由烷氧基羰基和酰基组成的组；且R₃₄是低级烷基。

其中：

X₁选自由[C(R₂)]和N组成的组；

R₂选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；

R₁₁选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；

R₁₄选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；

R₄₃和R₄₆各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、C₂-C₆烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；

R₄₄和R₄₅各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、C₂-C₆烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；且

条件是；

如果化合物具有结构式III，A₁是-CH₂-，R₁₁是氢或甲基，且R₁₄是氢、甲基或异丙基，则R₄₃至R₄₆中的至少一个不是氢。

在进一步的实施方案中，A₁和A₂各自独立地选自由-CH₂-和-CH₂CH₂-组成的组；X₁是N；R₁₁和R₁₄各自独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；且R₄₃至R₄₆各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、C₂-C₆烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基和巯基。

在又进一步的实施方案中，A₁和A₂是-CH₂-；R₁₁是氢；R₁₄是甲基；R₄₃和R₄₆是氢；且R₄₄和R₄₅各自独立地选自由以下组成的组：氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素和低级卤代烷基。

在又进一步的实施方案中，R₄₅是氯。

在本发明的某些实施方案中，化合物具有结构式II或其盐：

其中：

X₁选自由[C(R₂)]和N组成的组；

Y是NR₁[C(R₂₀)(R₂₁)]_n；

n是从2至3的整数；

Z是

R₁、R₂₀和R₂₁各自独立地选自由氢和低级烷基组成的组；

R₁₁和R₁₄独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；

R₂、R₄₇至R₅₁各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；

任何两个相邻的R₄₇、R₄₈、R₄₉、R₅₀或R₅₁可连接到一起形成5-、6-或7-元环烷基或杂环烷基；

条件是；

如果X₁是[C(R₂)]，R₁、R₂、R₂₀和R₂₁是氢，R₁₁是乙基且R₁₄是氢，则R₄₇至R₅₁中至少一个不是氢；

如果X₁是N，则R₂₀和R₂₁中至少一个是低级烷基；且

如果X₁是N，R₁₁、R₁₄和R₄₇至R₅₁是氢，则Y不是-CH₂C(CH₃)₂-。

在进一步的实施方案中，X₁是N；n是2；且R₁、R₂₀和R₂₁各自独立地选自由氢和甲基组成的组。

在又进一步的实施方案中，R₄₇至R₅₁各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基和巯基。

在又进一步的实施方案中，R₁和R₁₁各自是氢；且R₁₄是甲基。

在又进一步的实施方案中，R₄₉是氯。

在本发明的某些实施方案中，化合物具有结构式V或其盐：

其中：

X₁选自由[C(R₂)]和N组成的组；

Z是5-至7-元饱和环烷基，其用至少一个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：低级烷基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级卤代烷基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基烷基、氧代、低级酰氧基、低级羧基酯、低级甲酰氨基、氰基、氢、卤素、羟基、硫醇、低级烷基硫、低级卤代烷基硫和低级全卤代烷基硫；R₁和R₂各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；

R₁₁和R₁₄独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；

条件是；

如果R₁₁是甲基且R₁₄是氢，则Z不是2，3-二甲基环己基；

如果R₁₁和R₁₄都是氢，如果R₁₁和R₁₄都是甲基，或如果R₁₁是乙基且R₁₄是氢，则Z不是4-羟基环己基；

如果R₁₁和R₁₄都是氢，或如果R₁₁和R₁₄都是甲基，则Z不是2-甲基环己基；且

如果R₁₁和R₁₄都是氢，或如果R₁₁和R₁₄都是甲基，则Z不是3-甲基环己基；且

如果R₁₁和R₁₄都是氢，或如果R₁₁和R₁₄都是甲基，则Z不是4-甲基环己基。

在又进一步的实施方案中，X₁是N；且R₁是氢。

在又进一步的实施方案中，Z是环己基，其可任选地用至少一个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：低级烷基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级烷氧基、氧代、低级酰氧基、羧基、低级羧基酯和低级烷基氨基。

在又进一步的实施方案中，Z是环己基，其用选自由低级烷基和低级烷氧基组成的组的取代基在4位上取代；R₁₁是氢；且R₁₄是甲基。

在又进一步的实施方案中，Z是4-烷基环己基。

在又进一步的实施方案中，Z是4-甲基环己基。

在本发明的某些实施方案中，化合物具有结构式VI或其盐：

其中：

X₁选自由[C(R₂)]和N组成的组；

R₂、R₁₄和R₃₄各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；R₁₁选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；且

R₁₁和R₁₄可连接到一起形成部分饱和的环烷基。

在又进一步的实施方案中，R₁₁是氢；且R₁₄是甲基。

如本文所用，以下术语具有所示的含义。

当公开值的范围，并使用表示法“从n₁...至n₂”，其中n₁和n₂是数字，那么除非另有说明，否则该表示法意在包含所述数字自身和它们之间的范围。这一范围在端值之间可以是整数或连续的，且包括该端值。例如，范围“2至6个碳”意在包括二、三、四、五和六个碳，因为碳以整数单位出现。对比，例如，范围“1至3μM(微摩尔)”，其意在包括1μM、3μM和其间至有效数字的任何数的所有(例如1.255μM、2.1μM、2.9999μM等等)。

如本文所用，术语“约”意在限定其所修饰的数值，指出该值在误差范围内可变。当没有列出具体的误差范围，诸如在数据图或表中给出的平均值的标准偏差时，术语“约”应理解为指可包含所列的值的范围以及由将该数字四舍五入并考虑有效数字而包括的范围。

如本文所用，术语“酰基”单独或在组合中指连接到烯基、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环或任何其它部分的羰基，其中连接到羰基的原子是碳。“乙酰基”基团指-C(O)CH₃基团。“烷基羰基”或“烷酰基”基团指通过羰基连接到母分子部分的烷基。这种基团的实例包括甲基羰基和乙基羰基。酰基的实例包括甲酰基、烷酰基和芳酰基。

如本文所用，术语“烯基”单独或在组合中指具有一个或多个双键并含有2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施方案中，所述烯基将包括2至6个碳原子。术语“亚烯基”指在2个或更多个位置连接的碳-碳双键系统，诸如亚乙烯基[(-CH＝CH-)、(-C::C-)]。合适的烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、2-甲基丙烯基、1，4-丁二烯基以及类似基团。除非另外指出，否则术语“烯基”可包括“亚烯基”基团。

如本文所用，术语“烷氧基”单独或在组合中指烷基醚基团，其中术语烷基如下文定义。合适的烷基醚基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基以及类似的基团。

如本文所用，术语“烷基”单独或在组合中指含有1至20个碳原子的直链或支链烷基。在某些实施方案中，所述烷基将包括1至10个碳原子。在进一步的实施方案中，所述烷基将包括1至6个碳原子。如本文所定义，烷基可以任选地被取代。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基、壬基(noyl)以及类似的基团。如本文所用，术语“亚烷基(alkylene)”单独或在组合中指在两个或更多个位置上连接的衍生自直链或支链饱和烃的饱和脂肪烃基，诸如亚甲基(-CH₂-)。除非另外指出，术语“烷基”可包括“亚烷基”基团。

如本文所用，术语“烷基氨基”单独或在组合中指通过氨基连接到母分子部分的烷基。合适的烷基氨基可以是单或二烷基化形成的基团诸如，例如，N-甲基氨基、N-乙基氨基、N，N-二甲基氨基、N，N-乙基甲基氨基以及类似的基团。

如本文所用，术语“亚烷基(alkylidene)”单独或在组合中指烯基，其中碳-碳双键的一个碳原子属于连接烯基的部分。

如本文所用，术语“烷基硫”单独或在组合中指烷基硫醚(R-S-)基团，其中术语烷基如上文定义，且其中硫可以是被单或双氧化的。合适的烷基硫醚基团的实例包括甲基硫、乙基硫、正丙基硫、异丙基硫、正丁基硫、异丁基硫、仲丁基硫、叔丁基硫、甲磺酰基、乙烷亚磺酰基及类似的基团。

如本文所用，术语“炔基”单独或在组合中指具有一个或多个三键并含有2至20个碳原子的直链或支链烃基。在某些实施方案中，所述炔基包括2至6个碳原子。在进一步的实施方案中，所述炔基包括2至4个碳原子。术语“亚炔基”指在两个位置连接的碳-碳三键，诸如亚乙炔基(-C:::C-，-C≡C-)。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-2-基以及类似的基团。除非另外指出，术语“炔基”可包括“亚炔基”基团。

如本文所用，术语“酰氨基”和“氨基甲酰基”单独或在组合中指通过羰基连接到母分子部分的下述氨基，或反之亦然。如本文所用，术语“C-酰氨基”单独或在组合中指-C(＝O)-NR₂基团，且R如本文定义。如本文所用，术语“N-酰氨基”单独或在组合中指RC(＝O)NH-基团，且R如本文定义。如本文所用，术语“酰基氨基”单独或在组合中包括通过氨基连接到母体部分的酰基。“酰基氨基”基团的实例是乙酰氨基(CH₃C(O)NH-)。

如本文所用，术语“氨基”单独或在组合中指-NRR’，其中R和R’独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、酰基、杂烷基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，它们中的任何一个自身可以任选地被取代。此外，R和R’可结合以形成杂环烷基，它们中的任何一个可以任选地被取代。

如本文所用，术语“芳基”单独或在组合中指含有一个、两个或三个环的碳环芳族系统，其中这样的多环系统融合到一起。术语“芳基”包括芳族基团，诸如苯基、萘基、蒽基和菲基。

如本文所用，术语“芳基烯基”或“芳烯基”单独或在组合中指通过烯基连接到母分子部分的芳基。

如本文所用，术语“芳基烷氧基”或“芳烷氧基”单独或在组合中指通过烷氧基连接到母分子部分的芳基。

如本文所用，术语“芳基烷基”或“芳烷基”单独或在组合中指通过烷基连接到母分子部分的芳基。

如本文所用，术语“芳基炔基”或“芳炔基”单独或在组合中指通过炔基连接到母分子部分的芳基。

如本文所用，术语“芳基烷酰基”或“芳烷酰基”或“芳酰基”单独或在组合中指衍生自芳基取代的烷羧酸的酰基，诸如苯甲酰基、萘酰基、苯基乙酰基、3-苯丙酰基(氢化肉桂酰基)、4-苯丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯氢化肉桂酰基以及类似的基团。

如本文所用，术语芳氧基单独或在组合中指通过氧连接到母分子部分的芳基。

如本文所用，术语“苯并(benzo)”和“苯并(benz)”单独或在组合中指衍生自苯的二价基团C₆H₄＝。实例包括苯并噻吩和苯并咪唑。

如本文所用，术语“氨基甲酸酯”单独或在组合中指氨基甲酸的酯(-NHCOO-)，其可从氮或酸末端连接到母分子部分，且其可以任选地被取代，如本文所定义。

如本文所用，术语“O-氨基甲酰基”单独或在组合中指-OC(O)NRR’基团，且R和R’如本文所定义。

如本文所用，术语“N-氨基甲酰基”单独或在组合中指ROC(O)NR’-基团，且R和R’如本文所定义。

如本文所用，术语“羰基”单独时包括甲酰基[-C(O)H]，而在组合中是-C(O)-基团。

如本文所用，术语“羧基(carboxyl)”或“羧基(carboxy)”指-C(O)OH或对应的“羧化物”阴离子，诸如在羧酸盐中。“O-羧基”基团指RC(O)O-基团，其中R如本文所定义。“C-羧基”基团指-C(O)OR基团，其中R如本文所定义。

如本文所用，术语“氰基”单独或在组合中指-CN。

如本文所用，术语“环烷基”或可选地，“碳环”单独或在组合中指饱和的或部分饱和的单环、二环或三环烷基，其中每个环部分含有3至12个碳原子环成员，且其可任选地是任选地如本文所定义被取代的苯并稠环系统。在某些实施方案中，所述环烷基将包括5至7个碳原子。这类环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、四氢化萘基、茚满基、十氢化萘基、2，3-二氢-1H-茚基、金刚烷基以及类似的基团。如本文所用，“二环”和“三环”意在包括稠环系统(诸如十氢化萘、八氢化萘)以及多环(多中心)饱和或部分不饱和的类型。异构体的后一类型的一般示例是二环[1，1，1]戊烷、樟脑、金刚烷和二环[3，2，1]辛烷。

如本文所用，术语“酯”单独或在组合中指在碳原子处连接的桥接两个部分的羧基。

如本文所用，术语“醚”单独或在组合中指在碳原子处连接的桥接两个部分的氧基团。

如本文所用，术语“卤代”或“卤素”单独或在组合中指氟、氯、溴或碘。

如本文所用，术语“卤代烷氧基”单独或在组合中指通过氧原子连接于母分子部分的卤代烷基。

如本文所用，术语“卤代烷基”单独或在组合中指具有如本文所定义的含义的烷基，其中一个或多个氢由卤素取代。具体包括单卤代烷基、二卤代烷基和多卤代烷基。单卤代烷基，举一个实例，在基团中可具有一个碘、溴、氯或氟原子。二卤代烷基和多卤代烷基可具有两个或更多个相同的卤原子或不同卤代基团的组合。卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、六氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“卤代亚烷基”指在两个或更多个位置连接的卤代烷基。实例包括氟亚甲基(-CFH-)、二氟亚甲基(-CF₂-)、氯亚甲基(-CHCl-)以及类似的基团。

如本文所用，术语“杂烷基”单独或在组合中指完全饱和的或含有1至3个不饱和度的稳定的直链或支链，或环烃基团，或其组合，其由规定数量的碳原子和1至3个选自由O、N和S组成的组的杂原子组成，且其中所述氮和硫原子可任选地被氧化，且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N和S可位于杂烷基的任何内部位置。至多两个杂原子可以是连续的，诸如，例如-CH₂-NH-OCH₃。

如本文所用，术语“杂芳基”单独或在组合中指3至7元不饱和杂单环或稠合单环、二环或三环系统，其中稠环中的至少一个是芳族的，其含有选自O、S和N组成的组的至少一个原子。在某些实施方案中，所述杂芳基将包含5至7个碳原子。该术语还包括稠合多环基团，其中杂环与芳基环稠合，其中杂芳基环与其它的杂芳基环稠合，其中杂芳基环与杂环烷基环稠合，或其中杂芳基环与环烷基环稠合。杂芳基的实例包括吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、吡喃基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基(indolizinyl)、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吲唑基、苯并三唑基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并吡喃基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、四氢喹啉基、四唑并哒嗪基、四氢异喹啉基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基以及类似基团。示例性三环杂环基团包括咔唑基、benzidolyl、菲咯啉基、二苯并呋喃基、吖啶基、菲啶基、夹氧杂蒽基及类似基团。

如本文所用，术语“杂环烷基”及可交换地，“杂环”单独或在组合中，各指含有至少一个杂原子作为环成员的饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环、二环或三环杂环基团，其中每个所述杂原子可独立地选自由氮、氧和硫组成的组。在某些实施方案中，所述杂环烷基将包含1至4个杂原子作为环成员。在进一步的实施方案中，所述杂环烷基将包含1至2个杂原子作为环成员。在某些实施方案中，所述杂环烷基的每个环将包括3至8个环成员。在进一步的实施方案中，所述杂环烷基的每个环将包括3至7个环成员。在又进一步的实施方案中，所述杂环烷基的每个环将包括5至6个环成员。“杂环烷基”和“杂环”意在包括砜、亚砜、叔氮环成员的N氧化物，以及碳环稠合和苯并稠合环系统；此外，两术语还包括其中杂环稠合到如本文所定义的芳基或其它的杂环基团的系统。杂环基团的实例包括氮杂环丙基、氮杂环丁基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、二氢异吲哚基、二氢异喹啉基、二氢噌啉基、二氢苯并二噁烯基(dihydrobenzodioxinyl)、二氢[1，3]噁唑并[4，5-b]吡啶基、苯并噻唑基、二氢吲哚基、二氢吡啶基、1，3-二噁烷基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧戊环基、异二氢吲哚基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、硫代吗啉基以及类似基团。除非具体禁止，否则杂环基团可以任选地被取代。

如本文所用，术语“肼基”单独或在组合中指通过单键连接的两个氨基，即-N-N-。

如本文所用，术语“羟基”单独或在组合中指-OH。

如本文所用，术语“羟基烷基”单独或在组合中指通过烷基连接到母分子部分的羟基。

如本文所用，术语“亚氨基”单独或在组合中指＝N-。

如本文所用，术语“亚氨基羟基”单独或在组合中指＝N(OH)和＝N-O-。

短语“在主链中”指碳原子的最长连续或毗连链，其开始于基团与本文公开的任何一个式的化合物的连接点。

术语“异氰酸基”指-NCO基团。

术语“异氰硫基”指-NCS基团。

短语“原子的直链”指独立地选自碳、氮、氧和硫的原子的最长直链。

如本文所用，术语“低级”单独或在组合中，其中没有另外具体定义，则指含有1至6个并包括6个碳原子。

如本文所用，术语“低级芳基”单独或在组合中指苯基或萘基，其可以任选地被取代，如所提供的。

如本文所用，术语“低级杂烷基”单独或在组合中指完全饱和的或含有1至3个不饱和度的稳定的直链或支链，或环烃基团，或其组合，其由1至6个原子组成，其中1至3个可以是选自由O、N和S组成的组的杂原子，且剩余的原子是碳。氮和硫原子可任选地被氧化，且氮杂原子可任选地被季铵化。杂原子O、N和S可位于杂烷基的任何内部或末端位置。至多两个杂原子可以是连续的，诸如，例如-CH₂-NH-OCH₃。

如本文所用，术语“低级杂芳基”单独或在组合中指1)包含5或6个环成员的单环杂芳基，其1至4个所述成员之间可以是选自由O、N和S组成的组的杂原子，或2)二环杂芳基，其中稠环的每一个包含5或6个环成员，包括在它们之间选自由O、N和S组成的组的1至4个杂原子。

如本文所用，术语“低级环烷基”单独或在组合中指具有3至6个环成员之间的单环环烷基。低级环烷基可以是不饱和的。低级环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

如本文所用，术语“低级杂环烷基”单独或在组合中指具有3至6个环成员之间的单环杂环烷基，1至4个之间的所述环成员可以是选自由O、N和S组成的组的杂原子。低级杂环烷基的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。低级杂环烷基可以是不饱和的。

如本文所用，术语“低级氨基”单独或在组合中指-NRR’，其中R和R’独立地选自由氢和任选取代的低级烷基组成的组。

如本文所用，术语“巯基”单独或在组合中指RS-基团，其中R如本文所定义。

如本文所用，术语“硝基”单独或在组合中指-NO₂。

如本文所用，术语“氧”或“氧杂”单独或在组合中指-O-。

如本文所用，术语“氧代”单独或在组合中指＝O。

术语“全卤代烷氧基”指其中所有的氢原子被卤素原子取代的烷氧基。

如本文所用，术语“全卤代烷基”单独或在组合中指其中所有的氢原子被卤素原子取代的烷基。

如本文所用，术语“磺酸根”、“磺酸”和“磺基的(sulfonic)”单独或在组合中指-SO₃H基团及其阴离子(磺酸用于盐形成时)。

如本文所用，术语“硫烷基”单独或在组合中指-S-。

如本文所用，术语“亚磺酰基”单独或在组合中指-S(O)-。

如本文所用，术语“磺酰基”单独或在组合中指-S(O)₂-。

术语“N-亚磺酰氨基”指RS(＝O)₂NR’-基团，且R和R’如本文所定义。

术语“S-亚磺酰氨基”指-S(＝O)₂NRR’基团，且R和R’如本文所定义。

如本文所用，术语“硫杂”和“硫代”单独或在组合中指-S-基团或其中用硫代替氧的醚。硫代基团的氧化衍生物，即亚磺酰基和磺酰基，包含在硫杂和硫代的定义中。

如本文所用，术语“硫醇”单独或在组合中指-SH基团。

如本文所用，术语“硫代羰基”单独时包括硫代甲酰基-C(S)H，且在组合中是-C(S)-基团。

术语“N-硫代氨基甲酰基”指ROC(S)NR’-基团，且R和R’如本文所定义。

术语“O-硫代氨基甲酰基”指-OC(S)NRR’基团，且R和R’如本文所定义。

术语“氰硫基”指-CNS基团。

本文的任何定义可与任何其它的定义组合使用以描述组合结构基团。按照惯例，任何这种定义的结尾组分是连接到母体部分的组分。例如，组合基团烷基酰氨基将代表通过酰氨基连接到母分子的烷基，而术语烷氧基烷基将代表通过烷基连接到母分子的烷氧基。

当基团被定义为“不存在”时，它的意思是所述基团不存在。

术语“任选取代的”指前面的基团可以是取代的或未取代的。当取代时，“任选取代的”基团的取代基单独或在组合中可包括但不限于独立地选自以下基团或特别指定的一组基团的一个或多个取代基：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基烷基、氧代、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧基酯、低级羧酰氨基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、芳基氨基、酰氨基、硝基、硫醇、低级烷基硫、低级卤代烷基硫、低级全卤代烷基硫、芳基硫、磺酸酯、磺酸、三取代硅烷基、N₃、SH、SCH₃、C(O)CH₃、CO₂CH₃、CO₂H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯和低级脲。两个取代基可连接到一起形成由0至3个杂原子组成的稠合5、6或7元碳环或杂环，例如形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。任选取代的基团可以是未取代的(例如-CH₂CH₃)，完全取代的(例如-CF₂CF₃)，单取代的(例如-CH₂CH₂F)或以在完全取代和单取代之间的任何水平取代(例如-CH₂CF₃)。如果列举的取代基没有关于取代的限制，则包括取代和未取代的形式。如果取代基限定为“取代的”，则具体指定取代形式。此外，对特定部分的不同组的任选取代基可按照需要定义；在这些情况下，任选的取代将如所定义的，通常紧随短语“任选地用...取代”。

术语R或术语R’单独地出现且没有数字限定时，除非另外定义，否则指选自由以下组成的组的部分：氢、烷基、环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基，它们中任何一个可以任选地被取代。所述R和R’基团应理解为任选地被取代，如本文所定义。不论R基团是否具有数字限定，每个R基团，包括R、R’和Rⁿ(其中n＝(1，2，3，...n))，每个取代基和每个术语应该理解为独立于就从一个组选择而言的所有其它的取代基。如果任何变量、取代基或术语(例如芳基、杂环、R等等)在式或通用结构中出现超过一次，则其每次出现时的定义独立于所有其它出现时的定义。本领域技术人员应进一步理解，某些基团可连接于母分子，或书写时可从任何一端占据元素链中的一个位置。因此，仅作为实例，不对称基团(诸如-C(O)N(R)-)可从碳或氮连接到母体部分。

本文公开的化合物存在不对称中心。这些中心根据手性碳原子周围的取代基的构型，通过符号“R”或“S”命名。应理解，本发明涵盖所有立体化学异构形式，包括非对映体、对映体和差向异构体形式，以及右旋体和左旋体及其混合物。化合物的单个立体异构体可由含有手性中心的商业上可获得的起始材料合成制备，或通过制备对映体产物的混合物、随后分离来制备，所述分离诸如转化成非对映体的混合物随后分离或重结晶、色谱技术、在手性色谱柱上直接分离对映体，或本领域已知的任何其它合适的方法。具体立体化学的起始化合物是商业上可获得的，或可通过本领域已知的技术制备并拆分。此外，本文公开的化合物可以几何异构体存在。本发明包括所有的顺式(cis)、反式(tans)、同式(syn)、逆式(anti)、异侧(E)和同侧(Z)异构体及其合适的混合物。此外，化合物可以互变异构体存在；本发明提供所有的互变异构体。此外，本文公开的化合物可以未溶剂化形式存在或以用药学上可接受的溶剂(诸如水、乙醇及类似溶剂)溶剂化的形式存在。一般来说，认为溶剂化形式等同于未溶剂化形式。

当由键连接的原子被认为是较大子结构的一部分时，术语“键”指两个原子或两个部分之间的共价连接。除非另外指出，否则键可以是单键、双键或三键。分子的图中的两个原子之间的虚线指在此位置可能存在或不存在额外的键。

如本文所用，术语“疾病”意在与术语“病症”和“疾患”(如在医学疾患中)基本同义，且可相互交换使用，因为都反映人体或动物体或其部分之一的异常状态，其损害正常功能，通常通过有特征的病征和症状表现，并使得人或动物的寿命或生活质量下降。

术语“组合治疗”指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开描述的治疗性疾患或病症。这种施用包括以基本同时的方式共施用这些治疗剂，所述方式诸如在具有固定比例的活性成分的单个胶囊中，或在多个单独的各个活性成分的胶囊中。此外，这种施用还包括以顺序的方式使用各个类型的治疗剂。在任一情况下，治疗方案将提供药物组合在治疗本文描述的疾患或病症中的有益效应。

如本文所用，术语“抑制”(及延伸的“抑制剂”)包括所有形式的功能蛋白(例如酶、激酶、受体、通道等等)抑制，包括中性拮抗作用、反向激动作用、竞争性抑制和非竞争性抑制(诸如别构抑制)。抑制可依据下文定义的IC₅₀来表达。

在某些实施方案中，本文使用的“H₁R抑制剂”指按照本文下面一般描述的体外基于组胺受体细胞的测定所测量，表现出关于组胺1型受体的IC₅₀不大于约100μM，且更加典型地，不超过约50μM的化合物。相似地，本文使用的“H₄R抑制剂”指按照本文下面一般描述的体外基于组胺受体细胞的测定所测量，表现出关于组胺4型受体的IC₅₀不大于约100μM，且更加典型地，不大于约50μM的化合物。本文使用的“H₁/H₄R抑制剂”指按照本文下面一般描述的体外基于组胺受体细胞的测定所测量，表现出关于组胺1型受体和组胺4型受体两者的IC₅₀不大于约100μM，且更加典型地，不大于约50μM的化合物；每个受体的抑制的量不需要相等，但不应该是可忽略的。在某些实施方案中，诸如，例如在体外配体结合测定方案的实例中，“IC₅₀”是将天然配体或参考标准移至半数最大水平所需的抑制剂的浓度。在其它的实施方案中，诸如，例如在具有功能读出器(functional readout)的某些细胞或体外方案的实例中，“IC₅₀”是将功能蛋白(例如H₁R和/或H₄R)的活性降至半数最大水平的抑制剂的浓度。已发现本文公开的某些化合物表现出针对H₁R和/或H₄R的抑制活性。按照本文描述的H₁R和/或H₄R测定所测量，在某些实施方案中，化合物将表现出关于H₁R和/或H₄R的IC₅₀不大于约10μM；在进一步的实施方案中，化合物将表现出关于H₁R和/或H₄R的IC₅₀不大于约5μM；在又进一步的实施方案中，化合物将表现出关于H₁R和/或H₄R的IC₅₀不大于约1μM；在又进一步的实施方案中，化合物将表现出关于H₁R和/或H₄R的IC₅₀不大于约200nM。

短语“治疗有效”意在限定用于治疗疾病或病症的活性成分的量。这一量将实现减少或消除所述疾病或病症的目标。

术语“治疗上可接受的”指适合用于与患者的组织接触，且没有异常毒性、刺激和变应性反应，匹配合理的效益/风险比，且对它们预期的用途是有效的那些化合物(或盐、前药、互变异构体、兼性离子形式等等)。

如本文所用，提及“治疗”患者时意在包括预防。术语“患者”指所有的哺乳动物，包括人。患者的实例包括人、牛、狗、猫、山羊、绵羊、猪和兔。优选地，患者是人。

术语“前药”指体内产生更多活性的化合物。本文公开的某些化合物也可作为前药存在，如描述于Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism：Chemistry，Biochemistry，and Enzymology(药物和前药代谢中的水解：化学、生物化学和酶学)(Testa，Bernard和Mayer，Joachim M.Wiley-VHCA，Zurich，Switzerland 2003)。本文描述的化合物的前药是结构上被修饰的形式的化合物，其在生理学条件下容易地经受化学变化以提供该化合物。此外，前药可通过化学或生物化学方法在离体环境中转化成该化合物。例如，当置于具有合适的酶或化学试剂的透皮贴片储器(reservoir)中，前药可缓慢地转化为化合物。前药通常是有用的，因为在一些情况下，它们可能比化合物或母药更加容易施用。例如，它们可通过口服施用而可生物利用，而母药则不能。前药在药物组合物中的溶解度也可能超过母药。本领域已知许多前药衍生物，诸如依赖于前药的水解分裂或氧化活化的前药衍生物。前药的一个非限制性实例是，作为酯(“前药”)施用，但然后水解代谢成羧酸(活性实体)的化合物。额外的实例包括化合物的肽基衍生物。

本文公开的化合物可作为治疗上可接受的盐存在。本发明包括盐(包括酸加成盐)形式的上述化合物。合适的盐包括用有机酸和无机酸形成的盐。这种酸加成盐正常将是药学上可接受的。然而，非药学上可接受的盐的盐可用于制备和纯化所关注的化合物。还可形成碱加成盐，且其是药学上可接受的。为了更加完全地讨论盐的制备和选择，参考Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(药物盐：性质、选择和用途)(Stahl，P.Heinrich.Wiley-VCHA，Zurich，Switzerland，2002)。

如本文所用，术语“治疗上可接受的盐”代表本文公开的化合物的盐或兼性离子形式，如本文所定义，其为水溶的或油溶的或可分散的，和治疗上可接受的。所述盐可在化合物的最终分离和纯化期间制备，或通过使合适的游离碱形式的化合物与合适的酸反应来分离地制备。代表性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、L-抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐(besylate))、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、二葡糖酸盐、甲酸盐、富马酸盐、龙胆酸盐、戊二酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐(羟乙磺酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、DL-扁桃酸盐、均三甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、焦谷氨酸盐、琥珀酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、L-酒石酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐(p-tosylate))和十一烷酸盐。此外，可用甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；癸基、十二烷基、十四烷基和甾醇基的氯化物、溴化物和碘化物；和苄溴和苯乙基溴，季铵化本文公开的化合物中的碱性基团。可用于形成治疗上可接受的加成盐的酸的实例包括无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸)和有机酸(诸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸)。通过化合物与碱金属或碱土金属离子的配位作用，也可形成盐。因此，本发明包括本文公开的化合物的钠、钾、镁和钙盐以及类似的盐。

在化合物的最终分离和纯化期间，可通过使羧基与合适的碱(诸如金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)或与氨或有机伯、仲或叔胺反应，来制备碱加成盐。治疗上可接受的盐的阳离子包括锂、钠、钾、钙、镁和铝，以及无毒的季胺阳离子，诸如铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺、三丁胺、吡啶、N，N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、普鲁卡因、二苄胺、N，N-二苄基苯乙胺、1-二苯羟甲胺和N，N′-二苄基乙二胺。用于形成碱加成盐的其它代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶和哌嗪。

尽管本发明的化合物作为粗化学品施用是可能的，但还可以将它们提供为药物制剂。因此，本文提供了药物制剂，其包含本文公开的某些化合物中的一种或多种，或一种或多种其药学上可接受的盐、酯、前药、酰胺或溶剂化物，连同一种或多种其药学上可接受的载体和任选地一种或多种其它治疗成分。就与制剂的其它成分兼容的意义而言，载体必须是“可接受的”，且对其接受者无害。合适的制剂依赖于所选的施用途径。使用的公知技术、载体和赋形剂的任何一个可以是合适的，且为本领域所理解；例如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷明顿药学)中。本文公开的药物组合物可以本领域所知的任何方式生产，例如通过常规的混合、溶解、成粒、糖衣锭形成、粉碎、乳化、包封、包埋或压制工艺。

制剂包括适合于口服、肠胃外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内、关节内和髓内)、腹膜内、跨黏膜、透皮、直肠和局部(包括皮肤、口腔、舌下、眼和眼内)施用的制剂，尽管最合适的途径可依赖于，例如接受者的疾患和病症。制剂可方便地以单位剂型提供，且可通过药剂学领域公知的方法中的任何一种来制备。通常，这些方法包括使本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、酰胺、前药或溶剂化物(“活性成分”)与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般，通过均匀地及紧密地使活性成分与液体载体或精细分开的固体载体或两者结合，然后必要时，使产品成为所需的制剂的形状，来制备制剂。

本文公开化合物的适合于口服施用的制剂可提供为分离的单位，诸如胶囊、扁囊剂或片剂，各含有预定量的活性成分；提供为粉末或颗粒；提供为含水液体或无水液体的溶液或悬浮液；或提供为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。活性成分还可提供为巨丸剂、药糖剂或糊剂。

可口服使用的药物制剂包括片剂、由明胶制备的推入配合胶囊以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨醇)制备的密封软胶囊。可通过任选地连同一种或多种辅助成分压制或模制来制备片剂。通过在合适的机器中压制任选地混合粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂的自由流动形式的活性成分，诸如粉末或颗粒，可制备压制的片剂。通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物，可制备模制的片剂。片剂可任选地被包衣或刻痕，且可被配制，从而提供其中活性成分的缓释或控释。用于口服施用的所有制剂应该是以适合于这种施用的剂量。推入配合胶囊可含有与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)及任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可溶解或悬浮于合适的液体，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可加入稳定剂。提供具有合适的包衣的糖衣丸核。为这一目的，可使用浓缩的糖溶液，其可任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将颜料或色素加入到片剂或糖衣丸包衣用于鉴别，或以表征活性化合物剂量的不同组合。

用于口服药物制剂(诸如胶囊和片剂)的填充剂或稀释剂的实例包括但不限于乳糖、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、可压缩糖、微晶纤维素(MCC)、粉状纤维素、玉米淀粉、预糊化淀粉、葡萄糖结合剂(dextrates)、右旋糖酐、糊精、右旋糖、麦芽糖糊精、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸三钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁、泊洛沙姆(诸如聚乙二醇)和羟丙基甲基纤维素。填充剂可具有复合溶剂分子，诸如在其中使用的乳糖是乳糖一水合物的实例中。填充剂还可以是专有的，如在填充剂PROSOLV

(从JRS Pharma获得)的实例中。PROSOLV是专有的，任选地高密度的，硅化微晶纤维素，其主要由98％微晶纤维素和2％胶体二氧化硅组成。微晶纤维素的硅化通过专利方法实现，产生胶体二氧化硅与微晶纤维素之间的紧密结合。ProSolv根据粒度成为不同的等级，且是白色或类白色的，精细的或颗粒状的粉末，几乎不溶于水、丙酮、乙醇、甲苯和稀酸，且不溶于50g/l氢氧化钠溶液。

用于口服药物制剂(诸如胶囊和片剂)的崩解剂的实例包括但不限于淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、聚维酮、交联聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、甲基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、低取代羟丙基纤维素、淀粉、预糊化淀粉和藻酸钠。

此外，在口服药物制剂中可使用助流剂和润滑剂，以保证混合时赋形剂的均匀混合。润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸钙、单硬酯酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、氢化植物油、轻质矿物油、硬脂酸镁、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。助流剂的实例包括但不限于二氧化硅(SiO₂)、滑石玉米淀粉和泊洛沙姆。泊洛沙姆(或LUTROL

，从BASF Corporation获得)是A-B-A嵌段共聚物，其中A区段是亲水聚乙二醇均聚物，且B区段是疏水聚丙二醇均聚物。

片剂粘合剂的实例包括但不限于阿拉伯树胶、藻酸、卡波姆、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、共聚维酮(copolyvidone)、甲基纤维素、液体葡萄糖、麦芽糖糊精、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮、预糊化淀粉、藻酸钠、淀粉、蔗糖、黄蓍胶和玉米素。

可配制用于肠胃外施用的化合物，所述施用通过注射，例如通过弹丸注射(bolus injection)或连续输注。用于注射的制剂可提供为具有添加的防腐剂的单位剂型，例如在安瓿中或在多剂量容器中。组合物可采用诸如油或水媒介物的悬浮液、溶液或乳剂的形式，且可含有配制剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。制剂可提供于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，且可以粉末形式或以冷冻干燥(冻干)状态储存，其仅需要在即将使用前加入无菌液体载体，例如生理盐水或无菌无热原的水。可由先前描述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射溶液和悬浮液。

用于肠胃外施用的制剂包括：活性化合物的水和无水(油)无菌注射溶液，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和为制剂提供与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水和无水无菌悬浮液，其可包括悬浮剂和增稠剂。合适的亲油溶质或媒介物包括脂肪油(诸如麻油)或合成脂肪酸酯(诸如油酸乙酯或甘油三酯)或脂质体。注射水悬浮液可含有增加悬浮液的黏度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇或右旋糖酐。任选地，悬浮液还可包含合适的稳定剂或增加化合物的溶解度的剂，以允许制备高浓度的溶液。

除了先前描述的制剂外，化合物还可配制成贮库制剂。这样的长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来施用。因此，例如，化合物可用合适的聚合体材料或疏水材料(例如为可接受的油的乳剂)或离子交换树脂配制，或配制为微溶的衍生物，例如为微溶的盐。

对于口腔或舌下施用，组合物可采用以常规方式配制的片剂、糖锭、锭剂或凝胶的形式。这种组合物可包括在有味道的基质(诸如蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)中的活性成分。

化合物还可配制成直肠组合物，诸如栓剂或保留灌肠剂，例如其含有常规栓剂基质，诸如可可油、聚乙二醇或其它的甘油酯。

本文公开的某些化合物可局部施用，即通过非全身施用。这包括将本文公开的化合物在外部应用于表皮或口腔，以及将这种化合物滴注于耳、眼和鼻，以致化合物不会明显地进入血流。相反地，全身施用指口服、静脉内、腹膜内和肌内施用。

适合于局部施用的制剂包括适合于渗透皮肤，到达炎症部位的液体或半液体制剂(诸如凝胶、擦剂、洗液、乳膏、软膏或糊剂)和适合于施用于眼、耳或鼻的滴剂。用于局部施用的活性成分可占制剂的例如0.001％至10％w/w(按重量计)。在某些实施方案中，活性成分可占多达10％w/w。在其它的实施方案中，其可占小于5％w/w。在某些实施方案中，活性成分可占2％w/w至5％w/w。在其它的实施方案中，其可占制剂的0.1％至1％w/w。

除活性成分之外，本发明的局部眼、耳和鼻制剂还可包括赋形剂。在这种制剂中通常使用的赋形剂包括但不限于等渗剂、防腐剂、螯合剂、缓冲剂和表面活性剂。其它的赋形剂包括增溶剂、稳定剂、舒适性增强剂、聚合体、软化剂、pH调节剂和/或润滑剂。各种赋形剂中的任何一种可用于本发明的制剂，包括水、水和水混溶性溶剂(诸如C1-C7烷醇)的混合物、含有0.5％至5％无毒水溶性聚合体的植物油或矿物油、天然产物(诸如藻酸酯、果胶、黄蓍胶、梧桐胶、瓜尔胶、黄原胶、角叉菜胶、琼脂和阿拉伯树胶)、淀粉衍生物(诸如醋酸淀粉和羟丙基淀粉)以及其它合成产物(诸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲醚、聚氧化乙烯、优选地交联聚丙烯酸和这些产物的混合物)。赋形剂的浓度通常是活性成分的浓度的1至100,000倍。在优选的实施方案中，通常根据它们对制剂的活性成分组成的惰性来选择制剂中所包含的赋形剂。

对于眼、耳和鼻制剂，合适的等渗调节剂包括但不限于甘露醇、氯化钠、甘油、山梨醇以及类似的等渗调节剂。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐、硼酸盐、醋酸盐以及类似的缓冲剂。合适的表面活性剂包括但不限于离子和非离子表面活性剂(尽管优选非离子表面活性剂)、RLM 100、POE20十六烷基硬脂酰醚(诸如ProcolCS20)和泊洛沙姆(诸如Pluronic

F68)。

本文所列的制剂可包括一种或多种防腐剂。这种防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯、过硼酸钠、亚氯酸钠、醇(诸如氯丁醇、苄醇或苯乙醇)、胍衍生物(诸如聚六亚甲基双胍)、过硼酸钠、聚季铵盐-1、氨基醇(诸如AMP-95)或水杨酸。在某些实施方案中，制剂本身可以防腐，因此不需要防腐剂。

对于眼、耳或鼻的施用，制剂可以是溶液、悬浮液或凝胶。在优选的方面中，制剂以滴剂形式的水溶液局部应用于眼、鼻或耳。术语“水”通常指水制剂，其中制剂含有重量＞50％，更优选＞75％且特别是＞90％的水。这些滴剂可从单一剂量的安瓿给药，所述安瓿可优选地是无菌的，且因此不需要制剂的抑菌成分。此外，滴剂可从多剂量瓶给药，所述多剂量瓶可优选地包括在制剂给药时从其抽出任何防腐剂的设备，这种设备为本领域所知。

对于眼部病症，本发明的成分可以浓缩的凝胶或相似的媒介物，或以置于眼睑下方的可溶性插入物给药于眼部。

适合于对眼部局部施用的本发明的制剂优选地是等渗的或略微低渗的，从而抵抗由蒸发和/或疾病引起的泪液的任何高渗性。这可能需要等渗剂以使制剂的重量克分子渗透浓度达到或接近210-320毫渗摩尔每千克(mOsm/kg)的水平。本发明的制剂一般具有220-320mOsm/kg的范围的重量克分子渗透浓度，且优选地具有235-300mOsm/kg的范围的重量克分子渗透浓度。眼制剂一般将被配制成无菌水溶液。

在某些眼的实施方案中，本发明的组合物连同一种或多种泪液代替物一起配制。各种泪液代替物为本领域所知，且包括但不限于：单体多元醇，诸如甘油、丙二醇和乙二醇；聚合体多元醇，诸如聚乙二醇；纤维素酯，诸如羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和羟丙基纤维素；右旋糖酐，诸如右旋糖酐70；乙烯聚合体，诸如聚乙烯醇；和卡波姆，诸如卡波姆934P、卡波姆941、卡波姆940和卡波姆974P。本发明的某些制剂可连同接触镜或其它眼用产品一起使用。

使用缓冲系统制备优选的制剂，所述缓冲系统将制剂维持在pH约4.5至pH约8。最优选的制剂的pH是7至8。

在特定实施方案中，本发明的制剂每天施用一次。然而，还可配制以任何施用频率施用的制剂，所述施用频率包括每周1次、每5天1次、每3天1次、每2天1次、每天2次、每天3次、每天4次、每天5次、每天6次、每天8次、每小时一次或任何更高的频率。根据治疗方案，还以变化的持续时间维持这种给药频率。特定治疗方案的持续时间可从一次给药至延长至数月或数年的方案变化。制剂以变化的剂量施用，但典型剂量是每次施用一至两滴，或相当量的凝胶或其它制剂。本领域普通技术人员熟悉确定针对具体适应症的治疗方案。

用于局部或透皮施用的凝胶一般可包括挥发溶剂、不挥发溶剂和水的混合物。在某些实施方案中，缓冲溶剂系统的挥发溶剂成分可包括低级(C1-C6)烷基醇、低级烷基二醇和低级二醇聚合体。在进一步的实施方案中，挥发溶剂是乙醇。认为挥发溶剂成分起渗透增强剂的作用，而且随着其蒸发，还对皮肤产生冷却效应。缓冲溶剂系统的不挥发溶剂部分选自低级亚烷基二醇和低级二醇聚合体。在某些实施方案中，使用丙二醇。不挥发溶剂延缓挥发溶剂的蒸发，并降低缓冲溶剂系统的蒸汽压。这一不挥发溶剂成分的量，如同挥发溶剂，是由所用的药物化合物或药物来决定。当系统中不挥发溶剂太少时，药物化合物可能由于挥发溶剂的蒸发而结晶，而过量可能由于药物从溶剂混合物的较少释放而导致生物利用度缺失。缓冲溶剂系统的缓冲成分可选自本领域通常使用的任何缓冲剂；在某些实施方案中，使用水。成分的一般比例是不挥发溶剂约20％、挥发溶剂约40％以及水约40％。有数个可选的成分，它们可添加到典型的组合物中。这些成分包括但不限于螯合剂和胶凝剂。合适的胶凝剂可包括但不限于半合成纤维素衍生物(诸如羟丙基甲基纤维素)和合成聚合体、半乳糖甘露聚糖聚合体(诸如瓜尔胶及其衍生物)和美容剂。

洗液包括适合应用于皮肤或眼的洗液。眼用洗液可包括任选地含有杀菌剂的无菌水溶液，且可通过与制备滴剂的方法相似的方法来制备。应用于皮肤的洗液或擦剂还可包括加速干燥和冷却皮肤的剂(诸如乙醇或丙酮)，和/或湿润剂(诸如甘油)或油(诸如蓖麻油或花生油)。

乳膏、软膏或糊剂是用于外部应用的活性成分的半固体制剂。它们可在合适的机器的帮助下，通过将单独的或在水或无水流体中的溶液或悬浮液中的细碎或粉状形式的活性成分与油脂性或非油脂性基质混合来制备。所述基质可包括烃，诸如硬石蜡、软石蜡或液体石蜡、甘油、蜂蜡、金属皂；胶液；天然来源的油，诸如杏仁油、玉米油、花生油、蓖麻油或橄榄油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸(诸如硬脂酸或油酸)，连同醇(诸如丙二醇)或大粒凝胶。制剂可掺入任何合适的表面活性剂，诸如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂，诸如脱水山梨糖醇酯或其聚氧化乙烯衍生物。还可包括悬浮剂(诸如天然树胶、纤维素衍生物或诸如火成硅石(silicaceous silicas)的无机材料)和其它成分，诸如羊毛脂。

滴剂可包含无菌水或油溶液或悬浮液，且可通过将活性成分溶解于合适的杀菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其它合适的防腐剂的水溶液(且在某些实施方案中包括表面活性剂)来制备。然后，通过过滤可使得到的溶液澄清，转移至合适的容器，然后将其密封，并通过高压灭菌法或在98-100℃下维持半小时来灭菌。可选地，溶液可通过过滤灭菌，并通过无菌技术转移至容器中。适合于包含在滴剂中的杀菌剂和杀真菌剂的实例是硝酸苯汞或醋酸苯汞(0.002％)、苯扎氯铵(0.01％)和醋酸洗必泰(0.01％)。用于制备油溶液的合适溶剂包括甘油、稀醇和丙二醇。

用于在口中(例如口腔或舌下)局部施用的制剂包括含有在有味道的基质(诸如蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶)中的活性成分的糖锭，和含有在诸如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯树胶的基质中的活性成分的锭剂。

对于通过吸入施用，化合物可由吹入器、雾化器加压包或给药气溶胶喷雾剂的其它方便的方式方便地给药。加压包可包括合适的推进剂，诸如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在加压气溶胶的实例中，可通过提供传递测定量的阀确定剂量单位。可选地，对于通过吸入或吹入施用，根据本发明的化合物可采用干燥粉末组合物的形式，例如化合物和合适的粉末基质(诸如乳糖或淀粉)的粉末混合物。粉末组合物可以单位剂型提供，在例如胶囊、药筒、明胶或泡壳包装(blister pack)中，从中粉末可在吸入器或吹入器辅助下施用。

优选的单位剂量制剂是含有活性成分的有效剂量(如本文下发所引)或其合适的比例的制剂。

应理解，除了以上特别提到的成分之外，以上描述的制剂可包括本领域中针对关注的制剂类型的其它常规的剂，例如适合于口服施用的剂可包括调味剂。

可以每天0.1至500mg/kg的剂量口服或经注射施用化合物。成人的剂量范围一般是5mg至2g/天。以分开的单位提供的片剂或其它外观形式可方便地含有一定量的一种或多种化合物，其在此剂量或多个此剂量下是有效的，例如含有5mg至500mg，通常约10mg至200mg的单位。

可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主和具体施用形式而变化。

化合物可以各种方式施用，例如口服、局部或通过注射施用。施用于患者的化合物的精确量将由巡诊医生负责。针对任何特定患者的具体剂量水平将依据各种因素，包括所用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄速率、药物组合、治疗的具体病症和所治疗的适应症或疾患的严重性。此外，施用途径可根据疾患及其严重性而变化。

在某些实例中，施用本文描述的化合物中的至少一个(或其药学上可接受的盐、酯或前药)与另一治疗剂的组合可能是合适的。仅作为例子，如果患者当获得本文的化合物之一后，经受的副作用之一是高血压，则施用抗高血压剂与最初治疗剂的组合可能是合适的。或仅作为例子，本文描述的化合物之一的疗效可通过施用佐剂而加强(即佐剂自身可能仅具有少量治疗益处，但与另一治疗剂组合时，加强了对患者的总治疗益处)。或仅作为例子，可通过施用本文描述的化合物之一连同也具有治疗益处的另一治疗剂(其还包括治疗方案)，增强患者经受的益处。仅作为例子，在包括施用本文描述的化合物之一的糖尿病治疗中，向患者提供用于糖尿病的另一治疗剂也可导致治疗益处增加。在任何情况下，无论所治疗的疾病、病症或疾患，患者经受的总益处可简单地是两种治疗剂的加合，或患者可经受协同益处。

可能的组合治疗的非限制性实例包括本发明的某些化合物连同H₁R拮抗物和/或H₃R拮抗物的使用。可能的组合治疗的具体的非限制性实例包括本发明的某些化合物连同H₁R拮抗物的使用，所述H₁R拮抗物诸如阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴马嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羟嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、异丙嗪、奥洛他定和曲普利啶。

在任何情况下，多治疗剂(它们中至少一个是本文公开的化合物)可以任何顺序施用或甚至同时施用。如果同时，多治疗剂可提供为单一的统一形式或多个形式(仅作为例子，为单个丸剂或为两个分开的丸剂)。治疗剂之一可以多剂量提供，或都提供为多剂量。如果不同时，多剂量之间的时间安排可以是范围从几分钟至4周的任何持续时间。

因此，在另一个方面，某些实施方案提供治疗需要这种治疗的人或动物受治疗者的H₁R和/或H₄R介导的病症的方法，其包括向所述受治疗者施用有效缓解或预防受治疗者的所述病症的量的本文公开的化合物与本领域已知的用于治疗所述病症的至少一种额外的剂的组合。在相关方面，某些实施方案提供治疗组合物，其包括本文公开的至少一种化合物与用于治疗H₁R和/或H₄R介导的病症的一种或多种额外的剂的组合。

本文公开的化合物、组合物和方法治疗的具体疾病包括炎症和相关疾病，包括自身免疫疾病。该化合物用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、幼年型关节炎、急性风湿性关节炎、肠病性关节炎、神经病性关节炎、牛皮癣关节炎和化脓性关节炎。该化合物还用于治疗骨质疏松症和其它相关的骨病。这些化合物还可用于治疗胃肠疾患，诸如反流性食管炎、腹泻、炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、肠过敏综合征和溃疡性结肠炎。该化合物还可用于治疗上呼吸道炎症，诸如但不限于季节性变应性鼻炎、非季节性变应性鼻炎、急性非变应性鼻炎、慢性非变应性鼻炎、Sampter三联症、伴随嗜酸粒细胞增多综合征的非变应性鼻炎、鼻息肉、萎缩性鼻炎、肥厚性鼻炎、膜性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、鼻窦炎、慢性鼻咽炎、鼻液溢、职业性鼻炎、激素性鼻炎、药物诱导的鼻炎、味觉性鼻炎，以及肺部炎症，诸如与病毒感染和囊性纤维化相关的肺部炎症。此外，本文公开的化合物还单独或与常规免疫调协剂组合用于器官移植患者。

此外，本文公开的化合物可用于治疗腱炎、滑囊炎、皮肤相关的疾患，诸如牛皮癣、变应性皮炎、特应性皮炎和湿疹的其它变体、变应性接触性皮炎、刺激性接触性皮炎、脂溢性湿疹、钱币形湿疹性皮炎、自身敏感性皮炎、单纯慢性苔癣、出汗障碍性皮炎、神经性皮肤炎、郁积性皮炎、全身普通荨麻疹(generalized ordinary urticaria)、急性变应性荨麻疹、慢性变应性荨麻疹、自身免疫性荨麻疹、慢性特发性荨麻疹、药物诱导的荨麻疹、胆碱能性荨麻疹、慢性寒冷性荨麻疹、皮肤划纹性荨麻疹、日旋光性荨麻疹、着色性荨麻疹、肥大细胞增多症、与皮肤局部或全身疾病和病症(诸如胰腺炎、肝炎、烧伤、晒伤和白斑)相关的急性或慢性瘙痒症。

此外，本文公开的化合物可用于治疗呼吸道疾病，包括用于预防和治疗呼吸道疾病或疾患的在医学中使用的治疗方法，所述呼吸道疾病或疾患包括：哮喘性疾患，包括过敏原诱导的哮喘、运动诱导的哮喘、污染诱导的哮喘、寒冷诱导的哮喘和病毒诱导的哮喘；慢性阻塞性肺病，包括具有正常气流的慢性支气管炎、具有气道阻塞的慢性支气管炎(慢性阻塞性支气管炎)、肺气肿、哮喘性支气管炎和大泡病(bullous disease)；和包括炎症的其它肺部疾病，包括支气管扩张囊性纤维化(bronchioectasis cystic fibrosis)、饲鸽者病(pigeon fancier′s disease)、农民肺、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、呼出或吸入损伤、肺脂肪栓塞、肺酸中毒性炎症、急性肺水肿、急性高山病、急性肺动脉高压、婴儿的持续性肺动脉高压、围产期吸入综合征、透明膜病、急性肺血栓栓塞症、肝素-鱼精蛋白反应、脓毒疾、哮喘持续状态(status asthamticus)和缺氧。

本文公开的化合物还用于治疗在诸如以下的疾病中的组织损伤：血管疾病、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、硬皮病(sclerodoma)、风湿热、I型糖尿病、神经肌肉接点病(包括重症肌无力)、白质疾病(包括多发性硬化)、结节病、肾炎、肾病综合征、Behcet综合征、多肌炎、齿龈炎、牙周病、超敏性以及损伤后出现的肿胀。

本文公开的化合物可用于治疗耳病和耳部变应性病症，包括耳咽管瘙痒。

本文公开的化合物可用于治疗眼病，诸如眼部变应性病症(包括变应性结膜炎、春季结膜炎、春季角结膜炎和巨乳头性结膜炎)、干眼病、青光眼、青光眼性视网膜病、糖尿病性视网膜病、视网膜神经节变性、眼缺血、视网膜炎、视神经病、葡萄膜炎、眼畏光和与眼组织的急性损伤相关的炎症和疼痛。该化合物还可用于治疗术后炎症或疼痛，如眼科手术，诸如白内障手术和屈光矫正手术后。在优选的实施方案中，本发明的化合物用于治疗选自由变应性结膜炎；春季结膜炎；春季角结膜炎和巨乳头性结膜炎组成的组的变应性眼病。

本文公开的化合物用于治疗具有炎性疼痛的患者，所述炎性疼痛诸如反射交感性营养不良/灼性神经痛(神经损伤)、外周神经病(包括糖尿病性神经病)和受压性神经病(腕管综合征)。该化合物还用于治疗与急性带状疱疹(带状疱疹)相关的疼痛、带状疱疹后神经痛(PHN)和相关的疼痛综合征，诸如眼部疼痛。疼痛适应症包括但不限于由皮肤损伤和疼痛相关的病症(诸如触觉异常疼痛和痛觉过敏)引起的疼痛。疼痛可以是躯体原的(感受伤害的或神经病性的)、急性的和/或慢性的。

本化合物还可用于协同治疗，部分或完全代替其它常规抗炎治疗，诸如连同类固醇、NSAID、COX-2选择性抑制剂、5-脂加氧酶抑制剂、LTB₄拮抗物和LTA₄水解酶抑制剂。当与抗菌剂或抗病毒剂组合治疗时，本文公开的化合物还可用于防止组织损伤。

除了用于人的治疗，本文公开的某些化合物和制剂还可用于伴侣动物、外来动物和家畜(包括哺乳动物、啮齿类及类似的动物)的兽医治疗。更加优选的动物包括马、狗和猫。

本申请中所引用的所有参考文献、专利或申请(美国或外国)通过引用在此并入，就像本文写入其全部。如果出现任何不一致，以本文公开的文字材料为准。

本发明通过以下实施例进一步阐释，以下实施例可由本领域已知的方法制备。此外，这些化合物可以是商业上可获得的。

具体实施方式

实施例1

4-(4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

标题化合物从商业上获得。

实施例2

5-甲基-4-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶

标题化合物从商业上获得。

实施例3

4-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

标题化合物从商业上获得。

实施例4

4-(4-(3，4-二甲氧苯基)哌嗪-1-基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

标题化合物从商业上获得。

实施例5

5-甲基-4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶

标题化合物从商业上获得。

实施例6

4-(4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

标题化合物从商业上获得。

实施例7

4-(4-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)哌嗪-1-基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

标题化合物从商业上获得。

实施例8

5-(4-氯苯基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

标题化合物从商业上获得。

实施例9

N-(1-苄基哌啶-4-基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

标题化合物从商业上获得。

实施例10

4-(4-苄基哌嗪-1-基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

标题化合物从商业上获得。

实施例11

N-(1-苄基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

标题化合物从商业上获得。

实施例12

4-(4-苄基哌嗪-1-基)-5，6-四氢苯并[b]噻吩噻吩并[2，3-d]嘧啶

标题化合物从商业上获得。

实施例13

5-(4-溴苯基)-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

标题化合物从商业上获得。

实施例14

4-(4-苄基哌嗪-1-基)-6-乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶

标题化合物从商业上获得。

实施例15

这一实施例有意留出空白。

实施例16

[2-(3-甲氧基苯基)乙基](5-甲基噻吩并[3，2-e]嘧啶-4-基)胺

将4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(0.30g，1.6mmol)、2-(3-甲氧苯基)乙胺(0.30mL，2.0mmol)、三乙胺(0.45mL，3.2mmol)和EtOH(10mL)装入50mL圆底烧瓶。将得到的溶液回流搅拌4h，然后真空浓缩。残留物通过快速柱色谱用10％乙酸乙酯的石油醚溶液在硅胶上洗脱，以获得0.33g(68％)白色固体产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.45(s，1H)，7.29-7.22(m，1H)，6.86-6.76(m，4H)，5.40(br，1H)，3.89(m，2H)，3.78(s，3H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.33(d，J＝1.2Hz，3H)。MS m/z：300(M+H⁺)。

实施例17

(4-氟苯基)[2-(5-甲基噻吩并[3，2-e]嘧啶-4-基)乙基]胺

如实施例16所描述制备标题化合物，除了用2-(4-氟苯基)乙胺代替2-(3-甲氧苯基)乙胺。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.45(s，1H)，7.20(m，2H)，7.02(m，2H)，6.74(q，J＝1.2Hz，1H)，5.38(br，1H)，3.86(m，2H)，2.98(t，J＝6.6Hz，2H)，2.35(d，J＝1.2Hz，3H)。MS m/z：288(M+H⁺)。

实施例18

(3-氟苯基)[2-(5-甲基噻吩并[3，2-e]嘧啶-4-基)乙基]胺

如实施例16所描述制备标题化合物，除了用2-(3-氟苯基)乙胺代替2-(3-甲氧苯基)乙胺。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.46(s，1H)，7.30(m，1H)，6.98(m，3H)，6.79(q，J＝1.2Hz，1H)，5.39(br，1H)，3.88(m，2H)，3.00(t，J＝6.9Hz，2H)，2.36(d，J＝1.2Hz，3H)。MS m/z：288(M+H⁺)。

实施例19

(4-甲基苯基)[2-(5-甲基噻吩并[3，2-e]嘧啶-4-基)乙基]胺

如实施例16所描述制备标题化合物，除了用2-(4-甲基苯基)乙胺代替2-(3-甲氧苯基)乙胺。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.45(s，1H)，7.18(m，4H)，6.77(q，J＝1.2Hz，1H)，5.38(br，1H)，3.87(m，2H)，2.96(t，J＝6.9Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.33(d，J＝1.2Hz，3H)。MS m/z：284(M+H⁺)。

实施例20

(3-甲基苯基)[2-(5-甲基噻吩并[3，2-e]嘧啶-4-基)乙基]胺

如实施例16所描述制备标题化合物，除了用2-(3-甲基苯基)乙胺代替2-(3-甲氧苯基)乙胺。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.45(s，1H)，7.22(m，1H)，7.06(m，3H)，6.77(q，J＝1.2Hz，1H)，5.39(br，1H)，3.87(m，2H)，2.96(t，J＝6.6Hz，2H)，2.34(s，3H)，2.32(d，J＝1.2Hz，3H)。MS m/z：284(M+H⁺)。

实施例21

(4-甲基环己基)(5-甲基噻吩并[3，2-e]嘧啶-4-基)胺

如实施例16所描述制备标题化合物，除了用4-甲基环己胺代替2-(3-甲氧苯基)乙胺。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.62(s，1H)，7.37(m，1H)，4.27(m，1H)，2.69(d，J＝1.2Hz，3H)，2.12-1.11(m，10H)，0.96(d，J＝6.6Hz，3H)。MS m/z：262(M+H⁺)。

实施例22

(4-乙基环己基)(5-甲基噻吩并[3，2-e]嘧啶-4-基)胺

如实施例16所描述制备标题化合物，除了用4-乙基环己胺代替2-(3-甲氧苯基)乙胺。¹H NMR(300MHz，CD₃OD)δ：8.61(s，1H)，7.36(m，1H)，4.28(m，1H)，2.73(d，J＝1.2Hz，3H)，2.15-1.08(m，12H)，0.95(t，J＝7.2Hz，3H)。MS m/z：276(M+H⁺)。

方案1

实施例23

4-(3-(4-氯苯基)丙基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶：

实施例24

4-(3-(4-氯苯基)丙基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶：

步骤1

1-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-醇：

在氮气下，将4-氯苯甲醛(280mg，2.00mmol)的THF(10mL)溶液装入50-mL圆底烧瓶。向该混合物加入乙炔钠(105mg，2.21mmol)。得到的溶液在0℃下搅拌1h。反应进程通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)监控。通过加入10mL水淬灭反应，用3x20mL乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤并通过硅胶柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)洗脱来纯化。这获得400mg(120％)黄色油状粗产物。

步骤2

1-(4-氯苯基)-3-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)丙-2-炔-1-醇：

在氮气下，将4-碘-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(1.9g，6.82mmol，如Bulletin de la Societe Chimique de France(1975)，(3-4，第2部分)，592-7所描述制备)和DMF(60mL)装入100-mL圆底烧瓶。将1-(4-氯苯基)丙-2-炔-1-醇(2.3g，13.72mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(387mg，0.55mmol)和CuI(157mg，0.82mmol)加入该溶液。向该混合物加入TEA(2.8g，27.45mmol)。得到的溶液在室温下搅拌5小时。通过过滤收集形成的沉淀，获得1.5g(67％)黄色油状粗产物。

步骤3

1-(4-氯苯基)-3-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)丙-1-酮：

在氮气下，将1-(4-氯苯基)-3-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)丙-2-炔-1-醇(240mg，0.76mmol)、CH₂Cl₂(30mL)、Et₃SiH(177mg，1.51mmol)和TFA(784mg，6.81mmol)装入50-mL圆底烧瓶。得到的溶液在室温下搅拌5小时。通过加入20mL NaHCO₃/H₂O淬灭反应。得到的溶液用3x30mL CH₂Cl₂萃取。合并有机层，用Na₂SO₄干燥，浓缩，并通过硅胶色谱用石油醚/乙酸乙酯(5∶1)纯化。这产生了150mg(56％)白色固体产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.76(3H，s)，3.65(2H，dd.J＝8.4)，3.73(2H，dd，J＝8.4)，7.17(1H，s)，7.47(2H，d，J＝8.4)，8.00(2H，d，J＝8.4)，8.87(1H，s)。LCMS：317.8(M+1)⁺。

步骤4

2-[3-(4-氟-苯基)-5-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基]-噻唑-4-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺：

0℃下，将1-(4-氯苯基)-3-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)丙-1-酮(100mg，0.31mmol)、乙二醇(2ml)和NH₂NH₂(200mg)装入10-ml密封管。0℃下，将KOH/H₂O(200mg，80％)分数批加入该溶液。得到的溶液在180℃下搅拌2小时。通过加入10ml H₂O淬灭反应。混合物用3x30ml乙酸乙酯萃取，用Na₂SO₄干燥，并真空浓缩。残留物通过硅胶色谱用CH₂Cl₂∶MeOH(100∶1)洗脱来纯化，获得40mg(38％)白色固体产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.14(2H，m，J＝7.8)，2.51(3H，s)，2.77(2H，t，J＝7.5)，3.24(2H，t，J＝8.1)，7.15(2H，d，J＝7.8)，7.26(1H，s)，7.28(4H，m，J＝6.3)，8.97(1H，s)。LCMS：303.8(M+1)⁺。

实施例25

3-(4-氯苯基)-1-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)丙-1-酮：

在氮气下，将在THF(50mL，干的)中的4-溴-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(100mg，0.44mmol，如Bulletin de la Societe Chimique de France(1975)，(3-4，第2部分)，592-7所描述)装入100-mL圆底烧瓶。-78℃下，向该溶液加入n-BuLi(0.2mL，1.20当量)。5分钟后，加入3-(4-氯苯基)-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(110mg，0.48mmol，1.10当量)。得到的溶液持续30分钟，同时温度缓慢回升至室温。通过加入30mL NH₄Cl(水溶液)淬灭反应。得到的溶液用2x100mL乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，并通过柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1/10)洗脱来纯化。这获得41mg(30％)产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.14(2H，m，J＝7.8)，2.51(3H，s)，2.77(2H，t，J＝7.5)，2.26(3H，s)，3.11(2H，t，J＝7.2)，3.54(2H，t，J＝7.2)，7.26(5H，m)，9.09(1H，s)。LCMS：317.1(M+1)⁺。

实施例26

4-(4-氯苯乙氧基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶：

在氮气下，将2-(4-氯苯基)乙醇(200mg，1.28mmol)和THF(20mL，干的)装入50-mL圆底烧瓶。5分钟内，向以上混合物分数批加入NaH(80mg，3.33mmol)，随后加入4-溴-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(200mg，0.88mmol)。将得到的溶液回流搅拌3小时。然后用50mL水淬灭反应，并用3x100mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸镁干燥，浓缩，并通过柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)洗脱来纯化。这获得200mg(74％)所需产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.14(2H，m，J＝7.8)，2.51(3H，s)，2.77(2H，t，J＝7.5)，2.26(3H，s)，3.11(2H，t，J＝7.2)，3.54(2H，t，J＝7.2)，7.26(5H，m)，9.09(1H，s)。LCMS：317.1(M+1)⁺。

方案2

实施例27

N-(4-氯苯乙基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺：

步骤1

(E)-3-(噻吩-2-基)丙烯酰叠氮化物：

将(E)-3-(噻吩-2-基)丙烯酸(2.2g，14.27mmol)、丙酮(60mL)和Et₃N(1.47g，14.53mmol)装入250ml圆底烧瓶。将得到的溶液冷却至0℃，其中滴加氯甲酸异丁酯(2.15g，15.74mmol)。搅拌2小时后，加入NaN₃(1.37g，21.07mmol)的H₂O(7mL)溶液。产生的混合物在0℃下搅拌1.5小时。此后，将反应混合物倾入H₂O中。通过过滤收集产生的沉淀，干燥后获得2.2g(78％)白色固体产物。

步骤2

噻吩并[3，2-c]吡啶-4-醇：

将苯醚(45mL)、三丁胺(2.47g，13.33mmol)装入250-mL圆底烧瓶，并加热至190℃。向这一溶液滴加(E)-1-叠氮基-3-(噻吩-2-基)丙-2-烯-1-酮(2.0g，11.16mmol)的苯醚(32mL)溶液。将反应混合物在190℃下搅拌2.5小时，冷却，并倾入石油醚(400mL)中，并在冰浴中冷却。过滤形成的固体，并用石油醚洗涤，产生1.23g(73％)灰色固体产物。

步骤3

4-溴噻吩并[3，2-c]吡啶：

将噻吩并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮(300mg，1.98mmol)、二氧六环(30mL)和POBr₃(1500mg，5.23mmol)装入100mL圆底烧瓶，然后在90℃下搅拌2小时，并最后回流1小时。冷却后，将冰水加入混合物，并将其搅拌15分钟，然后用NaHCO₃水溶液中和。混合物用CH₂Cl₂萃取，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，并通过柱色谱用CH₂Cl₂/石油醚2∶1纯化，获得0.3g(71％)白色固体产物。

步骤4

N-(4-氯苯乙基)噻吩并[3，2-c]吡啶-4-胺：

将4-溴噻吩并[3，2-c]吡啶(100mg，0.47mmol)和2-(4-氯苯基)乙胺(1.6g，10.28mmol)装入密封管，然后在140℃下加热3小时。反应通过TLC(CH₂Cl₂∶MeOH＝40∶1)监控。冷却后，混合物通过柱色谱用CH₂Cl₂/石油醚＝3∶1纯化，获得0.11g(82％)淡黄色固体产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.94(t，2H，J＝7.2Hz)，3.66(m，2H)，7.14(d，1H，J＝5.7Hz)，7.22(br，1H)，7.29(d，2H，J＝8.4Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.59(d，1H，J＝5.4Hz)，7.68(d，1H，J＝5.7Hz)，7.86(d，1H，J＝5.7Hz)。LCMS：288(M+1)⁺。

实施例28

N-(4-氯苯乙基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺：

在氮气下，将4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(50mg，0.33mmol)、2-(4-氯苯基)乙胺(150mg，0.97mmol)和EtOH(20mL)装入50-mL圆底烧瓶。得到的溶液在110℃下搅拌24小时。反应进程通过TLC(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶2)监控。当所有起始材料耗尽时，将产生的混合物真空浓缩，并通过柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)纯化。这获得30mg(34％)所需产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.90(2H，m)，3.64(2H，m)，6.52(1H，s)，7.06(1H，s)，7.27(3H，m)，7.48(1H，s)，8.12(1H，s)。LCMS：273(M+1)⁺。

实施例29

N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺：

将2，3-二氢-1H-茚-2-胺(200mg，1.50mmol)、4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(100mg，0.44mmol)、Et₃N(100mg，0.99mmol)和EtOH(50mL)装入100-mL圆底烧瓶。将得到的溶液回流搅拌过夜。反应进程通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)监控。将混合物浓缩，通过柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1∶20)洗脱来纯化。这产生了46mg(11％)所需产物。可选地，反应可在DMF中进行，并且经微波在150℃下加热10分钟。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.49(3H，s)，2.98(2H，m，J＝3.6)，3.55(2H，m，J＝6.6)，5.14(1H，s)，5.668(1H，s)，6.83(1H，s)，7.24(2H，s)，7.28(2H，s)，8.50(1H，s)。LCMS：282.1(M+1)⁺。

实施例30

N-((5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺：

步骤1

5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-腈：

在氮气下，将金属钠(2.1g，91.30mmol)溶解于EtOH(50ml)和DME(100ml)的混合物中。将这一溶液滴加到5-氯-2，3-二氢茚-1-酮(5g，30.12mmol)的DME(150mL)溶液中，然后将其在氢气气氛下搅拌。-5℃下，将1-(异氰基甲基磺酰基)-4-甲苯(8.8g，45.13mmol)加入这一溶液，然后将其在室温下搅拌过夜。反应进程通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)监控。然后通过加入100ml水淬灭反应，然后用3x200mL乙酸乙酯萃取。合并有机物，用无水硫酸镁干燥，浓缩，并通过硅胶色谱用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)纯化。这获得3.7g(69％)黄色油状产物。

步骤2

(5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲胺：

将5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-腈(200mg，1.13mmol，1.00当量)和THF(30mL)装入100-mL圆底烧瓶。将BH₃-THF(3mL)加入这一溶液。将反应回流搅拌2小时。反应进程通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)监控。通过用1NHCl将pH调节至1来淬灭反应。将产生的混合物真空浓缩，通过加入NaOH(水溶液)调节至pH＝14，并用2x50mL CH₂Cl₂萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，产生0.2g(65％)粗黄色油状产物。

步骤3

在氮气下，将(5-氯-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲胺(1.5g，5.55mmol，1.58当量，纯度67％)、EtOH(50mL)、三乙胺(3mL)和4-溴-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(80mg，3.51mmol)装入100-mL圆底烧瓶。将得到的溶液回流搅拌过夜。反应进程通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)监控。将产生的混合物真空浓缩，并通过硅胶柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)洗脱来纯化。这获得36mg(3％)白色固体产物。¹H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.33(1H，s)，7.27(4H，m)，6.82(1H，s)，3.81(1H，s)，3.59(2H，s)，2.87(2H，m)，2.55(3H，m)，2.20(1H，m)，1.93(1H，m)。LCMS：330(M+1)⁺。

实施例31

2-(4-氯苯基)-N-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺：

步骤1

5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺：

将4-溴-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(500mg，2.19mmol)和EtOH/NH₃(150mL)装入50-mL密封管，然后在100℃下加热2小时。反应进程通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)监控。将混合物浓缩，获得0.58g淡黄色固体粗产物。

步骤2

2-(4-氯苯基)-N-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺：

将5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺(362mg，2.19mmol)、THF(100ml，干的)、NaH(351mg，14.62mmol)装入250-mL圆底烧瓶，随后滴加2-(4-氯苯基)乙酰氯(1.65g，8.78mmol)的THF(50ml)溶液。-5℃下，将得到的溶液搅拌4.5小时。反应进程通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)监控。通过加入冰/盐淬灭反应。用NaHCO₃将pH调节至7-8，然后用3x150mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，浓缩，并通过柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1/3)洗脱来纯化。这获得148mg(21％)淡黄色固体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.27(3H，s)，3.83(2H，s)，7.43(5H，t，J＝9.6)，8.88(1H，s)，10.76(1H，s)。LCMS：318.1(M+1)⁺。

实施例32

4-氯-N-(2-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙基)苯胺：

步骤1

2-氰基-2-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙酸乙酯：

在氮气下，将4-溴-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(1.14g，4.50mmol)、DMF(20mL)、2-氰基乙酸乙酯(1.1g，9.73mmol)、CuI(95mg，0.50mmol)、Cs₂CO₃(4.8g，14.72mmol)和皮考啉酸(120mg，0.98mmol)装入50-mL圆底烧瓶。将得到的溶液在100℃下，油浴中搅拌过夜。反应进程通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)监控。将反应混合物冷却，用200mL水淬灭，用4x200mL乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，并通过柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1∶8)纯化。这获得1g(77％)黄色固体产物。

步骤2

2-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙腈：

将2-氰基-2-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙酸乙酯(2g，7.51mmol)、DMSO(20mL)、NaCl(2.834g，47.9mmol)和H₂O(4mL)装入100-mL圆底烧瓶。产生的混合物在140℃下搅拌5小时。反应进程通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)监控。将反应混合物冷却至室温，并用500ml H₂O/冰稀释，然后用2x60ml乙酸乙酯萃取。合并的有机物用2x30mL饱和盐溶液洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，通过柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(10∶1)纯化。这获得1g(70％)所需产物，其为白色固体。

步骤3

2-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙胺：

100-mL圆底烧瓶用氢气真空清洗，然后装入2-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙腈(480mg，2.29mmol)、甲醇(30mL)、Pd/C(500mg，10％)和HCl(0.8mL，4.00当量，30％水溶液)。混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤除去Pd/C。将滤液浓缩，获得430mg(97％)所需粗产物，其为棕色固体。这一材料用于下一步骤，且不用进一步纯化。

步骤4

4-氯-N-(2-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙基)苯胺：

用4-氯苯基硼酸(136.3mg，0.87mmol)、Cu(OAc)₂(78.6mg，0.44mmol)、Et₃N(88.2mg，0.87mmol)和分子筛4A(0.3g)处理盐酸2-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙胺(100mg，0.33mmol)的CH₂Cl₂(100mL)溶液。使产生的混合物在室温下搅拌过夜。加入Na₂S(2g)，并将反应在室温下搅拌额外的1小时。反应进程通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)监控。反应用2x50mLH₂O洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩，然后通过柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(50∶1)洗脱来纯化。这获得22mg(22％)所需产物，其为黄色固体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.90(1H，s)，7.37(1H，s)，7.04(2H，m)，6.61(2H，m)，3.62(2H，m)，3.32(2H，m)，2.21(3H，s)。LCMS：304.8(M+1)⁺。

实施例33

N-(4-氯苯基)-2-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺：

步骤1

2-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺：

将2-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙腈(50mg，0.25mmol，先前描述的制备)、乙醇(0.5mL)、H₂O(0.1mL)和浓HCl(0.25mL)装入10-mL圆底烧瓶，然后在25℃下搅拌6小时。反应进程通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)监控。通过用NaHCO₃(水溶液)将溶液的pH调节至9来淬灭反应。这一溶液用2x10mL CH₂Cl₂萃取。合并的有机物用无水硫酸钠干燥。粗产物在EA中重结晶，产生40mg(73.0％)白色固体产物。

步骤2

N-(4-氯苯基)-2-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺：

5-mL密封管用氮气吹扫，然后装入2-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)乙酰胺(100mg，0.47mmol)、DMF(2mL)、1-氯-4-碘苯(120mg，0.49mmol)、CuI(10mg，0.05mmol)、K₂CO₃(140mg，1.00mmol)和2-(二甲基氨基)乙酸(12mg，0.08mmol)。将得到的溶液在70℃下搅拌15小时。反应进程通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)监控。将反应冷却至室温，用10mL H₂O稀释，并用2x10mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过柱色谱(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)纯化，产生20mg(13％)淡黄色固体产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.75(s，3H)，4.33(s，2H)，7.24-7.28(m，3H)，7.49-7.52(m，2H)，9.04(s，1H)，9.55(s，1H)。LCMS：318(M+1)⁺。

实施例34

N-(4-氯苄基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-甲酰胺：

步骤1

5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-腈：

在氮气下，将4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(1g，5.43mmol)、DMA(80mL)、Zn(CN)₂(400mg，3.45mmol)、dppf(PdCl₂)CHCl₃(50mg，0.06mmol)、Zn(42mg，0.65mmol)和Pd₂(dba)₃(50mg，0.05mmol)装入100-mL圆底烧瓶。将得到的溶液在150℃下搅拌2小时。反应进程通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶3)监控。然后，通过加入150mL水/冰淬灭反应，然后用3x200mL乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥，并通过硅胶柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1∶15)洗脱来纯化。这产生0.8g(84％)黄色固体产物。

步骤2

5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-羧酸：

将5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-腈(500mg，2.86mmol)、H₂O(70mL)和NaOH(140mg，3.50mmol)装入100-mL圆底烧瓶。将得到的溶液回流搅拌过夜。反应进程通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)监控。通过加入HCl(6M)将pH调节至1，终止反应。固体形成，然后通过过滤收集。这产生0.4g(72％)黄色固体产物。

步骤3

N-(4-氯苄基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-甲酰胺：

将(4-氯苯基)甲胺(500mg，3.55mmol)、DMF(80mL)、三乙胺(460mg，4.55mmol)和5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-羧酸(400mg，2.06mmol)装入250-mL圆底烧瓶。将HATU(800mg，2.1l mmol)加入得到的溶液。反应在室温下搅拌过夜。反应进程通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)监控。将混合物浓缩，并通过硅胶柱色谱，用乙酸乙酯/石油醚(1∶10至1∶3)的梯度洗脱来纯化。这产生222mg(34％)白色固体产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：9.44(1H，s)，9.11(1H，s)，7.71(1H，s)，7.44(4H，m)，4.55(2H，d，J＝6.3Hz)，2.30(3H，s)。LCMS：318(M+1)⁺。

实施例35

N-(4-氯苄基)-1-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)甲胺：

步骤1

(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)甲胺：

在氢气气氛下，将5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-腈(200mg，1.14mmol)、MeOH(50mL)和Pd/C(0.1g)装入100-mL三颈圆底烧瓶。将HCl(0.3mL)加入混合物。将混合物在室温下搅拌过夜。反应进程通过TLC(CH₂Cl₂∶MeOH＝10∶1)监控。通过过滤除去催化剂。将母液浓缩，溶解于30mlH₂O，用NH₄OH将pH调节至10，用4x50mL二氯甲烷萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，获得0.2g(98％)紫色固体粗产物。

步骤2

N-(4-氯苄基)-1-(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)甲胺：

将(5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)甲胺(300mg，1.68mmol)、EtOH(50mL)和4-氯苯甲醛(270mg，1.93mmol)装入100-mL圆底烧瓶。将反应回流搅拌过夜。然后用冰/盐浴将温度降至＜0℃，其中加入NaBH4(100mg，2.63mmol，1.57当量)。这一溶液在＜0℃下搅拌额外的1小时。反应进程通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)监控。将混合物浓缩，并通过硅胶柱色谱用乙酸乙酯/石油醚(1∶10-1∶2)洗脱来纯化。这产生6mg(1％)黄色固体产物。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：8.97(1H，s)，7.56(1H，s)，7.37(4H，s)，4.23(2H，s)，3.80(2H，s)，2.60(3H，d，J＝8.4)。LCMS：304(M+1)⁺。

方案3

实施例36

N-(4-氯苯乙基)-3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-4-胺：

步骤1

4-羟基-3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸：

将4-羟基-3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(2g，8.44mmol，如专利US 2005004161所描述制备)、EtOH(100mL)和溶解于H₂O(100mL)的氢氧化钠(1.69g，42.25mmol)装入250-mL圆底烧瓶。将得到的溶液在100℃下搅拌3.5小时。反应进程通过TLC(CH₂Cl₂∶MeOH＝20∶1)监控。将反应混合物浓缩，与冰混合，并用HCl将pH调节至＜1。固体形成，然后通过过滤收集。干燥后，这产生1.5g(85％)白色固体粗产物。

步骤2

3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-4-醇：

将在1-苯氧苯(20mL)中的4-羟基-3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸(1.5g，7.18mmol)装入250-mL圆底烧瓶。搅拌产生的混合物，并将其加热15分钟。反应进程通过TLC(CH₂Cl₂∶MeOH＝10/1)监控。将反应冷却至室温，并用20mL石油醚稀释。固体形成，并通过过滤收集。将固体干燥，产生1.1g(93％)淡黄色粉末产物。

步骤3

4-溴-3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶：

将3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-4-醇(1.1g，6.67mmol)、二异丙基乙胺(200mL)和三溴氧磷(5.68g，20.00mmol，3.00当量)装入250-mL三颈圆底烧瓶。将得到的溶液在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却，浓缩，并通过硅胶色谱用乙酸乙酯/石油醚(1/10)纯化。这产生1.3g(86％)淡黄色固体产物。

步骤4

N-(4-氯苯乙基)-3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-4-胺：

将4-溴-3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶(300mg，1.32mmol)、EtOH(1ml)和2-(4-氯苯基)乙胺(2mL)装入5-mL密封管。在油浴中，将得到的溶液在145℃下搅拌7小时，然后在120℃下搅拌17小时。反应进程通过TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1/2)监控。将反应真空浓缩，并通过硅胶柱用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)洗脱来纯化。这产生102mg(26％)N-(4-氯苯乙基)-3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-4-胺，其为淡黄色固体。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.51(3H，s)，2.95(2H，t，J＝7.5Hz)，3.48(2H，dd，J＝6.6Hz)，5.91(1H，t，J＝5.4Hz)，6.54(1H，d，J＝5.7Hz)，7.04(1H，s)，7.32-7.40(4H，m)，8.07(1H，d，J＝5.4Hz)。LCMS：302(M+1)⁺。

实施例37

N-(4-甲氧基苯乙基)-3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-4-胺：

类似于实施例36制备标题化合物，其中在此顺序的最后步骤中用2-(4-甲氧苯基)乙胺代替2-(4-氯苯基)乙胺。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.51(3H，s)，2.89(2H，t，J＝7.2Hz)，3.44(2H，dd，J＝12.6，6.6Hz)，3.74(1H，s)，5.85(1H，t，J＝5.4Hz)，6.52(1H，d，J＝5.7Hz)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，7.04(1H，s)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，8.08(1H，d，J＝5.4Hz)。LCMS：298(M+1)⁺。

实施例38

N-(4-氯苯乙基)噻吩并[2，3-b]吡啶-4-胺

类似于实施例36制备标题化合物，其中在此顺序的第一步中用4-羟基-3-甲基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸代替4-羟基噻吩并[2，3-b]吡啶-5-羧酸。¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ：2.88(2H，t，J＝7.2Hz)，3.34(2H，dd，J＝12.6，6.6Hz)，3.74(1H，s)，5.85(1H，t，J＝5.4Hz)，6.52(1H，d，J＝5.7Hz)，6.77(d，J＝1.2Hz，1H)，6.89(2H，d，J＝8.7Hz)，7.04(d，J＝1.4Hz，1H)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，8.08(1H，d，J＝5.4Hz)。LCMS：288(M+1)⁺。

实施例39

5-甲基-N-(3-(2-吗啉乙氧基)苯乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

类似于实施例16制备标题化合物，其中用2-(3-(2-吗啉乙氧基)苯基)乙胺代替2-(3-甲氧苯基)乙胺。LCMS：399.2(M+1)⁺。

实施例40

N-(3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)苯乙基)-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

类似于实施例16制备标题化合物，其中用23-甲基环己胺代替2-(3-甲氧苯基)乙胺。LCMS：357.1(M+1)⁺。

实施例41

5-甲基-N-(3-甲基环己基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

类似于实施例16制备标题化合物，其中用2 3-甲基环己胺代替2-(3-甲氧苯基)乙胺。LCMS：262.1(M+1)⁺。

通过平行合成制备化合物

本发明通过以下方案阐释：

方案4

将在DMF(8μL)中的伯胺和仲胺单体(4μmol)转移至384孔板的每个孔中，然后用4-氯-5-甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶(4.0μmol)的DMF(10μL)溶液处理。然后将反应板加热密封，振荡并置于40摄氏度的水浴中，持续48小时。使用离心蒸发器除去溶剂。测试前，通过LCMS分析所选产物的纯度。

表1：伯胺单体

表2：仲胺单体

表3：实施例42至288

实施例289

4-氯-N′-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)苯磺酸酰肼

实施例290

N-苯乙基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

实施例291

这一实施例有意留出空白。

实施例292

这一实施例有意留出空白。

实施例293

N-(4-氯苯乙基)-5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

实施例294

这一实施例有意留出空白。

实施例295

N-(4-氯苯乙基)-7-甲基噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-胺

实施例296

N-(3，4-二甲氧基苯乙基)-2，5，6-三甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

实施例297

实施例298

N-(2-甲氧苯乙基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

实施例299

N-(2-甲氧苯乙基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

实施例300

2-(5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙酸乙酯

实施例301

4-(2-(5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)苯磺酰胺

实施例302

4-(4-苄基哌啶-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶

实施例303

2-(5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基硫)-1-(1-(1-甲氧基丙-2-基)-2，5-二甲基-1H-吡咯-3-基)乙酮

实施例304

1-(4-乙酰基-3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2-(5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基硫代)乙酮

实施例305

这一实施例有意留出空白。

实施例306

1-(5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌啶-4-羧酸4-氰基苄酯

实施例307

N-(1-苯基丁基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

实施例308

N-(2-甲基-2-吗啉丙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

实施例309

实施例310

4-(4-(4-叔丁基苯基磺酰基)哌嗪-1-基)-5，6-二甲基噻吩并[2，3-d]嘧啶

实施例311

N-(1-苯基乙基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-胺

实施例312

4-(5-苯基噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)丁-1-醇

实施例313

实施例314

这一实施例有意留出空白。

实施例315

这一实施例有意留出空白。

实施例316

(2，4-二氟苯基)(4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲硫酮

实施例317

5-甲基-4-(4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶

实施例318

4-(4-(3-(三氟甲基)苯基磺酰基)哌嗪-1-基)噻吩并[2，3-d]嘧啶

以下化合物一般可使用本领域所知的和/或如上所示的方法来制备。预计这些化合物当制备后，将具有与以上实施例中已经制备的那些化合物相似的活性。

本文使用简化分子线性条目输入系统或SMILES表示以下化合物。SMILES是现代化学标记系统，其由David Weininger and Daylight Chemical Information Systems，Inc.开发，将其建入所有主要的商业化学结构绘图软件包中。不需要软件来解释SMILES文本串，并且对如何将SMILES翻译成结构的解释可参见Weininger，D.，J.Chem.Inf.Comput.Sci.1988，28，31-36。本文使用的所有SMILES串，以及许多IUPAC命名使用CambridgeSoft’s ChemDraw ChemBioDraw Ultra 11.0产生。

CC1＝CSC2＝NC＝NC(NC3CC(C＝CC(C1)＝C4)＝C4C3)＝C21

ClC1＝CC(C2)＝C(C＝C1)CC2NC3＝C(C＝CC＝C4)C4＝NC＝N3

ClC1＝CC(C2)＝C(C＝C1)CC2NC3＝C(C(C)＝CC＝C4)C4＝NC＝N3

ClC1＝CC(C2)＝C(C＝C1)CC2NC3＝C(C＝C(C)C＝C4)C4＝NC＝N3

ClC1＝CC(C2)＝C(C＝C1)CC2NC3＝C(C＝CC(C)＝C4)C4＝NC＝N3

CC1＝CSC2＝NC＝NC(NC3CC(C＝CC(Br)＝C4)＝C4C3)＝C21

BrC1＝CC(C2)＝C(C＝C1)CC2NC3＝C(C＝CC＝C4)C4＝NC＝N3

BrC1＝CC(C2)＝C(C＝C1)CC2NC3＝C(C(C)＝CC＝C4)C4＝NC＝N3

BrC1＝CC(C2)＝C(C＝C1)CC2NC3＝C(C＝C(C)C＝C4)C4＝NC＝N3

BrC1＝CC(C2)＝C(C＝C1)CC2NC3＝C(C＝CC(C)＝C4)C4＝NC＝N3

CC1＝CSC2＝NC＝NC(NC3CC(C＝CC(OC)＝C4)＝C4C3)＝C21

COC1＝CC(C2)＝C(C＝C1)CC2NC3＝C(C＝CC＝C4)C4＝NC＝N3

CC1＝CC＝CC2＝NC＝NC(NC3CC(C＝CC(OC)＝C4)＝C4C3)＝C21

CC1＝CC2＝C(NC3CC(C＝CC(OC)＝C4)＝C4C3)N＝CN＝C2C＝C1

COC1＝CC(C2)＝C(C＝C1)CC2NC3＝C(C＝CC(C)＝C4)C4＝NC＝N3

CC1＝CSC2＝NC＝NC(NC3CC(C＝CC(OCCN(C)C)＝C4)＝C4C3)＝C21

CN(C)CCOC1＝CC(C2)＝C(C＝C1)CC2NC3＝C(C＝CC＝C4)C4＝NC＝N3

CC1＝CC＝CC2＝NC＝NC(NC3CC(C＝CC(OCCN(C)C)＝C4)＝C4C3)＝C21

CC1＝CC2＝C(NC3CC(C＝CC(OCCN(C)C)＝C4)＝C4C3)N＝CN＝C2C＝C1

CC1＝CSC2＝NC＝NC(NC3CC(C＝CC(OCCN4CCOCC4)＝C5)＝C5C3)＝C21

C1(NC2CC(C＝CC(OCCN3CCOCC3)＝C4)＝C4C2)＝C(C＝CC＝C5)C5＝NC＝N1

CC1＝CC＝CC2＝NC＝NC(NC3CC(C＝CC(OCCN4CCOCC4)＝C5)＝C5C3)＝C21

CC1＝CC2＝C(NC3CC(C＝CC(OCCN4CCOCC4)＝C5)＝C5C3)N＝CN＝C2C＝C1

ClC1＝CC(C2)＝C(C＝C1)CC2NC3＝C(C＝C(CN(C)C)S4)C4＝NC＝N3

ClC1＝CC(C2)＝C(C＝C1)CC2NC3＝C(C(CN(C)C)＝CS4)C4＝NC＝N3

ClC1＝CC(C2)＝C(C＝C1)CC2NC3＝C(C＝CC(CN(C)C)＝C4)C4＝NC＝N3

ClC1＝CC(C2)＝C(C＝C1)CC2NC3＝C(C(CN(C)C)＝CC＝C4)C4＝NC＝N3

ClC1＝CC(C2)＝C(C＝C1)CC2NC3＝C(C＝C(CN(C)C)C＝C4)C4＝NC＝N3

ClC1＝CC(C2)＝C(C＝C1)CC2NC3＝C(C＝C(CN4CCOCC4)S5)C5＝NC＝N3

ClC1＝CC(C2)＝C(C＝C1)CC2NC3＝C(C(CN4CCOCC4)＝CS5)C5＝NC＝N3.C

ClC1＝CC(C2)＝C(C＝C1)CC2NC3＝C(C＝CC(CN4CCOCC4)＝C5)C5＝NC＝N3

ClC1＝CC(C2)＝C(C＝C1)CC2NC3＝C(C(CN4CCOCC4)＝CC＝C5)C5＝NC＝N3

ClC1＝CC(C2)＝C(C＝C1)CC2NC3＝C(C＝C(CN4CCOCC4)C＝C5)C5＝NC＝N3

CC1＝CSC2＝NC＝NC(NC3CN(CC4＝CC＝C(C1)C＝C4)CC3)＝C21

CC1＝CSC2＝NC＝NC(NC3CN(CC4＝CC＝CC(C1)＝C4)CC3)＝C21

CC1＝CSC2＝NC＝NC(NC3CN(CC4＝CC＝C(OC)C＝C4)CC3)＝C21

CC1＝CSC2＝NC＝NC(NC3CN(CC4＝CC＝CC(OC)＝C4)CC3)＝C21

CC1＝CSC2＝NC＝NC(NC3CCN(CC4＝CC＝CC(C1)＝C4)CC3)＝C21

CC1＝CSC2＝NC＝NC(NC3CCN(CC4＝CC＝C(C1)C＝C4)CC3)＝C21

CC1＝CSC2＝NC＝NC(NC3CCN(CC4＝CC＝C(OC)C＝C4)CC3)＝C21

CC1＝CSC2＝NC＝NC(NC3CCN(CC4＝CC＝CC(OC)＝C4)CC3)＝C21

CC1＝CSC2＝NC＝NC(NC3CCN(CC4＝CC＝C(OCCN(C)C)C＝C4)CC3)＝C21

CC1＝CSC2＝NC＝NC(NC3CN(CC4＝CC＝C(OCCN(C)C)C＝C4)CC3)＝C21

CC1＝CSC2＝NC＝NC(NC3CN(CC4＝CC＝CC(OCCN(C)C)＝C4)CC3)＝C21

CC1＝CSC2＝NC＝NC(NC3CCN(CC4＝CC＝CC(OCCN(C)C)＝C4)CC3)＝C21

CC1＝CSC2＝NC＝NC(N3CC(N(C(OC(C)C)＝O)C)CC3)＝C21

CC1＝CSC2＝NC＝NC(N3CC(N(C(OC4CCNCC4)＝O)C)CC3)＝C21

CC1＝CSC2＝NC＝NC(N3CC(N(C(CC(N)(C)C)＝O)C)CC3)＝C21

CC1＝CSC2＝NC＝NC(N3CC(N(C(OC(C)(C)C)＝O)CCN(C)C)CC3)＝C21

CN(C(OC(C)C)＝O)C(CC1)CN1C2＝C(C＝CC＝C3)C3＝NC＝N2

CN(C(OC1CCNCC1)＝O)C(CC2)CN2C3＝C(C＝CC＝C4)C4＝NC＝N3

CN(C(CC(N)(C)C)＝O)C(CC1)CN1C2＝C(C＝CC＝C3)C3＝NC＝N2

O＝C(OC(C)(C)C)N(CCN(C)C)C(CC1)CN1C2＝C(C＝CC＝C3)C3＝NC＝N2

CCC(CC1)CCC1NC2＝C(C＝CC＝C3)C3＝NC＝N2

COC(CC1)CCC1NC2＝C(C＝CC＝C3)C3＝NC＝N2

CN(C)CCOC(CC1)CCC1NC2＝C(C＝CC＝C3)C3＝NC＝N2

C1(NC2CCC(OCCN3CCOCC3)CC2)＝C(C＝CC＝C4)C4＝NC＝N1

CCC(CC1)CCC1NC2＝C(C(C)＝CS3)C3＝NC＝N2

COC(CC1)CCC1NC2＝C(C(C)＝CS3)C3＝NC＝N2

CN(C)CCOC(CC1)CCC1NC2＝C(C(C)＝CS3)C3＝NC＝N2

CC1＝CSC2＝NC＝NC(NC3CCC(OCCN4CCOCC4)CC3)＝C21

ClC(C＝C1)＝CC＝C1CCNC2＝C(C＝CC＝C3)C3＝NC(N)＝N2

ClC(C＝C1)＝CC＝C1CCNC2＝C(C＝CC＝C3)C3＝NC(NC4CCCC4)＝N2

ClC(C＝C1)＝CC＝C1CCNC2＝C(C＝CC＝C3)C3＝NC(NC4CCNC4)＝N2

ClC(C＝C1)＝CC＝C1CCNC2＝C(C＝CC＝C3)C3＝NC(NC4CCCCC4)＝N2

ClC(C＝C1)＝CC＝C1CCNC2＝C(C＝CC＝C3)C3＝NC(NC4CCNCC4)＝N2

CC1＝CSC2＝NC＝NC(NC3CCC(CCCN)CC3)＝C21

CC1＝CSC2＝NC＝NC(NC3CCC(CCN)CC3)＝C21

NCC(CC1)CCC1NC2＝C(C(C)＝CS3)C3＝NC＝N2

NCCCC(CC1)CC1NC2＝C(C＝CC＝C3)C3＝NC＝N2

NCCC(CC1)CCC1NC2＝C(C＝CC＝C3)C3＝NC＝N2

NCC(CC1)CCC1NC2＝C(C＝CC＝C3)C3＝NC＝N2

实施例1-318中的化合物作为H₁R和/或H₄R抑制剂的活性在以下测定中阐释。以上所列的其它化合物还没有制备和/或测试，预测它们在这些测定中也具有活性。

生物活性测定

体外基于组胺受体细胞的测定

基于细胞的测定利用水母发光蛋白依赖性生物发光信号。表达人H₁或H₄、线粒体靶向的水母发光蛋白和(仅H₄)人G蛋白Gα16的双转染(Doubly-transfected)的稳定CHO-K1细胞系从Perkin-Elmer获得。细胞维持于F12(Ham’s)生长培养基，其含有10％(体积/体积)胎牛血清、青霉素(100IU/mL)、链霉素(0.1mg/mL)、吉欧霉素(0.25mg/mL)和遗传霉素(0.40mg/mL)。细胞培养基成分来自Invitrogen，Inc.。测定前一天，生长培养基用没有吉欧霉素和遗传霉素的相同培养基代替。

对于测定准备，抽吸生长培养基，并且细胞用无钙无镁的磷酸缓冲盐水淋洗，随后在37℃下，Versene(Invitrogen，Inc.)中孵育两到三分钟。加入测定培养基(DMEM∶F12[50∶50]，无酚红，含有1mg/mL无蛋白酶牛血清白蛋白)以收集释放的细胞，然后将其离心。将细胞团块再次悬浮于测定培养基中，再次离心，然后再次悬浮于测定培养基中至最终密度5x10⁶个细胞/mL。加入腔肠荧光素-h(Coelenterazine-h)染料(500μM于乙醇中)至最终浓度5μM，并立即混合。然后含有细胞的圆锥管用箔包裹，以保护感光染料。细胞在室温(约21℃)下进一步孵育4个小时，并一直(end-over-end)旋转以保持它们悬浮。

即将测试前，将载入染料的细胞用额外的测定培养基稀释到0.75x10⁶个细胞/mL(H₁受体)或1.5x10⁶个细胞/mL(H₄受体)。将细胞以3μL/孔分配到1536孔微量滴定板上。为了测定受体的拮抗作用，将在100％二甲基亚砜(DMSO)的60nl 100X浓缩的测试化合物通过被动针转移(passive pin transfer)分配到各孔中，每个孔一个化合物，将板在室温下孵育15分钟。然后，将测定板转移至装有自动的1536个一次性尖端移液管的Lumilux生物发光板阅读器(Perkin-Elmer)。移液管将3μL/孔的激动剂(组胺则为最终浓度的两倍，其中最终浓度是先前确定的EC₈₀)分配到测定培养基中，且同时检测生物发光。分离的测定不包括测试化合物的激动剂活性，其立即测量对测试化合物的响应且没有加入组胺激动剂。

Lumilux上的图像采集包括加入激动剂前的5秒的基线读数，并一般包括加入激动剂后的40秒的每个板的读数。生物发光信号的降低(测量为曲线下面积或最大信号振幅减去最小信号振幅)与受体拮抗作用以剂量依赖性的方式相关。负相关是缺少任何测试化合物的DMSO。对于拮抗物测定，正对照是苯海拉明(2-二苯基甲氧基-N，N-二甲基乙胺，最终浓度10μM，H₁受体)或JNJ7777120(1-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)羰基]-4-甲基-哌嗪，最终浓度10μM，H₄受体)。功效测量为正对照活性的百分比。

报道为NT的数据指还没有测试的实施例。预期这些化合物当测试时，将具有活性，并将具有与已经测试的化合物相似的功效。

表1.生物活性

第二项体内测定

被动敏化的豚鼠的变应性结膜炎

通过用在盐水中的500μg卵清蛋白OD局部攻击前24小时，单一OD结膜下注射未稀释的豚鼠抗卵清蛋白抗血清，使雄性Hartley VAF远系繁殖的豚鼠被动地对卵清蛋白敏化。对照动物仅注射盐水，并用卵清蛋白攻击。为了确定急性期药物功效，攻击动物后30分钟，通过伪装的观察仪根据标准量表对结膜炎征兆的严重性临床计分。攻击前1小时(QD方案)或攻击前1小时和攻击后8小时再次(BID方案)局部施用测试化合物。攻击后24小时，使动物安乐死，并获取结膜用于确定组织嗜伊红粒细胞过氧化酶(EPO)浓度作为变应性炎症的标志。刚刚收集的组织的匀浆通过将在2mL圆底管中的组织在Qiagen TissueLyser上以30Hz振荡5分钟来制备，所述圆底管含有0.5mL均化缓冲液(50mM Tris HCl，pH 8.0，6mM KBr)和一个5-mm不锈钢珠。冷冻匀浆，并再次融化，然后以10,000rpm离心5分钟。通过使稀释的匀浆与6mM邻苯二胺底物和8.8mM H₂O₂的均化缓冲液的溶液反应3分钟，测量上清液中EPO活性。反应用4M H₂SO₄终止，并在分光光度平板读取器上测量490nm处的吸光度。由每个测定的重组人EPO的标准曲线计算样品中的总EPO。EPO活性归一化为上清液中的总蛋白质浓度(Pierce BCA测定)。由未敏化的抗原攻击的对照组确定背景EPO活性。由每个实验中的敏化的，抗原攻击的，媒介物处理的对照组计算百分比抑制。通常给药0.1％w/v地塞米松(dex)的注射卵清蛋白的动物作为正对照。通过ANOVA用Dunnett或Tukey事后检验对比各组，其中合适的显着性指定为95％的置信水平。

下表归纳了结果。在标有“BID活性”的列中，如果0.01％bid剂量对于EPO活性的减少统计学上等同于地塞米松，则测试化合物被标记为“+”，而如果化合物统计学上劣于地塞米松并且与媒介物没有不同，则标记为“-”。在标有“QD活性”的列中，如果a≤0.1％qd剂量对于EPO活性的减少统计学上等同于地塞米松，则测试化合物标有“+”，而如果化合物统计学上劣于地塞米松并且与媒介物没有不同，则标记为“-”。

表3.体内活性

实施例#	BID活性	QD活性
			43	-	NT
45	+	-
			29	NT	+
27	+	-
			85	NT	+
215	NT	NT

组合物

以下是组合物的实施例，其可用于口服给药作为胶囊的本文公开的化合物。

可使式(I)的化合物的固体形式通过一个或多个筛网(sieve screens)以产生一致的粒度。也可使赋形剂通过筛子。可测量足以实现每个胶囊的目标剂量的合适重量的化合物，并将其加入到混合容器或仪器，然后将混合物混合直到均匀。通过，例如在容器中的3个点采样(顶部、中部和底部)，并测试每个样品的效价，确定混合物的均匀性。将认为95-105％的目标测试结果和5％的RSD是理想；任选地，额外的混合时间可使得实现均匀的混合物。当产生可接受的混合物的均匀性时，可分离这一储备制剂的测量的小份以产生较低的强度。可使硬脂酸镁通过筛子，收集，称重，加入混合物作为润滑剂，并混合直到分散。将最终的混合物称重，并使其一致。然后，可打开胶囊，并使用抹刀将混合的材料流(blended materials flood)填入胶囊体内。可将盘中的胶囊填实以稳固每个胶囊中的混合物，从而保证一致的目标填充重量，然后通过组合填充体和盖来密封。

组合物实施例1

10mg胶囊：胶囊的总填充重量是300mg，不包括胶囊重量。目标化合物的剂量是每个胶囊10mg，但如果以其盐或溶剂化多晶型物提供时，可被调整以解决反离子和/或溶剂化物的重量。在这种情况下，将减少其它赋形剂(通常是填充剂)的重量。

成分	每个胶囊的量，mg
		式(I)的化合物	10.00
乳糖一水合物	269.00
		二氧化硅	3.00
交联聚维酮	15.00
		硬脂酸镁(植物级)	3.00

组合物实施例2

20mg胶囊：胶囊的总填充重量是300mg，不包括胶囊重量。目标化合物的剂量是每个胶囊20mg，但如果以其盐或溶剂化多晶型物提供时，可被调整以解决反离子和/或溶剂化物的重量。在这种情况下，将减少其它赋形剂(通常是填充剂)的重量。

成分	每个胶囊的量，mg
		式(I)的化合物	20.00
微晶纤维素(MCC)	277.00
		硬脂酸镁(植物级)	3.00

以下是可用于将本文公开的化合物局部给药于，例如眼或鼻道的组合物的实施例。

组合物实施例3

成分	浓度(w/v％)
		式(I)的化合物	0.01-2％
羟丙基甲基纤维素	0.5％

磷酸氢二钠(无水)	0.2％
		氯化钠	0.5％
EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠)	0.01％
		聚山梨酯80	0.05％
苯扎氯铵	0.01％
		氢氧化钠/盐酸	用于将pH调节至7.3-7.4
纯净水	适量至100％

组合物实施例4

成分	浓度(w/v％)
		式(I)的化合物	0.01-2％
白蜡膏和矿物油和羊毛脂	软膏一致性
		磷酸氢二钠(无水)	0.2％
氯化钠	0.5％
		EDTA二钠(乙二胺四乙酸二钠)	0.01％
聚山梨酯80	0.05％
		苯扎氯铵	0.01％
氢氧化钠/盐酸	用于将pH调节至7.3-7.4

由以上描述，本领域技术人员可容易地确定本发明的基本特征，且不脱离其精神和范围，可进行对本发明的各种变化和改良以使其适合各种用途和条件。

Claims

1.一种治疗H₁R和/或H₄R介导的疾病的方法，包括施用治疗有效量的结构式I的化合物或其盐：

其中：

虚线表示键可以存在或不存在；

X₁和X₃独立地选自由[C(R₂)(R₃)]和NR₄组成的组；

X₂选自由[C(R₅)(R₆)]、NR₇、O和S组成的组；

X₄选自由[C(R₈)(R₉)]、NR₁₀、O和S组成的组；

X₅选自由[C(R₁₁)(R₁₂)]、NR₁₃、O和S组成的组；

X₆选自由[C(R₁₄)(R₁₅)]、NR₁₆、O和S组成的组；

X₇选自由[C(R₁₇)(R₁₈)]、NR₁₉、O、S和键组成的组；

X₈选自由C和N组成的组；

X₁至X₈一起形成完全芳族的双环系统；

n和m各自独立地是0至3的整数；

R₁₁和R₁₄可连接到一起形成部分饱和的环烷基；且

2.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有结构式II或其盐：

其中：

X₁选自由[C(R₂)]和N组成的组；

n和m各自独立地是0至3的整数；

R₁₁和R₁₄可连接到一起形成部分饱和的环烷基；且

且条件是；

3.如权利要求2所述的方法，其中：

X₁是N；

Y选自由键、NR₁[C(R₂₀)(R₂₁)]_n和NR₁[C(R₂₂)(R₂₃)]_n-W-[C(R₂₄)(R₂₅)]_m组成的组；且

W是NR₃₈。

4.如权利要求3所述的方法，其中R₁₁和R₁₄各自独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组。

5.如权利要求4所述的方法，其中：

R₁₁是氢；且

R₁₄是甲基。

6.如权利要求2所述的方法，其中所述化合物具有选自由结构式III和结构式IV组成的组的结构式或其盐：

其中：

X₁选自由[C(R₂)]和N组成的组；

7.如权利要求6所述的方法，其中：

A₁和A₂各自独立地选自由-CH₂-和-CH₂CH₂-组成的组；

X₁是N；

R₁₁和R₁₄独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；且

R₄₃至R₄₆各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基和巯基。

8.如权利要求7所述的方法，其中：

A₁和A₂是-CH₂-；

R₁₁是氢；

R₁₄是甲基；

R₄₃和R₄₆是氢；且

R₄₄和R₄₅各自独立地选自由氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素和低级卤代烷基组成的组。

9.如权利要求8所述的方法，其中：

所述化合物具有结构式III；

R₄₄是氢；且

R₄₅是卤素。

10.如权利要求9所述的方法，其中R₄₅是氯。

11.如权利要求8所述的方法，其中：

所述化合物具有结构式IV；

R₄₄和R₄₅之一是氢；且

R₄₄和R₄₅的另一个是卤素。

12.如权利要求11所述的方法，其中R₄₅是氯。

13.如权利要求2所述的方法，其中：

Y是NR₁[C(R₂₀)(R₂₁)]_n；

n是从2至3的整数；

Z是

R₁、R₂₀和R₂₁各自独立地选自由氢和任选取代的低级烷基组成的组；且

R₄₇至R₅₁各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、巯基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亚磺酰氨基，它们中任何一个可以任选地被取代；且

任何两个相邻的R₄₇、R₄₈、R₄₉、R₅₀或R₅₁可连接到一起形成5-、6-或7-元环烷基或杂环烷基。

14.如权利要求13所述的方法，其中：

X₁是N；

n是2；且

R₁、R₂₀和R₂₁各自独立地选自由氢和甲基组成的组。

15.如权利要求14所述的方法，其中：

R₁₁和R₁₄各自独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；且

R₄₇至R₅₁各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基和巯基。

16.如权利要求15所述的方法，其中：

R₁、R₁₁、R₂₀和R₂₁各自是氢；且

R₁₄是甲基。

17.如权利要求16所述的方法，其中R₄₇至R₅₁各自独立地选自由氢、卤素、低级烷基和低级烷氧基组成的组。

18.如权利要求17所述的方法，其中：

R₄₇、R₄₈、R₅₀和R₅₁是氢；且

R₄₉选自由氢、卤素、甲基和甲氧基组成的组。

19.如权利要求18所述的方法，其中R₄₉是氯。

20.如权利要求2所述的方法，其中所述化合物具有结构式V或其盐：

其中：

X₁选自由[C(R₂)]和N组成的组；

Z是5-至7-元饱和环烷基，其可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：低级烷基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级卤代烷基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷氧基烷基、氧代、低级酰氧基、羧基、低级羧基酯、低级甲酰氨基、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷基氨基、酰氨基、硫醇、低级烷基硫、低级卤代烷基硫和低级全卤代烷基硫；

21.如权利要求20所述的方法，其中：

X₁是N；

R₁是氢；且

R₁₁和R₁₄独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组。

22.如权利要求21所述的方法，其中Z是环己基，其可任选地用一个或多个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：低级烷基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级烷氧基、氧代、低级酰氧基、羧基、低级羧基酯和低级烷基氨基。

23.如权利要求22所述的方法，其中：

Z是环己基，其可任选地用选自由低级烷基和低级烷氧基组成的组的取代基在4位取代；

R₁₁是氢；且

R₁₄是甲基。

24.如权利要求23所述的方法，其中Z是4-烷基环己基。

25.如权利要求24所述的方法，其中Z是4-甲基环己基。

26.如权利要求2所述的方法，其中所述化合物具有结构式VI或其盐：

其中：

X₁选自由[C(R₂)]和N组成的组；

R₁₁和R₁₄可连接到一起形成部分饱和的环烷基。

27.如权利要求26所述的方法，其中：

X₁是N；且

R₁₁和R₁₄各自独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组。

28.如权利要求27所述的方法，其中：

R₁₁是氢；且

R₁₄是甲基。

29.如权利要求28所述的方法，其中：

Z选自由烷氧基羰基和酰基组成的组；且

R₃₄是低级烷基。

30.如权利要求2所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的组：实施例1-14、16-87、89-111、113-125、127、129-141、143-290、293、295-304、306-313和316-318。

31.如权利要求2所述的方法，其中所述治疗是全身性的。

32.如权利要求2所述的方法，其中所述施用是局部的。

33.如权利要求2所述的方法，其中所述疾病选自由炎性疾病、自身免疫疾病、变应性病症和眼病组成的组。

34.如权利要求33所述的方法，其中所述疾病选自由以下组成的组：瘙痒症、湿疹、哮喘、鼻炎、干眼、眼部炎症、变应性结膜炎、春季结膜炎、春季角结膜炎和巨乳头性结膜炎。

35.如权利要求32所述的方法，其中所述局部施用是施用至皮肤。

36.如权利要求32所述的方法，其中所述局部施用是施用至眼。

37.如权利要求32所述的方法，其中所述局部施用是鼻内的或通过吸入。

38.一种抑制H₁R和/或H₄R的方法，包括用结构式II的化合物或其盐接触H₁R和/或H₄R：

其中：

X₁选自由[C(R₂)]和N组成的组；

n和m各自独立地是0至3的整数；

R₁₁和R₁₄可连接到一起形成部分饱和的环烷基；

且条件是；

39.一种治疗由白内障手术引起的疼痛或炎症的方法，包括向需要这种治疗的患者递送治疗有效量的结构式II的化合物或其盐：

其中：

X₁选自由[C(R₂)]和N组成的组；

n和m各自独立地是0至3的整数；

R₁₁和R₁₄可连接到一起形成部分饱和的环烷基；且

40.一种治疗H₄R-介导的疾病的方法，包括施用：

a.治疗有效量的结构式II的化合物或其盐，

其中：

X₁选自由[C(R₂)]和N组成的组；

n和m各自独立地是0至3的整数；

R₁₁和R₁₄可连接到一起形成部分饱和的环烷基；

且条件是；

如果Y是NR₁[C(R₂₂)(R₂₃)]_n-W-[C(R₂₄)(R₂₅)]_m，n是2，m是0，W是NR₃₈，R₂₂和R₂₃是氢，且R₁和R₃₈连接到一起形成哌嗪环，则Z不是苯基或甲基；和

b.另一种治疗剂。

41.一种实现对患者的效应的方法，其中所述效应选自由以下组成的组：肥大细胞数量的减少，任选至鼻粘膜、眼或伤口部位的嗜酸性粒细胞迁移的抑制，炎性标记的减少，炎性细胞因子的减少，搔抓的减少，流泪或眼红的缓解，和眼痛的减弱，所述方法包括向患者施用治疗有效量的结构式II的化合物或其盐：

其中：

X₁选自由[C(R₂)]和N组成的组；

n和m各自独立地是0至3的整数；

R₁₁和R₁₄可连接到一起形成部分饱和的环烷基；且

且条件是；

42.一种结构式II的化合物或其盐，其用于制备预防或治疗通过抑制H₁R和/或H₄R而缓解的疾病或疾患的药物：

其中：

X₁选自由[C(R₂)]和N组成的组；

n和m各自独立地是0至3的整数；

R₁₁和R₁₄可连接到一起形成部分饱和的环烷基；

且条件是；

43.一种具有选自由结构式III和结构式IV组成的组的结构式的化合物或其盐：

其中：

X₁选自由[C(R₂)]和N组成的组；

条件是；

如果所述化合物具有结构式III，A₁是-CH₂-，R₁₁是氢或甲基，且R₁₄是氢、甲基或异丙基，则R₄₃至R₄₆中的至少一个不是氢。

44.如权利要求43所述的化合物，其中：

A₁和A₂各自独立地选自由-CH₂-和-CH₂CH₂-组成的组；

X₁是N；

R₄₃至R₄₆各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、C₂-C₆烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基和巯基。

45.如权利要求44所述的化合物，其中：

A₁和A₂是-CH₂-；

R₁₁是氢；

R₁₄是甲基；

R₄₃和R₄₆是氢；且

R₄₄和R₄₅各自独立地选自由以下组成的组：氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素和低级卤代烷基。

46.如权利要求45所述的化合物，其中：

所述化合物具有结构式III；

R₄₄是氢；且

R₄₅是卤素。

47.如权利要求46所述的化合物，其中R₄₅是氯。

48.如权利要求45所述的化合物，其中：

所述化合物具有结构式IV；

R₄₄和R₄₅之一是氢；且

R₄₄和R₄₅的另一个是卤素。

49.如权利要求48所述的化合物，其中R₄₅是氯。

50.一种结构式II的化合物或其盐：

其中：

X₁选自由[C(R₂)]和N组成的组；

Y是NR₁[C(R₂₀)(R₂₁)]_n；

n是从2至3的整数；

Z是

R₁₁和R₁₄独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；

条件是；

如果X₁是N，则R₂₀和R₂₁中至少一个是低级烷基；且

51.如权利要求50所述的化合物，其中：

X₁是N；

n是2；且

R₁、R₂₀和R₂₁各自独立地选自由氢和甲基组成的组。

52.如权利要求51所述的化合物，其中R₄₇至R₅₁各自独立地选自由以下组成的组：氢、烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羟基、氰基、硝基和巯基。

53.如权利要求52所述的化合物，其中：

R₁和R₁₁各自是氢；且

R₁₄是甲基。

54.如权利要求53所述的化合物，其中R₄₇至R₅₁各自独立地选自由氢、卤素、低级烷基和低级烷氧基组成的组。

55.如权利要求54所述的化合物，其中：

R₄₇、R₄₈、R₅₀和R₅₁是氢；且

R₄₉选自由氢、卤素、甲基和甲氧基组成的组。

56.如权利要求55所述的化合物，其中R₄₉是氯。

57.一种结构式V的化合物或其盐：

其中：

X₁选自由[C(R₂)]和N组成的组；

R₁₁和R₁₄独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组；

条件是；

如果R₁₁是甲基且R₁₄是氢，则Z不是2，3-二甲基环己基；

如果R₁₁和R₁₄都是氢，或如果R₁₁和R₁₄都是甲基，则Z不是2-甲基环己基；

58.如权利要求57所述的化合物，其中：

X₁是N；且

R₁是氢。

59.如权利要求58所述的化合物，其中Z是环己基，其可任选地用至少一个取代基取代，所述取代基选自由以下组成的组：低级烷基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级烷氧基、氧代、低级酰氧基、羧基、低级羧基酯和低级烷基氨基。

60.如权利要求59所述的化合物，其中：

Z是环己基，其用选自由低级烷基和低级烷氧基组成的组的取代基在4位上取代；

R₁₁是氢；且

R₁₄是甲基。

61.如权利要求60所述的化合物，其中Z是4-烷基环己基。

62.如权利要求61所述的化合物，其中Z是4-甲基环己基。

63.一种结构式VI的化合物或其盐：

其中：

X₁选自由[C(R₂)]和N组成的组；

R₁₁和R₁₄可连接到一起形成部分饱和的环烷基。

64.如权利要求63所述的化合物，其中：

X₁是N；且

R₁₁和R₁₄各自独立地选自由氢和C₁-C₃烷基组成的组。

65.如权利要求64所述的化合物，其中：

R₁₁是氢；且

R₁₄是甲基。

66.如权利要求65所述的化合物，其中：

Z选自由烷氧基羰基和酰基组成的组；且

R₃₄是低级烷基。

67.一种药物组合物，包括权利要求43所述的化合物连同药学上可接受的载体。

68.一种药物组合物，包括：

a.在权利要求43中选择的化合物；

b.H₁R拮抗物；和

c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。

69.如权利要求68所述的药物组合物，其中所述H₁R拮抗物选自由以下组成的组：阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴马嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羟嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、异丙嗪、奥洛他定和曲普利啶。

70.一种药物组合物，其包括：

a.在权利要求43中选择的化合物；

b.H₃R拮抗物；和

c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。

71.一种药物组合物，包括：

a.在权利要求43中选择的化合物；

b.H₁R拮抗物和H₃R拮抗物；和

c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。

72.权利要求43所述的化合物用作药物。

73.一种药物组合物，包括权利要求50所述的化合物连同药学上可接受的载体。

74.一种药物组合物，包括：

a.在权利要求50中选择的化合物；

b.H₁R拮抗物；和

c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。

75.如权利要求74所述的药物组合物，其中所述H₁R拮抗物选自由以下组成的组：阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴马嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羟嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、异丙嗪、奥洛他定和曲普利啶。

76.一种药物组合物，包括：

a.在权利要求50中选择的化合物；

b.H₃R拮抗物；和

c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。

77.一种药物组合物，包括：

a.在权利要求50中选择的化合物；

b.H₁R拮抗物和H₃R拮抗物；和

c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。

78.权利要求50所述的化合物用作药物。

79.一种药物组合物，包括权利要求57所述的化合物连同药学上可接受的载体。

80.一种药物组合物，包括：

a.在权利要求57中选择的化合物；

b.H₁R拮抗物；和

c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。

81.如权利要求80所述的药物组合物，其中所述H₁R拮抗物选自由以下组成的组：阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴马嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羟嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、异丙嗪、奥洛他定和曲普利啶。

82.一种药物组合物，包括：

a.在权利要求57中选择的化合物；

b.H₃R拮抗物；和

c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。

83.一种药物组合物，包括：

a.在权利要求57中选择的化合物；

b.H₁R拮抗物和H₃R拮抗物；和

c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。

84.权利要求57所述的化合物用作药物。

85.一种药物组合物，包括权利要求63所述的化合物连同药学上可接受的载体。

86.一种药物组合物，包括：

a.在权利要求63中选择的化合物；

b.H₁R拮抗物；和

c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。

87.如权利要求68所述的药物组合物，其中所述H₁R拮抗物选自由以下组成的组：阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴马嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯马斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羟嗪、酮替芬、左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、异丙嗪、奥洛他定和曲普利啶。

88.一种药物组合物，包括：

a.在权利要求63中选择的化合物；

b.H₃R拮抗物；和

c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。

89.一种药物组合物，包括：

a.在权利要求63中选择的化合物；

b.H₁R拮抗物和H₃R拮抗物；和

c.一种或多种药学上可接受的载体或佐剂。

90.权利要求63所述的化合物，其用作药物。