ES2902365T3 - Compuestos de furanopirimidina sustituidos como inhibidores de PDE1 - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde, Ra es -L1-L3, -L1-L2-L3, o -N(L4)-L5; L1 se selecciona del grupo que consiste en: -N(Rb)-, -N(Rb)-(C(Rb)2)m-, -N(Rb)(CH2)mO-, -NHNH-, heterocicloalquilo de 3-15 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho heterocicloalquilo de 3-15 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1A, donde cada R1A se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -NO2, -SO2CH3, -CN, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, - alquilo C1-6-O-alquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, -COOalquilo C1-6, -C(O)NH2 y -cicloalquilo C3-7; cada m es independientemente 0, 1, 2 o 3; cada Rb es independientemente -H, -OH, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -alquilo C1- 6-O-alquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; L2 se selecciona del grupo que consiste en: -N(Rc)-, -N(Rc)(CH2)m-, -O-, -S-, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, - alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -C(O)alquilo C1-6, -CHRc-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo de 5-10 miembros, dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1B, donde cada R1B se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -NO2, -SO2CH3, - CN, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH-alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquilo C1-6-O- alquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, -COOalquilo C1-6, -C(O)NH2, -cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo, bencilo, y heteroarilo de 5 a 10 miembros; cada Rc es independientemente -H, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -alquilo C1-6-O-alquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -alquenilo C2-6, o -alquinilo C2-6; L3 se selecciona entre el grupo constituido por: -H, -OH, -CN, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, - N(R1DD)2, -N=S(=O)(CH3)2, -NO2, -SO2CH3, halo, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)NH2, -alquilo C1-6-O-alquilo C1-4, -cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho alquilo C1- 6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo, bencilo, y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1C, donde cada R1C se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -NO2, -SO2CH3, -CN, -alquilo C1-6, - haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquilo C1-6-O-alquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, - COOalquilo C1-6, -C(O)NH2, -cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros; cada R1DD se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -H, -alquilo C1-6, - haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -alquilo C1-6-O-alquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, -COOalquilo C1- 6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros; L4 y L5 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos y forman un anillo heterocicloalquilo de 3-15 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1D, donde cada R1D se selecciona independientemente del grupo que consiste en: L6, =O, -alquilo C1-6-OH, -alquilo C1-6-O-alquilo C1-4, y -COOalquilo C1-6; y L6 se selecciona del grupo constituido por: -H, -OH, -CN, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, - N=S(=O)(CH3)2, -NO2, -SO2CH3, halo, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, - alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)NH2, -cicloalquilo C3-10, -alquilo C1-6-O-alquilo C1-4, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1E, donde cada R1E se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -NO2, -SO2CH3, - CN, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquilo C1-6-O- alquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, -COOalquilo C1-6, -C(O)NH2, -cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3- 15 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de furanopirimidina sustituidos como inhibidores de PDE1
ANTECEDENTES
Campo
[0001] La presente invención se refiere a ciertos compuestos de furanopirimidina sustituidos; composiciones que los contienen; y su uso en diversos métodos y terapias, incluyendo la mejora de la neuroplasticidad y el tratamiento de trastornos neurológicos, cognitivos, cardiovasculares, gastrointestinales, renales y otras afecciones y enfermedades que implican la señalización de nucleótidos cíclicos, dopaminérgicos o PDE1.
Descripción de la tecnología relacionada
[0002] Los nucleótidos cíclicos, el monofosfato 3’,5’-cíclico de adenosina y guanosina (cAMP y cGMP) son segundos mensajeros en las cascadas de señalización celular activadas por diversas vías de transducción, tales como los provocados por los neurotransmisores y hormonas. Véase, p. ej., Kelly y Brandon, 2009, Prog. Brain Res. 179, 67-73; Schmidt, 2010, Curr. Cima. Medicina. Chem. 10, 222-230. Una vez generados, cAMP y cGMP transmiten sus señales a través de varios efectores terciarios, como la proteína cinasa dependiente de cAMP (PKA), la proteína cinasa dependiente de cGMP (PKG) y otras proteínas. A su vez, estos efectores modulan objetivos adicionales en cascadas aguas abajo, como enzimas y factores de transcripción, lo que en última instancia da como resultado cambios celulares que afectan numerosos procesos fisiológicos, incluida la plasticidad y supervivencia neuronal, la contracción muscular, la transducción sensorial, la división celular, la respuesta al estrés y la inflamación.
[0003] Los niveles de nucleótidos cíclicos están sujetos a controles reguladores estrechos, incluyendo la acción de las fosfodiesterasas (PDE), una superfamilia de enzimas intracelulares que hidrolizan cAMP y cGMP a sus formas no cíclicas inactivas, 5’-a Mp y 5’-GMP. Véase, p. ej., Bender y Beavo, 2006, Pharmacol. Rev. 58, 488-520. Las PDE de mamíferos se pueden dividir en 11 familias, PDE1-11, según sus propiedades estructurales, bioquímicas y farmacológicas. Algunas son hidrolasas selectivas de cAMP (PDE4, 7 y 8), algunas son hidrolasas selectivas de cGMP (PDE5, 6 y 9) y algunas hidrolizan tanto cAMP como cGMP (PDE1, 2, 3, 10 y 11). Al regular los niveles de cAMP y cGMP, las PDE desempeñan un papel clave en la modulación de las cascadas de nucleótidos cíclicos y se han convertido en objetivos deseables para el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos debido a su distribución tisular y propiedades funcionales diferentes. Véase, p. ej., Keravis y Lugnier, 2001, Br. J. Pharmacol. 165, 1288-1305. Las alteraciones en las concentraciones de nucleótidos cíclicos, p. ej., pueden afectar el proceso bioquímico y fisiológico relacionado con la función cognitiva (Kelly y Brandon, 2009, Prog. Brain Res. 179, 67-73; Schmidt, 2010, Curr. Top. Med. Chem. 10, 222-230; Perez-Gonzalez et al, 2013, Neurobiol. Aging,34, 2133-2145; Lipina et al, 2013, Neuropharmacology 64, 295-214; Morales-Garcia et al, 2016, Stem Cells. 35, 458-472).
[0004] La familia PDE1, que hidroliza tanto AMPc como GMPc, se distingue de otras PDEs requiriendo calcio (Ca2+) y calmodulina (CaM) para la activación completa (Goraya y Cooper, 2005, Cell. Signal. 17, 789-797). La unión de los complejos Ca2+-CaM en sitios cercanos al extremo N-terminal de PDE1 estimula la hidrólisis de nucleótidos cíclicos. En células intactas, la PDE1 es activada casi exclusivamente por el Ca2+ que ingresa a la célula desde el espacio extracelular. Por lo tanto, PDE1 es un punto de convergencia e integración para múltiples vías de señalización que regulan numerosos objetivos descendentes y eventos celulares. Para una revisión, consulte Bender y Beavo, 2006, Pharmacol. Rev. 58, 488-520; Sharma y col, 2006, Int. J. Mol. Medicina. 18, 95-105.
[0005] La familia PDE1 comprende tres miembros, codificados por genes separados (Pdela, Pdelb, y Pdelc) que dan lugar a múltiples isoformas a través de escisión alternativa y la transcripción diferencial. Todas las enzimas PDE1 parecen hidrolizar tanto el cAMP como el cGMP, aunque pueden diferir en sus afinidades relativas para cada uno, así como en sus afinidades relativas por el calcio y el CaM. Para una revisión, consulte Bender y Beavo, 2006, Pharmacol. Rev. 58, 488-520. Las isoformas de PDE1 muestran patrones de expresión distintos pero superpuestos en todo el cuerpo. En el cerebro, la PDE1 se expresa en numerosas regiones, incluido el cuerpo estriado, la corteza cerebral, el lóbulo frontal, el hipocampo, el cerebelo y la amígdala. Los patrones de expresión cerebral de PDE1B se correlacionan estrechamente con los de los receptores de dopamina, lo que implica a la PDE1 en la modulación de la señalización de la dopamina, un papel respaldado por experimentos en ratones knockout para PDE1B (Reed et al, 2002, J. Neurosci. 22, 5188-5197). Fuera del cerebro, la PDE1 se expresa en numerosas áreas, que incluyen músculos, corazón, riñón, páncreas, pulmones, estómago e hígado. En el sistema cardiovascular, la PDE1 parece desempeñar un papel central en la organización de los microdominios de cAMP y en la mediación de la especificidad hormonal en las células cardíacas. Véase Maurice et al, 2003, Mol. Pharm. 64, 533-546.
[0006] Estas propiedades implican PDE1 en numerosos procesos patológicos y fisiológicos. Las alteraciones en las rutas de señalización de nucleótidos cíclicos, incluidas las que involucran a PDE1, están implicadas en varios trastornos del cerebro, tales como depresión, esquizofrenia y trastornos cognitivos. Véase, p. ej., Keravis y Lugnier, 2012, Br. J. Pharmacol. 165, 1288-1305. La inhibición de la actividad de PDE1 en el sistema nervioso, p. ej., puede aumentar los niveles de cAMP o cGMP y, en consecuencia, inducir la expresión de genes relacionados con la plasticidad neuronal, factores neurotróficos y moléculas neuroprotectoras. De manera similar, las enzimas PDE1 y los nucleótidos cíclicos se han implicado en la etiología de trastornos vasculares, como hipertensión, infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca, así como en el desarrollo y progresión de la enfermedad renal. Véase, p. ej., Miller et al, 2011, Basic Res. Cardiol. 106, 1023-1039; Miller y col, 2009, Circ. Res. 105, 956-964; Wang y col, 2010, Kidney Int. 77. 129­ 140; Cheng y col, 2007, Soc. Exp. Biol. Med. 232, 38-51; Dousa, 1999, Kidney Int. 55, 29-62. El documento WO 2017/178350 A1 se refiere a dihidro-pirazolopirimidonas y el documento Wo 2017/139186 A1 a tetrahidrotriazoloquinazolin-onas como inhibidores de PDE1.
[0007] Estos y otros estudios ponen de relieve el interés en PDE1 como un objetivo para el tratamiento de numerosos trastornos y modulación de procesos fisiológicos, tales como la cognición. Existe una necesidad sustancial de inhibidores de PDE1 con propiedades farmacológicas y terapéuticas deseables, tales como potencia, exposición, selectividad y seguridad eficaces. La presente invención aborda estas y otras necesidades en la técnica al revelar entidades químicas de furanopirimidina sustituida como inhibidores de PDE1 potentes, selectivos y bien tolerados. RESUMEN
[0008] La presente descripción se refiere a entidades químicas de furanopirimidina sustituida; composiciones que incluyen tales entidades; procesos para hacerlos; y su uso en varios métodos, incluido el tratamiento de trastornos neurológicos y periféricos asociados con PDE1, como se describe en el presente documento.
[0009] Algunas formas de realización proporcionan una entidad química de la Fórmula (I), y más específicamente, un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000003_0001
en donde Ra tiene cualquiera de los valores descritos en este documento.
[0010] En algunas formas de realización, una entidad química de la Fórmula (I) es una entidad química de la Fórmula (Ia), o más específicamente, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (Ia):
Figure imgf000003_0002
en donde L1 y L3 tienen cualquiera de los valores descritos en el presente documento.
[0011] En algunas formas de realización, una entidad química de Fórmula (I) es una entidad química de Fórmula (Ib), o más específicamente, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (Ib):
Figure imgf000003_0003
donde L1, L2 y L3 tienen cualquiera de los valores descritos en este documento.
[0012] En algunas formas de realización, una entidad química de la Fórmula (I) es una entidad química de Fórmula (Iba), o más específicamente, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (Iba):
Figure imgf000004_0001
en donde L2, L3, m y Rb tienen cualquiera de los valores descritos en el presente documento.
[0013] En algunas formas de realización, una entidad química de la Fórmula (I) es una entidad química de la Fórmula (Ibb), o más específicamente, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (Ibb):
Figure imgf000004_0002
en donde L2, L3, m, Rd y Rb tienen cualquiera de los valores descritos en el presente documento.
[0014] En algunas formas de realización, una entidad química de la Fórmula (I) es una entidad química de la Fórmula (Ic), o más específicamente, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (Ic):
Figure imgf000004_0003
en donde L4 y L5 tienen cualquiera de los valores descritos en este documento.
[0015] En algunas formas de realización, una entidad química de la Fórmula (I) es una entidad química de la Fórmula (Icaa) o (Icab), o más específicamente, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (Icaa) o (Icab):
Figure imgf000004_0004
en donde L6, B1, B2, y p tienen cualquiera de los valores descritos en el presente documento.
[0016] En algunas formas de realización, una entidad química de la Fórmula (I) es una entidad química de la Fórmula (Icb), o más específicamente, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (Icb):
Figure imgf000005_0001
en donde L6, B2, Q, y q tienen cualquiera de los valores descritos en el presente documento.
[0017] En algunas formas de realización, una entidad química de la Fórmula (I) es una entidad química de la Fórmula (Icc), o más específicamente, un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (Icc):
Figure imgf000005_0002
en donde L6, B1, D1, E, G, y r tienen cualquiera de los valores descritos en el presente documento.
[0018] En algunas formas de realización, la entidad química se selecciona de cualquiera de las especies descritas o ilustradas en este documento, y más particularmente, es un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0019] En algunas formas de realización, las entidades químicas, y composiciones que incluyen tales entidades, se utilizan en una amplia gama de métodos, como se describe en el presente documento. En algunas formas de realización, los métodos incluyen estudios metabólicos y cinéticos de reacción, técnicas de detección y formación de imágenes y tratamientos radiactivos. En algunas formas de realización, los métodos incluyen inhibir PDE1, tratar trastornos mediados por PDE1, tratar trastornos caracterizados por alteraciones en la señalización de la dopamina, mejorar la plasticidad neuronal, conferir neuroprotección y promover la neurogénesis. En algunas formas de realización, los métodos incluyen el tratamiento de trastornos neurológicos, particularmente trastornos del SNC, y más particularmente, trastornos mentales y psiquiátricos, trastornos cognitivos, trastornos del movimiento y trastornos neurodegenerativos. En algunas formas de realización, los métodos están dirigidos a tratar trastornos periféricos, incluidos trastornos cardiovasculares, renales, hematológicos, gastrointestinales, hepáticos, de fertilidad, cáncer y metabólicos.
[0020] En algunas formas de realización, las entidades químicas, y composiciones que incluyen tales entidades, son útiles como agentes de aumento para aumentar la eficacia de la formación cognitiva y motora, incluida la formación durante la rehabilitación post-accidente cerebrovascular o rehabilitación post-traumática de las lesiones cerebrales (TBI); y aumentar la eficiencia de los protocolos de formación de animales no humanos.
[0021] La divulgación se refiere adicionalmente a las formas de realización generales y específicas definidas, respectivamente, y por las formas de reivindicación independientes y dependientes adjuntas al presente documento, que se incorporan por referencia en el presente documento. Formas de realización, características y ventajas adicionales de la divulgación serán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y a través de la práctica de las formas de realización ejemplares.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
[0022] La invención puede ser más completamente apreciada por referencia a la siguiente descripción, incluyendo los ejemplos. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en este documento tienen el mismo significado que el comúnmente entendido por un experto en la técnica. Aunque se pueden usar métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento en la práctica o ensayo de la presente invención, se describen en el presente documento métodos y materiales adecuados. Además, los materiales, métodos y ejemplos son solo ilustrativos y no pretenden ser limitantes.
Términos y definiciones
[0023] El uso de títulos y subtítulos proporcionados en las secciones de esta especificación es únicamente para conveniencia de referencia y no limita las diversas formas de realización en el presente documento, que han de ser interpretadas por referencia a la memoria descriptiva como un todo.
General
[0024] Como se usa en este documento, el término "aproximadamente" o "alrededor de" significa dentro de un rango aceptable para un valor particular como se determina por un experto en la técnica, y puede depender en parte de cómo se mide o determina el valor, p. ej., las limitaciones del sistema o técnica de medición. Por ejemplo, "aproximadamente" puede significar un rango de hasta el 20%, hasta el 10%, hasta el 5% o hasta el 1% o menos en cualquier lado de un valor dado. Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas proporcionadas en este documento no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que, ya sea que el término "aproximadamente" se use explícitamente o no, cada cantidad dada en este documento pretende referirse tanto al valor dado real como a la aproximación de dicho valor dado que se podría inferir razonablemente en base a la habilidad ordinaria en la técnica, incluyendo equivalentes y aproximaciones debido a las condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor dado. Por consiguiente, para cualquier realización de la invención en donde un valor numérico esté precedido por "aproximadamente" o "alrededor de", la descripción incluye una forma de realización en donde se indica el valor exacto. A la inversa, para cualquier forma de realización de la invención en donde un valor numérico no está precedido por "aproximadamente” o “alrededor de", la descripción incluye una forma de realización en donde el valor está precedido por "aproximadamente” o “alrededor de".
[0025] Como se usa en este documento, se ha de entender que los términos “un”, “una”, “el” y “ella” se refieren tanto al singular como al plural, a menos que se indique explícitamente lo contrario. Por tanto, “un”, “una”, “el” y “ella” (y variaciones gramaticales de los mismos cuando sea apropiado) se refieren a uno o más.
[0026] Además, aunque artículos, elementos o componentes de las formas de realización pueden ser descritos o reivindicados en singular, se contempla el plural como dentro del alcance de las mismas, a menos que la limitación al singular se indica explícitamente.
[0027] Los términos "que comprende" y "que incluye" se usan en el presente documento en su sentido abierto, no limitante. Otros términos y frases utilizados en este documento, y las variaciones de los mismos, a menos que se indique expresamente lo contrario, deben interpretarse como abiertos, en lugar de limitativos. Como ejemplos de lo anterior: el término "ejemplo" se usa para proporcionar instancias ejemplares del artículo en discusión, no una lista exhaustiva o limitante del mismo; los adjetivos como "convencional", "normal", "conocido" y términos de significado similar no deben interpretarse como una limitación del elemento descrito a un período de tiempo determinado o a un elemento disponible en un momento determinado, sino que deben leerse para abarcar tecnologías convencionales o normales que pueden estar disponibles o conocidas ahora o en cualquier momento en el futuro. Asimismo, cuando este documento se refiere a tecnologías que serían evidentes o conocidas por un experto en la técnica, tales tecnologías abarcan las aparentes o conocidas por el experto ahora o en cualquier momento en el futuro.
[0028] Como será evidente para un experto normal en la técnica después de leer este documento, las formas de realización ilustradas y sus diversas alternativas pueden implementarse sin confinamiento a los ejemplos ilustrados.
Términos químicos
[0029] El término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático completamente saturado (es decir, no contiene enlaces dobles o triples). El resto alquilo puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena y, más particularmente, tiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 carbonos en la cadena. Preferiblemente, el resto alquilo es alquilo -C1-6 y más preferiblemente es alquilo C1-4. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo (Me, que también puede estar representado estructuralmente por el símbolo, etilo (Et), n-propilo, isopropilo, butilo, ¡sobutilo, sec-butilo, ferc-butilo (tBu), pentilo, isopentilo, ferc-pentilo, hexilo e isohexilo. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes que incluyen, pero no se limitan a hidroxilo, alcoxi, tioalcoxi, amino, aminoalquilo y ciano.
[0030] El término "alquenilo" se refiere a restos alifáticos acíclicos insaturados que tienen al menos un enlace doble carbono-carbono. El término alquenilo incluye todos los isómeros geométricos posibles, incluidos los isómeros E y Z de dicho resto alquenilo, a menos que se indique específicamente. Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butenilo, 1,4-butadienilo y similares.
[0031] El término "alquinilo" se refiere a restos alifáticos acíclicos insaturados sustituidos opcionalmente que tienen al menos un triple enlace de carbono-carbono. Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen etinilo, propinilo, butinilo y similares.
[0032] El término "haloalquilo" se refiere a un grupo lineal o alquilo de cadena ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono en la cadena sustituyendo uno o más hidrógenos con halógenos. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero no se limitan a -CF3 , -CHF2 , -CH2 F, -CH2CF3 , -CH2CHF2 , -CH2CH2 F, -CH2CH2Cl y -CH2CF2CF3.
[0033] El término "alcoxi" incluye un grupo alquilo ramificado o de cadena lineal con un átomo de oxígeno que une el grupo alquilo al resto de la molécula. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, f-butox¡ y pentoxi. "Aminoalquilo", "tioalquilo" y "sulfonilalquilo" son análogos a alcoxi, reemplazando el átomo de oxígeno terminal del alcoxi con, respectivamente, n H (o NR), S y SO2 donde R se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 , alquenilo C2-6 , alquinilo C2-6 , cicloalquilo C3-7 , fenilo, heteroarilo de 5, 6, 9, o 10 miembros, y heterocicloalquilo de 5 a 10 miembros, tal como se define en el presente documento.
[0034] El término "haloalcoxi" se refiere a grupos alcoxi que sustituyen uno o más hidrógenos con halógenos. Los ejemplos de grupos haloalcoxi incluyen, pero no se limitan a -OCF3 , - OCHF2 , -OCH2 F, -OCH2CF3 , -OCH2CHF2 , -OCH2CH2C -OCH2CF2CF3 y - OCH(CH3)CHF2.
[0035] El término "grupo amino" se refiere a un grupo -NH2.
[0036] El término "ciano" se refiere al grupo -CN.
[0037] El término "arilo" se refiere a un anillo monocíclico o policíclico condensado o espiro, carbociclo aromático (estructura de anillo que tiene átomos de anillo que son todos de carbono), que tiene de 3 a 15 átomos de anillo por anillo (átomos de carbono en grupos arilo son hibridados por sp2). Los ejemplos ilustrativos de grupos arilo incluyen los siguientes restos:
Figure imgf000007_0001
y similares.
[0038] El término "fenilo" representa el siguiente resto:
Figure imgf000007_0002
[0039] El término "ariloxi" se refiere a un grupo que tiene la fórmula, -O-R, donde R es un grupo arilo.
[0040] El término "cicloalquilo" se refiere a un carbociclo totalmente saturado o parcialmente saturado, tal como carbociclo monocíclico, policíclico condensado, monocíclico puenteado, policíclico puenteado, espirocíclico o espiropolicíclico que tiene de 3 a 15 átomos en el anillo por carbociclo. Cuando el término cicloalquilo se califica mediante una caracterización específica, tal como monocíclico, policíclico condensado, policíclico puenteado, espirocíclico y espiropolicíclico, entonces dicho término cicloalquilo se refiere únicamente al carbociclo así caracterizado. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo incluyen las siguientes entidades, en forma de restos correctamente unidos:
Figure imgf000008_0001
[0041] Un "heterocicloalquilo" se refiere a un anillo monocíclico o fusionado, en puente, o estructura de anillo espiro policíclico que está totalmente saturado o parcialmente saturado e incluye al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno y azufre en el esqueleto del anillo. Un heterocicloalquilo puede tener cualquier grado de saturación siempre que al menos un anillo en una estructura de anillo policíclico no sea aromático. El (los) heteroátomo(s) puede(n) estar presente(s) en un anillo aromático o no aromático en la estructura policíclica. El grupo heterocicloalquilo puede tener de 3 a 20 miembros en el anillo (es decir, el número de átomos que forman la estructura del anillo, incluidos los átomos de carbono y los heteroátomos), aunque la presente definición también cubre la aparición del término "heterocicloalquilo" donde no se designa ningún rango numérico. El grupo heterocicloalquilo puede ser designado como "heterocicloalquilo de 3-15 miembros", "heterocicloalquilo de 4-10 miembros", "heterocicloalquilo C2-14 de 3-15-miembros", "heterocicloalquilo C4-8 de 5-9 miembros", "heterocicloalquilo C4-9 de 5 a 10 miembros”, “heterocicloalquilo C3-4 de 5 miembros”, “heterocicloalquilo C4-5 de 6 miembros”, “heterocicloalquilo C5-6 de 7 miembros”, “heterocicloalquilo C8-14 de 9-15 miembros bicíclico o tricíclico", "heterocicloalquilo C2-9 monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros", "heterocicloalquilo C4-9 bicíclico de 8-10 miembros”, “heterocicloalquilo C5-9 bicíclico de 8-10 miembros”, "heterocicloalquilo C3-6 monocíclico de 4-7 miembros", "heterocicloalquilo C3-5 monocíclico de 5-6 miembros", o designaciones similares. El heterocicloalquilo puede ser un anillo o sistema de anillo de 5 a 10 miembros que comprende de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterocicloalquilo puede ser un anillo monocíclico de cinco miembros que comprende de uno a tres heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterocicloalquilo puede ser un anillo monocíclico de seis miembros que comprende de uno a tres heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterocicloalquilo puede ser un anillo bicíclico de nueve miembros que comprende de uno a tres heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterocicloalquilo puede ser un anillo bicíclico de diez miembros que comprende de uno a tres heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterocicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido. Las entidades de heterocicloalquilo no sustituidas ilustrativas, en forma de restos debidamente enlazados, incluyen:
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
[0042] Las entidades heterocicloalquilo sustituidas con carbono o azufre ilustrativas, en forma de restos enlazados adecuadamente, incluyen:
Figure imgf000010_0002
[0043] El término "heteroarilo" se refiere a un anillo o sistema de anillo aromático monocíclico, biciclico fusionado, o policíclico condensado que tiene uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre en la cadena principal del anillo. Cuando el heteroarilo es un sistema de anillo, cada anillo del sistema de anillo está completamente insaturado. El grupo heteroarilo puede tener de 5 a 18 miembros en el anillo (es decir, el número de átomos que forman la cadena principal del anillo, incluidos los átomos de carbono y los heteroátomos), aunque la presente definición también cubre la aparición del término "heteroarilo" donde no se designa un rango numérico. En algunas formas de realización, el grupo heteroarilo tiene de 5 a 10 miembros de anillo o de 5 a 7 miembros de anillo. El grupo heteroarilo puede designarse como "heteroarilo de 5-9 miembros", "heteroarilo de 5 a 10 miembros", “heteroarilo C4-8 de 5-9 miembros”, “heteroarilo C4-9 de 5 a 10 miembros," "heteroarilo C3-5 de 5-6 miembros”, “heteroarilo C4-5 de 6 miembros”, “heteroarilo C3-4 de 5 miembros "o denominaciones similares. El heteroarilo puede ser un anillo o sistema de anillo de 5 a 10 miembros que comprende de uno a cuatro heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El heteroarilo puede ser un anillo monocíclico de cinco miembros que comprende de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El heteroarilo puede ser un anillo monocíclico de seis miembros que comprende de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El heteroarilo puede ser un anillo bicíclico de nueve miembros que comprende de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El heteroarilo puede ser un anillo bicíclico de diez miembros que comprende de uno a cuatro heteroátomos seleccionados cada uno independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En algunas formas de realización, el heteroarilo puede ser un tautómero de un heterocicloalquilo donde el heteroarilo es la forma predominante en condiciones de equilibrio. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo incluyen las siguientes entidades, en forma de restos debidamente enlazados:
Figure imgf000011_0001
[0044] Un "cicloalcoxi" se refiere a una estructura de anillo monocíclico, condensado, puenteado o espiropolicíclico que está completamente saturado o parcialmente saturado que tiene al menos dos carbonos y al menos un oxígeno en la estructura del anillo. Un cicloalcoxi puede tener cualquier grado de saturación siempre que al menos un anillo en una estructura de anillo policíclico no sea aromático. El oxígeno puede estar presente en el anillo aromático o no aromático en la estructura policíclica. El grupo cicloalcoxi puede tener de 3 a 20 miembros del anillo (es decir, el número de átomos que forman la estructura del anillo, incluidos los átomos de carbono y los heteroátomos), aunque la presente definición también cubre la aparición del término "cicloalcoxi" donde no se designa ningún rango numérico. El grupo cicloalcoxi se puede designar como "cicloalcoxi de 3-15 miembros", "cicloalcoxi de 4-10 miembros", “cicloalcoxi C2-14 de 3-15 miembros”, “cicloalcoxi C4-8 de 5-9 miembros”, "cicloalcoxi C4-9 de 5 a 10 miembros, "cicloalcoxi C3-4 de 5 miembros”, “cicloalcoxi C4-5 de 6 miembros”, “cicloalcoxi C5-6 de 7 miembros "o denominaciones similares. El cicloalcoxi puede ser un anillo o sistema de anillo de 5 a 10 miembros que comprende un oxígeno y el resto de carbono en la estructura del anillo. El cicloalcoxi puede estar opcionalmente sustituido. Entidades cicloalcoxi no sustituidos ilustrativas, en forma de restos adecuadamente unidos, incluyen:
Figure imgf000011_0002
[0045] Los expertos en la técnica reconocerán que las especies de arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, y grupos heteroarilo mencionados o ilustrados anteriormente no son exhaustivas, y que las especies adicionales dentro del alcance de estos términos definidos también se pueden seleccionar.
[0046] El término "halógeno" representa cloro, flúor, bromo o yodo. El término "halo" representa cloro, flúor, bromo o yodo.
[0047] El término "heteroátomo" utilizado aquí se refiere a, p. ej., O (oxígeno), S (azufre), o N (nitrógeno).
[0048] Por "opcional" u "opcionalmente" se entiende que pueden o no producirse el evento o circunstancia descrito posteriormente y que la descripción incluye instancias donde ocurre el evento o circunstancia y instancias o circunstancias donde no ocurre. Por ejemplo, "alquilo opcionalmente sustituido" abarca tanto "alquilo no sustituido" como "alquilo sustituido" como se define a continuación. Se entenderá por los expertos en la técnica, con respecto a cualquier grupo que contiene uno o más sustituyentes, que tales grupos no pretenden introducir ninguna sustitución o patrones de sustitución que sean estéricamente poco prácticos, sintéticamente no factibles y/o inherentemente inestables.
[0049] El término "sustituido" significa que el grupo o resto especificado tiene uno o más sustituyentes. Un grupo sustituido se deriva del grupo parental no sustituido en donde ha habido un intercambio de uno o más átomos de hidrógeno por otro átomo o grupo o se deriva del grupo parental no sustituido en donde ha habido una adición de uno o más átomos o grupo a un carbono, nitrógeno o azufre. Cuando el término "sustituido" se usa para describir un sistema estructural, a menos que se especifique lo contrario, se pretende que la sustitución ocurra en cualquier posición permitida por la valencia en el sistema. El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no tiene sustituyentes.
[0050] Por motivos de simplicidad, los grupos descritos en este documento que son capaces de más de un punto de unión (es decir, divalentes, trivalentes, polivalentes) pueden ser denominados con un término común. Por ejemplo, el término "cicloalquilo C3-10" se puede usar para describir un grupo cicloalquilo de tres a diez miembros (L3) que es monovalente, como en -L1-L3, donde L3 tiene un punto de unión, y que también puede ser divalente (L2), como en -L1-L2-L3, donde L2 tiene dos puntos de unión.
[0051] Como se usa en el presente documento, un grupo sustituido se deriva del grupo parental no sustituido en donde se ha producido un intercambio de uno o más átomos de hidrógeno para otro átomo o grupo. A menos que se indique lo contrario, cuando un grupo se considera que está "sustituido", se quiere decir que el grupo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7 (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi C1-C6), cicloalquilo C3-C7-alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi C1-C6), heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi C1-C6), heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros-alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi C1-C6), arilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi C1-C6), arilo(C1-C6)alquilo (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi C1-C6), heteroaril-oxi de 5 a 10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi C1-C6), heteroarilo(C1-C6)alquilo de 5 a 10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi C1-C6), halo, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C6, alcoxi(C1-C6)alquilo (es decir, éter), ariloxi (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi C1-C6), cicloalcoxi C3-C7 (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi C1-C6), heterocicloalquilo-oxi de 3 a 10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi C1-C6), heteroarilo-oxi de 5 a 10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6 y haloalcoxi C1-C6), cicloalquilo C3-C7-alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi C1-C6), heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros-alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi C1-C6), arilo(C1-C6)alcoxi (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi C1-C6), heteroarilo(C1-C6)alcoxi de 5 a 10 miembros (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi C1-C6), sulfhidrilo (mercapto), halo(C1-C6)alquilo (p. ej., -CF3), halo(C1-C6)alcoxi (p. ej., -OCF3), C1-C6 alquiltio, ariltio (opcionalmente sustituido con halo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, y haloalcoxi C1-C6), amino, amino(C1-C6)alquilo, nitro, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamil, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carboxi, O-carboxi, acilo, cianato, isocianato, tiocianato, isotiocianato, sulfinilo, sulfonilo y oxo (=O). Siempre que un grupo se describe como "opcionalmente sustituido", ese grupo puede estar sustituido con los sustituyentes anteriores a menos que los sustituyentes opcionales se identifiquen específicamente de otra manera.
[0052] Cualquier fórmula dada en el presente documento está destinada a representar compuestos que tienen las estructuras representadas por la fórmula estructural así como ciertas variaciones o formas. En particular, los compuestos de cualquier fórmula dada en este documento pueden tener centros asimétricos y, por lo tanto, existen en diferentes formas enantioméricas. Todos los isómeros y estereoisómeros ópticos de los compuestos de fórmula general, y sus mezclas, se consideran dentro del alcance de la fórmula. Por tanto, cualquier fórmula dada en el presente documento pretende representar un racemato, una o más formas enantioméricas, una o más formas diastereoméricas, una o más formas atropisoméricas y mezclas de las mismas. Además, ciertas estructuras pueden existir como isómeros geométricos (es decir, isómeros cis y trans), como tautómeros o como atropisómeros.
[0053] Como se usa en este documento, "tautómero" se refiere a la migración de protones entre enlaces simples y dobles adyacentes. El proceso de tautomerización es reversible. Los compuestos descritos en el presente documento pueden sufrir cualquier posible tautomerización que esté dentro de las características físicas del compuesto. Lo siguiente es un ejemplo de tautomerización que puede ocurrir en los compuestos descritos en el presente documento:
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[0054] Los símbolos y — ■ se usan con el significado de la misma disposición espacial en las estructuras químicas mostradas en el presente documento. De manera análoga, los símbolos 11, 1, 1 y ' 11111 se utilizan con el significado de la misma disposición espacial en las estructuras químicas mostradas en el presente documento.
[0055] Cuando los compuestos descritos en el presente documento existen en diversas formas tautoméricas, el término "compuesto" se pretende que incluya todas las formas tautoméricas (tautómeros) del compuesto.
[0056] El término "quiral" se refiere a moléculas, que tienen la propiedad de no superponerse de la imagen especular.
[0057] "Estereoisómeros" son compuestos, que tienen constitución química idéntica, pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.
[0058] Un "diastereómero" es un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares una de la otra. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, p. ej., puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales y reactividades. Las mezclas de diastereoisómeros pueden separarse mediante procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis, cristalización en presencia de un agente de resolución o cromatografía, usando, p. ej., una columna de HPLC quiral.
[0059] Los "enantiómeros" se refieren a dos estereoisómeros de un compuesto, que son imágenes especulares no superponibles entre sí. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racémica o racemato, lo que puede ocurrir cuando no ha habido estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico.
[0060] Las definiciones y convenciones estereoquímicas utilizadas en el presente documento siguen generalmente a S. P. Parker, Ed, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc, Nueva York. Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada en el plano. Al describir un compuesto ópticamente activo, los prefijos D y L o R y S se utilizan para indicar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos d y 1 o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada en el plano por el compuesto, con (-) o 1 que significa que el compuesto es levógiro. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrorrotatorio.
[0061] Una "mezcla racémica" o "racemato" es una mezcla equimolar (o 50:50) de dos especies enantioméricas, carentes de actividad óptica. Una mezcla racémica puede ocurrir cuando no ha habido estereoselección o estereoespecificidad en una reacción o proceso químico.
[0062] Siempre que un sustituyente se representa como un di-radical (es decir, tiene dos puntos de unión al resto de la molécula), es de entenderse que el sustituyente puede estar unido en cualquier configuración direccional a menos que se indique lo contrario. Así, p. ej., un sustituyente representado como -AE- o
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incluye el sustituyente que está orientado de tal manera que A está unido en el punto de unión más a la izquierda de la molécula, así como el caso en donde A está unido en el punto de unión más a la derecha de la molécula.
Entidades químicas
[0063] Tal como se usa aquí, el término "entidad química" se refiere colectivamente a un compuesto, junto con todas las formas farmacéuticamente aceptables del mismo, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, quelatos, solvatos, confórmeros, formas cristalinas/polimorfos, tautómeros, profármacos, metabolitos y mezclas de los mismos. En algunas formas de realización, la entidad química se selecciona del grupo que consiste en un compuesto y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los quelatos, solvatos, profármacos y metabolitos de los compuestos de Fórmula (I) no forman parte de la invención.
Quelatos
[0064] El término "quelato" se refiere a la entidad química formada por la coordinación de un compuesto a un ion metálico en dos (o más) puntos.
Solvatos
[0065] Ciertos compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) pueden obtenerse como solvatos. En algunas formas de realización, el disolvente es agua y los solvatos son hidratos. Los solvatos e hidratos de los compuestos de Fórmula (I) no forman parte de la invención.
[0066] Más particularmente, solvatos incluyen los formados a partir de la interacción o complejos de los compuestos de la invención con uno o más disolventes, ya sea en solución o como una forma sólida o cristalina. Tales moléculas de disolvente son las que se utilizan comúnmente en la técnica farmacéutica, que se sabe que son inocuas para el receptor, p. ej., agua, etanol, etilenglicol y similares. Se pueden usar otros disolventes como solvatos intermedios en la preparación de solvatos más deseables, tales como metanol, éter f-butílico de metilo, acetato de etilo, acetato de metilo, (Sj-propilenglicol, (Rj-propilenglicol, 1,4-butinodiol y similares. Los hidratos incluyen una molécula de un compuesto asociado con moléculas de agua.
Confórmeros y formas cristalinas/polimorfos
[0067] Algunas formas de realización proporcionan confórmero y formas cristalinas de un compuesto de Fórmula (I), y su uso en los métodos de la presente descripción. Un confórmero es una estructura que es un isómero conformacional.
[0068] Isomería conformacional es el fenómeno de moléculas con la misma fórmula estructural pero diferentes conformaciones (confórmeros) de átomos alrededor de un enlace giratorio.
[0069] Los polimorfos se refieren a un material sólido que puede existir en más de una forma o estructura cristalina, donde cada forma o estructura cristalina es diferente de las otras formas o estructuras cristalinas. Por lo tanto, un solo compuesto puede dar lugar a una variedad de formas polimórficas que tienen propiedades físicas diferentes y distintas, tales como perfiles de solubilidad, temperaturas de punto de fusión, higroscopicidad, forma de partículas, densidad, fluidez, compactabilidad y picos de difracción de rayos X. En determinadas formas de realización, los compuestos de Fórmula (I) se obtienen en forma cristalina. Además, ciertas formas cristalinas de compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula (I) pueden obtenerse como cocristales. En otras formas de realización más, los compuestos de Fórmula (I) pueden obtenerse en una de varias formas polimórficas, como una mezcla de formas cristalinas, como una forma polimórfica o como una forma amorfa.
Compuestos
[0070] Como se usa en el presente documento, un "compuesto" se refiere a uno cualquiera de: (a) la forma en realidad recitada de tal compuesto; y (b) cualquiera de las formas de dicho compuesto en el medio en donde se está considerando el compuesto cuando se nombra. Por ejemplo, la referencia en el presente documento a un compuesto tal como R-OH abarca la referencia a cualquiera de, p. ej., R-OH(s), R-OH(sol) y RO-(sol). En este ejemplo, R-OH(s) se refiere al compuesto sólido, como podría ser, p. ej., una tableta o alguna otra composición o preparación farmacéutica sólida; R-OH(sol) se refiere a la forma no disociada del compuesto en un disolvente; y RO-(sol) se refiere a la forma disociada del compuesto en un disolvente, tal como la forma disociada del compuesto en un entorno acuoso, ya sea que dicha forma disociada se derive de R-OH, de una sal del mismo o de cualquier otro entidad que produce R-O- tras la disociación en el medio que se está considerando.
[0071] En otro ejemplo, una expresión tal como "actividad modular de PDE1 o una vía de señalización asociada" se refiere a la exposición de PDE1 a la forma, o formas del compuesto
[0072] R-OH que existe, o existen, en el medio en donde tiene lugar dicha exposición. A este respecto, si dicho compuesto se encuentra, p. ej., en un ambiente acuoso, se entiende que el compuesto R-OH está en el mismo medio y, por lo tanto, la PDE1 está expuesta al compuesto tal como existe en el medio tal como R-OH (ac) y/o RO-(ac), donde el subíndice "(ac)" significa "acuoso" según su significado convencional en química y bioquímica. Se ha elegido un grupo funcional hidroxilo en estos ejemplos de nomenclatura; sin embargo, esta elección no pretende ser una limitación, sino simplemente una ilustración. Se entiende que se pueden proporcionar ejemplos análogos en términos de otros grupos funcionales, incluidos, entre otros, miembros básicos de nitrógeno, como los de las aminas, y cualquier otro grupo que interaccione o se transforme de acuerdo con formas conocidas en el medio que contiene el compuesto. Dichas interacciones y transformaciones incluyen, pero no se limitan a disociación, asociación, tautomería, solvólisis, que incluyen hidrólisis, solvatación, que incluyen hidratación, protonación y desprotonación. No se proporcionan aquí más ejemplos a este respecto porque estas interacciones y transformaciones en un medio dado son conocidas por cualquier experto en la técnica.
[0073] Cuando se hace referencia a cualquier fórmula dada en el presente documento, la selección de un resto particular entre una lista de posibles especies para una variable especificada no pretende definir la misma elección de las especies para la variable que aparece en otro lugar. En otras palabras, cuando una variable aparece más de una vez, la elección de la especie de una lista específica es independiente de la elección de la especie para la misma variable en otra parte de la fórmula, a menos que se indique lo contrario.
Sales
[0074] Las formas de realización incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos representados por la Fórmula (I), y métodos que utilizan tales sales.
[0075] Se pretende que una "sal farmacéuticamente aceptable" signifique una sal de un ácido o base libre de un compuesto representado por la Fórmula (I) que es no tóxica, biológicamente tolerable, o de otra manera biológicamente adecuada para la administración al sujeto. Véase, en general, G.S. Paulekuhn et al, 2007, J. Med. Chem. 50, 6665-6672; Berge y col, 1977, J. Pharm. Sci. 66, 1-19; Stahl y Wermuth (eds), Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use: 2a edición revisada (2011) Wiley-VCS, Zúrich, Suiza. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son aquellas que son farmacológicamente efectivas y adecuadas para el contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación o respuesta alérgica indebidas. Un compuesto de Fórmula (I) puede poseer un grupo suficientemente ácido, un grupo suficientemente básico o ambos tipos de grupos funcionales y, en consecuencia, reaccionar con varias bases inorgánicas u orgánicas, y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar bases de sales farmacéuticamente aceptables y ácidos inorgánicos y orgánicos, para formar una sal farmacéuticamente aceptable.
[0076] Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrógeno-fosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, borato, nitrato, propionatos, caprionatos, decanolatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, xilenosulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y-hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, mesonatosulfonatos, besilatonaftaleno.
[0077] Cuando el compuesto de Fórmula (I) contiene un nitrógeno básico, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier método adecuado disponible en la técnica, p. ej., el tratamiento de la base libre con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico y similares, o con un ácido orgánico, tal como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiónico, ácido esteárico, ácido láctico, ácido ascórbico, ácido maleico ácido, ácido hidroximaleico, ácido isetiónico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malónico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, un ácido piranosidílico, tal como ácido glucurónico o ácido galacturónico, un alfa-hidroxiácido, como ácido mandélico, ácido cítrico o ácido tartárico, un aminoácido, como ácido aspártico, ácido glutárico o ácido glutámico, un ácido aromático, como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico o cinámico ácido, un ácido sulfónico, como ácido laurilsulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, cualquier mezcla compatible de ácidos como los que se dan como ejemplos en este documento, y cualquier otro ácido y mezclas de los mismos que se consideren equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel ordinario de habilidad en esta tecnología.
[0078] Cuando el compuesto de Fórmula (I) es un ácido, tal como un ácido carboxílico o ácido sulfónico, la sal farmacéuticamente aceptable deseada puede prepararse por cualquier método adecuado, p. ej., el tratamiento del ácido libre con una inorgánico u orgánico base, como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalinotérreo, cualquier mezcla compatible de bases como las que se dan como ejemplos en este documento, y cualquier otra base y mezcla de las mismas que se consideren equivalentes o sustitutos aceptables a la luz del nivel ordinario de experiencia en esta tecnología. Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como N-metil-O-glucamina, lisina, colina, glicina y arginina, amoníaco, carbonatos, bicarbonatos, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas cíclicas, tales como trometamina, bencilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas derivadas de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, zinc, aluminio y litio.
Profármacos
[0079] Algunas formas de realización de esta descripción proporcionan profármacos de los compuestos de Fórmula (I), y el uso de profármacos farmacéuticamente aceptables en los métodos de la presente descripción, en particular los métodos terapéuticos. Los profármacos de los compuestos de Fórmula (I) no forman parte de la invención.
[0080] El término "profármaco" significa un precursor de un compuesto designado que está inicialmente inactivo o parcialmente inactivo, y que después de la administración a un sujeto, produce el compuesto in vivo a través de un proceso químico o fisiológico tal como solvólisis o escisión enzimática, o en condiciones fisiológicas (p. ej., un profármaco al ser llevado a pH fisiológico se convierte en un compuesto farmacológico activo de Fórmula (I)).
[0081] Un "profármaco farmacéuticamente aceptable" es un profármaco que es preferiblemente no tóxico, biológicamente tolerable, y de otra manera biológicamente adecuado para la administración al sujeto. Los profármacos suelen ser útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el fármaco original. Pueden, p. ej., estar biodisponibles mediante administración oral mientras que el parental no lo está. El profármaco también puede tener una solubilidad mejorada en composiciones farmacéuticas sobre el fármaco original.
[0082] Los profármacos se pueden determinar usando técnicas de rutina conocidas o disponibles en la técnica. Los profármacos se pueden producir, p. ej., derivatizando grupos carboxilo libres, grupos hidroxi libres o grupos amino libres. Véase, p. ej., Bundgaard (ed.), 1985, Design and Application of Prodrugs, Harwood Academic Publishers; Fleisher y col, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Robinson y col, 1996, J. Med. Chem. 39, 10-18.
Tautómeros
[0083] Algunas formas de realización proporcionan tautómeros de los compuestos de Fórmula (I), que se describe en el presente documento, que también pueden usarse en los métodos de la descripción.
Metabolitos
[0084] Algunas formas de realización de esta descripción proporcionan metabolitos farmacéuticamente activos de los compuestos de Fórmula (I), que también pueden ser utilizados en los métodos de la descripción. Los metabolitos de los compuestos de Fórmula (I) no forman parte de la invención. Un "metabolito farmacéuticamente activo" significa un producto farmacológicamente activo del metabolismo en el cuerpo de un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo. Preferiblemente, el metabolito se encuentra en forma aislada fuera del cuerpo.
[0085] Metabolitos activos de un compuesto se pueden determinar usando técnicas de rutina conocidas o disponibles en la técnica. Por ejemplo, los metabolitos aislados se pueden producir enzimática y sintéticamente (p. ej., Bertolini et al, 1997, J. Med. Chem. 40, 2011-2016; Shan et al, 1997, J. Pharm. Sci. 86, 765- 767; Bagshawe, 1995, Drug Dev. Res. 34, 220-230; y Bodor, 1984, Adv. Drug Res. 13, 224-231).
Isótopos
[0086] Los isótopos pueden estar presentes en los compuestos descritos. Cada elemento químico presente en un compuesto descrito de forma específica o genérica en el presente documento puede incluir cualquier isótopo del elemento. Cualquier fórmula dada en el presente documento también pretende representar formas no marcadas así como formas marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en este documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionados. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en compuestos de las formas de realización incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl y 125I, respectivamente.
Composiciones
[0087] El término "composición", como en composición farmacéutica, pretende abarcar un producto que comprende el (los) ingrediente(s) activo(s) (p. ej., una o más de las entidades químicas descritas en la presente), y el ingrediente inerte (excipientes farmacéuticamente aceptables) que componen el vehículo, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición preparada mezclando una entidad química de Fórmula (I) y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0088] El término "farmacéuticamente aceptable", como se usa en conexión con composiciones de la invención, se refiere a entidades moleculares y otros ingredientes de tales composiciones que son fisiológicamente tolerables y no producen típicamente reacciones adversas cuando se administran a un animal (p. ej., humano). El término "farmacéuticamente aceptable" también puede significar aprobado por una agencia reguladora del gobierno federal o estatal o listado en la Farmacopea de EE.UU. u otra farmacopea generalmente reconocida para uso en animales (p. ej., mamíferos) y más particularmente en humanos.
[0089] Un "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sustancia que es no tóxico, biológicamente tolerable, y de otra manera biológicamente adecuada para la administración a un sujeto, tal como una sustancia inerte, añadida a una composición farmacológica o usada de otra manera como un vehículo, portador o diluyentes para facilitar la administración de un agente y que sea compatible con el mismo. Los ejemplos de excipientes incluyen carbonato cálcico, fosfato cálcico, diversos azúcares y tipos de almidón, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales y polietilenglicoles. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen los descritos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, Lippincott Williams & Wilkins (2005).
[0090] Se pretende que una "sal farmacéuticamente aceptable" signifique una sal de un ácido o base libre de un compuesto representado por la Fórmula (I), como se definió previamente en el presente documento. El término "vehículo" se refiere a un adyuvante, vehículo o excipientes con los que se administra el compuesto. En formas de realización preferidas de esta invención, el portador es un portador sólido. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen los descritos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 2ia edición, Lippincott Williams & Wilkins (2005).
[0091] El término "forma de dosificación", como se usa aquí, es la forma en donde la dosis se va a administrar al sujeto o paciente. El fármaco se administra generalmente como parte de una formulación que incluye agentes no médicos. La forma de dosificación tiene características físicas y farmacéuticas únicas. Las formas de dosificación, p. ej., pueden ser sólidas, líquidas o gaseosas. Las "formas de dosificación" pueden incluir, p. ej., una cápsula, tableta, comprimido oblongo, comprimido oblongo de gel (cápsula de gel), jarabe, una composición líquida, un polvo, un polvo concentrado, un polvo concentrado mezclado con un líquido, una forma masticable, una forma tragable, una forma soluble, una efervescente, una forma granulada y una solución líquida oral. En una forma de realización específica, la forma de dosificación es una forma de dosificación sólida y, más específicamente, comprende una tableta o cápsula.
[0092] Como se usa en este documento, el término "inerte" se refiere a cualquier ingrediente inactivo de una composición descrita. La definición de "ingrediente inactivo" como se usa en este documento sigue la de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos, como se define en 21 C.F.R. 201.3(b)(8), que es cualquier componente de un producto farmacéutico que no sea el ingrediente activo.
[0093] Como se usa en este documento, "adecuado para administración oral" se refiere a un producto farmacéutico estéril producido bajo buenas prácticas de fabricación (GMP) que se prepara y presenta de una manera tal que no es probable que la composición cause ningún efecto adverso o deletéreo cuando se administra por vía oral a un sujeto. A menos que se especifique lo contrario, todas las composiciones descritas en este documento son adecuadas para la administración oral.
Métodos y usos
[0094] Como se usa en el presente documento, el término "trastorno" se usa indistintamente con "enfermedad" o "condición". Por ejemplo, un trastorno del SNC también significa una enfermedad del SNC o una afección del SNC.
[0095] Como se usa en este documento, el término "deterioro cognitivo" se usa indistintamente con "disfunción cognitiva" o "déficit cognitivo", todos los cuales se consideran para cubrir las mismas indicaciones terapéuticas.
[0096] Los términos "tratando", "tratamiento" y "tratar" se refieren a métodos terapéuticos dirigidos a un estado de enfermedad en un sujeto e incluyen: (i) prevenir que se produzca el estado de enfermedad, en particular, cuando el sujeto está predispuesto a la enfermedad pero aún no se le ha diagnosticado que la padezca; (ii) inhibir el estado patológico, p. ej., detener su desarrollo (progresión) o retrasar su aparición; y (iii) aliviar el estado de enfermedad, p. ej., provocando la regresión del estado de enfermedad hasta que se alcanza un punto final deseado. El tratamiento también incluye mejorar un síntoma de una enfermedad (p. ej., reducir el dolor, la incomodidad o el déficit), donde tal mejora puede estar afectando directamente la enfermedad (p. ej., afectando la causa, transmisión o expresión de la enfermedad) o no directamente afectando la enfermedad. Particularmente con respecto a las enfermedades o afecciones progresivas, se entiende que mantener el status quo o detener la progresión de los síntomas es una mejora de dichos síntomas.
[0097] Tal como se utiliza en la presente descripción, el término "cantidad eficaz" es intercambiable con "cantidad terapéuticamente eficaz" y significa una cantidad o dosis de un compuesto o composición eficaz en el tratamiento de la enfermedad particular, condición, o trastorno descrito en la presente, y por tanto, "tratar" incluye producir un efecto preventivo, inhibidor, de alivio o de mejora deseado. En los métodos de tratamiento de acuerdo con la invención, se administra "una cantidad eficaz" de al menos un compuesto de acuerdo con la invención a un sujeto (p. ej., un mamífero). Una "cantidad eficaz" también significa una cantidad o dosis de un compuesto o composición eficaz para modular la actividad de PDE1 o una ruta de señalización asociada. La "cantidad eficaz" variará, dependiendo del compuesto, la enfermedad, el tipo de tratamiento deseado, y su gravedad, y la edad, peso, etc.
[0098] Tal como se utiliza aquí, el término "PDE1" se refiere a todos los productos de traducción codificado por transcripciones de cualquiera o los tres genes, PDE1A, PDE1B y PDE1C. Las secuencias de aminoácidos y nucleótidos que codifican PDE1 de diversas especies son conocidas por los expertos en la técnica y se pueden encontrar, p. ej., en GenBank con los números de acceso AJ401610,1, AJ401609,1, y Fiddock et al, 2002, Cell. Señal.
14, 53-60.
[0099] El término "animal" es intercambiable con "sujeto" y puede ser un vertebrado, en particular, un mamífero, y más en particular, un ser humano, e incluye un animal de laboratorio en el contexto de un ensayo clínico o cribado o actividad experimental. Por tanto, como puede comprender fácilmente un experto en la técnica, las composiciones y métodos de la presente invención son particularmente adecuados para la administración a cualquier vertebrado, particularmente a un mamífero, y más particularmente a un ser humano.
[0100] Como se usa en este documento, un "animal de control" o un "animal normal" es un animal que es de la misma especie que, y de otra manera comparable (p. ej., edad similar, sexo) al animal que está entrenado en condiciones suficientes para inducir la formación de memoria dependiente de la transcripción en ese animal.
[0101] Por "mejorando", "mejora" o "mejorar" se entiende la capacidad de potenciar, aumentar, mejorar o hacer más grande o mejor, con respecto a lo normal, una acción o efecto bioquímico o fisiológico. Por ejemplo, potenciar la formación de la memoria a largo plazo se refiere a la capacidad de potenciar o aumentar la formación de la memoria a largo plazo en un animal en relación con (o "en comparación con") la formación normal de la memoria a largo plazo del animal o los controles. Como resultado, la adquisición de la memoria a largo plazo es más rápida o se conserva mejor. Mejorar el desempeño de una tarea cognitiva se refiere a la capacidad de potenciar o mejorar el desempeño de una tarea cognitiva específica por parte de un animal en relación con el desempeño normal de la tarea cognitiva por el animal o los controles.
[0102] Tal como se utiliza aquí, el término "formación de protocolo", o "formación", se refiere a cualquiera de "entrenamiento cognitivo" o "entrenamiento motor".
[0103] Ahora se hará referencia a las formas de realización de la presente invención, ejemplos de las cuales se ilustran por y se describen en conjunción con los ejemplos que se acompañan. Aunque en el presente documento se describen determinadas formas de realización, se entiende que las formas de realización descritas no pretenden limitar el alcance de la invención. Por el contrario, la presente divulgación pretende cubrir alternativas, modificaciones y equivalentes que pueden incluirse dentro de la invención tal como se define en las formas de reivindicación adjuntas.
ENTIDADES QUÍMICAS
[0104] Algunas formas de realización proporcionan ciertas entidades químicas furanopirimidina sustituidas que son útiles, p. ej., como inhibidores de la actividad enzimática PDE1.
[0105] En algunas formas de realización, las entidades químicas incluyen los compuestos descritos en el presente documento y sales, confórmeros, formas cristalinas/polimorfos, tautómeros y mezclas de los mismos farmacéuticamente aceptables. En algunas formas de realización, las entidades químicas incluyen los compuestos descritos en este documento y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
[0106] Algunas formas de realización proporcionan una entidad química de la Fórmula (I):
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(I), en donde, Ra tiene cualquiera de los valores descritos en el presente documento.
[0107] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I),
Ra es -L1-L3, -L1-L2-L3, o -N(L4)-L5;
L1 se selecciona del grupo que consiste en: -N(Rb)-, -N(Rb)-(C(Rb)2)m-, -N(Rb)(CH2)mO-, -NHNH-, heterocicloalquilo de 3-15 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho heterocicloalquilo de 3­ 15 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1A, donde cada R1A se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4K -NO2, -SO2CH3, -CN, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquilo C1-6-Oalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, -COOalquilo C1-6, -C(O)NH2 y cicloalquilo C3-7;
cada m es independientemente 0, 1,2 o 3;
cada Rb es independientemente -H, -OH, -alquilo Ci -6, -haloalquilo Ci-6, -alquilo C1-6-OH, -alquilo Ci-6-Oalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6;
L2 se selecciona del grupo que consiste en: -N(Rc)-, -N(Rc)(CH2)m-, -O-, -S-, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -C(O)alquilo C1-6, -CHRc-,-(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo, bencilo, y heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, y fenilo, y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1B, donde cada R1B se selecciona independientemente del grupo compuesto por: halo, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -NO2, -SO2CH3, -CN, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquilo C1-6-Oalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, -COOalquilo C1-6, -C(O)NH2, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
cada Rc es independientemente -H, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -alquilo C1-6-Oalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -alquenilo C2-6, o -alquinilo C2-6;
L3 se selecciona del grupo constituido por: -H, -OH, -CN, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -N(R1DD)2, -N=S(=O)(CH3)2, -NO2, -SO2CH3, halo, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-6,
-haloalcoxi C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)NH2, -alquilo C1-6-Oalquilo C1-4, heterocicloalquilo C3-10, fenilo, bencilo, y heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho -alquilo C1-6, cicloalquilo de 3­ 15 miembros, -cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo, bencilo, y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1C, donde cada R1C se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4,
-N(alquilo C1-4)2, -NO2, -SO2CH3, -CN, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquilo C1-6-Oalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, -COOalquilo C1-6, -C(O)NH2, -cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
cada R1DD se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -H, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -alquilo C1-6-Oalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, -COOalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
L4 y L5 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heterocicloalquilo de 3-15 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1D, donde cada R1D se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste en: L6, =O,
-alquilo C1-6-OH, -alquilo C1-6-Oalquilo C1-4, y -COOalquilo C1-6; y
L6 se selecciona del grupo constituido por: -H, -OH, -CN, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -N=S(=O)(CH3)2, -NO2, -SO2CH3, halo, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)NH2, -cicloalquilo C3-10, -alquilo C1-6-Oalquilo C1-4, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1E, donde cada R1E se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4,
-N(alquilo C1-4)2, -NO2, -SO2CH3, -CN, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquilo C1-6-Oalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, -COOalquilo C1-6, -C(O)NH2, -cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros.
[0108] En ciertas formas de realización, una entidad química de la Fórmula (I) es una entidad química de la Fórmula (Ia), y más particularmente, un compuesto de Fórmula (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (Ia):
Figure imgf000019_0001
(Ia), donde L1 y L3 tienen cualquiera de los valores descritos en este documento.
[0109] En ciertas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (Ia),
L1 se selecciona del grupo constituido por: -N(Rb)-, -N(Rb)-(CRb2)m-, -N(Rb)(CH2)mO-, -NHNH-, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, y heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho heterocicloalquilo de 3-15-miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1A, donde cada R1A se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -NO2, -SO2CH3, -CN, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquilo C1-6-Oalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, -COOalquilo C1-6, -C(O)NH2, y -cicloalquilo C3-7;
cada m es independientemente 0, 1,2 o 3;
cada Rb es independientemente -H, -OH, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -alquilo C1-6-Oalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6.
L3 se selecciona entre el grupo constituido por: -H, -OH, -CN, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -N(R1DD)2, -N=S(=O)(CH3)2, -NO2, -SO2CH3, halo, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -alquilo C1-6-Oalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)NH2, -cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalcoxi C3-7, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1C, donde cada R1C se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2 , -NO2, -SO2CH3, -CN, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6 -OH, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquilo C1-6-Oalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, -COOalquilo C1-6, -C(O)NH2, -cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros-; y
cada R1DD se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -H, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH-alquilo C1-6-Oalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, -COOalquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros.
[0110] En ciertas formas de realización, una entidad química de la Fórmula (I) es una entidad química de la Fórmula (Ib), y más particularmente, es un compuesto de Fórmula (Ib), o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (Ib):
Figure imgf000020_0001
(Ib), en donde L1, L2, y L3 tienen cualquiera de los valores descritos en el presente documento.
[0111] En ciertas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (Ib),
L1 se selecciona del grupo constituido por: -N(Rb)-, -N(Rb)-(CRb2)m-, -N(Rb)(CH2)mO-, -NHNH-, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, y heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho heterocicloalquilo de 3-15-miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1A, donde cada R1A se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -NO2, -SO2CH3, -CN, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH-alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquilo C1-6-Oalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, -COOalquilo C1-6, -C(O)NH2, y -cicloalquilo C3-7;
cada m es independientemente 0, 1,2 o 3;
cada Rb es independientemente -H, -OH, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -alquilo C1-6-Oalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6;
L2 se selecciona del grupo que consiste en: -N(Rc)-, -N(Rc)(CH2)m-, -O-, -S-, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -C(O)alquilo C1-6, -CHRc-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo, bencilo, y heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo 3-15 miembros, y fenilo, y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1B, donde cada R1B se selecciona independientemente del grupo compuesto por: halo, -OH, =O, - NH2, -NHalquilo C1-4, N(alquilo C1-4)2, -NO2, -SO2CH3, -CN, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquilo C1-6-Oalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, -COOalquilo C1-6, -C(O)NH2, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
cada Rc es independientemente -H, -alquilo Ci -6, -haloalquilo Ci -6, -alquilo C1-6-OH, -alquilo Ci -6-Oalquilo Ci-4, -C(O)alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -alquenilo C2-6, o -alquinilo C2-6;
L3 se selecciona entre el grupo constituido por: -H, -OH, -CN, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -N(R1DD)2, -N=S(=O)(CH3)2, -NO2, -SO2CH3, halo, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -alquilo C1-6-Oalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)NH2, -cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalcoxi C3-7, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1C, donde cada R1C se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -NO2, -SO2CH3, -CN, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6 -OH, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquilo C1-6-Oalquilo C1-4,-C(O)alquilo C1-6, -COOalquilo C1-6, -C(O)NH2, -cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, y fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros; y
cada R1DD se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -H, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH-alquilo C1-6-Oalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, -COOalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros.
[0112] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), o (Ib) descrita en el presente documento:
L1 se selecciona de un grupo constituido por: -N(Rb)-, -N(Rb)-(CRb2)m-, -N(Rb)(CH2)mO- y -NHNH-; cada m es independientemente 0, 1,2 o 3; y
cada Rb es independientemente -H, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -alquilo C1-6-Oalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6.
[0113] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), o (Ib) descrita en el presente documento:
L1 es -N(Rb)- o -N(Rb)-(CRb2)m-;
cada m es independientemente 0, 1, 2 o 3; y
cada Rb es independientemente -H, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, o -cicloalquilo C3-7.
[0114] En algunas formas de realización de una entidad química de Fórmula (I), (Ia) o (Ib) descrita en el presente documento:
L1 es -NH- o -NHCH2-.
[0115] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), o (Ib) descrita en el presente documento:
L1 es un heterocicloalquilo de 3-15 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho heterocicloalquilo de 3-15 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1A.
[0116] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), o (Ib) descrita en el presente documento:
L1 se selecciona entre el grupo constituido por: azetidina, pirrolidina, 2,5-dihidro-1 H-pirrol, 2,3-dihidro-1 H-pirrol, imidazolidina, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidropiridina, piperazina, morfolina, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, octahidrociclopenta[c]pirrol, octahidrociclopenta[b]pirrol, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-c/]pirimidina, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3.2-a]pirimidina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4.3-c]piridazina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-c]piridazina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3.2-c]piridazina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4.3-c/]pirimidina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a]pirimidina, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina, 5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina, 1,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridina, 1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-¿>]piridina, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3.4-c]piridina, isoindolina, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1.2-a]pirazina, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1.5-a]pirazina, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1.5-a]pirazina, 5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1 (2H)-ona, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a]pirimidin-4(3H)-ona, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3.2-c]piridina, octahidropirrolo[1.2-a]pirazina, octahidropirrolo[1.2-c]pirimidina, hexahidro-2H-furo[3.2-b]pirrol, hexahidro-2H-furo[2.3-c]pirrol, hexahidro-1 H-furo[3.4-c]pirrol, hexahidro-1 H-furo[3.4-b]pirrol, decahidroisoquinolina, decahidroquinolina, azepano, diazepano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4.5-a]azepina, 3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1.5]oxazocina, espiro[indolina-3,3’-piperidin]-2-ona, espiro[indolina-3,3’-pirrolidin]-2-ona, 2,3-dihidroespiro[indeno-1,2’-morfolina], 3H-espiro[isobenzofuran-1,3-piperidina], 3H-espiro[isobenzofuran-1,3’-pirrolidina], espiro[benzo[d] [1.3]oxazina-4,4’-piperidin]-2(1H)-ona, espiro[indeno-1,4’-piperidina], 3H-espiro[benzo[c]tiofeno-1,4’-piperidina] y 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1 ,5-metanobenzo[a]azepina, dicho heterocicloalquilo de 3-15 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1A.
[0117] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), o (Ib) descrita en el presente documento:
L1 se selecciona entre el grupo constituido por: azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidropiridina, y 2,3-dihidro-1 H-pirrol.
[0118] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (la), o (Ib) descrita aquí:
L1 se selecciona entre el grupo constituido por: imidazolidina, piperazina, diazepan y morfolina.
[0119] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), o (Ib) descrita en el presente documento:
L1 se selecciona entre el grupo que consiste en: 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-a(]pirimidina, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3.2-adpirimidina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4.3-c]piridazina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-c]piridazina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3.2-c]piridazina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4.3-a]pirimidina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a]pirimidina, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina, 5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina, 1,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridina, 1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-¿>]piridina, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3.4-c]piridina e isoindolina.
[0120] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), o (Ib) descrita en el presente documento:
L1 se selecciona del grupo que consiste en: 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1.2-a]pirazina, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1.5-a]pirazina, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1.5-a]pirazina, octahidropirrolo[1.2-a]pirazina y octahidropirrolo[1.2-c]pirimidina.
[0121] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), o (Ib) descrita en el presente documento:
L1 se selecciona entre el grupo constituido por: 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, octahidrociclopenta[¿>]pirrol, octahidrociclopenta[c]pirrol, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3.2-c]piridina, hexahidro-2H-furo[3.2-¿>]pirrol, hexahidro-2H-furo[2.3-c]pirrol, hexahidro-1 H-furo[3.4-c]pirrol, hexahidro-1 H-furo[3.4-b]pirrol, decahidroisoquinolina, decahidroquinolina, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4.5-a(]azepina, 3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1.5]oxazocina, espiro[indolina-3,3’-piperidina]-2-ona, espiro[indolina-3,3’-pirrolidina]-2-ona, 2,3-dihidroespiro[indeno-1,2’-morfolina], 3H-espiro[isobenzofuran-1,3’-piperidina], 3H-espiro[isobenzofuran-1,3’-pirrolidina], esp¡ro[benzo[a][1.3]oxazina-4,4’-piperidina]-2(1 H)-ona, espiro[indeno-1,4’-piperidina], 3H- espiro[benzo[c]tiofeno-1,4’-piperidina] y 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-metanobenzo[a]azepina.
[0122] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), o (Ib) descrita en el presente documento:
L1 es un heteroarilo de 5 a 10 miembros seleccionado del grupo que consiste en: pirazol, imidazol, pirrol, oxazol, tiazol, indol e indazol, dicho heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1A.
[0123] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), o (Ib) descrita en el presente documento:
L1 es pirazol, opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1A.
[0124] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), o (Ib) descrita en el presente documento:
Ra es -L1-L3 o -L1-L2-L3, y R1A se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo 0 1-4)2, -NO2, -SO2CH3, - CN, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquilo C1-6-Oalquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, -COOalquilo C1-6, -C(O)NH2, y -cicloalquilo C3-7.
[0125] En ciertas formas de realización, una entidad química de Fórmula (I) es una entidad química de Fórmula (Iba), y más particularmente, es un compuesto de Fórmula (Iba), o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (Iba):
Figure imgf000022_0001
(Iba), en donde Rb, L2, m, y L3 tienen cualquiera de los valores descritos en el presente documento.
[0126] En ciertas formas de realización de una entidad química de Fórmula (Iba),
L2 es -cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho -cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1B, donde cada R1B se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo Ci -4)2, -NO2, -CN, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, - alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, y -alquilo C1-6-Oalquilo C1-4;
Rb es -H, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -C3-6 cicloalquilo, -alquenilo C2-6, o -alquinilo C2-6;
L3 es -H, -OH, -CN, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4K -NO2, halo, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -alquilo C1-6-Oalquilo C1-4, -cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros, fenilo, bencilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1C, donde cada R1C se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -NO2, -CN, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquilo C1-6 - alquilo C1-4; y
m es 0, 1 o 2.
[0127] En ciertas formas de realización, una entidad química de la Fórmula (I) es una entidad química de la Fórmula (Ibb), y más particularmente, es un compuesto de Fórmula (Ibb), o una sal farmacéuticamente sal aceptable de un compuesto de Fórmula (Ibb):
Figure imgf000023_0001
(Ibb), en donde Rb, Rd, m, L2, y L3 tienen cualquiera de los valores descritos en el presente documento.
[0128] En ciertas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (Ibb),
L2 es -cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho -cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1B, donde cada R1B se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4K -NO2, -CN, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, - alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, y -alquilo C1-6-Oalquilo C1-4;
L3 es -H, -OH, -CN, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -NO2, halo, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -alquilo C1-6-Oalquilo C1-4, -cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros, fenilo, bencilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1C, donde cada R1C se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4K -NO2, -CN, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, y -alquil C1-6 - alquilo C1-4;
Rb es -H, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -C3-6 cicloalquilo, -alquenilo C2-6, o -alquinilo C2-6;
cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -H, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -C3-6 cicloalquilo; y
m es 0, 1 o 2.
[0129] En ciertas formas de realización, una entidad química de la Fórmula (I) es una entidad química de la Fórmula (Ic), y más particularmente, es un compuesto de Fórmula (Ic), o una sal farmacéuticamente sal aceptable de un compuesto de Fórmula (Ic):
Figure imgf000024_0001
(Ic), en donde L4 y L5 tienen cualquiera de los valores descritos en este documento.
[0130] En ciertas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (Ic),
L4 y L5 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 3-15 miembros o anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1D, donde cada R1D se selecciona independientemente del grupo que consiste en: L6, =O, -alquilo C1-6-OH, -alquilo C1-6-O-alquilo C1-4, y -COOalquilo C1-6; y
L6 se selecciona del grupo constituido por: -H, -OH, -CN, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -N=S(=O)(CH3)2, -NO2, -SO2CH3, halo, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)NH2, -cicloalquilo C3-10, -alquilo C1-6-O-alquilo C1-4, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, cicloalcoxi C3-7, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo, bencilo, y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R1E, donde cada R1E se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -NO2, -SO2CH3, -CN, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquilo C1-6-O-alquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, -COOalquilo C1-6, -C(O)NH2, -cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros.
[0131] En ciertas formas de realización, una entidad química de la Fórmula (I) es una entidad química de la Fórmula (Icaa) o (Icab), y más particularmente, es un compuesto de Fórmula (Icaa) o (Icab), o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (Icaa) o (Icab):
Figure imgf000024_0002
(Icaa) o
Figure imgf000024_0003
(Icab), en donde L6, B1, B2 y p tienen cualquiera de los valores descritos en el presente documento.
[0132] En ciertas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (Icaa) o (Icab),
L6 se selecciona del grupo constituido por: -H, -OH, -CN, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4K -NO2, -SO2CH3, halo, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)NH2, -cicloalquilo C3-10, -alquilo C1-6-O-alquilo C1-4, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1E, donde cada R1E se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo Ci -4)2, -NO2, -SO2CH3, -CN, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquilo C1-6-O-alquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, -COOalquilo C1-6, -C(O)NH2y cicloalquilo C3-7;
B1 es CH o C (R1D);
B2 es CH2 o CH(R1D);
R1D es L6, =O, -alquilo C1-6-OH, o -alquilo C1-6-O-alquilo C1-4; y
p es 0, 1,2 ó 3.
[0133] En ciertas formas de realización, una entidad química de la Fórmula (I) es una entidad química de la Fórmula (Icb), y más particularmente, es un compuesto de Fórmula (Icb), o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (Icb):
Figure imgf000025_0001
(lcb) , en donde L6, B2, q, y q tienen cualquiera de los valores descritos en el presente documento.
[0134] En ciertas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (Icb),
L6 se selecciona del grupo constituido por: -H, -OH, -CN, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4K -NO2, -SO2CH3, halo, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)NH2, -cicloalquilo C3-10, -alquilo C1-6-O-alquilo C1-4, heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1E, donde cada R1E se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -NO2, -SO2CH3, -CN, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquilo C1-6-O-alquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, -COOalquilo C1-6, -C(O)NH2, y -cicloalquilo C3-7;
B2 es CH2 o CH(R1D);
R1D es L6, =O, -alquilo C1-6-OH, o -alquilo C1-6-O-alquilo C1-4;
Q es NH, N(R1D) u O; y
cada q es 1, 2, o 3.
[0135] En ciertas formas de realización, una entidad química de la Fórmula (I) es una entidad química de la Fórmula (lcc) , y más particularmente, es un compuesto de Fórmula (Icc), o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de Fórmula (Icc):
Figure imgf000025_0002
(Icc), en donde L6, B1, D1, E, G, y r tienen cualquiera de los valores descritos en el presente documento.
[0136] En ciertas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (Icc),
L6 se selecciona del grupo constituido por: -H, -OH, -CN, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4K -N=S(=O)(CH3)2, -NO2, -SO2CH3, halo, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquenilo C2-6, -alquinilo C2-6, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)NH2, -cicloalquilo C3-10, -alquilo C1-6-O-alquilo C1-4, heterocicloalquilo de 3-15-miembros, fenilo, bencilo, y heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1E, donde cada R1E se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -NO2, -SO2CH3, -CN, -alquilo Ci -6, -haloalquilo Ci -6, -alquilo C1-6-OH, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquilo Ci -6-O-alquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, -COOalquilo C1-6, -c (o )NH2, y -cicloalquilo C3-7;
cada B1, D1, E y G es CH, C(R1D) o N, siempre que no más de dos de B1, D1, E y G sean simultáneamente N;
cada R1D se selecciona independientemente del grupo que consiste en: L6, =O, -alquilo C1-6-OH, y -alquilo C1-6-O-alquilo C1-4; y
r es 1 o 2.
[0137] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (Icc) descrita en este documento:
L6 se selecciona entre el grupo constituido por: -H, halo, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-6 y -haloalcoxi C1-6;
B1 y E son N;
D1 y G son independientemente CH o C (R1D);
y r es 2.
[0138] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L6 se selecciona entre el grupo constituido por: -H, halo, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-6, y -haloalcoxi C1-6;
D1 y G son N;
B1 y E son independientemente CH o C(R1D);
y r es 2.
[0139] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento: L2 es -N(Rc)-, -NRc(CH2)m-, -O-, -S-, -alquilo C1-4, -haloalquilo C1-4, -alcoxi C1-4, -haloalcoxi C1-4, -alquenilo C2-5, -alquinilo C2-5, -C(O)alquilo C1-4, -CHRc-, -(CH2)mNH-, -(CH2)mO-, o -(CH2)mS-, dicho -alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno a tres R1B, donde cada R1B se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4K -NO2, -SO2CH3, -CN, -alquilo C1-4, -haloalquilo C1-4, -alquilo C1-4-OH, -alcoxi C1-4, -haloalcoxi C1-4, -alquilo C1-4-alquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4, -COOalquilo C1-4, -C(O)NH2, y -cicloalquilo C3-6.
[0140] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L2 se selecciona del grupo que consiste en: -heterocicloalquilo C3-10, fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, cicloalquilo 3 a 10 miembros, dicho -cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, fenilo, y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres R1B.
[0141] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L2 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[1.1.1 ]pentan-1 -ilo, adamantanilo o 2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres R1B.
[0142] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L2 se selecciona del grupo que consiste en: azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, dihidropirrol, tetrahidropiridina, imidazolina, piperazina, diazepano, morfolina, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, benzo[a][1.3]dioxol, 2,3-dihidrobenzo[¿>][1.4]dioxina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, quinolin-2(1 H)-ona, decahidroisoquinolina, decahidroquinolina, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[¿>]piridina, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[a]pirimidina, 2,3-dihidrobenzo[¿>][1.4]dioxina, pirimidinona, 3-oxabiciclo[3.1.0]hexano, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, pirimidin-4(3H)-ona, octahidrociclopentapirrol, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-a]pirimidina, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4.3-c]piridazina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-c]piridazina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3.2-c]piridazina, 5,6,7, 8-tetrahidropirido[4.3-a(|pirimidina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a^pirimidina, tetrahidronaftiridina, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-¿>]piridina, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3.4-c]piridina e isoindolina, cada uno opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1B, donde cada R1B se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -F, - Cl, -Br, -I, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -NO2, -SO2CH3, -CN, -alquilo C1-4, -haloalquilo C1-4, -alquilo C1-4-OH, alcoxi C1-4, -haloalcoxi C1-4, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4, -COOalquilo C1-4, -C(O)NH2 y cicloalquilo C3-6.
[0143] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L2 se selecciona del grupo que consiste en: azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, imidazolina, piperazina, diazepano, morfolina, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, benzo[a][1.3]dioxol, 2,3-dihidrobenzo[¿>][1.4]dioxina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, quinolin-2(1 H)-ona, decahidroisoquinolina, decahidroquinolina, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[¿>]piridina, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[a]pirimidina, 2,3-dihidrobenzo[¿>][1.4]dioxina, pirimidinona, 3oxabiciclo[3.1.0]hexano, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano y pirimidin-4(3H)-ona, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres R1B, donde cada R1B se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -CN, -alquilo C1-4, -haloalquilo C1-4, -alquilo C1-4-OH, -alcoxi C1-4, -haloalcoxi C1-4, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4, -COOalquilo C1-4, -C(O)NH2, y -cicloalquilo C3-6.
[0144] En algunas formas de realización de una entidad química de Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba) o (Ibb) descrita en el presente documento:
L 2 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres R1B.
[0145] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L 2 es un heteroarilo de 5 a 10 miembros seleccionado del grupo que consiste de: piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol, tetrazol, indol, indazol, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, [1.2.4]triazolo[4.3-a]piridina e imidazo[1.2-a]pirazina, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres R1B, donde cada R1B se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4K -NO2, -SO2CH3, -Cn , -alquilo C1-4, -haloalquilo C1-4, -alquilo C1-4-OH, -alcoxi C1-4, -haloalcoxi C1-4, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4, -COOalquilo C1-4, -C(O)NH2, y -cicloalquilo C3-6.
[0146] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L 2 es piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, oxazol e isoxazol, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres R1B, donde cada R1B se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -NO2, -SO2CH3, -CN, -alquilo C1-4, -haloalquilo C1-4, -alquilo C1-4 -Oh , -alcoxi C1-4, -haloalcoxi C1-4, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-4, -COOalquilo C1-4, -C(O)NH2 y cicloalquilo C3-6.
[0147] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L 3 se selecciona del grupo constituido por: -H, -OH, -CN, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4K -N=S(=O)(CH3)2, -NO2, -SO2CH3, -F, -Cl, -Br, -I, -alquilo C1-4, -haloalquilo C1-4, -alcoxi C1-4, -haloalcoxi C1-4, -alquenilo C2-5, -alquinilo C2-5, -alquilo C1-6-O-alquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6 y -C(O)NH2, dicho alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno a tres R1C.
[0148] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L3 se selecciona del grupo constituido por: -H, -OH, -CN, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4K -F, -Cl, -Br, -I, -alquilo C1-4, -haloalquilo C1-4, -alcoxi C1-4, -haloalcoxi C1-4, dicho -alquilo C1-4, opcionalmente sustituido con uno a tres R1C.
[0149] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L3 se selecciona del grupo que consiste en: -heterocicloalquilo C3-10, fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros cicloalquilo 3 a 10 miembros, dicho -cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, fenilo, y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres R1C.
[0150] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L3 es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo cicloheptilo, biciclo[1.1.1 ]pentan-1 -ilo, adamantanilo o 2,3-dihidro-1 H-inden-5-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres R1C.
[0151] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L 3 está seleccionado del grupo que consiste en: azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, dihidropirrol, tetrahidropiridina, imidazolina, piperazina, diazepano, morfolina, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, benzo[d][1.3]dioxol, 2,3-dihidrobenzo[¿>][1.4]dioxina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, quinolin-2(1 H)-ona, decahidroisoquinolina, decahidroquinolina, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[¿>]piridina, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[a]pirimidina, 2,3-dihidrobenzo[¿>][1.4]dioxina, pirimidinona, 3-oxabiciclo[3.1.0]hexano, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, pirimidin-4(3H)-ona, octahidrociclopentapirrol, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-a]pirimidina, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4.3-c]piridazina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-c]piridazina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3.2-c]piridazina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4.3-a]pirimidina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a]pirimidina, tetrahidronaftiridina, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-¿>]piridina, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3.4-c]piridina e isoindolina, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres R1C, donde cada R1C se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -NO2, -SO2CH3, -CN, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquilo C1-6-O-alquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, -COOalquilo C1-6, -C(O)NH2, y -cicloalquilo C3-7.
[0152] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (la), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L 3 está seleccionado del grupo que consiste en: azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, imidazolina, piperazina, diazepano, morfolina, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, benzo[a][1.3]dioxol, 2,3-dihidrobenzo[¿>][1.4]dioxina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, quinolin-2(1 H)-ona, decahidroisoquinolina, decahidroquinolina, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[¿>]piridina, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[a(]pirimidina, 2,3-dihidrobenzo[¿>][1.4]dioxina, pirimidinona, 3-oxabiciclo[3.1.0]hexano, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano y pirimidin-4(3H)-ona, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres R1C, donde cada R1C se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -CN, -alquilo C1-4, -haloalquilo C1-4, -alquilo C1-4-OH, -alcoxi C1-4, -haloalcoxi C1-4, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4 y -cicloalquilo C3-6.
[0153] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L 3 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres R1C.
[0154] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L 3 está seleccionado del grupo que consiste en: piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol, tetrazol, indol, indazol, benzimidazol, benzoxazol, [1.2.4]triazol[4.3-a]piridina e imidazo[1.2-a]pirazina, cada uno opcionalmente sustituido con uno a cuatro R1C, donde cada R1C se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -F, -Cl, -Br, - I, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4K -CN, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, - alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, -alquilo C1-6-O-alquilo C1-4, -C(O)alquilo C1-6, -COOalquilo C1-6, -C(O)NH2, y -cicloalquilo C3-7.
[0155] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L 3 está seleccionado del grupo que consiste en: piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, oxazol e isoxazol, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres R1C, donde cada R1C se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4K -CN, -alquilo C1-4, -haloalquilo C1-4, -alquilo C1-4-OH, -alcoxi C1-4, -haloalcoxi C1-4 y -cicloalquilo C3-6.
[0156] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L 3 está seleccionado del grupo que consiste en: pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, oxazol e isoxazol, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres R1C, donde cada R1C se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, =O, - NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4K -CN, -alquilo C1-4, -haloalquilo C1-4, -alquilo C1-4-OH, -alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4 y cicloalquilo C3-6.
[0157] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I) o (Ic) descrita en el presente documento:
L 4 y L 5 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar una azetidina, pirrolidina, 2,5-dihidro-1 H-pirrol, 2,3-dihidro-1 H-pirrol, imidazolidina, piperidina, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidropiridina, piperazina, morfolina, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, octahidrociclopenta[c]pirrol, octahidrociclopenta[¿>]pirrol, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-d]pirimidina, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3.2-a(]pirimidina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4.3-c]piridazina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-c]piridazina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3.2-c]piridazina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4.3-a(]pirimidina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a(]pirimidina, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina, 5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina, 1,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridina, 1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-¿>]piridina, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3.4-c]piridina, isoindolina, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1.2-a]pirazina, 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1.5-a]pirazina, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1.5-a]pirazina, 5,6,7,8-tetrahidro-2,6-naftiridin-1 (2H)-ona, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a(]pirimidin-4(3H)-ona, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3.2-c]piridina, octahidropirrolo[1.2-a]pirazina, octahidropirrolo[1.2-c]pirimidina, hexahidro-2H-furo[3.2-¿>]pirrol, hexahidro-2H-furo[2.3-c]pirrol, hexahidro-1 H-furo[3.4-c]pirrol, hexahidro-1 H-furo[3.4-b]pirrol, decahidroisoquinolina, decahidroquinolina, azepano, diazepano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4.5-a(]azepina, 3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[b][1.5]oxazocina, espiro[indolina-3,3’-piperidin]-2-ona, espiro[indolina-3,3’-pirrolidin]-2-ona, 2,3-dihidroespiro[indeno-1,2’-morfolina], 3H-espiro[isobenzofuran-1,3’-piperidina], 3H-espiro[isobenzofuran-1,3’-pirrolidina], espiro[benzo[d][1.3]oxazina-4,4’-piperidina]-2(1 H)-ona, espiro[indeno-1,4’-piperidina], 3H-espiro[benzo[c]tiofeno-1,4’-piperidina] o 2,3,4,5-tetrahidro-1H-1,5-metanobenzo[d]azepina, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres R1D.
[0158] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I) o (Ic) descrita en el presente documento:
L 4 y L 5 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar una azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, 1,2,3,6-tetrahidropiridina, 1,2,3,4-tetrahidropiridina, o 2,3-dihidro-1 H-pirrol, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres R1D.
[0159] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I) o (Ic) descrita en el presente documento:
L4 y L5 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar una imidazolidina, piperazina, diazepan, o morfolina, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres R1D.
[0160] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I) o (Ic) descrita en el presente documento:
L4 y L5 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-d]pirimidina, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3.2-d]pirimidina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4.3-c]piridazina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-c]piridazina, 5.6.7.8- tetrahidropirido[3.2-c]piridazina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4.3-d]pirimidina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a^pirimidina, 5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina, 5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridina, 1,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridina, 1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridina, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-¿>]piridina, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3.4-c]piridina o isoindolina, cada uno opcionalmente sustituido con uno para tres R1D.
[0161] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I) o (Ic) descrita en el presente documento:
L4 y L5 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar 5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1.2-a]pirazina, 5.6.7.8- tetrahidroimidazo[1.5-a]pirazina, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1.5-a]pirazina, octahidropirrolo[1.2-a]pirazina u octahidropirrolo[1.2-c]pirimidina, cada una opcionalmente sustituida con uno a tres R1D.
[0162] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I) o (Ic) descrita en el presente documento:
L4 y L5 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar: 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, octahidrociclopenta[¿>]pirrol, octahidrociclopenta[c]pirrol, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3.2-c]piridina, hexahidro-2H-furo[3.2-¿>]pirrol, hexahidro-2 H- furo[2.3-c]pirrol, hexahidro-1 H-furo[3.4-c]pirrol, hexahidro-1 H-furo[3.4-¿>]pirrol, decahidroisoquinolina, decahidroquinolina, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4.5-d]azepina, 3,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo[¿>][1.5]oxazocina, espiro[indolina-3,3’-piperidin]-2-ona, espiro[indolina-3,3’-pirrolidin]-2-ona, 2,3-dihidroespiro[indeno-1,2’-morfolina], 3H-espiro[isobenzofuran-1,3’-piperidina], 3H-espiro[isobenzofuran-1,3’-pirrolidina], espiro[benzo[d][1.3]oxazina-4,4’-piperidina]-2(1 H)-ona, espiro[indeno-1,4’-piperidina], 3H-espiro[benzo[c]tiofeno-1,4’-piperidina] o 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-1,5-metanobenzo[d]azepina, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres R1D.
[0163] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I) o (Ic) descrita en el presente documento:
L4 y L5 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un pirazol, imidazol, pirrol, oxazol, tiazol, indol o indazol, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres R1D.
[0164] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I) o (Ic) descrita en el presente documento:
L4 y L5 se toman junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un pirazol, opcionalmente sustituido con uno a tres R1D.
[0165] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
cada Rb es independientemente -H, -alquilo C1-3, -haloalquilo C1-3, -alquilo C1-3-OH, -alquilo C1-3-OalquiloC1-3, o -cicloalquilo C3-5.
[0166] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ic), (Icaa), (Icab), (Icb), o (Icc) descrita en el presente documento:
L6 se selecciona entre el grupo que consiste en: - H, -OH, -CN, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4K -F, -Cl, -Br, -I, -alquilo C1-4, -haloalquilo C1-4, -alcoxi C1-4, -haloalcoxi C1-4, -C(O)alquilo C1-4, -C(O)NH2, -cicloalquilo C3-10, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho alquilo C1-4, cicloalquilo C3-10, cicloalcoxi C3-7, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R1E, donde cada R1E se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -NO2, -CN, -alquilo C1-4, -haloalquilo C1-4, -alquilo C1-4-OH, -alcoxi C1-4, -haloalcoxi C1-4, -alquilo C1-4-O-alquilo C1-4 y -cicloalquilo C3-6.
[0167] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
Rc es -H, -alquilo C1-4, o -haloalquilo C1-4.
[0168] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (Ibb) descrita en el presente documento:
cada Rd es independientemente -H o -alquilo C1-4.
[0169] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (la), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
R1B se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -F, - Cl, -OH, -alquilo C1-4, -haloalquilo C1-4, -alquilo C1-4-OH, -alcoxi C1-4, y -haloalcoxi C1-4.
[0170] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento: cada R1C se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -F, -Cl, -OH, -alquilo C1-4, -haloalquilo C1-4, -alquilo C1-4-OH, -alcoxi C1-4, y -haloalcoxi C1-4.
[0171] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I) o (Ic) descrita en el presente documento: cada R1D se selecciona independientemente del grupo que consiste en: L6 o =O.
[0172] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ic), (Ica), (Icb), o (Icc) descrita en el presente documento:
cada R1E se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -F, -Cl, -OH, -alquilo C1-4, -haloalquilo C1-4, -alquilo C1-4-OH, -alcoxi C1-4, y -haloalcoxi C1-4.
[0173] En algunas formas de realización de una entidad química de Fórmula (Iba) o (Ibb) descrita en el presente documento: cada Rb es independientemente -H, -alquilo C1-6, o -haloalquilo C1-6.
[0174] En algunas formas de realización de una entidad química de Fórmula (Iba) o (Ibb) descrita en el presente documento: m es 0.
[0175] En algunas formas de realización de una entidad química de Fórmula (Iba) o (Ibb) descrita en el presente documento: m es 1.
[0176] En algunas formas de realización de una entidad química de Fórmula (Iba) o (Ibb) descrita en el presente documento: m es 2.
[0177] En algunas formas de realización de una entidad química de Fórmula (Iba) o (Ibb) descrita en este documento:
L2 es -cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3-10 miembros, fenilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros miembros, y dicho -cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros-, fenilo, y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres R1B, donde cada R1B se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -F, -Cl, -Br, -CN, -alquilo C1-4, -haloalquilo C1-4, -alquilo C1-4-OH, -alcoxi C1-4, y -haloalcoxi C1-4;
L3 es -H, halo, -alquilo C1-6 o -alcoxi C1-4;
Rb es -H, -alquilo C1-3 o -haloalquilo C1-3; y
m es 0 o 1.
[0178] En algunas formas de realización de una entidad química de Fórmula (Iba) o (Ibb) descrita en el presente documento:
L2 es -cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-10 miembros, dicho cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres R1B, donde cada R1B se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -F, -Cl, -Br, -CN, -alquilo C1-4, -haloalquilo C1-4, -alquilo C1-4-OH, -alcoxi C1-4 y -haloalcoxi C1-4 ;
L3 es -cicloalquilo C3-7, heteroarilo de 3 a 10 miembros-heterocicloalquilo, fenilo, bencilo, o de 5 a 10 miembros, dicho -cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres R1C, donde cada R1C se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -F, -Cl, -Br, -CN, -alquilo C1-4,-haloalquilo C1-4, -alquilo C1-4-OH, -alcoxi C1-4 y -haloalcoxi C1-4;
Rb es -H, -alquilo C1-3 o -haloalquilo C1-3; y
m es 0 o 1.
[0179] En algunas formas de realización de una entidad química de Fórmula (Iba) o (Ibb) descrita en el presente documento:
L2 es -cicloalquilo C3-7 dicho -cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con uno a tres R1B, donde cada R1B se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -F, -Cl, -Br, -CN, -alquilo C1-4 y -haloalquilo C1-4;
L3 es -H, halo, o -alquilo C1-4;
Rb es -H, -alquilo C1-3 o -haloalquilo C1-3; y
m es 0 o 1.
[0180] En algunas formas de realización de una entidad química de Fórmula (Iba) o (Ibb) descrita en el presente documento:
L2 es fenilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho fenilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres R1B, donde cada R1B se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -F, -Cl, -Br, -CN, -alquilo C1-4, -haloalquilo C1-4, -alquilo C1-4-OH, -alcoxi C1-4 y -haloalcoxi C1-4;
L3 es -cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, dichos grupos -cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros-, fenilo, y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres R1C, donde cada R1C se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -F, -Cl, -Br, -CN, -alquilo C1-4, -haloalquilo C1-4, -alquilo C1-4-OH, -alcoxi C1-4, y -haloalcoxi C1-4;
Rb es -H, -alquilo C1-3 o -haloalquilo C1-3; y
m es 0 o 1.
[0181] En algunas formas de realización de una entidad química de Fórmula (Iba) o (Ibb) descrita en el presente documento:
L2 es fenilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho fenilo o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres R1B, donde cada R1B se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -F, -Cl, -Br, -CN, -alquilo C1-4, -haloalquilo C1-4, -alquilo C1-4-OH, -alcoxi C1-4 y -haloalcoxi C1-4;
L3 es -H, halo, -alquilo C1-6 o -alcoxi C1-4;
Rb es -H, -alquilo C1-3 o -haloalquilo C1-3; y
m es 1 o 2.
[0182] En algunas formas de realización de una entidad química de Fórmula (Iba) o (Ibb) descrita en el presente documento:
L2 es fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, dicho fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres R1B, donde cada R1B se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -F, -Cl, -Br, -alquilo C1-3, -haloalquilo C1-3, -alcoxi C1-3 y -haloalcoxi C1-3;
L3 es -H, -halo, -alquilo C1-6 o -alcoxi C1-4;
Rb es -H o -CH3; y
m es 1 o 2.
[0183] En algunas formas de realización de una entidad química de Fórmula (Iba) o (Ibb) descrita en el presente documento:
L2 es piridina, piridazina, pirazina, o pirimidina, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres R1B, donde cada R1B se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -F, -Cl, -Br, -CN, -alquilo C1-4, -haloalquilo C1-4, -alquilo C1-4-OH, alcoxi C1-4 y -haloalcoxi C1-4;
L3 es -H, halo, -alquilo C1-6 o -alcoxi C1-4;
Rb es -H, -alquilo C1-3 o -haloalquilo C1-3; y
m es 1.
[0184] En algunas formas de realización de una entidad química de Fórmula (Iba) o (Ibb) descrita en el presente documento:
L2 se pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, oxazol o isoxazol, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres R1B, donde cada R1B se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -F, -Cl, -Br, -CN, -alquilo C1-4, -haloalquilo C1-4, -alquilo C1-4-OH, -alcoxi C1-4, y -haloalcoxi C1-4;
L3 es -H, halo, -alquilo C1-6, o -alcoxi C1-4;
Rb es -H, -alquilo C1-3 o -haloalquilo C1-3; y
m es 1.
[0185] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (Icaa), (Icab), (Icb), o (Icc) descrita en el presente documento:
L6 se selecciona entre el grupo constituido por: -H, -OH, -CN, -NO2, halo, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, y -cicloalquilo C3-7.
[0186] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (Icaa), (Icab), (Icb), o (Icc) descrita en el presente documento:
L6 es fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros, dicho fenilo y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más R1E, donde cada R1E se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4K -NO2, -CN, -alquilo C1-6, -haloalquilo C1-6, -alquilo C1-6-OH, -alcoxi C1-6, -haloalcoxi C1-6, y -alquilo C1-6- O alquilo C1-4.
[0187] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (Icc) descrita en el presente documento:
r es 2, B1 es N, E es N, y D1 y G son independientemente CH o C(R1D)
[0188] En algunos formas de realización de una entidad química de Fórmula (Icc) descrita en el presente documento: r es 2, D1 es N, G es N y B1 y E son independientemente CH o C(R1D).
[0189] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (la), o (Ib) descrita en el presente documento:
L1 es monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros-heteroarilo C4-9, que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0190] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), o (Ib) descrita en el presente documento:
L1 es monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros-heteroarilo C4-8, que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0191] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), o (Ib) descrita en el presente documento:
L1 es un anillo monocíclico de 5-6 miembros-heteroarilo C3-5, que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0192] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), o (Ib) descrita en el presente documento:
L1 es un anillo monocíclico de 6 miembros-heteroarilo C4-5, que comprende de uno a dos heteroátomos, seleccionados cada uno independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0193] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), o (Ib) descrita en el presente documento:
L1 es un heteroarilo C3-4 monocíclico de 5 miembros, que comprende de uno a dos heteroátomos, seleccionados cada uno independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0194] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), o (Ib) descrita en el presente documento:
L1 es un bicíclico o tricíclico de 9-15 miembros-heterocicloalquilo C8-14, que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0195] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), o (Ib) descrita en el presente documento:
L1 es un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros-heterocicloalquilo C2-9, que comprende uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0196] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), o (Ib) descrita en el presente documento:
L1 es un heterocicloalquilo C4-9 bicíclico de 8-10 miembros, que comprende uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0197] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), o (Ib) descrita en el presente documento:
L1 es un heterocicloalquilo C5-9 bicíclico de 8-10 miembros, que comprende uno a tres átomos de nitrógeno.
[0198] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), o (Ib) descrita en el presente documento:
L1 es un heterocicloalquilo C3-6 monocíclico de 4-7 miembros, que comprende uno a dos heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0199] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), o (Ib) descrita en el presente documento:
L1 es un heterocicloalquilo C3-5 monocíclico de 5-6 miembros, que comprende uno a dos heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0200] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), o (Ib) descrita en el presente documento:
L1 es un heterocicloalquilo C3-6 monocíclico de 4-7 miembros, que comprende de uno a dos átomos de nitrógeno.
[0201] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (la), o (Ib) descrita en el presente documento:
L1 es un heterocicloalquilo C3-5 monocíclico de 5-6 miembros, que comprende de uno a dos átomos de nitrógeno.
[0202] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L2 es heteroarilo C4-9 monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0203] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L2 es heteroarilo C4-8 monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros, que comprende de uno a tres heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0204] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L2 es un heteroarilo C3-5 monocíclico de 5-6 miembros, que comprende uno a tres heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0205] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L2 es un heteroarilo C4-5 monocíclico de 6 miembros, que comprende uno a dos heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0206] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L2 es un heteroarilo C3-4 monocíclico de 5 miembros, que comprende uno a dos heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0207] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L2 es un heterocicloalquilo C2-14 monocíclico o bicíclico de 3-15 miembros.
[0208] En algunas formas de realización de una entidad química de Fórmula (I), (Ib), (Iba) o (Ibb) descrita en el presente documento:
L2 es un heterocicloalquilo C2-9 monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, que comprende de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0209] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L2 es un heterocicloalquilo C4-9 bicíclico de 8-10 miembros, que comprende uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0210] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L2 es un heterocicloalquilo C3-6 monocíclico de 4-7 miembros, que comprende uno a dos heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0211] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L2 es un heterocicloalquilo C3-5 monocíclico de 5-6 miembros, que comprende uno a dos heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0212] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L2 es un heterocicloalquilo C3-6 monocíclico de 4-7 miembros, que comprende uno a dos átomos de nitrógeno.
[0213] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L2 es un heterocicloalquilo C3-5 monocíclico de 5-6 miembros, que comprende uno a dos átomos de nitrógeno.
[0214] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L3 es heteroarilo C4-9 monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, que comprende de uno a tres heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0215] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (la), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L 3 es heteroarilo C4-8 monocíclico o bicíclico de 5-9 miembros, que comprende de uno a tres heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0216] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L 3 es un heteroarilo C3-5 monocíclico de 5-6 miembros, que comprende de uno a tres heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0217] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L 3 es un heteroarilo C4-5 monocíclico de 6 miembros, que comprende de uno a dos heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0218] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L 3 es un heteroarilo C2-4 monocíclico de 5 miembros, que comprende de uno a tres heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0219] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L 3 es un anillo monocíclico o bicíclico de 3-15 miembros-C2-14 heterocicloalquilo
[0220] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita aquí:
L 3 es un heterocicloalquilo C4-9 bicíclico de 8-10 miembros, que comprende de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0221] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L 3 es un heterocicloalquilo C3-6 monocíclico de 4-7 miembros, que comprende de uno a dos heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0222] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L 3 es un heterocicloalquilo C3-5 monocíclico de 5-6 miembros, que comprende de uno a dos heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0223] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L 3 es un heterocicloalquilo C3-6 monocíclico de 4-7 miembros, que comprende de uno a dos átomos de nitrógeno.
[0224] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ia), (Ib), (Iba), o (Ibb) descrita en el presente documento:
L 3 es un heterocicloalquilo C3-5 monocíclico de 5-6 miembros, que comprende de uno a dos átomos de nitrógeno.
[0225] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I) o (Ic) descrita en el presente documento:
L 4 y L 5 van junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heteroarilo C3-4 monocíclico de 5 miembros, que comprende de uno a dos heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0226] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I) o (Ic) descrita en el presente documento:
L 4 y L 5 van junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo C8-14 bicíclico o tricíclico de 9­ 15 miembros, que comprende de uno a tres heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0227] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I) o (Ic) descrita en el presente documento:
L 4 y L 5 van junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo C2-9 monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, que comprende de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0228] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I) o (Ic) descrita en el presente documento:
L4 y L5 van junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo C4-9 bicíclico de 8 a 10 miembros, que comprende de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0229] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I) o (Ic) descrita en el presente documento:
L4 y L5 van junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo C5-9 bicíclico de 8-10 miembros, que comprende de uno a tres átomos de nitrógeno.
[0230] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I) o (Ic) descrita en el presente documento:
L4 y L5 van junto con el nitrógeno al que están unidos para formar una heterocicloalquilo C3-6 monocíclico de 4-7 miembros, que comprende de uno a dos heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0231] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I) o (Ic) descrita en el presente documento:
L4 y L5 van junto con el nitrógeno al que están unidos para formar una heterocicloalquilo C3-5 monocíclico de 5-6 miembros, que comprende de uno a dos heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0232] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I) o (Ic) descrita en el presente documento:
L4 y L5 van junto con el nitrógeno al que están unidos para formar una heterocicloalquilo C3-6 monocíclico de 4-7 miembros, que comprende de uno a dos átomos de nitrógeno.
[0233] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I) o (Ic) descrita en el presente documento:
L4 y L5 van junto con el nitrógeno al que están unidos para formar una heterocicloalquilo C3-5 monocíclico de 5-6 miembros, que comprende de uno a dos átomos de nitrógeno.
[0234] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ic), (Icaa), (Icab), (Icb) o (Icc) descrita en el presente documento:
L6 es un anillo monocíclico de 5-6 miembros-heteroarilo C3-5, que comprende de uno a tres heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0235] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ic), (Icaa), (Icab), (Icb) o (Icc) descrita en el presente documento:
L6 es un heteroarilo C4-5 monocíclico de 6 miembros, que comprende de uno a dos heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0236] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ic), (Icaa), (Icab), (Icb) o (Icc) descrita en el presente documento:
L6 es un heteroarilo C3-4 monocíclico de 5 miembros, que comprende de uno a dos heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0237] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ic), (Icaa), (Icab), (Icb) o (Icc) descrita en el presente documento:
L6 es un heterocicloalquilo C3-5 monocíclico de 5-6 miembros, que comprende de uno a dos heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre.
[0238] En algunas formas de realización de una entidad química de la Fórmula (I), (Ic), (Icaa), (Icab), (Icb) o (Icc) descrita en el presente documento:
L6 es un heterocicloalquilo C3-5 monocíclico de 5-6 miembros, que comprende de uno a dos átomos de nitrógeno.
[0239] En algunas formas de realización, una entidad química se selecciona de compuestos de los Ejemplos 1-814, y confórmeros, formas cristalinas/polimorfos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En otras formas de realización, una entidad química se selecciona de los compuestos de los Ejemplos 1-814 y sus sales farmacéuticamente aceptables. En otras formas de realización más, una entidad química es un compuesto seleccionado de los Ejemplos 1-814.
[0240] Otras formas de realización se proporcionan por las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula (I) y tautómeros de los compuestos de Fórmula (I).
Compuestos marcados isotópicamente
[0241] Los compuestos de Fórmula (I) pueden incluir cualquier isótopo en donde uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra normalmente en la naturaleza. Por ejemplo, los isótopos pueden ser isótopos de carbono, cloro, flúor, hidrógeno, yodo, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre y tecnecio, incluidos 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 2H, 3H, 1231, 1251, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32p , 35 S y 99mTc.
[0242] Los compuestos de la presente invención (y todas las formas de tales compuestos, tales como sales farmacéuticamente aceptables) que contienen los isótopos mencionados anteriormente u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de la invención. Los compuestos marcados isotópicamente de las presentes formas de realización son útiles en estudios de afinidad de unión, así como en ensayos de ocupación de diana y distribución de tejido de sustrato y fármaco. Por ejemplo, los compuestos marcados isotópicamente son particularmente útiles en SPECT (tomografía computarizada por emisión de fotón único) y en PET (tomografía por emisión de positrones), como se describe más adelante en el presente documento. Además, los compuestos marcados isotópicamente son útiles para mejorar las propiedades de absorción, distribución, metabolismo y/o excreción (ADME) de los fármacos. Por ejemplo, el reemplazo de uno o más átomos de hidrógeno con deuterio (2 H) puede modificar el metabolismo de un fármaco y mejorar el perfil metabólico al disminuir el aclaramiento metabólico in vivo, prolongar la vida media, reducir la Cmax o reducir los niveles de metabolitos potencialmente tóxicos.
COMPOSICIONES
[0243] En algunas formas de realización, se utilizan las entidades químicas descritas en este documento, y más particularmente, compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, solas o en combinación con uno o más ingredientes activos adicionales, para formular composiciones farmacéuticas.
[0244] En algunas formas de realización, una composición farmacéutica puede comprender: (a) una cantidad eficaz de al menos una entidad química de la presente descripción; y (b) un portador farmacéuticamente aceptable.
[0245] En algunas formas de realización, una composición farmacéutica que comprende un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de cualquiera de las formas de realización y ejemplos descritos en este documento; y un portador farmacéuticamente aceptable. En formas de realización específicas, una composición farmacéutica comprende un compuesto de cualquiera de los Ejemplos 1-814; y un portador farmacéuticamente aceptable.
Formulaciones y administración
[0246] Numerosas referencias estándar están disponibles que describen procedimientos para preparar diversas formulaciones adecuadas para administrar los compuestos según la invención. Se incluyen ejemplos de posibles formulaciones y preparaciones, p. ej., en Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (edición actual); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman y Schwartz, editores) edición actual, publicada por Marcel Dekker, Inc, así como Remington's Pharmaceutical Sciences (Osol, ed.), 1980, 1553-1593.
[0247] Cualquier vía de administración adecuada puede emplearse para proporcionar un animal, especialmente un ser humano, una dosificación eficaz de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, pueden emplearse vías oral, rectal, tópico, parenteral, ocular, pulmonar, nasal y similares. Las formas de dosificación incluyen comprimidos, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles y similares.
[0248] Los vehículos adecuados, diluyentes y excipientes son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles en agua y/o hinchables, materiales hidrófilos o hidrófobos, gelatina, aceites, disolventes, agua, y similares. El vehículo, diluyente o excipiente particular usado dependerá de los medios y el propósito para el cual se aplica el compuesto de la presente invención. Los disolventes se seleccionan generalmente en base a disolventes reconocidos por los expertos en la técnica como seguros (GRAS) para ser administrados a un animal. En general, los disolventes seguros son disolventes acuosos no tóxicos como el agua y otros disolventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Los disolventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (p. ej., PEG400, PEG300), etc. y mezclas de los mismos. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes opacantes, deslizantes, coadyuvantes de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo) o ayudar en la fabricación del producto farmacéutico (es decir, un medicamento).
[0249] Las formulaciones pueden prepararse usando la disolución convencional y los procedimientos de mezcla. Por ejemplo, la sustancia farmacológica a granel (es decir, un compuesto de la presente invención o una forma estabilizada del compuesto (p. ej., un complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente complejante conocido) se disuelve en un disolvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes descritos anteriormente. El compuesto de la presente invención se formula típicamente en formas de dosificación farmacéuticas para proporcionar una dosificación apropiada y fácilmente controlable del fármaco.
[0250] La composición farmacéutica (o formulación) para aplicación puede envasarse en una variedad de formas, dependiendo del método utilizado para administrar el fármaco. Generalmente, un artículo para distribución incluye un recipiente en donde se ha depositado la formulación farmacéutica en una forma apropiada. Los recipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica e incluyen materiales tales como botellas (plástico y vidrio), bolsitas, ampollas, bolsas de plástico, cilindros metálicos y similares. El recipiente también puede incluir un conjunto a prueba de manipulaciones para evitar el acceso indiscreto al contenido del paquete. Además, el contenedor tiene depositada sobre él una etiqueta que describe el contenido del contenedor. La etiqueta también puede incluir advertencias apropiadas.
Formas de dosificación
[0251] Las entidades químicas, y más particularmente, compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden administrarse sistémicamente, p. ej., por vía oral, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un portador comestible asimilable. Pueden estar encerrados en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, pueden comprimirse en tabletas o pueden incorporarse directamente con los alimentos de la dieta del paciente. Para la administración terapéutica oral, el compuesto activo puede combinarse con uno o más excipientes y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Tales composiciones y preparaciones deben contener al menos un 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones, por supuesto, puede variarse y puede estar convenientemente en un intervalo del 1% al 65% o del 2 al 60% del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá un nivel de dosificación eficaz.
[0252] Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas, y similares también pueden contener lo siguiente: aglutinantes tales como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante como estearato de magnesio; y se puede añadir un agente edulcorante como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o un agente aromatizante como menta, aceite de gaulteria o aroma de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Pueden estar presentes varios otros materiales como revestimientos o para modificar de otro modo la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o cápsulas pueden recubrirse con gelatina, cera, goma laca o azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como conservantes, un colorante y aromatizante como aroma de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material utilizado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debería ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y dispositivos de liberación sostenida.
[0253] El compuesto activo también puede administrarse vía intravenosa o intraperitoneal por infusión o inyección. Pueden prepararse soluciones del compuesto activo o sus sales en agua, opcionalmente mezcladas con un tensioactivo no tóxico. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
[0254] Las formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que están adaptadas para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables o infusibles estériles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación final debe ser estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. El portador o vehículo líquido puede ser un disolvente o medio de dispersión líquido que comprende, p. ej., agua, etanol, un poliol (p. ej., glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y similares), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada se puede mantener, p. ej., mediante la formación de liposomas, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones o mediante el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de los microorganismos puede conseguirse mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, p. ej., parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, p. ej., azúcares, tampones o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede producirse mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, p. ej., monoestearato de aluminio y gelatina.
[0255] Las soluciones inyectables estériles se preparan típicamente mediante la incorporación del compuesto activo en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con una variedad de los otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos comunes de preparación son el secado al vacío y las técnicas de liofilización, que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado presente en las soluciones previamente esterilizadas filtradas.
[0256] Para la administración tópica, los presentes compuestos pueden aplicarse en forma pura, es decir, cuando son líquidos. Sin embargo, generalmente será deseable administrarlos a la piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un vehículo dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un líquido. Estas composiciones y formulaciones se pueden preparar según los expertos en la técnica.
[0257] Los vehículos sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina, y similares. Los vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o mezclas de agua-alcohol/glicol, en las que los presentes compuestos pueden disolverse o dispersarse a niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Se pueden agregar adyuvantes como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes se pueden aplicar a partir de almohadillas absorbentes, se pueden usar para impregnar vendajes y otros apósitos, o se pueden rociar sobre el área afectada usando rociadores de aerosol o tipo bomba.
[0258] Los espesantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales de ácidos grasos de ácidos y ésteres, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados pueden emplearse también con vehículos líquidos para formar pastas extensibles, geles, ungüentos, jabones y similares, para la aplicación directamente sobre la piel del usuario.
Dosis
[0259] Las dosificaciones útiles de las entidades químicas y compuestos (agentes activos) de la presente divulgación se puede determinar mediante la comparación de su actividad in vitro y in vivo en la actividad en modelos animales. Se conocen en la técnica métodos para la extrapolación de dosis eficaces en ratones y otros animales a seres humanos. Las dosis útiles de los compuestos de fórmula I pueden determinarse comparando su actividad in vitro y su actividad in vivo en modelos animales. Se conocen en la técnica métodos para la extrapolación de dosis eficaces en ratones y otros animales a seres humanos (p. ej., Patente de EE. UU. N° 4.938.949).
[0260] Las cantidades o dosis efectivas de los agentes activos de la presente invención se pueden determinar mediante métodos de rutina tales como modelos, estudios de aumento de dosis o ensayos clínicos, y tomando en consideración factores de rutina, p. ej., el modo o vía de administración o administración del fármaco, la farmacocinética del agente, la gravedad y el curso de la enfermedad, trastorno o afección, la terapia previa o en curso del sujeto, el estado de salud del sujeto y la respuesta a los medicamentos, los medicamentos concomitantes y el juicio del médico tratante. Una dosis ejemplar puede estar en el rango de 0,0001 a 200 mg de agente activo por día, de 0,001 a 200 mg por día, de 0,05 a 100 mg por día, de 0,1 a 10 mg/día, de 1 a 200 mg/día, o de 5 a 50 mg/día.
[0261] En algunas formas de realización, la dosis deseada se puede presentar en una forma de dosificación unitaria; por ejemplo, una composición que contiene de 0,01 a 1000 mg, de 0,1 a 200 mg, de 0,5 a 100 mg, o de 1 a 50 mg, de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
[0262] En otras formas de realización, la dosis deseada puede presentarse en dosis divididas administradas a intervalos apropiados, p. ej., como dos, tres, cuatro, o más subdosis por día. (p. ej., BID, TID, QID). La subdosis en sí misma puede dividirse adicionalmente, p. ej., en varias administraciones temporalmente distintas utilizadas de acuerdo con las composiciones y métodos de la presente invención.
Métodos y usos
Usos de compuestos marcados isotópicamente
[0263] En algunas formas de realización, la presente descripción proporciona métodos de uso de compuestos marcados isotópicamente de la presente invención en: (i) los estudios metabólicos (con, p. ej., 14C), y estudios cinéticos de reacción (con, p. ej., 2H o 3H); (ii) técnicas de detección o formación de imágenes [tales como tomografía por emisión de positrones (PET) o tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT)] que incluyen ensayos de distribución de tejido de sustrato o fármaco; o (iii) tratamiento radiactivo de pacientes.
[0264] Los compuestos marcados isotópicamente y entidades químicas relacionadas de Fórmula (I) pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritas a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente. Los compuestos marcados con 18F u 11C pueden ser particularmente preferidos para PET, y un compuesto marcado con 123I puede ser particularmente preferido para estudios de SPECT. La sustitución adicional de compuestos de Fórmula (I) con isótopos más pesados como el deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, p. ej., una vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos.
MÉTODOS TERAPÉUTICOS
Generalmente
[0265] Los métodos terapéuticos no son parte de la invención. Las entidades y composiciones químicas de la presente divulgación son útiles en varios métodos terapéuticos (o en la fabricación de un medicamento para su uso en tales métodos), que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una entidad o composición química de la presente. En un aspecto específico, la entidad química es un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más particularmente, la entidad química es un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Iba), (Ibb), (Icaa), (Icab), (Icb) o (Icc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0266] Tales métodos terapéuticos pueden ser dirigidos a una amplia gama de indicaciones, como se describe adicionalmente en este documento, incluyendo déficits cognitivos o motores asociados con trastornos neurológicos, trastornos neurodegenerativos, trastornos inmunológicos e inflamatorios, y numerosos trastornos periféricos.
[0267] En algunas formas de realización, entidades químicas y composiciones de esta invención son útiles en métodos de inhibición de la actividad de PDE1, que comprende exponer PDE1 a una cantidad eficaz de una entidad química o composición de una cualquiera de las formas de realización descritas en este documento. En algunas formas de realización, la PDE1 está en un animal y, más particularmente, está en un sujeto humano.
[0268] En algunas formas de realización, entidades químicas y composiciones de esta invención son útiles en métodos de tratamiento de un sujeto que padece o diagnosticado con un trastorno mediado por la actividad de PDE1, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de una entidad química o composición de cualquiera de las formas de realización de la presente. En un aspecto, al sujeto se le diagnostica un trastorno mediado por la actividad de PDE1. En otro aspecto, el sujeto padece un trastorno mediado por la actividad de PDE1.
[0269] En algunas formas de realización, entidades químicas y composiciones de esta invención son útiles en métodos para mejorar la plasticidad neuronal, una propiedad esencial del cerebro que puede ser afectada en numerosos trastornos del sistema nervioso central y aumentada en animales sanos. Sin estar limitadas por el mecanismo, tales entidades químicas pueden mejorar la función de la vía de la proteína de unión al elemento de respuesta (CREB) de monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) en las células, modulando la transcripción de múltiples genes involucrados en la plasticidad sináptica (ver, p. ej., Tully et al, 2003, Nat. Rev. Drug Discov. 2, 267-277; Alberini, 2009, Physiol. Rev.
89, 121-145; Medina, 2011, Front. Neurosci. 5, 21). Por consiguiente, en algunas formas de realización, la presente divulgación proporciona métodos para mejorar la plasticidad neuronal, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una entidad química o composición de cualquiera de las formas de realización de la presente. En formas de realización específicas, las entidades químicas de la presente divulgación son útiles en métodos para mejorar la función cognitiva o motora, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una entidad química o composición de cualquiera de las formas de realización descritas en este documento.
[0270] En algunas formas de realización, entidades químicas y composiciones de esta invención se utilizan como agentes neuroprotectores, p. ej., mediante la mejora de crecimiento neuronal y la supervivencia. Por consiguiente, la presente divulgación proporciona métodos para conferir neuroprotección, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una entidad química o composición descrita en el presente documento.
[0271] En algunas formas de realización, entidades químicas y composiciones de esta invención se utilizan como agentes para promover la neurogénesis, que puede ser aplicable al tratamiento de trastornos neurológicos, como se describe adicionalmente en este documento. La PDE1B se expresa en gran medida en la circunvolución dentada y el bulbo olfatorio, las dos áreas donde se produce la neurogénesis en el sistema nervioso adulto. La neurogénesis en el hipocampo se ha implicado en la formación de la memoria en la depresión y en los déficits cognitivos subyacentes a la enfermedad neuropsiquiátrica, incluidos, entre otros, el PTSD y otros trastornos de ansiedad. Véase, p. ej., Shors et al, 2001, Nature 410, 372-376; Shors y col, 2004, Trends Neurosci. 27, 250-256; Ming y Song, 2011, Neuron 70, 687-702; Hill et al, 2015, Neuropsychopharmacology 40, 2368-2378; Kheirbek y col, 2012, Nat. Neurosci. 15, 1613­ 1620.
[0272] En algunas formas de realización, entidades químicas y composiciones de esta invención se utilizan como tratamiento de trastornos que incluyen vías aberrantes o de señalización desreguladas mediadas por PDE1. Tales vías de señalización relacionadas con PDE1 incluyen, pero no se limitan a aquellas que involucran óxido nítrico, péptidos natriuréticos (p. ej., ANP, BNP, CNP), dopamina, noradrenalina, neurotensina, colecistoquinina (CCK), péptido intestinal vasoactivo (VIP), serotonina, glutamato (p. ej., receptor de NMDA, receptor de AMPA), GABA, acetilcolina, adenosina (p. ej., receptor de A2A), cannabinoides, péptidos natriuréticos (p. ej., ANP, BNP, CNP) y endorfinas.
[0273] En un aspecto específico, son útiles en la modulación de la señalización dopaminérgica o el tratamiento de trastornos caracterizados por alteraciones en la señalización de la dopamina, en particular la señalización dopaminérgica mediada por el receptor de dopamina D1, que en los seres humanos está codificada por el gen DRD1. Véase, p. ej., Nishi y Snyder, 2010, J. Pharmacol. Sci. 114, 6-16.
[0274] En algunas formas de realización, entidades químicas y composiciones se utilizan como "agentes" (o "aumento de agentes") para aumentar la eficiencia de la formación de protocolos que facilitan la reorganización funcional en "dominios" dirigidos (o "funciones") en el cerebro.
[0275] En algunas formas de realización, entidades químicas y composiciones se usan en combinación con otras terapias o con otros agentes activos, como se describe adicionalmente en este documento.
Trastornos neurológicos
[0276] En algunas formas de realización, la presente descripción proporciona métodos de tratamiento de trastornos neurológicos, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una entidad química o composición descritos en este documento. En un aspecto específico, la entidad química es un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más particularmente, la entidad química es un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Iba), (Ibb), (Icaa), (Icab), (Icb) o (Icc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0277] En algunas formas de realización, el método se dirige a un deterioro neurológico ("déficit neurológico") asociado con el trastorno neurológico, incluyendo un deterioro cognitivo ("déficit cognitivo") o un deterioro motor ("déficit motor") asociado con la patología del trastorno neurológico.
[0278] Un deterioro cognitivo puede manifestarse, p. ej., como un déficit en: la atención (p. ej., atención sostenida, atención dividida, atención selectiva, la velocidad de procesamiento); función ejecutiva (p. ej., planificación, decisión y memoria de trabajo); memoria (p. ej., memoria inmediata; memoria reciente, que incluye memoria libre, memoria con claves y memoria de reconocimiento; y memoria a largo plazo, que se puede dividir en memoria explícita (p. ej., memoria declarativa), como memoria episódica, semántica y autobiográfica, y en la memoria implícita (p. ej., memoria procedimental); lenguaje expresivo, que incluye nombrar, recordar palabras, fluidez, gramática y sintaxis; comprender el habla o la escritura (p. ej., afasia); funciones perceptivo-motoras (p. ej., habilidades englobadas bajo percepción visual, praxis visual-constructiva, perceptivo-motora y gnosis); y cognición social (p. ej., reconocimiento de emociones, teoría de la mente). En ciertas formas de realización, el déficit cognitivo es un déficit en la memoria y más en particular, un déficit en la memoria a largo plazo.
[0279] Un deterioro motor se puede manifestar, p. ej., como debilidad o parálisis, déficits en la función de la extremidad superior e inferior, problemas de equilibrio o coordinación, deterioros de las habilidades motoras gruesas, y los déficit en la motricidad fina.
[0280] Un trastorno (o condición o enfermedad) neurológico es cualquier trastorno del sistema nervioso del cuerpo. Los trastornos neurológicos se pueden clasificar según la ubicación primaria afectada, el tipo primario de disfunción involucrado y el tipo primario de causa. La división más amplia se da entre los trastornos del sistema nervioso central (SNC), que comprende los nervios del cerebro y la médula espinal, y los trastornos del sistema nervioso periférico (SNP), que comprende los nervios fuera del cerebro y la médula espinal.
[0281] Muchos trastornos del SNC son susceptibles de tratamiento con entidades y composiciones químicas, incluidas las discutidas en el presente documento. Como se usa en este documento, los términos "Trastornos del neurodesarrollo", "Espectro de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos", "Trastornos bipolares y relacionados", "Trastornos depresivos", "Trastornos de ansiedad", "Trastornos obsesivo-compulsivos y relacionados", "Trastornos disociativos, "" T rastornos disruptivos, del control de impulsos y de la conducta”, “T rastornos relacionados con traumas y factores de estrés”, “Trastornos de la alimentación y de la alimentación”, “Trastornos del sueño”, “Trastornos sexuales”, “Trastornos adictivos y relacionados con sustancias "" Los trastornos de la personalidad, "Trastornos de síntomas somáticos", "Trastornos neurodegenerativos", "Trastornos neurocognitivos", "Delirio", "Demencias" y "Déficits cognitivos asociados a la edad" incluyen el diagnóstico y la clasificación de estas afecciones y trastornos del SNC Condiciones y trastornos del SNC) como se describe en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales (DSM-5; 5a ed, 2013, Asociación Estadounidense de Psiquiatría). El artesano experto reconocerá que existen nomenclaturas y clasificaciones alternativas sistemas para estos trastornos del SNC, y que estos sistemas evolucionan con el progreso médico y científico. Por tanto, estos términos en este párrafo están destinados a incluir trastornos similares que se describen en otras fuentes de diagnóstico.
Trastornos mentales y psiquiátricos:
[0282] En determinadas formas de realización, las entidades químicas y composiciones de la presente son útiles para tratar trastornos mentales o psiquiátricos y, más particularmente, un deterioro cognitivo asociado con la patología de dichos trastornos. En un aspecto específico, la entidad química es un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más particularmente, la entidad química es un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Iba), (Ibb), (Icaa), (Icab), (Icb) o (Icc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0283] Los trastornos mentales y psiquiátricos son bien conocidos en la técnica, e incluyen, pero no se limitan a uno o más de los siguientes:
• Desarrollo neurológico (o trastornos "de desarrollo"), tales como trastornos de discapacidad intelectual (p. ej., Síndrome de Rubinstein-Taybi, síndrome de Down y síndrome del X frágil); trastornos comunicacionales; trastornos del espectro autista; trastornos por déficit de atención/hiperactividad; trastornos específicos del aprendizaje, el lenguaje o la lectura (p. ej., dislexia); trastornos motores; trastornos del espectro alcohólico fetal (FASD); y otros trastornos del desarrollo neurológico;
• Espectro de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, como esquizofrenia, trastorno esquizotípico (de personalidad), trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastorno esquizoafectivo, trastorno psicótico inducido por sustancias/medicamentos, trastorno psicótico debido a otra afección médica, catatonia, catatonia asociada con otro trastorno mental (especificador de catatonia), trastorno catatónico debido a otra afección médica, catatonia no especificada, trastorno esquizofreniforme y otros trastornos del espectro de la esquizofrenia y psicóticos;
• Trastornos bipolares y relacionados, tales como trastornos bipolares I y II, trastornos ciclotímicos y otros trastornos bipolares y relacionados;
• Trastornos depresivos, como trastorno depresivo mayor, trastorno depresivo persistente (distimia), un episodio depresivo mayor de tipo leve, moderado o grave, un episodio depresivo con rasgos melancólicos, un episodio depresivo con rasgos catatónicos, depresión estacional (trastorno afectivo estacional), trastorno de desregulación disruptiva del estado de ánimo, trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo inducido por sustancias/medicamentos, trastorno depresivo debido a otra afección médica, trastornos del estado de ánimo debido a afecciones médicas generales y otros trastornos depresivos;
• Trastornos de ansiedad, como fobia específica, agorafobia, trastorno de ansiedad social (fobia social), ataque de pánico, trastorno de pánico, trastorno de estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de estrés postraumático (TEPT) y otros trastornos de ansiedad;
• Trastornos obsesivo-compulsivos y relacionados, como trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), trastorno dismórfico corporal, trastorno de acumulación, tricotilomanía (trastorno de arrancarse el pelo), trastorno de excoriación (pellizcarse la piel), trastorno obsesivo inducido por sustancias/medicamentos.
• Trastorno compulsivo y relacionado, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno relacionado debido a otra afección médica y otro trastorno obsesivo-compulsivo específico y trastorno relacionado y trastorno obsesivo-compulsivo no especificado y trastorno relacionado (p. ej., trastorno de comportamiento repetitivo centrado en el cuerpo, celos obsesivos) y otros trastornos obsesivo-compulsivos y relacionados;
• Trastornos disociativos, como trastorno de identidad disociativo, amnesia disociativa, trastorno de despersonalización/desrealización, subtipos disociativos (junto con otros trastornos) y otros trastornos disociativos;
• T rastornos disruptivos, de control de impulsos y de conducta, como trastornos de conducta, trastorno de personalidad antisocial, piromania, cleptomania y otros trastornos disruptivos, de control de impulsos y de conducta;
• Trastornos relacionados con traumatismos y factores estresantes, como el trastorno de apego reactivo, el trastorno de compromiso social desinhibido, el trastorno por estrés postraumático, el trastorno por estrés agudo, los trastornos de adaptación y otros trastornos relacionados con el trauma y los factores estresantes;
• La alimentación y los trastornos de la alimentación, como pica, trastorno de rumia, trastorno de ingesta de alimentos por evitación/restrictiva, anorexia, bulimia, trastorno por atracones y otros trastornos de la alimentación y la alimentación;
• Trastornos del sueño, como trastornos del sueño-vigilia, trastorno del insomnio, trastorno de hipersomnolencia, narcolepsia, trastornos del sueño relacionados con la respiración, apnea del sueño, trastornos del sueño-vigilia del ritmo circadiano, trastornos del despertar del sueño con movimientos oculares no rápidos (NREM), trastornos de pesadillas, trastorno del comportamiento del sueño de movimientos oculares rápidos (REM), síndrome de piernas inquietas y trastorno del sueño inducido por sustancias/medicamentos, parasomnias y otros trastornos del sueñovigilia;
• Trastornos sexuales, como trastornos de la excitación, trastornos del deseo, disfunciones, disfunciones inducidas por sustancias y medicamentos, impotencia y otros trastornos sexuales;
• Trastornos adictivos y relacionados con sustancias, como los que involucran alcohol, drogas, estimulantes, opioides, tabaco y trastornos adictivos no relacionados con sustancias; y otros trastornos adictivos y relacionados con sustancias;
• Trastornos de la personalidad, como el trastorno de personalidad antisocial, trastorno de personalidad limítrofe, trastorno de personalidad histriónico, trastorno de personalidad narcisista, trastorno de personalidad por evitación, trastorno de personalidad dependiente, trastorno de personalidad obsesivo-compulsiva, trastorno de personalidad paranoide, trastorno de personalidad esquizoide, trastorno de personalidad esquizotípica, cambio de personalidad debido a otra condición médica y otros trastornos de la personalidad; y
• Síntomas somáticos y trastornos relacionados, tales como trastorno de síntomas somáticos, trastorno de ansiedad por enfermedad (hipocondría), trastorno facticio, trastorno facticio impuesto a otro, trastornos de dolor, trastorno de conversión y otros síntomas somáticos y trastornos relacionados.
Esquizofrenia:
[0284] En formas de realización específicas, el trastorno mental o psiquiátrico es un espectro de esquizofrenia o trastorno psicótico y, en particular, es esquizofrenia. La esquizofrenia es un trastorno neurológico devastador, caracterizado por una combinación de síntomas, que pueden incluir síntomas negativos, positivos o cognitivos. Los síntomas negativos pueden incluir afecto plano (falta o declive en la respuesta emocional), alogia (falta o declive en el habla), abstinencia (falta o declive en la motivación), anhedonia (la incapacidad de experimentar placer en actividades que generalmente se encuentran agradables) y asocialidad (falta de motivación para participar en la interacción social o preferencia por actividades solitarias). Los síntomas positivos incluyen paranoia, alucinaciones y delirios. Los síntomas cognitivos pueden incluir deficiencias en funciones como la atención, la memoria, el razonamiento y la velocidad de procesamiento. Véase, p. ej., Keefe y Harvey, 2012, Handb. Exp. Pharmacol. 213, 11-23. Se sabe que la señalización intracelular de la dopamina D1 y varios receptores de serotonina, que emiten señales a través de nucleótidos cíclicos, es defectuosa en la esquizofrenia, así como en la depresión y otros trastornos cognitivos. De manera más general, las PDE, incluida la PDE1, se han implicado en la interfaz entre los déficits cognitivos y los trastornos neuropsiquiátricos. Véase, p. ej., Wang et al, 2015, Curr. Pharm. Des. 21,303-316.
[0285] Por consiguiente, la presente divulgación proporciona un método para tratar la esquizofrenia, que comprende administrar una cantidad eficaz a un sujeto que lo necesite de una entidad química o composición de la presente. En un aspecto específico, la entidad química es un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más particularmente, la entidad química es un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Iba), (Ibb), (Icaa), (Icab), (Icb) o (Icc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas formas de realización, el tratamiento se dirige a un síntoma positivo de esquizofrenia. En algunas formas de realización, el tratamiento se dirige a un síntoma negativo de esquizofrenia. En algunas formas de realización, el tratamiento se dirige al deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia (CIAS). En algunas formas de realización, el tratamiento también incluye un protocolo de entrenamiento cognitivo.
Trastornos adictivos:
[0286] En formas de realización específicas, el trastorno mental o psiquiátrico es un trastorno adictivo. En un aspecto, el sujeto es adicto a un agente adictivo seleccionado del grupo que consiste en alcohol, nicotina, marihuana, un derivado de la marihuana, un agonista opioide (como morfina, metadona, fentanilo, sufentanilo o heroína), una benzodiazepina, un barbitúricos y psicoestimulantes, como cocaína o anfetaminas. En otro aspecto, la adicción está asociada a un trastorno obsesivo compulsivo. En otro aspecto, el trastorno se asocia con un trastorno primario de control de impulsos, como atracones, ludopatía, adicción a la pornografía, adicción al sexo, gasto compulsivo, anorexia, bulimia, cleptomanía, piromanía, tricotilomanía, exceso de ejercicio compulsivo o exceso de trabajo compulsivo.
[0287] Por consiguiente, la presente divulgación proporciona un método para tratar un trastorno adictivo, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una entidad química o composición de la presente. En una forma de realización específica, la entidad química es un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más particularmente, la entidad química es un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Iba), (Ibb), (Icaa), (Icab), (Icb) o (Icc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Trastornos cognitivos:
[0288] En formas de realización específicas, la presente divulgación proporciona un método para tratar un trastorno cognitivo, y más particularmente, un deterioro neurológico asociado con el trastorno, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una entidad química o composición descrita en el presente documento. En un aspecto específico, la entidad química es un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más particularmente, la entidad química es un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Iba), (Ibb), (Icaa), (Icab), (Icb) o (Icc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0289] Un "trastorno cognitivo" (o "trastorno neurocognitivo") es uno en donde la característica clínica primaria se deteriora la cognición, es decir, un trastorno en donde el déficit cognitivo primario ha no estado presente desde su nacimiento o vida muy temprana y por lo tanto representa una disminución de un nivel de funcionamiento previamente alcanzado. Dichos trastornos incluyen uno o más de los siguientes:
• Delirio, como delirio por intoxicación por sustancias (o abstinencia), delirio inducido por medicamentos y otras formas de delirio;
• Demencias y otras alteraciones cognitivas debidas a enfermedades adquiridas, como la infección por VIH o encefalopatías transmisibles; o debido a enfermedades neurodegenerativas o progresivas del sistema nervioso, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson (en particular la enfermedad de Parkinson, la demencia (PDD)), la enfermedad de Huntington, la enfermedad de cuerpos de Lewy, la enfermedad de Pick, una enfermedad por priones (p. ej., enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), degeneración lobar frontotemporal (FTLD) y degeneración corticobasal; demencia debida a una enfermedad vascular ("enfermedad vascular"); trastornos autoinmunitarios; y otras demencias y enfermedades neurodegenerativas.
• Deterioro cognitivo asociado a la edad, incluido el deterioro de la memoria asociado a la edad (AAMI), también conocido como deterioro de la memoria relacionado con la edad (AMI) (ver, p. ej., Crook et al, 1986, Devel. Neuropsychol. 2, 261-276); y deterioro cognitivo que afecta a pacientes en etapas tempranas de deterioro cognitivo, como en el deterioro cognitivo leve (DCL) (véase, p. ej., Arnáiz y Almkvist, 2003, Acta Neurol. Scand. Suppl. 179, 34­ 41);
• Pérdidas funcionales dependientes del trauma, incluidas las enfermedades vasculares, como el ictus (p. ej., ictus isquémico o hemorrágico) o isquemia; infarto, incluyendo cerebral y miocárdico; enfermedad microvascular o macrovascular que surge de la diabetes o artroesclerosis; lesión cerebral traumática (TBI), como traumatismo cerebral que incluye hematoma subdural y tumor cerebral; traumatismo craneoencefálico (cerrado y penetrante); lesión craneal; tumores, tales como cánceres del sistema nervioso, incluidos tumores cerebrales que afectan al lóbulo tálamo o temporal; hipoxia e infección viral, fúngica o bacteriana (p. ej., encefalitis o meningitis); excitotoxicidad; y convulsiones; y
• Deficiencias cognitivas debidas a la quimioterapia, como las deficiencias cognitivas posteriores a la quimioterapia (PCCI); disfunción o deficiencias cognitivas inducidas por quimioterapia; quimiocerebro; o niebla de quimioterapia.
[0290] Dichos trastornos cognitivos pueden incluir deterioros neurológicos distintos de los deterioros cognitivos. Por ejemplo, las pérdidas de función dependientes del trauma, como apoplejía, traumatismo craneoencefálico, traumatismo craneoencefálico y traumatismo craneoencefálico, pueden incluir alteraciones en múltiples funciones neurológicas, como alteraciones en las funciones motoras.
Deterioro cognitivo asociado a la edad:
[0291] En formas de realización específicas, el trastorno cognitivo es el deterioro cognitivo asociado a la edad.
[0292] En un aspecto, la disminución cognitiva relacionada con la edad es deterioro de la memoria asociado a la edad (AAMI). AAMI es una disminución de varias capacidades cognitivas, en particular las capacidades de memoria, asociadas con el envejecimiento normal. Por ejemplo, los sujetos AAMI muestran una disminución en la capacidad de codificar nuevos recuerdos de eventos o hechos, así como en la memoria de trabajo (Hedden y Gabrieli, 2004, Nat. Rev. Neurosci. 5, 87-96). Además, los sujetos AAMI, en comparación con los controles de la misma edad, parecían estar alterados en las pruebas de funciones ejecutivas asociadas con la función del lóbulo frontal. Estos y otros estudios sugieren un papel importante de la disfunción del lóbulo frontal en la pérdida de memoria de las personas mayores (Nilsson, 2003, Acta Scand. Suppl. 179, 7-13). En general, un diagnóstico de AAMI identifica a personas con pérdida de memoria evidenciada subjetiva y objetivamente sin deterioro cognitivo lo suficientemente deteriorado como para justificar el diagnóstico de demencia. Por ejemplo, el grupo de trabajo de los NIH ha establecido múltiples criterios para el diagnóstico de AAMI en una persona de 50 años o más, incluida la presencia de deterioro de la memoria subjetiva, evidencia objetiva de pérdida de memoria, evidencia de función intelectual adecuada y ausencia de demencia (u otra enfermedad que afecte a la memoria) (Crook et al, 1986, Devel. Neuropsychol. 2, 261-276). Se ha demostrado que los individuos con AAMI tienen un riesgo tres veces mayor de desarrollar demencia que los individuos que no cumplen los criterios de AAMI (Goldman y Morris, 2002, Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 75, 72-79).
[0293] En otro aspecto, el declive cognitivo asociado a la edad es el deterioro cognitivo leve, lo que puede ser diagnosticado cuando la memoria de un individuo deteriora por debajo del nivel considerado normal para ese grupo de edad. En otras palabras, DCL es una condición en donde las personas enfrentan problemas de memoria con más frecuencia que la persona promedio de su edad. Los síntomas a menudo incluyen artículos extraviados, olvido de eventos o citas y dificultad para pensar en las palabras deseadas (p. ej., Arnáiz y Almkvist, 2003, Acta Neurol. Scand. Suppl. 179, 34-41). MCI puede representar un estado de transición entre los cambios cognitivos del envejecimiento normal y la enfermedad de Alzheimer (EA). Muchas personas que experimentan un deterioro cognitivo leve tienen un alto riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Aproximadamente el 12% de las personas de 65 años o más diagnosticadas con DCL desarrollan la enfermedad de Alzheimer en un año, y aproximadamente el 40% desarrollan la enfermedad de Alzheimer en tres años. Esta es una tasa mucho más alta que en la población general, en donde solo alrededor del 1% de las personas de 65 años o más desarrollan Alzheimer cada año. Por lo tanto, se considera que las personas con deterioro cognitivo leve tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, algunos pacientes con DCL nunca progresan a la EA.
[0294] En consecuencia, la divulgación incluye métodos para tratar el deterioro cognitivo asociado a la edad y, más particularmente, el deterioro de la memoria relacionado con la edad o el deterioro cognitivo leve, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una entidad química o composición descrita en este documento. En un aspecto específico, la entidad química es un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más particularmente, la entidad química es un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Iba), (Ibb), (Icaa), (Icab), (Icb) o (Icc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Pérdida de función dependiente de trauma:
[0295] En formas de realización específicas, el trastorno cognitivo es una pérdida de función dependiente de trauma, y más particularmente, accidente cerebrovascular o TBI. Por consiguiente, la divulgación incluye métodos para tratar una pérdida de función dependiente de trauma, y más particularmente, accidente cerebrovascular o TBI, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una entidad química o composición descrita en el presente documento.
Trastornos del movimiento:
[0296] En ciertas formas de realización, la presente divulgación proporciona métodos para tratar trastornos del movimiento y motores, y más particularmente, un deterioro del movimiento o motor asociado con la patología de dichos trastornos, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una entidad química o composición descrita en este documento. En un aspecto específico, la entidad química es un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más particularmente, la entidad química es un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Iba), (Ibb), (Icaa), (Icab), (Icb) o (Icc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0297] La pérdida de neurotransmisión dopaminérgica en el cuerpo estriado es una causa central de enfermedades neurodegenerativas que conducen a trastornos del movimiento, como la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington. Véase, p. ej., Sasaki et al, 2004, J. Neurochem. 89, 474-483; Morales-García et al, 2014, Neurobiol. Aging. 36, 1160-1173; Banerjee y col, 2012, Bioorg. Med. Chem. Letón. 22, 6286-6291. La PDE1 está altamente expresada en el cuerpo estriado, y una cantidad creciente de evidencia sugiere que las fosfodiesterasas juegan un papel crítico en la modulación de la señalización de la dopamina en el cerebro (Ramirez y Smith, 2014, Cent. Nerv. Syst. Agents Med. Chem. 14, 72-82).
[0298] Los trastornos del movimiento incluyen, entre otros, trastornos de los ganglios basales, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo posencefalítico, distonía sensible a la dopamina, síndrome de Hallervorden-Spatz (HSS), síndrome de piernas inquietas, enfermedad de Wilson, síndrome de Shy-Drager, trastorno de movimientos periódicos de las extremidades (PLMD), movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño (PLMS), síndrome de Tourette, síndrome de piernas inquietas (SPI); corea, como la de la enfermedad de Huntington; mioclonías (incluidas mioclonías generalizadas y mioclonías focales); tics (incluidos tics simples, tics complejos y tics sintomáticos); y trastornos hipercinéticos, hipocinéticos y discinéticos; trastornos del movimiento inducidos por fármacos, enfermedades asociadas con hipofunción estriatal; y otros trastornos motores y del movimiento.
[0299] En formas de realización específicas, el trastorno discinético es una discinesia inducida por fármacos. Más particularmente, el trastorno discinético es la discinesia inducida por levodopa (DIL) o la discinesia tardía (DT), que representan las formas más comunes de discinesias inducidas por fármacos. Por ejemplo, se cree que la estimulación incontrolada de los receptores D1 de dopamina supersensibilizados en la vía estriatonigral directa median los DIL. Además, el bloqueo a largo plazo de los receptores de dopamina D2 en los ganglios basales por los antagonistas de la dopamina d 2 (p. ej., neurolépticos) puede producir una supersensibilidad compensadora de los receptores de dopamina y DT. Por consiguiente, en formas de realización específicas, la presente divulgación proporciona métodos para tratar DIL (o DT), que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una entidad química de cualquiera de las formas de realización descritas en el presente documento.
[0300] En ciertas formas de realización, el trastorno del movimiento es un trastorno de los ganglios basales.
[0301] En otras formas de realización, el trastorno del movimiento incluye kinesias y síndromes rígido-acinéticos, como la enfermedad de Parkinson o degeneración corticobasal; síndrome de Tourette, epilepsia, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad o debilidad muscular; discinesias, incluidos temblores, como temblor en reposo, temblor postural y temblor intencional.
[0302] En formas de realización específicas, el trastorno del movimiento es la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Huntington, como se analiza más adelante en el presente documento.
[0303] En algunas formas de realización, los métodos están dirigidos a una anormalidad específica del movimiento asociada con la patología de un trastorno del movimiento o motor. Las anomalías del movimiento incluyen, entre otras, temblores, temblores en reposo, rigidez, bradicinesia y reflejos posturales deficientes.
Trastornos neurodegenerativos:
[0304] En formas de realización específicas, la divulgación proporciona métodos para tratar un trastorno neurodegenerativo y, más particularmente, tratar un deterioro neurológico asociado con la patología de un trastorno neurodegenerativo, que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de una entidad química o composición descrita en este documento.
[0305] Los trastornos neurodegenerativos pueden resultar de una enfermedad primaria del sistema nervioso o una lesión primaria del sistema nervioso. La neuroinflamación crónica es un sello distintivo de los trastornos neurodegenerativos, y en modelos animales y celulares, la inhibición de PDE1 muestra efectos neuroprotectores y antiinflamatorios que se espera sean beneficiosos en el tratamiento de la neuroinflamación y otros rasgos distintivos de dichos trastornos.
[0306] Por consiguiente, en algunas formas de realización, los métodos terapéuticos están dirigidos a trastornos neurodegenerativos que resultan de una enfermedad primaria del sistema nervioso. Dichas enfermedades incluyen, entre otras, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de cuerpos de Lewy, la enfermedad de Pick, una enfermedad priónica (p. ej., enfermedad de Creutzfeldt-Jakob), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), esclerosis múltiple (EM), degeneración lobar frontotemporal (DLFT) y degeneración corticobasal.
[0307] En otras formas de realización, los métodos terapéuticos están dirigidos a un trastorno neurodegenerativo que resulta de una lesión del sistema nervioso primario. Tales lesiones primarias pueden incluir, pero no se limitan a ictus, incluyendo ictus hemorrágico e isquémico; una lesión cerebral traumática (TBI), que puede incluir lesiones en la cabeza cerradas y traumatismos cerrados, incluidos los causados por la participación en deportes, y traumatismos penetrantes, como heridas de bala; lesiones de la médula espinal; glaucoma, isquemia cerebral o daños causados por una cirugía, como la extirpación de un tumor.
Enfermedad de Parkinson:
[0308] En formas de realización específicas, la presente divulgación proporciona métodos para tratar la enfermedad de Parkinson, que comprenden administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una entidad química o composición descrita en el presente documento. La enfermedad de Parkinson (EP), también conocida como Parkinson, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo primario, es un trastorno degenerativo del SNC que se estima que afecta a más de 5 millones de personas en todo el mundo. Es una afección neurológica de progresión lenta, caracterizada por temblores, rigidez, lentitud de movimientos (bradicinesia) y deterioro del equilibrio. Los niveles alterados de AMPc/GMPc están asociados con la enfermedad de Parkinson, y la actividad de PDE1B aumenta en modelos de enfermedad de Parkinson (Sancesario et al, 2004, Eur. J. Neurosci. 20, 989-1000).
[0309] Mientras que la enfermedad de Parkinson ha sido definida por sus características motoras, características no motoras tales como el deterioro cognitivo y la demencia se han reconocido cada vez más. Por ejemplo, DCL es común en una fracción significativa (con estimaciones que oscilan entre el 20% y el 50%) de los pacientes con EP sin demencia. Véase, p. ej., Broeders et al, 2013, Neurology 81, 346-352. Si bien los criterios de diagnóstico no son completamente uniformes, los pacientes con EP con MCI (pacientes con PD-MCI) típicamente exhiben déficits no amnésicos en dominios cognitivos como la función ejecutiva, la atención y la función visuoespacial (Litvan et al, 2012, Mov. Disord, 27, 349-356). Sin embargo, el fenotipo cognitivo de PD-MCI es heterogéneo, y algunos pacientes muestran déficits amnésicos. Ciertos pacientes con PD-MCI pueden tener un alto riesgo de desarrollar demencia (p. ej., Goldman y Litvan, 2011, Minerva Med. 102, 441 -459).
[0310] Por lo tanto, en formas de realización específicas, entidades químicas y composiciones de la invención pueden utilizarse para tratar deficiencias motoras asociadas con PD, y en otras formas de realización para tratar deterioros cognitivos asociados con PD, incluyendo en sujetos PD-MCI. En un aspecto específico, la entidad química es un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más particularmente, la entidad química es un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Iba), (Ibb), (Icaa), (Icab), (Icb) o (Icc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Enfermedad de Alzheimer:
[0311] En formas de realización específicas, la presente divulgación proporciona métodos para tratar la enfermedad de Alzheimer (EA), que comprenden administrar a un animal que lo necesite una cantidad eficaz de una entidad química o composición descrita en el presente documento. En un aspecto específico, la entidad química es un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más particularmente, la entidad química es un compuesto de Fórmula (la), (Ib), (Ic), (Iba), (Ibb), (Icaa), (Icab), (Icb) o (Icc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0312] La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo que implica la pérdida progresiva de memoria y otras funciones cognitivas. Aunque la patogenia de la EA no se conoce bien, su etiología se asocia con la presencia de placas p-amiloides (o seniles); deficiencias en la neurotransmisión; pérdida de neuronas, especialmente en la corteza y el hipocampo; conjuntos neurofibrilares; y la hiperfosforilación y deposición intraneuronal de la proteína tau asociada a microtúbulos en forma de filamentos; depósito intraneuronal de filamentos de tau agregados. En Alzheimer, la acumulación de la proteína amiloide-p puede conducir a una reducción de la fosforilación de CREB, que puede estar relacionada con los déficits cognitivos observados en esta afección y, de manera más general, el aumento de los niveles de cAMP o cGMP mediante la inhibición de PDE4 puede restaurar la plasticidad neuronal en modelos de Alzheimer (Vitolo et al, 2002, Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 99, 13217-13221; Medina, 2011, Front. Neurosci. 5, 21).
Enfermedad de Huntington:
[0313] En formas de realización específicas, la divulgación proporciona un método para tratar la enfermedad de Huntington (o "corea de Huntington"), que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de una sustancia química entidad o entidad química descrita en este documento. En un aspecto específico, la entidad química es un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más particularmente, la entidad química es un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Iba), (Ibb), (Icaa), (Icab), (Icb) o (Icc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0314] Hay dos formas de la enfermedad de Huntington: la enfermedad de Huntington de inicio en la edad adulta, que es la forma más común y generalmente comienza en sujetos de entre 30 y 40 años, y enfermedad de Huntington de inicio temprano, que representa un pequeño número de casos y comienza en la niñez o la adolescencia. Los síntomas de la enfermedad de Huntington incluyen cambios de comportamiento, movimientos anormales e inusuales y empeoramiento de la demencia (p. ej., Dumas et al, 2013, Front. Biosci. (Schol. Ed.) 5, 1-18). La enfermedad de Huntington (EH o corea de Huntington) es un trastorno genético, cuya patología incluye la degeneración de neuronas estriatales en los ganglios basales responsables del movimiento y la coordinación. La PDE1 se expresa en gran medida en el cuerpo estriado, y se ha demostrado que la inhibición de la PDE1 confiere protección contra las toxicidades conductuales y bioquímicas en modelos experimentales de la enfermedad de Huntington (Gupta y Sharma, 2014, Eur. J. Pharmacol. 732, 111-122). Un conjunto detallado de criterios para el diagnóstico de la enfermedad de Huntington se establece en el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-5; 5a ed, 2013, Asociación Estadounidense de Psiquiatría).
Entrenamiento aumentado
[0315] En algunas formas de realización, entidades químicas, y composiciones de los mismos, de la presente descripción se utilizan como agentes aumentar en métodos para aumentar la eficacia de los protocolos de entrenamiento para mejorar la función neurológica o el tratamiento de un trastorno neurológico asociado con un trastorno neurológico. Dichos métodos se conocen como "entrenamiento aumentado" y, más particularmente, en el caso de las deficiencias cognitivas, "entrenamiento cognitivo aumentado" y, en el caso de las deficiencias motoras, "entrenamiento motor aumentado". Los agentes potenciadores pueden actuar acortando el tiempo que los métodos de rehabilitación (o potenciación) de una función cognitiva o motora dan como resultado un rendimiento mejorado o una ganancia funcional. Por lo tanto, dicho entrenamiento aumentado comprende un protocolo de entrenamiento específico para una función cerebral particular, como la memoria declarativa subyacente, el desempeño de una habilidad motora fina, una función locomotora específica, la adquisición del lenguaje, la función ejecutiva, etc.; y una administración general de un agente de aumento de la presente divulgación.
[0316] El entrenamiento (o un "protocolo de entrenamiento") generalmente requiere muchas sesiones para lograr los beneficios deseados, p. ej., para rehabilitar un déficit motor o de lenguaje después de un accidente cerebrovascular. Esto puede ser costoso y llevar mucho tiempo, disuadiendo el cumplimiento del sujeto y la forma de realización de los beneficios del mundo real que perduran en el tiempo. La eficacia de tales protocolos de entrenamiento se puede mejorar administrando ciertos agentes (conocidos como agentes de aumento) junto con el protocolo de entrenamiento (véanse, p. ej., los documentos US 7.868.015; US 7.947.731; US 2008-0188525). Cuando se administra en combinación con la formación protocolos (o "formación"), agentes de aumento mejoran reorganización funcional en dominios específicos (o "funciones") en el cerebro.
[0317] Dominios cognitivos (o "funciones") que puede ser objetivo de los protocolos de entrenamiento incluyen, pero no se limitan a los siguientes: la atención (p. ej., atención sostenida, atención dividida, atención selectiva, la velocidad de procesamiento); función ejecutiva (p. ej., planificación, decisión y memoria de trabajo); aprendizaje y memoria (p. ej., memoria inmediata; memoria reciente, que incluye memoria libre, memoria con claves y memoria de reconocimiento; y memoria a largo plazo, que se puede dividir en memoria explícita (p. ej., memoria declarativa) memoria, como memoria episódica, semántica y autobiográfica, y en la memoria implícita (p. ej., memoria procedimental)); lenguaje (p. ej., lenguaje expresivo, que incluye nombrar, recordar palabras, fluidez, gramática y sintaxis; y lenguaje receptivo); funciones perceptivo-motoras (p. ej., habilidades englobadas bajo percepción visual, praxis visuo-construccional, perceptivo-motora y gnosis); y cognición social (p. ej., reconocimiento de emociones, teoría de la mente). En formas de realización específicas, la función cognitiva es el aprendizaje y la memoria, y más particularmente, la memoria a largo plazo.
[0318] Dominios motores (o funciones) que pueden ser objetivo de los protocolos de entrenamiento incluyen, pero no se limitan a los que participan en el control corporal bruto, la coordinación, la postura y equilibrio; coordinación bilateral; coordinación de miembros superiores e inferiores; fuerza y agilidad muscular; locomoción y movimiento; planificación e integración motriz; coordinación manual y destreza; habilidades motoras gruesas y finas; y coordinación ojo-mano.
Protocolos de entrenamiento:
[0319] Los protocolos de entrenamiento (o "módulos") incluyen protocolos de entrenamiento cognitivo y de entrenamiento motor. Los protocolos de entrenamiento son bien conocidos en la técnica y típicamente comprenden un conjunto de ejercicios distintos que pueden ser específicos del proceso o basados en habilidades. Véase, p. ej., Kim et al, 2014, J. Phys. El r. Sci. 26, 1-6; Allen et al, 2012, Parkinson's Dis. 1-15; Jaeggi y col, 2011, Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 108, 10081-10086; Chein et al., 2010, Psychon. Bull. Rev. 17, 193-199; Klingberg, 2010, Trends Cogn. Sci. 14, 317-324; Owen et al., 2010, Nature 465, 775-778; Tsao et al., 2010, J. Pain 11, 1120-1128; Lustig et al., 2009, Neuropsychol. Rev. 19, 504-522; Park y Reuter-Lorenz, 2009, Ann. Rev. Psych. 60, 173-196; Oujamaa et al., 2009, Ann. Phys. Rehabil. Med. 52, 269-293; Frazzitta et al., 2009, Mov. Disord. 8, 1139-1143; Jaeggi et al., 2008, Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 105, 6829-6833; Volpe et al., 2008, Neurorehabil. Neural Repair 22, 305-310; Fischer et al., 2007, Top. Stroke Rehab. 14, 1-12; Jonsdottir et al., 2007, Neurorehabil. Neural Repair 21, 191-194; Stewart et al., 2006, J. Neurol. Sci. 244, 89-95; Krakauer, 2006, Curr. Opin. Neurol. 19, 84-90; Belleville et al., 2006, Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 22, 486-499; Klingberg et al., 2005, J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry 44, 177-186; Dean et al., 2000, Arch. Phys. Med. Rehabil. 81, 409-417; Whitall et al., 2000, Stroke 31, 2390-2395; Hummelsheim y Eickhof, 1999, Scand. J. Rehabil. Med. 31,250-256; Merzenich et al., 1996, Science 271,77-81; Merzenich et al., 1996, Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 61, 1-8; Rider y Abdulahad, 1991, Percept. Mot. Skills 73, 219-224.
[0320] El entrenamiento específico a procesos se centra en la mejora de un dominio particular, como la atención, la memoria, el lenguaje, la función ejecutiva, o la función motora. Aquí el objetivo del entrenamiento es obtener una mejora general que se transfiera de las actividades entrenadas a actividades no entrenadas basadas en la misma función o dominio cognitivo o motor.
[0321] El entrenamiento basado en habilidades tiene como objetivo mejorar el rendimiento de una actividad o habilidad particular, como aprender un nuevo idioma, tocar un instrumento musical, mejorar la memoria o aprender una habilidad motora fina. Los diferentes ejercicios dentro de dicho protocolo se centrarán en los componentes centrales dentro de uno o más dominios subyacentes a la habilidad. Los módulos para aumentar la memoria, p. ej., pueden incluir tareas dirigidas a dominios específicos involucrados en el procesamiento de la memoria, p. ej., el reconocimiento y uso de hechos, y la adquisición y comprensión de reglas explícitas de conocimiento.
[0322] En algunas formas de realización, la batería de ejercicios se administra como parte de una única sesión de entrenamiento. En un aspecto, el protocolo de entrenamiento comprende múltiples sesiones de entrenamiento, cada una separada por un intervalo discreto. En otro aspecto, el número de sesiones de entrenamiento suficientes para mejorar el rendimiento se reduce en comparación con el que se produce solo con el entrenamiento.
[0323] En un aspecto adicional, el agente de aumento es un inhibidor de PDE1, y más particularmente, es una entidad química de la presente descripción, y se administra en conjunción con el entrenamiento. La frase "junto con" significa que el agente aumentador mejora la función de la vía CREB durante el entrenamiento. En algunas formas de realización, el déficit es un déficit motor. En otras formas de realización, el déficit es un déficit cognitivo. En otras formas de realización más, el déficit puede incluir un déficit tanto cognitivo como motor. En otros aspectos, el compuesto se administra antes y durante cada sesión de entrenamiento. En un aspecto, el sujeto es un ser humano. En algunas formas de realización, el sujeto es un no humano y, más particularmente, es un primate o un canino.
[0324] En un aspecto, una entidad química o la composición de la presente descripción puede ser utilizada como un agente de aumento en relación con cualquier enfoque psicoterapéutico destinado a modular la función cognitiva en el cerebro, mejorando así la eficacia de dicha terapia mediante la reducción de la cantidad de formación, p. ej., el número de sesiones necesarias para obtener beneficios. En un aspecto específico, la entidad química es un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más particularmente, la entidad química es un compuesto de Fórmula (la), (Ib), (Ic), (Iba), (Ibb), (Icaa), (Icab), (Icb) o (Icc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0325] En consecuencia, en algunas formas de realización, la divulgación proporciona el uso de una entidad química o composición de la presente en un método de entrenamiento aumentado para tratar un trastorno neurológico, comprendiendo el método: (a) proporcionar entrenamiento a un documento animal que necesita tratamiento de un deterioro neurológico asociado con el trastorno neurológico en condiciones suficientes para producir una mejora en el rendimiento de dicho animal de una función neurológica cuyo déficit está asociado con dicho deterioro neurológico; (b) administrar la entidad química o composición al animal junto con dicho entrenamiento; (c) repetir dichos pasos de proporcionar y administrar una o más veces; y (d) reducir la cantidad de entrenamiento suficiente para producir la mejora en el desempeño, en relación con la mejora en el desempeño producida por el entrenamiento solo. En formas de realización específicas, el animal es un sujeto humano. En algunos aspectos, el entrenamiento aumentado es un entrenamiento cognitivo aumentado. En algunos aspectos, el deterioro neurológico es un deterioro cognitivo. En algunos aspectos, el deterioro neurológico es un deterioro motor. En un aspecto específico, el trastorno neurológico es un accidente cerebrovascular o una lesión cerebral traumática. En algunos aspectos, el entrenamiento aumentado se proporciona a un paciente con accidente cerebrovascular durante la rehabilitación posterior a un accidente cerebrovascular, como se describe más adelante en el presente documento. En un aspecto específico, la entidad química es un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas formas de realización, el entrenamiento comprende sesiones de entrenamiento espaciadas. En otras formas de realización, el entrenamiento comprende sesiones de entrenamiento masivas.
Protocolos de habilidades animales:
[0326] En algunas formas de realización, las entidades químicas de la presente invención se utilizan para mejorar la eficiencia de los protocolos de entrenamiento dirigidos a las habilidades cognitivas y motoras en un animal. Tal entrenamiento aumentado (agente de aumento y entrenamiento) reduce el tiempo necesario para adquirir una habilidad cognitiva o motora, y/o mejorar la función o habilidad cognitiva más allá de lo que sería posible entrenar solo en el animal no humano.
[0327] En formas de realización particulares, el animal es un animal no humano, y más particularmente, es un animal de servicio, una categoría que incluye, pero no se limita a perros, caballos en miniatura, y monos capuchinos. Los animales de servicio pueden estar involucrados en el servicio público o en el servicio privado, y los protocolos de entrenamiento se ajustarán adecuadamente a estas objeciones. Por ejemplo, los protocolos de capacitación dirigidos al servicio público incluyen mantenimiento del orden público, búsqueda y rescate y detección de contrabando, y los protocolos de capacitación dirigidos al servicio privado incluyen seguridad privada, asistencia para discapacitados, atención médica, asistencia psiquiátrica y control de plagas.
[0328] El protocolo de entrenamiento puede estar dirigido a una sola habilidad, tal como la detección de una categoría de contrabando específica por un animal de servicio. En otras formas de realización, el protocolo de entrenamiento puede estar dirigido a un conjunto complejo de habilidades, tales como las que subyacen al entrenamiento de búsqueda y rescate de un animal de servicio; para un conjunto complejo de habilidades, la formación comprenderá, por tanto, más de una tarea.
[0329] Por consiguiente, en algunas formas de realización, la presente invención proporciona un método para enseñar a un animal no humano una o más habilidades, que comprende (a) administrar a un animal no humano que lo necesite un inhibidor de PDE1; (b) proporcionar entrenamiento al animal en condiciones suficientes para mejorar el desempeño de una o más habilidades; y (c) repetir los pasos (a) y (b) una o más veces, por lo que la cantidad de entrenamiento suficiente para mejorar el rendimiento se reduce en comparación con la producida por el entrenamiento solo.
Accidente cerebrovascular:
[0330] En ciertas formas de realización, las entidades químicas y composiciones de la presente divulgación son útiles en métodos para tratar una pérdida de función dependiente de trauma, y más particularmente, accidente cerebrovascular. El accidente cerebrovascular es una causa principal de discapacidad grave a largo plazo en adultos y es la segunda causa principal de muerte en todo el mundo (p. ej., Go et al, 2014, Circulation 129, e28-e92). El accidente cerebrovascular se compone de dos tipos principales: 1) accidente cerebrovascular isquémico que ocurre cuando los vasos sanguíneos que irrigan el cerebro están bloqueados por la formación de coágulos (85% de todos los accidentes cerebrovasculares) y 2) accidente cerebrovascular hemorrágico que ocurre cuando los vasos sanguíneos se rompen dentro del cerebro (13-15% de accidentes cerebrovasculares). La atención del accidente cerebrovascular es un proceso continuo temporal que incluye la intervención médica durante la fase aguda del accidente cerebrovascular y la terapia de rehabilitación posterior dirigida a restaurar la función durante la fase posterior al accidente cerebrovascular.
Tratamientos agudos:
[0331] Los tratamientos que siguen al inicio del accidente cerebrovascular se dirigen directamente al daño inicial desencadenado por un accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico. Las opciones de tratamiento agudo para el accidente cerebrovascular isquémico incluyen farmacoterapia con activador de plasminógeno tisular recombinante (r-tPA) intravenoso para trombolizar el coágulo, o el uso de procedimientos endovasculares o trombectomía mecánica para eliminar físicamente el coágulo. Las opciones de tratamiento agudo para el accidente cerebrovascular hemorrágico generalmente implican procedimientos endovasculares o quirúrgicos para reparar físicamente la ruptura.
Rehabilitación posterior al accidente cerebrovascular:
[0332] Después de la fase aguda del accidente cerebrovascular, y típicamente después de que el paciente se ha estabilizado médicamente, el enfoque del tratamiento del accidente cerebrovascular cambia a restaurar la función mediante la rehabilitación. Dependiendo de la gravedad y la ubicación del accidente cerebrovascular, así como el momento y la eficacia de las intervenciones agudas, los síntomas posteriores al accidente cerebrovascular pueden persistir y pueden incluir déficits motores (p. ej., hemiparesia, apraxia), deterioro del habla (p. ej., afasia), deficiencias visuales (p. ej., pérdida del campo visual), cambios emocionales y de comportamiento (p. ej., depresión, ansiedad) y cambios mentales y cognitivos (p. ej., confusión, apatía, deterioro cognitivo) (Winstein et al, 2016, accidente cerebrovascular 47, e98-e169). La rehabilitación (también denominada "rehabilitación del accidente cerebrovascular" o "rehabilitación posterior al accidente cerebrovascular") está dirigida a los déficits posteriores al accidente cerebrovascular, como los déficits cognitivos y motores que persisten después de la lesión inicial del accidente cerebrovascular. El objetivo es restaurar y recuperar las funciones neurológicas, p. ej., las funciones físicas, intelectuales, psicológicas y sociales, tanto como sea posible para compensar la pérdida permanente de tejido (p. ej., la Guía Clínica de 1995 del Departamento de Salud y Servicios Humanos sobre Rehabilitación de accidentes cerebrovasculares).
[0333] La rehabilitación de un accidente cerebrovascular es típicamente un programa integral coordinado por un equipo de profesionales médicos, que puede incluir terapeutas ocupacionales, del habla y físicos. Un fisioterapeuta del equipo, p. ej., puede concentrarse en mantener y restaurar el rango de movimiento y la fuerza en las extremidades afectadas, maximizar la movilidad al caminar, mejorar la destreza manual y rehabilitar otras funciones motoras y sensomotoras. Un profesional de la salud mental puede estar involucrado en el tratamiento de la pérdida de habilidades cognitivas. Los servicios de rehabilitación pueden ocurrir en múltiples entornos, como un hospital de rehabilitación, un centro de atención a largo plazo, una clínica para pacientes ambulatorios o en el hogar.
[0334] Las funciones neurológicas afectadas por el accidente cerebrovascular (y que pueden ser dirigidas durante la rehabilitación) incluyen deterioros en las funciones cognitivas y motoras. Las alteraciones de la función cognitiva, p. ej., pueden manifestarse como deficiencias en la comprensión del habla o la escritura (afasia); saber las palabras correctas pero tener problemas para decirlas con claridad (disartria); así como déficits en otras funciones cognitivas, como atención, razonamiento, planificación, ejecución y aprendizaje y memoria. Las alteraciones de la función motora, p. ej., pueden manifestarse como debilidad (hemiparesia) o parálisis (hemiplejía) en un lado del cuerpo que puede afectar todo el lado o solo el brazo o la pierna; como problemas de equilibrio o coordinación; como déficits en las habilidades motoras gruesas como la marcha y la velocidad al caminar; como deficiencias en las habilidades motoras finas o en la destreza manual; y como déficit en la función de las extremidades superiores e inferiores.
[0335] En los Estados Unidos, más de 700.000 personas sufren un accidente cerebrovascular cada año, dos tercios de estas sobreviven y requieren rehabilitación. Desafortunadamente, la recuperación es generalmente sólo parcial y persisten déficits considerables en muchos pacientes (p. ej., Gordon et al, 2004, Stroke 35, 1230-1240). Por ejemplo, después de la rehabilitación estándar, aproximadamente del 30% al 60% de los pacientes se quedan sin el uso funcional de su brazo parético/pleágico (Gowland, 1982, Physiother. Can. 34, 77-84; Kwakkel et al, 1996, Age Aging 25, 479-489), y a pesar de los intensos esfuerzos de rehabilitación, solo aproximadamente del 5% al 20% alcanza la recuperación funcional completa de su brazo (Nakayama et al, 1994, Arch. Phys. Med. Rehabil. 75, 394-398).
[0336] Como se discute aquí, las entidades químicas y composiciones de las mismas de la presente descripción se utilizan como agentes de aumento para aumentar la eficacia de los protocolos de entrenamiento para el tratamiento de un trastorno neurológico, que abarca impedimentos debido a eventos traumáticos tales como apoplejía. Por consiguiente, en algunas formas de realización, la presente divulgación proporciona métodos para tratar un déficit neurológico durante la rehabilitación posterior a un ictus que comprenden: (a) administrar a un sujeto que lo necesite un inhibidor de PDE1 descrito en este documento durante la recuperación del sujeto de un ictus; (b) proporcionar entrenamiento al sujeto en condiciones suficientes para mejorar el desempeño de una función neurológica cuyo deterioro se deba al déficit; y (c) repetir los pasos (a) y (b) una o más veces, por lo que la cantidad de entrenamiento suficiente para mejorar el rendimiento se reduce en comparación con la producida por el entrenamiento solo.
[0337] En algunas formas de realización, la administración puede comenzar durante la fase aguda. En otras formas de realización, el inhibidor de PDE1 se administra solo después de la etapa aguda, es decir, durante la rehabilitación posterior a un accidente cerebrovascular, que puede incluir etapas subagudas y crónicas. En algunas formas de realización, la administración se produce durante la etapa aguda y la etapa posterior al ictus. En algunas formas de realización, el inhibidor de PDE1 se administra de forma crónica, lo que significa que está indicado para uso a largo plazo después de que la etapa aguda del accidente cerebrovascular haya terminado y el paciente se haya estabilizado médicamente.
[0338] En otras formas de realización, el sujeto es un paciente post-accidente cerebrovascular, y los inhibidores de PDE1 se administran durante rehabilitación del accidente cerebrovascular para tratar los déficit de accidente cerebrovascular (o "déficits post-accidente cerebrovascular") que resultan de las funciones neurológicas con discapacidad. En algunas formas de realización, el déficit es un déficit motor, incluido el déficit motor de las extremidades superiores o inferiores. En otras formas de realización, el déficit es un déficit cognitivo, como afasia, apraxia y cambios mentales y cognitivos, en particular, un déficit en la formación de la memoria y, más específicamente, un déficit en la formación de la memoria a largo plazo. En otras formas de realización más, el déficit puede incluir un déficit cognitivo y motor. En otro aspecto, el entrenamiento comprende una batería de tareas dirigidas a la función neurológica. En un aspecto específico, la reducción en la cantidad de entrenamiento es una reducción en el número de sesiones de entrenamiento.
[0339] En una forma de realización adicional, la etapa de administración (a) está en conjunción con la etapa de formación (b). En un aspecto, el sujeto es un ser humano. En otro aspecto, el sujeto se ha sometido a manipulación de células madre neuronales. En otros aspectos, el compuesto se administra antes y durante cada sesión de entrenamiento.
Lesión cerebral traumática
[0340] En algunas formas de realización, entidades químicas y composiciones son útiles en métodos de tratamiento de la lesión cerebral traumática (TBI), y en más formas de realización específicas, el tratamiento de motor o los deterioros cognitivos durante la rehabilitación de TBI después del trauma inicial.
[0341] El TBI, también conocido como lesión intracraneal, se produce cuando una fuerza externa daña el cerebro. La LCT se puede clasificar según la gravedad, el mecanismo (lesión en la cabeza cerrada o penetrante) u otras características (p. ej., que ocurre en una ubicación específica o en un área extensa). La LCT puede provocar síntomas físicos, cognitivos, sociales, emocionales y conductuales. Las causas incluyen caídas, colisiones de vehículos, heridas por arma de fuego y explosivos. Los resultados pueden variar desde una recuperación completa hasta una discapacidad permanente o la muerte.
[0342] Al igual que la atención de un accidente cerebrovascular, el caso de TBI es un continuo temporal que incluye tratamientos agudos (o subagudos) dirigidos a la lesión en sí y una terapia de rehabilitación posterior dirigida a restaurar la función.
[0343] Por consiguiente, en algunas formas de realización, las entidades químicas y composiciones de la presente divulgación son útiles durante la etapa aguda (o subaguda) de TBI, durante la cual su administración puede tratar eventos neuroinflamatorios y neurodegenerativos después de la lesión primaria.
[0344] Algunas formas de realización proporcionan el uso de un inhibidor de PDE1 revelado durante rehabilitación de TBI para tratar los déficit de TBI (o "déficits post-TBI") que resultan de las funciones neurológicas con discapacidad. Algunas formas de realización proporcionan métodos para tratar un déficit neurológico durante la rehabilitación post-TBI que comprenden: (a) administrar a un sujeto que lo necesite un inhibidor de PDE1 durante la recuperación del sujeto de TBI; (b) proporcionar entrenamiento al sujeto en condiciones suficientes para mejorar el desempeño de una función neurológica cuyo deterioro se debe al déficit; y (c) repetir los pasos (a) y (b) una o más veces, por lo que la cantidad de entrenamiento suficiente para mejorar el rendimiento se reduce en comparación con la producida por el entrenamiento solo.
[0345] En un aspecto, el inhibidor de PDE1 es una entidad química de la presente descripción, y más específicamente, es un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (I). Más particularmente, la entidad química es un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Iba), (Ibb), (Icaa), (Icab), (Icb) o (Icc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas formas de realización, el déficit es un déficit motor. En otras formas de realización, el déficit es un déficit cognitivo, en particular, un déficit en la formación de la memoria y, más específicamente, un déficit en la formación de la memoria a largo plazo. En otras formas de realización más, el déficit puede incluir un déficit cognitivo y motor. En otro aspecto, el entrenamiento comprende una batería de tareas dirigidas a la función neurológica. En un aspecto específico, la reducción en la cantidad de entrenamiento es una reducción en el número de sesiones de entrenamiento.
[0346] En una forma de realización adicional, la etapa de administración (a) está en conjunción con la etapa de formación (b). En un aspecto, el sujeto es un ser humano. En otro aspecto, el sujeto se ha sometido a manipulación de células madre neuronales. En otros aspectos, el compuesto se administra antes y durante cada sesión de entrenamiento.
Trastornos periféricos
[0347] En algunas formas de realización, la presente descripción proporciona métodos de tratamiento de un trastorno periférico (es decir, un trastorno que no sea un trastorno neurológico primario), que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad eficaz de una entidad química o composición descrita aquí. En una forma de realización de estos métodos, la entidad química es un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de Fórmula (I). Más particularmente, la entidad química es un compuesto de Fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Iba), (Ibb), (Icaa), (Icab), (Icb) o (Icc), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
[0348] Trastornos periféricos que implican PDE1 incluyen una amplia variedad de enfermedades, basadas en numerosos estudios biológicos y la expresión de subtipos de PDE1 en los tejidos periféricos, tales como el corazón, los pulmones, las venas y arterias, músculo liso, músculo esquelético, piel, glándula suprarrenal, tiroides, páncreas, esófago, estómago, intestino delgado, colon, hígado, leucocitos, testículos, ovario, vejiga y riñón. Véase, p. ej., Bender y Beavo, 2006, Pharmacol. Rev. 58, 488-520. Por consiguiente, los trastornos periféricos que pueden tratarse con compuestos y composiciones de la presente invención incluyen, entre otros, trastornos cardiovasculares, trastornos renales, trastornos hematológicos, trastornos gastrointestinales y hepáticos, trastornos cancerosos, trastornos de la fertilidad y enfermedades metabólicas tales como diabetes y obesidad.
[0349] Trastornos periféricos incluyen también, en ciertas formas de realización, las enfermedades y condiciones (distintas de trastornos neurológicos primarios) caracterizadas por bajos niveles de cAMP o cGMP en las células expresaron PDE1, por la inhibición de las vías de cAMP o cGMP de señalización en células que expresan PDE1, y por reducción de la actividad de señalización del receptor de dopamina D1.
Trastornos cardiovasculares
[0350] En determinadas formas de realización, el trastorno periférico es un trastorno cardiovascular. Las enzimas PDE1 y los nucleótidos cíclicos están emergiendo como mediadores clave de los procesos patológicos que subyacen a muchos trastornos vasculares, como la hipertensión y el infarto de miocardio. Las tres isoformas de PDE1 se expresan en la arteria pulmonar humana, así como en la aorta y las pequeñas arterias mesentéricas (Schermuly et al, 2007, Circulation 115, 2331-2339; Murray et al, 2007, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol, 292, L294-L303). Además, la inhibición selectiva de PDE1 induce vasodilatación y baja la presión arterial en ratas (Laursen et al, 2017, Br. J. Pharmacol. 174, 2563-2575). Además, las enzimas PDE1 constituyen la mayor parte de la actividad hidrolítica de cAMP y cGMP en el miocardio humano, lo que las implica en la modulación de las vías de señalización implicadas en la insuficiencia cardíaca.
[0351] Por consiguiente, la presente invención incluye el uso de un compuesto o composición en la presente memoria en un método de tratamiento de un trastorno cardiovascular, que comprende la administración de una cantidad eficaz de una entidad química o composición a un paciente en necesidad de la misma.
[0352] Las enfermedades cardiovasculares dentro del alcance de la presente invención abarcan, pero no se limitan a angina de pecho, enfermedad arterial coronaria, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, enfermedades isquémicas del corazón, arritmias auriculares y ventriculares, enfermedades vasculares hipertensivas, enfermedades vasculares periféricas, hipertensión pulmonar (HP) (o hipertensión arterial pulmonar (HAP)), aterosclerosis y otros trastornos pulmonares y respiratorios.
[0353] En algunas formas de realización, los métodos de tratamiento de un trastorno cardiovascular de acuerdo con la presente invención comprenden el aumento de la concentración de cGMP, la concentración de cAMP, o ambos, en cualquier parte del músculo del corazón de un sujeto, comprendiendo el método administrar al sujeto una entidad química o composición descrita en este documento.
[0354] En otras formas de realización, entidades químicas y composiciones de la presente invención pueden ser útiles en la reducción de la frecuencia cardíaca o la presión arterial en un animal.
Trastornos renales
[0355] En determinadas formas de realización, el trastorno periférico es una enfermedad renal. Los inhibidores de PDE1 son agentes terapéuticos emergentes para la enfermedad renal progresiva. Véase, p. ej., Cheng et al, 2007, Soc. Exp. Biol. Med. 232, 38-51. De acuerdo con estos hallazgos, estudios recientes indican que el AMPc y el GMPc regulan una variedad de vías de señalización involucradas en el desarrollo y progresión de la enfermedad renal, incluidas las vías que modulan la mitogénesis, la inflamación y la síntesis de la matriz extracelular. Véase, p. ej., Wang et al, 2010, Kidney Int. 77. 129-140; Wang et al, 2017, PLoS One 12, e0181087.
[0356] Por consiguiente, la presente invención proporciona entidades o composiciones químicas en métodos para tratar un trastorno renal, que comprenden administrar una cantidad eficaz de la entidad o composición química a un paciente que lo necesite. En un aspecto particular, el trastorno renal se selecciona de uno o más del grupo que comprende estenosis de la arteria renal, pielonefritis, glomerulonefritis, tumores renales, enfermedad poliquística del riñón, lesión del riñón y daño resultante de la radiación del riñón y enfermedad renal poliquística autosómica dominante (PQRAD).
Trastornos hematológicos
[0357] En determinadas formas de realización, el trastorno periférico es un trastorno hematológico. La PDE1B se expresa en gran medida en el sistema hematológico, incluidos los leucocitos (sangre periférica), las células del estroma de la médula ósea, las células CD33+ de la médula ósea, las células CD34+ de la sangre del cordón umbilical, la sangre del cordón umbilical de los neutrófilos, la sangre periférica de los neutrófilos, el bazo, el bazo y la cirrosis hepática. Por consiguiente, la presente invención incluye métodos para tratar un trastorno hematológico, que comprenden administrar una entidad o composición química de la presente a un paciente que lo necesite. Las enfermedades hematológicas dentro del alcance de la presente invención comprenden trastornos de la sangre y todos sus constituyentes, que incluyen, entre otros, anemias, trastornos mieloproliferativos, trastornos hemorrágicos, leucopenia, trastornos eosinofílicos, leucemias, linfomas, discrasias de células plasmáticas y trastornos de la bazo.
Enfermedades gastrointestinales y hepáticas
[0358] En determinadas formas de realización, el trastorno periférico es una enfermedad gastrointestinal o hepática. PDE1B muestra una expresión diferencial entre tejido estomacal enfermo (p. ej., canceroso) y sano, tejido de íleon enfermo (p. ej., canceroso) versus tejido sano, hígado enfermo (cirrótico) versus hígado sano. Por consiguiente, la presente invención incluye métodos para tratar un trastorno gastrointestinal o hepático, que comprenden administrar un compuesto o composición de la presente a un paciente que lo necesite. Las enfermedades gastrointestinales y hepáticas dentro del alcance de la presente invención comprenden, pero no se limitan a trastornos del esófago, estómago, duodeno, páncreas, intestino e hígado.
Trastornos de cáncer
[0359] En determinadas formas de realización, el trastorno periférico es un trastorno de cáncer. PDE1B muestra una alta expresión en numerosos tejidos cancerosos, incluidos los tumores de estómago, íleon, ovario, mama y riñón, así como una expresión diferencial entre el estómago, el íleon, el pulmón, el ovario, la mama y el riñón cancerosos y sanos. Por consiguiente, la presente invención incluye métodos para tratar un trastorno de cáncer, que comprenden administrar un compuesto o composición de la presente a un paciente que lo necesite. Los trastornos cancerosos dentro del alcance de la presente invención comprenden, pero no se limitan a neoplasias, displasias, hiperplasias y neoplasias, incluyendo cánceres de estómago, íleon, ovario, mama y riñón.
Trastornos de la fertilidad
[0360] En determinadas formas de realización, el trastorno periférico es un trastorno de la fertilidad. Los inhibidores de PDE1, p. ej., se han implicado en la mejora de la señalización de progesterona (p. ej., WO 2008/070095). Por consiguiente, la presente invención incluye métodos para tratar un trastorno de la fertilidad, que comprenden administrar un compuesto o composición de la presente a un paciente que lo necesite. Los trastornos de fertilidad dentro del alcance de la presente invención comprenden disfunción sexual femenina y trastornos que implican deficiencias en la señalización de progesterona, que incluyen, pero no se limitan a amenorrea por ejercicio, anovulación, menopausia, síntomas de la menopausia, hipotiroidismo, síndrome premenstrual, parto prematuro, infertilidad, ciclos menstruales irregulares, sangrado uterino anormal, osteoporosis, enfermedad autoinmune, esclerosis múltiple, hiperplasia endometrial inducida por estrógenos y carcinoma de endometrio inducido por estrógenos.
Combinaciones del tratamiento
[0361] Entidades químicas y composiciones de la presente divulgación se pueden administrar como monoterapia o como parte de una terapia de combinación. "Monoterapia" se refiere a un régimen de tratamiento basado en la administración de una (p. ej., una y sólo una) entidad química terapéuticamente eficaz o composición de la misma.
[0362] En una terapia de combinación, una o más entidades químicas o composiciones de la presente invención pueden coadministrarse o usarse en combinación con uno o más agentes adicionales (o terapias), tales como agentes adicionales (o terapias) conocidos en la técnica. Tal administración puede ser simultánea, secuencial o escalonada. En determinadas formas de realización, el agente (o terapias) adicional se basa en una diana o modalidad diferente (p. ej., no es un inhibidor de PDE1).
[0363] En algunas formas de realización, la combinación se administra como parte de una terapia adjunta (o adyuvante), en donde un agente se administra en adición a un agente principal para ayudar o maximizar la eficacia del agente primario.
[0364] En formas de realización específicas, la combinación se administra para tratar esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, trastornos de ansiedad y depresivos o apoplejía. En algunas formas de realización, una entidad química o composición descrita en el presente documento se administra como terapia adjunta junto con un precursor de dopamina, como levodopa, para tratar la enfermedad de Parkinson o un trastorno relacionado.
[0365] Los agentes ejemplares para tratar la esquizofrenia incluyen, pero no se limitan a clozapina, aripiprazol, brexpiprazol, cariprazina, lurasidona, paliperidona, quetiapina, risperidona, olanzapina, ziprasidona e iloperidona.
[0366] Los agentes ejemplares para tratar la enfermedad de Parkinson incluyen, pero no se limitan a preparaciones de dopamina (que incluyen precursores de dopamina como levodopa), agonistas de dopamina o agentes COMT (fármacos que inhiben la acción de la transferasa de catecol-metilo).
[0367] Los agentes ejemplares para tratar la enfermedad de Alzheimer incluyen, pero no se limitan a donepezil, rivastigmina, galantamina, cannabinoides similares a la marihuana y memantina.
[0368] Los agentes ejemplares para el tratamiento de la enfermedad de Huntington (u otros trastornos motores) pueden incluir, entre otros, tetrabenazina, así como fármacos antipsicóticos como haloperidol, clorpromazina, risperidona y quetiapina, y fármacos antiepilépticos, tales como levetiracetam y clonazepam, que pueden ser beneficiosos en el tratamiento de la corea o trastornos motores relacionados.
[0369] Los agentes ejemplares para tratar la ansiedad o la depresión incluyen, pero no se limitan a benzodiazepinas y otros ansiolíticos; inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS), como sertralina, fluoxetina, citalopram, escitalopram, paroxetina, fluvoxamina y trazodona; inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (IRSN), como desvenlafaxina, duloxetina, levomilnacipran y venlafaxina; antidepresivos tricíclicos (TCA), como amitriptilina, amoxapina, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina, nortriptilina, protriptilina y trimipramina; inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), como isocarboxazida, fenelzina, selegilina y tranilcipromina; y otras clases de fármacos, como maprotilina, bupropión, vilazodona, nefazodona, trazodona, vortioxetina y mirtazapina.
[0370] Los agentes ejemplares para el tratamiento del accidente cerebrovascular incluyen, entre otros, un agente trombolítico (p. ej., estreptoquinasa, complejo activador de plasminógeno-estreptoquinasa acilado (APSAC), uroquinasa, activador de plasminógeno-uroquinasa monocatenario (scu-PA), agentes antiinflamatorios, enzimas de tipo trombina, activador del plasminógeno tisular (t-PA), un anticoagulante (p. ej., warfarina o heparina); un fármaco antiplaquetario (p. ej., aspirina); un inhibidor de la glucoproteína IIb/IIIa; un glucosaminoglicano; cumarina; GCSF; melatonina; un inhibidor de la apoptosis (p. ej., inhibidor de caspasa), un antioxidante (p. ej., NXY-059); y un neuroprotector (p. ej., un antagonista del receptor de NMDA o un antagonista cannabinoide).
[0371] La lista anterior de agentes activos adicionales está destinada a ser ejemplar en lugar de inclusiva. Agentes activos adicionales no incluidos en la lista anterior se pueden administrar en combinación con un compuesto de Fórmula (I) como los conocidos para el tratamiento de trastornos periféricos descritos en este documento. El agente activo adicional se dosificará de acuerdo con su información de prescripción aprobada, aunque en algunas formas de realización, el agente activo adicional se puede dosificar en una dosis menor a la prescrita típicamente.
EJEMPLOS
[0372] La presente descripción se ilustrará adicionalmente mediante los siguientes Ejemplos no limitativos. Se entiende que estos ejemplos son únicamente a modo de ejemplo, y no deben interpretarse como limitantes del alcance de una o más formas de realización, y como se definen en las formas de reivindicación adjuntas.
EJEMPLOS PREPARATIVOS
[0373] Los compuestos ejemplares se describirán ahora con referencia a los esquemas sintéticos ilustrativos para su preparación general a continuación y los ejemplos específicos que siguen.
[0374] Un experto en la técnica reconocerá que, para obtener los diferentes compuestos en el presente documento, los materiales de partida se pueden seleccionar adecuadamente de manera que los sustituyentes en última instancia deseados se realizarán a través del esquema de reacción con o sin protección según sea apropiado para dar el producto deseado. Alternativamente, puede ser necesario o deseable emplear, en lugar del sustituyente deseado en última instancia, un grupo adecuado que pueda ser transportado a través del esquema de reacción y reemplazado según sea apropiado con el sustituyente deseado. A menos que se especifique lo contrario, las variables son como se definieron anteriormente en referencia a la Fórmula (I). Las reacciones se pueden realizar entre -100°C y la temperatura de reflujo del disolvente. Las reacciones se pueden calentar empleando calentamiento convencional o calentamiento por microondas. Las reacciones también pueden realizarse en recipientes a presión sellados por encima de la temperatura de reflujo normal del disolvente.
Abreviaturas
[0375] La especificación incluye numerosas abreviaturas, cuyos significados se enumeran en la siguiente Tabla:
Tabla 1
Figure imgf000053_0001
(Continuación)
Figure imgf000054_0001
Esquemas sintéticos
[0376]
E S Q U E M A A
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Intermedio 2
[0377] De acuerdo con el Esquema A, el ácido 6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino) furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxílico (Intermedio 1) se puede sintetizar a partir de 2-cloro-3-oxobutanoato de etilo en 5 pasos a partir de materiales de partida disponibles comercialmente. Tratamiento de 2-cloro-3-oxobutanoato de etilo con malonitrilo, en un disolvente como etanol o similar, seguido de una base como etóxido de sodio, o similar, a una temperatura que varía de -782C a ta, a veces una temperatura que varía de-10°C a 10°C, proporciona 5-amino-4-ciano-2-metilfuran-3-carboxilato de etilo. El tratamiento de 5-amino-4-ciano-2-metilfuran-3-carboxilato de etilo con ácido fórmico, seguido de anhídrido acético, a una temperatura que varía de rt a 100°C, durante un período de tiempo de hasta 48 horas, proporciona 4-hidroxi-6-metilfuro[2.3-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo. Cloración posterior, usando condiciones conocidas por un experto en la técnica, p. ej., tratamiento con oxicloruro de fósforo, en presencia de una base como N,N- diisopropiletilamina, o similares, con o sin un disolvente, a una temperatura que varía de rt a 100°C, a veces 85°C, proporciona 4-cloro-6-metilfuro[2.3-a]pirimidina-5-carboxilato de etilo. Una reacción de sustitución aromática nucleófila, que usa clorhidrato de 1 -metilciclopropanamina como amina, seguida de hidrólisis del éster, en condiciones conocidas por un experto en la técnica, proporciona ácido 6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-c/|pirimidin-5-carboxílico (Intermedio 1). Por ejemplo, el tratamiento del clorhidrato de arilo con clorhidrato de 1-metilciclopropilamina, en un disolvente como isopropanol, o similar, en presencia de una base como trietilamina, a una temperatura que varía de rt a 80°C, a veces 45°C, proporciona 6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-c/|pirimidin-5-carboxilato de etilo. La posterior hidrólisis del éster catalizada por una base, utilizando una base como hidróxido de litio o similar, en una mezcla de disolventes como tetrahidrofurano y metanol, o similar, a temperatura ambiente durante varias horas, proporciona ácido 6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxílico (intermedio 1).
[0378] De manera similar, la hidrólisis catalizada por base de acetato de 4-cloro-6-metilfuro[2.3-a]pirimidin-5-carboxilato de etilo, en condiciones conocidas por un experto en la técnica, tales como las descritos anteriormente, proporciona ácido 4-cloro-6-metilfuro[2.3-a]pirimidina-5-carboxílico (Intermedio 2).
ESQUEMAB
Figure imgf000055_0002
[0379] Según el Esquema B, los compuestos de fórmula (VII) y (VIII) pueden sintetizarse a partir del correspondiente material de partida de éster de pinacol de ácido borónico.
[0380] Un compuesto de Fórmula (IVa), en donde R1 es alquilo C1-6, haloalilo C1-6, cicloalquilo C3-7, puede ser sintetizado mediante una reacción de sustitución aromática nucleófila de una amina y un cloruro de arilo de fórmula (III), donde R2 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido y X es Cl, Br, o I. Un posterior acoplamiento de Suzuki de un éster de pinacol de ácido borónico de Fórmula (II) y un haluro de arilo disponible en el mercado o sintéticamente accesible o heteroarilo haluro de Fórmula (IVa) o (IVb), en condiciones conocidas para un experto en la técnica, proporciona un compuesto de Fórmula (V), donde R3 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido (con la sustitución opcional incluyendo -NHR1). Por ejemplo, el tratamiento de (II) con tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), en presencia de una base como carbonato de potasio o similar, en una mezcla de disolventes como etanol y dioxano, o similar, a una temperatura que varía desde 80°C a 150°C, proporciona un compuesto de Fórmula (V), donde a es 1 o 2 y R3 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. La reducción posterior del doble enlace en una hidrogenación catalítica, usando condiciones conocidas por un experto en la técnica, seguida de la eliminación del grupo protector terc-butoxicarbonilo en condiciones ácidas, proporciona un compuesto de Fórmula (VII). Por ejemplo, el uso de un catalizador como paladio sobre carbono, o similar, en una atmósfera de hidrógeno, proporciona un compuesto de Fórmula (VI). El tratamiento posterior con un ácido fuerte como ácido trifluoroacético en un disolvente como diclorometano o similar, o ácido clorhídrico en un disolvente como dioxano o similar, proporciona una amina de Fórmula (VII), donde a es 1 o 2 y R3 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido. Alternativamente, el tratamiento de un compuesto de Fórmula (V) con un ácido fuerte, en condiciones conocidas por un experto en la técnica, como se describe anteriormente, proporciona un compuesto de dihidropirrol o tetrahidropiridina de Fórmula (VIII), donde a es 1 o 2 y R3 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
ESQUEMA C
Figure imgf000056_0001
[0381] De acuerdo con el Esquema C, un cloruro de arilo se puede convertir en un fluoruro de arilo usando condiciones conocidas por un experto en la técnica. Por ejemplo, el tratamiento de un compuesto de Fórmula (IX) con fluoruro de cesio, en un disolvente como DMSO, o similar, a una temperatura que varía entre 40°C y 100°C, a veces 70°C, proporciona un fluoruro de arilo de Fórmula (X). La eliminación posterior del grupo protector f-butoxicarbonilo, como se describió anteriormente, proporciona una amina del compuesto (XI), donde b es 0 o 1, c es 1 o 2, y B, D, E y G son C o N.
[0382] La síntesis de una arilamina de Fórmula (XIII) a partir de un cloruro de arilo de Fórmula (IX) se logra mediante una sustitución aromática nucleófila, en condiciones conocidas por un experto en la técnica, seguido de la eliminación del grupo protector ferc-butoxicarbonilo. Por ejemplo, el tratamiento del cloruro de arilo con una amina, en presencia de una base como W,W-diisopropiletilamina, o similar, en un disolvente como DMA o DMF, o similar, calentado a una temperatura que varía de 40°C a 160°C, a veces 80°C, proporciona un compuesto para la Fórmula (XII). La desprotección posterior de la amina usando condiciones conocidas por un experto en la técnica, como se describió anteriormente, proporciona un compuesto amino de Fórmula (XIII), donde b es 0 o 1; c es 1 o 2; B, D, E y G son C o N; y R4 y R5 son independientemente H o un grupo alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, o R4 y R5 se unen para formar un grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido.
[0383] El tratamiento de un compuesto de Fórmula (IX) con un ácido fuerte, como HCl o TFA, en las condiciones descritas anteriormente, proporciona un compuesto de amina de Fórmula (XIV), donde b es 0 o 1, c es 1 o 2. y B, D, e y G son C o N.
E S Q U E M A D
Figure imgf000057_0001
[0384] Una reacción de sustitución nucleófila de un compuesto de Fórmula (XV), donde X es Cl, Br o I, con una amina proporciona un compuesto de Fórmula (XVI). Por ejemplo, el tratamiento del haluro de alquilo con una amina, en presencia de una base tal como carbonato de potasio, o similar, en un disolvente tal como ACN, DMF o DMA, o similar, a una temperatura que varía de rt a 100°C, a veces 40°C, durante muchas horas, proporciona un compuesto de Fórmula (XVI), donde d es 0 o 1; B, D, E y G son C o N; R6 es -halo, -OH, -CN o un grupo amino opcionalmente sustituido, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo o heteroarilo; y R7 es un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6 o C3-7 grupo cicloalquilo.
Figure imgf000057_0002
[0385] La 3-ciclopropil-1-etil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1.5-a]pirazina se puede sintetizar a partir de 3-ciclopropil-5,6 disponible comercialmente o sintéticamente accesible, 7,8-tetrahidroimidazo[1.5-a]pirazina en 5 pasos, como se muestra en el Esquema E. Tratamiento de 3-ciclopropil-1-etil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1.5-a]pirazina con dicarbonato de di-ferc-butilo, en presencia de una base tal como W,W-diisopropiletilamina o similar, en un disolvente tal como DCE, 0 similar, a temperatura ambiente, proporciona 3-ciclopropil-5,6-dihidroimidazo[1.5-a]pirazina-7(8H)-carboxilato de ferc-butilo. La yodación del imidazol, usando condiciones conocidas por un experto en la técnica, como el tratamiento con NIS, o similares, en un disolvente como ACN, o similares, proporciona 3-ciclopropil-1 -yodo-5,6-dihidroimidazo[1.5-a]pirazina-7(8H)-carboxilato de ferc-butilo. Un acoplamiento de Suzuki posterior del yoduro de arilo con viniltrifluoroborato de potasio, usando paladio(0) como catalizador, en presencia de una base como carbonato de potasio o carbonato de sodio, o similares, en una mezcla de disolventes como ACN y agua, o similar, calentado a una temperatura que varía de 60°C a 110°C, a veces 90°C, proporciona 3-ciclopropil-1-vinil-5,6-dihidroimidazo[1.5-a]pirazina-7(8H)-carboxilato de ferc-butilo. La hidrogenación posterior para reducir el alqueno, seguida de la eliminación del grupo protector de ferc-butoxicarbonilo, proporciona el compuesto de amina libre. Por ejemplo, hidrogenación catalítica en condiciones conocidas por un experto en la técnica, como el tratamiento de 3-ciclopropil-1-vinil-5,6-dihidroimidazo[1.5-a]pirazina-7(8H)-carboxilato de ferc-butilo con paladio sobre carbono, bajo una atmósfera de hidrógeno, en un disolvente como acetato de etilo o similar, proporciona 3-ciclopropil-1 -etil-5,6-dihidroimidazo[1.5-a]pirazina -7(8H)-carboxilato de ferc-butilo. El tratamiento del compuesto protegido con fercbutoxicarbonilo con ácido trifluoroacético, en un disolvente tal como 2-metil tetrahidrofurano, proporciona 3-ciclopropil-1 -etil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1.5-a]pirazina.
ESQUEMA F
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[0386] Un compuesto de 4-cloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a(|pirimidina de Fórmula (XVIII) es sintéticamente accesible a partir de 1 -(ferc-butilo) 4-etil 3-oxopiperidina-1,4-dicarboxilato comercialmente disponible en dos pasos. El tratamiento de 1-(ferc-butil) 4-etil 3-oxopiperidin-1,4-dicarboxilato con una amidina sustituida, en presencia de una base como etóxido de sodio o similar, en un disolvente como etanol, a una temperatura que varía de 40°C a 100°C, a veces 90°C, proporciona una tetrahidropiridopirimidinona de Fórmula (XVII), donde R8 es H o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7. La cloración usando condiciones conocidas por un experto en la técnica, por ejemplo usando tetracloruro de carbono en presencia de trifenilfosfina, en un disolvente tal como dicloroetano o similar, a una temperatura de 70°C, proporciona un compuesto de Fórmula (XVIII). A partir de este intermedio, varios compuestos de 5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a]pirimidina 4-sustituidos son sintéticamente accesibles.
[0387] En un caso, un acoplamiento de Suzuki de un cloruro de arilo de Fórmula (XVIII) con un ácido borónico, éster de pinacol de ácido borónico o de potasio sal trifluoroborato de Fórmula (XIX), donde BLn es B(OH)2, B(Ü2C2(CH3)4), o BF3K, en condiciones conocidas por un experto en la técnica, proporciona un compuesto de Fórmula (XX). Por ejemplo, usando condiciones similares al acoplamiento de Suzuki descrito en el Esquema E, usando dicloruro de [1,1 ’-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) como catalizador y carbonato de sodio como base, se obtiene un compuesto de Fórmula (XX), donde R8 es H o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, y R10, R11 y R12 son independientemente H o alquilo C1-6, o R9 y R10 tomados juntos pueden formar un grupo cicloalquilo C4-6 opcionalmente insaturado o heterocicloalquilo C4-6 insaturado. La eliminación del grupo protector ferc- butoxicarbonilo proporciona un compuesto de Fórmula (XXI). Alternativamente, la reducción de un alqueno de un compuesto de Fórmula (XX) en una reacción de hidrogenación catalítica, seguida de la desprotección del grupo protector terc-butoxicarbonilo, como se describe previamente en el Esquema B, proporciona un compuesto de Fórmula (XXII), donde R8 es H o un grupo alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, y R10, R11 y R12 son independientemente H o alquilo C1-6 o R10 y R11 tomados juntos pueden formar un grupo C3-6 cicloalquilo saturado opcionalmente sustituido o grupo heterocicloalquilo C3-6 saturado. Alternativamente, los compuestos de Fórmula (XXIV) se pueden preparar directamente a partir de (XVIII) usando una reacción de Suzuki con ácido ciclopropilborónico, en condiciones conocidas por un experto en la técnica.
[0388] En otro ejemplo, en una reacción de sustitución aromática nucleófila con un alcóxido, tal como metóxido de sodio, en un disolvente tal como THF o similares, a una temperatura comprendida entre 50°C a 90°C, a veces 70°C, proporciona un compuesto de Fórmula (XXV), en donde R8 es H o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, y R9 es un grupo opcionalmente sustituido
[0389] alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido. La desprotección posterior de la amina, como se describió previamente, proporciona un compuesto de Fórmula (XXVI).
[0390] En una reacción de cianación catalizada por metal, en condiciones conocidas para un experto en la técnica, por tratamiento de un cloruro de arilo de Fórmula (XVIII) con dicianozinc, en presencia de un catalizador de metal de transición tal como tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0), o similar, en un disolvente como DMF o DMA o similar, a una temperatura de 90°C durante varias horas, seguido de la eliminación del grupo ferc-butoxicarbonilo, como se describió anteriormente, proporciona una amina de Fórmula (XXVII), donde R8 es H o un grupo alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo Ci -6 o cicloalquilo C3-7.
ESQUEMA G
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[0391] Varios análogos de amida se pueden sintetizar a partir del Intermedio 1, como se muestra en el Esquema G.
[0392] Un compuesto de Fórmula (XXX), donde R3 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, se puede sintetizar en 1 o 2 pasos del Intermedio 1, paso a paso mediante un acoplamiento de amida con un compuesto de Fórmula (XXVIII) seguido de un acoplamiento de Suzuki, o en un paso mediante un acoplamiento de amida con un intermedio bicíclico de Fórmula (VIII). Por ejemplo, un acoplamiento de amida del Intermedio 1 con una amina de Fórmula (XXVIII), donde a es 1 o 2, en condiciones conocidas por un experto en la técnica, usando un reactivo de acoplamiento como HATU o similar, en presencia de una base como N,N-diisopropiletilamina, trietilamina o similares, en un disolvente como DMA o DMF, o similares, proporciona un compuesto de Fórmula (XXIX), donde a es 1 o 2. Posteriormente, un Suzuki El acoplamiento de un éster de boronato de pinacol con un haluro de arilo o haluro de heteroarilo de fórmula XR 3, donde X es Cl, Br o I y R3 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, en las condiciones descritas previamente en el Esquema B, proporciona un compuesto de Fórmula (XXX). Alternativamente, se puede sintetizar un compuesto de Fórmula (XXX) directamente a partir del Intermedio 1 en un acoplamiento de amida con una bicicleta de Fórmula (VIII), usando las condiciones descritas previamente.
[0393] La síntesis de un compuesto de Fórmula (XXXI), donde a es 1 o 2 y R3 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, se logra mediante hidrogenación catalítica de un alqueno de Fórmula (XXX), en las condiciones descritas anteriormente, o mediante un acoplamiento de amida del Intermedio 1 y un compuesto de Fórmula (VII).
[0394] Un acoplamiento de amida del Intermedio 1 con una amina, similar a las condiciones descritas previamente, usando un agente de acoplamiento tal como HATU, o yoduro de 2-cloro-1 -metil-piridin-1 -io o similar, en presencia de una base tales como N,N-diisopropiletilamina, trietilamina o similares, en un disolvente como DMF o DMA, durante varias horas a temperatura ambiente, el documento proporciona un compuesto de Fórmula (XXXII) donde R13 y R14 son independientemente H o un grupo alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilarilo C1-4 o alquil-heteroarilo C1-4 opcionalmente sustituido; o R13 y R14 se unen para formar un grupo heterocicloalquilo que contiene N opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo que contiene N opcionalmente sustituido.
ESQUEMA H
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[0395] De acuerdo con el Esquema H, se pueden sintetizar varios análogos de amida a partir del Intermedio 1.
[0396] La formación de un compuesto fluoroalcoxi de Fórmula (XXXV) se logra en dos pasos a partir del Intermedio 1. Primero, un acoplamiento de amida del Intermedio 1 y una amina de (XXXIII), en las condiciones descritas previamente, proporciona un compuesto sustituido con hidroxilo de Fórmula (XXXIV). Alquilación posterior del grupo hidroxilo, en una reacción de sustitución nucleofílica, usando un compuesto de fluoroalquil metilbencenosulfonato, en presencia de una base como carbonato de cesio o similar, y un disolvente como DMF o DMA o similar, a una temperatura entre 40°C y 130°C, a veces 70°C, proporciona un compuesto de Fórmula (XXXV), donde b es 0 o 1; c es 1 o 2; e es 1,2 o 3; y B, D, E y G son C o N.
[0397] Un compuesto de fluoruro de arilo de la Fórmula (XXXVII) se puede sintetizar de una manera similar, ya sea directamente por un acoplamiento de amida del producto intermedio 1 con una amina de Fórmula (XI) o acoplamiento de amida con un cloruro de arilo de Fórmula (XIV) seguido de una reacción de fluoración. Por ejemplo, un acoplamiento de amida del Intermedio 1 con una amina de Fórmula (XI), de la manera descrita previamente, proporciona un compuesto de Fórmula (XXXVII), donde b es 0 o 1; c es 1 o 2; y B, D, E y G son C o N. Alternativamente, el acoplamiento de amida del Intermedio 1 con una amina de Fórmula (XIV), en las condiciones descritas previamente, proporciona un cloruro de arilo de Fórmula (XXXVI), donde b es 0 o 1; c es 1 o 2; y B, D, E y G son C o N. Una reacción de fluoración posterior del cloruro de arilo, en condiciones conocidas por un experto en la técnica, tal como tratamiento con fluoruro de potasio, en un disolvente tal como DMSO o similar, a una temperatura que varía de 100°C a 200°C, a veces 170°C, proporciona un compuesto de Fórmula (XXXVII).
[0398] Una amina de arilo de Fórmula (XXXVIII) se puede sintetizar directamente a través de un acoplamiento de amida o en dos etapas por una amida de acoplamiento seguida por sustitución aromática nucleófila del cloruro de arilo resultante. Por ejemplo, el tratamiento del Intermedio 1 con una amina de Fórmula (XIII) en una reacción de acoplamiento de amida, en las condiciones descritas previamente, proporciona una amina de Fórmula (XXXVIII), donde b es 0 o 1; c es 1 o 2; y B, D, E y G son C o N; y R4 y R5 son independientemente H o un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o grupo cicloalquilo C3-7 , o R4 y R5 se unen para formar un N opcionalmente sustituido que contiene grupo heterocicloalquilo. Alternativamente, un acoplamiento de amida con un cloruro de arilo de Fórmula (XIV), seguido de una reacción de sustitución aromática nucleofílica con una amina disponible comercialmente o sintéticamente accesible, en presencia de una base como carbonato de potasio, o similar, en un disolvente como como ACN, a una temperatura que varía de 40°C a 100°C, a veces 80°C, también proporciona un compuesto de Fórmula (XXXVIII).
E S Q U E M A I
Figure imgf000061_0001
[0400] Un compuesto sustituido de oxígeno de Fórmula (XLIII) se proporcionó ya sea por acoplamiento de amida del producto intermedio 1 con una amina de Fórmula (XXVI), cuya síntesis se describe en el Esquema F, o mediante un acoplamiento de amida inicial con 3-oxopiperidin-4-carboxilato de etilo, seguido de una conversión de tres pasos al producto deseado. Por ejemplo, amida de acoplamiento del Intermedio 1 con una amina disponible en el mercado o sintéticamente accesible de Fórmula (XXVI), en las condiciones descritas anteriormente, proporciona un compuesto de Fórmula (XLIII), donde R8 es H o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, y R9 es H o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7. Alternativamente, el tratamiento del Intermedio 1 con 3-oxopiperidina-4-carboxilato de etilo en una reacción de acoplamiento de amida, en las condiciones descritas anteriormente, proporciona 1-(6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-d]pirimidina-5-carbonil)-3-oxopiperidina-4-carboxilato de etilo. El tratamiento posterior con una amidina sustituida, en presencia de una base como etóxido de sodio o similar, en un disolvente como el etanol, a una temperatura que oscila entre 40°C y 100°C, a veces 90°C, proporciona una tetrahidropiridopirimidinona de Fórmula (XLI), donde R8 es H o un grupo alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido. La cloración usando condiciones conocidas por un experto en la técnica, por ejemplo usando tetracloruro de carbono en presencia de trifenilfosfina, en un solvente como dicloroetano o similar, a una temperatura de 70°C, proporciona un cloruro de arilo de Fórmula (XLII). Una reacción de sustitución aromática nucleofílica con un alcóxido, en un disolvente como THF, o similar, a una temperatura que varía de 60°C a 100°C, a veces 90°C, también proporciona un compuesto de Fórmula (XLIII).
[0401] En otra forma de realización, el tratamiento del compuesto intermedio 1 con una amina de Fórmula (XXVII), en las condiciones descritas anteriormente, proporciona un compuesto de nitrilo de Fórmula (XL), donde R8 es H o un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7. De una manera similar, el tratamiento del compuesto intermedio 1 con una amina de Fórmula (XXII), en las condiciones descritas anteriormente, proporciona un compuesto de Fórmula (XXXIX), donde R8 es H o un grupo alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, y R10, R11 y R12 son independientemente H o alquilo C1-6 o R10 y R11 tomados juntos pueden formar un cicloalquilo C3-6 saturado opcionalmente sustituido o grupo heterocicloalquilo C3-6 saturado.
ESQUEMAJ
Figure imgf000062_0001
[0402] De acuerdo con el Esquema J, una amida de acoplamiento de un compuesto de Intermedio 1 y un 1,3-sustituido-5,6,7,8 tetrahidroimidazo[1,5-a]pirazina de Fórmula (XLIV), en condiciones descritas anteriormente, proporciona un compuesto de Fórmula (XLV), en donde R15 y R16 son un grupo alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido.
ESQUEMA K
Figure imgf000062_0002
[0403] Una amida de Fórmula (XXXII) puede ser sintetizada en dos etapas a partir del Intermedio 2, por un acoplamiento de amida con una amina disponible en el mercado o sintéticamente accesible, seguido de una reacción de sustitución aromática nucleófila con clorhidrato de 1-metilciclopropan-1-amina. Por ejemplo, una reacción de acoplamiento de amida de un ácido carboxílico del Intermedio 2 con una amina, en las condiciones descritas anteriormente, proporciona una amida de Fórmula (XLVI), donde R13 y R14 son independientemente H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquilarilo C1-4 o alquilo C1-4-heteroarilo; o R13 y R14 se unen para formar un grupo heterocicloalquilo que contiene N opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo que contiene N opcionalmente sustituido. Posteriormente, el tratamiento con hidrocloruro de 1-metilciclopropan-1-amina, en presencia de una base como trietilamina o similar, y un disolvente como IPA, proporciona una amida de Fórmula (XXXII).
EJEMPLOS
Química:
[0404] En la obtención de los compuestos descritos en los ejemplos a continuación, y los datos analíticos correspondientes, los siguientes protocolos experimentales y analíticos fueron seguidos a menos que se indique lo contrario.
[0405] A menos que se indique lo contrario, las mezclas de reacción se agitaron magnéticamente a temperatura ambiente (ta) en una atmósfera de nitrógeno. Cuando las soluciones se "secaron", generalmente se secaron sobre un agente secante como Na2SO4 o MgSO4. Cuando se "concentraron" mezclas, soluciones y extractos, se concentraron típicamente en un evaporador rotatorio a presión reducida.
[0406] Las reacciones bajo condiciones de irradiación de microondas se llevaron a cabo en un CEM Discover-SP con aparato de reacción de microondas Activent, número de modelo 909150, o Biotage Initiator, número de modelo 355302.
[0407] La cromatografía en columna de flash de fase normal (FCC) se realizó en Sílice (SiO2) utilizando cartuchos empaquetados o preenvasados, eluyendo con los disolventes indicados.
[0408] CL/EM analíticas se obtuvieron en una Waters 2695 Separations Unit, 2487 Dual Absorbance Detector, Micromass ZQ equipado con sonda ESI, o un Waters Acquity™ Ultra performance LC (UPLC) con PDA eA y detectores SQ. Alternativamente, la CL-EM se realizó en un instrumento Waters Acquity UPCL-MS equipado con una columna Acquity UPLC BEH C18 (1,7 pm, 2,1 X 50 mm) y el sistema disolvente A: HCOOH al 0,1% en H2O y B: HCOOH al 0,1% en ACN. La temperatura de la columna fue de 45°C. Todos los compuestos se procesaron usando el mismo gradiente de elución, es decir, 5% a 95% de disolvente B en 0,75 min con un caudal de 1 ml/min.
[0409] SFC-MS analítico se realizó en un instrumento Waters UPC2-MS equipado con una columna Acquity UPC2 BEH 2-etilpiridina (1,7 pm, 2,1 X 50 mm) y el sistema disolvente A: CO2 y B: 0,1% NH4OH en MeOH. La temperatura de la columna fue de 55°C. Todos los compuestos se procesaron usando el mismo gradiente de elución, es decir, del 3% al 35% de disolvente B en 0,75 min con un caudal de 2,5 ml/min.
[0410] La HPLC preparativa se realizó en un sistema Shimadzu SIL-10AP usando una columna Waters SunFire™ OBD (5 pm, 30 X 100 mm) C18 con un gradiente de 15 minutos de 10-100% de acetonitrilo en agua y ácido trifluoroacético al 0,05% añadido como modificador a ambas fases. Los perfiles de elución se controlaron mediante UV a 254 y 220 nm.
[0411] Algunos compuestos se purificaron usando un sistema Waters FractionLynx equipado con una columna XBridge Prep C18 OBD (5 pm, 19 X 50 mm) y el sistema disolvente: H2O: AcCN y 2% de TFA en H2O. Los gradientes de elución específicos se basaron en los tiempos de retención obtenidos con un UPCL-MS analítico, sin embargo, en general, todos los gradientes de elución de H2O y ACN se realizaron en un tiempo de ejecución de 5,9 min con un caudal de 40 ml/min. Se utilizó un método de automezcla para asegurar una concentración de TFA al 0,1% en cada ejecución.
[0412] Algunos compuestos se purificaron usando un sistema Waters FractionLynx equipado con una columna XBridge Prep C18 o Bd (5 pm, 30 X 100 mm) y el sistema disolvente: H2O: AcCN y 2% de TfA en H2O. Los gradientes de elución específicos se basaron en los tiempos de retención obtenidos con un UPCL-MS analítico, sin embargo, en general, todos los gradientes de elución de H2O y ACN se realizaron durante un tiempo de ejecución de 9 min con un caudal de 60 ml/min. Se utilizó un método de automezcla para asegurar una concentración de TFA al 0,1% a lo largo de cada ejecución.
[0413] SFC-MS preparativa se realizó en un sistema Waters Prep100 SFC-MS equipado con una columna OBD Viridis 2-etilpiridina (5 pm, 30 X 100 mm) y el sistema disolvente: CO2 : MeOH y 0,2% de NH4OH en MeOH como codisolvente. Los gradientes de elución específicos se basaron en los tiempos de retención obtenidos con un UPC2-MS analítico, sin embargo, en general, todos los gradientes de elución de CO2 y MeOH se realizaron en un tiempo de ejecución de 3,6 min con un caudal de 100 mL/min y una temperatura de columna de 55°C. Se usó un método de automezcla para asegurar una concentración de 0,2% de NH4OH a lo largo de cada ejecución.
[0414] Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se obtuvieron en un Agilent 300 MHz VNMR (Varian 300 MHz RMN) o una Varian 400 MHz o Bruker 400 m Hz RMN. Las muestras se analizaron en acetona deuterada ((CD3)2CO), cloroformo (CDCh), M e O H d (CD3OD), W,W-dimetilformamida-dz (DMF-dzj o dimetilsulfóxido -d 6 (DMSO- d e). Para las muestras de (CD3)2CO, se usó el pico de resonancia central residual a 2,05 para 1H para la asignación de desplazamiento químico para los espectros de 1H RMN. Para las muestras de CDCh, el pico de resonancia central residual a 7,26 para 1H se usó para la asignación de desplazamiento químico para los espectros de 1H RMN. Para CD3OD, el pico de resonancia central residual en 3,31 para 1H se utilizó para la asignación de desplazamiento químico y para DMF-dz los picos de resonancia central residual en 2,92 o 2,75 para 1H se utilizaron para la asignación de desplazamiento químico. Para DMSOdfe, el pico de resonancia central residual a 2,50 ppm para 1H se utilizó para la asignación de desplazamiento químico. El formato de los datos de 1H RMN a continuación es: desplazamiento químico en ppm campo abajo de la referencia de tetrametilsilano (multiplicidad, constante de acoplamiento J en Hz, integración), utilizando abreviaturas convencionales para la designación de picos principales: por ejemplo, s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuarteto; p, penteto; m, multiplete; br, amplio.
[0415] Los nombres químicos se generaron utilizando ChemDraw Ultra 12,0 (CambridgeSoft Corp, Cambridge, MA), ChemDraw Profesional 15,1 (CambridgeSoft Corp, Cambridge, MA) o ChemAxon.
Intermedio 1. Ácido 6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-dlpirimidin-5-carboxílico.
[0416]
Figure imgf000063_0001
[0417] Paso 1. 5-Amino-4-ciano-2-metilfuran-3-carboxilato de etilo. Se diluyó etóxido de sodio (2,49 L, 21% p/p, 6,68 mol) con alcohol etílico (3,00 L). La temperatura de la camisa se fijó en -10°C. Por separado, se recogió una solución de 2-cloro-3-oxobutanoato de etilo (840 ml, 6,08 mol) y malononitrilo (401 g, 6,08 mol) en etanol (2,00 L). Se añadió la solución de sustrato, manteniendo la temperatura interna por debajo de 10°C. Una vez completada la adición, la temperatura de la camisa se ajustó a 10°C y la suspensión se agitó durante la noche. Se eliminó un total de 2,90 L de disolvente mediante destilación al vacío. A continuación, la temperatura se elevó a 45°C y se cargó agua (10 L) en el reactor. La suspensión se agitó durante la noche y se enfrió a 11°C. El sólido se recogió mediante filtración al vacío y luego se suspendió/se lavó con agua adicional (10 L). El sólido se secó al aire para proporcionar el producto del título (1,058 kg, 90%). 1H RMN (400 MHz, D M S O d) 5 7,42 (s, 2H), 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H)). [M+H] = 195.
[0418] Paso 2.4-Hidroxi-6-metilfuro[2.3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo. Se cargó ácido fórmico (700 ml) en un reactor de 5 L, y luego se añadió 5-amino-4-ciano-2-metilfuran-3-carboxilato de etilo (292 g, 1,50 mol) como un sólido seguido de ácido fórmico adicional (1,46 L). Esta mezcla se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota anhídrido acético (1752 ml, 6,0 V) manteniendo la temperatura interna por debajo de 10°C (la adición fue durante 2 h). La reacción se calentó gradualmente hasta que la temperatura de la camisa alcanzó los 100°C (se observó que la temperatura interna era 97,5°C). La reacción se mantuvo a esta temperatura durante la noche. Después de 48 h, la temperatura de la camisa se enfrió a 65°C y se eliminaron 2,3 L de disolvente mediante destilación al vacío. El reactor se enfrió y cuando la temperatura interna fue de aproximadamente 60°C, se añadió agua (2,92 L) durante 15 min y la reacción se agitó a esta temperatura durante 2 h hasta que los sólidos se volvieron uniformes. A continuación, la suspensión se enfrió a 10°C y se mantuvo durante la noche. Los sólidos se recogieron por filtración y se lavaron con agua (5,84 L). Después de un enjuague adicional con agua (1,80 L), la torta sólida se empaquetó y luego se enjuagó con heptano (300 ml). La torta sólida se secó en el embudo durante 5 h y luego se secó en el horno de vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (285 g, 85%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,19 (s, 1H), 4,42 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,43 (t, J = 8,0 Hz, 3H). [M+H] = 223.
[0419] Paso 3. 4-cloro-6-metilfuro[2.3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo. En un reactor vertical de 5 L se añadió 4-hidroxi-6-metilfuro[2.3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo (252 g, 1,13 mol) y ACN (2,52 L). A temperatura ambiente, se añadió oxicloruro de fósforo (212 ml, 2,27 mol). La temperatura de reacción interna se llevó a 0°C, luego se añadió lentamente DIEA (198 ml, 1,13 mol). Una vez completada la adición, la temperatura de la camisa se elevó a 85°C y la reacción se dejó agitar a esa temperatura. Después de 4 h, la reacción se consideró completa mediante análisis UPLC. Se eliminó una porción del disolvente ACN (1,10 L) mediante destilación al vacío. La temperatura de reacción interna se enfrió a 0°C, se cargó agua fría (2,52 L) en el reactor y la mezcla se agitó a 0°C durante la noche. La suspensión se filtró y se aclaró con agua fría (5,04 L) para dar un sólido de color tostado. Este material se secó durante la noche para producir el compuesto del título (216 g, 79%). 1H RMN (400 MHz, CDCh ) 58,80 (s, 1H), 4,43 (q, J = 8,0 Hz, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,45 (t, J = 8,0 Hz, 3H). [M+H] = 241.
[0420] Paso 4. 6-metil-4-((1-metilciclopropilo)amino)furo[2.3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo. Se recogió hidrocloruro de 1-metilciclopropanamina (124 g, 1,09 mol) en IPA (800 ml). Se añadió 4-cloro-6-metilfuro[2.3-d]pirimidina-5-carboxilato de etilo (203 g, 0,84 mol), seguido de IPA adicional (800 ml). Se añadió lentamente TEA (352 ml, 2,53 mol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 45°C y se agitó durante la noche. Una vez que se consideró que la reacción estaba completa, se añadió agua (2,40 L) durante 30 minutos, la temperatura se redujo a 10°C y la reacción se agitó durante 3 h. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua (2,40 L) y se secaron para producir el compuesto del título (194 g, 84%). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,62 (ancho s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,91 - 0,71 (m, 4 H). [M+H] = 276.
[0421] Paso 5. Ácido 6-metil-4-((1-metilciclopropilo)amino)furo[2.3-d]pirimidina-5-carboxílico. Se disolvió 6-metil-4-((1 -metilciclopropil)amino)furo[2.3-d]pirimidina-5-carboxilato de etilo (128 g, 0,46 mol) en THF (1,24 L) e hidróxido de litio (1,5 M, Se añadió lentamente 1,24 L, 1,86 mol), seguido de metanol (256 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. Una vez completada la reacción, se eliminó una mezcla de metanol/THF (-1,4 L) mediante destilación al vacío. La temperatura del reactor se devolvió a 20°C y se cargó agua (1,92 L) en el sistema. Se equipó al reactor un embudo de adición que contenía ácido clorhídrico (12,1 M, 154 ml, 1,86 mol). El ácido se añadió gota a gota hasta alcanzar un pH <4, tiempo durante el cual comenzó a formarse un precipitado blanco. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 h después de la adición y luego se filtró al vacío. Este sólido se enjuagó con agua (1,92 L) y se secó sobre el filtro durante 2 h más. A continuación, el sólido se suspendió en agua (3,5 L) a 70°C. La solución se filtró y se enjuagó con ACN (431 L) y luego se prensó/empaquetó y se dejó secar para proporcionar el compuesto del título (104 g, 90%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSü-ds) 5 13,87 (ancho s, 1H), 8,33 (s, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 0,73 (s, 4H). [M+H] = 248.
Intermedio 2. Ácido 4-cloro-6-metilfuro[2.3-dlpirimidina-5-carboxílico.
[0422]
Figure imgf000064_0001
[0423] Hidróxido de litio acuoso (25 ml, 1,00 M, 25 mmol) se añadió a una solución de 4-cloro-6-metilfuro[2.3-d]pirimidin-5-carboxilato de etilo (1,00 g, 4,16 mmol) en tetrahidrofurano (14 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado (3 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSÜ4) y se concentraron para proporcionar el producto como un sólido amarillo, que se usó sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 13,52 (ancho s, 1H), 8,81 (s, 1H), 2,70 - 2,77 (m, 3H). [M+H] = 213,1.
Intermedio 3. Clorhidrato de 4-fluoro-5.6.7.8-tetrahidropirido[3.4-a1pirimidina.
[0424]
Figure imgf000065_0001
[0425] Paso 1.4-Fluoro-5,8-dihidropirido[3.4-a]pirimidin-7(6H)-carboxilato de ferc-butilo. Una mezcla de 4-cloro-5,6-dihidropirido[3.4-a(]pirimidina-7(8H)-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,74 mmol) y fluoruro de cesio (169 mg, 1,11 mmol) en DMSO (3,7 ml) se calentó a 70°C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (elución con ACN al 10-60% en agua que contenía TFA al 0,05%). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se diluyó con una solución acuosa de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para producir el compuesto del título (67 mg, 37%) como un semisólido amarillo. [M+H] = 254,1.
[0426] Paso 2. 4-fluoro-5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a]pirimidina. Se disolvió 4-fluoro-5,8-dihidropirido[3.4-a]pirimidin-7(6H)-carboxilato de ferc-butilo (67 mg, 0,24 mmol) en una solución de cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M, 0,62 ml, 2,5 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min y luego se concentró al vacío para producir el compuesto del título (46 mg, 100%) como un sólido amarillo.
Intermedio 4. 3-Fluoro-5-(1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridin-2-carbonitrilo
[0427]
Figure imgf000065_0002
[0428] 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (1,02 g, 3,30 mmol) y 5-bromo-3-fluoropiridin-2-carbonitrilo (0,60 g, 3,0 mmol) se combinaron y disolvieron en dioxano (7 ml) y etanol (3 ml) y se burbujeó gas nitrógeno a través de la mezcla. Se añadieron agua (2 ml), carbonato de potasio acuoso (2,0 M, 4,5 ml, 9,0 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,17 g, 0,15 mmol) y la mezcla se calentó a 150°C durante diez minutos en un reactor de microondas. Gran parte del grupo protector ferc-butoxicarbonilo también se escindió a esta temperatura. La mezcla se vertió en acetato de etilo (30 ml), la capa acuosa se eliminó y la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml). Después, la solución se secó (MgSO4) y se concentró al vacío para producir una mezcla del compuesto del título y el compuesto del título protegido con ferc-butoxicarbonilo (0,36 g). [M+H] = 204,1.
Intermedio 5. Trifluoroacetato de 5-fluoro-6-metoxi-1’.2’.3’.6’-tetrahidro-3.4’-bipiridina.
[0429]
Figure imgf000065_0003
[0430] Paso 1. 4-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina-1-carboxilato de terc-butilo. 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo (1,02 g, 3,30 mmol) y 5-bromo-3-fluoro-2-metoxipiridina (0,62 g, 3,00 mmol) se combinaron y se disolvieron en dioxano (7 ml) y etanol (3 ml) y se burbujeó gas nitrógeno a través de la mezcla. Se añadieron agua (2 ml), carbonato de potasio acuoso (2,0 M, 4,5 ml, 9,00 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,17 g, 0,15 mmol) y la mezcla se calentó a 150°C durante 10 min en microondas. La mezcla se vertió en acetato de etilo (30 ml), la capa acuosa se eliminó y la capa orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (elución con acetato de etilo al 5-30% en heptano) para producir el compuesto del título (0,28 g, 30%) como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 57,96 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 2,0, 11,4 Hz, 1 H), 6,00 (ancho s, 1 H), 4,10 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,66 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,49 (ancho s, 2H), 1,51 (s, 10 H). [M+H] = 309,0.
[0431] Paso 2. Trifluoroacetato de 5-Fluoro-6-metoxi-1’,2’,3’,6’-tetrahidro-3,4’-bipiridina. Se agitó 4-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -carboxilato de ferc-butilo (280 mg, 0,91 mmol) en una mezcla de DCM (3 ml) y TFA (3 ml) durante 1 h y luego se concentró al vacío para producir el compuesto del título (574 mg, 100%) en forma de un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 8,94 (ancho s, 2H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 2,1, 12,2 Hz, 1 H), 6,27 (ancho s, 1 H), 3,96 (s, 3H), 3,82 - 3,72 (m, 2H), 3,34 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,72 - 2,64 (m, 2H).
[M+H] = 209,1.
Intermedio 6. Trifluoroacetato de 2-(2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-il)-5-fluoropirimidina.
[0432]
Figure imgf000066_0001
[0433] Paso 1.3-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxilato de metilo. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 5, Paso 1 usando las sustituciones de material de partida apropiadas. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,59 (s, 2H), 6,96 - 6,75 (m, 1H), 4,59 (ancho s, 2H), 4,43 (ancho s, 2H), 1,54 (s, 9 H). [M+H] = 266,1.
[0434] Paso 2. Trifluoroacetato de 2-(2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-il)-5-fluoropirimidina. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 5, Paso 2 usando las sustituciones apropiadas del material de partida. No se observó [M+H].
Intermedio 7. Trifluoroacetato de 2-(1.2.3.6-tetrahidropiridin-4-il)pirimidin-4-carbonitrilo.
[0435]
Figure imgf000066_0002
[0436] Paso 1. 4-(4-Cianopirimidin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo. El compuesto del titulo se preparó de una manera análoga al Intermedio 5, Paso 1 usando las sustituciones de material de partida apropiadas. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,91 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,37 (ancho s, 1H), 4,23 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,72 (ancho s, 2H), 1,52 (s, 9 H). [M+Ht-Bu] = 231,1.
[0437] Paso 2. Trifluoroacetato de 2-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirimidina-4-carbonitrilo. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 5, Paso 2 usando las sustituciones apropiadas del material de partida. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 59,09 - 8,97 (m, 1 H), 8,38 - 8,35 (m, 1 H), 7,94 (dd, J = 5,0, 13,0 Hz, 1 H), 7,50 - 7,34 (m, 1 H), 4,06 - 3,96 (m, 3H), 3,79 - 3,57 (m, 1 H), 3,14 - 2,95 (m, 2H). [M+H] = 187,1.
Intermedio 8. Clorhidrato de (fíH-(3-fluoropirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-dlpirimidina.
[0438]
Figure imgf000067_0001
[0439] Paso 1. 4-(3-Fluoropirrolidin-1-il)-5,6-dihidropirido[3.4-a(|pirimidin-7(8Hj-carboxilato de (R)-ferc-butilo. 4-cloro-5,6-dihidropirido[3.4-c/|pirimidina-7(8Hj-carboxilato de ferc-butilo (226 mg, 0,84 mmol) en DMA (2,5 ml) se trató con (3Rj-3-fluoropirrolidina (1,58 g, 1,26 mmol) y DIEA (0,44 ml, 2,51 mmol) y la mezcla se calentó a 80°C durante 16 h. La mezcla se enfrió, se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante LC flash (elución con 0-75% de A en B, donde A es metanol al 10% en acetato de etilo y B es heptano) para producir el compuesto del título (212 mg, 78%) como un semisólido incoloro. [M+H] = 323,1.
[0440] Paso 2. Clorhidrato de (fíj-4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a(|pirimidina. 4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-5,6-dihidropirido[3.4-a(|pirimidin-7(8Hj-carboxilato de (R)-ferc-butilo (212 mg, 0,66 mmol) se disolvió en acetato de etilo (6 ml) y se trató con cloruro de hidrógeno en dioxano (4 M, 1,97 ml, 7,89 mmol). La mezcla se agitó durante 24 h y luego se concentró al vacío para producir el compuesto del título (192 mg, 99%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,65 (s, 1 H), 5,58 -5,33 (m, 1 H), 4,47 (s, 2H), 4,40 - 4,04 (m, 4H), 3,76 - 3,69 (m, 1H), 3,56 - 3,35 (m, 3H), 2,54 - 2,12 (m, 2H). [M+H] = 223,1.
Intermedio 9. Clorhidrato de (S)-4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-5.6.7.8-tetrahidropirido[3.4-a1pirimidina.
[0441]
Figure imgf000067_0002
[0442] Paso 1. 4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-5,6-dihidropirido[3.4-d]pirimidin-7(8Hj-carboxilato de (Sj-ferc-butilo. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 8, Paso 1 usando las sustituciones apropiadas del material de partida. Datos de CLEM fueron idénticos a los del Intermedio 8.
[0443] Paso 2. Clorhidrato de (Sj-4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a(|pirimidina. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 8, Paso 2 usando las sustituciones de material de partida apropiadas. Los datos de CLEM y 1H RMN fueron idénticos a los del Intermedio 8.
Intermedio 10. 4-(5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-af|pirimidin-4-il)morfolina.
[0444]
Figure imgf000067_0003
[0445] Paso 1.4-morfolino-5,6-dihidropirido[3.4-a(|pirimidin-7(8Hj-carboxilato de ferc-butilo. El compuesto del titulo se preparó de una manera análoga al Intermedio 8, Paso 1 usando las sustituciones apropiadas del material de partida.
[M+H = 321,1.
[0446] Paso 2. 4-(5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3.4-a(|pirimidin-4-il)morfolina. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 8, Paso 2 usando las sustituciones apropiadas del material de partida. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,69 (s, 1 H), 4,50 (s, 2H), 4,13 - 4,01 (m, 4H), 3,89 - 3,80 (m, 4H), 3,52 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,15 (t, J = 5,7 Hz, 2H). [M+H] = 221,1.
Intermedio 11.4-(3-Fluoroazetidin-1 -il)-5.6.7.8-tetrahidropirido[3.4-gf|pirimidina.
[0447]
Figure imgf000068_0001
[0448] Paso 1.4-(3-fluoroazetidin-1-il)-5,6-dihidropirido[3.4-a]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ferc-butilo. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 8, Paso 1 usando las sustituciones de material de partida apropiadas. [M+H] = 309,0.
[0449] Paso 2. 4-(3-Fluoroazetidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a]pirimidina. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 8, Paso 2 usando las sustituciones apropiadas del material de partida. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,64 (s, 1 H), 5,66-5,41 (m, 1 H), 4,99 (ancho s, 2H), 4,73 (ancho s, 2H), 4,43 (s, 2H)), 3,57 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 6,1 Hz, 2H). [M+H] = 209,1.
Intermedio 12. 2-Fluoro-4-(pirrolidin-3-il)piridina
[0450]
Figure imgf000068_0002
[0451] Paso 1. 3-(2-fluoropiridin-4-il)-2,5-dihidro-1H-pirrol-1-carboxilato de ferc-butilo. 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de ferc-butilo (434 mg, 1,47 mmol), Se combinaron 4-bromo-2-fluoropiridina (311 mg, 1,76 mmol), [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (54 mg, 0,07 mmol) y dioxano (23 ml). Se añadió bicarbonato de sodio acuoso (1,2 M, 7,7 ml, 8,8 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C durante 24 h. La mezcla se enfrió y se diluyó con acetato de etilo (75 ml) y salmuera (25 ml) y se separaron las capas. La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (elución con acetato de etilo al 0-75% en heptano) para producir el compuesto del título (341 mg, 88%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,41 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,23 - 7,13 (m, 1 H), 6,86 (ancho s, 1 H), 6,53 - 6,40 (m, 1 H), 4,50 (dd, J = 3,6, 19,3 Hz, 2H), 4,38 (d, J = 18,5 Hz, 2H), 1,55 -1,52 (m, 9 H). [M+H] = 265,1.
[0452] Paso 2. 2-Fluoro-4-(pirrolidin-3-il)piridina. Una solución de 3-(2-fluoropiridin-4-il)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de ferc-butilo (251 mg, 0,95 mmol) en metanol (7,5 ml) y acetato de etilo (7,5 mL) se lavó abundantemente con nitrógeno y se añadió paladio sobre carbón activado (81 mg, 0,38 mmol). La mezcla se agitó rápidamente bajo un globo de hidrógeno durante 3 h. La mezcla se lavó abundantemente con nitrógeno, se filtró a través de un lecho corto de Celite® y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en acetato de etilo (5 ml) y se añadió una solución de ácido clorhídrico en dioxano (4 M, 5,0 ml, 5,0 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora y se concentró al vacío. El residuo se recogió en una mezcla 1:1 de dioxano-agua y se liofilizó para producir el compuesto del título (294 mg, 90%) como un semisólido marrón. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,21 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,37 - 7,30 (m, 1 H), 7,13 (s, 1 H), 3,91 - 3,54 (m, 5H), 3,54 - 3,39 (m, 2H), 2,24 - 2,10 (m, 1 H). [M+H] = 167,2.
Intermedio 13. Clorhidrato de 2-fluoro-4-metil-6-(pirrolidin-3-il)piridina
[0453]
Figure imgf000069_0001
[0454] Paso 1. 4-(6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de ferc-butilo. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 12, Paso 1 usando las sustituciones de material de partida apropiadas. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,11 - 6,84 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,65 - 6,51 (m, 1H), 4,53 (ancho s, 2H), 4,42 - 4,29 (m, 2H), 2,42 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 1,56 -1,51 (m, 9 H). No se observó [M+H].
[0455] Paso 2. Clorhidrato de 2-fluoro-4-metil-6-(pirrolidin-3-il)piridina. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 12, Paso 2 usando las sustituciones apropiadas del material de partida. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 57,16 (s, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 3,81 - 3,48 (m, 4H), 3,48 - 3,36 (m, 1 H), 2,56 - 2,38 (m, 4H), 2,26 - 2,11 (m, 1H). [M+H] = 181,1.
Intermedio 14. Clorhidrato de 3-fluoro-2-metil-6-(pirrolidin-3-il)piridina
[0456]
Figure imgf000069_0002
[0457] Paso 1. 4-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de ferc-butilo. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 12, Paso 1 usando las sustituciones de material de partida apropiadas. [M+H-ferc-butilo] = 223,1.
[0458] Paso 2. Clorhidrato de 3-fluoro-2-metil-6-(pirrolidin-3-il)piridina. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 12, Paso 2 usando las sustituciones apropiadas del material de partida. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,09 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 4,0, 8 , 8 Hz, 1 H), 3,97 (quin, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,81 (dd, J = 8,3, 11, 8 Hz, 1 H), 3,73 - 3,54 (m, 2H), 3,48 (td, J = 8,1, 11,5 Hz, 1 H), 2,71 (d, J = 2,6 Hz, 3H), 2,68 - 2,54 (m, 1 H), 2,31 (qd, J = 8,7, 13,2 Hz, 1 H). [M+H] = 181,1.
Intermedio 15. Clorhidrato de 5-Fluoro-4-metil-2-(pirrolidin-3-il)pirimidina
[0459]
Figure imgf000069_0003
[0460] Paso 1.4-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxilato de ferc-butilo. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 12, Paso 1 usando las sustituciones de material de partida apropiadas. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 58,41 (s, 1 H), 6,91 - 6,74 (m, 1 H), 4,67 - 4,47 (m, 2H), 4,47 - 4,30 (m, 2H), 2,60 - 2,48 (m, 3H), 1,59 -1,47 (m, 9 H). [M+H-ferc-butilo] = 224,1.
[0461] Paso 2. Clorhidrato de 3-fluoro-2-metil-6-(pirrolidin-3-il)piridina. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 12, Paso 2 usando las sustituciones apropiadas del material de partida. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,60 (d, J = 1, 8 Hz, 1H), 3,97 - 3,84 (m, 1H), 3,80 - 3,74 (m, 1H), 3,72 - 3,64 (m, 1H), 3,54 - 3,41 (m, 2H), 2,61 - 2,47 (m, 4H), 2,33 (qd, J = 6,7, 13,8 Hz, 1H). [M+H] = 182,1.
Intermedio 16. Clorhidrato de 2-(pirrolidin-3-il)-6-(trifluorometil)piridina
[0462]
Figure imgf000070_0001
[0463] Paso 1.4-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carboxilato de ferc-butilo. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 12, Paso 1 usando las sustituciones de material de partida apropiadas. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 57,86 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,63 - 7,40 (m, 2H), 6,68 (d, J = 18,0 Hz, 1 H), 4,61 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 4,51 - 4,29 (m, 2H), 1,54 (d, J = 7,1 Hz, 9 H). [M+H-ferc-butilo] = 259,1.
[0464] Paso 2. 2-(pirrolidin-3-il)-6-(trifluorometil)piridina clorhidrato. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 12, Paso 2 usando las sustituciones apropiadas del material de partida. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,05 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,91 (quin, J = 7,7 Hz, 1H), 3,80 -3,63 (m, 2H), 3,63 - 3,53 (m, 1H), 3,46 (td, J = 7,8, 11,5 Hz, 1H), 2,62 - 2,47 (m, 1H)), 2,32 - 2,18 (m, 1H). [M+H] = 217,2.
Intermedio 17. 2-(pirrolidin-3-il)-4-(trifluorometil) pyridme clorhidrato
[0465]
Figure imgf000070_0002
[0466] Paso 1.4-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)-2,5 -dihidro-1 H-pirrol-1 -carboxilato de ferc-butilo. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 12, Paso 1 usando las sustituciones de material de partida apropiadas. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 58,78 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,69 - 7,48 (m, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 1H), 6,66 (ancho s, 1H), 4,68 - 4,56 (m, 2H), 4,49 - 4,34 (m, 2H), 1,56 -1,52 (m, 9 H), 1,56 -1,52 (m, 9 H). [M+H-ferc-butilo] = 259,3.
[0467] Paso 2. 2-(pirrolidin-3-il)-4-(trifluorometil)piridina clorhidrato. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 12, Paso 2 usando las sustituciones apropiadas del material de partida. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,86 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,97 (quin, J = 7,2 Hz, 1H), 3,72 - 3,66 (m, 2H), 3,64 - 3,53 (m, 1H), 3,47 (td, J = 7,6, 11,6 Hz, 1H), 2,58 (dtd, J = 6,1,7,6, 13,4 Hz, 1H), 2,31 - 2,19 (m, 1H). [M+h ] = 217,2.
Intermedio 18. Clorhidrato de 4-etil-5.6.7.8-tetrahidropirido[3.4-a1pirimidina.
[0468]
Figure imgf000070_0003
[0469] Paso 1. 4-vinil-5,6-dihidropirido[3.4-a]pirimidin-7(8Hj-carboxilato de ferc-butilo. Una mezcla de 4-cloro-5,6-dihidropirido[3.4-a]pirimidina-7(8Hj-carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,85 mmol), viniltrifluoroborato de potasio (372 mg, 2,78 mmol), el complejo de [1,1'-b¡s(d¡fenilfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o(II) con diclorometano (76 mg, 0,09 mmol), ACN (7,4 ml) y b¡carbonato de sod¡o acuoso (1 M, 3,3 ml, 3,3 mmol) se desgas¡f¡có durante 1 m¡n con n¡trógeno y luego se calentó a 90°C durante 2 h. La mezcla se f¡ltró a través de Cel¡te®, se d¡luyó con acetato de et¡lo, se lavó con salmuera, se secó (MgSÜ4) y se concentró hasta un ace¡te rojo. Este mater¡al se adsorb¡ó sobre síl¡ce usando DCM y la cromatografía flash (eluc¡ón con acetato de etilo al 0-25% en heptano) proporc¡onó el compuesto del título (300 mg, 62%) como un ace¡te. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 8,97 (s, 1H), 6,91 (dd, J = 10,64, 16,87 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 1,83, 16,99 Hz, 1H), 5,77 (dd, J = 1,83, 10,64 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,75 (t, J = 5,87 Hz, 2H), 2,89 (t, J = 5,75 Hz, 2H), 1,51 (s, 9 H). [M+H] = 262,2.
[0470] Paso 2. 4-et¡l-5,6-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-c/]p¡rim¡d¡n-7(8H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo. 4-v¡n¡l-5,6-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡rim¡d¡n-7(8H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo (293 mg, 1,12 mmol) y palad¡o al 10% sobre carbono (60 mg, 0,056 mol) en acetato de et¡lo (3,7 ml) y metanol (3,7 ml) se ag¡taron bajo 180 ps¡ de h¡drógeno durante 16 h. El catal¡zador se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró para produc¡r el compuesto del título (269 mg, 91%) como un sólido. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,93 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,74 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,86 - 2,72 (m, 4H), 1,51 (s, 9H), 1,31 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
[M+H] = 264,2.
[0471] Paso 3. Clorhidrato de 4-et¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-a(]p¡r¡m¡d¡na. A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 4-et¡l-5,6-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-a(]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo (269 mg, 1,0 mmol) en d¡oxano (5,1 ml) se añad¡ó una soluc¡ón de cloruro de h¡drógeno en d¡oxano (4 M, 1,28 ml, 5,1 mmol) y la soluc¡ón se ag¡tó durante 18 h. La mezcla se concentró y el res¡duo se recog¡ó y se concentró dos veces en metanol y dos veces en DCM para produc¡r el compuesto del título (222 mg, 100%) como un sól¡do.
Intermed¡o 19. Clorhidrato de 4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-d]p¡r¡m¡d¡na.
[0472]
Figure imgf000071_0001
[0473] Paso 1. 4-(3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-5,6-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-a(]p¡rim¡d¡n-7(8H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermed¡o 18, Paso 1 usando las sust¡tuc¡ones aprop¡adas del mater¡al de part¡da. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 59,01 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 6,10 (ancho s, 1H), 5,96 (s, 1H), 5,66 (d, J = 2,20 Hz, 1H), 4,68 (s, 3H), 4,37 (q, J = 2,69 Hz, 2H), 3,96 (t, J = 5,32 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 5,56 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 5,32 Hz, 2H), 2,59 (dd, J = 2,57, 4,40 Hz, 2H), 1,52 (s, 13 H), 1,29 (s, 2H), 1,26 (s, 1 H. [M+H] = 318,2.
[0474] Paso 2. 4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-5,6-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-a(]p¡rim¡d¡n-7(8H)-carbox¡lato de ferc-but¡lo. El compuesto del título fue preparado de una manera análoga al Intermed¡o 18, Paso 2 usando el aprop¡ado a part¡r sust¡tuc¡ones de mater¡al. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 58,97 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,12 (dd, J = 3,6, 11,2 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,62 - 3,50 (m, 2H), 3,06 (tt, J = 3,5, 11,6 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,18 - 2,02 (m, 2H), 1,63 (dd, J = 1,6, 13,2 Hz, 2H), 1,51 (s, 9H). [M+H-ferc-but¡lo] = 320,3.
[0475] Paso 3. Clorhidrato de 4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-a(]p¡r¡m¡d¡na. El compuesto de título se preparó de manera análoga al Intermed¡o 18, Paso 3 usando las sust¡tuc¡ones aprop¡adas del mater¡al de part¡da. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 9,86 (ancho s, 2H), 8,99 (s, 1H), 4,26 (t, J = 4,59 Hz, 2H), 3,96 (dd, J = 3,42, 11,25 Hz, 2H), 3,47 - 3,55 (m, 2H), 3,43 (d, J = 6,97 Hz, 2H), 3,17 (tt, J = 3,59, 11,51 Hz, 1H), 3,10 (t, J = 6,05 Hz, 2H), 1,83 (dq, J = 4,34, 12,41 Hz, 2H), 1,60 (d, J = 11,25 Hz, 2H). [M+H] = 220,2.
Intermed¡o 20. Tr¡fluoroacetato de 4-(Prop-1-en-2-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3.4-dlp¡r¡m¡d¡na.
[0476]
Figure imgf000072_0001
[0477] Paso 1. 4-(prop-1-en-2-il)-5,6-dihidropirido[3.4-d]pirimidin-7(8Hj-carboxilato de ferc-butilo. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 18, Paso 1 usando trifluoro(prop-1-en-2-il)borato de potasio y cualquier sustitución apropiada del material de partida. [M+H] = 276,3.
[0478] Paso 2. Trifluoroacetato de 4-(Prop-1-en-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a(]pirimidina. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 18, Paso 3 usando cualquier sustitución apropiada de material de partida. [M+H] = 176,1.
Intermedio 21. Trifluoroacetato de 4-ciclopropil-5.6.7.8-tetrahidropirido[3.4-gf|pirimidina.
[0479]
Figure imgf000072_0002
[0480] Paso 1.4-ciclopropil-5,6-dihidropirido[3.4-a(]pirimidin-7(8Hj-carboxilato de ferc-butilo. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 18, Paso 1 usando ácido ciclopropilborónico y cualquier sustitución apropiada de material de partida. [M+H] = 276,3.
[0481] Paso 2. Trifluoroacetato de 4-ciclopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-d]pirimidina. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 18, Paso 3 usando cualquier sustitución apropiada de material de partida. [M+H] = 176,1.
Intermedio 22. 5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-af]pirimidin-4-carbonitrilo.
[0482]
Figure imgf000072_0003
[0483] Paso 1. 4-c¡ano-5,6-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-a(]p¡r¡m¡d¡n-7(8Hj-carbox¡lato de ferc-butilo. Una mezcla de 4-cloro-5,8-dihidropirido[3.4-a(]pirimidina-7(6H)-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 1,85 mmol), DMF (10 ml), dicianozinc (272 mg, 2,32 mmol) y tetraqu¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o(0) (214 mg, 0,19 mmol) se desgasificaron burbujeando nitrógeno a través de la mezcla durante 1 min y luego la mezcla se calentó a 90°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se filtró a través de Celite®, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSÜ4) y se concentró. El residuo se adsorbió en sílice y se purificó mediante cromatografía flash (elución con acetato de etilo al 0-25% en heptano) para proporcionar el compuesto del título (374 mg, 78%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 59,14 (s, 1H), 4,74 (s, 2h ), 3,81 (t, J = 5,87 Hz, 2H), 3,08 (t, J = 5,75 Hz, 2H), 1,52 (s, 9 H).
[0484] Paso 2. 5,6,7,8-tetrahidro-pirido[3.4-a(]pirimidin-4-carbonitrilo. 4-c¡ano-5,6-d¡h¡drop¡r¡do[3.4-a(]p¡r¡m¡d¡n-7(8Hjcarboxilato de terc-butilo (20 mg, 0,08 mmol) se disolvió en DCM (0,20 ml) y TFA (0,20 ml) y la mezcla se agitó durante 1 h. Se diluyó con DCM y se lavó con 1 M de Na2CÜ3. La capa acuosa se extrajo con metanol al 10% en DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSÜ4) y se concentraron para producir el compuesto del título (4,0 mg, 33%). 1H RMN (400 MHz, CDCla) 59,08 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,26 (t, J = 5,87 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 5,69 Hz, 2H), 2,07 (ancho s, 2H). [M+H] = 161,3.
Intermedio 23. 4-Etoxi-5.6.7.8-tetrahidropirido[3.4-c/lpirimidina.
[0485]
Figure imgf000073_0001
[0486] Paso 1. 4-etoxi-5.6-dihidropirido[3.4-a]pirimidin-7(8Hj-oarboxi!ato de ferc-butilo. Se disolvió 4-cloro-5,8-dihidropirido[3.4-a]pirimidin-7(6Hj-oarboxi!ato de tero-butilo (700 mg. 2.60 mmo!) en tetrahidrofurano (7 ml). Se añadió etóxido de sodio (25% p/p. 1.12 ml. 3.9 mmol) y se continuó agitando durante 15 min. La reacción se inaotivó con cloruro de amonio acuoso (3.5 ml) y agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados de se secaron (MgSÜ4). se concentraron y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (elución con acetato de etilo al 0-60% en heptano) para producir el compuesto del título (729 mg.
100%) como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz. CDCla) 58.58 (s. 1H). 5.32 (s. 1H). 4.56 (s. 2H). 4.47 (q. J = 7.05 Hz. 2H). 3.69 (t. J = 5.81 Hz. 2H). 2.70 (t. J = 5.38 Hz. 2H). 1.51 (s. 9 H). 1.42 (s. 3H). [M+H] = 280.0.
[0487] Paso 2. 4-etoxi-5.6.7.8-tetrahidropirido[3.4-a]pirimidina. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 22. Paso 2 usando las sustituciones apropiadas del material de partida. 1H RMN (400 MHz. CDCla) 58.54 (s. 1H). 4.46 (q. J = 7.05 Hz. 2H). 3.99 (s. 2H). 3.16 (t. J = 5.93 Hz. 2H). 2.64 (t. J = 5.81 Hz. 2H). 1.42 (t. J = 7.03 Hz. 3H). [M+H] = 180.0.
Intermedio 24. 4-propoxi-5.6.7.8-tetrahidropirido[3.4-a1pirimidina.
[0488]
Figure imgf000073_0002
[0489] Paso 1. 4-propoxi-5.6-dihidropirido[3.4-adpirimidin-7(8Hj-carboxilato de ferc-butilo. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 23. Paso 1 usando las sustituciones apropiadas del material de partida. 1H RMN (400 MHz. CDCh) 58.58 (s. 1H). 5.32 (s. 1H). 4.56 (s. 2H). 4.36 (t. J = 6.66 Hz. 2H). 3.70 (t. J = 5.75 Hz. 2H). 2.70 (t. J = 5.32 Hz. 2H). 1.78 -1.87 (m. 2H). 1.61 -1.66 (m. 2H). 1.51 (s. 9 H). 1.04 (s. 3H). [M+H] = 294.3.
[0490] Paso 2. 4-propoxi-5.6.7.8-tetrahidropirido[3.4-a]pirimidina. Este material se preparó utilizando el procedimiento descrito para el Intermedio 23. paso 2. 1H RMN (400 MHz. CDCh) 58.54 (s. 1H). 5.32 -5.33 (m. 1H). 4.35 (t. J = 6.60 Hz. 2H). 3.99 (s. 2H). 3.16 (t. J = 5.93 Hz. 2H). 2.65 (t. J = 5.81 Hz. 2H). 1.82 (sxt. J = 7.12 Hz. 2H). 1.04 (t. J = 7.40 Hz. 3H). [M+H] = 194.2.
Intermedio 25. 4-Isobutoxi-5.6.7.8-tetrahidropirido[3.4-a1pirimidina.
[0491]
Figure imgf000073_0003
[0492] Paso 1.4-isobutoxi-5.6-dihidropirido[3.4-adpirimidin-7(8Hj-carboxilato de ferc-butilo. El compuesto del titulo se preparó de una manera análoga al Intermedio 23. Paso 1 usando las sustituciones apropiadas del material de partida. 1H RMN (400 MHz. CDCh) 5 8.58 (s. 1H). 4.57 (s. 2H). 4.17 (d. J = 6.60 Hz. 2H). 3.70 (t. J = 5.75 Hz. 2H).
2.72 (t. J = 5.44 Hz. 2H). 2.08 - 2.18 (m. 1H). 1.51 (s. 9H). 1.04 (d. J = 6.72 Hz. 6H). [M+H] = 308.3.
[0493] Paso 2. 4-isobutoxi-5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a(|pirimidina. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 23, Paso 2 usando las sustituciones apropiadas del material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 58,54 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,16 (d, J = 6,60 Hz, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,18 (t, J = 5,93 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 2,12 (td, J = 13,36, 6,71 Hz, 1H), 1,04 (d, J = 6,72 Hz, 6H). [M+H] = 208,2.
Intermedio 26. 4-(Ciclopropilmetoxi)-5.6.7.8-tetrahidropirido[3.4-gf|pirimidina.
[0494]
Figure imgf000074_0001
[0495] Paso 1.4-(ciclopropilmetoxi)-5,6-dihidropirido[3.4-a]pirimidin-7(8H]-carboxilato de ferc-butilo. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 23, Paso 1 usando las sustituciones apropiadas del material de partida. [M+H] = 306,3.
[0496] Paso 2.4-(Ciclopropilmetoxi)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a]pirimidina. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 23, Paso 2 usando las sustituciones apropiadas del material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,51 (s, 1H), 4,23 (d, J = 7,09 Hz, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,12 - 3,18 (m, 2H), 2,61 - 2,69 (m, 2H), 1,24 -1,34 (m, 1H), 0,57 - 0,65 (m, 2H), 0,37 (q, J = 4,89 Hz, 2H). [M+H] = 206,2.
Intermedio 27. 4-(2-Metoxietoxi)-5.6.7.8-tetrahidropirido^3.4-a^pirimidina.
[0497]
Figure imgf000074_0002
[0498] Paso 1. 4-(2-Metoxietoxi)-5,8-dihidropirido[3.4-a]pirimidin-7(6H)-carboxilato de ferc-butilo. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 23, Paso 1 usando las sustituciones apropiadas del material de partida. [M+H] = 310,0.
[0499] Paso 2. 4-(2-Metoxietoxi)-5,6,7,8tetrahidropirido[3.4-a]pirimidina. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 23, Paso 2 usando las sustituciones apropiadas del material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,54 (s, 1H), 4,54 - 4,61 (m, 2H), 4,02 (s, 1H), 3,98 - 4,01 (m, 2H), 3,74 - 3,82 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,26 - 3,28 (m, 1H), 3,16 (t, J = 5,93 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 2,46 (s, 1H), 2,29 (s, 1H), 2,23 (s, 1H), 2,19 (s, 1H), 1,46 (s, 1H), 1,28 (s, 1H), 0,04 - 0,21 (m, 1H). [M+H] = 210,2.
Intermedio 28. 4-CicIobutoxi-5.6.7.8-tetrahidropirido[3.4-af|pirimidina.
[0500]
Figure imgf000074_0003
[0501] Paso 1.4-Ciclobutoxi-5,8-dihidropirido[3.4-a]pirimidin-7(6H)-carboxilato de ferc-butilo. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 23, Paso 1 usando las sustituciones apropiadas del material de partida. [M+H] = 306,1.
[0502] Paso 2. 4-Ciclobutoxi-5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a]pirimidina. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 23, Paso 2 usando las sustituciones apropiadas del material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,51 (s, 1H), 5,25 - 5,33 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,15 (t, J = 5,87 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 5,81 Hz, 2H), 2,48 (ancho s, 2H), 2,10 - 2,21 (m, 2H), 1,80 - 1,94 (m, 1H), 1,75 (s, 4H). [M+H] = 206,1.
Intermedio 29. 4-Ciclopropoxi-5.6.7.8-tetrahidropirido[3.4-gf|pirimidina.
[0503]
Figure imgf000075_0001
[0504] Paso 1.4-Ciclopropoxi-5,8-dihidropirido[3.4-a]pirimidin-7(6H)-carboxilato de ferc-butilo. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 23, Paso 1 usando las sustituciones de material de partida apropiadas. [M+H] = 292,0.
[0505] Paso 2. 4-Cicloprooxi-5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a]pirimidina. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 23, Paso 2 usando las sustituciones apropiadas del material de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,61 (s, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,39 (tt, J = 6,22, 3,13 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,13 (t, J = 5,93 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 5,75 Hz, 2H), 0,75 - 0,89 (m, 5H). [M+H] = 192,1.
Intermedio 30. M-í2-fluoroetil)-2-(piperidin-4-il)pirimidin-4-amina.
[0506]
Figure imgf000075_0002
[0507] Paso 1. 2-Cloro-N-('2-fluoroetilo)pirimidin-4-amina. Se añadieron hidrocloruro de 2-fluoroetilamina (3,6 g, 36,5 mmol) y K2CO3 (13,8 g, 101 mmol) a una solución agitada de 2,4-dicloropirimidina (5,0 g, 33,6 mmol) en ACN (250 ml) y se agitó se continuó durante 6 h. La mezcla se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). La capa orgánica se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía flash para producir el compuesto del título (3,9 g, 66%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (500 MHz, DMSO-cfe) 5 8,24 - 7,88 (m, 2H), 6,52 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,49 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,67 - 3,51 (m, 2H). [M+H] = 176,0.
[0508] Paso 2. 4-(4-(2-fluoroetilamino)pirimidin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo. Soluciones de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (3,0 g, 9,7 mmol) en dioxano (15 ml) y carbonato de sodio (5,42 g, 29 mmol) en agua (20 ml) se combinaron y desgasificaron con argón. Se añadieron PdCL(dppf)-DCM (0,695 g, 0,85 mmol) y 2-cloro-N-f2-fluoroetil)pirimidin-4-amina (3,5 g, 11,6 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). La capa orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía flash para producir el compuesto del título (1,8 g, 58%) en forma de un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,18 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,05 - 6,99 (m 1 H), 6,22 (d, J = 9,6 Hz 1 H), 5,02 (ancho s, 1H), 4,69 -4,65 (dd, J = 9,6, 4,8 Hz), 4,54 - 4,57 (dd, J = 9,6, 4,8 Hz), 4,41 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,68 - 3,81 (m, 2H), 3,68 (ancho s, 2H), 2,66 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). [M+H] = 323,1.
[0509] Paso 3. 4-(4-(2-fluoroetilamino)pirimidin-2-il)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo. Una suspensión agitada de 4-(4-(2-fluoroetilamino)pirimidin-2-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (1,8 g, 5,6 mmol) y paladio al 10% sobre carbono (700 mg) en etanol (20 ml) se agitó durante 4 h bajo hidrógeno. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite® y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía flash para producir el compuesto del título (1,3 g, 72%) como un líquido amarillo pálido. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,18 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,22 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,68 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,55 (q, J = 4,4, 3.9 Hz, 1H), 4,21 - 4,05 (m, 2H), 3,77 (dd, J = 27,1, 5,2 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 2,66 (s, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,25 (d, J = 4,6 Hz, 4H). [M+H] = 325,1.
[0510] Paso 4. Clorhidrato de W-(2-fluoroetil)-2-(piperidin-4-il)pirimidin-4-amina. El compuesto del título se preparó mediante el tratamiento de 4-(4-(2-fluoroetilamino)pirimidin-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo con HCl, de una manera análoga al Intermedio 12, Paso 2. 1H Rm N (400 MHz, CDCl3) 5 14,76 (s, 1H), 9,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 9,37 -9,09 (m, 2H), 8,13 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,69 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,58 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 3,80 (dq, J = 27,5, 5,2 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,22 (ddt, J = 11,1, 8,0, 3,9 Hz, 1H), 3,05 - 2,90 (m, 2H), 2,16 -1,97 (m, 4H).
Intermedio 31. Trifluoroacetato de 2-isopropil-4-metoxi-5.6.7.8-tetrahidropirido[3.4-a1pirimidina
[0511]
Figure imgf000076_0001
[0512] Paso 1. 2-Isopropil-4-oxo-3,4,5,6-tetrahidropirido[3.4-a(]pirimidin-7(8Hj-carboxilato de ferc-butilo. Se añadieron clorhidrato de 2-metilpropanimidamida (153 mg, 1,24 mmol) y etóxido de sodio (21% p/p, 0,62 ml, 1,66 mmol) a una solución agitada de 1-(ferc-butil) 4-etil 3-oxopiperidina-1,4-dicarboxilato (225 mg, 0,83 mmol) en etanol (8,3 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 20 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se lavó con salmuera. La capa acuosa se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSÜ4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (elución con acetato de etilo al 0-100% y heptano) para producir el compuesto del título (189 mg, 78%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 54,34 (s, 2H), 3,68 - 3,54 (m, 2H), 2,84 (spt, J = 6,9 Hz, 1H), 2,51 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,28 (d, J = 7,0 Hz, 6H). [M+H] = 294,3.
[0513] Paso 2. 4-cloro-2-isopropil-5,6-dihidropirido[3.4-a(]pirimidin-7(8Hj-carboxilato de terc-butilo. Una mezcla de 2-isopropil-4-oxo-3,4,5,6-tetrahidropirido[3.4-a(]pirimidin-7(8Hj-carboxilato de ferc-butilo (180 mg, 0,61 mmol) y trifenilfosfina (320 mg, 1,23 mmol) en 1,2-dicloroetano (7,2 ml) se agitó durante 15 min. Se añadió tetracloruro de carbono (0,18 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 3 h. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (elución con acetato de etilo al 0-25% y heptano) para producir el compuesto del título (125 mg, 65%) como un aceite incoloro. [M+H] = 312,3.
[0514] Paso 3. 2-isopropil-4-metoxi-5,6-dihidropirido[3.4-a(]pirimidin-7(8Hj-carboxilato de ferc-butilo. 4-cloro-2-isopropil-5,6-dihidropirido[3.4-a(]pirimidin-7(8Hj-carboxilato de ferc-butilo (125 mg, 0,38 mmol) se disolvió en metanol (2,35 ml) y metóxido de sodio (25% p/p, 0,34 ml, 1,51 mmol). La mezcla se calentó a 70°C durante una hora, se enfrió y se evaporó el disolvente. El residuo se extrajo con acetato de etilo y se lavó con cloruro de amonio saturado. Los extractos orgánicos se secaron (MgSO4) y el disolvente se evaporó para producir el compuesto del título (116 mg, 96%) como un aceite incoloro. [M+H] = 308,4.
[0515] Paso 4. Trifluoroacetato de 2-isopropil-4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a(]pirimidina. 2-isopropil-4-metoxi-5,6-dihidropirido[3.4-a]pirimidina-7(8H)-carboxilato de ferc-butilo (111 mg, 0,22 mmol) se disolvió en DCM (1,3 ml) y se añadió TFA (0,67 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una hora y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (70 mg, 89%) como un aceite amarillo. [M+H] = 208,2.
Intermedio 32. Trifluoroacetato de 2-ciclopropil-4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a1pirimidina
[0516]
Figure imgf000076_0002
[0517] Paso 1. 2-ciclopropil-4-oxo-3, 4,5,6-tetrahidropirido[3.4-a(|pirimidin-7(8Hj-carboxilato de ferc-butilo. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 31, Paso 1 usando las sustituciones de material de partida apropiadas. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 54,24 (s, 2H), 3,66 - 3,54 (m, 2H), 2,49 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,90 -1,80 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,16 - 1,01 (m, 4H). [M+H] = 292,3.
[0518] Paso 2. 4-cloro-2-ciclopropil-5,6-dihidropirido[3.4-a]pirimidin-7(8Hj-carboxilato de terc-butilo. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 31, Paso 2 usando las sustituciones apropiadas del material de partida. [m H] = 310,3.
[0519] Paso 3. 2-ciclopropil-4-metoxi-5,6-dihidropirido[3.4-a]pirimidin-7(8Hj-carboxilato de ferc-butilo. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 31, Paso 3 usando las sustituciones de material de partida apropiadas. [M+H] = 306,3.
[0520] Paso 4. Trifluoroacetato de 2-ciclopropil-4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a]pirimidina. El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 31, Paso 4 usando las sustituciones apropiadas del material de partida. [M+H] = 206,3.
Intermedio 33. N-í(6-metoxipirimidin-4-il)metil)ciclopropanamina.
[0521]
Figure imgf000077_0001
[0522] Ciclopropanamina (0,048 ml, 0,69 mmol) se añadió a una mezcla de 4-(clorometil)-6-metoxipirimidina (100 mg, 0,63 mmol) y carbonato de potasio (131 mg, 0,95 mmol) en DMF (3,2 ml) y la mezcla se calentó a 40°C durante 15 h. La reacción se filtró y el disolvente se eliminó al vacío para proporcionar una mezcla del producto del título y N,N- bis((6-metoxipirimidin-4-il)metil)ciclopropanamina (113 mg). No se observó [M+H].
Intermedio 34. NV(6-metoxipirimidin-4-il)metil)etanamina.
[0523]
Figure imgf000077_0002
[0524] El compuesto del título se preparó de una manera análoga al Intermedio 33, usando el apropiado a partir sustituciones de material. [M+H] = 168,1.
Intermedio 35. 3-ciclopropil-1 -etil-5.6.7.8-tetrahidroimidazo[1.5-a]pirazina.
[0525]
Figure imgf000077_0003
[0526] Paso 1.3-Ciclopropil-5,6-dihidroimidazo[1.5-a]pirazina-7(8Hj-carboxilato de ferc-butilo. A una solución agitada de 3-ciclopropil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1.5-a]pirazina (7,0 g, 43 mmol) y DIEA (145 ml, 86 mmol) en 1,2-dicloroetano (70 mL) se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (12,2 g, 55,8 mmol) en porciones. La mezcla se agitó durante 5 h, y luego se diluyó con DCM, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para proporcionar un residuo aceitoso. Este material se purificó mediante cromatografía flash (elución con acetato de etilo al 10-100% en heptano) para proporcionar el compuesto del título (4,13 g, 37%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 56,68 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,98 -4.06 (m, 2H), 3,83 (t, J = 5,44 Hz, 2H), 1,69 - 1,81 (m, 1H), 1,51 (s, 9H), 0,97 - 1,03 (m, 2H), 0,90 - 0,97 (m, 2H). [M+H] = 264,3.
[0527] Paso 2. 3-ciclopropil-1-yodo-5,6-dihidroimidazo[1.5-a]pirazina-7(8H)-carboxilato de ferc-butilo. 3-ciclopropil-5,6-dihidroimidazo[1.5-a]pirazina-7(8H)-carboxilato de ferc-butilo (1,12 g, 4,25 mmol) y 1-yodopirrolidina-2,5-diona (1,15 g, 5,10 mmol) se combinaron y diluyeron con ACN (11,2 ml). La mezcla se agitó durante 22 h y luego se diluyó con acetato de etilo y se lavó secuencialmente con una solución acuosa 1 M de Na2SÜ3 y una solución acuosa 1 M de Na2CÜ3, luego se secó (MgSÜ4) y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (elución con acetato de etilo al 10-50% en heptano) para producir el compuesto del título (1,16 g, 71%) como una goma. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 54,46 (s, 2H), 3,95 - 4,05 (m, 2H), 3,82 (t, J = 5,32 Hz, 2H), 1,68 -1,78 (m, 1H), 1,53 (s, 9H), 1,01 -1.07 (m, 2H), 0,91 -1,00 (m, 2H). [M+H] = 390,2.
[0528] Paso 3. 3-ciclopropil-1-vinil-5,6-dihidroimidazo[1.5-a]pirazina-7(8H)-carboxilato de ferc-butilo. Una mezcla de ferc-butilo 3-ciclopropil-1-yodo-5,6-dihidroimidazo[1.5-a]pirazina-7(8H)-carboxilato de (277 mg, 0,71 mmol), (R)-1-[(SP)-dicloruro de 2-(diciclohexilfosfino)ferrocenil]etil-di-terc-butilfosfina paladio(II) (26 mg, 0,04 mmol), fluoruro de potasio/viniltrifluoroborato de potasio (1:1) (286 mg, 2,13 mmol), ACN (3,6 ml) y bicarbonato de sodio acuoso (1 M, 1,8 ml, 1,8 mmol) se combinaron en un vial de 20 ml y se desgasificaron con nitrógeno durante 1 min. La mezcla se calentó a 90°C durante 8 h. Parte del material de partida persistió, por lo que más fluoruro de potasio/viniltrifluoroborato de potasio (1:1) (286 mg, 2,13 mmol), catalizador de paladio(26 mg, 0,04 mmol), ACN (3,6 ml) y bicarbonato de sodio (1 M, 1,8 ml, 1,8 mmol), la mezcla se desgasificó de nuevo y se calentó a 90°C durante 16 h. La mezcla se agitó con acetato de etilo y una solución acuosa de Na2CÜ3 y la capa acuosa resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSÜ4) y se concentraron, y el residuo se purificó por cromatografía flash (elución con acetato de etilo al 10-75% en heptano) para proporcionar el compuesto del título (76 mg, 37%). 1H RMN (400 MHz, CDCL) 56,55 (dd, J = 11,1, 17,5 Hz, 1H), 5,56 (dd, J = 1,5, 17,6 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 1,3, 11,1 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,07 - 3,95 (m, 2H), 3,83 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 1,73 (tt, J = 5,2, 8,2 Hz, 1H), 1,52 (s, 9H), 1,07-0,99 (m, 2H), 0,98-0,88 (m, 2H). [M+H] = 290,3.
[0529] Paso 4. 3-ciclopropil-1 -etil-5,6-dihidroimidazo[1.5-a]pirazina-7(8H)-carboxilato de ferc-butilo. Una mezcla de 3-ciclopropil-1 -vinil-5,6-dihidroimidazo[1.5-a]pirazina-7(8H)-carboxilato de ferc-butilo (73 mg, 0,25 mmol), y paladio sobre carbono activado (27 mg, 0,03 mmol) en acetato de etilo (1,5 ml) se agitó bajo 180 psi de hidrógeno durante 16 h. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (90 mg, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCh) 54,55 (s, 2H), 3,98 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,48 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,75 -1,66 (m, 1H), 1,51 (s, 9H), 1,18 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,01 - 0,95 (m, 2H), 0,95 - 0,89 (m, 2H). [M+H] = 292,3.
[0530] Paso 5. 3-ciclopropil-1-etil-5,6,7,8-tetrahidroimidazo[1.5-a]pirazina. 3-ciclopropil-1-etil-5,6-dihidroimidazo[1.5-a]pirazina-7(8H)-carboxilato de ferc-butilo (90 mg, 0,31 mmol) se agitó en 2-metiltetrahidrofurano (0,45 ml) y TFA (0,45 ml) durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo se diluye con 1 M Na2CÜ3. La solución se extrajo con una solución 5:1 de DCM-metanol (3x 25 ml) y los extractos combinados se secaron (MgSÜ4) y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (54 mg, 91%) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCL) 53,99 (s, 2H), 3,93 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,23 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,51 - 2,43 (m, 2H)), 1,72 (tt, J = 5,1,8,2 Hz, 1H), 1,16 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,03 - 0,98 (m, 2H), 0,94 - 0,87 (m, 2H). [M+H] = 192,2.
Ejemplo 1. (6-Metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-a1pirimidin-5-il)(4-fenilpiperazin-1-il)metanona (o 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-(4-fenilpiperazin-1-carbonil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina).
[0531]
Figure imgf000078_0001
[0532] Paso 1. (4-Cloro-6-metilfuro[2.3-a]pirimidin-5-il)(4-fenilpiperazin-1-il)metanona. Se combinaron ácido 4-cloro-6-metilfuro[2.3-a]pirimidina-5-carboxílico (Intermedio 2, 500 mg, 1,65 mmol) y DIEA (0,57 ml, 3,3 mmol) en DMA (8,2 ml) y se trataron con HATU (810 mg, 2,14 mmol) y 1-fenilpiperazina (0,26 ml, 1,73 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre MgSÜ4. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (elución con acetato de etilo al 0-80% en heptano) para producir el compuesto del título (320 mg, 54%) como un sólido blanco. [M+H] = 357,0.
[0533] Paso 2. (6-metil-4-((1-metilciclopropilo)amino)furo[2.3-a]pirimidin-5-il)(4-fenilpiperazin-1-il)metanona. Se disolvió (4-cloro-6-metilfuro[2.3-a]pirimidin-5-il)(4-fenilpiperazin-1-il)metanona (25 mg, 0,07 mmol) en DMA (0,70 ml) y se trató con DIEA (0,050 ml, 0,28 mmol) e hidrocloruro de 1 -metilciclopropanamina (0,01 g, 0,09 mmol). La mezcla se agitó a 85°C durante 16 h y se enfrió. Se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (elución con 20-80% de ACN con 0,05% de TFA). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y liofilizaron para producir el compuesto del título (26 mg, 74%) como un polvo blanco. 1H r Mn (400 MHz, CD3OD) 58,41 (s, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,92 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,09 - 3,74 (m, 4H), 3,30 - 3,16 (m, 4H), 2,62 - 2,56 (m, 3H), 1,58 -1,49 (m, 3H), 1,00 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 392,3.
Ejemplo 2. (2-ciclopropil-7.8-dihidropirido[4.3-a1pirimidin-6(5H)-il)(6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-gf|pirimidin-5-il)metanona______ (o______ 5-{2-ciclopropil-5H.6H.7H.8H-pirido[4.3-a1pirimidin-6-carbonil}-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina).
[0534]
Figure imgf000079_0001
[0535] DIEA (0,063 ml, 0,36 mmol) y ácido 6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-a]pirimidina-5-carboxílico (Intermedio 1, 25 mg, 0,09 mmol) se combinaron en d Ma (0,91 ml). Se añadieron HATU (52 mg, 0,14 mmol) y clorhidrato de 2-ciclopropilo-5,6,7,8-tetrahidropirido[4.3-a]pirimidina (25 mg, 0,12 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (elución con ACN al 10-70% con TFA al 0,05%). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y liofilizaron para producir el compuesto del título (33 mg, 70%) como un polvo blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,57 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,27 (td, J = 1,6,7,9 Hz, 1H), 7,68 (td, J = 1,1, 6,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,65 - 3,49 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,43 (ancho s, 2H), 2,11 (t, J = 3,4 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H), 0,94 - 0,79 (m, 4H). [M+H] = 390,3.
Ejemplo 3. M-^1-(fluorometil)ciclopropil)-6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[0536]
Figure imgf000079_0002
[0537] Se recogieron ácido 6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxílico (Intermedio 1, 1,00 g, 4,04 mmol) y hidrocloruro de 1-(fluorometil)ciclopropanamina (0,63 g, 5,06 mmol) en DMA (5 ml). Se añadió DIEA (2,12 ml, 12,1 mmol), seguido de yoduro de 2-cloro-1-metilpiridin-1-io (1,34 g, 5,26 mmol). Después de 7 h de agitación, se consideró que la reacción estaba completa y se añadió agua (5 ml). La reacción se agitó durante 16 h, tiempo durante el cual se formó un sólido. La suspensión se diluyó adicionalmente con agua (2 ml) y el sólido se recogió y se enjuagó con heptano para producir el compuesto del título (1,09 g, 85%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,59 (ancho s, 1H), 8,46 (s, 1H), 6,39 (ancho s, 1H), 4,52 (d, J = 48 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,10 (s, 4H), 0,92 - 0,76 (m, 4H). [M+H] = 319,3.
Ejemplo 4. M-Metoxi^^-dihidropiridofó^-aflpirimidin^fóHVinfó-metil^-fn-metilciclopropinamino^uro^^-aflpirimidin-5-il)metanona (o 5-{4-metoxi-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-a1pirimidin-7-carbonil}-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina).
[0538]
Figure imgf000080_0001
[0539] Se combinaron Ácido 6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxílico (Intermedio 1, 3,80 g, 15,4 mmol), clorhidrato de 4-metoxi-5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a]pirimidina (4,08 g, 19,2 mmol) y HATU (8,77 g, 23,05 mmol) y se añadió DMA (38 ml). La suspensión se enfrió en un baño de hielo. Se añadió lentamente DIEA (10,7 ml, 61,48 mmol), manteniendo la temperatura interna por debajo de 15°C. Se consideró que la reacción se había completado después de 1 h. La reacción se inactivó con hidróxido de sodio (0,1 N, 40 ml, 4,0 mmol) y luego se diluyó con agua (40 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche, tiempo durante el cual se formó un sólido. El sólido se recogió y se aclaró con agua para producir el compuesto del título (4,45 g, 73%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 58,59 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,12 (ancho s, 1H), 4,68 (ancho s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,78 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,69 (ancho s, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 0,70 - 0,57 (m, 4H). [M+H] = 395,5.
Ejemplo 5. (4-Fluoro-5,8-dihidropirido[3.4-d|pirimidin-7(6H)-il)(6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-d|pirimidin-5-il)metanona (o 5-{4-fluoro-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-d|pirimidina-7-carbonil!-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina).
[0540]
Figure imgf000080_0002
[0541] Clorhidrato de 4-fluoro-5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-d|pirimidina se acopló a ácido 6-metil-4-((1-metilciclopropilo)amino)furo[2.3-d|pirimidin-5-carboxílico (Intermedio 1), de una manera análoga al Ejemplo 2, para producir el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,72 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 4,93 (ancho s, 2H), 4,16 - 3,89 (m, 2H), 3,00 - 2,91 (m, 2H), 2,64 - 2,57 (m, 3H), 1,53 -1,46 (m, 3H), 0,97 - 0,88 (m, 4H).
[M+H] = 383,0.
Ejemplo 6. 5-{4-cloro-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-d|pirimidina-7-carbonil}-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina
[0542]
Figure imgf000080_0003
[0543] Se acopló clorhidrato de 4-cloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a]pirimidina a ácido 6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxílico (Intermedio 1), de una manera análoga al Ejemplo 2, para producir el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,79 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 4,90 (ancho s, 2H), 4,02 (ancho s, 2H), 3,04 - 2,98 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,94 - 0,85 (m, 4H). [M+H] = 398,93.
Ejemplo 7. Trifluoroacetato de 5-l4-[(2-Fluoroetil)amino]-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-d|pirimidina-7-carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina.
[0544]
Figure imgf000081_0001
[0545] A una solución agitada de 5-{4-cloro-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-a]pirimidina-7-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina (Ejemplo 6, 40 mg, 0,08 mmol) en ACN (0,78 ml) se añadió TEA (0,038 ml, 0,27 mmol) y clorhidrato de 2-fluoroetanamina (12 mg, 0,12 mmol) y la mezcla se calentó a 60°C durante 20 h, luego a 80°C durante 3 h. Se añadió carbonato de potasio (11 mg, 0,08 mmol) y se continuó calentando a 80°C durante 20 h. La mezcla se enfrió, se diluyó con metanol, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (elución con ACN al 3-45% en agua que contenía TFA al 0,05%). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y liofilizaron para producir el compuesto del título (12 mg, 42%) como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,67 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 4,92 - 4,87 (m, 2H), 4,77 - 4,55 (m, 2H), 4,18 - 3,82 (m, 4H), 2,78 - 2,65 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,88 - 0,76 (m, 4H). [M+H] = 426,0.
Ejemplo 8. N-í(5-Cloropirazin-2-il)metil)-6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-d|pirimidin-5-carboxamida
[0546]
Figure imgf000081_0002
[0547] Se acopló clorhidrato de (5-cloropirazin-2-il)metanamina a ácido 6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-d|pirimidina-5-carboxílico (Intermedio 1), de una manera análoga al Ejemplo 2, para producir el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,64 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,96 - 0,85 (m, 4H). [M+H] = 372,93.
Ejemplo 9. N-((5-Fluoropirazin-2-il)metil)-6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-c/|pirimidin-5-carboxamida.
[0548]
Figure imgf000081_0003
[0549] Una mezcla de W-((5-cloropirazin-2-il)metil)-6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-d|pirimidina-5-carboxamida (Ejemplo 8, 13 mg, 0,03 mmol) y fluoruro de potasio (16 mg, 0,27 mmol) en DMSO (0,89 ml) se calentó a 100°C durante 20 h. La mezcla se transfirió a un vial de microondas, se añadió ACN (1 mL) y la mezcla de reacción se calentó en microondas a 110°C durante 15 min, 130°C durante 30 min, 150°C durante 1 h, 160°C durante 1 h y finalmente 170°C durante 1 h. La mezcla se diluyó con metanol, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (elución con ACN al 5-50% en agua que contenía TFA al 0,05%). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y liofilizaron para producir el compuesto del título (3,0 mg, 19%) como un sólido naranja. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,49 (dd, J = 1,2, 8,2 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,76 - 2,74 (m, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,94 - 0,86 (m, 4H). [M+H] = 356,9.
Ejemplo 10. N-[(5-Hidroxipiridin-2-il)metin-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-d|pirimidin-5-carboxamida.
[0550]
Figure imgf000082_0001
[0551] 6-(aminometil)piridin-3-ol se acopló a ácido 6-metil-4-((1-metilciclopropilo)amino)furo[2.3-a(|pirimidina-5-carboxílico (Intermedio 1), de una manera análoga al Ejemplo 2, para producir el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,35 (s, 1H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,83 - 7,72 (m, 2H), 4,76 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,89 - 0,84 (m, 4H).
Ejemplo_________ 11. M-((5-(Fluorometoxi)piridin-2-il)metil)-6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[0552]
Figure imgf000082_0002
[0553] A una solución de W-[(5-hidroxipiridin-2-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida (Ejemplo 10, 100 mg, 0,16 mmol) en DMF (1,1 ml) se le añadió carbonato de cesio (107 mg, 0,33 mmol) y una solución de fluorometil 4-metilbenceno-1-sulfonato (67 mg, 0,33 mmol) en DMF (0,55 ml). Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 45 min. La reacción se enfrió, se diluyó con metanol, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (elución con ACN al 5-50% en agua que contenía TFA al 0,05%). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y liofilizaron para producir el compuesto del título (3,0 mg, 19%) como un sólido naranja. 1H Rm N (400 MHz, CD3OD) 58,39 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,68 - 7,58 (m, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,95 -5,72 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,96 - 0,84 (m, 4H).
[M+H] = 386,0.
Ejemplo_______12______ 3-Fluoro-5-(1-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidina-5-carbonil}-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridin-2-carbonitrilo.
[0554]
Figure imgf000082_0003
[0555] Se acopló 3-fluoro-5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridin-2-carbonitrilo (Intermedio 4) a ácido 6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxílico (Intermedio 1), de una manera análoga al Ejemplo 2, para producir el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,73 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 1,7, 10,4 Hz, 1H), 6,58 (ancho s, 1H), 4,44 (ancho s, 2H), 4,14-3,74 (m, 2H), 2,73 (ancho s, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 0,86-0,73 (m, 4H)). [M+H] = 433,0.
Ejemplo__________ 13.__________5-[4-(5-Fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1.2.3.6-tetrahidropiridin-1-carbonill-6-metil-A/-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[0556]
Figure imgf000083_0001
[0557] Se acopló trifluoroacetato de 5-fluoro-6-metoxi-1’,2’,3’,6’-tetrahidro-3,4’-bipiridina (Intermedio 5) a ácido 6-metilo-4-((1 -metilciclopropil)amino)furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxílico (Intermedio 1). de una manera análoga al Ejemplo 2. para producir el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz. CD3OD) 5 8.31 (s. 1H). 8.02 (d. J = 2.1 Hz. 1H). 7.64 (dd. J = 2.1. 11.9 Hz. 1H). 6.18 (ancho s. 1H). 4.34 (ancho s. 2H). 4.01 (s. 4H). 2.67 (ancho s. 2H). 2.53 (s. 3H). 1.48 (s. 3H). 0.88 - 0.68 (m. 4H). [M+H] = 438.0.
Ejemplo 14. 5-[4-(5-Fluoro-6-metoxipiridin-3-il)piperidin-1-carbonil-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[0558]
Figure imgf000083_0002
[0559] Una mezcla de 5-[4-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1.2.3.6-tetrahidropiridin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a]pirimidin-4-amina (Ejemplo 13. 85 mg. 0.19 mmol) y paladio sobre carbón activado (50 mg.
0.05 mmol) en etanol (5 ml) se agitaron bajo 1 atm de hidrógeno durante 1 h. La mezcla se filtró a través de un lecho corto de Celite®. se concentró y el residuo se purificó mediante LC flash (elución con acetato de etilo al 30-100% en heptano) para producir el compuesto del título (21 mg. 25%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz. CD3OD) 5 8.32 (s. 1H). 7.85 (s. 1H). 7.44 (d. J = 10.0 Hz. 1H). 3.98 (s. 3H). 3.61 - 3.02 (m. 4H). 2.94 (ancho s. 1H). 2.54 (s. 3H).
2.09 -1.86 (m. 2H). 1.70 (d. J = 14.1 Hz. 2H). 1.52 (s. 3H). 0.92 - 0.72 (m. 4H). [M+H] = 440.0.
Ejemplo 15. 5-[4-(5-Fluoropirimidin-2-il)-1.2.3.6-tetrahidropiridin-1 -carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[0560]
Figure imgf000083_0003
[0561] Paso 1. 6-metil-W-(1-metilciclopropil)-5-[4-(tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1.2.3.6-tetrahidropiridin-1-carbonil]furo[2.3-a]pirimidin-4-amina. El compuesto del título se sintetizó de una manera análoga al Ejemplo 2.
usando ácido 6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxílico (intermedio 1) y 4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridina como materiales de partida. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 8,45 (ancho s, 1H), 6,97 (ancho s, 1H), 6,49 (ancho s, 1H), 4,48 - 3,95 (m, 2H), 3,61 (ancho s, 2H), 2,45 (ancho s, 3H), 2,37 (ancho s, 2H), 2,04 (ancho s, 1H), 1,50 (ancho s, 3H), 1,36 -1,17 (m, 14H), 0,96 - 0,59 (m, 4H). [M+H] = 439,0.
[0562] Paso 2. 5-[4-(5-Fluoropirimidin-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -carbonil]-6-metil-W-(1 -metilciclopropil)furo[2.3-a]p¡rim¡d¡n-4-am¡na. 6-metil-W-(1 -metilciclopropil)-5-[4-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -carbonil]furo[2.3-c/|pirimidin-4-amina (64 mg, 0,15 mmol) y 2-bromo-5-fluoropirimidina (31 mg, 0,18 mmol) se combinaron y disolvieron en dioxano (0,8 ml) y alcohol etílico (0,3 ml) con nitrógeno burbujeando a través de la mezcla. Se añadieron agua (0,2 ml), carbonato de sodio acuoso (2 M, 0,22 ml, 0,44 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (8 mg, 0,01 mmol) y la mezcla se calentó a 120°C durante 15 min. un reactor de microondas. La mezcla se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (elución con ACN al 15-75% en agua que contenía TFA al 0,05%). Las fracciones que contenían el producto se vertieron en acetato de etilo (20 ml), se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (20 ml), se secaron (MgSÜ4) y se concentraron. El residuo se purificó mediante CL flash (acetato de etilo al 30-100% en heptano) para producir el compuesto del título (5,0 mg, 8%) en forma de un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,81 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 8,32 (s, 1H), 6,36 (ancho s, 1H), 4,39 (ancho s, 2H), 3,93 (ancho s, 2H), 2,72 (ancho s, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 0,86 - 0,66 (m, 4H). [M+H] = 409,0.
Ejemplo 16 y 17. 3-(Fluorometil)-7-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidina-5-carbonil}-3H.4H.5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-d|pirimidin-4-ona y 5-[4-(fluorometoxi)-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-dlpirimidin-7-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-dlpirimidin-4-amina.
[0563]
Figure imgf000084_0001
[0564] Paso 1. 7-(6-Metil-4-((1 -metilciclopropil)amino)furo[2.3-a(|pirimidin-5-carbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a]pirimidin-4(3H)-ona. 5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a(|pirimidin-4(3H)-ona y ácido 6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-a(|pirimidina-5-carboxílico (Intermedio 1) se acoplaron, de una manera análoga al Ejemplo 2, para producir el compuesto del título como un sólido. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,46 (s, 1H), 8,30 -8,21 (m, 1H), 4,72 (ancho s, 2H), 4,12 - 3,67 (m, 2H), 3,46 (ancho s, 6H), 3,25 - 3,06 (m, 8H), 2,82 - 2,74 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,53 (s, 4H), 1,08 (ancho s, 2H), 0,97 (s, 2H). [M+H = 381,0.
[0565] Paso 2. 3-(fluorometil)-7-{6-metil-4-[(1 -met¡lc¡cloprop¡lo)am¡no]furo[2.3-c/]p¡r¡m¡d¡na-5-carbon¡l}-3H,4H,5H,6H,7H,8H -pirido[3.4-a]pirimidin-4-ona y 5-[4-(fluorometoxi)-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-a(|pirimidin-7-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina. A una solución de 7-(6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-a(|pirimidin-5-carbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a(|pirimidin-4(3H)-ona (38 mg, 0,06 mmol) en DMF (0,38 ml) se le añadió carbonato de cesio (38 mg, 0,12 mmol) y una solución de 4-metilbenceno-1-sulfonato de fluorometilo (24 mg, 0,12 mmol) en DMF (0,19 ml). Después de 1 h de agitación a 60°C, la mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con metanol, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (elución con 15-50% de ACN en agua que contenía 0,05% de TFA). Las fracciones que contenían los dos productos se liofilizaron para producir el Ejemplo 16 (6,2 mg, 20%) y el Ejemplo 17 (8,9 mg, 29%), ambos como sólidos amarillos. Ejemplo 16: 1H r Mn (400 MHz, CD3OD) 58,44 (s, 1H), 8,41 - 8,37 (m, 1H), 6,08 - 5,90 (m, 2H), 4,65 (ancho s, 2H), 3,91 (ancho s, 2H), 2,72 (ancho s, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 0,88 (d, J = 10,6 Hz, 4H). [M+H = 413,1. Ejemplo 17: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,64 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 6,27 - 6,04 (m, 2H), 4,92 (ancho s, 2H), 4,22 - 3,82 (m, 2H), 2,90 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,95 - 0,83 (m, 4H). [M+H = 413,0.
Ejemplo_____ 18_____5-{4-[(3fí)-3-Fluoropirrolidin-1-i n -5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-d|pirimidina-7-carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina.
[0566]
Figure imgf000085_0001
[0567] Clorhidrato de (fíj-4-(3-fluoropirrolidin-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a(|pirimidina (Intermedio 8) y ácido 6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-a(]pirimidin-5-carboxílico (Intermedio 1) se acoplaron, de una manera análoga al Ejemplo 2 para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,59 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 5,54 - 5,31 (m, 1H), 5,01 (ancho s, 1H), 4,74 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 4,34 - 4,16 (m, 3H), 4,16 - 3,99 (m, 2H), 3,63 (ancho s, 1H), 3,27 (ancho s, 1H), 3,22 - 3,10 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,52 - 2,34 (m, 1H), 2,34 - 2,07 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 0,95 - 0,77 (m, 4H). [M+H] = 452,0.
Ejemplo 19. 7-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-af|pirimidina-5-carbonil}-5,6,7,8-tetrahidro-1.7-naftiridina-4-oL
[0568]
Figure imgf000085_0002
[0569] Clorhidrato de 5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-4-ol se acopló a ácido 6-metil-4-((1-metilciclopropilo)amino)furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxílico (Intermedio 1), de una manera análoga al Ejemplo 2, para producir el compuesto del título como un aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,40 - 8,29 (m, 2H), 7,07 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,02 (ancho s, 2H), 3,97 (ancho s, 2H), 2,90 (ancho s, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 0,86 - 0,75 (m, 4H).
[M+H] = 379,98.
Ejemplo 20. Trifluoroacetato de 5-[4-(2-fluoroetoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-7-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[0570]
Figure imgf000085_0003
[0571] A una solución agitada de 7-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidina-5-carbonil}-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-4-ol (Ejemplo 19, 20 mg, 0,04 mmol) en DMF (0,83 ml) se añadió carbonato de cesio (27 mg, 0,08 mmol) y una solución de 2-fluoroetil 4-metilbenceno-1-sulfonato (12 mg, 0,05 mmol) en DMF (0,2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 20 h, luego la mezcla se enfrió, se diluyó con metanol, se filtró y se purificó mediante HPLC preparativa (elución con ACN al 5-45% en agua que contenía TFA al 0,05%). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y liofilizaron para producir el compuesto del título (8,3 mg, 37%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,62 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,51 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,11 (ancho s, 2H), 4,94 - 4,89 (m, 1H), 4,82 - 4,77 (m, 1H), 4,73 - 4,67 (m, 1H), 4,65 - 4,60 (m, 1H), 4,00 (ancho s, 2H), 2,99 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 0,92 - 0,79 (m, 4H). [M+H] = 426,1.
Ejemplo 21.5-[3-(2-Fluoropiridin-4-il)pirrolidin-1-carbonin-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina.
[0572]
Figure imgf000086_0001
[0573] 2-Fluoro-4-(pirrolidin-3-il)piridina (Intermedio 12) y ácido 6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-a]pirimidina-5-carboxílico (Intermedio 1) se acoplaron, de una manera análoga al Ejemplo 2, para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,57 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 4,79 (ancho s, 2 H), 4,19 - 3,79 (m, 5H), 2,82 (ancho s, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 0,81 - 0,68 (m, 4H). [M+H] = 396,1.
Ejemplo_______ 22_______ 2-Isopropil-7-(6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-d|pirimidin-5-carbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-d|pirimidin-4(3H)-ona (o 7-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carbonil}-2-(propan-2-il)-3H.4H.5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-d|pirimidin-4-ona).
[0574]
Figure imgf000086_0002
[0575] Paso 1. 1-(6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-a]pirimidin-5-carbonil)-3-oxopiperidina-4-carboxilato de etilo. Se acoplaron 3-oxopiperidina-4-carboxilato de etilo y ácido 6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-a]pirimidina-5-carboxílico (Intermedio 1) de una manera análoga al Ejemplo 2 para proporcionar el compuesto del título como un sólido. [M+H] = 401,1.
[0576] Paso 2. 2-Isopropil-7-(6-metil-4-((1 -metilciclopropil)amino)furo[2.3-a]pirimidina-5-carbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a]pirimidin-4(3H)-ona. A una solución agitada de clorhidrato de isobutirimidamida (92 mg, 0,75 mmol) y 1-(6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-d|pirimidina-5-carbonil)-3-oxopiperidina-4-carboxilato (200 mg, 0,50 mmol) en etanol (5 ml) se añadió etóxido de sodio en etanol (21% p/p, 0,37 ml, 1,0 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en metanol y se purificó mediante HPLC preparativa (elución con ACN al 5-50% en agua que contenía TFA al 0,05%). La fracción que contenía el producto se liofilizó para producir el compuesto del título (19 mg, 7%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,42 (s, 1H), 4,63 (ancho s, 2H), 3,91 (ancho s, 2H), 2,87 (td, J = 6,8, 13,6 Hz, 1H), 2,67 (ancho s, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,93 - 0,86 (m, 4H). [M+H = 423,0.
Ejemplo 23. 5-{4-etil-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-d|pirimidina-7-carbonil}-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina.
[0577]
Figure imgf000087_0001
[0578] Clorhidrato de 4-etil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a(|pirimidina (Intermedio 18) y ácido 6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-a(]pirimidin-5-carboxílico (Intermedio 1) se acoplaron de una manera análoga al Ejemplo 2 para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58 , 9 6 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,09 (ancho s, 1H), 4,82 (ancho s, 2H), 3,70 - 4,29 (m, 2H), 2,95 (t, J = 5,62 Hz, 2H), 2,81 (q, J = 7,50 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7,52 Hz, 3H), 0,75 - 0,81 (m, 4H). [m H] = 393,4.
Ejemplo 24. 7-(6-Metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-gf|pirimidin-5-carbonil)-5.6.7.8-tetrahidropirido[3.4-gf|pirimidina-4-carbonitrilo (o 7-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidina-5-carbonil}-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-c/lpirimidin-4-carbonitrilo).
[0579]
Figure imgf000087_0002
[0580] 5,6,7,8-Tetrahidropirido[3.4-c/|pirimidin-4-carbonitrilo (Intermedio 22) y ácido 6-metil-4-((1-metilciclopropilo)amino)furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxílico (Intermedio 1) se acoplaron de una manera análoga al Ejemplo 2, para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 59,18 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,00 (ancho s, 1H), 4,95 (ancho s, 2H), 3,76-4,48 (m, 2H), 3,21 (t, J = 5,75 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 0,80 (d, J = 8,07 Hz, 4H). [M+H] = 390,4.
Ejemplo 25. 5-{4-Etoxi-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-af|pirimidina-7-carbonil!-6-metil-A/-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[0581]
Figure imgf000087_0003
[0582] 4-Etoxi-5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a]pirimidina (Intermedio 23) y ácido 6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxílico (Intermedio 1) se acoplaron de una manera análoga al Ejemplo 2, para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 8,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,00 (ancho s, 1H), 4,75 (ancho s, 2H), 4,50 (q, J = 7,09 Hz, 2H), 3,56 - 4,23 (m, 2H), 2,83 (t, J = 5,62 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7.09 Hz, 3H), 0,71 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 409,4.
Ejemplo 26. (4-(4-((2-fluoroetil)amino)pirimidin-2-il)piperidin-1-il)(6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-gflpirimidin-5-il)metanona_________ (o M-í2-fluoroetil)-2-(1-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-gflpirimidina-5-carbonil)piperidin-4-il)pirimidin-4-amina).
[0583]
Figure imgf000088_0001
[0584] Clorhidrato de W-('2-fluoroetil)-2-(piperidin-4-il)pirimidin-4-amina (Intermedio 30) y ácido 6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxílico (intermedio 1) se acoplaron de una manera análoga al Ejemplo 2, para producir el compuesto del título. [M+H] = 454,3.
Ejemplo________ 27________5-[4-metoxi-2-(propan-2-il)-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-a1pirimidin-7-carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[0585]
Figure imgf000088_0002
[0586] Trifluoroacetato de 2-isopropil-4-metoxi-5.6.7.8-tetrahidropirido[3.4-a]pirimidina (Intermedio 31) y ácido 6-metil-4-((1 -metilciclopropil)amino)furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxílico (Intermedio 1) se acoplaron de una manera análoga al Ejemplo 2. para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz. CD3OD) 5 8.37 (s. 1H). 4.80 (ancho s. 2H).
4.23 - 3.77 (m. 5H). 3.10 - 2.99 (m. 1H). 2.79 (t. J = 5.6 Hz. 2H). 2.57 (s. 3H). 1.46 (s. 3H). 1.32 (d. J = 6.7 Hz. 6H).
0.83 (d. J = 4.3 Hz. 4H). [M+H] = 437.5.
Ejemplo 28. M-ciclopropil-N-[(6-metoxipirimidin-4-il)metill-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[0587]
Figure imgf000088_0003
y ácido 6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-a]pirimidina-5-carboxílico (Intermedio 1) se acoplaron de una manera análoga al Ejemplo 2. para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz. CD3OD) 58.81 (ancho s. 1H). 8.33 (s. 1H). 7.83 - 7.58 (m. 1H). 6.87 (s. 1H). 5.02 - 4.89 (m. 1H). 4.82 - 4.68 (m. 1H).4.03 (s. 3H). 2.96 (ancho s. 1 H). 2.55 (s. 3H). 1.56 (s. 3H). 0.83 (ancho s. 4H). 0.68 (ancho s. 4H). [M+H] = 409.4.
Ejemplo__________29_________ 5-l3-ciclopropil-1 -etil-5H,6H.7H.8H-imidazo[1.5-alpirazina-7-carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[0589]
Figure imgf000089_0001
[0590] 3-ciclopropil-1-etil-5.6.7.8-tetrahidroimidazo[1.5-a]pirazina (Intermedio 35) y ácido 6-metil-4-((1-metilciclopropil)amino)furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxílico (Intermedio 1) se acoplaron de una manera análoga al Ejemplo 2. para producir el compuesto del título. 1H RMN (400 MHz, CDCta) 58.51 (s. 1H). 6.97 (ancho s. 1H). 4.77 (ancho s.
2H). 4.12 (ancho s. 4H). 2.51 (s. 3H). 2.46 (q. J = 7.4 Hz. 2H). 1.80 -1.70 (m. 1H). 1.53 (s. 3H). 1.16 (t. J = 7.6 Hz. 3H).
1.02 (td. J = 2.7. 5.1 Hz. 2H). 0.99 - 0.94 (m. 2H). 0.86 - 0.81 (m. 2H). 0.78 (s. 2H). [M+H] = 421.3.
[0591] Ejemplo 30 - Ejemplo 760 se prepararon de una manera análoga a la del Ejemplo 2. con las apropiadas sustituciones de material de partida.
Ejemplo 30. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[(1 fí.5S.6S)-6-(piridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0lhexano-3-carbonillfuro[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[0592]
Figure imgf000089_0002
[0593] 1H RMN (400 MHz. CD3OD) 58.57 (d. J = 5.6 Hz. 1H). 8.35 (s. 1H). 8.27 (td. J = 1.6.7.9 Hz. 1H). 7.68 (td. J = 1.1. 6.7 Hz. 1H). 7.61 (d. J = 8.2 Hz. 1H). 4.65 - 3.49 (m. 4H). 2.57 (s. 3H). 2.43 (ancho s. 2H). 2.11 (t. J = 3.4 Hz.
1H). 1.51 (s. 3H). 0.94 - 0.79 (m. 4H). [M+H] = 390.3.
Ejemplo 31.5-[3-(5-Fluoropiridin-2-il) azetidin-1-carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[0594]
Figure imgf000089_0003
[0595] 1H RMN (400 MHz. CD3OD) 58.50 (d. J = 2.4 Hz. 1H). 8.44 (d. J = 5.0 Hz. 1H). 8.41 (s. 1H). 7.66 - 7.58 (m.
1H). 4.75 - 4.66 (m. 2H). 4.50 - 4.37 (m. 2H). 4.37 - 4.26 (m. 1H). 2.64 (s. 3H). 1.53 (s. 3H). 1.02 - 0.85 (m. 4H). [M+h ] = 382.3.
Ejemplo 32. 4-(1-{6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-gflpirimidin-5-carbonil} azetidin-3-iObenzonitrilo.
[0596]
Figure imgf000090_0001
[0597] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,38 (s, 1H), 7,80 - 7,73 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,75 - 4,63 (m, 2H), 4,32 (ancho s, 2H), 4,22 - 4,09 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,02 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 388,4.
Ejemplo 33. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[3-(1.3-tiazol-2-il) azetidin-1 -carbonillfuro[2.3-aflpirimidin-4-amina.
[0598]
Figure imgf000090_0002
[0599] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,43 - 8,36 (m, 1H), 7,82 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,76 - 4,66 (m, 2H), 4,57 - 4,34 (m, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,03 - 0,87 (m, 4H). [M+H] = 370,3.
Ejemplo 34. M-/6-(Furan-3-il)piridin-3-ill-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[0600]
Figure imgf000090_0003
[0601] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,95 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,35 - 8,23 (m, 2H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 0,8, 1,9 Hz, 1H), 2,82 - 2,77 (m, 3H), 1,55 -1,49 (m, 3H), 0,95 - 0,82 (m, 4H).
[M+H] = 390,3.
Ejemplo 35. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[4-(1 ■3-tiazol-2-il) piperazina-1 -carbonillfuro[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[0602]
Figure imgf000091_0001
[0603] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,44 - 8,33 (m, 1H), 7,29 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 3,90 (ancho s, 4H), 3,69 (ancho s, 4H), 2,61 - 2,52 (m, 3H), 1,53 -1,45 (m, 3H), 0,98 - 0,78 (m, 4H). [M+H] = 399,3.
Ejemplo 36. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[2-(trifluorometil)-5H.6H,7 H-pirrolo[3.4-a1pirimidina-6-carbonil1furo[2.3-gílpirimidin-4-amina.
[0604]
Figure imgf000091_0002
[0605] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 59,09 - 8,70 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 5,33 - 4,95 (m, 4H), 2,66 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,94 - 0,77 (m, 4H). [M+H] = 419,3.
Ejemplo 37. 5-[2-(4-fluorofenil)-5H.6H.7H-pirrolo[3.4-aflpirimidin-6-carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[0606]
Figure imgf000091_0003
[0607] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,94 - 8,66 (m, 1H), 8,54 - 8,41 (m, 2H), 8,41 - 8,37 (m, 1H), 7,21 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 5,33 - 4,88 (m, 4H), 2,72 - 2,62 (m, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,96 - 0,77 (m, 4H). [m H] = 445,4.
Ejemplo 38. 5-(3-[3-Fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il1azetidina-1 -carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidina-4-amina.
[0608]
Figure imgf000092_0001
[0609] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,79 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 1,7, 9,5 Hz, 1H), 4,73 - 4,62 (m, 2H), 4,61 - 4,32 (m, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,02 - 0,81 (m, 4H). [M+H] = 450,3.
Ejemplo 39. 6-Metil-5-{2-metil-5H.6H.7H.8H-pirido[4.3-af|pirimidin-6-carbonil}-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-af|pirimidin-4-amina.
[0610]
Figure imgf000092_0002
[0611] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,52 (ancho s, 1H), 8,39 (s, 1H), 4,89 (ancho s, 2H), 4,21 - 3,80 (m, 2H), 3,11 -3,01 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 0,85 (s, 4H). [M+H] = 379,3.
Ejemplo 40. 5-(5-Metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridin-2-carbonil)-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[0612]
Figure imgf000092_0003
[0613] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,40 (s, 1H), 7,94 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,80 (ancho s, 1H), 4,83 (ancho s, 2H), 3,96 (s, 5H), 2,83 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,51 -1,45 (m, 3H), 0,86 (s, 4H). [M+H] = 394,3.
Ejemplo 41. 5-{2-ferc-butil-5H.6H.7H.8H-pirido[4.3-gf|pirimidin-6-carbonil}-6-metil-M-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[0614]
Figure imgf000092_0004
[0615] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,50 (ancho s, 1H), 8,38 (s, 1H), 4,86 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 4,03 (ancho s, 2H), 3,12 - 3,01 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 0,82 (s, 4H). [M+H] = 421,4.
Ejemplo 42. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[4-(piridin-2-il)piperazin-1 -carbonil1furo[2.3-c/|pirimidin-4-amina.
[0616]
Figure imgf000093_0001
[0617] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,45-8,39 (m, 1H), 8,09 (ddd, J = 1,7, 7,2, 9,2 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 1,3, 6,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,14 - 6,98 (m, 1H), 3,96 (d, J = 4,3 Hz, 4H), 3,92 - 3,81 (m, 4H), 2,63 - 2,55 (m, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,00 - 0,86 (m, 4H). [M+H] = 393,4.
Ejemplo 43. 5-[4-(5-Fluoropiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[0618]
Figure imgf000093_0002
[0619] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,46-8,41 (m, 1H), 8,09 - 8,00 (m, 1H), 7,52 (ddd, J = 3,1,7,9, 9,4 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 3,4, 9,4 Hz, 1H), 3,84 (ancho s, 4H), 3,63 (ancho s, 4H), 2,59 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,03 - 0,84 (m, 4H). [M+H] = 411,3.
Ejemplo 44. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil1furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[0620]
Figure imgf000093_0003
[0621] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,40 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 2,1,9,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,35 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,95 (ancho s, 4H), 3,83 (ancho s, 4H), 2,59 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,56 -1,49 (m, 3H), 0,97 - 0,78 (m, 4H). [M+H] = 407,4.
Ejemplo 45. 5-{2-Metoxi-5H.6H.7H.8H-pirido[4.3-a1pirimidina-6-carbonil)-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[0622]
Figure imgf000094_0001
[0623] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,49 (s, 1H), 8,41 (ancho s, 1H), 4,11 - 3,92 (m, 5H), 3,35 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 3,12 - 2,98 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,02 - 0,94 (m, 4H). [M+H] = 395,3.
Ejemplo 46. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-/5-(morfolin-4-il)piridin-2-il1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[0624]
Figure imgf000094_0002
[0625] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,41 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 3,1, 9,3 Hz, 1H), 3,90 - 3,83 (m, 4H), 3,28 - 3,23 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,01 - 0,85 (m, 4H). [M+H] = 409,4. Ejemplo 47. 4-(4-{6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carbonil}piperazin-1 -il)benzonitrilo.
[0626]
Figure imgf000094_0003
[0627] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,39 (s, 1H), 7,62 - 7,50 (m, 2H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,85 (ancho s, 4H), 3,60 - 3,41 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,97 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 417,4.
Ejemplo 48. M-[(4-fluorofenil)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[0628]
Figure imgf000095_0001
[0629] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,33 (s, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 2H), 7,14 - 7,02 (m, 2H), 4,63 - 4,53 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,92 - 0,81 (m, 4H). [M+H] = 355,3.
Ejemplo 49. M-[(5-Fluoropiridin-2-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0630]
Figure imgf000095_0002
[0631] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,46 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 4,4, 8,7 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 0,99 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 356,2.
Ejemplo 50. M-/2-(4-fluorofenil)etil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0632]
Figure imgf000095_0003
[0633] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,32 (s, 1H), 8,19 (ancho s, 1H), 7,30 (dd, J = 5,4, 8,6 Hz, 2H), 7,04 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 3,76 - 3,57 (m, 2H), 2,95 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,97 - 0,81 (m, 4H). [M+H] = 369,3. Ejemplo 51. M-7l-(5-Fluoropiridin-2-il)etil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0634]
Figure imgf000095_0004
[0635] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,46 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 4,4, 8,7 Hz, 1H), 5,29 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,83 - 2,69 (m, 3H), 1,65 -1,54 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 0,97 - 0,80 (m, 4H). [M+h ] = 370,3.
Ejemplo 52. M-[(4-Cianofenil)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qlpirimidin-5-carboxamida.
[0636]
Figure imgf000096_0001
[0637] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,36 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,68 (s, 2H), 2,79 - 2,68 (m, 3H), 1,56 -1,46 (m, 3H), 0,94 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 362,3.
Ejemplo 53. W-[(6-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-6-met¡l-4-[(1-met¡lc¡cloprop¡l)am¡no]furo[2.3-a(]p¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da.
[0638]
Figure imgf000096_0002
[0639] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,37 (s, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 6,97 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 1,56 -1,45 (m, 3H), 0,95 - 0,81 (m, 4H). [M+H] = 368,3.
Ejemplo 54. M-r(6-metoxipiridin-3-il)metill-6-metil-4-r(1-metilciclopropil)aminolfuror2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[0640]
Figure imgf000096_0003
[0641] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,37 (s, 1H), 8,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,4, 8,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,72 - 2,64 (m, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,97 - 0,86 (m, 4H). [M+H] = 368,3.
Ejemplo 55. M-r(5-metoxipiridin-2-il)metill-6-metil-4-r(1-metilciclopropil)aminolfuror2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[0642]
Figure imgf000097_0001
[0643] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,38 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,94 - 0,86 (m, 4H). [M+H] = 368,3.
Ejemplo 56. 5-[3-(4-Fluorofenil)azetidin-1-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-c/lpirimidin-4-amina.
[0644]
Figure imgf000097_0002
[0645] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,36 (s, 1H), 7,45 - 7,37 (m, 2H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 4,72 - 4,60 (m, 2H), 4,26 (ancho s, 2H), 4,14 - 3,99 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,00 - 0,78 (m, 4H). [M+H] = 381,3.
Ejemplo 57. 5-[3-(4-Fluorofenil)pirrolidin-1 -carbonill-6-metil-A/-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[0646]
Figure imgf000097_0003
[0647] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,37 (s, 1H), 7,47 - 7,22 (m, 2H), 7,15 - 6,97 (m, 2H), 4,15 - 3,88 (m, 1H), 3,88 -3,68 (m, 2H), 3,64 - 3,41 (m, 2H), 2,57 (d, J = 14,8 Hz, 3H), 2,50 - 2,00 (m, 2H), 1,54 -1,48 (m, 3H), 0,99 - 0,79 (m, 4H). [M+H] = 395,4.
Ejemplo 58. 2-l6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-qf1pirimidin-5-carbonill-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-carbonitrilo.
[0648]
Figure imgf000098_0001
[0649] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,39 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (ancho s, 1H), 4,92 (ancho s, 2H), 3,94 (ancho s, 2H), 3,09 - 2,98 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 0,84 (ancho s, 4H). [M+H] = 388,4. Ejemplo 59. M-{[5-(Difluorometoxi)piridin-2-il1metil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[0650]
Figure imgf000098_0002
[0651] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,44 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,67 (dd, J = 2,7, 8,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,17 - 6,72 (m, 1H), 4,74 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 0,98 - 0,88 (m, 4H). [M+H] = 404,3.
Ejemplo 60. 5-[4-(4-Fluorofenil)piperidin-1 -carbonil1-6-metil-A/-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[0652]
Figure imgf000098_0003
[0653] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,36 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 5,6, 8,4 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,08 (s, 1H), 4,74 - 3,39 (m, 1H), 3,22 - 2,65 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,95 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,68 (ancho s, 2H), 1,52 (s, 3H), 0,96 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 409,4.
Ejemplo 61.5-[4-(4-fluorofenil)piperazina-1-carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-c/lpirimidin-4-amina.
[0654]
Figure imgf000099_0001
[0655] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,38 (s, 1H), 7,05 - 6,97 (m, 4H), 3,85 (ancho s, 4H), 3,26 - 3,11 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,94 - 0,84 (m, 4H). [M+H] = 410,4.
Ejemplo 62. 5-[4-Fluoro-4-(piridin-2-il)piperidin-1 -carbonil1-6-metil-A/-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[0656]
Figure imgf000099_0002
[0657] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,53 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,90 (td, J = 1,7, 7,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (ddd, J = 1,0, 5,0, 7,5 Hz, 1H), 2,58 (s, 4H), 2,51 - 2,17 (m, 3H), 2,10 - 1,84 (m, 2H), 1,52 (s, 4H), 1,07 - 0,86 (m, 5H). [M+H] = 410,4.
Ejemplo 63. 4-(4-fluorofenil)-1 -{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carbonil}piperidin-4-ol.
[0658]
Figure imgf000099_0003
[0659] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,38 (s, 1H), 7,53 (dd, J = 5,2, 8,7 Hz, 2H), 7,07 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 4,72 - 3,41 (m, 4H), 2,56 (s, 3H), 2,17 -1,94 (m, 2H), 1,87 (ancho s, 2H), 1,53 (s, 3H), 0,99 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 425,4.
Ejemplo 64. 1-(3.4-Difluorofenil)-4-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carbonil}piperazin-2-ona.
[0660]
Figure imgf000099_0004
[0661] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,69 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 1,9, 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,39 (ancho s, 1H), 4,07 - 3,62 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,32 (ancho s, 2H), 2,01 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,03 -0,83 (m, 4H). [M+H] = 442,4.
Ejemplo 65. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[(1 fí.5S.6S)-6-[5-(trifluorometil)piridin-2-il1-3-azabiciclo[3.1,01hexano-3-carbonil1furo[2.3-Qlpirimidin-4-amina.
[0662]
Figure imgf000100_0001
[0663] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,69 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 1,9, 8,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,39 (ancho s, 1H), 4,07 - 3,62 (m, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,32 (ancho s, 2H), 2,01 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,03 -0,83 (m, 4H). [M+H] = 458,4.
Ejemplo 66. M-[(3-cianofenil)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qlpirimidin-5-carboxamida.
[0664]
Figure imgf000100_0002
[0665] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,36 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,94 - 0,84 (m, 4H). [M+H1 = 362,3.
Ejemplo 67. 3-(4-Fluorofenil)-l-l6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qf|pirimidin-5-carbonil|pirrolidin-3-ol.
[0666]
Figure imgf000100_0003
[0667] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 7,68 - 7,46 (m, 2H), 7,10 (td, J = 8,6, 17,3 Hz, 2H), 4,22 - 3,58 (m, 4H), 2,65 - 2,15 (m, 5H), 1,60 -1,44 (m, 3H), 1,02 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 411,3.
Ejemplo 68. N-[1 -(4-fluorofenil)etil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qlpirimidin-5-carboxamida.
[0668]
Figure imgf000101_0001
[0669] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,52 - 7,36 (m, 2H), 7,16 - 7,02 (m, 2H), 5,28 -5,14 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,58 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 0,89 - 0,73 (m, 4H). [M+H] = 369,3.
Ejemplo 69. N-M-(4-fluorofenil)ciclopropil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-c/lpirimidin-5-carboxamida.
[0670]
Figure imgf000101_0002
[0671] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 59,08 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,10 - 7,00 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,39 -1,31 (m, 4H), 0,83 (s, 4H). [M+H] = 381,1.
Ejemplo 70. 6-metil-N-(1-metilciclopropil)-5-[3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil1furo[2.3-Qlpirimidin-4-amina.
[0672]
Figure imgf000101_0003
[0673] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,80-8,61 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,36 - 8,15 (m, 1H), 7,96 - 7,62 (m, 2H), 4,23 -4,03 (m, 1H), 4,01 - 3,75 (m, 4H), 2,65 - 2,44 (m, 4H), 2,30 (d, J = 18,2 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,02 - 0,86 (m, 4H). [M+H1 = 378,3.
Ejemplo 71.6-metil-N-(1-metilciclopropil)-5-[3-piridin-3-il)pirrolidin-1 -carbonil1furo[2.3-Qlpirimidin-4-amina.
[0674]
Figure imgf000102_0001
[0675] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 59,00-8,73 (m, 2H), 8,70 - 8,54 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,18 - 7,96 (m, 1H), 4,30 -4,07 (m, 1H), 4,04 - 3,60 (m, 4H), 2,68 - 2,44 (m, 4H), 2,40 - 2,12 (m, 1H), 1,57 -1,48 (m, 3H), 1,01 - 0,84 (m, 4H).
[M+H] = 378,3.
Ejemplo 72. 6-metil-W-(1 -metilciclopropil)-5-[3-(pir'idin-4-il)pirrolidin-1 -carboml]furo[2.3-a]p¡rim¡d¡n-4-am¡na.
[0676]
Figure imgf000102_0002
[0677] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,79 (ancho s, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,18 - 7,92 (m, 2H), 4,31 - 4,03 (m, 1H), 3,82 (ancho s, 4H), 2,58 (ancho s, 4H), 2,39 - 2,08 (m, 1H), 1,50 (s, 3H), 0,96 - 0,78 (m, 4H). [M+H] = 378,3.
Ejemplo 73. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-(1.3-tiazol-2-ilmetil)furo[2.3-Qlpirimidina-5-carboxamida.
[0678]
Figure imgf000102_0003
[0679] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,45 - 8,38 (m, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 1H), 4,97 - 4,90 (m, 2H), 2,81 - 2,74 (m, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,02 - 0,88 (m, 4H). [M+H] = 344,2.
Ejemplo 74. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-(1 ■3-tiazol-5-ilmetil)furo[2.3-Qf|pirimidina-5-carboxamida.
[0680]
Figure imgf000103_0001
[0681] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,99 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,74 - 2,66 (m, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,06 - 0,89 (m, 4H). [M+H] = 344,2.
Ejemplo 75. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1-N-(1,3-tiazol-4-ilmetil)furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[0682]
Figure imgf000103_0002
[0683] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 59,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,44 - 8,40 (m, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,03 - 0,92 (m, 4H). [M+h ] = 344,2.
Ejemplo 76. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1-M-(piridin-2-ilmetil)furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[0684]
Figure imgf000103_0003
[0685] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,71 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,40 - 8,37 (m, 1H), 8,30 (td, J = 1,5, 7,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 - 7,71 (m, 1H), 4,87 (ancho s, 2H), 2,84 - 2,78 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 0,88 (d, J = 3,4 Hz, 4H).
[M+H] = 338,2.
Ejemplo 77. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[1-(piridin-2-il)etil1furo[2.3-Qf|pirimidin-5-carboxamida.
[0686]
Figure imgf000104_0001
[0687] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,68 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,38 - 8,35 (m, 1H), 8,19 (td, J = 1,6,7,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,64 (ddd, J = 1,0, 6,0, 7,0 Hz, 1H), 5,33 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,67 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 0,91 - 0,76 (m, 4H). [M+H] = 352,3.
Ejemplo 78. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[2-(piridin-2-il)propan-2-il1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0688]
Figure imgf000104_0002
[0689] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,65 (dd, J = 0,9, 5,3 Hz, 1H), 8,40 - 8,34 (m, 1H), 8,20 (td, J = 1,6,7,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 - 7,57 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 1,86 (s, 6H), 1,46 (s, 3H), 0,90 - 0,78 (m, 4H). [M+H] = 366,3. Ejemplo 79. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-M-(piridin-2-il)ciclopropil1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0690]
Figure imgf000104_0003
[0691] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,59 (dd, J = 0,9, 5,4 Hz, 1H), 8,43 - 8,36 (m, 1H), 8,14 (td, J = 1,7, 7,9 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (ddd, J = 0,9, 6,0, 6,9 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,82 -1,73 (m, 2H), 1,67 -1,59 (m, 2H), 1,52 -1,46 (m, 3H), 0,85 (s, 4H). [M+H] = 364,3.
Ejemplo 80. M.6-Dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0692]
Figure imgf000104_0004
[0693] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,40 (s, 1H), 3,00 - 2,93 (m, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,03 - 0,91 (m, 4H).
[M+H] = 261,1.
Ejemplo 81. M,M,6-trimetil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-qflpirimidin-5-carboxamida.
[0694]
Figure imgf000105_0001
[0695] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,40 (s, 1H), 3,15 (s, 6H), 2,58 - 2,48 (m, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,00 - 0,85 (m, 4H).
[M+H]= 275,1.
Ejemplo 82. M-etil-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0696]
Figure imgf000105_0002
[0697] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,38 (s, 1H), 3,52 - 3,39 (m, 2H), 2,73 - 2,66 (m, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,26 (t, J -­ 7,3 Hz, 3H), 1,01 - 0,89 (m, 4H). [M+H] = 275,1.
Ejemplo 83. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1-N-(oxetan-3-il)furo[2.3-gflpirimidina-5-carboxamida.
[0698]
Figure imgf000105_0003
[0699] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,38 (s, 1H), 3,52 - 3,39 (m, 2H), 2,73 - 2,66 (m, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,01 - 0,89 (m, 4H). [M+H] = 303,1.
Ejemplo 84. M-(5-Fluoropiridin-2-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-qflpirimidin-5-carboxamida.
[0700]
Figure imgf000106_0001
[0701] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 8,28 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 4,0, 9,2 Hz, 1H), 7,68 (ddd, J = 3,1,8,0, 9,1 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,96 - 0,92 (m, 2H), 0,90 - 0,86 (m, 2H). [M+H] = 342.
Ejemplo 85. 5-[3-(4-Fluorofenil)-3-metilpirrolidin-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furor2.3-c/lpirimidin-4-amina.
[0702]
Figure imgf000106_0002
[0703] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 7,40 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 5,3, 8,2 Hz, 1H), 7,15 - 7,04 (m, 1H), 7,04 - 6,94 (m, 1H), 4,04 - 3,54 (m, 4H), 4,04 - 3,54 (m, 4H), 2,62 - 2,49 (m, 3H), 2,48 - 2,14 (m, 2H), 1,51 -1,43 (m, 4H), 1,30 (s, 2H), 0,96 - 0,75 (m, 4H). [M+H] = 409,1.
Ejemplo 86. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[1-(trifluorometil)ciclopropil1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[0704]
Figure imgf000106_0003
[0705] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,48 -1,37 (m, 2H), 1,34 -1,25 (m, 2H), 1,00 - 0,85 (m, 4H). [M+H] = 355,1.
Ejemplo 87. M-[(4-Ciano-3-fluorofenil)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0706]
Figure imgf000107_0001
[0707] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,35 (s, 1H), 7,81 - 7,70 (m, 1H), 7,38 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,69 - 4,65 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 0,92 - 0,80 (m, 4H). [M+H] = 380.
Ejemplo 88. M-[(3-Ciano-4-fluorofenil)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidina-5-carboxamida.
[0708]
Figure imgf000107_0002
[0709] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,34 (s, 1H), 7,84 - 7,73 (m, 2H), 7,37 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,65 - 4,57 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,96 - 0,78 (m, 4H). [M+H] = 380,0.
Ejemplo 89. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0710]
Figure imgf000107_0003
[0711] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,52 (ancho s, 1H), 8,36 (s, 1H), 2,65 - 2,59 (m, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 0,99 - 0,90 (m, 4H), 0,89 - 0,85 (m, 2H), 0,76 - 0,72 (m, 2H). [M+H] = 301,1.
Ejemplo 90. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)aminol-M-(oxetan-3-ilmetil)furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0712]
Figure imgf000108_0001
[0713] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,46 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,60 - 4,51 (m, 2H), 3,72 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 3,38 - 3,34 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,88 - 0,73 (m, 4H). [m H] = 317,1.
Ejemplo 91. M-(1-Cianociclobutil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0714]
Figure imgf000108_0002
[0715] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 2,87 - 2,77 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,62 - 2,53 (m, 2H), 2,30 - 2,11 (m, 2H), 1,57 -1,50 (m, 3H), 0,98 - 0,86 (m, 4H). [M+H] = 326,1.
Ejemplo 92. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-N-(1,2-oxazol-3-ilmetil)furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0716]
Figure imgf000108_0003
[0717] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 6,52 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 0,84 - 0,73 (m, 4H). [M+H] = 328,1.
Ejemplo 93. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[(3-metiloxetan-3-il)metil1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0718]
Figure imgf000108_0004
[0719] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,28 (s, 1H), 4,63 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,73 - 2,65 (m, 3H), 1,56 - 1,47 (m, 3H), 1,40 (s, 3H), 0,90 - 0,70 (m, 4H). [M+h ] = 331,1.
Ejemplo 94. M-[(3-Fluorooxetan-3-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qlpirimidin-5-carboxamida.
[0720]
Figure imgf000109_0001
[0721] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,32 (s, 1H), 8,29 - 8,24 (m, 1H), 4,83 - 4,67 (m, 4H), 3,96 (d, J = 19,4 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,87 - 0,73 (m, 4H). [M+H] = 335,1.
Ejemplo 95. M-(2-metoxietil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[0722]
Figure imgf000109_0002
[0723] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 10,33 (ancho s, 1H), 8,60 (s, 1H), 6,76 (ancho s, 1H), 3,67 (q, J = 5,1 Hz, 2H), 3,62 - 3,57 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,77 - 2,73 (m, 3H), 1,53 (s, 3H), 0,99 - 0,93 (m, 4H). [M+H] = 305,1.
Ejemplo 96. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[2-(morfolin-4-il)etil1furo[2.3-Qlpirimidin-5-carboxamida.
[0724]
Figure imgf000109_0003
[0725] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,52 - 8,34 (m, 1H), 4,25 - 3,58 (m, 8 H), 3,48 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,33 - 3,13 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,02 - 0,90 (m, 4H). [M+h 1 = 360,1.
Ejemplo 97. 6-metil-M-[(2-metil-1.3-tiazol-4-il)metill-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-c/lpirimidina-5-carboxamida.
[0726]
Figure imgf000110_0001
[0727] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,43 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,10 - 0,90 (m, 4H). [M+H] = 358,3.
Ejemplo 98. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-( 1H -pirrol-2-ilmetil)furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[0728]
Figure imgf000110_0002
[0729] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 10,21 (ancho s, 1H), 8,38 (s, 1H), 6,77 - 6,62 (m, 1H), 6,09 -5,97 (m, 2H), 4,57 -4,51 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,04 - 0,88 (m, 4H). [m H] = 326,1.
Ejemplo 99. 6-metil-M-[(1-metil-1 H-pirazol-3-il)metil1-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[0730]
Figure imgf000110_0003
[0731] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,41 (s, 1H), 7,54 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,02 - 0,91 (m, 4H). [M+H] = 341,1.
Ejemplo 100. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1-N-(1,3-oxazol-4-ilmetil)furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[0732]
Figure imgf000111_0001
[0733] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,40 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,92 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,01 - 0,91 (m, 4H). [M+H] = 328.
Ejemplo 101.3-(4-Fluorofenil)-1 -{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qf|pirimidina-5-carbonilo}azetidin-3-ol.
[0734]
Figure imgf000111_0002
[0735] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 7,63 - 7,52 (m, 2H), 7,18 - 7,09 (m, 2H), 4,56 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 4,43 - 4,35 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,00 - 0,85 (m, 4H). [M+H] = 397,1.
Ejemplo 102. 6-metil-M-[(1-metil-1 H-pirazol-5-il)metil1-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[0736]
Figure imgf000111_0003
[0737] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,41 (s, 1H), 7,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,01 - 0,92 (m, 4H). [M+H] = 341,1.
Ejemplo 103. 5-(3-metoxi-3-fenilazetidin-1 -carbonil)-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[0738]
Figure imgf000112_0001
[0739] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,36 (s, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 4H), 7,42 - 7,35 (m, 1H), 4,59 - 4,51 (m, 2H), 4,49 -4,42 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 0,96 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 393,2.
Ejemplo 104. 6-metil-M-(1-metilciclobutil)-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[0740]
Figure imgf000112_0002
[0741] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,37 (s, 1H), 8,26 (ancho s, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,46 - 2,35 (m, 2H), 2,21 - 2,09 (m, 2H), 2,01 -1,89 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 0,99 - 0,86 (m, 4H). [M+H] = 315,1.
Ejemplo 105. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1-N-(3-metiloxetan-3-il)furo[2.3-Qf|pirimidina-5-carboxamida.
[0742]
Figure imgf000112_0003
[0743] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,25 (s, 1H), 4,86 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 0,83 - 0,72 (m, 4H). [M+H] = 317,1.
Ejemplo 106. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-(oxolan-3-il)furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[0744]
Figure imgf000113_0001
[0745] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,38 (s, 1H), 4,68 - 4,54 (m, 1H), 4,05 - 3,91 (m, 2H), 3,91 - 3,73 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,42 - 2,27 (m, 1H), 2,10 -1,93 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,03 - 0,86 (m, 4H). [M+H] = 317,1.
Ejemplo 107. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1-N-(3-metiloxolan-3-il)furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[0746]
Figure imgf000113_0002
[0747] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,39 (s, 1H), 8,17 (ancho s, 1H), 4,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,01 - 3,91 (m, 2H), 3,75 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,43 (td, J = 6,6, 13,0 Hz, 1H), 2,07 (td, J = 7,8, 12,9 Hz, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,01 - 0,88 (m, 4H). [M+H] = 331,1.
Ejemplo 108. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1-N-(oxan-4-il)furo[2.3-Qf|pirimidina-5-carboxamida.
[0748]
Figure imgf000113_0003
[0749] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,38 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,24 - 4,08 (m, 1H), 4,05 - 3,91 (m, 2H), 3,54 (td, J = 1,9, 11,8 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,95 (dd, J = 2,1, 12,5 Hz, 2H), 1,69 (dq, J = 4,4, 12,0 Hz, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,00 - 0,89 (m, 4H). [M+H] = 331,1.
Ejemplo 109. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1-N-(4-metiloxan-4-il)furo[2.3-Qf|pirimidina-5-carboxamida.
[0750]
Figure imgf000114_0001
[0751] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,36 (s, 1H), 7,71 (ancho s, 1H), 3,86 - 3,66 (m, 4H), 2,73 (s, 3H), 2,24 (d, J = 1 3,8 Hz, 2H), 1,77 (ddd, J = 4,6, 8,8, 13,8 Hz, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,99 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 345,1. Ejemplo 110. M-(2.2-Dimetiloxan-4-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[0752]
Figure imgf000114_0002
[0753] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,44 - 4,27 (m, 1H), 3,89 - 3,72 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,00 -1,87 (m, 2H), 1,64 -1,43 (m, 5H), 1,34 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,00 - 0,87 (m, 4H). [M+H] = 359,1. Ejemplo 111.6-metil-M-[(1-metil-1 H-pirrol-2-il)metil1-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[0754]
Figure imgf000114_0003
[0755] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,36 (s, 1H), 6,66 - 6,63 (m, 1H), 6,10 (dd, J = 1,7, 3,5 Hz, 1H), 5,99 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 0,97 - 0,87 (m, 4H). [M+h ] = 340,1.
Ejemplo 112. M-[(Dimetil-1 ,3-oxazol-4-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[0756]
Figure imgf000115_0001
[0757] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 4,43 - 4,38 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,02 - 0,89 (m, 4H). [M+H] = 356,1.
Ejemplo______ 113._____ 6-metil-M-[(5-metil-1.2-oxazol-3-il)metil1-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qf|pirimidina-5-carboxamida.
[0758]
Figure imgf000115_0002
[0759] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,39 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,42 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,00 - 0,89 (m, 4H). [M+H] = 342,1.
Ejemplo 114. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-N-[(1 fí,5S,6fí)-3-oxabiciclo[3.1.01hexan-6-il1furo[2.3-gf1pirimidina-5-carboxamida.
[0760]
Figure imgf000115_0003
[0761] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,38 (s, 1H), 4,03 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 3,81 - 3,72 (m, 2H), 2,69 - 2,63 (m, 4H), 1,99 (t, J = 2,5 Hz, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,02 - 0,88 (m, 4H). [M+H] = 329,1.
Ejemplo_____115.____ 6-metil-M-[(1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil1-4-[(1-metilciclopropilo)amino1furo[2.3-Qf|pirimidina-5-carboxamida.
[0762]
Figure imgf000116_0001
[0763] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 0,84 - 0,73 (m, 4H). [M+H] = 341,1.
Ejemplo_____116.____ 6-metil-M-[(1-metil-1 H-imidazol-4-il)metil1-4-[(1-metilciclopropilo)amino1furo[2.3-qf|pirimidina-5-carboxamida.
[0764]
Figure imgf000116_0002
[0765] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,84 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,94 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 341,1.
Ejemplo 117. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-(morfolin-4-carbonil)furo[2.3-qf|pirimidin-4-amina.
[0766]
Figure imgf000116_0003
[0767] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 3,73 (ancho s, 8 H), 2,54 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,00 - 0,85 (m, 4H).
[M+H] = 317,1.
Ejemplo 118. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[2-(piridin-2-il)morfolin-4-carbonil1furo[2.3-c/|pirimidin-4-amina.
[0768]
Figure imgf000117_0001
[0769] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,58 (ancho s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,13 (ancho s, 1H), 7,81 (ancho s, 1H), 7,59 (ancho s, 1H), 4,98 - 4,85 (m, 2H), 4,65 - 3,35 (m, 5H), 2,56 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,00 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 394,2. Ejemplo 119. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[2-(piridin-4-il)morfolin-4-carbonil1furo[2.3-c/lpirimidin-4-amina.
[0770]
Figure imgf000117_0002
[0771] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,83 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,11 (ancho s, 2H), 4,95 (ancho s, 1H), 4,81 - 4,36 (m, 1H), 4,31 - 3,37 (m, 4H), 3,28 - 2,75 (m, 1H), 2,55 (ancho s, 3H), 1,51 (s, 3H)), 0,96-0,80 (m, 4H). [M+h ] = 394,2.
Ejemplo 120. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[2-(piridin-3-il)morfolin-4-carbonil1furo[2.3-c/1pirimidin-4-amina.
[0772]
Figure imgf000117_0003
[0773] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,87 (ancho s, 1H), 8,75 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,51 (ancho s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,94 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,02 - 4,86 (m, 2H), 4,72 - 3,35 (m, 5H), 2,55 (ancho s, 3H), 1,55 -1,48 (m, 3H), 0,99 - 0,76 (m, 4H). [M+H] = 394,2.
Ejemplo 121. 6-Metil-5-[2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)morfolin-4-carbonil1-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf1pirimidin-4-amina.
[0774]
Figure imgf000118_0001
[0775] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,38 (s, 1H), 7,64 (ancho s, 1H), 7,49 (ancho s, 1 H), 4,77 - 3,92 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 3,80 - 3,35 (m, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,54 -1,48 (m, 3H), 0,95 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 397,2.
Ejemplo 122. 5-[2-(4-Fluorofenil)morfolin-4-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[0776]
Figure imgf000118_0002
[0777] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,39 (s, 1H), 7,46 (ancho s, 2H), 7,11 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 4,77 - 3,38 (m, 6H), 3,26 - 2,91 (m, 1H), 2,55 (ancho s, 3H), 1,56 -1,49 (m, 3H), 0,99 - 0,84 (m, 4H). [M+H] = 411,2.
Ejemplo 123. 5-[2-(4-Metoxifenil)morfolin-4-carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-c/lpirimidin-4-amina.
[0778]
Figure imgf000118_0003
[0779] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,34 (s, 1H), 7,45 (ancho s, 2H), 6,91 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,45 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,88 - 3,36 (m, 7 H), 2,66 - 2,13 (m, 3H), 1,47 (ancho s, 3H)), 0,79 (ancho s, 4H). [m h ] = 423,2.
Ejemplo 124. W-Ciclopropil-6-metil-4-[(1 -met¡lc¡cloprop¡l)am¡no]furo[2.3-a(]p¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da.
[0780]
Figure imgf000118_0004
[0781] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,38 (s, 1H), 2,90 (tt, J = 3,8, 7,4 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,03 - 0,97 (m, 2H), 0,95 - 0,91 (m, 2H), 0,90 - 0,84 (m, 2H), 0,72 - 0,65 (m, 2H). [M+H] = 287,1.
Ejemplo 125. M-(2-fluoroetil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[0782]
Figure imgf000119_0001
[0783] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,38 (s, 1H), 4,69 - 4,49 (m, 2H), 3,80 - 3,65 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,99 - 0,89 (m, 4H). [M+H] = 293,1.
Ejemplo______ 126.______ 6-Metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1-N-[(1 fí.3 fí)-3-fluorociclobutilo1furo[2.3-gf1pirimidina-5-carboxamida.
[0784]
Figure imgf000119_0002
[0785] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,37 (s, 1H), 5,37 -5,13 (m, 1H), 4,73 - 4,62 (m, 1H), 2,73 - 2,59 (m, 5H), 2,58 -2,44 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 0,98 - 0,85 (m, 4H). [M+h ] = 319,1.
Ejemplo 127. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[(1 S. 3 S)-3-fluorociclobutil1furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[0786]
Figure imgf000119_0003
[0787] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,37 (s, 1H), 4,94 (quin, J = 6,7 Hz, 1H), 4,82 - 4,74 (m, 0H), 4,15 - 3,99 (m, 1H), 2,96 - 2,82 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,41 - 2,24 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 0,97 - 0,85 (m, 4H). [M+H] = 319,1.
Ejemplo 128. M-(3.3-Difluorociclobutil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-c/lpirimidin-5-carboxamida.
[0788]
Figure imgf000120_0001
[0789] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,35 (s, 1H), 4,44 - 4,28 (m, 1H), 3,13 - 2,95 (m, 2H), 2,84 - 2,70 (m, 2H), 2,70 -2,66 (m, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,96 - 0,85 (m, 4H). [M+H] = 337,1.
Ejemplo 129. M-(4-ciclopropiloxan-4-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[0790]
Figure imgf000120_0002
[0791] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,37 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 3,87 - 3,80 (m, 2H), 3,68 (td, J = 1,9, 11,8 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,24 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,68 (ddd, J = 4,7, 11,8, 14,0 Hz, 2H), 1,57 -1,48 (m, 4H), 0,95 - 0,85 (m, 4H), 0,56 - 0,44 (m, 4H). [m H] = 371,1.
Ejemplo 130. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1-N-(3-feniloxetan-3-il)furo[2.3-Qlpirimidina-5-carboxamida.
[0792]
Figure imgf000120_0003
[0793] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,37 (s, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 2H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,39 - 7,30 (m, 1H), 5,14 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,96 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 0,85 - 0,77 (m, 4H). [M+H] = 379,1.
Ejemplo 131.5-l3-[4-(Difluorometil)fenil1pirrolidin-1 -carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[0794]
Figure imgf000121_0001
[0795] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,36 (s, 1H), 7,59 - 7,35 (m, 4H), 6,96 - 6,50 (m, 1H), 4,11 - 3,51 (m, 5H), 2,57 (d, J = 14,4 Hz, 3H), 2,50 - 2,03 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,01 - 0,81 (m, 4H). [M+H] = 427,1.
Ejemplo 132. 5-(3-fluoro-3-fenilpirrolidin-1-carbonil)-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-c/1pirimidin-4-amina.
[0796]
Figure imgf000121_0002
[0797] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,42 - 8,37 (m, 1H), 7,60 - 7,34 (m, 5H), 4,27 - 3,83 (m, 4H), 2,59 (d, J = 16,1 Hz, 5H), 1,52 (s, 3H), 1,00 - 0,87 (m, 4H). [M+H] = 395,1.
Ejemplo 133. 5-[3-Fluoro-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-c/1pirimidin-4-amina.
[0798]
Figure imgf000121_0003
[0799] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,37 (s, 1H), 7,57 (ancho s, 2H), 7,17 (ancho s, 2H), 4,24 - 3,79 (m, 4H), 2,57 (d, J = 13,9 Hz, 5H), 1,50 (s, 3H), 0,97 - 0,81 (m, 4H). [M+H] = 413,1.
Ejemplo 134. M-(2-hidroxietil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[0800]
Figure imgf000121_0004
[0801] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,40 (s, 1H), 4,61 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,80 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,77 - 3,71 (m, 2H), 3,59 - 3,52 (m, 2H), 2,74 - 2,69 (m, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,04 - 0,91 (m, 4H). [M+H] = 291,1.
Ejemplo 135. M-(4-Hidroxi-2-metilbutan-2-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qlpirimidin-5-carboxamida.
[0802]
Figure imgf000122_0001
[0803] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 8,22 - 8,09 (m, 1H), 4,53 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,80 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,72 - 2,68 (m, 3H), 2,45 - 2,21 (m, 1H), 2,21 -1,96 (m, 2H), 1,54 -1,49 (m, 9H), 1,02 - 0,92 (m, 4H). [M+H] = 333,1. Ejemplo 136. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-(propan-2-il)furo[2.3-Qlpirimidin-5-carboxamida.
[0804]
Figure imgf000122_0002
[0805] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,36 (s, 1H), 8,07 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,31 - 4,15 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,98 - 0,86 (m, 4H). [M+H] = 289,1.
Ejemplo 137. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-(2-metilpropil)furo[2.3-Qlpirimidin-5-carboxamida.
[0806]
Figure imgf000122_0003
[0807] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,33 (s, 1H), 8,25 (ancho s, 1H), 3,25 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,93 (quind, J = 6,8, 13,5 Hz, 1H), 1,50 (s, 3H), 0,99 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,93 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 303,1.
Ejemplo 138. M-ferc-butilo -6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-c/lpirimidin-5-carboxamida.
[0808]
Figure imgf000123_0001
[0809] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,30 (s, 1H), 7,72 (ancho s, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 0,92 -0,82 (m, 4H). [M+H] = 303,1.
Ejemplo 139. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1-N-(oxan-4-ilmetil)furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[0810]
Figure imgf000123_0002
[0811] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,41 (s, 1H), 8,30 (ancho s, 1H), 3,99 (dd, J = 2,9, 11,3 Hz, 2H), 3,45 (td, J = 2,1, 11,8 Hz, 2H), 3,39 - 3,34 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,01 -1,88 (m, 1H), 1,72 (dd, J = 1,8, 13,0 Hz, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,46 -1,32 (m, 2H), 1,04 - 0,90 (m, 4H). [M+h ] = 345,1.
Ejemplo 140. M-(4-Etiloxan-4-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[0812]
Figure imgf000123_0003
[0813] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,32 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 3,86 - 3,78 (m, 2H), 3,75 - 3,64 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,24 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 2,05 -1,94 (m, 2H), 1,76 -1,65 (m, 2H), 1,54 -1,46 (m, 3H), 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,84 (s, 4H). [M+H] = 359,1.
Ejemplo 141.6-metil-M-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[0814]
Figure imgf000124_0001
[0815] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,38 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,55 -1,48 (m, 3H), 1,00 - 0,85 (m, 4H). [M+h ] = 327,1.
Ejemplo 142. 6-Metil-N-(5-metil-1.2-oxazol-3-il)-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qf|pirimidin-5-carboxamida.
[0816]
Figure imgf000124_0002
[0817] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,37 (s, 1H), 6,71 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,46 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 0,95 - 0,89 (m, 2H), 0,88 - 0,82 (m, 2H). [M+H] = 328,1.
Ejemplo 143. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1-N-(1 ■3-tiazol-2-il)furo[2.3-Qf|pirimidina-5-carboxamida.
[0818]
Figure imgf000124_0003
[0819] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,36 (s, 1H), 7,42 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 2,92 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 1,02 - 0,92 (m, 4H). [M+H] = 330.
Ejemplo 144. M-(5-Metoxipiridin-2-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-af|pirimidin-5-carboxamida.
[0820]
Figure imgf000125_0001
[0821] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,35 (s, 1H), 8,09 - 8,04 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 3,2, 9,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,95 - 0,80 (m, 4H). [M+H] = 354,1.
Ejemplo 145. M-(1-Etilciclopropil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qlpirimidin-5-carboxamida.
[0822]
Figure imgf000125_0002
[0823] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,49 (ancho s, 1H), 8,37 (s, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,74 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,03 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,99 - 0,91 (m, 4H), 0,89 - 0,84 (m, 2H), 0,80 - 0,74 (m, 2H). [M+H] = 315,1.
Ejemplo 146. M-[1-(Hidroximetil)ciclopropil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qf|pirimidin-5-carboxamida.
[0824]
Figure imgf000125_0003
[0825] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,40 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,07 - 0,86 (m, 8 H). [M+H] = 317.
Ejemplo 147. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-N-[1-(propan-2-il)ciclopropil1furo[2.3-Qlpirimidina-5-carboxamida.
[0826]
Figure imgf000126_0001
[0827] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,41 (ancho s, 1H), 8,36 (s, 1H), 2,66 (s, 3H), 1,65 (spt, J = 6,8 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,98 - 0,78 (m, 8 H). [M+H] = 329,1.
Ejemplo 148. M-M-(Metoximetil)ciclopropil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[0828]
Figure imgf000126_0002
[0829] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,50 (ancho s, 1H), 8,35 (s, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,41 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 0,99 - 0,86 (m, 8 H). [m H] = 331,1.
Ejemplo 149. M-(1-Ciclopropilciclopropil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[0830]
Figure imgf000126_0003
[0831] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,61 (ancho s, 1H), 8,35 (s, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,58 -1,46 (m, 4H), 1,00 - 0,87 (m, 4H), 0,85 - 0,69 (m, 4H), 0,51 - 0,45 (m, 2H), 0,33 - 0,26 (m, 2H). [M+H] = 327,1.
Ejemplo 150. M-(1-ciclobutilciclopropil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[0832]
Figure imgf000126_0004
[0833] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,56 (ancho s, 1H), 8,34 (s, 1H), 2,85 - 2,74 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,04 - 1,89 (m, 2H), 1,87 -1,75 (m, 3H), 1,74 -1,65 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 0,97 - 0,86 (m, 4H), 0,86 - 0,79 (m, 4H)). [M+H] = 341,1. Ejemplo 151. M-[3-(4-fluorofenil)ciclobutil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[0834]
Figure imgf000127_0001
[0835] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,48 - 8,40 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,41 - 7,24 (m, 2H), 7,12 - 6,97 (m, 2H), 4,70 -4,41 (m, 1H), 3,29 - 3,21 (m, 1H), 2,83 (dq, J = 2,8, 7,9 Hz, 2H), 2,76 - 2,68 (m, 3H), 2,65 - 2,55 (m, 1H), 2,27 - 2,14 (m, 2H), 1,55 -1,49 (m, 3H), 1,02 - 0,84 (m, 4H). [M+H] = 395,2.
Ejemplo 152. 5-[4-(3-Fluoropiridin-2-il)piperazina-1-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[0836]
Figure imgf000127_0002
[0837] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 8,01 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 1,4, 7,9, 13,2 Hz, 1H), 6,92 (ddd, J = 3,2, 4,8, 8,0 Hz, 1H), 3,85 (ancho s, 4H), 3,55 (ancho s, 4H), 2,57 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,96 - 0,84 (m, 4H).
[M+H] = 411,2.
Ejemplo 153. 5-[4-(5-Fluoropirimidin-2-il)piperazina-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[0838]
Figure imgf000127_0003
[0839] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,36 (s, 1H), 8,32 (s, 2H), 4,05 - 3,56 (m, 8 H), 2,55 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,94 -0,78 (m, 4H). [M+H] = 412,2.
Ejemplo 154. 5-[4-(6-Fluoropiridin-2-il)piperazina-1-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[0840]
Figure imgf000128_0001
[0841] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,36 (s, 1H), 7,66 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 2,4, 8,2 Hz, 1H), 6,25 (dd, J = 2,8, 7,8 Hz, 1H), 3,79 (ancho s, 4H), 3,66 (ancho s, 4H), 2,55 (s, 3H), 1,50 (s, 3H)), 0,93 - 0,79 (m, 4H). [M+H] = 411,2. Ejemplo 155. 5-[(3aS,6aS)-Hexahidro-2H-furo[3.2-¿>1pirrol-4-carbonil1-6-metil-M-(1 -metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[0842]
Figure imgf000128_0002
[0843] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,39 (s, 1H), 4,89 (ancho s, 1H), 4,56 (t, J = 4,3 Hz, 1H), 4,05 - 3,82 (m, 2H), 3,77 - 3,59 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,50 - 2,34 (m, 1H), 2,19 - 2,06 (m, 2H), 2,05 -1,92 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,01 - 0,84 (m, 4H). [M+H] = 343,1.
Ejemplo 156. 5-[4-(2-fluorofenil)-1.4-diazepano-1-carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo^2.3-a^pirimidin-4-amina.
[0844]
Figure imgf000128_0003
[0845] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,33 (ancho s, 1H), 7,20 - 6,54 (m, 4H), 4,10 - 3,65 (m, 4H), 3,62 - 3,34 (m, 4H), 2,47 (ancho s, 3H), 2,24 -1,74 (m, 2H), 1,40 (ancho s, 3H), 0,89 - 0,53 (m, 4H). [M+H] = 424,1.
Ejemplo 157. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-(4-fenil-1 ■4-diazepano-1-carbonil)furo[2.3-Qf|pirimidin-4-amina.
[0846]
Figure imgf000129_0001
[0847] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,33 (s, 1H), 6,86 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 6,47 - 6,32 (m, 1H), 4,22 - 3,49 (m, 8 H), 2,45 (s, 3H), 2,25 -1,67 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 0,92 - 0,68 (m, 4H). [M+H] = 406,1.
Ejemplo 158. 6-metil-M-(1-Metilciclopropil)-5-[4-(piridin-2-il)-1,4-diazepano-1-carbonil1furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[0848]
Figure imgf000129_0002
[0849] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,31 (s, 1H), 7,83 (ancho s, 2H), 7,41 - 6,69 (m, 2H), 4,18 - 3,53 (m, 8 H)), 2,45 (s, 3H), 2,27 -1,64 (m, 2H), 1,41 (s, 3H), 0,84 - 0,58 (m, 4H). [M+H] = 407,1.
Ejemplo 159. 5-[4-(4-metoxifenil)-1,4-diazevan-1-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[0850]
Figure imgf000129_0003
[0851] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,33 (s, 1H), 7,08 -5,84 (m, 4H), 4,61 - 3,45 (m, 8 H), 2,47 (s, 3H), 2,29 - 1,51 (m, 2H), 1,46 -1,36 (m, 3H), 1,02 - 0,60 (m, 4H). [M+H] = 436,1.
Ejemplo 160. 5-[4-(2-fluoropiridin-4-il)piperazina-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-qf|pirimidin-4-amina.
[0852]
Figure imgf000130_0001
[0853] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,39 (s, 1H), 7,85 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,86 - 6,80 (m, 1H), 6,51 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 3,85 (ancho s, 4H), 3,61 (ancho s, 4H), 2,57 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,94 - 0,81 (m, 4H). [M+h ] = 411.
Ejemplo 161. 5-[4-(6-Fluoropirimidin-4-il)piperazina-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[0854]
Figure imgf000130_0002
[0855] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,41 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 3,82 (ancho s, 8 H), 2,57 (s, 3H), 1,55 -1,49 (m, 3H), 0,98 - 0,86 (m, 4H). [m H] = 412.
Ejemplo 162. 5-[4-(2-Fluoropirimidin-4-il)piperazina-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf1pirimidin-4-amina.
[0856]
Figure imgf000130_0003
[0857] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,40 (s, 1H), 8,09 (dd, J = 2,7, 6,2 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 4,4, 6,1 Hz, 1H), 3,83 (ancho s, 8 H), 2,57 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,96 - 0,91 (m, 2H), 0,89 - 0,84 (m, 2H). [M+H] = 412.
Ejemplo 163. M-[(3-Fluoropiridin-4-il)metill-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-gflpirimidina-5-carboxamida.
[0858]
Figure imgf000131_0001
[0859] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,56 (d, J = 1 ,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,62 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,98 - 0,87 (m, 4H). [M+H] = 356.
Ejemplo 164. M-[(2-Fluoropiridin-4-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[0860]
Figure imgf000131_0002
[0861] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,26 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,66 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 0,79 - 0,71 (m, 4H). [M+H] = 356,1.
Ejemplo 165. M-Ciclopentil-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[0862]
Figure imgf000131_0003
[0863] [M+H] = 315,2.
Ejemplo 166. 1-l6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-qf|pirimidin-5-carbonil|pirrolidin-3-ol.
[0864]
Figure imgf000132_0001
[0865] [M+H] = 317,2.
Ejemplo 167. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)aminol-M -pentifuro[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[0866]
Figure imgf000132_0002
[0867] [M+H] = 317,4.
Ejemplo 168. 6-Metil-N-(3-metilbuti0-4-[(1-metilciclopropi0amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[0868]
Figure imgf000132_0003
[0869] [M+H] = 317,4.
Ejemplo 169. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-A/-(pentan-3-i0furo[2.3-c/1pirimidin-5-carboxamida.
[0870]
Figure imgf000132_0004
[0871] [M+H] = 317,4.
Ejemplo 170. 6-Metil-N-(3-metilbutan-2-il)-4-[(1-metilciclopropi0aminolfuro[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[0872]
Figure imgf000133_0001
[0873] [M+H] = 317,2.
Ejemplo 171. M-(2-Etoxietil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropinamino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[0874]
Figure imgf000133_0002
[0875] [M+H] = 319,2.
Ejemplo 172. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1-M-(piridin-4-il)furo[2.3-a1pirimidina-5-carboxamida.
[0876]
Figure imgf000133_0003
[0877] [M+H] = 324,2.
Ejemplo 173. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1-M-(piridin-3-il)furo[2.3-a1pirimidina-5-carboxamida.
[0878]
Figure imgf000134_0001
[0879] [M+H] = 324,2.
Ejemplo 174. 6-metil-M-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[0880]
Figure imgf000134_0002
[0881] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,43 (s, 1H), 7,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 1,51 (s, 3H)), 1,02 - 0,86 (m, 4H). [M+H] = 327,2.
Ejemplo 175. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-(oxolan-2-ilmetil)furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0882]
Figure imgf000134_0003
[0883] [M+H] = 331,2.
Ejemplo 176. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[2-(propan-2-iloxi)etil1furo[2.3-qflpirimidin-5-carboxamida.
[0884]
Figure imgf000135_0001
[0885] [M+H] = 333,3.
Ejemplo 177. M-Bencil-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-c/lpirimidin-5-carboxamida.
[0886]
Figure imgf000135_0002
[0887] [M+H] = 337,2.
Ejemplo 178. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-(2-metilfenil)furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0888]
Figure imgf000135_0003
[0889] [M+H] = 337,2.
Ejemplo 179. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-(4-metilfenil)furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0890]
Figure imgf000136_0001
[0891] [M+H] = 337,3.
Ejemplo 180. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)aminol-M-(3-metilfenil)furo[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[0892]
Figure imgf000136_0002
[0893] [M+H] = 337,2.
Ejemplo 181.6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-(2-metilpiridin-3-il)furo[2.3-qflpirimidin-5-carboxamida.
[0894]
Figure imgf000136_0003
[0895] [M+H] = 338,2.
Ejemplo 182. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[2-(1 H-pirrol-1-il)etil1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0896]
Figure imgf000137_0001
[0897] [M+H] = 340,2.
Ejemplo 183. M-(3-fluorofeni0-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[0898]
Figure imgf000137_0002
[0899] [M+H] = 341,4.
Ejemplo 184. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-N-|[4-(morfolin-4-il)fenil] metillfuro[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0900]
Figure imgf000137_0003
[0901] [M+H] = 422,6.
Ejemplo_____ 185._____M-^(2.3-Difluoro-4-metoxifenil)metil1-6-metil-4-^(1-metilciclopropil)amino1furo^2.3-a^pirimidin-5-carboxamida.
[0902]
Figure imgf000138_0001
[0903] [M+H] = 403,5.
Ejemplo 186. 5-[4-(4-metoxifenil)piperazina-1-carbonil]-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-af1pirimidin-4-amina.
[0904]
Figure imgf000138_0002
[0905] [M+H] = 422,5.
Ejemplo 187. /V-(2-fluorofeni0-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[0906]
Figure imgf000138_0003
[0907] [M+H] = 341,2.
Ejemplo 188. /V-[2-(Furan-2-i0etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[0908]
Figure imgf000138_0004
[0909] [M+H] = 341,2.
Ejemplo 189. N-[2-(1 H-Imidazol-1 -il)etil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qf|pirimidin-5-carboxamida.
[0910]
Figure imgf000139_0001
[0911] [M+H] = 341,2.
Ejemplo 190. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1-N-(tiofen-2-ilmetil)furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[0912]
Figure imgf000139_0002
[0913] [M+H] = 343,2.
Ejemplo 191.6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-N-(tiofen-3-ilmetil)furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[0914]
Figure imgf000139_0003
[0915] [M+H] = 343,2.
Ejemplo 192. N-(ciclohexilmetil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[0916]
Figure imgf000140_0001
[0917] [M+H] = 343,3.
Ejemplo 193. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-M-(1-metilpiperidin-4-il)furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[0918]
Figure imgf000140_0002
[0919] [M+H] = 344,3.
Ejemplo 194. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-M-(1-fenileti0furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[0920]
Figure imgf000140_0003
[0921] [M+H] = 351,3.
Ejemplo 195. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-(2-feniletil)furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0922]
Figure imgf000141_0001
[0923] [M+H] = 351,3.
Ejemplo 196. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)aminol-M-(4-metilfenil)metillfuro[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[0924]
Figure imgf000141_0002
[0925] [M+H] = 351,3.
Ejemplo 197. /V-(2.5-Dimetilfeni0-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[0926]
Figure imgf000141_0003
[0927] [M+H] = 351,3.
Ejemplo 198. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-A/-[(3-metilfeni0metil]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[0928]
Figure imgf000142_0001
[0929] [M+H] = 351,3.
Ejemplo 199. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)aminol-M-fenilfuro[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[0930]
Figure imgf000142_0002
[0931] [M+H] = 323,2.
Ejemplo 200. 5-[(1 R,5 S)-3-Azabiciclo[3.1.01hexano-3-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropinfuro[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[0932]
Figure imgf000142_0003
[0933] [M+H] = 313,4.
Ejemplo 201. 5-[(3afí.6aS)-Octahidrociclopenta[c1pirrol-2-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropinfuro[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[0934]
Figure imgf000142_0004
[0935] [M+H] = 341,5.
Ejemplo 202. M,M-Dimetil-1 -l6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-aflpirimidin-5-carbonil|piperidin-4-amina.
[0936]
Figure imgf000143_0001
[0937] [M+H] = 358,5.
Ejemplo 203. /V-[(3-metoxifeni0metill-M.6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0938]
Figure imgf000143_0002
[0939] [M+H] = 381.3.
Ejemplo 204. /V-[2-(3-clorofeni0etill-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0940]
Figure imgf000143_0003
[0941] [M+H] = 385.2.
Ejemplo 205. M-[2-(4-metoxifeni0etill-M.6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0942]
Figure imgf000144_0001
[0943] [M+H] = 395,3.
Ejemplo 206. 6-Metil-5-(4-metil-1,4-diazepan-1 -carboniO-N-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-aflpirimidin-4-amina.
[0944]
Figure imgf000144_0002
[0945] [M+H] = 344,3.
Ejemplo 207. M-[2-(5-Fluoro-1 H-indol-3-il)etil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropinamino1furo[2.3-a1pirimidina-5-carboxamida.
[0946]
Figure imgf000144_0003
[0947] [M+H] = 408,3.
Ejemplo 208. 6-metil-A/-(1-metilciclopropil)-5-[(1 fí.5S.6S)-6-fenil-3-azabiciclo[3.1.01hexano-3-carbonil]furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[0948]
Figure imgf000145_0001
[0949] [M+H] = 389,3.
Ejemplo_________ 209._________ 5-[(1 fí.5S.6S)-6-(2-metoxifenil)-3-azabiciclo[3.1.01hexano-3-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[0950]
Figure imgf000145_0002
[0951] [M+H] = 419.3.
Ejemplo 210. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-A/-(prop-2-in-1 -il)furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[0952]
Figure imgf000145_0003
[0953] [M+H] = 285.1.
Ejemplo 211.6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-M-propilfuro[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[0954]
Figure imgf000145_0004
[0955] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 59,25 - 9,03 (m, 1H), 8,48 (s, 1H), 6,03 - 5,89 (m, 1H), 3,52 - 3,42 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,70 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,04 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,95 - 0,79 (m, 4H). [M+H] = 289,2.
Ejemplo 212. M-CicIobutiI-6-metiI-4-[(1-metiIcicIopropiI)aminolfuro[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[0956]
Figure imgf000146_0001
[0957] [M+H] = 301,4.
EjempIo 213. M-butiI-6-metiI-4-[(1-metiIcicIopropiI)amino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[0958]
Figure imgf000146_0002
[0959] [M+H] = 303,4.
EjempIo 214. M.6-dimetiI-4-[(1-metiIcicIopropiIo)amino1-M-(piridin-2-iImetiI)furo[2.3-a1pirimidina-5-carboxamida.
[0960]
Figure imgf000146_0003
[0961] [M+H] = 352,4.
EjempIo 215. M.6-dimetiI-4-[(1-metiIcicIopropiIo)amino1-M-(piridin-3-iImetiI)furo[2.3-a1pirimidina-5-carboxamida.
[0962]
Figure imgf000147_0001
[0963] [M+H] = 352,5.
Ejemplo 216. M-(3-metoxifenil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[0964]
Figure imgf000147_0002
[0965] [M+H] = 353,4.
Ejemplo 217. M-[(3-fluorofeni0metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[0966]
Figure imgf000147_0003
[0967] [M+H] = 355,4.
Ejemplo 218. M-[(2-fluorofenil)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-qflpirimidin-5-carboxamida.
[0968]
Figure imgf000148_0001
[0969] [M+H] = 355,4.
Ejemplo 219. M-(3-fluoro-4-metilfeni0-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[0970]
Figure imgf000148_0002
[0971] [M+H] = 355,4.
Ejemplo 220. N-[3-(1 H-Imidazol-1-il)propil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0972]
Figure imgf000148_0003
[0973] [M+H] = 355,4.
Ejemplo 221.5-[(8aS)-Octahidropirrolo[1.2-a1piperazina-2-carbonil1-6-metil-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[0974]
Figure imgf000149_0001
[0975] [M+H] = 356,5.
Ejemplo 222. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)aminol-M-[2-(tiofen-2-i0etillfuro[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[0976]
Figure imgf000149_0002
[0977] [M+H] = 357,4.
Ejemplo 223. M.6-dimetil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1-M-(tiofen-3-ilmetinfuro[2.3-a1pirimidina-5-carboxamida.
[0978]
Figure imgf000149_0003
[0979] [M+H] = 357,4.
Ejemplo 224. M.6-Dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino-N-(tiofen-2-ilmetil)furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[0980]
Figure imgf000149_0004
[0981] [M+H] = 357,4.
Ejemplo 225. M-(2-ciclohexiletil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0982]
Figure imgf000150_0001
[0983] [M+H] = 357,5.
Ejemplo 226. 1 -(4-{6-Metil-4-f(1-metilciclopropil)aminolfurof2.3-a1pirimidin-5-carbonil}piperazin-1 -il)etan-1 -ona.
[0984]
Figure imgf000150_0002
[0985] [M+H] = 358,4.
Ejemplo 227. /V-(3.4-Difluorofenil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0aminolfuro[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0986]
Figure imgf000150_0003
[0987] [M+H] = 359,4.
Ejemplo 228. /V-(3.5-Difluorofenil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0aminolfuro[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0988]
Figure imgf000151_0001
[0989] [M+H] = 359,4.
Ejemplo 229. M-(2.3-Dihidro-1H-inden-5-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0aminolfuro[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[0990]
Figure imgf000151_0002
[0991] [M+H] = 363.5.
Ejemplo 230. M-(2.3-Dihidro-1H-inden-1-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0992]
Figure imgf000151_0003
[0993] [M+H] = 363.4.
Ejemplo 231. M-(2.3-Dihidro-1H-inden-2-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[0994]
Figure imgf000152_0001
[0995] [M+H] = 363,5.
Ejemplo 232. M-(2.3-Dihidro-1H-inden-4-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[0996]
Figure imgf000152_0002
[0997] [M+H] = 363.5.
Ejemplo 233. 6-metil-A/-(1-metilciclopropil)-5-(1.2.3.4-tetrahidroisoauinolin-2-carbonil)furo[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[0998]
Figure imgf000152_0003
[0999] [M+H] = 363.5.
Ejemplo 234. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-N-[4-(propan-2-il)fenil1furo[2.3-a1pirimidina-5-carboxamida.
[1000]
Figure imgf000152_0004
[1001] [M+H] = 365,5.
Ejemplo 235. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)aminol-M-[2-(4-metilfeni0etillfuro[2.3-c/lpirimidin-5-carboxamida.
[1002]
Figure imgf000153_0001
[1003] [M+H] = 365,5.
Ejemplo 236. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-A/-[2-(2-metilfeni0etil]furo[2.3-c/1pirimidin-5-carboxamida.
[1004]
Figure imgf000153_0002
[1005] [M+H] = 365,5.
Ejemplo 237. M-[(3,4-dimetilfeni0metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1006]
Figure imgf000153_0003
[1007] [M+H] = 365,5.
Ejemplo 238. /V-[(2,3-Dimetilfenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1008]
Figure imgf000154_0001
[1009] [M+H] = 365,5.
Ejemplo 239. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)aminol-M-(2-fenilpropan-2-il)furo[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[1010]
Figure imgf000154_0002
[1011] [M+H] = 365,5.
Ejemplo 240. M.6-Dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-(2-feniletil)furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1012]
Figure imgf000154_0003
[1013] [M+H] = 365,5.
Ejemplo 241. M-Bencil-N-etil-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1014]
Figure imgf000154_0004
[1015] [M+H] = 365,5.
Ejemplo 242. N.6-Dimetil-4-[(1-metilciclopropil)aminol-N-[2-(piridin-2-il)etillfuro[2.3-aflpirimidina-5-carboxamida.
[1016]
Figure imgf000155_0001
[1017] [M+H] = 366,4.
Ejemplo 243. N-(2H-1. 3-Benzodioxol-5-i0-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0aminolfuro[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1018]
Figure imgf000155_0002
[1019] [M+H] = 367,4.
Ejemplo 244. N-(4-metoxi-2-metilfenil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1020]
Figure imgf000155_0003
[1021] [M+H] = 367,5.
Ejemplo 245. N-(3-metoxi-2-metilfenil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1022]
Figure imgf000156_0001
[1023] [M+H] = 367,4.
Ejemplo 246. M-[(3-metoxifeni0metill-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[1024]
Figure imgf000156_0002
[1025] [M+H] = 367,5.
Ejemplo 247. 5-[2-(Furan-2-il)pirrolidin-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1026]
Figure imgf000156_0003
[1027] [M+H] = 367,5.
Ejemplo 248. M-[(4-fluorofenil)metil1-M.6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-qflpirimidin-5-carboxamida.
[1028]
Figure imgf000157_0001
[1029] [M+H] = 369,4.
Ejemplo 249. M-[(2-fluorofeni0metill-M.6-dimetil-4-[(1-metilciclopropi0aminolfuro[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[1030]
Figure imgf000157_0002
[1031] [M+H] = 369.5.
Ejemplo 250. M-[(3-fluorofenil)metil1-M.6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1032]
Figure imgf000157_0003
[1033] [M+H] = 369.4.
Ejemplo_____251.____ M-[(3-Etil-1.2-oxazol-5-i0metil]-M.6-dimetil-4-[(1-metilciclopropi0amino]furo[2.3-gf1pirimidina-5-carboxamida.
[1034]
Figure imgf000158_0001
[1035] [M+H] = 370,5.
Ejemplo 252. M-(5-fluoro-2-metoxifeni0-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[1036]
Figure imgf000158_0002
[1037] [M+H] = 371,4.
Ejemplo 253. M-(4-fluoro-3-metoxifenil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1038]
Figure imgf000158_0003
[1039] [M+H] = 371,4.
Ejemplo 254. M-[(2-Clorofeni0metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1040]
Figure imgf000159_0001
[1041] [M+H] = 371,4.
Ejemplo 255. M-(2-cloro-4-metilfenil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0aminolfuro[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[1042]
Figure imgf000159_0002
[1043] [M+H] = 371,4.
Ejemplo 256. M-(2-cloro-5-metilfenil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1044]
Figure imgf000159_0003
[1045] [M+H] = 371,4.
Ejemplo 257. 1 -(4-l6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carbonill-1,4-diazepan-1 -il)etan-1 -ona.
[1046]
Figure imgf000160_0001
[1047] [M+H] = 372,5.
Ejemplo 258. 5-(4-ferc-butilpÍperazina-1 -carboniO-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-c/lpirimidin-4-amina.
[1048]
Figure imgf000160_0002
[1049] [M+H] = 372,5.
Ejemplo 259. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[3-(morfolin-4-inpropil1furo[2.3-a1pirimidin-5-arboxamida.
[1050]
Figure imgf000160_0003
[1051] [M+H] = 374,5.
Ejemplo 260. 5-[4-(2-metoxietiQpiperazina-1 -carbonil1-6-metil-A/-(1-metilciclopropi0furor2.3-c/lpirimidin-4-amina.
[1052]
Figure imgf000160_0004
[1053] [M H ] = 374 ,5.
Ejemplo 261. M-(4-Cloro-2-fluorofenil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-c/lpirimidin-5-carboxamida.
[1054]
Figure imgf000161_0001
[1055] [M+H] = 375,4.
Ejemplo 262. 6-metil-N-(1-metil-1 H-indazol-5-il)-4-[(1-metilciclopropi0aminolfuro[2.3-qflpirimidin-5-carboxamida.
[1056]
Figure imgf000161_0002
[1057] [M+H] = 377,4.
Ejemplo 263. N-(1 .3-benzotiazol-5-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropinaminolfuro[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1058]
Figure imgf000161_0003
[1059] [M+H] = 380,4.
Ejemplo 264. N-(1.3-Benzotiazol-6-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0aminolfuro[2.3-c/lpirimidina-5-carboxamida.
[1060]
Figure imgf000161_0004
[1061] [M H ] = 380 ,4.
Ejemplo 265. M-(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)metill-M.6-dimetil-4-[(1-metilciclopropilo)aminolfuro[2.3-gflpirimidina-5-carboxamida.
[1062]
Figure imgf000162_0001
[1063] [M+H] = 381.5.
Ejemplo 266. M-(2.2-dimetiloxan-4-il)-M-etil-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1064]
Figure imgf000162_0002
[1065] [M+H] = 387.5.
Ejemplo 267. M-{[4-(Difluorometoxi)fenillmetil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1066]
Figure imgf000162_0003
[1067] [M+H] = 403.4.
Ejemplo______268._____ M-[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenill-6-metil-4-[(1-metilciclopropinaminolfuro[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1068]
Figure imgf000163_0001
[1069] [M+H] = 421,5.
Ejemplo 269. 5-{5H.6H.7H.8H-Imidazo[1.2-alpirazina-7-carbonil}-6-metil-M-(1-metilciclopropi0furo[2.3-aflpirimidin-4-amina.
[1070]
Figure imgf000163_0002
[1071] [M+H] = 353,4.
Ejemplo 270. M-(Adamantan-1-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1072]
Figure imgf000163_0003
[1073] [M+H] = 381,5.
Ejemplo 271. 5-[(4aS.8afí)-Decahidroisoquinolina-2-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1074]
Figure imgf000164_0001
[1075] [M+H] = 369,5.
Ejemplo 272. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-M-(6-metilpiridin-3-il)furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1076]
Figure imgf000164_0002
[1077] [M+H] = 338,4.
Ejemplo 273. 6-metil-M-(1-metilciclopropilo)-5-{4H.5H.6H.7H-tieno[3.2-c1piridin-5-carbonil!furo[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[1078]
Figure imgf000164_0003
[1079] [M+H] = 369,4.
Ejemplo 274. 1 -l6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carbonill-4-fenilpiperidin-4-carbonitrilo.
[1080]
Figure imgf000165_0001
[1081] [M+H] = 416,5.
Ejemplo______275._____ M4[1-(Etoximetil)ciclopropil1metill-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[1082]
Figure imgf000165_0002
[1083] [M+H] = 359,5.
Ejemplo 276. 6-metil-A/-(1-metilciclopropin-5-{5H.6H.7H-pirrolo[3.4-¿>]piridin-6-carbonil}furo[2.3-qf1pirimidina-4-amina.
[1084]
Figure imgf000165_0003
[1085] [M+H] = 350,4.
Ejemplo 277. M-(Adamantan-2-in-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1086]
Figure imgf000165_0004
[1087] [M+H] = 381,5.
Ejemplo 278. 5-{6.6-Dimetil-3-azabiciclo[3.1.0lhexano-3-carbonil}-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-aflpirimidin-4-amina.
[1088]
Figure imgf000166_0001
[1089] [M+H] = 341.5.
Ejemplo__________ 279.__________ 5-[(1 fí.5S.6S)-6-(4-fluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.01hexano-3-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[1090]
Figure imgf000166_0002
[1091] [M+H] = 407.5.
Ejemplo 280. M-[(6-Fluoropiridin-2-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropinamino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1092]
Figure imgf000166_0003
[1093] 1H RMN (400 MHz. CD3OD) 58.38 (s. 1H). 7.94 (q. J = 8.1 Hz. 1H). 7.34 (dd. J = 2.2. 7.3 Hz. 1H). 6.97 (dd. J = 2.4. 8.1 Hz. 1H). 4.68 (s. 2H). 2.79 (s. 3H). 1.50 (s. 3H). 0.95 - 0.85 (m. 4H). [M+H] = 355.90.
Ejemplo_____281.____ M-[1-(5-Fluoropiridin-2-il)ciclopropil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[1094]
Figure imgf000167_0001
[1095] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,40 (s, 1H), 8,36 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,51 (td, J = 2,9, 8,6 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 4,2, 8,9 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,70 -1,62 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,44 -1,36 (m, 2H), 0,91 - 0,85 (m, 4H). [M+H] = 382. Ejemplo 282. 5-[4-(6-Fluoropiridin-3-il)piperazina-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[1096]
Figure imgf000167_0002
[1097] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,41 (s, 1H), 7,86 (ancho s, 1H), 7,66 (ddd, J = 3,1,6,5, 9,2 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 3,1,9,0 Hz, 1H), 3,89 (ancho s, 4H), 3,29 (ancho s, 4H), 2,59 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 0,97 - 0,85 (m, 4H). [M+H] = 411. Ejemplo 283. 6-Metil-5-(7-metil-1.2.3.4-tetrahidro-2.6-naftiridin-2-carbonil)-N-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-Qlpirimidin-4-amina.
[1098]
Figure imgf000167_0003
[1099] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,59 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,74 (ancho s, 1H), 5,11 (ancho s, 2H), 4,32 - 3,70 (m, 2H), 3,12 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 0,87 - 0,76 (m, 4H). [m H] = 378,1.
E je m p lo 284. 6 -M e til-5 -(2 -m e til-5.6.7.8 -te tra h id ro -1 ■ 6 -na ftir id in -6 -ca rbon il)-M -(1 -m e tilc ic lop rop il)fu ro [2.3 -Q f|p irim id in -4 -am ina .
[1100]
Figure imgf000168_0001
[1101] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,36 (s, 1H), 8,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,01 (ancho s, 2H), 4,09 (ancho s, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,60 - 2,56 (m, 3H), 1,47 (s, 4H), 0,88 - 0,77 (m, 5H). [M+H] = 378.
Ejemplo 285. 5-(5-Cloro-1.2.3.4-tetrahidro-2.6-naftiridin-2-carbonil)-6-metil-M-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[1102]
Figure imgf000168_0002
[1103] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,38 (s, 1H), 8,19 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,25 (ancho s, 1H), 4,91 (ancho s, 2H), 4,01 (ancho s, 2H), 3,00 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 0,84 (s, 4H). [M+H] = 397,9.
Ejemplo 286. 5-(2-Cloro-5.6.7.8-tetrahidro-1 J-naftiridin^-carbonin^-metil-M-n-metilciclopropiDfuro^^-aflpirimidin^-amina.
[1104]
Figure imgf000168_0003
[1105] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,38 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,85 - 4,73 (m, 2H), 4,14 - 3,77 (m, 2H), 2,99 (ancho s, 2H), 2,57 (s, 3H)), 1,47 (s, 3H), 0,84 (d, J = 5,1 Hz, 4H). [M+H] = 397,9.
E je m p lo 287. 5 -(2 -C lo ro -5.6.7.8 -te tra h id ro -1 ■ 6 -n a ftir id in -6 -ca rbon il)-6 -m e til-M -(1 -m e tilc ic lop rop il)fu ro [2.3 -g f|p irim id in -4 -am ina .
[1106]
Figure imgf000169_0001
[1107] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,37 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,87 (ancho s, 2H), 4,02 (ancho s, 2H), 3,06 (ancho s, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 0,83 (s, 4H). [M+H] = 397,9.
Ejemplo 288. 5-{3-Cloro-5H.6H.7H.8H-pirido[4.3-c1piridazina-6-carbonil}-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gílpirimidin-4-amina.
[1108]
Figure imgf000169_0002
[1109] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 7,69 (ancho s, 1H), 4,97 (ancho s, 2H), 4,07 (ancho s, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,47 (s, 4H), 0,90 - 0,81 (m, 5H). [M+H] = 398,9.
Ejemplo 289. 5-{2-Cloro-5H.6H.7H.8H-pirido[4.3-aflpirimidin-6-carbonil}-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1110]
Figure imgf000169_0003
[1111] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,51 (ancho s, 1H), 8,40 (s, 1H), 4,91 (ancho s, 2H), 4,02 (ancho s, 2H), 3,08 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 0,90 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 398,9.
Ejemplo 290. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[2-(oxan-4-il)-5.6.7.8-tetrahidro-1.6-naftiridin-6-carbonil1furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1112]
Figure imgf000170_0001
[1113] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,34 (s, 1H), 8,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,99 (ancho s, 2H), 4,39 - 3,78 (m, 4H), 3,57 (td, J = 2,9, 11,5 Hz, 2H), 3,19 (ddd, J = 4,5, 11,1, 16,0 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,98 -1,83 (m, 4H), 1,46 (s, 3H), 0,78 (ancho s, 4H). [M+H] = 448.
Ejemplo 291. M-[(2-Fluoropiridin-3-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[1114]
Figure imgf000170_0002
[1115] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,36 (s, 1H), 8,15 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,99 (ddd, J = 1,8, 7,5, 9,7 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 1,7, 5,1,7,2 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,97 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 355,9.
Ejemplo 292. M-[(5-Fluoropirimidin-2-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[1116]
Figure imgf000170_0003
[1117] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,75 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 4,84 (ancho s, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,96 -0,83 (m, 4H). [M+H] = 356,9.
Ejemplo 293. M-[(6-Fluoropiridin-3-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[1118]
Figure imgf000171_0001
[1119] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,75 (ancho s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,00 (td, J = 2,5, 8,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H), 4,66 - 4,58 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,95 - 0,87 (m, 4H). [M+H] = 355,9.
Ejemplo 294. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[2-(propan-2-il)-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-qf|pirimidina-7-carbonil1furo[2.3-gí|pirimidin-4-amina.
[1120]
Figure imgf000171_0002
[1121] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,56 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 4,95 - 4,86 (m, 2H), 3,99 (ancho s, 2H), 3,22 - 3,09 (m, 1H), 2,98 (ancho s, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,90 - 0,83 (m, 4H)). [M+H] = 407.
Ejemplo 295. 5-[3-(4-Fluorofenil)azepano-1-carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-c/lpirimidin-4-amina.
[1122]
Figure imgf000171_0003
[1123] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 7,45 - 6,79 (m, 4H), 4,27 - 3,35 (m, 4H), 3,23 - 3,00 (m, 1H), 2,57 -2,34 (m, 3H), 2,23 -1,67 (m, 5H), 1,53 (s, 3H), 1,44 -1,23 (m, 1H), 1,01 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 423.
Ejemplo 296. 5-[4-(4-Fluorofenil)azepano-1-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[1124]
Figure imgf000172_0001
[1125] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 7,27 - 7,09 (m, 2H), 7,04 - 6,90 (m, 2H), 4,23 - 3,73 (m, 2H), 3,73 -3,40 (m, 2H), 2,85 - 2,59 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,20 -1,62 (m, 6H), 1,53 (s, 3H), 0,99 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 423. Ejemplo 297. M-H-(2-hidroxietil)ciclopropil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-qf|pirimidina-5-carboxamida.
[1126]
Figure imgf000172_0002
[1127] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,43 (ancho s, 1H), 8,41 - 8,36 (m, 1H), 3,75 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,90 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,01 - 0,96 (m, 2H), 0,96 - 0,90 (m, 4H), 0,88 - 0,82 (m, 2H). [M+H] = 331.
Ejemplo 298. M-H-(3-Fluoro-4-metoxifenil)ciclopropil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[1128]
Figure imgf000172_0003
[1129] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 59,05 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,15 - 6,99 (m, 3H), 3,87 - 3,83 (m, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,39 -1,28 (m, 4H), 0,86 (s, 4H). [M+H] = 411.
E je m p lo 299. 5 - l2 -c ic lo p ro p il-5 H .6 H .7 H .8 H -p ir id o [3.4 -q f|p ir im id in a -7 -ca rb o n ill-6 -m e til-M -(1 -m e tilc ic lo p ro p il) fu ro [2.3 -g flp irim id in -4 -am ina .
Figure imgf000173_0001
[1131] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,45 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 4,81 (ancho s, 2H), 3,97 (ancho s, 2H), 2,94 (ancho s, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,23 - 2,11 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,13 -1,02 (m, 4H), 0,93 - 0,78 (m, 4H). [M+H] = 405,1.
Ejemplo 300. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-M-(oxan-4-il)ciclopropil1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[1132]
Figure imgf000173_0002
[1133] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,47 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 3,96 (dd, J = 4,4, 11,5 Hz, 2H), 3,42 - 3,34 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,77 -1,69 (m, 2H), 1,63 -1,55 (m, 1H), 1,53 -1,42 (m, 5H), 0,95 - 0,90 (m, 4H), 0,88 (s, 4H). [M+H] = 371,1.
Ejemplo 301.6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[4-(piridin-2-il)piperidin-1-carbonil1furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[1134]
Figure imgf000173_0003
[1135] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,77 (dd, J = 1,0, 5,7 Hz, 1H), 8,52 (td, J = 1,6,7,9 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 1,1, 6,0, 7,4 Hz, 1H), 4,81 - 3,88 (m, 2H), 3,60 - 3,34 (m, 2H), 3,30 - 3,08 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,27 - 2,10 (m, 2H), 1,95 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,00 - 0,87 (m, 4H). [m H] = 392.
Ejemplo 302. M-[1-(5-Fluoropirimidin-2-il)etil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[1136]
Figure imgf000174_0001
[1137] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,77 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 5,38 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H)), 1,65 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 0,97 - 0,87 (m, 4H). [M+H] = 371.
Ejemplo 303. 5-{2-Fluoro-5H.6H.7H.8H-pirido[4.3-gf1pirimidina-6-carbonil1-6-metil-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-oí|pirimidin-4-amina.
[1138]
Figure imgf000174_0002
[1139] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,52 (ancho s, 1H), 8,41 (s, 1H), 4,92 (ancho s, 2H), 4,04 (ancho s, 2H), 3,12 -3,05 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,92 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 383.
Ejemplo______ 304._____ M-[1-(3-Fluoro-4-metoxifenil)etil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qf|pirimidina-5
carboxamida.
[1140]
Figure imgf000174_0003
[1141] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,66 - 8,53 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,19 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,11 - 7.04 (m, 1H), 5,23 -5,11 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,57 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,93 - 0,80 (m, 4H). [M+H] = 399,1.
Ejemplo 305. N-[(1 S)-1-(2-Fluoro-4-metoxifenil)etil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qf|pirimidina-5-carboxamida.
[1142]
Figure imgf000175_0001
[1143] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 2H), 7,14 - 7.04 (m, 1H), 5,24 -5,14 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 1,58 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 0,96 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 399. Ejemplo 306. N-[(1 fí)-1-(2-fluoro-4-metoxifenil)etil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1furo[2.3-af|pirimidina-5-carboxamida.
[1144]
Figure imgf000175_0002
[1145] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,59 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,19 (t, J = 2,6 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 1H), 5,22 -5,14 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,58 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 0,92 - 0,80 (m, 4H).
[M+H] = 399.
Ejemplo 307. 5-{2-Fluoro-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-qf|pirimidina-7-carbonil}-6-metil-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-Qf|pirimidin-4-amina.
[1146]
Figure imgf000175_0003
[1147] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,56 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 4,88 (ancho s, 2H), 3,98 (ancho s, 2H), 2,99 (ancho s, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,48 (s, 3H),. [M+H] = 383.
Ejemplo 308. 6-metil-N-(1-metilciclopropil)-5-[4-(tetracloropiridin-2-il)piperazina-1 -carbonil1furo[2.3-gf|pirimidina-4-amina.
[1148]
Figure imgf000176_0001
[1149] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,50 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 3,83 (ancho s, 4H), 3,47 (ancho s, 4H), 2,52 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 0,85 (ancho s, 2H), 0,79 (ancho s, 2H). [M+H] = 531,1.
Ejemplo 309. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[4-(pirimidin-2-il)piperidin-1-carbonil1furo[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[1150]
Figure imgf000176_0002
[1151] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,77 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,42 (s, 1H), 7,37 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 3,26 (tt, J = 3,8, 11,5 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,20 -1,86 (m, 4H), 1,55 (s, 3H), 1,04 - 0,86 (m, 4H)). [M+H] = 393.
Ejemplo_____ 310._____ 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-N-(5.6.7.8-tetrahidroauinolin-8-il)furo[2.3-a1pirimidina-5-carboxamida.
[1152]
Figure imgf000176_0003
[1153] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,60 (dd, J = 1,3, 5,4 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,24 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 5,5, 7,8 Hz, 1H), 5,62 -5,46 (m, 1H), 3,07 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,43 - 2,26 (m, 1H), 2,26 -1,95 (m, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,00 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 378.
Ejemplo 311.6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-N-[1-(pirazin-2-il)ciclopropil1furo[2.3-a1pirimidina-5-carboxamida.
[1154]
Figure imgf000176_0004
[1155] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,56 (dd, J = 1,6, 2,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,81 -1,71 (m, 2H), 1,58 -1,44 (m, 5H), 0,95 - 0,79 (m, 4H). [M+H] = 365.
Ejemplo 312. M-[(6-Cloropiridin-3-il)metill-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-gflpirimidina-5-carboxamida.
[1156]
Figure imgf000177_0001
[1157] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,38 - 8,34 (m, 1H), 7,91 - 7,85 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,94 - 0,84 (m, 4H). [M+H] = 371,9.
Ejemplo 313. M-[(2-Cloropirimidin-5-il)metill-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-aflpirimidina-5-carboxamida.
[1158]
Figure imgf000177_0002
[1159] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,75 (s, 2H), 8,37 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,95 - 0,87 (m, 4H). [M+H] = 372,9.
Ejemplo 314. 5-(3-fluoro-3-fenilazetidin-1-carbonil)-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-c/lpirimidin-4-amina.
[1160]
Figure imgf000177_0003
[1161] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,41 - 8,36 (m, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 2H), 7,50 - 7,40 (m, 3H), 4,72 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 0,99 - 0,85 (m, 4H). [M+H] = 381,1.
Ejemplo 315. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)aminol-M-[1-(pirazin-2-il)etillfuro[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1162]
Figure imgf000178_0001
[1163] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,75 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 1,5, 2,5 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,41 - 8,34 (m, 1H), 5,40 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 2,82 - 2,71 (m, 3H), 1,67 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,97 - 0,81 (m, 4H). [M+H] = 353.
Ejemplo 316. M-{5H.6H.7H-ciclopenta[¿>biridin-7-il}-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[1164]
Figure imgf000178_0002
[1165] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 5,5, 7,6 Hz, 1H), 5,80 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,30 - 3,19 (m, 1H), 3,19 - 3,04 (m, 1H), 2,89 - 2,76 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,26 (qd, J = 8,8, 13,0 Hz, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,05 - 0,86 (m, 4H). [M+H] = 364.
Ejemplo 317. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-N-H-(pirimidin-4-il)etil1furo[2.3-abirimidina-5-carboxamida.
[1166]
Figure imgf000178_0003
[1167] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 59,17 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 1,2, 5,3 Hz, 1H), 5,27 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 1,64 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,51 (s, 3H)), 1,01-0,80 (m, 4H). [M+H] = 353.
Ejemplo_____318._____ M-[(3-Bromo-1,2-oxazol-5-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-abirimidina-5-carboxamida.
[1168]
Figure imgf000179_0001
[1169] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,38 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,75 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,87 - 0,70 (m, 4H). [M+H] = 405,8.
Ejemplo______ 319._____ 6-metil-M-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metil1-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf1pirimidina-5-carboxamida.
[1170]
Figure imgf000179_0002
[1171] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,27 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,88 - 0,69 (m, 4H). [M+H1 = 342,0.
Ejemplo 320. 6-Metil-5-[3-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)pirrolidina-1 -carbonil1-N-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-c/lpirimidin 4-amina.
[1172]
Figure imgf000179_0003
[1173] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,38 (s, 1H), 7,54 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 4,31 - 3,71 (m, 8 H), 2,60 (s, 4H), 2,32 (ancho s, 1H), 1,58 -1,48 (m, 3H), 0,99 - 0,81 (m, 4H). [M+H] = 381.
Ejemplo 321. 6-Metil-5-[3-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)pirrolidin-1 -carbonil1-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf1pirimidin-4-amina.
[1174]
Figure imgf000179_0004
[1175] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,41 (s, 1H), 7,65 - 7,31 (m, 2H), 4,07 - 3,36 (m, 8 H), 2,57 (s, 3H), 2,49 - 2,27 (m, 1H), 2,21 -1,96 (m, 1H), 1,58 -1,46 (m, 3H), 1,02 - 0,85 (m, 4H). [M+H] = 381.
Ejemplo 322. M-[(5-Etil-1.2-oxazol-3-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-c/|pirimidina-5-carboxamida.
[1176]
Figure imgf000180_0001
[1177] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,40 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,65 (s, 2H), 2,86 - 2,76 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,57 -1,47 (m, 3H), 1,31 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,02 - 0,87 (m, 4H). [M+H] = 356.
Ejemplo 323. M-[(5-ciclopropil-1 ,2-oxazol-3-il)metill-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-gflpirimidina-5-carboxamida.
[1178]
Figure imgf000180_0002
[1179] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,40 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,12 (tt, J = 5,0, 8,5 Hz, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,17 -1,03 (m, 2H), 1,03 - 0,86 (m, 6H). [M+H] = 368.
Ejemplo 324. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-N-|[5-(propan-2-il)-1 ,2-oxazol-3-illmetillfuro[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1180]
Figure imgf000180_0003
[1181] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 6,19 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 3,19 - 3,03 (m, 1H), 2,79 -2,67 (m, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,33 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,02 - 0,85 (m, 4H). [M+H] = 370.
Ejemplo 325. M-{[5-(4-Fluorofenil)-1 ,2-oxazol-3-illmetil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-gflpirimidina-5-carboxamida.
[1182]
Figure imgf000181_0001
[1183] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 7,95 - 7,84 (m, 2H), 7,34 - 7,21 (m, 2H), 6,81 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,58 -1,47 (m, 3H), 1,01 - 0,84 (m, 4H). [M+H] = 422.
Ejemplo 326. M-{[5-(4-metoxifenil)-1,2-oxazol-3-il1metil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidina-5-carboxamida.
[1184]
Figure imgf000181_0002
[1185] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,37 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,68 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 0,99 - 0,80 (m, 4H). [M+H] = 434.
Ejemplo 327. 5-[4-(5-Metoxipirimidin-2-il)piperazina-1 -carbonil1-6-metil-A/-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1186]
Figure imgf000181_0003
[1187] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,41 (s, 1H), 8,19 (s, 2H), 4,00 - 3,67 (m, 11 H), 2,58 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,00 - 0,84 (m, 4H). [M+H] = 424.
Ejemplo 328. 3-[({6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-il}formamido)metil1-1,2-oxazol-5-carboxamida.
[1188]
Figure imgf000181_0004
[1189] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,40 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,80 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,03 - 0,86 (m, 4H). [M+H] = 370,9.
Ejemplo 329. 2-{6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qlpirimidin-5-carbonil}-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-5-ol.
[1190]
Figure imgf000182_0001
[1191] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 7,02 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,78 (ancho s, 2H), 3,93 (ancho s, 2H), 2,87 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 0,88 - 0,81 (m, 4H).
[M+H] = 379.
Ejemplo 330. 2-{6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qlpirimidina-5-carbonil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ol.
[1192]
Figure imgf000182_0002
[1193] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,40 (s, 1H), 6,96 (ancho s, 1H), 6,70 - 6,61 (m, 2H), 4,72 (ancho s, 2H), 3,90 (ancho s, 2H), 2,91 (ancho s, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 0,85 (d, J = 4,0 Hz, 4H). [M+H] = 379.
Ejemplo 331.2-{6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qlpirimidina-5-carbonil}-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8-ol.
[1194]
Figure imgf000182_0003
[1195] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,40 (s, 1H), 7,03 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 7,8, 17,2 Hz, 2H), 4,71 (ancho s, 2H), 3,93 (ancho s, 2H), 2,94 (ancho s, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 0,91 - 0,81 (m, 4H). [M+H] = 379.
Ejemplo 332. 2-{6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a^pirimidina-5-carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ol.
[1196]
Figure imgf000183_0001
[1197] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 2,5, 8,3 Hz, 1H), 6,57 (ancho s, 1H), 4,73 (ancho s, 2H), 3,88 (ancho s, 2H), 2,87 (ancho s, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 0,85 (d, J = 4,3 Hz, 4H).
[M+H] = 379.
Ejemplo 333. 6-{6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidina-5-carbonil}-5.6.7.8-tetrahidro-1.6-naftiridin-3-oL
[1198]
Figure imgf000183_0002
[1199] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,35 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,73 (ancho s, 1H), 4,98 (ancho s, 2H), 4,42 - 3,79 (m, 2H), 3,20 - 3,13 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,52 -1,44 (m, 3H), 0,85 - 0,76 (m, 4H). [M+H] = 378.
Ejemplo 334. 5-[4-(3-Cloro-5-fluoropiridin-2-il)piperidin-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[1200]
Figure imgf000183_0003
[1201] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,41 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 2,6, 8,3 Hz, 1H), 4,78 - 3,85 (m, 2H), 3,60 (ancho s, 2H), 3,43 - 2,93 (m, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,93 (ancho s, 4H), 1,53 (s, 3H), 0,89 (ancho s, 2H), 0,81 (ancho s, 2H). [M+H] = 444.
Ejemplo 335. 5-[3-(5-Cloropirimidin-2-il)pirrolidin-1-carbonil-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[1202]
Figure imgf000184_0001
[1203] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,93 - 8,55 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 4,19 - 3,60 (m, 6H), 2,55 (s, 4H), 2,43 (ancho s, 2H), 1,51 (s, 4H), 0,91 - 0,67 (m, 5H). [M+h ] = 412,9.
Ejemplo 336. M-[(4-fluoro-3-metoxifenil)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-c/lpirimidin-5-carboxamida.
[1204]
Figure imgf000184_0002
[1205] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,71 (ancho s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,3, 11,3 Hz, 1H), 6,93 (ddd, J = 2,1, 4,2, 8,3 Hz, 1H), 4,59 - 4,52 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,93 -0,81 (m, 4H). [M+H1 = 385.
Ejemplo 337. 6-l6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidina-5-carbonill-1,2,5,6,7,8-hexahidro-2,6-naftiridin-1-ona.
[1206]
Figure imgf000184_0003
[1207] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,41 (s, 1H), 7,30 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,71 (ancho s, 2H), 3,91 (ancho s, 2H), 2,70 (ancho s, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,93 - 0,85 (m, 4H). [m H] = 380.
Ejemplo________ 338.________1-Metil-2-l6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidina-5-carbonill-1.2,3.4-tetrahidroisoquinolin-7-ol.
[1208]
Figure imgf000185_0001
[1209] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,41 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 2,3, 8,3 Hz, 2H), 6,08 - 4,87 (m, 1H), 3,05 - 2,73 (m, 2H), 2,50 (ancho s, 4H), 1,70 -1,27 (m, 7H), 0,82 (ancho s, 4H). [M+H] = 393,1.
Ejemplo 339. 5-[3-(5-Fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1210]
Figure imgf000185_0002
[1211] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,40 (s, 1H), 7,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 2,3, 8,3 Hz, 2H), 6,10 -5,04 (m, 1H), 4,82 - 3,35 (m, 2H), 3,08 - 2,70 (m, 2H), 2,50 (ancho s, 3H), 1,54 (ancho s, 3H), 1,45 (ancho s, 3H), 0,81 (ancho s, 4h ). [M+H] = 393.
Ejemplo 340. M-[(4-Fluoro-3-nitrofenil)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf1pirimidina-5-carboxamida.
[1212]
Figure imgf000185_0003
[1213] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,53 - 8,29 (m, 3H), 7,86 - 7,62 (m, 1H), 4,26 - 3,98 (m, 1H), 3,96 - 3,54 (m, 4H), 2,61 (d, J = 10,8 Hz, 3H), 2,56 - 2,37 (m, 1H), 2,35 - 2,11 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,04 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 396,0. Ejemplo 341. M-[(4-Ciano-2-fluorofenil)metill-6-metill-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-c/lpirimidin-5-carboxamida.
[1214]
Figure imgf000186_0001
[1215] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,37 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 2,2, 7,1 Hz, 1H), 7,79 (ddd, J = 2,4, 4,2, 8,6 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,6, 10,9 Hz, 1H), 4,73 - 4,57 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,01 - 0,79 (m, 4H)). [M+H] = 400,0. Ejemplo_________342.________ 5-[4-(ciclopropilamino)-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-gf|pirimidina-7-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-Qf|pirimidin-4-amina.
[1216]
Figure imgf000186_0002
[1217] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,68 (s, 1H), 8,44 - 8,32 (m, 1H), 3,99 (ancho s, 2H), 3,24 - 3,11 (m, 1H), 2,66 (br s, 2H), 2,63 - 2,54 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,02 - 0,92 (m, 2H), 0,89 - 0,74 (m, 6H). [M+H] = 420.
Ejemplo______343._____ 5-{4-[(ciclopropilmetil)amino1-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-af|pirimidina-7-carbonilo!-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-Qf|pirimidin-4-amina.
[1218]
Figure imgf000186_0003
[1219] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,62 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 4,34 - 3,73 (m, 2H), 3,55 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,70 (ancho s, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,27 -1,14 (m, 1H), 0,87 - 0,74 (m, 4H), 0,63 - 0,52 (m, 2H), 0,41 - 0,31 (m, 2H). [M+H] = 434,1.
Ejemplo 344. 5-[4-(5-Cloropirimidin-2-il)piperidin-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[1220]
Figure imgf000186_0004
[1221] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,78 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 3,30 - 3,21 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,14 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 1,92 (ancho s, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,02 - 0,93 (m, 2H), 0,93 - 0,85 (m, 2H). [M+H] = 427.
Ejemplo 345. 5-[4-(4-Metoxipirimidin-2-il)piperidin-1-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[1222]
Figure imgf000187_0001
[1223] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,49 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 6,92 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,25 (tt, J = 3,8, 11,4 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,16 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,98 (ancho s, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,02 - 0,87 (m, 4H).
[M+H] = 423.
Ejemplo 346. 4-(1-l6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carbonill-pirrolidin-3-il)fenol.
[1224]
Figure imgf000187_0002
[1225] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 7,24 - 7,03 (m, 2H), 6,83 - 6,69 (m, 2H), 4,06 - 3,36 (m, 5H), 2,57 (d, J = 15,2 Hz, 3H), 2,44 - 2,24 (m, 1H), 2,22 -1,99 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,02 - 0,87 (m, 4H). [M+H] = 393.
Ejemplo 347. 1-{6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carbonil}-3-fenilpirrolidin-3-ol.
[1226]
Figure imgf000187_0003
[1227] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,38 (s, 1H), 7,67 - 7,46 (m, 2H), 7,45 - 7,24 (m, 3H), 4,22 - 3,65 (m, 4H), 2,68 -2,40 (m, 4H), 2,36 - 2,17 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,02 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 393.
Ejemplo 348. 5-[3-(5-Cloropiridin-2-il)pirrolidin-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[1228]
Figure imgf000188_0001
[1229] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,65 - 8,40 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,88 - 7,71 (m, 1H), 7,48 - 7,29 (m, 1H), 4,10 -3,54 (m, 5H), 2,63 - 2,53 (m, 3H), 2,51 - 2,11 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 0,98 - 0,84 (m, 4H). [M+H] = 412.
Ejemplo 349. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-M-(pirimidin-2-il)ciclopropil1furo[2.3-gflpirimidina-5-carboxamida.
[1230]
Figure imgf000188_0002
[1231] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,72 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,42 (s, 1H), 7,30 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,85 -1,77 (m, 2H), 1,57 -1,46 (m, 5H), 0,94 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 365.
Ejemplo 350. 6-Metil-N-[1-(5-metil-1.2-oxazol-3-il)etil1-4-[(1- metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5 carboxamida.
[1232]
Figure imgf000188_0003
[1233] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 6,21 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 5,36 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,44 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 1,63 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,04 - 0,84 (m, 4H). [M+H] = 356.
Ejemplo 351. 5-[4-(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il)piperidin-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1234]
Figure imgf000188_0004
[1235] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,59 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 3,55 - 3,45 (m, 1H), 3,33 (td, J = 1,7, 3,2 Hz, 24 H), 2,58 (s, 3H), 2,05 -1,77 (m, 4H), 1,55 (s, 3H), 1,06 - 0,87 (m, 4H). [M+H] = 445,0.
Ejemplo 352. 6-Metil-N-{[5-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-1.2-oxazol-3-il1metil}-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidina-5-carboxamida.
[1236]
Figure imgf000189_0001
[1237] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 0,99 - 0,84 (m, 4H). [M+H] = 408.
Ejemplo 353. M-H-(Hidroximetil)ciclobutill-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1238]
Figure imgf000189_0002
[1239] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,32 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,40 - 2,30 (m, 2H), 2,29 -2,20 (m, 2H), 2,05 -1,81 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 0,93 - 0,81 (m, 4H). [M+H] = 331.
Ejemplo 354. 5-[3-(6-Fluoropiridin-2-il)azetidin-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-Qlpirimidin-4-amina.
[1240]
Figure imgf000189_0003
[1241] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,40 (s, 1H), 7,89 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2,3, 7,3 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 4,39 (ancho s, 2H), 4,09 (tt, J = 5,8, 8,7 Hz, 1H), 2,65 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,05 - 0,88 (m, 4H). [M+H] = 382.
Ejemplo 355. 2-(1-{6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qlpirimidin-5-carbonil}piperidin-4-ilo)pirimidin-5-ol.
[1242]
Figure imgf000190_0001
[1243] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,44 (s, 1H), 8,31 (s, 2H), 3,18 (tt, J = 3,8, 11,5 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,16 - 2,02 (m, 2H), 1,90 (ancho s, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,04 - 0,89 (m, 4H). [M+H] = 409,1.
Ejemplo 356. 5-[4-(5-Fluoropirimidin-2-il)piperidin-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf1pirimidin-4-amina.
[1244]
Figure imgf000190_0002
[1245] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,70 (s, 2H), 8,42 (s, 1H), 3,31 - 3,24 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,24 - 2,04 (m, 2H), 1,93 (ancho s, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,04 - 0,86 (m, 4H). [M+H] = 411,1.
Ejemplo 357. 5-[4-(5-Fluoropirimidin-2-il)-2-metilpiperazina-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1246]
Figure imgf000190_0003
[1247] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 8,33 (s, 2H), 5,03 (ancho s, 1H), 4,52 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 4,29 -3,57 (m, 2H), 3,54 - 3,02 (m, 21H), 2,55 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,37 - 0,89 (m, 4H), 0,85 (s, 3H). [M+H] = 426.
Ejemplo 358. 5-[4-(5-Fluoropirimidin-2-il)-3-metilpiperazina-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1248]
Figure imgf000190_0004
[1249] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,42 (s, 1H), 8,33 (s, 2H), 4,81 - 4,50 (m, 3H), 3,98 (ancho s, 1H), 3,74 - 3,47 (m, 1H), 3,36 (ancho s, 1H), 3,19 - 2,97 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,30 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,99 - 0,81 (m, 4H).
[M+H] = 426,1.
Ejemplo 359. 5-[4-(2-Fluoro-4-metanosulfonilfenil)piperazina-1-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[1250]
Figure imgf000191_0001
[1251] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,42 (s, 1H), 7,77 - 7,59 (m, 2H), 7,26 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 3,91 (ancho s, 4H), 3,35 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,00 - 0,85 (m, 4H). [M+H] = 487,9.
Ejemplo 360. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[4-(5-metilpirimidin-2-il)piperidin-1 -carbonil1furo[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[1252]
Figure imgf000191_0002
[1253] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,61 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 3,22 (tt, J = 4,0, 11,6 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,17 - 2.03 (m, 2H), 1,92 (ancho s, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,02 - 0,93 (m, 2H), 0,93 - 0,84 (m, 2H). [M+H] = 407,1. Ejemplo 361.5-[3-(3-metoxifenil)pirrolidin-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[1254]
Figure imgf000191_0003
[1255] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 7,24 (td, J = 7,5, 15,2 Hz, 1H), 6,98 - 6,88 (m, 1H), 6,88 - 6,75 (m, 2H), 4,11 - 3,88 (m, 1H), 3,87 - 3,72 (m, 5H), 3,69 - 3,36 (m, 2H), 2,58 (d, J = 13,9 Hz, 3H), 2,52 - 2,02 (m, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,00 - 0,86 (m, 4H). [M+H] = 407,09.
Ejemplo 362.____ 5-r4-(2-Cloro-5-fluoropirimidin-4-il)piperazina-1-carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furor2.3-qflpirimidin-4 -amina.
[1256]
Figure imgf000192_0001
[1257] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,32 (s, 1H), 8,08 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 4,07 - 3,68 (m, 8 H), 2,54 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,92 - 0,69 (m, 4H). [M+H] = 446,0.
Ejemplo 363. N’-(5-Fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qf|pirimidin-5-carbohidrazida.
[1258]
Figure imgf000192_0002
[1259] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,45 (s, 3H), 2,81 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,06 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 358,0. Ejemplo 364. 5-[4-(6-metoxipiridazin-3-il)piperidin-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[1260]
Figure imgf000192_0003
[1261] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,32 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 3,73 - 2,96 (m, 7 H), 2,54 (s, 3H), 2,15 - 2,04 (m, 2H), 2,07 (ancho s, 2H), 1,98 -1,74 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 0,93 - 0,69 (m, 4H). [M+H] = 423,1.
Ejemplo 365. 5-[4-(5-metoxipirazin-2-il)piperidin-1-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-af|pirimidin-4-amina.
[1262]
Figure imgf000193_0001
[1263] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,32 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 4,59 (ancho s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,29 -2,97 (m, 3H), 2,53 (ancho s, 3H), 2,16 -1,68 (m, 4H), 1,53 (s, 3H), 0,96 - 0,70 (m, 4H). [M+h ] = 423,0.
Ejemplo 366. 5-[4-(5-metoxipiridin-2-il)piperidin-1-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[1264]
Figure imgf000193_0002
[1265] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,32 (s, 1H), 8,17 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,79 - 3,98 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,23 - 2,85 (m, 2H), 2,54 (ancho s, 3H), 2,15 -1,64 (m, 4H), 1,52 (s, 3H), 0,98 -0,62 (m, 4H). [M+H] = 422,1.
Ejemplo 367. 5-[3-(6-metoxipiridin-2-il)pirrolidin-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[1266]
Figure imgf000193_0003
[1267] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,36 (ancho s, 1H), 7,72 - 7,48 (m, 1H), 7,00 - 6,80 (m, 1H), 6,70 - 6,58 (m, 1H), 4,05 - 3,76 (m, 7H), 3,72 - 3,50 (m, 1H), 2,56 (ancho s, 3H), 2,46 - 2,20 (m, 2H), 1,50 (s, 3H)), 0,86 (s, 4H). [M+H] = 408,03.
Ejemplo 368. 5-[4-(4-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-1-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-af|pirimidin-4-amina.
[1268]
Figure imgf000193_0004
[1269] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,53 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,36 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,21 (tt, J = 3,7, 11,4 Hz, 1H), 2,63 - 2,56 (m, 3H), 2,19 (quin, J = 6,3 Hz, 1H), 2,10 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,92 (ancho s, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,30 -1,17 (m, 4H), 1,06 - 0,91 (m, 4H). [M+H] = 433,03.
Ejemplo 369. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[4-(4-propilpirimidin-2-il)piperidin-1-carbonil1furo[2.3-aflpirimidin-4-amina.
[1270]
Figure imgf000194_0001
[1271] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,60 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,25 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,23 (tt, J = 3,8, 11,4 Hz, 2H), 2,83 - 2,72 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,08 (ancho s, 2H), 1,96 (ancho s, 2H), 1,79 (sxt, J = 7,5 Hz, 2H), 1,61 -1,49 (m, 3H), 1,05 - 0,85 (m, 7 H). [m H] = 435,04.
Ejemplo 370. 5-[4-(5-metoxipirimidin-2-il)piperidin-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1272]
Figure imgf000194_0002
[1273] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,46 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,21 (tt, J = 3,8, 11,5 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,08 (ancho s, 2H), 1,91 (ancho s, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,01 - 0,85 (m, 4H). [M+H] = 423,05.
Ejemplo 371. M-{1-[(4-metoxifenil)metil1ciclopropil!-6-metil-4-[(1 -metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidina-5-carboxamida.
[1274]
Figure imgf000194_0003
[1275] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,36 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,87 - 6,82 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,98 (s, 2H), 2,32 - 2,28 (m, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,02 - 0,89 (m, 8 H). [M+H] = 407,04.
Ejemplo 372. 5-[3-(6-Bromopiridin-2-il)pirrolidin-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1276]
Figure imgf000195_0001
[1277] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,36 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,1, 12,7 Hz, 1H), 7,52 - 7,27 (m, 2H), 4,09 - 3,56 (m, 5H), 2,59 (d, J = 7,7 Hz, 3H), 2,50 - 2,12 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 0,99 - 0,80 (m, 4H). [M+H] = 458,10.
Ejemplo 373. 5-[3-(5-Bromopiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1278]
Figure imgf000195_0002
[1279] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,71 - 8,46 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,01 - 7,84 (m, 1H), 7,43 - 7,23 (m, 1H), 4,08 -3,88 (m, 2H), 3,86 - 3,53 (m, 3H), 2,56 (ancho s, 3H), 2,51 - 2,13 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 0,96 - 0,80 (m, 4H). [M+H] = 458,10.
Ejemplo 374. M-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1280]
Figure imgf000195_0003
[1281] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,36 (s, 1H), 7,85 (ancho s, 1H), 4,69 - 4,50 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,47 (d, J = 2,0 Hz, 6H), 0,96 - 0,87 (m, 4H). [M+H] = 321,20.
Ejemplo 375. 1 ’-{6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-qflpirimidina-5-carbonil}-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-piperidina1-2-ona.
[1282]
Figure imgf000195_0004
[1283 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,52 - 8,25 (m, 1H), 7,46 - 6,74 (m, 5H), 4,63 (ancho s, 1H), 4,18 - 3,38 (m, 4H), 2,55 (ancho s, 2H), 2,42 (s, 2H), 2,29 - 1,90 (m, 3H), 1,69 (ancho s, 1H), 1,61 (ancho s, 2H), 1,57 (s, 2H), 1,22 (ancho s, 1H), 1,14 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 432,3.
Ejemplo 376. 1 -Metil-1 ’-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidina-5-carbonil)-1.2-dihidroespiro[indol-3.
3’-piperidina1-2-ona.
[1284 ]
Figure imgf000196_0001
[1285 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,59 - 8,21 (m, 1H), 7,66 - 6,82 (m, 5H), 4,57 (ancho s, 1H), 4,10 (ancho s, 1H), 3,97 -3,70 (m, 1H), 3,69 - 3,57 (m, 1H), 3,39 (d, J = 19,2 Hz, 1H), 2,97 (ancho s, 1H), 2,54 (ancho s, 2H), 2,40 (s, 2H), 2,20 (ancho s, 1H), 1,91 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,74 - 1,51 (m, 5H), 1,36 -1,16 (m, 1H), 1,13 - 0,85 (m, 4H). [M+H] = 446,3.
Ejemplo 377. 1 ’-{6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carbonil}-2-oxo-1 ,2-dihidroespiroNndol-3,3’-pirrolidina1-4’-carbonitrilo.
[1286 ]
Figure imgf000196_0002
[1287 ] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d e) 510,90 (ancho s, 1H), 8,33 (ancho s, 1H), 7,47 - 6,82 (m, 5H), 4,44 -3,71 (m, 11 H), 2,59 (ancho s, 1H), 2,45 (ancho s, 2H), 1,49 (s, 3H), 0,80 (d, J = 5,7 Hz, 4H). [M+H] = 443,3.
Ejemplo 378. 5-({2.3-Dihidroespiro[indeno-1 ■2’-morfolina1-4'-il}carbonil)-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1288 ]
Figure imgf000196_0003
[1289 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,39 (s, 1H), 7,41 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,29 (ancho s, 3H), 4,33 (ancho s, 1H), 3,87 (ancho s, 4H), 3,04 (ancho s, 2H), 2,55 (ancho s, 4H), 2,14 (ancho s, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,03 - 0,81 (m, 4H). [M+h1 = 419,3.
Ejemplo 379. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-({3H-espiro[2-benzofuran-1.3’-pÍperidina1-1 '-il}carbonil)furo[2.3-qflpirimidin-4-amina.
[1290]
Figure imgf000197_0001
[1291] 1H RMN (400 MHz. CD3OD) 58.39 (s. 1H). 7.56 - 6.94 (m. 4H). 5.23 (ancho s. 1H). 4.84 - 4.38 (m. 1H). 4.33 -3.75 (m. 1H). 3.73 -3.37 (m. 2H). 3.26 -3.00 (m. 1H). 2.42 (ancho s. 3H). 2.16 (ancho s. 2H). 2.01 -1.67 (m. 2H). 1.58 (s. 3H). 1.13 - 0.81 (m. 4H). [M+H] = 419.3.
Ejemplo 380. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-((3H-espiro[2-benzofuran-1.3’-pirrolidina1-1 '-illcarbonil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1292]
Figure imgf000197_0002
[1293] 1H RMN (400 MHz. CD3OD) 58.39 (ancho s. 1H). 7.45 - 7.23 (m. 4H). 5.32 - 4.97 (m. 2H). 4.22 -3.70 (m. 4H).
2.60 (d. J = 19.8 Hz. 3H). 2.47 (d. J = 10.1 Hz. 1H). 2.37 - 2.17 (m. 1H). 1.55 (s. 3H). 1.09 - 0.84 (m. 4H). [M+H] = 405.3.
Ejemplo 381.6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[4-(pirimidin-5-il)piperazin-1 -carbonil1furo[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[1294]
Figure imgf000197_0003
[1295] 1H RMN (400 MHz. CD3OD) 58.65 (s. 1H). 8.56 (s. 2H). 8.43 (s. 1H). 3.91 (ancho s. 4H). 3.47 (ancho s. 4H).
2.60 (s. 3H). 1.53 (s. 3H). 0.99 - 0.86 (m. 4H). [M+H] = 394.08.
Ejemplo 382. 4-(1-l6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carbonil|piperidin-4-il)benzamida.
[1296]
Figure imgf000198_0001
[1297] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,42 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,12 -1,92 (m, 2H), 1,92 -1,65 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,04 - 0,88 (m, 4H). [M+H] = 434,11.
Ejemplo 383. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[4-(6-metilpiridin-3-il)piperidin-1-carbonil1furo[2.3-aflpirimidin-4-amina.
[1298]
Figure imgf000198_0002
[1299] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,64 (s, 1H), 8,48 (dd, J = 1,7, 8,4 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,21 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 2,84 - 2,72 (m, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,17 -1,95 (m, 2H), 1,84 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,00 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 406,10.
Ejemplo 384. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[4-(4-metilfenil)piperidin-1 -carbonil1furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1300]
Figure imgf000198_0003
[1301] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,38 (s, 1H), 7,17 - 7,07 (m, 4H), 2,94 - 2,80 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,35 - 2,27 (m, 3H), 1,95 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,70 (ancho s, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,01 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 405,13.
Ejemplo 385. 4-(1-{6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carbonil1 piperidin-4-il)benzonitrilo.
[1302]
Figure imgf000198_0004
[1303] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,12 -1,90 (m, 2H), 1,90 - 1,65 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,01 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 416,10. Ejemplo 386. 6-Fluoro-1 ’-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qlpirimidin-5-carbonil}-1,2-dihidroespiro[3,1-benzoxazina-4.4’-piperidina1-2-ona.
[1304]
Figure imgf000199_0001
[1305] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,42 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,11 - 7,04 (m, 1H), 6,94 (dd, J = 4,6, 8,8 Hz, 1H), 4,63 (ancho s, 1H), 4,76 -3,39 (m, 4H), 2,61 (s, 3H), 2,33 - 2,08 (m, 4H), 1,55 (s, 3H), 1,07 - 0,83 (m, 4H).
[M+H] = 466,0.
Ejemplo 387. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-({espiro[indeno-1 ■4’-piperidina1-1 '-il}carbonil)furo[2.3-Qlpirimidin-4-amina.
[1306]
Figure imgf000199_0002
[1307] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,42 (s, 1H), 7,38 (ancho s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,29 - 7,16 (m, 2H), 7,08 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,77 -3,42 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,16 (ancho s, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,45 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 1,10 - 0,86 (m, 4H). [M+H] = 415,1.
Ejemplo 388. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-({3H-espiro[2-benzotiofeno-1.4’-piperidina1-1 '-il}carbonilo)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1308]
Figure imgf000199_0003
[1309] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 7,38 - 7,15 (m, 4H), 4,78 - 4,34 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,19 - 3,38 (m, 2H), 3,27 -3,07 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,26 (ancho s, 2H), 2,00 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,02 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 435,1.
Ejemplo 389. 5-[3-(3-Fluorofenil)pirrolidin-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-Qlpirimidin-4-amina.
[1310]
Figure imgf000200_0001
[1311] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,36 (s, 1H), 7,35 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,25 - 6,88 (m, 3H), 4,11 - 3,90 (m, 1H), 3,88 -3,44 (m, 4H), 2,57 (d, J = 11,0 Hz, 3H), 2,50 -1,98 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 0,97 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 395,08. Ejemplo 390. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[4-(4-metilpirimidin-2-il)piperidin-1 -carbonil1furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[1312]
Figure imgf000200_0002
[1313] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,62 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,52 - 8,41 (m, 1H), 7,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H)), 3,23 (tt, J = 3,7, 11,5 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,18 - 2,04 (m, 2H), 1,98 (ancho s, 2H), 1,59 -1,53 (m, 3H), 1,08 - 0,92 (m, 4H). [M+H] = 407,12.
Ejemplo 391. 5-[4-(4.5-Dimetilpirimidin-2-il)piperidin-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-qf|pirimidin-4-amina.
[1314]
Figure imgf000200_0003
[1315] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,50 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 3,27 - 3,17 (m, 1H), 2,57 (d, J = 15,9 Hz, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,08 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 1,96 (ancho s, 2H), 1,58 - 1,52 (m, 3H), 1,07 - 0,88 (m, 4H). [m H] = 421,13.
Ejemplo 392. 1 ’-l6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-c/|pirimidina-5-carbonill-1 ,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina1-2-ona.
[1316]
Figure imgf000201_0001
[1317] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,45 (d, J = 18,5 Hz, 1H), 7,49 - 6,76 (m, 5H), 4,40 -3,83 (m, 4H), 2,76 - 2,52 (m, 3H), 2,51 - 2,26 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,22 - 0,84 (m, 4H). [M+H] = 418,1.
Ejemplo 393. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[4-(5-metilpirazin-2-il)piperidin-1 -carbonil1furo[2.3-Qlpirimidin-4-amina.
[1318]
Figure imgf000201_0002
[1319] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,49 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 3,17 (ddd, J = 3,6, 8,1, 11,7 Hz, 1H), 2,63 - 2,57 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,01 (ancho s, 2H), 1,91 (ancho s, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,04 - 0,97 (m, 2H), 0,97 - 0,90 (m, 2H). [M+H] = 407,08.
Ejemplo 394. 5-[4-(2-metoxipirimidin-5-il)piperidin-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-Qlpirimidin-4-amina.
[1320]
Figure imgf000201_0003
[1321] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,53 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 4,08 -3,95 (m, 3H), 3,04 - 2,92 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,01 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,89 -1,69 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,09 - 0,91 (m, 4H). [M+H] = 423,10.
Ejemplo 395. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[3-(3-metilfenil)pirrolidin-1-carbonil1furo[2.3-Qlpirimidin-4-amina.
[1322]
Figure imgf000201_0004
[1323] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,40 (s, 1H), 7,30 - 6,99 (m, 4H), 4,12 - 3,37 (m, 5H), 2,59 (d, J = 15,7 Hz, 3H), 2,48 - 2,02 (m, 5H), 1,54 (s, 3H), 1,02 - 0,84 (m, 4H). [M+h ] = 391,09.
Ejemplo 396. 6-metil-M-(1-metilciclopropi0-5-{3-[3-(trifluorometi0fenillpirrolidin-1-carbonil}furo[2.3-aflpirimidin-4-amina.
[1324]
Figure imgf000202_0001
[1325] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 7,75 - 7,47 (m, 4H), 4,20 - 3,50 (m, 5H), 2,59 (d, J = 13,1 Hz, 3H), 2,54 - 2,08 (m, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,00 - 0,83 (m, 4H). [M+h ] = 445,05.
Ejemplo 397. 5-[3-(3,5-Dimetilfenil)pirrolidin-1-carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1326]
Figure imgf000202_0002
[1327] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 7,04 - 6,83 (m, 3H), 4,14 -3,35 (m, 5H), 2,58 (d, J = 15,0 Hz, 3H), 2,48 - 2,01 (m, 8 H), 1,53 (s, 3H), 1,02 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 405,11.
Ejemplo 398. 5-[3-(3-fluorofenoxi)pirrolidin-1-carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1328]
Figure imgf000202_0003
[1329] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,35 (s, 1H), 7,39 - 7,11 (m, 1H), 6,70 (ancho s, 3H), 5,23 - 4,98 (m, 1H), 4,10 -3,61 (m, 4H), 2,55 (ancho s, 3H), 2,28 (ancho s, 2H), 1,51 (s, 3H), 0,87 (d, J = 16,5 Hz, 4H). [M+H] = 411,06.
Ejemplo 399. 5-[3-(4-fluorofenoxi)pirrolidin-1-carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[1330]
Figure imgf000203_0001
[1331] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,36 (s, 1H), 7,14 - 6,78 (m, 4H), 5,18 - 4,92 (m, 1H), 4,09 -3,64 (m, 4H), 2,56 (ancho s, 3H), 2,27 (ancho s, 2H), 1,51 (s, 3H), 0,95 - 0,81 (m, 4H). [M+H] = 411,07.
Ejemplo 400. M-(1-ciclopropiletil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1332]
Figure imgf000203_0002
[1333] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,35 (s, 1H), 8,26 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,57 -3,43 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,35 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,10 - 0,99 (m, 1H), 0,95 - 0,83 (m, 4H), 0,65 - 0,47 (m, 2H), 0,45 - 0,26 (m, 2H). [M+h ] = 315,06.
Ejemplo 401. M-(1-ciclopropilpropil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1334]
Figure imgf000203_0003
[1335] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,37 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,40 -3,34 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,91 -1,68 (m, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,10 - 0,96 (m, 4H), 0,95 - 0,86 (m, 4H), 0,72 - 0,61 (m, 1H), 0,58 - 0,47 (m, 1H), 0,44 - 0,33 (m, 2H). [M+H] = 329,05.
Ejemplo 402. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-M-(1-metilciclopropil)etil1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1336]
Figure imgf000203_0004
[1337] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,37 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,82 - 3,69 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,28 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,99 - 0,87 (m, 4H), 0,70 - 0,62 (m, 1H), 0,55 - 0,46 (m, 1H), 0,42 - 0,29 (m, 2H). [M+H] = 329,05.
Ejemplo 403. 5-{10-Azatriciclo[6.3.1.02.71dodeca-2.4.6-trieno-10-carbonil}-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-Qf|pirimidin-4-amina.
[1338]
Figure imgf000204_0001
[1339] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,31 (s, 1H), 7,52 - 6,97 (m, 4H), 4,73 (ancho s, 1H), 3,81 (ancho s, 2H), 3,16 (ancho s, 2H), 2,58 - 2,41 (m, 1H), 2,37 (dd, J = 5,1, 10,3 Hz, 2H), 2,14 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,47 (s, 3H), 0,77 (ancho s, 4H). [M+H] = 389,1.
Ejemplo 404. 6-metil-M-(1-metilciclopropilo)-5-[4-(propan-2-il)-1 H-pirazol-1 -carbonil1furo[2.3-Qlpirimidin-4-amina.
[1340]
Figure imgf000204_0002
[1341] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,40 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 3,01 - 2,91 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,52 -1,47 (m, 3H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,88 - 0,80 (m, 4H). [M+H] = 340,06.
Ejemplo 405. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-(4-fenil-1 H-pirazol-1-carbonil)furo[2.3-Qlpirimidin-4-amina.
[1342]
Figure imgf000204_0003
[1343] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,85 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,50 - 7,40 (m, 2H), 7,38 - 7,33 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,91 - 0,79 (m, 4H). [M+H] = 374,05.
Ejemplo 406. 5-[4-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-Qlpirimidin-4-amina.
[1344]
Figure imgf000205_0001
[1345] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,73 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,92 - 0,79 (m, 4H). [M+H] = 404,06.
Ejemplo 407. 5-[4-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-Qlpirimidin-4-amina.
[1346]
Figure imgf000205_0002
[1347] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,56 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,95 - 7,88 (m, 2H), 7,23 - 7,15 (m, 2H), 7,13 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 0,84 - 0,75 (m, 4H). [M+H] = 392,05.
Ejemplo 408. 6-Metil-5-(4-metil-1 H-pirazol-1 -carbonil)-N-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-Qlpirimidin-4-amina.
[1348]
Figure imgf000205_0003
[1349] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,41 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 0,91 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 312,03.
Ejemplo 409. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-(trimetil-1 H-pirazol-1 -carbonil)furo[2.3-Qf|pirimidin-4-amina.
[1350]
Figure imgf000205_0004
[1351] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 0,83 (s, 4H). [M+H] = 340,06.
Ejemplo 410. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-(1 H-pirazol-1 -carbonil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[1352]
Figure imgf000206_0001
[1353] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,54 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,91 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 1,5, 2,8 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,91 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 298,05.
Ejemplo 411.5-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -carbonil)-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-c/lpirimidin-4-amina.
[1354]
Figure imgf000206_0002
[1355] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,41 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,42 - 2,40 (m, 3H), 2,26 - 2,17 (m, 3H), 1,49 (s, 3H), 0,85 (s, 4H). [M+H] = 326,05.
Ejemplo 412. 5-[4-(3-Metoxifenil)-1 H-pirazol-1-carbonil]-6-metil-M-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[1356]
Figure imgf000206_0003
[1357] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,83 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 1,9, 8,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,92 - 0,76 (m, 4H). [M+H] = 404,05.
Ejemplo 413. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-M-[(1-metilciclopropil)metil]furo[2.3-qf|pirimidin-5-carboxamida.
[1358]
Figure imgf000206_0004
[1359] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,41 (s, 1H), 8,31 (ancho s, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,16 (s, 4H), 1,05 -0,93 (m, 5H), 0,58 - 0,54 (m, 2H), 0,41 - 0,36 (m, 2H). [M+H] = 315,07.
Ejemplo 414. 5-l3-[(4-Fluorofenil)metillpirrolidin-1-carbonill-6-metil-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-c/lpirimidin-4-amina.
[1360]
Figure imgf000207_0001
[1361] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,42 - 8,37 (m, 1H), 7,38 - 7,12 (m, 2H), 7,10 - 6,89 (m, 2H), 3,89 - 3,52 (m, 3H), 3,47 - 3,34 (m, 1H), 3,47 - 3,34 (m, 1H), 2,93 - 2,58 (m, 3H), 2,54 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 2,20 - 1,96 (m, 1H), 1,75 (dd, J = 9,7, 16,8 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,01 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 409,10.
Ejemplo 415. 5-[3.5-dimetil-4-(morfolin-4-ilmetil)-1 H-pirazol-1-carbonill-6-metil-N-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1362]
Figure imgf000207_0002
[1363] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,38 (s, 2H), 4,34 (s, 3H), 2,74 (s, 4H), 2,38 (s, 4H), 2,35 (s, 4H), 1,50 (s, 4H), 0,81 (s, 6H). [M+H] = 425,13.
Ejemplo 416. 6-metil-N-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-c/lpirimidin-5-carboxamida.
[1364]
Figure imgf000207_0003
[1365] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,40 (s, 1H), 7,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,01 - 0,87 (m, 4H). [M+H] = 326,99.
Ejemplo 417. N-(1 ■5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1366]
Figure imgf000208_0001
[1367] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,44 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,02 - 0,92 (m, 4H). [M+H] = 341,00.
Ejemplo 418. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1-N-(trimetil-1 H-pirazol-4-il)furo[2.3-Qlpirimidina-5-carboxamida.
[1368]
Figure imgf000208_0002
[1369] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,45 (s, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,01 - 0,92 (m, 4H). [M+H] = 355,07.
Ejemplo______419.______6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-N-[1-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il1furo[2.3-Qf|pirimidina-5-carboxamida.
[1370]
Figure imgf000208_0003
[1371] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 9,01 (s, 1H), 8,46 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,03 - 7,92 (m, 3H), 7,32 (ddd, J = 1,5, 5,1,6,8 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,01 - 0,86 (m, 4H). [M+H] = 390,28.
E je m p lo 420. /V -[1 -(2 -m e tox ie til)-3 ,5 -d im e til-1 H -p irazo l-4 -il1 -6 -m e til-4 -[(1 -m e tilc ic lop rop il)am ino1 fu ro [2.3 -Q f|p irim id ina -5 -ca rb o xa m id a .
[1372]
Figure imgf000209_0001
[1373] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,41 (s, 1H), 4,22 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,72 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,99 - 0,86 (m, 4H). [M+H] = 399,02.
Ejemplo 421. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1-N-{1-[2-(morfolin-4-il)etil1-1 H-pirazol-4-il}furo[2.3-of|pirimidin-5-carboxamida.
[1374]
Figure imgf000209_0002
[1375] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,35 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 4,64 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,93 (ancho s, 4H), 3,73 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,60 -3,33 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,91 - 0,81 (m, 4H). [M+H] = 426,23.
Ejemplo 422. 5-[4-(6-metoxipiridin-2-il)piperidin-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[1376]
Figure imgf000209_0003
[1377] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,41 (s, 1H), 7,68 - 7,60 (m, 1H), 6,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,79 -3,97 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,33 (td, J = 1,6, 3,2 Hz, 13H), 3,09 - 2,95 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,03 (ancho s, 2H), 1,87 (ancho s, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,06 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 422,2.
E je m p lo 423. 5 -[4 -(5 -M e to x i-4 -m e tilp ir im id in -2 -il)p ip e rid in -1 -ca rb on il1 -6 -m e til-M -(1 -m e tilc ic lo p rop il)fu ro [2.3 -g f|p irim id in -4 -a m ina .
[1378]
Figure imgf000210_0001
[1379] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,40 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 4,01 - 3,92 (m, 3H), 3,16 (tt, J = 3,7, 11,5 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,15 - 1,79 (m, 4H), 1,55 (s, 3H), 1,02 - 0,83 (m, 4H). [m H] = 436,95.
Ejemplo________ 424.________2-(4-fluorofenil)-7-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-d|pirimidin-5-carbonil}-3H.4H.5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-d|pirimidin-4-ona.
[1380]
Figure imgf000210_0002
[1381] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,40 (s, 1H), 8,06 (ancho s, 2H), 7,27 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,70 (ancho s, 2H), 4,17 - 3,71 (m, 2H), 2,73 (ancho s, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 0,95 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 474,97.
Ejemplo________ 425.________ 2-(Metoximetil)-7-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-d|pirimidin-5-carbonil}-3H.4H.5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-d|pirimidin-4-ona.
[1382]
Figure imgf000210_0003
[1383] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,40 (s, 1H), 4,61 (ancho s, 2H), 4,35 (s, 2H), 3,90 (ancho s, 2H), 3,45 (s, 3H), 2,67 (ancho s, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,94 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 425,30.
Ejemplo 426. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)aminol-M-(6-metilpiridin-2-il)furo[2.3-dlpirimidin-5-carboxamida.
[1384]
Figure imgf000211_0001
[1385] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,43 (s, 1H), 7,93 - 7,82 (m, 2H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,03 - 0,92 (m, 4H). [M+H] = 338,31.
Ejemplo 427. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-(4-metilpiridin-2-il)furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1386]
Figure imgf000211_0002
[1387] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,43 (s, 1H), 8,28 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,36 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,02 - 0,89 (m, 4H). [M+H] = 338,34.
Ejemplo 428. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-A/-(3-metilpiridin-2-il)furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1388]
Figure imgf000211_0003
[1389] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,43 (s, 1H), 8,22 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,05 - 0,93 (m, 4H). [M+H] = 338,32.
Ejemplo 429. M-M-(2-metoxietil)-1 H-pirazol-4-il1-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1furo[2.3-gflpirimidina-5-carboxamida.
[1390]
Figure imgf000211_0004
[1391] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,49 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 4,35 - 4,29 (m, 2H), 3,75 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,12 -1,01 (m, 4H). [M+H] = 371,36.
Ejemplo 430. M4BicicloM.1.1bentan-1-il}-6-metil-4-r(1-metilciclopropil)amino1furor2.3-c/lpirimidin-5-carboxamida.
[1392]
Figure imgf000212_0001
[1393] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,38 (s, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,53 (s, 1H), 2,23 (s, 6H), 1,54 (s, 3H), 1,02 - 0,86 (m, 4H). [M+H] = 313,2.
Ejemplo 431. 6-metil-N-(1-metilciclopropil)-5-{4-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilbiperidin-1 -carbonil}furo[2.3-abirimidin-4-amina.
[1394]
Figure imgf000212_0002
[1395] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 59,09 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 4,72 - 3,86 (m, 2H), 3,56 - 3,34 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,18 (ancho s, 2H), 2,09 - 1,82 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,00 - 0,86 (m, 4H). [M+H] = 461,39.
Ejemplo 432. N-(1 .4-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qlpirimidin-5-carboxamida.
[1396]
Figure imgf000212_0003
[1397] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,98 - 0,85 (m, 4H). [M+H] = 341,34.
Ejemplo 433. N-(Dimetil-1 ^-tiazol^-in^-metil^-rn-metilciclopropinaminolfuro^^-gflpirim idin^-carboxamida.
[1398]
Figure imgf000213_0001
[1399] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,35 (s, 1H), 2,94 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,05 -1,00 (m, 2H), 0,99 - 0,95 (m, 2H). [M+h ] = 358,31.
Ejemplo 434. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-(6-metilpiridazin-3-il)furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1400]
Figure imgf000213_0002
[1401] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,01 - 0,88 (m, 4H). [M+H] = 339,33.
Ejemplo 435. 6-metil-M-(1-metil-1 H-imidazol-4-il)-4-[(1-metilciclopropilo)amino1furo[2.3-gf1pirimidina-5-carboxamida.
[1402]
Figure imgf000213_0003
[1403] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,47 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,92 - 0,79 (m, 4H). [M+H] = 327,33.
Ejemplo 436. M-(5-Fluoro-6-metilpiridin-2-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1404]
Figure imgf000214_0001
[1405] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,40 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 3,3, 8,9 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,47 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 0,99 - 0,86 (m, 4H). [M+H] = 356,33.
Ejemplo 437. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-N-(6-metilpirazin-2-il)furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1406]
Figure imgf000214_0002
[1407] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 59,23 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,04 - 0,87 (m, 4H). [M+H] = 339,34.
Ejemplo 438. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-N-(5-metilpiridin-2-il)furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1408]
Figure imgf000214_0003
[1409] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,41 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,94 - 7,87 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,01 - 0,88 (m, 4H). [M+H] = 338,32.
Ejemplo 439. N-(1 .5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qlpirimidin-5-carboxamida.
[1410]
Figure imgf000215_0001
[1411] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,37 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 0,98 - 0,85 (m, 4H). [M+H] = 341,20.
Ejemplo 440. M-[1-(2-metoxietil)-1 H-pirazol-3-il1-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[1412]
Figure imgf000215_0002
[1413] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,45 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,07 - 0,93 (m, 4H). [M+H] = 371,37.
Ejemplo 441. M-(5,6-Dimetilpirazin-2-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[1414]
Figure imgf000215_0003
[1415] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 9,10 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,54 (d, J = 5,5 Hz, 6H), 1,53 (s, 3H), 1,00 - 0,88 (m, 4H). [M+H] = 353,35.
Ejemplo 442. M-(Dimetil-1 ,3-oxazol-2-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[1416]
Figure imgf000216_0001
[1417] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,36 (s, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,12 - 0,95 (m, 4H). [M+H] = 342,32.
Ejemplo 443. 6-Metil-A/-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[1418]
Figure imgf000216_0002
[1419] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,37 (s, 1H), 6,61 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,07 - 0,95 (m, 4H). [M+H] = 344,29.
Ejemplo 444. 4-(6-Fluoropiridin-2-il)-1 -l6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-af|pirimidin-5-carbonil|piperidin-4-carbonitrilo.
[1420]
Figure imgf000216_0003
[1421] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 8,06 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 2,2, 7,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 2,7, 8,2 Hz, 1H), 4,35 (ancho s, 2H), 3,50 (ancho s, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,28 (ancho s, 4H), 1,54 (s, 3H), 1,02 - 0,79 (m, 4H). [M+H] = 435,4.
E jem p lo______ 445._____ 6-M e til-4 -[(1 -m e tilc ic lo p ro p ilo )a m in o 1 -N -[1 -(p ro p a n -2 -il)-1 H -p irazo l-3 -il1 fu ro [2.3 -g f|p irim id ina -5 -ca rb o xa m id a .
[1422]
Figure imgf000217_0001
[1423] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,38 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,47 (spt, J = 6,6 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,50 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,00 - 0,84 (m, 4H). [M+H] = 355,38.
Ejemplo 446. M-[1-(3-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-3-il1-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1furo[2.3-Qf|pirimidina-5-carboxamida.
[1424]
Figure imgf000217_0002
[1425] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,3, 11,1 Hz, 1H), 7,44 (td, J = 4,0, 8,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,00 - 0,87 (m, 4H).
[M+H] = 408,36.
Ejemplo 447. M-[1-(3-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il1-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1furo[2.3-Qf|pirimidina-5-carboxamida.
[1426]
Figure imgf000217_0003
[1427] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,84 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,37 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,92 - 7,84 (m, 1H), 7,47 (td, J = 4,1,8,2 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,00 - 0,87 (m, 4H). [M+H] = 408,36.
Ejemplo______448._____ 6-metil-M-[(5-metil-1.3-oxazol-2-il)metil1-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qf|pirimidina-5-carboxamida.
[1428]
Figure imgf000218_0001
[1429] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 6,79 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,35 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,00 - 0,81 (m, 4H). [M+H] = 342,3.
Ejemplo 449. M-[(2-Metoxipirimidin-4-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[1430]
Figure imgf000218_0002
[1431] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,54 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,15 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,03 - 0,89 (m, 4H). [M+H] = 369,4.
Ejemplo_____450._____6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-|[5-(trifluorometil)piridin-2-il1metillfuro[2.3-af1pirimidin-5-carboxamida.
[1432]
Figure imgf000218_0003
[1433] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,89 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 2,1,8,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 0,96 - 0,82 (m, 4H). [M+h ] = 406,4.
Ejemplo 451.6-Metil-N-(4-metil-1.3-oxazol-2-il)-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-qflpirimidin-5-carboxamida.
[1434]
Figure imgf000219_0001
[1435] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,34 (s, 1H), 7,32 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,21 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,07 -1,02 (m, 2H), 0,96 - 0,92 (m, 2H). [M+H] = 328,20.
Ejemplo 452. 6-Metil-N-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1436]
Figure imgf000219_0002
[1437] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,40 (s, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,09 - 0,90 (m, 4H). [M+H] = 329,30.
Ejemplo 453. 6-Metil-N-(2-metil-1 ,3-tiazol-4-il)-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1438]
Figure imgf000219_0003
[1439] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,42 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,03 - 0,96 (m, 2H), 0,96 - 0,90 (m, 2H). [M+H] = 344,22.
Ejemplo 454. 6-Metil-N-(3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1440]
Figure imgf000220_0001
[1441] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,56 (s, 3H), 0,97 (d, J = 19,4 Hz, 4H).
[M+H] = 345,18.
Ejemplo 455. 6-Metil-5-{4-metil-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-aflpirimidin-7-carbonil}-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-of|pirimidin-4-amina.
[1442]
Figure imgf000220_0002
[1443] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,82 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 5,03 - 4,87 (m, 2H), 4,02 (ancho s, 2H), 3,01 - 2,92 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,54 - 2,49 (m, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,96 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 379,40.
Ejemplo______456._____ 6-Metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-[1-(oxan-4-il)-1 H-pirazol-4-il1furo[2.3-Qlpirimidina-5-carboxamida.
[1444]
Figure imgf000220_0003
[1445] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,40 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 4,51 - 4,38 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 2,6, 10,7 Hz, 2H), 3,59 (td, J = 2,9, 11,5 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,16 - 2.01 (m, 4H), 1,53 (s, 3H), 1,01 - 0,88 (m, 4H). [M+h ] = 397,38.
Ejemplo 457. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-{[5-(trifluorometil)-1^^-oxadiazol^-inmetilHuro^^-alpirimidina-5-carboxamida.
[1446]
Figure imgf000220_0004
[1447] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,37 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,05 - 0,66 (m, 4H). [M+H] = 397,3.
Ejemplo 458. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[(4-metilpirimidin-2-il)metil1furo[2.3-Qlpirimidin-5-carboxamida.
[1448]
Figure imgf000221_0001
[1449] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,64 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,33 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,05 - 0,91 (m, 4H). [M+H] = 353,4.
Ejemplo_____ 459.______ M-[(4.6-Dimetilpirimidin-2-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qlpirimidin-5-carboxamida.
[1450]
Figure imgf000221_0002
[1451] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,43 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,52 (s, 6H), 1,53 (s, 3H), 1,04 - 0,86 (m, 4H). [M+H] = 367,4.
Ejemplo 460. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[(5-metilpirazin-2-il)metil1furo[2.3-Qlpirimidin-5-carboxamida.
[1452]
Figure imgf000221_0003
[1453] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,57 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,00 - 0,79 (m, 4H). [M+H1 = 353,4.
Ejemplo 461. 6-metil-M-[(5-metil-1.2.4-oxadiazol-3-il)metil1-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qf|pirimidina-5-carboxamida.
[1454]
Figure imgf000222_0001
[1455] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,45 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,09 - 0,90 (m, 4H). [M+H] = 343,3.
Ejemplo 462. 2-(1-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qlpirimidin-5-carbonilazetidin-3-il)pirimidin-5-carboxilato de metilo.
[1456]
Figure imgf000222_0002
[1457] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 59,29 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 4,74 - 4,66 (m, 2H), 4,57 (ancho s, 2H), 4,32 (tt, J = 5,8, 8,9 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,02 - 0,84 (m, 4H). [M+H] = 423,4.
Ejemplo 463. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-N-{[6-(trifluorometil)-[1.2.41triazolo[4.3-a1piridin-3-il1metilo}furo[2.3-gflpirimidina-5-carboxamida.
[1458]
Figure imgf000222_0003
[1459] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 59,34 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,96 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 1,2, 9,7 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,89 (s, 4H). [M+H1 = 446,3.
Ejemplo 464. M-[(5-ciclopropil-1.2.4-oxadiazol-3-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qlpirimidina-5-carboxamida.
[1460]
Figure imgf000222_0004
[1461] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,38 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,30 (tt, J = 4,8, 8,3 Hz, 1H), 1,53 (s, 3H), 1,35 - 1,24 (m, 2H), 1,22 - 1,13 (m, 2H), 1,01 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 369,4.
Ejemplo_______465._______6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[4-(propan-2-iloxi)-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-Qlpirimidina-7-carbonil1furo[2.3-o1pirimidin-4-amina.
[1462]
Figure imgf000223_0001
[1463] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,56 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 5,48 (td, J = 6,2, 12,4 Hz, 1H), 4,78 (ancho s, 2H), 4,18 - 3,60 (m, 2H), 2,79 (ancho s, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,38 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,84 (ancho s, 4H). [M+h ] = 423,44.
Ejemplo 466. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[(4-metilpiridin-2-il)metil1furo[2.3-Qlpirimidin-5-carboxamida.
[1464]
Figure imgf000223_0002
[1465] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 8,77 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,38 (ancho s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,37 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 0,90 - 0,72 (m, 4H).
[M+H] = 352,4.
Ejemplo 467. 6-metil-M-[(5-metil-1 ^-tiazol^-inmetilM-rn-metilciclopropiDaminolfuro^^-aflpirimidina^-carboxamida.
[1466]
Figure imgf000223_0003
[1467] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,73 (ancho s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,05 (ancho s, 1H), 4,89 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 0,93 - 0,75 (m, 4H). [M+H] = 358,3.
E jem p lo 468. 6 -m e til-M -[(5 -m e til-1 ,3 ,4 -tiad iazo l-2 -il)m e til1 -4 -[(1 -m e tilc ic lop rop il)am ino1 fu ro [2.3 -a f1p irim id ina -5 -ca rb o xa m id a .
[1468]
Figure imgf000224_0001
[1469] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,42 (s, 1H), 4,98 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,04 - 0,86 (m, 4H). [M+H] = 359,3.
Ejemplo 469. M,6-Dimetil-N-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[1470]
Figure imgf000224_0002
[1471] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,41 (s, 1H), 7,99 - 7,11 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 2,54 -1,88 (m, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,04 - 0,91 (m, 4H). [M+H] = 341,36.
Ejemplo 470. M.6-dimetil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1-N-[1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-4-il1furo[2.3-gf|pirimidina-5 carboxamida.
[1472]
Figure imgf000224_0003
[1473] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,35 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 5,09 - 4,93 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,20 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,01 - 0,89 (m, 4H). [M+H] = 369,3.
Ejemplo 471. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-l5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-af|pirimidin-7-carbonillfuro[2.3-af|pirimidin-4-amina.
[1474]
Figure imgf000225_0001
[1475 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,97 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 4,92 (ancho s, 2H), 4,01 (ancho s, 2H), 3,06 - 2,99 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,01 - 0,92 (m, 4H). [M+H] = 365,38.
Ejemplo 472. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1-N-[1-(piridin-2-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il1furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[1476 ]
Figure imgf000225_0002
[1477 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,67 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,12 (td, J = 1,6, 7,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,60 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,03 - 0,91 (m, 4H).
[M+H1 = 404,40.
Ejemplo_____473.____ 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-N-[1-(pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-4-il1furo[2.3-a1pirimidina-5-carboxamida.
[1478 ]
Figure imgf000225_0003
[1479 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 59,10 (s, 1H), 8,84 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,43 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,03 - 0,89 (m, 4H). [M+H] = 391,37.
Ejemplo 474. 5-(4-[(4-Fluorofenil)metil1piperazina-1 -carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[1480 ]
Figure imgf000226_0001
[1481 ] [M+H] = 424,2.
Ejemplo 475. M-[1-(4-metoxifenil)propil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qf|pirimidin-5-carboxamida. [1482 ]
Figure imgf000226_0002
[1483 ] [M+H] = 395,2.
Ejemplo 476. M-[1-(3-metoxifeninetil1-M.6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida. [1484 ]
Figure imgf000226_0003
[1485 ] [M+H] = 395,2.
Ejemplo 477. M-[(4-fluorofenil)metil1-N-(3-metoxipropil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[1486 ]
Figure imgf000227_0001
[1487 ] [M+H] = 427,2.
Ejemplo 478. N-[(1 S)-1 -(3-metoxifenil)etill-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-c/lpirimidin-5-carboxamida.
[1488 ]
Figure imgf000227_0002
[1489 ] [M+H] = 381,2.
Ejemplo 479. N-[(1 fí)-1 -(3-metoxifenil)etil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1furo[2.3-gflpirimidina-5-carboxamida.
[1490 ]
Figure imgf000227_0003
[1491 ] [M+H] = 381,2.
Ejemplo 480. N-[(1 S)-1 -(4-metoxifenil)etil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-c/lpirimidin-5-carboxamida.
[1492 ]
Figure imgf000228_0001
[1493 ] [M+H] = 381,2.
Ejemplo 481. 5-[4-(4-metoxÍpirimidin-2-il)pÍperazina-1 -carbonil]-6-metil-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf1pirimidin-4-amina.
[1494 ]
Figure imgf000228_0002
[1495 ] [M+H] = 424,2.
Ejemplo 482. N-[(1 S)-1 -(2-metoxifenil)etil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-c/lpirimidin-5-carboxamida. [1496 ]
Figure imgf000228_0003
[1497 ] [M+H] = 381,2.
E jem p lo______ 483._______ N -[(3 -F lu o ro -4 -m e tox ife n il)m e til1 -6 -m e til-4 -[(1 -m e tilc ic lop ro p il)am in o1 fu ro [2.3 -g flp irim id ina -5 -ca rb o xa m id a .
[1498]
Figure imgf000229_0001
[1499 ] [M+H] = 385,2.
Ejemplo 484. N-[(1 R)-1 -(4-fluorofeni0etill-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)aminolfuro[2.3-aflpirimidina-5-carboxamida.
[1500 ]
Figure imgf000229_0002
[1501 ] [M+H] = 369,2.
Ejemplo 485. N-[(1 S)-1 -(4-fluorofeni0etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1502 ]
Figure imgf000229_0003
[1503 ] [M+H] = 369,2.
Ejemplo 486. N-[1-(2,5-Difluorofeni0etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida. [1504 ]
Figure imgf000229_0004
[1505 ] [M+H] = 387,2.
Ejemplo 487. M-[(4-Hidroxi-3-metoxifeni0metill-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0aminolfuro[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[1506 ]
Figure imgf000230_0001
[1507 ] [M+H] = 383,2.
Ejemplo 488. /V-[(3-cloro-4-metoxifeni0metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0amino]furo[2.3-qf1pirimidin-5-carboxamida.
[1508 ]
Figure imgf000230_0002
[1509 ] [M+H] = 401,2.
Ejemplo 489. /V-etil-N-[(4-metoxifeni0metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida. [1510 ]
Figure imgf000230_0003
[1511 ] [M+H] = 395,2.
Ejemplo 490. /V-[1-(3-metoxifeni0etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1512 ]
Figure imgf000231_0001
[1513 ] [M+H] = 381,2.
Ejemplo 491. M-[2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)propill-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0aminolfuro[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[1514 ]
Figure imgf000231_0002
[1515 ] [M+H] = 427,2.
Ejemplo 492. M-|[3-(4-fluorofenil)-1.2-oxazol-5-il1metill-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidina-5-carboxamida.
[1516 ]
Figure imgf000231_0003
[1517 ] [M+H] = 422,2.
Ejemplo 493. M-[(7-Metoxi-2,3-dihidro-1.4-benzodioxin-6-inmetil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropinamino1furo[2.3-gílpirimidina-5-carboxamida.
[1518 ]
Figure imgf000232_0001
[1519 ] [M+H] = 425,2.
Ejemplo 494. M-|[3-(2-fluorofenil)-1.2-oxazol-5-il1metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qf|pirimidina-5-carboxamida.
[1520 ]
Figure imgf000232_0002
[1521 ] [M+H] = 422.2.
Ejemplo 495. M-[(3.5-dimetoxifenil)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida. [1522 ]
Figure imgf000232_0003
[1523 ] [M+H1 = 397.2.
Ejemplo 496. 5-{3-[(2-fluorofenil) metoxilazetidin-1 -carbonil)-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-c/1pirimidin-4-amina.
[1524 ]
Figure imgf000233_0001
[1525 ] [M+H] = 411,2.
Ejemplo 497. 5-l3-[(3-fluorofenil) metoxilazetidin-1-carbonil)-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf1pirimidin-4-amina.
[1526 ]
Figure imgf000233_0002
[1527 ] [M+H] = 411,2.
Ejemplo 498. M-[(4-Metoxi-3.5-dimetilpiridin-2-il)metil]-M.6-dimetil-4-[(1-metilciclopropi0amino]furo[2.3-af1pirimidina-5-carboxamida.
[1528 ]
Figure imgf000233_0003
[1529 ] [M+H] = 410,2.
Ejemplo 499. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[(1 fí.5S)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11octano-3-carbonil1furo[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[1530 ]
Figure imgf000234_0001
[1531 ] [M+H] = 343,1.
Ejemplo 500. M-[(2-Fluoro-6-metilfenil)metill-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0aminolfuro[2.3-aflpirimidina-5-carboxamida.
[1532 ]
Figure imgf000234_0002
[1533 ] [M+H] = 369,2.
Ejemplo 501. M-[(2-cloro-3-fluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1534 ]
Figure imgf000234_0003
[1535 ] [M+H] = 389,1.
Ejemplo 502. M-[1-(4-metoxi-3-metilfenil)etil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1536 ]
Figure imgf000235_0001
[1537 ] [M+H] = 395,2.
Ejemplo 503. M-[(2.6-Difluorofeni0metill-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0aminolfuro[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[1538 ]
Figure imgf000235_0002
[1539 ] [M+H] = 373.2.
Ejemplo 504. M-[(2.4-Difluorofeni0metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1540 ]
Figure imgf000235_0003
[1541 ] [M+H] = 373.2.
Ejemplo 505. M-[(3.4-Difluorofenil)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-qflpirimidin-5-carboxamida.
[1542 ]
Figure imgf000236_0001
[1543 ] [M+H] = 373,2.
Ejemplo 506. 5-[2-(3-fluorofeni0pirrolidin-1 -carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropi0furo[2.3-aflpirimidin-4-amina.
[1544 ]
Figure imgf000236_0002
[1545 ] [M+H] = 395,2.
Ejemplo 507. M-[(2-cloro-4-fluorofenil)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-qflpirimidin-5-carboxamida.
[1546 ]
Figure imgf000236_0003
[1547 ] [M+H] = 389,1.
Ejemplo 508. M-[(4-metoxifeni0metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0amino]-M-(prop-2-en-1-i0furo[2.3-gf1pirimidina-5-carboxamida.
[1548 ]
Figure imgf000237_0001
[1549 ] [M+H] = 407,2.
Ejemplo 509. M-[(4-Etoxi-3-metoxifeni0metill-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[1550 ]
Figure imgf000237_0002
[1551 ] [M+H] = 411,2.
Ejemplo_____510._____M-[1-(3-fluoro-4-metoxifenil)etil1-M.6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1552 ]
Figure imgf000237_0003
[1553 ] [M+H] = 413,3.
E je m p lo 511. 7-M e toxi-1 -m e til-2 -{6 -m e til-4 -[(1 -m e tilc ic lo p ro p il)a m in o 1 fu ro [2.3 -a 1 p ir im id in -5 -ca rb o n il}-1 ,2.3.4 -te tra h id ro iso q u in o lin -6 -o l.
[1554]
Figure imgf000238_0001
[1555] [M+H] = 423,3.
Ejemplo 512. 5-[3-(4-fluorofenoxi)azetidin-1 -carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropi0furo[2.3-aflpirimidin-4-amina.
[1556]
Figure imgf000238_0002
[1557] [M+H] = 397,2.
Ejemplo 513. M-[1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1558]
Figure imgf000238_0003
[1559] [M+H] = 385,2.
Ejemplo 514. M-[2-(5-Fluoro-2-metil-1 H-indol-3-il)etil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidina-5-carhoxamida.
[1560]
Figure imgf000239_0001
[1561 ] [M+H] = 422,3.
Ejemplo_____ 515.______ N-[(1 fí)-1-(2.4-difluorofeninetil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[1562 ]
Figure imgf000239_0002
[1563 ] [M+H] = 387.2.
Ejemplo 516. M-[(6-Cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[1564 ]
Figure imgf000239_0003
[1565 ] [M+H] = 419.2.
Ejemplo 517. 5-[4-(3-metoxifeninpiperidin-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropinfuro[2.3-gf|pirimidin-4-amina. [1566 ]
Figure imgf000240_0001
[1567 ] [M+H] = 421,3.
Ejemplo 518. N-[(1 S)-1 -(5-Fluoropirimidin-2-il)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-af|pirimidina-5-carboxamida.
[1568 ]
Figure imgf000240_0002
[1569 ] [M+H] = 371,2.
Ejemplo 519. 5-[4-(4 6-dimetoxipirimidin-2-inpiperidin-1 -carbonil]-6-metil-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[1570 ]
Figure imgf000240_0003
[1571 ] [M+H] = 453,3.
Ejemplo 520. 6-Metil-N-(2-metilbut-3-in-2-in-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1572 ]
Figure imgf000241_0001
[1573 ] [M+H] = 313,2.
Ejemplo 521. 5-[4-(4-Fluoro-2-metanosulfonilfenil)pÍperazina-1-carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-qílpirimidina-4-amina.
[1574 ]
Figure imgf000241_0002
[1575 ] [M+H] = 488,2.
Ejemplo 522. 5-[4-(2-Fluoro-4-metanosulfonilfeniO-2-metilpiperazina-1 -carbonil]-6-metil-M-(1-metilciclopropi0furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1576 ]
Figure imgf000241_0003
[1577 ] [M+H] = 502,2.
Ejemplo 523. 5-[4-(2-Fluoro-4-nitrofenil)piperazina-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1578]
Figure imgf000242_0001
[1579 ] [M+H] = 455,2.
Ejemplo 524. M-[(4-metoxi-2-metilfeni0metill-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0aminolfuro[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[1580 ]
Figure imgf000242_0002
[1581 ] [M+H] = 381,3.
Ejemplo 525. M-[(4-fluoro-2-metoxifenil)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1582 ]
Figure imgf000242_0003
[1583 ] [M+H] = 385,2.
Ejemplo 526. W-[(3-cloro-5-fluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida.
[1584 ]
Figure imgf000243_0001
[1585 ] [M+H] = 389,2.
Ejemplo 527. 5-(7-Fluoro-1.2.3.4-tetrahidroisoauinolin-2-carboniO-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-aflpirimidin-4-amina.
[1586 ]
Figure imgf000243_0002
[1587 ] [M+H] = 381.2.
Ejemplo 528. M-[(2-metoxifeni0metil]-M.6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida. [1588 ]
Figure imgf000243_0003
[1589 ] [M+H] = 381.2.
Ejemplo 529. 5-[3-(3-Fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-aflpirimidin-4-amina.
[1590 ]
Figure imgf000244_0001
[1591 ] [M+H] = 396,2.
Ejemplo 530. 5-[4-(6-Fluoro-5-metoxipiridin-2-il)piperidin-1 -carbonil]-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf1pirimidin-4-amina.
[1592 ]
Figure imgf000244_0002
[1593 ] [M+H] = 440,3.
Ejemplo 531. 5-Fluoro-2-(1-{6-metil-4-[(1-metilciclopropi0amino]furo[2.3-af1pirimidin-5-carbonil}piperidin-4-il)-N-(propan-2-il)pirimidin-4-amina.
[1594 ]
Figure imgf000244_0003
[1595] [M+H] = 468,3.
Ejemplo 532. 5-[3-(6-Fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-metil-M-(1-metilciclopropi0furo[2.3-gf1pirimidin-4-amina.
[1596]
Figure imgf000245_0001
[1597 ] [M+H] = 396,3.
Ejemplo 533. M-[(5-Ciano-2-fluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1598 ]
Figure imgf000245_0002
[1599 ] [M+H] = 380,2.
Ejemplo 534. M-[(4-Cloro-2-fluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1600 ]
Figure imgf000245_0003
[1601 ] [M+H] = 389,1.
Ejemplo 535. 5-[4-(2.4-Difluorofenil)piperazina-1-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1602 ]
Figure imgf000246_0001
[1603 ] [M+H] = 428,2.
Ejemplo 536. 5-[3-(4-Fluorofenil)pÍperazina-1 -carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-aflpirimidin-4-amina. [1604 ]
Figure imgf000246_0002
[1605 ] [M+H] = 410,2.
Ejemplo 537. M-[1-(4-fluorofenil)propan-2-il]-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1606 ]
Figure imgf000246_0003
[1607 ] [M+H] = 383,2.
Ejemplo 538. M-[2-(3-Etoxi-4-metoxifenil)etil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1608 ]
Figure imgf000247_0001
[1609 ] [M+H] = 425,2.
Ejemplo 539. M-[2-(3.5-difluorofeni0etill-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0aminolfuro[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida. [1610 ]
Figure imgf000247_0002
[1611 ] [M+H] = 387.2.
Ejemplo 540. M-[2-(5-Cloro-2-fluorofeninetil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropinamino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1612 ]
Figure imgf000247_0003
[1613 ] [M+H] = 403.2.
Ejemplo 541.5-l4-[(3-fluorofenil)metil]piperazina-1 -carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1614 ]
Figure imgf000248_0001
[1615 ] [M+H] = 424,2.
Ejemplo 542. M-[2-(2.5-dimetoxifenil)etil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qf|pirimidin-5-carboxamida.
[1616 ]
Figure imgf000248_0002
[1617 ] [M+H] = 411.2.
Ejemplo 543. M-[2-(2.3-dimetoxifeninetil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropinamino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1618 ]
Figure imgf000248_0003
[1619 ] [M+H] = 411.2.
Ejemplo 544. M-[2-(3-Cloro-4-fluorofeninetil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropinamino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1620 ]
Figure imgf000248_0004
[1621 ] [M+H] = 403,2.
Ejemplo 545. M-[2-(3.4-dimetoxifeni0etill-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0aminolfuro[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida. [1622 ]
Figure imgf000249_0001
[1623 ] [M+H] = 411.2.
Ejemplo 546. /V-[1-(3.5-Difluorofeni0etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0amino]furo[2.3-gf1pirimidina-5-carboxamida. [1624 ]
Figure imgf000249_0002
[1625 ] [M+H] = 387.2.
Ejemplo 547. /V-[(2-fluoro-6-metoxifenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0amino]furo[2.3-c/1pirimidin-5-carboxamida.
[1626 ]
Figure imgf000249_0003
[1627 ] [M+H] = 385.2.
Ejemplo 548. M-[1-(4-fluorofenil)propil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida. [1628 ]
Figure imgf000250_0001
[1629 ] [M+H] = 383,2.
Ejemplo_____ 549.______M-[(5-Cloro-2.4-difluorofeninmetil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropinamino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1630 ]
Figure imgf000250_0002
[1631 ] [M+H] = 407.1.
Ejemplo 550. M-[(2-fluoro-3-metilfenil)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[1632 ]
Figure imgf000250_0003
[1633 ] [M+H] = 369.2.
Ejemplo 551. M-[(2-Cloro-4-metoxifenil)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-c/lpirimidin-5-carboxamida.
[1634]
Figure imgf000251_0001
[1635 ] [M+H] = 401,2.
Ejemplo 552. M-[(2-Etoxi-6-fluorofenil)metill-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0aminolfuro[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[1636 ]
Figure imgf000251_0002
[1637 ] [M+H] = 399,2.
Ejemplo 553. M-[(4-fluoro-3-metilfenil)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1638 ]
Figure imgf000251_0003
[1639 ] [M+H] = 369,2.
Ejemplo 554. M-[(5-Fluoro-2-metilfenil)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-qflpirimidin-5-carboxamida.
[1640 ]
Figure imgf000252_0001
[1641 ] [M+H] = 369,2.
Ejemplo 555. N-[1-(3.5-dimetoxifeni0etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida. [1642 ]
Figure imgf000252_0002
[1643 ] [M+H] = 411.2.
Ejemplo_____ 556._____ N-[(1 fí)-1-(3.4-dimetoxifenil)etil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1furo[2.3-gflpirimidina-5-carboxamida.
[1644 ]
Figure imgf000252_0003
[1645 ] [M+H] = 411.2.
Ejemplo 557. N-[2-(2-metoxifenoxi)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1646 ]
Figure imgf000253_0001
[1647 ] [M+H] = 397,2.
Ejemplo 558. M-[2-(2-metoxifenoxi)etill-M.6-dimetil-4-[(1-metilciclopropi0aminolfuro[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[1648 ]
Figure imgf000253_0002
[1649 ] [M+H] = 411.2.
Ejemplo 559. M-[2-(2-fluorofenoxi)etil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropinamino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida. [1650 ]
Figure imgf000253_0003
[1651 ] [M+H] = 385.2.
Ejemplo 560. N-[(1 fí)-1-(4-metoxifenil)etil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropinamino]furo[2.3-a1pirimidina -5-carboxamida.
[1652 ]
Figure imgf000253_0004
[1653 ] [M+H] = 381,2.
Ejemplo 561. M-[(5-Cloro-2-fluorofenil)metill-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[1654 ]
Figure imgf000254_0001
[1655 ] [M+H] = 389,1.
Ejemplo 562. M-[(3-Fluoro-4-metilfenil)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1656 ]
Figure imgf000254_0002
[1657 ] [M+H] = 369,2.
Ejemplo 563. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-M-[(34 5-trifluorofenil)metil1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1658 ]
Figure imgf000254_0003
[1659 ] [M+H] = 391,2.
Ejemplo 564. M-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1660 ]
Figure imgf000255_0001
[1661 ] [M+H] = 389,1.
Ejemplo 565. 5-[2-(4-fluorofeni0pÍperidin-1 -carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropi0furo[2.3-aflpirimidin-4-amina.
[1662 ]
Figure imgf000255_0002
[1663 ] [M+H] = 409,2.
Ejemplo 566. 5-[2-(3-metoxifenil)pirrolidin-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1664 ]
Figure imgf000255_0003
[1665] [M+H] = 407,2.
Ejemplo 567. 5-[2-(3-metoxifenil)piperidin-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1666]
Figure imgf000256_0001
[1667 ] [M+H] = 421,6.
Ejemplo 568. M-[3-(5-Fluoro-1 H-7.3-benzodiazol-2-il)propill-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-aflpirimidina-5-carboxamida.
[1668 ]
Figure imgf000256_0002
[1669 ] [M+H] = 423,2.
Ejemplo 569. W-[(5-Fluoro-1 H-indol-2-il)metil]-W,6-dimetil-4-[(1 -metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidina-5-carboxamida.
[1670 ]
Figure imgf000256_0003
[1671 ] [M+H] = 408,2.
Ejemplo 570. M-[(5-metoxi-1 H-indol-2-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidina-5-carboxamida.
[1672 ]
Figure imgf000257_0001
[1673 ] [M+H] = 406,2.
Ejemplo 571. M-{[1-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-illmetil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)aminolfuro[2.3-aflpirimidina-5-carboxamida.
[1674 ]
Figure imgf000257_0002
[1675 ] [M+H] = 421,2.
Ejemplo 572. M4M-(3-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il1metil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1furo[2.3-a1pirimidina-5-carboxamida.
[1676 ]
Figure imgf000257_0003
[1677 ] [M+H] = 421,2.
E je m p lo 573. M -(3 -H id ro x ip ro p il)-N -[(4 -m e to x ifen il)m e til1 -6 -m e til-4 -[(1 -m e tilc ic lop rop il)am ino 1 fu ro [2.3 -a flp ir im id in a -5 -ca rb o xa m id a .
[1678]
Figure imgf000258_0001
[1679 ] [M+H] = 425,2.
Ejemplo 574. M-[(4-fluorofenil)metill-N-(3-hidroxÍpropil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)aminolfuro[2.3-aflpirimidina-5-carboxamida.
[1680 ]
Figure imgf000258_0002
[1681 ] [M+H] = 413,2.
Ejemplo 575. M-[(6-Fluoro-1 H-1 .3-benzodiazol-2-il)metil1-M.6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidina-5-carboxamida.
[1682 ]
Figure imgf000258_0003
[1683 ] [M+H] = 409,2.
Ejemplo 576. 5-[4-(2-fluorofenoxi)piperidin-1-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropinfuro[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[1684]
Figure imgf000259_0001
[1685 ] [M+H] = 425,2.
Ejemplo 577. 5-[4-(4-fluorofenoxi)piperidin-1-carbonil]-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-af1pirimidin-4-amina. [1686 ]
Figure imgf000259_0002
[1687 ] [M+H] = 425,2.
Ejemplo 578. M-(2-hidroxieti0-N-[(2-metoxifeni0metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1688 ]
Figure imgf000259_0003
[1689 ] [M+H] = 411,3.
Ejemplo 579. M-(2-metoxietil)-M-[(2-metoxifenil)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[1690]
Figure imgf000260_0001
[1691] [M+H] = 425,3.
Ejemplo 580. M-(2-metoxieti0-N-[(3-metoxifeni0metill-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0aminolfuro[2.3-aflpirimidina-5-carboxamida.
[1692]
Figure imgf000260_0002
[1693] [M+H] = 425,2.
Ejemplo 581. M-[1-(2-metoxifenil)etil1-M.6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1694]
Figure imgf000260_0003
[1695] [M+H] = 395,3.
E je m p lo 582. M 4 [3 -(4 -fluo ro fen il)-1 H -p irazo l-4 -il1 m e til}-6 -m e til-4 -[(1 -m e tilc ic lop rop ilo )am in o1 fu ro [2.3 -a 1p irim id in a -5 -ca rb o xa m id a .
[1696 ]
Figure imgf000261_0001
[1697 ] [M+H] = 421,3.
Ejemplo 583. M-[2-(5-Fluoro-1 H-1 .3-benzodiazol-2-il)etill-M.6-dimetil-4-[(1-metilciclopropi0aminolfuro[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[1698 ]
Figure imgf000261_0002
[1699 ] [M+H] = 423.3.
Ejemplo_____584._____ M-[(7-Fluoro-2-oxo-1.2-dihidroquinolin-3-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-gflpirimidina-5-carboxamida.
[1700 ]
Figure imgf000261_0003
[1701 ] [M+H] = 422.2.
Ejemplo 585. M-[2-(4-fluorofenoxi)etil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1702 ]
Figure imgf000262_0001
[1703 ] [M+H] = 385,2.
Ejemplo 586. M42-[(4-metoxifeni0 sulfanilletil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[1704 ]
Figure imgf000262_0002
[1705 ] [M+H] = 413,3.
Ejemplo 587. 5-[2-(3-fluorofenil)azepano-1-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-c/lpirimidin-4-amina.
[1706 ]
Figure imgf000262_0003
[1707 ] [M+H] = 423,3.
Ejemplo 588. M4[1-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-il]metil]-6-metil-4-[(1 metilciclopropinamino]furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1708 ]
Figure imgf000263_0001
[1709 ] [M+H] = 424,3.
Ejemplo 589. 5-[3-(2-metoxifenoxi)azetidin-1 -carbonil]-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-qf1pirimidin-4-amina.
[1710 ]
Figure imgf000263_0002
[1711 ] [M+H] = 409,3.
Ejemplo 590. 5-[3-(3-metoxifenoxi)azetidin-1 -carbonil]-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-c/1pirimidin-4-amina.
[1712 ]
Figure imgf000263_0003
[1713 ] [M+H] = 409,3.
Ejemplo 591. /V-Etil-N-[(2-metoxifeni0metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1714 ]
Figure imgf000263_0004
[1715 ] [M+H] = 395,3.
Ejemplo 592. M-{[3-Metoxi-4-(propan-2-iloxi)fenillmetill-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-aflpirimidina-5-carboxamida.
[1716 ]
Figure imgf000264_0001
[1717 ] [M+H] = 425,3.
Ejemplo_____ 593._____M-{[1-(3-fluorofeninciclopentil1metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropinamino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1718 ]
Figure imgf000264_0002
[1719 ] [M+H] = 423,3.
Ejemplo 594. M-![1-(2-Fluorofenil)ciclopentil1metil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidina-5-carboxamida.
[1720 ]
Figure imgf000264_0003
[1721 ] [M+H1 = 423,3.
Ejemplo 595. M-[1-(4-Etoxi-3-fluorofeninetil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1722 ]
Figure imgf000265_0001
[1723 ] [M+H] = 413,3.
Ejemplo 596. M-{[3-(3-Fluorofenil)-1.2-oxazol-5-illmetill-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0aminolfuro[2.3-aflpirimidina-5-carboxamida.
[1724 ]
Figure imgf000265_0002
[1725 ] [M+H] = 422.3.
Ejemplo 597. M-[1-(3.4-dimetoxifeninpropil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1726 ]
Figure imgf000265_0003
[1727 ] [M+H] = 425.3.
E jem p lo______ 598._______ M -[1 -(4 -m e to x i-3.5 -d im e tilfen il)e til1 -6 -m e til-4 -[(1 -m e tilc ic lop rop il)a m ino 1 fu ro [2.3 -a flp ir im id in -5 -ca rb o xa m id a .
[1728]
Figure imgf000266_0001
[1729 ] [M+H] = 409,3.
Ejemplo 599. M-[2-Hidroxi-3-(3-metoxifenoxi)propill-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0aminolfuro[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[1730 ]
Figure imgf000266_0002
[1731 ] [M+H] = 427,3.
Ejemplo 600. 5-(10-Metoxi-3.4.5.6-tetrahidro- 2H-7,5-benzoxazocina-5-carbonil)-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1732 ]
Figure imgf000266_0003
[1733 ] [M+H] = 423,2.
Ejemplo 601. M-Etil-N-[(3-metoxifenil)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidina-5-carboxamida.
[1734 ]
Figure imgf000267_0001
[1735 ] [M+H] = 395,2.
Ejemplo 602. M-Etil-N-[2-(4-metoxifenoxi)etill-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-c/lpirimidin-5-carboxamida.
[1736 ]
Figure imgf000267_0002
[1737 ] [M+H] = 425,2.
Ejemplo 603.____ /V-ciclopropil-N-[(2-metoxifenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropi0amino]furo[2.3-c/1pirimidin-5-carboxamida.
[1738 ]
Figure imgf000267_0003
[1739 ] [M+H] = 407,2.
Ejemplo 604. M-[(3-hidroxi-4-metoxifeni0metil]-M.6-dimetil-4-[(1-metilciclopropi0amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1740]
Figure imgf000267_0004
[1741 ] [M+H] = 397,2.
Ejemplo 605. M-[3-(4-metoxifenoxi)propill-M.6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-c/lpirimidin-5-carboxamida.
[1742 ]
Figure imgf000268_0001
[1743 ] [M+H] = 425.3.
Ejemplo 606. M-[(4-metoxifeni0metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-M-(prop-2-in-1 -il)furo[2.3-a1pirimidina-5-carboxamida.
[1744 ]
Figure imgf000268_0002
[1745 ] [M+H] = 405.3.
Ejemplo 607. M-[(4-Fluorofeni0metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-M-(prop-2-in-1 -infuro[2.3-a1pirimidina-5-carboxamida.
[1746 ]
Figure imgf000268_0003
[1747 ] [M+H] = 393.2.
Ejemplo_____ 608.____ M-^(5-Cloro-2-metoxifeni0metil1-M.6-dimetil-4-^(1-metilciclopropi0amino1furo^2.3-c/lpirimidin-5-carboxamida.
[1748]
Figure imgf000269_0001
[1749 ] [M+H] = 415,2.
Ejemplo 609. M-Etil-N-[(4-fluorofenil)metill-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-c/lpirimidin-5-carboxamida. [1750 ]
Figure imgf000269_0002
[1751 ] [M+H] = 383,3.
Ejemplo_____ 610.______ M-[(2-cloro-4.5-difluorofenil)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1752 ]
Figure imgf000269_0003
[1753 ] [M+H] = 407,2.
Ejemplo 611. M-[(2-fluoro-5-metilfeni0metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1754 ]
Figure imgf000270_0001
[1755 ] [M+H] = 369,2.
Ejemplo_____ 612.______M-[(4-Cloro-2.6-difluorofeninmetil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropinamino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1756 ]
Figure imgf000270_0002
[1757 ] [M+H] = 407.2.
Ejemplo 613. M-[1-(2-metoxifenil)etil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[1758 ]
Figure imgf000270_0003
[1759 ] [M+H] = 381.2.
Ejemplo 614. M-[(2-fluoro-5-nitrofeninmetil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropinamino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1760 ]
Figure imgf000271_0001
[1761 ] [M+H] = 400,2.
Ejemplo 615. N-[(1 R)-1 -(5-Fluoropirimidin-2-il)etil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qf|pirimidina-5-carboxamida.
[1762 ]
Figure imgf000271_0002
[1763 ] [M+H] = 371,2.
Ejemplo 616. N-Etil-N-[(3-fluorofenil)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-c/|pirimidin-5-carboxamida. [1764 ]
Figure imgf000271_0003
[1765 ] [M+H] = 383,2.
Ejemplo 617. N-[2-(3.4-dimetoxifenil)etil1-N.6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-c/|pirimidin-5-carboxamida.
[1766 ]
Figure imgf000272_0001
[1767 ] [M+H] = 425,2.
Ejemplo 618. M-[1-(4-fluorofenil)etill-M.6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida. [1768 ]
Figure imgf000272_0002
[1769 ] [M+H] = 383.2.
Ejemplo 619. M-[2-(4-metoxifeninetil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropinamino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1770 ]
Figure imgf000272_0003
[1771 ] [M+H] = 381.2.
Ejemplo_____ 620._____ 6-Metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-[1-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il1furo[2.3-gf1pirimidina-5-carboxamida.
[1772 ]
Figure imgf000273_0001
[1773 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 59,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,59 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,82 - 7,73 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,03 - 0,88 (m, 4H). [M+H] = 390,37. Ejemplo______621.______6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-N-[1-(piridin-4-il)-1 H-pirazol-4-il1furo[2.3-d|pirimidina-5-carboxamida.
[1774 ]
Figure imgf000273_0002
[1775 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 59,10 (s, 1H), 8,81 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,44 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 0,97 - 0,84 (m, 4H). [M+H] = 390,37.
Ejemplo 622. 5-l4-Metoxi-5H.6H.7H-pirrolo[3.4-d|pirimidina-6-carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina.
[1776 ]
Figure imgf000273_0003
[1777 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,72 (ancho s, 1H), 8,42 (s, 1H), 4,99 (ancho s, 4H), 4,15 - 3,99 (m, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 0,96 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 381,38.
Ejemplo_______623.______ 6-metil-M-(1-metilciclopropilo)-5-[2-(trifluorometil)-5H.6H.7H.8H-imidazo[1 .2-a]pirazina-7-carbonil1furo[2.3-d|pirimidin-4-amina.
[1778 ]
Figure imgf000274_0001
[1779 ] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 58,50 (s, 1H), 7,30 (d, J = 0,98 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,95 (ancho s, 2H), 3,87-4,68 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 0,75 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 421,4.
Ejemplo 624. 5-{3-Bromo-5H.6H.7H.8H-imidazoH.2-a1pirazina-7-carbonil}-6-metil-M-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[1780 ]
Figure imgf000274_0002
[1781 ] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,50 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,88 (ancho s, 2H), 3,89-4,47 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 0,75-0,85 (m, 4H). [M+H] = 431,3, 433,3.
Ejemplo 625. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[(2-metilpirimidin-4-il)metil1furo[2.3-qf|pirimidin-5-carboxamida. [1782 ]
Figure imgf000274_0003
[1783 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,66 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,00 - 0,84 (m, 5H). [M+H] = 353,4.
E je m p lo 626. M 4 [5 -(C lo ro d ifluo ro m e til)-1 ,2 ,4 -oxad iazo l-3 -il1m e til1 -6 -m e til-4 -[(1 -m e tilc ic lo p rop il)a m ino 1 fu ro [2.3 -g f|p irim id in a -5 -ca rbo xam id a .
[1784]
Figure imgf000275_0001
[1785 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,36 (s, 1H), 4,87 (ancho s, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,03 - 0,74 (m, 4H).
[M+H] = 413,3.
Ejemplo 627. 6-metil-M-[(3-metil-12 4-oxadiazol-5-il)metil]-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[1786 ]
Figure imgf000275_0002
[1787 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 4,85 (ancho s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 0,97 -0,84 (m, 4H). [M+H] = 343,4.
Ejemplo 628. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[4-(provan-2-il)-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-af|pirimidina-7-carbonil1furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[1788 ]
Figure imgf000275_0003
[1789 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,89 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 5,22 - 4,86 (m, 2H), 4,40 -3,62 (m, 2H), 3,30 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,02 (ancho s, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,34 -1,24 (m, 7 H), 0,74 (s, 5H). [M+H] = 407,4.
Ejemplo 629. 5-{4-Metoxi-5H.6H.7H.8H9H-pirimido[4.5-gf|azepina-7-carbonil]-6-metil-M-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[1790 ]
Figure imgf000275_0004
[1791 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,70 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 4,09 (ancho s, 3H), 4,04 - 3,81 (m, 4H), 3,32 - 2,93 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,89 (s, 4H). [M+H] = 409,40.
Ejemplo 630. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-(5.6.7.8-tetrahidro-1.7-naftiridin-7-carbonil)furo[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[1792 ]
Figure imgf000276_0001
[1793 ] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 8,48 (s, 1H), 8,46 (d, J = 4,16 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,21 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 4,77, 7,70 Hz, 1H), 7,08 (ancho s, 1H), 4,89 (ancho s, 2H), 4,06 (dd, J = 6,05, 12,17 Hz, 2H), 2,94 -3,08 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,69-0,85 (m, 4H). [M+H] = 364,4.
Ejemplo 631.6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1 ^-naftiridin^-carboninfuro^^-gflpirimidin^-amina.
[1794 ]
Figure imgf000276_0002
[1795 ] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 8,52 (dd, J = 1,59, 4,77 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,47 (d, J = 7,09 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 4,83, 7,76 Hz, 1H), 6,95 (ancho s, 1H), 4,85 (ancho s, 2H), 4,03 (d, J = 15,89 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 5,87 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,77 (d, J = 12,59 Hz, 4H). [M+H] = 364,4.
Ejemplo 632. 6-Metil-5-{2-metil-4H.5H.6H.7H-pirazolo[1.5-a1pirazina-5-carbonil!-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1796 ]
Figure imgf000276_0003
[1797 ] 1H RMN (400 MHz, CDCls) 58,49 (s, 1H), 6,91 (ancho s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,84 (ancho s, 2H), 4,26 (t, J = 5.07 Hz, 2H), 3,88-4,23 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 0,78 (d, J = 15,53 Hz, 4H). [M+H] = 367,4.
Ejemplo 633. 6-Metil-5-{2-metil-5H.6H.7H.8H-imidazoM .2-a1pirazina-7-carbonil}-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-alpirimidin-4-amina.
[1798 ]
Figure imgf000277_0001
[1799 ] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 58,39 (s, 1H), 6,61 (d, J = 0,86 Hz, 1H), 4,82 (ancho s, 2H), 3,83-4,28 (m, 4H), 2,65 (s, 6H), 2,49 (s, 3H), 2,16 (d, J = 0,86 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 0,70-0,79 (m, 4H). [M+H] = 367,4.
Ejemplo 634. 5-(6-Metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridin-2-carbonil)-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf1pirimidin-4-amina.
[1800 ]
Figure imgf000277_0002
[1801 ] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,49 (s, 1H), 7,96 (ancho s, 1H), 6,96 (ancho s, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,77 (ancho s, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,92 (d, J = 1,47 Hz, 2H), 2,95 (t, J = 5,44 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,71-0,81 (m, 4H).
[M+H] = 394,4.
Ejemplo 635. 5-(2-metoxi-5.6.7.8-tetrahidro-1 ,6-naftiridin-6-carbonil)-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf1pirimidin-4-amina.
[1802 ]
Figure imgf000277_0003
[1803 ] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 8,49 (s, 1H), 7,31 (ancho s, 1H), 6,96 (ancho s, 1H), 6,65 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 4,73 (ancho s, 2H), 3,83 - 4,09 (m, 5H), 3,02 (ancho s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,77 (d, J = 16,26 Hz, 4H). [M+h ] = 394,4.
E je m p lo 636. 5 -{6 -M e til-4 -[(1 -m e tilc ic lo p ro p il)a m in o 1 fu ro [2.3 -a 1 p ir im id in a -5 -ca rb o n il} -4 H .5 H .6 H .7 H -p ira zo lo [1.5 -a ] p ira z in a -2 -ca rb o n itr ilo .
[1804]
Figure imgf000278_0001
[1805 ] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,46-8,54 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,93 (ancho s, 2H), 4,39 (t, J = 5,20 Hz, 2H), 3,85-4,30 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 0,79 (d, J = 6,11 Hz, 4H). [M+H] = 378,4.
Ejemplo 637. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-(1.2.3.4-tetrahidro-27-naftiridin-2-carbonil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[1806 ]
Figure imgf000278_0002
[1807 ] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,49 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,42 (ancho s, 1H), 7,15 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,94 (ancho s, 1H), 4,86 (s ancho, 2H), 4,22 -3,68 (m, 2H), 2,99 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,81 -0,73 (m, 4H). [M+H] = 364,4.
Ejemplo 638. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-M-(oxan-4-il)-3-(trifluorometil)-5H.6H.7H.8H-imidazoM.5-a1pirazina-7-carbonil1furo[2.3-c/|pirimidin-4-amina.
[1808 ]
Figure imgf000278_0003
[1809 ] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,44 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,88 (ancho s, 2H), 4,28 - 4,19 (m, 2H), 4,04 (dd, J = 3,2, 11,2 Hz, 4H), 3,48 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,92 (dq, J = 4,0, 12,4 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,49 (s, 3H), 0,77 (d, J = 8,7 Hz, 4H). [M+H] = 505,5.
Ejemplo________ 639.________6-Metil-5-[3-metil-1-(oxan-4-il)-5H,6H.7H.8H-imidazo[1,5-a1pirazina-7-carbonilo1-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[1810 ]
Figure imgf000279_0001
[1811 ] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 58,46 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 4,0, 11,1 Hz, 4H), 3,98 - 3,92 (m, 2H), 3,48 (td, J = 1,8, 11,9 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,98 - 1,89 (m, 3H), 1,65 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 1,50 (s, 3H), 0,85 - 0,73 (m, 4H). [M+H] = 451,5.
Ejemplo 640. 5-{5H.6H.7H.8H-ImidazoM.5-a1pirazina-7-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf1pirimidin-4-amina.
[1812 ]
Figure imgf000279_0002
[1813 ] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,44 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,87 (ancho s, 2H), 4,22 - 4,16 (m, 2H), 4,10 (ancho s, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,04 (ancho s, 1H), 1,49 (s, 3H), 0,83 - 0,71 (m, 4H). [M+H] = 353,4.
Ejemplo 641. 5-{3-Bromo-4H.5H.6H.7H-pirazoloM.5-a1pirazina-5-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1814 ]
Figure imgf000279_0003
[1815 ] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,55 - 8,49 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,94 (ancho s, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,37 - 4,30 (m, 2H), 4,17 (ancho s, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 0,87 - 0,76 (m, 4H). [m H] = 431,3.
E jem p lo 642. 5 -(6 -C lo ro -1.2.3.4 -te tra h id ro -2.7 -n a -fitir id in -2 -ca rb o n il)-6 -m e til-M -(1 -m e tilc ic lo p ro p il)fu ro [2.3 -g flp ir im id in -4 -a m ina .
[1816]
Figure imgf000280_0001
[1817 ] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,49 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,93 (ancho s, 1H), 4,84 (ancho s, 2H), 3,92 (ancho s, 2H), 2,98 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,77 (d, J = 10,9 Hz, 4H). [M+H] = 398,3.
Ejemplo 643. M-Metoxi-M.6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[1818 ]
Figure imgf000280_0002
[1819 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,40 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 0,99 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 291,3.
Ejemplo 644. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-N-|[2-(propan-2-il)pirimidin-4-il1metillfuro[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[1820 ]
Figure imgf000280_0003
[1821 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,68 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,38 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 3,22 (td, J = 7,0, 13,8 Hz, 1H), 2,88 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,36 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 1,04 - 0,85 (m, 4H). [M+H] = 381,4.
Ejemplo______645._____ M-(1-ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[1822]
Figure imgf000280_0004
[1823 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,40 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 3,67 (td, J = 3,5, 7,3 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,16 -1,04 (m, 4H), 1,01 - 0,87 (m, 4H). [M+H] = 353,36.
Ejemplo 646. 6-metil-M-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil1-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qlpirimidina-5-carboxamida.
[1824 ]
Figure imgf000281_0001
[1825 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,03 - 0,90 (m, 4H). [M+H] = 341,36.
Ejemplo 647. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1-N-(pirimidin-5-ilmetil)furo[2.3-Qlpirimidina-5-carboxamida.
[1826 ]
Figure imgf000281_0002
[1827 ] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 9,13 (s, 1H), 8,89 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,00 - 0,85 (m, 5H). [M+H] = 339,3.
Ejemplo 648. M-{5H.6H.7H-Ciclopentan[d1pirimidin-2-ilmetil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qlpirimidina-5-carboxamida.
[1828 ]
Figure imgf000281_0003
[1829 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,58 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,09 - 2,99 (m, 4H), 2,87 (s, 3H), 2,22 (quin, J = 7,7 Hz, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,03 - 0,88 (m, 4H). [M+H1 = 379,4.
Ejemplo 649. 6-Metil-N-|[4-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il1metill-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qf|pirimidina-5-carboxamida.
[1830]
Figure imgf000282_0001
[1831 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,82 (ancho s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 4,92 - 4,88 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 0,95 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 421,4.
Ejemplo 650. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[1-(piridin-2-il)piperidin-4-il1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[1832 ]
Figure imgf000282_0002
[1833 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,40 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 2,6, 9,0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 5,4, 9,0 Hz, 1H), 4,27 - 4,17 (m, 1H), 4,03 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,17 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 1,78 (dq, J = 4,0, 11,9 Hz, 2H), 1,51 (s, 3H), 0,96 - 0,83 (m, 4H). [M+H1 = 407,40.
Ejemplo 651.6-Metil-N-(2-metil-1.3-benzoxazol-5-il)-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[1834 ]
Figure imgf000282_0003
[1835 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 8,02 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 0,99 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 378,37.
Ejemplo 652. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1-N-(pirimidin-4-ilmetil)furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[1836 ]
Figure imgf000283_0001
[1837 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 9,18 - 9,12 (m, 1H), 8,76 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 0,88 - 0,68 (m, 4H). [M+h ] = 339,3.
Ejemplo 653. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1-N-(pirimidin-2-ilmetil)furo[2.3-Qlpirimidina-5-carboxamida.
[1838 ]
Figure imgf000283_0002
[1839 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,82 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,43 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,86 - 0,67 (m, 4H). [M+H] = 339,2.
Ejemplo 654. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-A/-[(6-metilpirimidin-4-il)metil1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida. [1840 ]
Figure imgf000283_0003
[1841 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,98 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,95 - 0,85 (m, 4H). [M+H] = 353,20.
Ejemplo 655. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[4-(morfolin-4-il)fenil1furo[2.3-gflpirimidme-5-carboxamida.
[1842 ]
Figure imgf000283_0004
[1843 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,44 (s, 1H), 7,63 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,95 -3,88 (m, 4H), 3,30 - 3,27 (m, 4H), 2,79 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,02 - 0,92 (m, 4H). [M+H] = 408,40.
Ejemplo 656. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[6-(morfolin-4-il)piridazin-3-il1furo[2.3-c/lpirimidin-5-carboxamida.
[1844 ]
Figure imgf000284_0001
[1845 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,36 (s, 1H), 8,27 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,90 - 3,83 (m, 4H), 3,71 -3,64 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,93 - 0,80 (m, 4H). [M+H] = 410,30.
Ejemplo 657. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)aminol-M-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-illfuro[2.3-c/lpirimidin-5-carboxamida.
[1846 ]
Figure imgf000284_0002
[1847 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,60 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 3,82 - 3,74 (m, 8 H), 2,79 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 0,99 -0,87 (m, 4H). [M+H] = 410,30.
Ejemplo 658. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[5-(morfolin-4-il)pirazin-2-il1furo[2.3-Qlpirimidin-5-carboxamida.
[1848 ]
Figure imgf000284_0003
[1849 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,86 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,06 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 3,86 - 3,80 (m, 4H), 3,61 - 3,54 (m, 4H), 2,78 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,00 - 0,84 (m, 4H). [M+H] = 410,30.
Ejemplo 659. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)aminol-N-[(4-metilpirimidin-5-il)metillfuro[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida. [1850 ]
Figure imgf000285_0001
[1851 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,95 (s, 1H), 8,74 (ancho s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,95 - 0,87 (m, 4H). [M+H] = 353,27.
Ejemplo 660. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[1-(pirazin-2-il)piperidin-4-il1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida. [1852 ]
Figure imgf000285_0002
[1853 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,34 (s, 1H), 8,25 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 1,5, 2,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 4,29 - 4,17 (m, 1H), 3,22 - 3,10 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,16 - 2,06 (m, 2H), 1,66 (dq, J = 4,0, 12,0 Hz, 2H), 1,52 (s, 3H), 0,97 - 0,84 (m, 4H). [M+H] = 408,36.
Ejemplo 661. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-N-[(6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)metil1furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[1854 ]
Figure imgf000285_0003
[1855 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,40 (s, 1H), 8,21 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,97 - 0,90 (m, 4H). [M+H] = 355,30.
E je m p lo 662. 6 -m e til-M -[(2 -m e til-6 -oxo -1 ,6 -d ih id rop irim id in -4 -il)m e til1 -4 -[(1 -m e tilc ic lop ro p il)am in o1 fu ro [2.3 -a f|p irim id in a -5 -ca rb o xa m id a .
[1856]
Figure imgf000286_0001
[1857 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,39 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,96 - 0,87 (m, 4H). [M+H] = 369,20.
Ejemplo 663. 5-{4-Metoxi-5H.6H.7H.8H-pirido[4.3-aflpirimidina-6-carbonil)-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-oí|pirimidin-4-amina.
[1858 ]
Figure imgf000286_0002
[1859 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,69 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 4,73 (ancho s, 2H), 4,09 (s, 3H), 4,06 - 3,87 (m, 2H), 3,06 - 2,99 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,94 - 0,85 (m, 4H). [M+H] = 395,30.
Ejemplo 664. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-N-{[5-(propan-2-il)-1 ■3-oxazol-2-il1metil1furo[2.3-Qflpirimidina-5-carboxamida.
[1860 ]
Figure imgf000286_0003
[1861 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 5 8,35 (s, 1H), 6,77 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,08 - 2,96 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,8 Hz, 6H), 0,95 - 0,84 (m, 4H). [M+H] = 370,32.
Ejemplo 665. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il1furo[2.3-Qlpirimidin-5-carboxamida.
[1862 ]
Figure imgf000287_0001
[1863 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,41 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 8,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 4,32 - 4,22 (m, 1H), 3,26 - 3,17 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,12 (dd, J = 3,0, 12,8 Hz, 2H), 1,66 (dq, J = 4,0, 12,0 Hz, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,04 - 0,90 (m, 4H). [M+H] = 408,40.
Ejemplo 666. M-[(6-metoxipirimidin-4-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[1864 ]
Figure imgf000287_0002
[1865 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,73 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,90 (d, J = 9,4 Hz, 4H). [M+H] = 369,30.
Ejemplo 667. M-[(6-metoxi-2-metilpirimidin-4-il)metill-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1866 ]
Figure imgf000287_0003
[1867 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,38 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 0,95 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 383,30.
Ejemplo 668. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-(1.2.3.4-tetrahidro-2.6-naftiridina-2-carbonil)furo[2.3-c/lpirimidin-4-amina.
[1868 ]
Figure imgf000288_0001
[1869 ] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,50 (s, 2H), 8,47 (d, J = 5,14 Hz, 1H), 7,08 (ancho s, 1H), 6,93 (ancho s, 1H), 4,83 (ancho s, 2H), 3,97 (d, J = 19,20 Hz, 2H), 3,01 (t, J = 5,44 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,77 (d, J = 13,69 Hz, 4H). [M+H] = 364,3.
Ejemplo 669. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[1-(piridin-2-il)pirrolidin-3-il1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida. [1870 ]
Figure imgf000288_0002
[1871 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,33 (s, 1H), 8,03 (ddd, J = 1,7, 7,2, 9,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 0,9, 6,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,93 - 4,86 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 6,6, 10,9 Hz, 1H), 3,88 - 3,72 (m, 2H), 3,66 (dd, J = 4,9, 11,0 Hz, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,61 - 2,49 (m, 1H), 2,35 (qd, J = 6,6, 13,3 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H), 0,93 - 0,81 (m, 4H). [M+H] = 393,30.
Ejemplo 670. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-N-[1-(2-metilpirimidin-4-il)piperidin-4-il1furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[1872 ]
Figure imgf000288_0003
[1873 ] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,31 (s, 1H), 8,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,39 - 4,20 (m, 2H), 3,57 - 3,33 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,22 (ancho s, 2H), 1,68 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 1,51 (s, 3H), 0,91 - 0,80 (m, 4H). [M+H] = 422,40.
E je m p lo 671. 6 -M e til-4 -[(1 -m e tilc ic lop rop il)am ino 1 -N -[1 -(6 -m e tilp ir im id in -4 -il)p ip e rid in -4 -il1 fu ro [2.3 -a1 p ir im id ina -5 -ca rb o xa m id a .
[1874]
Figure imgf000289_0001
[1875] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,59 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,09 (ancho s, 1 H), 4,40 - 4 ,14 (m, 2H), 3,60 - 3,33 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,22 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,69 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,50 (s, 3H), 0,91 - 0,79 (m, 4H). [M+H] = 422,40.
Ejemplo 672. M-[1-(2.6-Dimetilpirimidin-4-il)piperidin-4-il1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidina-5-carboxamida.
[1876]
Figure imgf000289_0002
[1877] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,31 (s, 1H), 8,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 5 ,11 (d, J = 12 ,7 Hz, 1H), 4,39 - 4,20 (m, 2H), 3,46 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 3,28 (ancho s, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,29 - 2 ,12 (m, 2H), 1,68 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 1,51 (s, 3H), 0,90 - 0,80 (m, 4H). [M+H] = 436,40.
Ejemplo 673. 6-metil-N-[(2-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-5-il)metil1-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-af1pirimidina-5-carboxamida.
[1878]
Figure imgf000289_0003
[1879] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,36 (s, 1H), 7 ,95 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,97 - 0,85 (m, 4H). [M+H] = 369,30.
E je m p lo 674. N-U2-(1 H -Im idazo l-1 - il)p irid in -4 -il1m e til1 -6 -m e til-4 -[(1 -m e tilc ic lop rop il)a m ino 1 fu ro [2.3 -g flp irim id in a -5 -ca rb o xa m id a .
[1880]
Figure imgf000290_0001
[1881] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 5 9,76 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,60 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,88 - 0,81 (m, 4H). [M+h ] = 404,30. Ejemplo 675. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-N-{[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il1metil1furo[2.3-Qlpirimidina-5-carboxamida.
[1882]
Figure imgf000290_0002
[1883] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58,36 (s, 1H), 7,96 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 1,2, 6,6 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,91 - 3,83 (m, 4H), 3,71 -3,64 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 0,90 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 423,40. Ejemplo 676. M-[(4-metoxi-2-metilpirimidin-5-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qf|pirimidin-5-carboxamida.
[1884]
Figure imgf000290_0003
[1885] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58,56 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,23 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,95 - 0,84 (m, 4H). [M+H1 = 383,28.
Ejemplo 677. M-[(2-Cloropirimidin-4-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qlpirimidin-5-carboxamida.
[1886]
Figure imgf000290_0004
[1887] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,65 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,73 (s, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,93 - 0,84 (m, 4H). [M+H] = 373,20.
Ejemplo 678. A/-[(6-Fluoro-5-metoxipiridin-2-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1888]
Figure imgf000291_0001
[1889] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,44 (s, 1H), 7 ,57 (dd, J = 8,2, 10,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,66 - 4,55 (m, 2H), 3,93 (s, 4H), 2,81 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,05 - 0,89 (m, 4H). [M+H] = 386,4.
Ejemplo 679. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)aminol-M-[(2-metilpirimidin-5-il)metillfuro[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1890]
Figure imgf000291_0002
[1891] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,75 (s, 2H), 8,26 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 0,83 - 0,72 (m, 4H). [M+H] = 353,4.
Ejemplo 680. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)aminol-M-l14-(trifluorometil)pirimidin-2-illmetillfuro[2.3-qflpirimidin-5-carboxamida.
[1892]
Figure imgf000291_0003
[1893] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 9,13 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,82 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,93 - 0,79 (m, 4H). [M+H = 407,4.
Ejemplo 681. 2-ciclopropil-6-l6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-qflpirimidina-5-carbonill-3H.4H.5H.6H.7H-pirrolo[3.4-Qlpirimidin-4-ona.
[1894]
Figure imgf000292_0001
[1895] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,39 (s, 1H), 4,78 (ancho s, 2H), 4,65 (ancho s, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,95 (ancho s, 1 H), 1,49 (s, 3H), 1,24 - 1,07 (m, 4H), 0,95 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 407,30.
Ejemplo 682. 6-{6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carbonil}-2-(proyan-2-il)-3H.4H.5H.6H.7H-pirrolo[3.4-a1pirimidin-4-ona.
[1896]
Figure imgf000292_0002
[1897] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,39 (s, 1H), 4,94 - 4,85 (m, 2H), 4,70 (d, J = 15 ,2 Hz, 2H), 2,92 (ancho s, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,30 (ancho s, 6H), 0,95 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 409,30.
Ejemplo 683. 6-metil-N-(1-metilciclopropil)-5-{4H,5H,6H,7H-pirazolo[1 .5-a1pirazina-5-carbonil1furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[1898]
Figure imgf000292_0003
[1899] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 8,50 (s, 1H), 7,56 (d, J = 1,96 Hz, 1H), 6,91 (ancho s, 1H), 6 ,12 (s, 1H), 4,91 (ancho s, 2H), 4,35 (t, J = 5,26 Hz, 2H), 3,91-4,28 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1 ,52 (s, 3H), 0,78 (d, J = 14,43 Hz, 4H). [M+H] = 353,3.
E je m p lo 684. 5 -{3 -c ic lo p ro p il-5 H .6 H .7 H .8 H -im id a zo [1.5 -a 1 p ira z in a -7 -ca rb o n il} -6 -m e til-N -(1 -m e tilc ic lo p ro p il) fu ro [2.3 -g ílp irim id in -4 -am ina .
[1900]
Figure imgf000293_0001
[1901] 1H RMN (400 MHz, CDCI 3 ) 5 8,45 (s, 1H), 7,09 (ancho s, 1H), 6,81 (s, 1H), 4,87 (ancho s, 2H), 4,22 (ancho s, 2H), 2,63 (d, J = 8.07 Hz, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,80-1,91 (m, 1 H), 1,51 (s, 3H), 1,05-1 ,11 (m, 4H), 0,82 (ancho s, 2H), 0,76 (s, 2H). [M+H] = 393,3.
Ejemplo____ 685._____ M-[(6-metoxipirimidin-4-il)metil1-M.6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[1902]
Figure imgf000293_0002
[1903] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,80 (ancho s, 1H), 8,43 (s, 1H), 6,89 (ancho s, 1H), 4,82 - 4,67 (m, 2H), 4,02 (ancho s, 3H), 3 ,16 (ancho s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 0,93 (ancho s, 4H). [M+H] = 261,20.
Ejemplo_____ 686._____ M-[(6-ciclopropilpirimidin-4-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[1904]
Figure imgf000293_0003
[1905] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,88 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,10 (quin, J = 6,4 Hz, 1 H), 1,51 (s, 3H), 1 , 17 - 1 ,12 (m, 4H), 0,97 - 0,89 (m, 4H). [M+H] = 379,40.
E jem p lo___________ 687.___________5 -l2 -c ic lo p ro p il-4 -m e to x i-5 H .6 H .7 H -p irro lo [3.4 -g f|p ir im id in a -6 -ca rb o n ill-6 -m e til-M -(1 -m e tilc ic lo p ro p il)fu ro [2.3 -g f|p ir im id in -4 -a m in a .
[1906]
Figure imgf000294_0001
[1907] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,40 (s, 1 H), 4,90 (ancho s, 2H), 4,76 (ancho s, 2H), 4,08 - 3,93 (m, 3H), 2,62 (s, 3H), 2 ,15 (ancho s, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,21 - 1,03 (m, 4H), 0,93 - 0,81 (m, 4H). [M+H] = 421,41.
Ejemplo________ 688._______ 5-[4-Metoxi-2-(propan-2-il)-5H.6H.7H-pirrolo[3.4-gf|pirimidina-6-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[1908]
Figure imgf000294_0002
[1909] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,40 (s, 1H), 4,93 (ancho s, 2H), 4,80 (ancho s, 2H), 4 ,19 - 3,98 (m, 3H), 3,13 (ancho s, 1 H), 2,63 (s, 3H), 1,50 - 1,46 (m, 3H), 1,33 (d, J = 4,5 Hz, 6H), 0,93 - 0,81 (m, 4H). [M+H] = 423,42.
Ejemplo_____ 689._____ M-[(2-ciclopropilpirimidin-4-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[1910]
Figure imgf000294_0003
[19 11 ] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,59 - 8,52 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,29 - 2,18 (m, 1 H), 1,50 (s, 3H), 1, 15 - 1,09 (m, 4H), 0,97 - 0,88 (m, 4H). [M+H] = 379,41.
E je m p lo 690. 5 -{2 -C lo ro -5 H .6 H .7 H .8 H -p ir id o [3.4 -a f|p ir im id in a -7 -ca rb o n il}-6 -m e til-M -(1 -m e tilc ic lo p ro p il)fu ro [2.3 -g í|p irim id in -4 -am ina .
[1912]
Figure imgf000295_0001
[1913] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,54 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 4,94 - 4,86 (m, 2H), 3,97 (ancho s, 2H), 2,98 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 0,90 - 0,80 (m, 4H). [M+H] = 399,29.
Ejemplo 691. N-[(5-ferc-butil-1.3-oxazol-2-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[1914]
Figure imgf000295_0002
[19 15] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,23 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,58 (s, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,22 (s, 9H), 0,87 - 0,69 (m, 4H). [M+H] = 384,4.
Ejemplo 692. N.6-dimetil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1-N-(1 ,3-oxazol-2-ilmetil)furo[2.3-gf1pirimidina-5-carboxamida.
[1916]
Figure imgf000295_0003
[19 17 ] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,28 (s, 1H), 7,91 - 7 ,79 (m, 1H), 7 ,18 - 7,06 (m, 1H), 4,85 - 4,76 (m, 2H), 3 ,10 -3,05 (m, 3H), 2,45 - 2,42 (m, 3H), 1,45 - 1,39 (m, 3H), 0,84 - 0,76 (m, 4H). [M+H] = 342,3.
E jem p lo______ 693.______M -[2 -(2 -c ic lop rop ilp irim id in -5 -il)e til1 -6 -m e til-4 -[(1 -m e tilc ic lo p ro p il)am in o1 fu ro [2.3 -a 1p irim id in -5 -ca rb o xa m id a .
Figure imgf000296_0001
[1919] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58,57 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,27 (ancho s, 1H), 3,75 - 3,68 (m, 2H), 2,96 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,29 - 2,15 (m, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,13 - 1,06 (m, 4H), 1,01 - 0,89 (m, 4H). [M+h ] = 393,42.
Ejemplo________ 694.________5-{1-Cloro-3-ciclopropil-5H.6H.7H.8H-imidazo[1.5-a1pirazina-7-carbonil}-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[1920]
Figure imgf000296_0002
[1921] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,51 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 4,13 (ancho s, 4H), 2,52 (s, 3H), 1,79 -1,69 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,10 - 1,04 (m, 2H), 1,03 - 0,96 (m, 2H), 0,83 (ancho s, 2H), 0,78 (s, 2H). [M+H] = 427,3. Ejemplo________ 695.________ 5-{3-ciclopropil-1-vodo-5H.6H.7H.8H-imidazoM .5-abirazina-7-carbonil}-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[1922]
Figure imgf000296_0003
[1923] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 8,51 (s, 1H), 7,00 (ancho s, 1H), 4,66 (s, 2H), 4,14 (ancho s, 4H), 2,52 (s, 3H), 1,81 -1,71 (m, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,10 -1,05 (m, 2H), 1,04 - 0,96 (m, 2H), 0,87 - 0,81 (m, 2H), 0,79 (s, 2H). [M+H] = 519,3.
Ejemplo 696. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il1metil}furo[2.3-af|pirimidin-5-carboxamida.
[1924]
Figure imgf000297_0001
[1925] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 9 ,14 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,96 - 0,85 (m, 4H). [M+H] = 407,4.
Ejemplo 697. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[(6-metilpiridin-2-il)metil1furo[2.3-gflpirimidme-5-carboxamida.
[1926]
Figure imgf000297_0002
[1927] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,34 (s, 1 H), 8,29 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7 ,72 (dd, J = 8,0, 12,5 Hz, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 0,96 - 0,86 (m, 1H), 0,82 (s, 4H). [M+H] = 352,3.
Ejemplo 698. M-[(2-Metoxipirimidin-5-il)metil)-6-metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-af1pirimidin-5-carboxamida.
[1928]
Figure imgf000297_0003
[1929] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,63 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,94 (d, J = 5,9 Hz, 4H). [M+H] = 369,30.
Ejemplo 699. 5-l2-Metoxi-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-aflpirimidin-7-carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1930]
Figure imgf000298_0001
[1931] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,41 (s, 2H), 4,83 - 4,76 (m, 2H), 4,05 -3,87 (m, 5H), 2,92 (ancho s, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,89 (d, J = 7,6 Hz, 4H). [M+H] = 395,30.
Ejemplo 700. M,6-Dimetil-N-[(4-metil-1.3-tiazol-2-il)metil1-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[1932]
Figure imgf000298_0002
[1933] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,39 (s, 1H), 7 ,19 (ancho s, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 0,95 - 0,79 (m, 4H). [M+H] = 372,4.
Ejemplo 701. /V.6-dimetil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1-N-(1 ,3-tiazol-2-ilmetil)furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[1934]
Figure imgf000298_0003
[1935] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,41 (s, 1H), 7,84 (ancho s, 1H), 7 ,67 (ancho s, 1H), 5,09 (ancho s, 2H), 3 ,19 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,03 - 0,80 (m, 4H). [M+H] = 358,3.
Ejemplo 702. M6-Dimetil-N-[(5-metil-1 ,3-tiazol-2-il)metil1-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[1936]
Figure imgf000298_0004
[1937] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,40 (s, 1H), 7,48 (ancho s, 1H), 4,99 (ancho s, 2H), 3 ,17 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 0,97 - 0,84 (m, 4H). [M+H] = 372,4.
Ejemplo 703. 6-metil-M-[(4-metil-1.3-tiazol-2-il)metil1-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[1938]
Figure imgf000299_0001
[1939] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,40 (s, 1H), 7 ,13 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,44 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,03 - 0,81 (m, 4H). [M+H] = 358,3.
Ejemplo 704. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-N-([4-(trifluorometil)-1 ,3-tiazol-2-il1metillfuro[2.3-gf1pirimidina-5-carboxamida.
[1940]
Figure imgf000299_0002
[1941] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,37 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 4,94 (s, 2H), 2 ,77 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,08 - 0,74 (m, 4H). [M+H] = 412,3.
Ejemplo 705. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[(5-metilpirimidin-2-il)metil1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1942]
Figure imgf000299_0003
[1943] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,67 (s, 2H), 8,46 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,04 - 0,93 (m, 4H). [M+H1 = 353,4.
E je m p lo 706. M -( [5 -(D iflu o ro m e til)p ir im id in -2 - illm e till-6 -m e til-4 -[(1 -m e tilc ic lo p ro p il)a m in o lfu ro [2.3 -a flp ir im id in -5 -ca rb o xa m id a .
[1944]
Figure imgf000300_0001
[1945] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,99 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,29 - 6,78 (m, 1H), 4,93 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 0,98 - 0,85 (m, 4H). [M+H] = 389,4.
Ejemplo 707. M-J[4-(Difluorometil)pirimidin-2-il1metil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-qflpirimidina-5-carboxamida.
[1946]
Figure imgf000300_0002
[1947] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 9,02 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,68 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,91 - 6,57 (m, 1 H), 4,92 (s, 2H), 2,87 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,01 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 389,4.
Ejemplo_____ 708._____ M-[(2-ciclopropilpirimidin-5-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1948]
Figure imgf000300_0003
[1949] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,67 (s, 2H), 8,37 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,22 (quin, J = 6,4 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,12 -1,07 (m, 4H), 0,91 (d, J = 4,2 Hz, 4H). [M+H] = 379,20.
Ejemplo 709. 5-l4-Metoxi-2-metil-5H.6H.7H-pirrolo[3.4-aflpirimidin-6-carbonil}-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[1950]
Figure imgf000301_0001
[1951] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,36 (s, 1H), 4,92 (ancho s, 2H), 4,82 - 4,68 (m, 2H), 4 ,15 - 3,97 (m, 3H), 2,61 (s, 6H), 1,48 (s, 3H), 0,88 - 0,78 (m, 4H). [M+H] = 395,30.
Ejemplo 710. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-M-(pirimidin-5-il)etil1furo[2.3-gf|pirimidin-5-carboxamida.
[1952]
Figure imgf000301_0002
[1953] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 9 ,12 (s, 1H), 8,90 (s, 2H), 8,36 (s, 1H), 5,29 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 1,71 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 0,94 - 0,71 (m, 4H). [M+H] = 353,3.
Ejemplo 7 11. M-[(6-Metoxipiridazin-3-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-qf|pirimidin-5-carboxamida.
[1954]
Figure imgf000301_0003
[1955] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,42 (s, 1H), 7,69 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 4,10 (s, 3H), 2 ,77 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,00 - 0,90 (m, 4H). [M+H] = 369,30.
Ejemplo__________ 712.__________5-{4-Metoxi-2-metil-5H.6H.7H.8H-pirido[4.3-qf|pirimidina-6-carbonil}-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[1956]
Figure imgf000301_0004
[1957] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 5 8,38 (s, 1H), 4,73 (ancho s, 2H), 4,17 (s, 3H), 4,03 (ancho s, 2H), 3,07 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 0,88 - 0,79 (m, 4H). [m H] = 409,23.
Ejemplo 713. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1-N-(1.3-oxazol-2-ilmetil)furo[2.3-a1pirimidina-5-carboxamida.
[1958]
Figure imgf000302_0001
[1959] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 5 8,40 (s, 1H), 7,92 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,99 - 0,87 (m, 4H). [m H] = 328,20.
Ejemplo 714. M-[(5-Metoxi-1,3-benzoxazol-2-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidina-5-carboxamida.
[1960]
Figure imgf000302_0002
[1961] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58,38 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,6, 8,9 Hz, 1H), 4,87 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,90 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 408,20.
Ejemplo_____715.____ 6-metil-M-[(1-metil-1 H-imidazol-2-il)metil1-4-[(1-metilciclopropilo)amino1furo[2.3-a1pirimidina-5-carboxamida.
[1962]
Figure imgf000302_0003
[1963] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58,32 (s, 1H), 7,56 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,83 - 0,79 (m, 4H). [M+H] = 341,30.
Ejemplo 716. M-[(5-Cloropirimidin-2-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-a1pirimidin-5-carboxamida.
[1964]
Figure imgf000303_0001
[1965] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58,82 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 2,83 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,96 - 0,86 (m, 4H). [M+H] = 373,20.
Ejemplo 717. 6-metil-M-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil1-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf1pirimidina-5-carboxamida.
[1966]
Figure imgf000303_0002
[1967] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58,41 (s, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,05 - 0,85 (m, 4H). [M+H1 = 343,3.
Ejemplo 718. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)aminol-M-[(6-metilpiridazin-3-il)metillfuro[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida. [1968]
Figure imgf000303_0003
[1969] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58,28 (s, 1H), 7,72 - 7,67 (m, 1H), 7,66 - 7,62 (m, 1H), 4,87 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 0,82 - 0,73 (m, 4H). [M+H] = 353,4.
Ejemplo_____ 719.______ M4ImidazoM .2-abirazin-6-ilmetil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1970]
Figure imgf000304_0001
[1971] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 59,26 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,26 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,97 - 0,87 (m, 4H). [M+H] = 378,30.
Ejemplo 720. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-M-(pirimidin-4-il)azetidin-3-il1furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1972]
Figure imgf000304_0002
[1973] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58,67 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 1,5, 7,3 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 0,9, 7,4 Hz, 1H), 5,02 (tt, J = 5,4, 8,0 Hz, 1H), 4,80 - 4,71 (m, 2H), 4,44 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,91 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 380,30.
Ejemplo 721.6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[4-(oxan-4-il)fenil1furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[1974]
Figure imgf000304_0003
[1975] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 5 8,42 (s, 1H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,08 - 4,02 (m, 2H), 3,62 -3,52 (m, 2H), 2,87 - 2,80 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,85 -1,73 (m, 4H), 1,52 (s, 3H), 1,03 - 0,88 (m, 4H). [M+h ] = 407,36.
Ejemplo 722. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)aminol-M-|[4-(trifluorometoxi)fenillmetillfuro[2.3-c/lpirimidin-5-carboxamida.
[1976]
Figure imgf000305_0001
[1977] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,35 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7 ,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,94 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 421,30.
Ejemplo 723. M-{[2-Fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil1metil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-aflpirimidin-5-carboxamida.
[1978]
Figure imgf000305_0002
[1979] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,35 (s, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7 ,15 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,65 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,94 - 0,84 (m, 4H). [M+H] = 439,30.
Ejemplo 724. M-[2-(5-Fluoro-1 H -1.3-benzodiazol-2-il)etill-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-gflpirimidina-5-carboxamida.
[1980]
Figure imgf000305_0003
[1981] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,30 (s, 1H), 7 ,77 (dd, J = 4,3, 9,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 7,38 (td, J = 2,3, 9,2 Hz, 1 H), 3,94 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,48 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 0,80 - 0,63 (m, 4H).
[M+H] = 409,30.
Ejemplo 725. M-[(6-Fluoro-1-metil-1 H-1 ■ 3-benzodiazol-2-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1982]
Figure imgf000306_0001
[1983] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,37-8,35 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 4,3, 9,0 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 2,0, 8,4 Hz, 1H), 7,40 (td, J = 2,2, 9,2 Hz, 1H), 5 ,14 -5,09 (m, 2H), 4 ,10 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 0,84 - 0,78 (m, 4H). [M+H] = 409,29.
Ejemplo 726. M-[(2-Etilpirimidin-4-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1984]
Figure imgf000306_0002
[1985] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,67 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,02 - 2,94 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,40 -1,32 (m, 3H), 0,97 - 0,89 (m, 4H). [M+H] = 367,27.
Ejemplo 727. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)aminol-M-[5-(oxan-4-il)piridin-2-illfuro[2.3-qflpirimidin-5-carboxamida.
[1986]
Figure imgf000306_0003
[1987] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,40 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 2 ,1 ,8 ,6 Hz, 1H), 4 ,14 - 4,05 (m, 2H), 3,67 -3,57 (m, 2H), 3,01 - 2,89 (m, 1 H), 2,84 - 2,80 (m, 3H), 1,89 -1,80 (m, 4H), 1,55 -1,53 (m, 3H), 0,98 - 0,87 (m, 4H). [M+H] = 408,29.
Ejemplo 728. M-[(Dimetil-1.3-oxazol-2-il)metill-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1988]
Figure imgf000307_0001
[1989] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,38 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,07 (d, J = 0,6 Hz, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,97 - 0,87 (m, 4H). [M+H] = 356,20.
Ejemplo 729. M-[(5-Fluoro-1 H -1 ,3-benzodiazol-2-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[1990]
Figure imgf000307_0002
[1991] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,35 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 4,3, 9,0 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 2,4, 9,3 Hz, 1 H), 5,05 (s, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 0,80 (s, 4H). [M+H] = 395,30.
Ejemplo 730. M-[2-(5-Fluoro-1 ,3-benzoxazol-2-il)etil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[1992]
Figure imgf000307_0003
[1993] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,45 - 8,38 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,59 (dd, J = 4,3, 8,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 2,6, 8,4 Hz, 1 H), 7 ,16 (td, J = 2,6, 9,2 Hz, 1H), 3,97 -3,90 (m, 2H), 3,29 (ancho s, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,85 (s, 4H). [M+H] = 410,30.
Ejemplo 73 1. M-[(5-metoxipirazin-2-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-qf|pirimidin-5-carboxamida.
[1994]
Figure imgf000308_0001
[1995] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,37 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,96 - 0,86 (m, 4H). [M+H] = 369,20.
Ejemplo 732. M-[(5-ciclopropilpirazin-2-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1996]
Figure imgf000308_0002
[1997] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,51 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,23 - 2 ,12 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,13 -1,01 (m, 4H), 0,95 - 0,84 (m, 4H). [M+H] = 379,30.
Ejemplo 733. M-[(5-Fluoro-1-metil-1 H -1 ,3-benzodiazol-2-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida.
[1998]
Figure imgf000308_0003
[1999] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,35 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 4,3, 9,2 Hz, 1H), 7 ,55 (dd, J = 2,4, 8,3 Hz, 1H), 7,43 (td, J = 2,4, 9,3 Hz, 1 H), 5 ,10 (s, 2H), 4 ,13 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 0,80 (s, 4H). [M+H] = 409,26.
Ejemplo 734. M-[2-(5-Fluoro-1-metil-1 H-1 ,3-benzodiazol-2-il)etil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino1furo[2.3-gflpirimidina-5-carboxamida.
[2000]
Figure imgf000309_0001
[2001] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,30 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 4,2, 9,2 Hz, 1H), 7 ,55 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 7,44 (td, J = 2,3, 9,2 Hz, 1 H), 4,09 (s, 3H), 3,93 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,55 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 0,80 -0,60 (m, 4H). [M+H] = 423,30.
Ejemplo 735. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[6-(oxan-4-il)piridin-3-il1furo[2.3-Qlpirimidin-5-carboxamida.
[2002]
Figure imgf000309_0002
[2003] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 9 ,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4 ,11 (d, J = 11 ,4 Hz, 2H), 3,68 -3,54 (m, 2H), 3,29 -3,20 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,01 -1 ,89 (m, 4H), 1,51 (s, 3H), 0,95 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 408,30.
Ejemplo 736. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[5-(oxan-4-il)pirazin-2-il1furo[2.3-Qf|pirimidin-5-carboxamida.
[2004]
Figure imgf000309_0003
[2005] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 9,33 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,40 - 8,36 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 3,4, 11 ,2 Hz, 2H), 3,64 - 3 ,57 (m, 2H), 3 ,14 - 3,06 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,01 - 1,90 (m, 2H), 1,90 - 1,82 (m, 2H), 1 ,53 (s, 3H), 1,02 - 0,97 (m, 2H), 0,94 - 0,90 (m, 2H). [M+H] = 409,3.
Ejemplo 737. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-N-|[6-(morfolin-4-il)piridin-2-il1metillfuro[2.3-Qf|pirimidina-5-carboxamida.
[2006]
Figure imgf000310_0001
[2007] 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 8,72 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,56 - 7,46 (m, 1H), 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,60 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,67 -3,57 (m, 4H), 3,45 -3,33 (m, 4H), 2,60 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 0,68 - 0,58 (m, 4H). [M+H] = 423,0.
Ejemplo 738. 6-metil-M-[(2-metil- 2 H -1 ,2.3.4-tetrazol-5-il)metil1-4-[(1-metilciclopropil)amino1furof2.3-dlpirimidin-5-carboxamida.
[2008]
Figure imgf000310_0002
[2009] 1H RMN (400 MHz, DM SO -de) 5 8,98 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,35 - 8,18 (m, 2H), 4,68 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,28 (s, 3H), 2 ,57 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 0,65 (d, J = 4,5 Hz, 4H). [M+H] = 343,0.
Ejemplo 739. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-|[2-(morfolin-4-il)-1 ■ 3-tiazol-4-i n metillfuro[2.3-dlpirimidina-5-carboxamida.
[2010]
Figure imgf000310_0003
[2011] 1H RMN (400 MHz, DM SO -de) 5 8,69 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,30 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,66 - 3,61 (m, 4H), 3,36 - 3,24 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 0,63 (d, J = 6,5 Hz, 4H). [M+H] = 429,91.
Ejemplo 740. 6-metil-M-[(2-metil-2H- l^^-triazol^-iDmeti1H-fd-metilciclopropiDaminolfuro^^-dlpirimidina^-carboxamida.
[2012]
Figure imgf000311_0001
[2013] 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 8,69 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,30 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,66 - 3,61 (m, 4H), 3,36 - 3,24 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 0,63 (d, J = 6,5 Hz, 4H). [M+H] = 342,0.
Ejemplo 741. 6-metil-M-[(1-metil-1 H -7.2,4-triazol-3-il)metil1-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-d1pirimidina-5-carboxamida.
[2014]
Figure imgf000311_0002
[2015] 1H RMN (400 MHz, DM SO -de) 5 8,92 - 8,74 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,26 (s, 2H), 4,44 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,63 - 2,52 (m, 3H), 1,42 -1,33 (m, 3H), 0,69 - 0,61 (m, 4H). [M+H] = 341,97.
Ejemplo 742. 5-l3-Bromo-5H.6H.7H-pirrolo[3.4-¿>lpiridin-6-carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-dlpirimidin-4-amina.
[2016]
Figure imgf000311_0003
[2017] 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 8,55 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,14 - 7,89 (m, 1H), 7,21 (ancho s, 1H), 4,96 - 4,63 (m, 4H), 2,48 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 0,60 (ancho s, 4H). [M+H] = 429,7.
Ejemplo 743. 6-metil-A/-[(2-metil-1 ,3-tiazol-5-il)metil1-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-d1pirimidina-5-carboxamida.
[2018]
Figure imgf000312_0001
[2019] 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 8,94 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,56 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,53 (d, J = 12,5 Hz, 6H), 1,38 (s, 3H), 0,68 (d, J = 3,4 Hz, 4H). [M+H] = 358,0.
Ejemplo______744._____ 6-metil-M-[(2-metil-1,3-oxazol-5-il)metil1-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-d1pirimidina-5-carboxamida.
[2020]
Figure imgf000312_0002
[2021] 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 8,81 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,45 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 0,67 (d, J = 4,5 Hz, 4H). [M+H] = 342,1.
Ejemplo 745. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-N-|[6-(morfolin-4-il)piridazin-3-il1metillfuro[2.3-dlpirimidina-5-carboxamida.
[2022]
Figure imgf000312_0003
[2023] 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 8,89-8,80 (m, 1 H), 8,39 (ancho s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 7,85 - 7 ,74 (m, 1 H), 4,59 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 3,74 - 3,67 (m, 3H), 3,60 (d, J = 4,9 Hz, 5H), 2,60 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 1 ,42 - 1,34 (m, 3H), 0,70 -0,57 (m, 4H). [M+H] = 424,0.
Ejemplo 746. M-(ciclopropilmetil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-dlpirimidin-5-carboxamida.
[2024]
Figure imgf000313_0001
[2025] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 5 8,57 (s, 1H), 6,41 - 6,32 (m, 1H), 3,30 - 3,21 (m, 2H), 2,73 (s, 4H), 1,49 - 1,43 (m, 3H), 1,11 - 0,82 (m, 5H), 0,64 - 0,43 (m, 2H), 0,35 - 0,14 (m, 2H). [M+h ] = 301,2.
Ejemplo______ 747._____ 6-metil-M-[(2-metil-1.3-oxazol-4-il)metil1-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qf|pirimidina-5-carboxamida.
[2026]
Figure imgf000313_0002
[2027] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58,34 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 4,82 (ancho s, 2H), 4,39 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 0,99 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 342,2.
Ejemplo 748. 6-metil-M-(1-Metilciclopropil)-5-[3-(oxan-4-il)-5H.6H.7H-pirrolo[3.4-¿>lpiridin-6-carbonilolfuro[2.3-Qf|pirimidin-4-amina.
[2028]
Figure imgf000313_0003
[2029] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58,57 - 8,48 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,13 - 7,95 (m, 1H), 5,15 (ancho s, 2H), 5,01 (d, J = 13,6 Hz, 2H), 4,06 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,67 -3,52 (m, 2H), 3,12 - 2,95 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 1,82 (ancho s, 4H), 1,49 (s, 3H), 1,03 - 0,87 (m, 4H). [M+H] = 434,0.
Ejemplo 749. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[1-(1 ■3-oxazol-2-il)etil1furo[2.3-Qf|pirimidin-5-carboxamida.
[2030]
Figure imgf000314_0001
[2031] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,33 (s, 1H), 7,82 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 5,30 (q, J = 7,1 Hz, 1 H), 2,64 (s, 3H), 1,58 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,42 (s, 3H), 0,93 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 342,0.
Ejemplo 750. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[1-(1,2-oxazol-3-il)etil1furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[2032]
Figure imgf000314_0002
[2033] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 6,46 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,33 (q, J = 7,1 Hz, 1 H), 2,63 (s, 3H), 1,55 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,42 (s, 3H), 0,93 - 0,79 (m, 4H). [M+H] = 342,1.
Ejemplo 75 1. M-[(5-Fluoro-1 ,3-benzoxazol-2-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf1pirimidina-5-carboxamida.
[2034]
Figure imgf000314_0003
[2035] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,33 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 4,2, 9,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 2,5, 8,4 Hz, 1H), 7,08 (td, J = 2,6, 9,2 Hz, 1 H). [M+H] = 396,0.
Ejemplo 752. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[3-(pirrolidin-1 -il)propil1furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[2036]
Figure imgf000314_0004
[2037] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58,31 (s, 1H), 3,68 -3,54 (m, 2H), 3,43 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,25 -3,17 (m, 3H), 3,07 - 2,93 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,17 -1,85 (m, 6H), 1,42 (s, 3H), 0,93 - 0,79 (m, 4H). [M+H] = 358,0.
Ejemplo 753. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-M-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il1furo[2.3-gflpirimidin-5-carboxamida. [2038]
Figure imgf000315_0001
[2039] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 5 8,45 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,03 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,80 - 3,74 (m, 4H), 3,59 - 3,51 (m, 4H), 2,67 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 0,83 - 0,73 (m, 4H). [m H] = 409,2.
Ejemplo 754. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropilo)aminol-N-(3.3.3-trifluoropropilo)furo[2.3-gflpirimidina-5-carboxamida.
[2040]
Figure imgf000315_0002
[2041] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 8,74 - 8,61 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 6,45 - 6,31 (m, 1H), 3,77 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,58 - 2,40 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 0,96 - 0,73 (m, 4H). [M+H] = 343,1.
Ejemplo 755. M-[(2,2-Difluorociclopropil)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf1pirimidin-5-carboxamida.
[2042]
Figure imgf000315_0003
[2043] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,56 - 8,46 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 6,28 - 6,11 (m, 1H), 3,93 -3,79 (m, 1H), 3,30 -3,16 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,03 -1,83 (m, 1H), 1,50 -1,43 (m, 3H), 1,30 -1,07 (m, 2H), 0,86 - 0,60 (m, 4H). [M+H] = 337,1.
Ejemplo 756. M-(2-|[Dimetil(oxo)-g- 6- sulfaniliden1aminoletil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf1pirimidina-5-carboxamida.
[2044]
Figure imgf000316_0001
[2045] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 5 8,41 - 8,20 (m, 1H), 3,66 (s, 6H), 3,55 (dd, J = 5,3, 11,9 Hz, 4H), 3,21 (s, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 0,95 - 0,78 (m, 4H). [m H] = 366,1.
Ejemplo 757. 6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1-N-(2-{8-oxa-3-azabiciclo[3.2.11octan-3-il}pirimidin-5-il)furo[2.3-gf|pirimidina-5-carboxamida.
[2046]
Figure imgf000316_0002
[2047] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 8,51 - 8,28 (m, 3H), 4,46 - 4,32 (m, 2H), 4,25 - 4,05 (m, 2H), 3,20 - 3,06 (m, 2H), 2,73 (ancho s, 3H), 1,93 - 1,87 (m, 2H), 1,73 - 1,64 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 0,84 - 0,66 (m, 4H). [M+h ] = 436,3.
Ejemplo 758. M-[2-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)pirimidin-5-il1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-af|pirimidina-5-carboxamida.
[2048]
Figure imgf000316_0003
[2049] 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,63 - 8,54 (m, 2H), 8,48 - 8,41 (m, 1H), 3,94 -3,79 (m, 4H), 3,54 -3,45 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,54 -1,50 (m, 9H), 0,88 - 0,75 (m, 4H). [M+H] = 438,28.
Ejemplo 759. M42-[(2R,6S)-2,6-Dimetilmorfolin-4-il1pirimidin-5-il}-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qf|pirimidina-5-carboxamida.
[2050]
Figure imgf000317_0001
[2051] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 ) 5 8,76 (s, 2H), 8,53 (s, 1H), 4,53 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,73 -3,62 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,74 (dd, J = 10,8, 13,3 Hz, 2H), 1,50 (s, 3H), 1,28 (d, J = 6,2 Hz, 6H), 1,04 - 0,92 (m, 4H). [M+H] = 438.
Ejemplo______760._____ 6-metil-M-[(4-metil-1.3-oxazol-2-il)metil1-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-Qf|pirimidina-5-carboxamida.
[2052]
Figure imgf000317_0002
[2053] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,43 (s, 1H), 7,60 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,69 (s, 2H), 2 ,77 (s, 3H), 2 ,15 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,06 - 0,90 (m, 4H). [M+H] = 342,1.
[2054] El Ejemplo 761 se preparó de una manera a náloga al Ejemplo 3, con las sustituciones apropiadas del material de partida.
Ejemplo 7 6 1.6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-Qlpirimidin-5-carboxamida.
[2055]
Figure imgf000317_0003
[2056] 1H RMN (400 MHz, DM SO -de) d = 8,73 (s, 1H), 8,35 - 8,24 (m, 1H), 7,90 (ancho s, 1H), 7,73 (ancho s, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 0,76 - 0,65 (m, 4H). [M+H] = 247.
[2057] El Ejemplo 762 se preparó de una manera a náloga al Ejemplo 7, con las sustituciones apropiadas del material de partida.
Ejemplo_____ 762._____ 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-{4-[(propan-2-il)amino]-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-dlpirimidin-7-carbonil}furo[2.3-dbirimidin-4-amina.
[2058]
Figure imgf000318_0001
[2059] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58,62 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 4,83 (ancho s, 2H), 4,72 - 4,62 (m, 1H), 4,15 - 3,70 (m, 2H), 2,67 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,60 - 2,55 (m, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,85 - 0,79 (m, 4H). [M+H] = 421,99.
[2060] Ejemplo 763 - Ejemplo 773 se prepararon de una manera análoga al Ejemplo 11, con las sustituciones de material de partida apropiadas.
Ejemplo 763. 5-[4-(Fluorometoxi)-5.6.7.8-tetrahidro-1,7-naftiridin-7-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[2061]
Figure imgf000318_0002
[2062] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58,61 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,52 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 6,17 - 5,96 (m, 2H), 5,06 (ancho s, 2H), 4,27 - 3,69 (m, 2H), 3,03 - 2,96 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 0,89 - 0,79 (m, 4H). [M+h ] = 412,20.
Ejemplo 764. 5-[5-(Fluorometoxi)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoauinolin-2-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[2063]
Figure imgf000318_0003
[2064] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58,35 (s, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (ancho s, 1H), 5,87 - 5,69 (m, 2H), 4,97 - 4,84 (m, 2H), 3,93 (ancho s, 2H), 2,93 (ancho s, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 0,79 (s, 4H).
[M+H] = 411,04.
Ejemplo 765. 5-[6-(Fluorometoxi)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[2065]
Figure imgf000319_0001
[2066] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,37 (s, 1H), 7 ,13 (ancho s, 1H), 7,00 - 6,89 (m, 2H), 5,85 - 5,61 (m, 2H), 4,79 (ancho s, 2H), 3,92 (ancho s, 2H), 2,98 (ancho s, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 0,82 (ancho s, 4H). [M+H] = 411 ,05. Ejemplo 766. 5-[8-(Fluorometoxi)-1.2.3.4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gílpirimidin-4-amina.
[2067]
Figure imgf000319_0002
[2068] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,37 (s, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 5,90 - 5 ,67 (m, 2H), 4,80 (ancho s, 2H), 3,93 (ancho s, 2H), 2,99 (ancho s, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 0,82 (d, J = 4,6 Hz, 4H). [M+H] = 411,06.
Ejemplo 767. 5-[7-(Fluorometoxi)-1 ^^^-tetrahidroisoquinolin^-carbonill^-metil-M-d-metilciclopropiDfuro^^-gflpirimidin-4-amina.
[2069]
Figure imgf000319_0003
[2070] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,39 (s, 1H), 7 ,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 - 6,87 (m, 2H), 5,80 - 5,61 (m, 2H), 4,84 - 4,69 (m, 2H), 3,92 (ancho s, 2H), 2,95 (ancho s, 2H), 2 ,55 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 0,83 (ancho s, 4H). [M+H] = 411,06.
Ejemplo 768. 5-[3-(Fluorometoxi)-5.6.7.8-tetrahidro-1 ■ 6-naftiridin-6-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gílpirimidin-4-amina.
[2071]
Figure imgf000320_0001
[2072] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 5 8,41 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,67 (ancho s, 1H), 5,96 - 5,74 (m, 2H), 4,97 (ancho s, 2H), 4,08 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 0,86 (s, 4H). [m H] = 412,06.
Ejemplo 769. 5-[5-(Fluorometoxi)-1.2.3.4-tetrahidro-2.6-naftiridin-2-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gí|pirimidin-4-amina.
[2073]
Figure imgf000320_0002
[2074] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 5 8,39 (s, 1H), 8,00 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,96 (ancho s, 1H), 6,21 - 5,97 (m, 2H), 5,02 - 4,90 (m, 2H), 4,14 - 3,75 (m, 2H), 2,94 - 2,82 (m, 2H), 2,58 - 2,51 (m, 3H), 1,49 - 1,43 (m, 3H), 0,84 (ancho s, 4H). [M+H] = 412,06.
Ejemplo 770. 5-l4-[5-(Fluorometoxi)pirimidin-2-il1piperidin-1-carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[2075]
Figure imgf000320_0003
[2076] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58,60 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 5,98 - 5,71 (m, 2H), 3,26 (tt, J = 3,8, 11,5 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,12 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,92 (ancho s, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,01 - 0,93 (m, 2H), 0,93 - 0,84 (m, 2H). [M+H] = 441,07.
E je m p lo 771. 5 -{3 -[4 -(F luo rom e tox i)fe n il1p irro lid in -1 -ca rb o n il}-6 -m e til-M -(1 -m e tilc ic lo p ro p il)fu ro [2.3 -g f|p ir im id in -4 -am ina .
[2077]
Figure imgf000321_0001
[2078] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,37 (s, 1H), 7,40 - 7,22 (m, 2H), 7,07 (d, J = 18,1 Hz, 2H), 5,87 - 5,62 (m, 2H), 4,04 (ancho s, 1H), 3,86 - 3,71 (m, 2H), 3,65 - 3,41 (m, 2H), 2 ,57 (d, J = 14,4 Hz, 3H), 2,49 - 1,99 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 0,96 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 425,05.
Ejemplo__________ 772.__________ 5-[7-(Fluorometoxi)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-qf|pirimidin-4-amina.
[2079]
Figure imgf000321_0002
[2080] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,40 (s, 1H), 7 ,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08 - 6,89 (m, 2H), 5,98 - 5,51 (m, 3H), 4,84 -3,34 (m, 2H), 3,09 - 2,79 (m, 2H), 2,63 - 2,48 (m, 3H), 1,57 (ancho s, 3H), 1,46 (ancho s, 3H), 0,81 (ancho s, 4H).
[M+H] = 425,10.
Ejemplo 773. 5-[4-(Fluorometoxi)-2-(metoximetil)-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-af|pirimidin-7-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-Qlpirimidin-4-amina.
[2081]
Figure imgf000321_0003
[2082] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,41 (s, 1H), 6,29 - 6,06 (m, 2H), 4,96 - 4,86 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,00 (ancho s, 2H), 3,48 (s, 3H), 2,88 (ancho s, 2H), 2,62 - 2,54 (m, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,88 (d, J = 5,0 Hz, 4H). [M+H] = 457,40.
[2083] Ejemplo 774 - El Ejemplo 775 s e preparó de una manera a náloga al Ejemplo 13, con las sustituciones de material de partida apropiadas.
Ejemplo 774. 5-[3-(5-Fluoropirimidin-2-il)-2.5-dihidro-1 H-pirrol-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[2084]
Figure imgf000322_0001
[2085] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,96 - 8,50 (m, 2H), 8,31 (s, 1H), 7 ,14 - 6,70 (m, 1H), 2,60 (ancho s, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,91 - 0,66 (m, 4H). [M+H] = 395,0.
Ejemplo 775. 2-(1-{6-Metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-gf|pirimidina-5-carbonil}-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirimidin-4-carbonitrilo.
[2086]
Figure imgf000322_0002
[2087] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 9 ,17 - 8,84 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,83 - 7,60 (m, 1H), 4,47 (ancho s, 1H), 3,91 (ancho s, 2H), 2,85 (ancho s, 1H), 2,59 - 2,52 (m, 3H), 2,52 - 2,26 (m, 1H), 1,51 - 1 ,47 (m, 3H), 0,93 - 0,77 (m, 4H).
[M+H] = 416,05.
[2088] Ejemplo 776 - Ejemplo 782 s e prepararon de una manera análoga al Ejemplo 14, con las sustituciones de material de partida apropiadas.
Ejemplo 776. 6-Metil-5-[4-(1-metil-1 H-pirazol-3-il)piperidin-1 -carbonil1-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[2089]
Figure imgf000322_0003
[2090] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,32 (s, 1H), 7,48 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6 ,13 (ancho s, 1H), 4,80 - 3,90 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,39 - 3,08 (m, 6H), 3,00 (t, J = 11 ,4 Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 2 ,14 - 1,95 (m, 2H), 1,91 - 1,61 (m, 2H), 1,51 (s, 3H), 0,91 - 0,71 (m, 4H). [M+H] = 395,1.
E je m p lo 777. 6 -m e til-5 -[4 -(1 -1 -m e tilH -7.2 ,4 -tr ia zo l-3 -il)p ip e rid in a -1 -ca rb o n il1 -N -(1 -m e tilc ic lo p ro p ilo )fu ro [2.3 -a f|p ir im id in -4 -a m ina .
[2091]
Figure imgf000323_0001
[2092] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58,47 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 4,77 -3,98 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,33 (td, J = 1,6, 3,2 Hz, 4H), 3,15 (tt, J = 3,7, 11,1 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,22 - 2.04 (m, 2H), 1,86 (ancho s, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,03 - 0,85 (m, 4H). [M+H] = 396,1.
Ejemplo 778. 6-metil-5-[4-(1-1-metilH-7.2,3-triazol-4-il)piperidina-1-carbonil1-N-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-af1pirimidin-4-amina.
[2093]
Figure imgf000323_0002
[2094] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58,43 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 4,78 - 4,12 (m, 2H), 4,09 (s, 3H), 3,50 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 3,29 - 3,20 (m, 1H), 3,13 (tt, J = 3,7, 11,5 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,22 - 2,06 (m, 2H), 1,92 - 1,67 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,04 - 0,85 (m, 4H). [M+h ] = 396,1.
Ejemplo 779. 5-[4-(1.5-Dimetil-1 H-pirazol-3-il)piperidin-1-carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[2095]
Figure imgf000323_0003
[2096] 1H RMN (400 MHz, CD3OD) 58,42 (s, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,76 - 3,84 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,57 - 3,07 (m, 10 H), 3,02 - 2,90 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,04 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,70 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,05 - 0,82 (m, 4H). [m H] = 409,1.
E jem p lo______780.______ 5 -[4 -(2.4 -D im e til-1 H -im id a zo l-5 -il)p ip e rid in a -1 -ca rb o n il1 -6 -m e til-M -(1 -m e tilc ic lo p ro p ilo )fu ro [2.3 -g ílp irim id in -4 -am ina .
[2097]
Figure imgf000324_0001
[2098] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,37 (s, 1H), 4,78 - 3,85 (m, 1H), 3,65 - 3,28 (m, 16 H), 3,58 - 3,23 (m, 16H), 3,16 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 2,58 (ancho s, 3H), 2,57 (s, 4H), 2,31 (s, 3H), 1,95 (ancho s, 2H), 1,87 - 1,64 (m, 2H), 1,53 (s, 3H), 0,97 - 0,78 (m, 5H). [M+H] = 409,1.
Ejemplo 781. 6-metil-M-(1-metilciclopropilo)-5-{4-[1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-3-il1piperidina-1 -carbonil}furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[2099]
Figure imgf000324_0002
[2100] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,43 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6 ,15 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,49 (quind, J = 6,7, 13,4 Hz, 1 H), 4,39 -3,73 (m, 1H), 3,56 -3,11 (m, 11 H), 3 ,10 - 2,95 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2 ,12 -1,97 (m, 2H), 1,89 -1,64 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,48 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,10 - 0,84 (m, 4H). [M+H] = 423,2.
Ejemplo 782. 6-Metil-5-[4-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)piperidin-1 -carbonil1-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf1pirimidin-4-amina.
[2101]
Figure imgf000324_0003
[2102] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,42 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 4,76 - 3,91 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,48 -3,03 (m, 9H), 2,98 - 2,82 (m, 1H), 2 ,57 (s, 3H), 2 ,16 - 2,00 (m, 2H), 1,63 (ancho s, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,01 - 0,80 (m, 4H). [M+H] = 395,2.
[2103] Ejemplo 783 - Ejemplo 785 s e prepararon de una manera análoga al Ejemplo 15, con las sustituciones de material de partida apropiadas.
E je m p lo 783. 5 -[4 -(2 -F lu o ro -1.3 -tia zo l-5 -il)-1 ,2 ,3 ,6 -te tra h id ro p ir id in -1 -ca rb o n il1 -6 -m e til-M -(1 -m e tilc ic lo p ro p ilo )fu ro [2.3 -g flp irim id in -4 -am ina .
[2104]
Figure imgf000325_0001
[2105] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58,31 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,08 (ancho s, 1H), 4,32 (ancho s, 2H), 4,09 - 3,61 (m, 2H), 2,66 (ancho s, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,85 - 0,66 (m, 4H). [M+H] = 414,0.
Ejemplo 784. 5-[4-(5-metoxipirazin-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[2106]
Figure imgf000325_0002
[2107] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 5 8,38 (s, 1H), 8,32 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,63 (ancho s, 1H), 4,40 (ancho s, 2H), 4,08 - 3,82 (m, 5H), 2,78 (ancho s, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,94 - 0,76 (m, 4H). [M+h ] = 421,1.
Ejemplo 785. 5-[4-(5-Metoxipiridin-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[2108]
Figure imgf000325_0003
[2109] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58,31 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 3,0, 8,9 Hz, 1H), 6,48 (ancho s, 1H), 4,36 (ancho s, 2H), 3,88 (s, 4H), 2,76 (ancho s, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 0,86 -0,64 (m, 4H). [M+H] = 420,1.
[2110] Ejemplo 786 - Ejemplo 796 se prepararon de una manera análoga al Ejemplo 18, con las sustituciones de material de partida apropiadas.
Ejemplo 786.____ 5-{4-[(3S)-3-Fluoropirrolidin-1-il1-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-af|pirimidina-7-carbonil}-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[2111 ]
Figure imgf000326_0001
[2112] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,59 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 5 ,53 -5,30 (m, 1H), 5,01 (ancho s, 1H), 4,74 (d, J = 18,0 Hz, 1 H), 4,36 -3,99 (m, 5H), 3,62 (ancho s, 1H), 3,27 (ancho s, 1H), 3,21 - 3,09 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,42 (td, J = 6,4, 15 ,2 Hz, 1 H), 2,33 - 2,08 (m, 1 H), 1,50 (s, 3H), 0,91 - 0,78 (m, 4H). [M+H] = 452,01.
Ejemplo 787. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[4-(morfolin-4-il)-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-gf|pirimidina-7-carbonil1furo[2.3-gí|pirimidin-4-amina.
[2113]
Figure imgf000326_0002
[2 114 ] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,63 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 4,89 (ancho s, 2H), 4,06 - 3,72 (m, 10 H), 2,94 (ancho s, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,94 - 0,77 (m, 4H). [M+H] = 450,07.
Ejemplo_______ 788._______ 5-[4-(3-Fluoroazetidin-1-il)-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-gf|pirimidin-7-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[2 115]
Figure imgf000326_0003
[2 116 ] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,56 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 5,65 - 5,35 (m, 1H), 5,01 - 4,89 (m, 2H), 4,87 - 4,82 (m, 2H), 4 ,75 - 4 ,57 (m, 2H), 3,94 (ancho s, 2H), 2,97 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,93 - 0,77 (m, 4H).
[M+H] = 438,08.
Ejemplo_____789.____ 5-{2-Cloro-4-[(propan-2-il)amino1-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-af|pirimidin-7-carbonil!-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[2 117]
Figure imgf000327_0001
[2118] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,29 (s, 1H), 4 ,55 (ancho s, 2H), 4,37 (td, J = 6,5, 13,1 Hz, 1H), 4 ,10 -3,62 (m, 2H), 2,58 - 2,51 (m, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 0,71 (ancho s, 4H). [M+H] = 456,04. Ejemplo______790._____ 5-{4-[Ciclopropil(metil)amino1-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-a1pirimidina-7-carbonil)-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[2119]
Figure imgf000327_0002
[2120] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,58 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 4,91 (ancho s, 2H), 3,86 (ancho s, 2H), 3,35 (s, 4H), 3,25 (ancho s, 2H), 2,68 - 2,56 (m, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,06 - 0,94 (m, 2H), 0,94 - 0,76 (m, 6H). [M+H] = 434 ,11.
Ejemplo__________ 791.__________ 5-[4-(Dimetilamino)-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-gf|pirimidin-7-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-c/|pirimidin-4-amina.
[2121]
Figure imgf000327_0003
[2122] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,57 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 3,88 (ancho s, 2H), 3,43 (s, 6H), 3,11 (ancho s, 2H), 2,69 - 2,54 (m, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,91 - 0,76 (m, 4H). [M+H] = 408,05.
Ejemplo 792. 6-Metil-5-[4-(metilamino)-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-af|pirimidina-7-carbonil]-M-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
123]
Figure imgf000328_0001
[2124] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,65 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 4,86 - 4,80 (m, 2H), 4,02 (ancho s, 2H), 3 ,18 (s, 3H), 2,66 (ancho s, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 0,82 (d, J = 10,9 Hz, 4H). [M+H] = 394,02.
Ejemplo______ 793.______ 6-Metil-5-{4-[metil(oxan-4-il)amino1-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-gf|pirimidina-7-carbonilo)-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[2125]
Figure imgf000328_0002
[2126] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,60 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 4,96 - 4,89 (m, 2H), 4,83 (ancho s, 1H), 4,07 (dd, J = 4,3, 11,4 Hz, 2H), 4,01 - 3,69 (m, 2H), 3,64 - 3,50 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,06 (ancho s, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,03 (dq, J = 4,5, 12,2 Hz, 2H), 1,78 (dd, J = 2,1, 12,1 Hz, 2H), 1,51 (s, 3H), 0,92 - 0,77 (m, 4H). [M+H] = 478,05.
Ejemplo______ 794.______6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-{4-[(oxan-4-il)amino1-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-gf|pirimidin-7-carbonillfuro[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[2127]
Figure imgf000328_0003
[2128] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,65 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 5,00 - 4,88 (m, 2H), 4,67 - 4,51 (m, 1H), 4,24 - 3,84 (m, 4H), 3,61 - 3,47 (m, 2H), 2,70 (ancho s, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,99 - 1,88 (m, 2H), 1,80 (dq, J = 4,5, 12,2 Hz, 2H), 1,49 (s, 3H), 0,82 (d, J = 6,0 Hz, 4H). [M+H] = 464,05.
Ejemplo 795. 5-(4-{[1-(metoximetil)ciclopropil1aminol-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-gf|pirimidin-7-carbonil)-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[2129]
Figure imgf000329_0001
[2130] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,67 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 4,20 - 3,76 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 3 ,37 (s, 3H), 2,66 (ancho s, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,54 -1,42 (m, 3H), 1,09 - 0,94 (m, 4H), 0,81 (d, J = 6,8 Hz, 4H). [M+H] = 463,99.
Ejemplo 796. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-{4-[(1-metilciclopropil)amino1-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-qf1pirimidina-7-carbonil}furo[2.3-c/lpirimidin-4-amina.
[2131]
Figure imgf000329_0002
[2132] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,69 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 4,87 - 4,78 (m, 2H), 3,98 (ancho s, 2H), 2,63 (ancho s, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,50 (d, J = 9,7 Hz, 6H), 1,01 - 0,75 (m, 8 H). [M+H] = 434,09.
[2133] El Ejemplo 797 s e preparó de una m anera a náloga al Ejemplo 20, con las sustituciones apropiadas del material de partida.
Ejemplo 797. 5-{3-[4-(2-fluoroetoxi)fenil1pirrolidin-1 -carbonil}-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-qf1pirimidin-4-amina.
[2134]
Figure imgf000329_0003
[2135] 1H RMN (400 MHz, C D 3 OD) 5 8,39 (s, 1H), 7,38 - 7 ,15 (m, 2H), 7,02 - 6,87 (m, 2H), 4,84 - 4,59 (m, 2H), 4,33 -4,11 (m, 2H), 4,05 - 3,40 (m, 5H), 2,58 (d, J = 14,9 Hz, 3H), 2,46 - 2,00 (m, 2H), 1,53 (s, 3H), 0,98 - 0,84 (m, 4H). [M+H] = 439,02.
[2136] Ejemplo 798 - Ejemplo 802 s e prepararon de una m anera análoga al Ejemplo 21, con las sustituciones de material de partida apropiadas.
E je m p lo 798. 5 -[3 -(6 -F lu o ro -4 -m e tilp ir id in -2 -il)p irro lid in -1 -ca rb o n il1 -6 -m e til-M -(1 -m e tilc ic lo p ro p il)fu ro [2.3 -a 1 p ir im id in -4 -am ina .
[2137]
Figure imgf000330_0001
[2138] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58,39 (s, 1H), 7,24 - 7,03 (m, 1H), 6,89 - 6,68 (m, 1H), 4,05 -3,49 (m, 5H), 2,60 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 2,50 - 2,12 (m, 5H), 1,53 (s, 3H), 1,02 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 410,11.
Ejemplo 799. 5-[3-(5-Fluoro-6-metilpiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[2139]
Figure imgf000330_0002
[2140] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58,44 (s, 1H), 7,63 - 7,41 (m, 1H), 7,41 - 7,18 (m, 1H), 4,11 - 3,57 (m, 5H), 2,62 (d, J = 8,9 Hz, 3H), 2,57 - 2,13 (m, 5H), 1,54 (s, 3H), 1,08 - 0,89 (m, 4H). [m H] = 410,12.
Ejemplo 800. 5-[3-(5-Fluoro-4-metilpirimidin-2-il)pirrolidin-1 -carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[2141]
Figure imgf000330_0003
[2142] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 5 8,61 - 8,38 (m, 2H), 4,17 - 3,66 (m, 5H), 2,62 (s, 3H), 2,59 - 2,21 (m, 5H), 1,54310 (s, 3H), 1,08 - 0,88 (m, 4H). [M+H] = 411,32.
Ejemplo 801. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-{3-[6-(trifluorometil)piridin-2-il1pirrolidin-1-carbonil}furo[2.3-aflpirimidin-4-amina.
[2143]
Figure imgf000330_0004
[2144] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58,47 - 8,32 (m, 1H), 8,10 - 7,91 (m, 1H), 7,80 - 7,55 (m, 2H), 4,15 - 3,67 (m, 5H), 2,65 - 2,56 (m, 3H), 2,56 - 2,16 (m, 2H), 1,57 -1,49 (m, 3H), 1,02 - 0,84 (m, 4H). [M+H] = 446,53.
Ejemplo 802. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-{3-[4-(trifluorometil)piridin-2-il1pirrolidin-1-carbonil}furo[2.3-af1pirimidin-4-amina.
[2145]
Figure imgf000331_0001
[2146] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58,92 - 8,67 (m, 1H), 8,46 - 8,34 (m, 1H), 7,82 - 7,45 (m, 2H), 4,18 - 3,66 (m, 5H), 2,66 - 2,18 (m, 5H), 1,54 (s, 3H), 1,03 - 0,83 (m, 4H). [M+h ] = 446,31.
[2147] El Ejemplo 803 se preparó de una manera análoga al Ejemplo 23, con las sustituciones apropiadas del material de partida.
Ejemplo 803. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[4-(oxan-4-il)-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-af1pirimidina-7-carbonil1furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[2148]
Figure imgf000331_0002
[2149] 1H RMN (400 MHz, CDCla 58,99 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,10 (ancho s, 1H), 4,83 (ancho s, 2H), 4,09 - 4,19 (m, 3H), 3,57 (td, J = 1,71, 11,92 Hz, 2H), 3,03 - 3,16 (m, 1H), 3,00 (t, J = 5,56 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,08 - 2,22 (m, 2H), 1,64 (d, J = 12,96 Hz, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,77 (ancho s, 4H). [M+h ] = 449,4.
[2150] Ejemplo 804 - Ejemplo 805 se prepararon de una manera análoga al Ejemplo 24, con las sustituciones de material de partida apropiadas.
Ejemplo 804. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[4-(prop-1 -en-2-il)-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-Qlpirimidin-7-carbonil1furo[2.3-gflpirimidin-4-amina.
[2151]
Figure imgf000331_0003
[2152] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 5 8,92 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 5,60 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 4,91 (ancho s, 2H), 3,94 (ancho s, 2H), 3,10 - 2,99 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 0,92 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 405,42.
Ejemplo 805. 5-{4-ciclopropil-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-a1pirimidina-7-carbonil}-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[2153]
Figure imgf000332_0001
[2154] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58,72 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 4,84 - 4,70 (m, 2H), 4,26 - 3,76 (m, 2H), 3,11 (ancho s, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,19 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,26 -1,09 (m, 4H), 0,88 (d, J = 6,2 Hz, 4H). [M+h ] = 405,42.
[2155] Ejemplo 806 - Ejemplo 811 se prepararon de una manera análoga al Ejemplo 25, con las sustituciones de material de partida apropiadas.
Ejemplo 806. 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-{4-propoxi-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-a1pirimidin-7-carbonil}furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[2156]
Figure imgf000332_0002
[2157] 1H RMN (400 MHz, CDCla 58,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,00 (ancho s, 1H), 4,75 (ancho s, 2H), 4,39 (t, J = 6,66 Hz, 2H), 3,52 - 4,18 (m, 2H), 2,84 (t, J = 5.01 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,84 (sxt, J = 7,12 Hz, 2H), 1,51 (s, 3H), 1,05 (t, J = 7,46 Hz, 3H), 0,71 - 0,82 (m, 4H). [M+H] = 423,4.
Ejemplo_______807.______ 6-metil-M-(1-metilciclopropil)-5-[4-(2-metilpropoxi)-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-a1pirimidina-7-carbonil1furo[2.3-a1pirimidin-4-amina.
[2158]
Figure imgf000332_0003
[2159] 1H RMN (400 MHz, CDCla 58,59 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,00 (ancho s, 1H), 4,75 (ancho s, 2H), 4,20 (d, J = 6,72 Hz, 2H), 3,53 - 4,13 (m, 2H), 2,78 - 2,88 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,14 (quind, J = 6,71, 13,37 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,05 (d, J = 6,72 Hz, 6H), 0,71 - 0,83 (m, 4H). [M+H] = 437,4.
Ejemplo________ 808.________ 5-f4-(Ciclopropilmetoxi)-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-af|pirimidina-7-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a1pirimidina-4-amina.
[2160]
Figure imgf000333_0001
[2 161] 1H RMN (400 MHz. CDCl3 5 8.57 (s. 1 H). 8.49 (s. 1 H). 7.00 (ancho s. 1 H). 4.75 (ancho s. 2H). 4.28 (d. J = 7.09 Hz. 2H). 3.47 - 4.16 (m. 2H). 2.86 (t. J = 5.69 Hz. 2H). 2.52 (s. 3H). 1.51 (s. 3H). 1.26 - 1.37 (m. 1H). 0.72 - 0.83 (m.
4H). 0.59 - 0.69 (m. 2H). 0.32 - 0.43 (m. 2H). [M+H] = 435.4.
Ejemplo__________809._________ 5-[4-(2-metoxietoxi)-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-a1pirimidina-7-carbonil1-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[2162]
Figure imgf000333_0002
[2163] 1H RMN (400 MHz. CDCla 5 8.59 (s. 1H). 8.49 (s. 1H). 7.04 (ancho s. 1H). 4.76 (ancho s. 2H). 4.57-4.63 (m.
2H). 3.80-4.33 (m. 2H). 3.78 (dd. J = 3.91. 5.38 Hz. 2H). 3.45 (s. 3H). 2.88 (t. J = 5.62 Hz. 2H). 2.52 (s. 3H). 1.52 (s.
3H). 0.74-0.85 (m. 4H). [M+H] = 439.4.
Ejemplo 810. 5-{4-ciclobutoxi-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-a1pirimidina-7-carbonil}-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[2164]
Figure imgf000333_0003
[2165] 1H RMN (400 MHz. CDCla 5 8.57 (s. 1H). 8.48 (s. 1H). 7.00 (ancho s. 1H). 5.32 (quin. J = 7.43 Hz. 1H). 4.74 (ancho s. 2H). 3.62-4.33 (m. 2H). 2.82-2.86 (m. 2H). 2.48-2.58 (m. 5H). 2.13-2.27 (m. 2H). 1.83-1.96 (m. 1H). 1.66 ­ 1.80 (m. 1 H). 1.51 (s. 3H). 0.73-0.83 (m. 4H). [M+H] = 435.4.
Ejemplo 811. 5-l4-ciclopropoxi-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-gf|pirimidin-7-carbonill-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[2166]
Figure imgf000334_0001
[2167] 1H RMN (400 MHz, CDCI3 5 8,67 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 6,99 (ancho s, 1H), 4,76 (s ancho s, 2H), 4,45 (tt, J = 3,13, 6,22 Hz, 1H), 3,59-4,30 (m, 2H), 2,77 (t, J = 5,69 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,82-0,95 (m, 4H), 0,72-0,81 (m, 4H). [M+H] = 421,4.
[2168] El Ejemplo 812 se preparó de una manera análoga al Ejemplo 27, con las sustituciones apropiadas del material de partida.
Ejemplo________ 812.________5-{2-ciclopropil-4-metoxi-5H.6H.7H.8H-pirido[3.4-af|pirimidina-7-carbonil}-6-metil-M-(1-metilciclopropil)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[2169]
Figure imgf000334_0002
[2170] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 5 8,35 (s, 1H), 4,76 (ancho s, 2H), 4,08 - 3,72 (m, 5H), 2,75 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,15 - 2,07 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,23 - 1,05 (m, 4H), 0,80 (d, J = 4,3 Hz, 4H). [m H] = 435,43.
[2171] El Ejemplo 813 se preparó de una manera análoga al Ejemplo 28, con las sustituciones apropiadas del material de partida.
Ejemplo 813. M-Etil-N-[(6-metoxipirimidin-4-il)metil1-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino1furo[2.3-af|pirimidin-5-carboxamida.
[2172]
Figure imgf000334_0003
[2173] 1H RMN (400 MHz, CD3 OD) 58,85 (ancho s, 1H), 8,32 (ancho s, 1H), 7,80 (ancho s, 1H), 6,91 (ancho s, 1H), 4,83 - 4,59 (m, 2H), 4,02 (ancho s, 3H), 3,46 (ancho s, 2 H), 2,48 (s, 3H), 1,55 (s, 3H), 1,12 (ancho s, 3H), 0,82 (ancho s, 4H). [M+H] = 397,40.
[2174] El Ejemplo 814 s e preparó de una m anera a náloga al Ejemplo 29, con las sustituciones apropiadas del material de partida.
Ejemplo 814. 5-{1.3-Dimetil-5H.6H.7H.8H-imidazoM .5-a]pirazina-7-carbonil}-6-metil-M-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-gf|pirimidin-4-amina.
[2175]
Figure imgf000335_0001
[2176] 1H RMN (400 MHz. CDCl3 5 8.50 (s. 1H). 6.99 (s. 1H). 4.76 (s. 2H). 4.14 -3.95 (m. 4H). 2.51 (s. 3H). 2.41 (s.
3H). 2.14 (s. 3H). 1.53 (s. 3H). 0.86 - 0.80 (m. 2H). 0.79 - 0.72 (m. 2H). [M+H] = 381.3
E JE M PL O S F A R M A C O L Ó G IC O S
[2177] La presente divulgación s e ilustrará con m ás detalle mediante los siguientes ejemplos farmacológicos. S e entiende que e sto s ejemplos son únicamente ejemplares y no pretenden limitar el a lcan ce de la invención descrita en el presente documento.
E nsayo enzimático
[2178] S e determinó la inhibición de P D E 1B mediante un e n s a y o IMAP TR-FRET. El e n s a y o IMAP TR -F R E T PDE se optimizó para la concentración de enzima. Calmodulina. cA M P o sustrato cG M P. tolerancia a DM SO y tiempo de incubación.
[2179] En c a d a pocillo de una p laca b lanca sólida d e 1536 pocillos (Corning) s e dispensaron 250 pg de enzim a P D E 1B humana etiquetada con G S T terminal NH recombinante de longitud completa (BP S Bioscience Cat # 60011. San Diego. CA) en 2.5 gl de tampón de reacción IMAP B S A (Molecular Devices. Sunnyvale. CA) que contiene 10 U/ml de calcodulina y 2.5 mM C a C l 2 (S igma Aldrich). D e sp u és de una breve centrifugación. 30 nL de com puesto s e añadió por transferencia de stock 1 mM en DM SO usando un Kalypsys 1536 Pintool. Las p lacas s e incubaron durante 5 minutos a temperatura ambiente antes de dispensar 1.5 gl de AM Pc marcado con 5-carboxifluoresceína (FAM) 533 nM (Molecular Devices. Sunnyvale. CA) para una concentración final de 200 nM. D e sp u és de una breve centrifugación. las placas s e incubaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. El e n s a y o s e terminó añadiendo 5 gl de reactivo de unión a IMAP/complejo de Tb (Molecular Devices. Sunnyvale. CA) a c a d a pocillo.
[2180] Las placas s e incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente y s e leyeron en un lector de p lacas multimodo Viewlux (Perkin Elmer). El instrumento s e configuró para excitar usando el filtro D U G 11 y midió usando filtros de 490/10 nm y 520/10 nm. Luego s e calcularon las proporciones de aceptor y donante.
A n á l is is d e d a t o s
[2181] Para los cálculos de CI5 0. los valores de % de eficacia frente a una serie de concentraciones del com puesto a continuación. s e representaron usando análisis de regresión no lineal de las curvas de dosis-respuesta sigmoidal ge n era d a con la ecuación Y=[B+(T-B)]/[1+10((LogCE50-X) x Hill Slope)]. donde Y = porcentaje de actividad. B = porcentaje mínimo de eficacia. T = porcentaje máximo de eficacia. X = logaritmo del com puesto y Hill Slope = factor de pendiente o coeficiente Hill. El valor de CI5 0 se determinó por la concentración qu e produce un porcentaje de eficacia media-máxima.
R e s u l t a d o s
[2182] La Tabla 2 presenta el logaritmo negativo de la concentración inhibitoria molar media-máxima (plC50). con respecto a la actividad de PD E 1B . para los co m p uesto s de Fórmula I.
T ab la 2
Figure imgf000336_0001
Selectividad PDE1 de com puestos
Condiciones de e n sa yo
[2183] La selectividad de co m p uesto s de la presente invención s e determinó usando un panel de PDE humanas recombinantes y un e n s a y o enzimático in v itro (BP S Bioscience). S e preparó una serie de diluciones de ca d a com puesto de prueba con DM SO al 10 % en tampón de e n s a y o y se agregaron 5 gl de la dilución a una reacción de 50 gl para que la concentración final de DM SO e s 1 % en todas las reacciones.
[2184] Las reacciones enzimáticas s e llevaron a ca b o a temperatura ambiente durante 60 minutos en una m ezcla de 50 gl que contenía tampón de e n s a y o de PDE, FAM-cAMP 100 nM o FAM-cGMP 100 nM, una enzim a PDE recombinante y el com puesto de prueba.
[2185] D e sp u és de la reacción enzimática, s e añadieron 100 gl de una solución aglutinante (dilución 1 :100 del agente aglutinante con el diluyente del agen te aglutinante) a c a d a reacción y la reacción s e realizó a temperatura ambiente durante 60 minutos.
[2186] S e midió la intensidad de la fluorescencia a una excitación de 485 nm y una emisión de 528 nm usando un lector d e microplacas T eca n Infinite M1000.
Análisis de datos
[2187] Los e n s a y o s de actividad de PDE se realizaron por duplicado en c a d a concentración. La intensidad de la fluorescencia s e convierte en polarización de la fluorescencia utilizando el software T ecan Magellan6. Los datos de polarización de fluorescencia s e analizaron usando el software de computadora Graphpad Prism. La polarización de fluorescencia (FPt) en a usen cia del com puesto en c a d a conjunto de datos s e definió com o una actividad del 100%. En ausen cia de PDE y el com puesto , el valor d e polarización fluorescente (FPb) en c a d a conjunto de datos s e definió com o 0% de actividad. El porcentaje de actividad en presencia del com puesto s e calculó según la siguiente ecuación: % de actividad = (FP-FPB)/(FPT-FPB) x 100%, donde FP = la polarización de la fluorescencia en presencia del compuesto.
[2188] Para los cálculos de CI5 0 , los valores de % de actividad frente a una serie de concentraciones del com puesto a continuación s e representaron gráficamente utilizando análisis de regresión no lineal de dosis-respuesta sigmoidal ge n era d a con la ecuación Y = [B+(TB)]/[1+10((LogCE50-X) x Hill Slope)], donde Y = porcentaje de actividad, B = porcentaje mínimo de actividad, T = porcentaje máximo de actividad, X = logaritmo del com puesto y Hill Slope = factor de pendiente o coeficiente de Hill. El valor CI5 0 s e determinó mediante la concentración que provoca una actividad porcentual media-máxima.
Resultados
[2189] Los co m p uesto s ejemplares de la presente invención mostraron selectividad por las enzim as PDE1 frente a las isoformas de muchas, si no todas, otras familias de PDE. A dem ás, los co m p uesto s ejemplares mostraron una mayor especificidad por P D E 1B en comparación con P D E 1A y PD E 1C .
E JE M PL O S BIO LÓ G ICO S
[2190] La presente divulgación s e ilustrará adicionalmente mediante los siguientes ejemplos biológicos. S e entiende que e sto s ejemplos son sólo a modo de ejemplo y no limitan el a lcan ce de la invención aquí descrita.
Ejemplo biológico 1
Efecto de co m p uesto s ejem plares sobre la memoria y la catalepsia
[2 191] Los estudios aquí evaluaron el efecto de com p uestos ejem plares de la presente invención sobre la memoria y la catalepsia inducida por haloperidol en ratones y ratas.
Métodos
S u j e t o s
[2192] S e utilizaron ratas Long Evans con c a p u ch a c o n sa n gu ín ea s (peso medio de 400 g, procedentes de Taconic Farms o Envigo) para el condicionamiento del miedo de las ratas, el reconocimiento de objetos y la catalepsia. A su llegada, las ratas se alojaron en jaulas estándar en grupos de dos. Los experimentos siempre se realizaron durante la fa s e ligera del ciclo. Los animales recibieron alimento y a g u a a d lib itum , excepto durante el entrenamiento y las pruebas. T o do s los procedimientos fueron consistentes con las pautas de los Institutos Nacionales de Salud (N1H) y fueron aprobados por el Comité Institucional de Uso y Cuidado de Animales de DNS/Helicon.
A d m in is tra c ió n d e f á r m a c o s
[2193] Los inhibidores de PD E 1 y el control positivo se dosificaron en un vehículo que contenía 10 % de NMP, 40% de PE G (MW400) y 50% de agua, a m enos que s e especifique lo contrario. Para la dosificación subcu tánea (d.s.), todos los fárm acos s e administraron en un volumen de 10 ml por kg 30 min antes del entrenamiento conductual, a menos que s e especifique lo contrario. Para la dosificación oral (d.o.), s e dosificó a los animales en la cantidad indicada 60 minutos antes del entrenamiento.
C o n d ic io n a m ie n t o d e l m ie d o
J u s tif ica c ió n
[2194] El condicionamiento contextual del miedo e s una forma de aprendizaje asociativo en donde los animales aprenden a reconocer un entorno de entrenamiento (estímulo condicionado, EC) que s e ha em parejado previamente con un estímulo aversivo com o el cho que en el pie (estímulo incondicionado, EI). Cu an do s e exponen al mismo contexto en un momento posterior, los animales condicionados muestran una variedad de respuestas de miedo condicionales, incluida la conducta de congelación. V é a s e , p. ej., Fanselow, 1984, Behav. Neurosci. 98, 269-277; Fanselow, 1984, Behav. Neurosci. 98, 79-95; Phillips y LeDoux, 1992, Behav. Neurosci. 106, 274-285.
[2195] El condicionamiento contextual s e ha utilizado para investigar los sustratos neuronales que median el aprendizaje motivado por el miedo. V é a s e , p. ej., Phillips y LeDoux, 1992, Behav. Neurosci. 106, 274-285; Kim y col, 1993, Behav. Neurosci. 107, 1093-1098. Los estudios en ratones y ratas han proporcionado evidencia de la interacción funcional entre los s istem as hipocampal y no hipocampal durante el entrenamiento de acondicionamiento contextual. V é a s e , p. ej., Maren et al, 1997, Behav. Brain Res. 88, 261-274; Maren y col, 1997, Neurobiol. Aprender. Mem. 67, 142-149; Frankland y col, 1998, Behav. Neurosci. 112 , 863-874. Específicamente, las lesiones del hipocampo posteriores al entrenamiento (pero no las lesiones previas al entrenamiento) redujeron en gran medida el miedo contextual, lo que implica que: 1) el hipocampo e s esencial para la memoria contextual pero no para el aprendizaje contextual per s e y 2) en au sen cia del hipocampo durante el entrenamiento, los s istem as no hipocampales pueden apoyar el condicionamiento contextual.
[2196] El condicionamiento contextual s e ha utilizado ampliamente para estudiar el impacto de diversas mutaciones en el aprendizaje dependiente del hipocampo y las diferencias de memoria y tensión en ratones. V é a s e , p. ej., Bourtchouladze et al, 1994, Cell 79, 59-68; Bourtchouladze y col, 1998, Learn Mem. 5, 365-374; Kogan y col, 1997, Current Biology 7, 1 -11 ; Silva y col, 1996, Current Biology 6, 1509 -1518; Abel y col, 1997, Cell 88, 615-626; G ie s e y col, 1998, S c ie n ce 279, 870-873; Logue y col, 1997, Neuroscience 80, 1075-1086; Chen y col, 1996, Behav. Neurosci.
110, 1177 -1180 ; Nguyen y col, 2000, Learn Mem. 7, 170-179.
[2197] Debido a que el aprendizaje sólido s e p uede activar con una sesión de entrenamiento de unos p ocos minutos, el condicionamiento contextual ha sido especialm ente útil para estudiar la biología de p ro ceso s temporalmente distintos de la memoria a corto y largo plazo. V é a s e , p. ej., Kim et al, 1993, Behav. Neurosci. 107, 1093-1098; Abel y col, 1997, Cell 88, 615-626; Bourtchouladze y col, 1994, Cell 79, 59-68; Bourtchouladze y col, 1998, Learn. Mem. 5, 365-374. C om o tal, el condicionamiento contextual proporciona un modelo excelen te para evaluar el papel de varios g e n e s nuevos en la formación de la memoria dependiente del hipocampo.
P ro to co lo
[2198] Investigaciones anteriores habían establecido que el entrenamiento con 1 X o 2 X emparejamientos C S -U S induce una memoria submáxima (débil) en ratones de tipo salvaje. V é a s e , p. ej., US2009/0053140; Tully y col, 2003, Nat. Rev. Drug Discov. 2, 267-77; Bourtchouladze y col, 1998, Learn. Mem. 5, 365-374. En con secuencia , el condicionamiento contextual en e ste estudio s e realizó com o lo describen Bourtchouladze et al, 1994, Cell 79, 59-68.
[2199] S e utilizó un sistema automatizado de acondicionamiento del miedo (Colburn Instruments) para el condicionamiento contextual y una configuración manual (Med A ssociates) para el condicionamiento del miedo a trazas. Las ratas s e colocaron en la cá m ara de acondicionamiento y s e dejaron explorar durante 2 min. S e administraron un total de dos d e s c a r g a s en el pie (0,4-0,6 mA, 2 s de duración) con un intervalo entre e n s a y o s de 1 min. Estas condiciones de entrenamiento generan memoria submáxima o débil en ratas de control, lo que permite evaluar si un com puesto de PDElb de la presente invención pued e mejorar la formación de memoria.
[2200] La congelación s e puntuó durante 30 s d e sp u é s de la última d e sc a r g a en el pie (congelación inmediata). La congelación s e puntuó durante 30 s d e sp u é s de la última d e sc a r g a en el pie (congelación inmediata). A continuación, las ratas se devolvieron a su jaula. La memoria s e probó d e s p u é s de 24 h (LTM) durante 3 min puntuando el comportamiento de congelación utilizando algoritmos automatizados (Med Associates).
M em oria d e re c o n o c im ie n to d e o b je t o s
J u s tif ic a c ió n
[2201] El reconocimiento de objetos nuevos (NOR) e s un e n s a y o de aprendizaje de reconocimiento y recuperación de la memoria, que aprovecha la preferencia esp o n tá n e a d e los roedores para investigar un objeto nuevo en comparación con uno familiar.
[2202] La prueba NOR s e ha em pleado ampliamente para evaluar las posibles propiedades de mejora cognitiva de nuevos com p uestos derivados de la detección de alto rendimiento. El reconocimiento de objetos e s una tarea etológicamente relevante que no e s el resultado de un refuerzo negativo (choque de pies). Esta tarea s e b a s a en la curiosidad natural de los roedores por explorar objetos n oved oso s en sus entornos m ás que familiares. Obviamente, para que un objeto s e a "familiar", el animal de b e haberlo atendido antes y haber recordado e s a experiencia. Por lo tanto, los animales con mejor memoria atenderán y explorarán un objeto nuevo m ás que un objeto familiar para ellos. Durante la prueba, al animal s e le presenta el objeto de entrenamiento y un segundo, novedoso. La memoria del objeto de entrenamiento lo vuelve familiar para el animal, y luego p a s a m ás tiempo explorando el nuevo objeto nuevo que el familiar. V éase Bourtchouladze et al, 2003, Proc. Natl. Acad. Sci. EE. UU. 100, 10518-10522).
[2203] Los estudios indican que el procedimiento NOR implica varias regiones del cerebro, incluyendo la corteza y el hipocampo. Estudios recientes de neuroimagen en humanos demostraron que la memoria en el reconocimiento de objetos d ep en d e de la c orteza prefrontal (PFC). V éase Delbert et al, 1999, Neurology 52, 1413 - 1417. De acuerdo con e sto s hallazgos, las ratas con lesiones de P F C muestran una memoria de trabajo deficiente cuando s e les pide que discriminen entre objetos familiares y nuevos. Ver Mitchell, 1998, Behav. Brain Res. 97, 107-113. Otros estudios en monos y roedores sugieren que el hipocampo es importante para el reconocimiento de objetos novedosos. Véase, p. ej., Teng et al, 2000, J. Neurosci 20, 3853-3863; Mumby, 2001, Brain Res. 127, 159-181. Por lo tanto, el reconocimiento de objetos proporciona un excelente modelo de comportamiento para evaluar los efectos de los compuestos farmacológicos en la tarea cognitiva asociada con la función del hipocampo y la corteza.
Protocolo
[2204] La tarea de reconocimiento de objetos novedosos se realizó como describen Bevins y Besheer, (2006, Nat. Protocol. 1, 1306-1311) utilizando un sistema de reconocimiento de objetos novedoso estándar para ratas (Stoelting). Los objetos se colocaron en el centro de la caja, las pruebas se llevaron a cabo con poca luz y el tiempo de exploración de los objetos se evaluó utilizando Ethovision Software. Todos los videos fueron revisados por observadores capacitados.
[2205] Durante dos días consecutivos, las ratas se habituaron a la cámara durante 5 minutos con 5 minutos de manipulación inmediatamente después de la exposición al aparato. Al día siguiente, las ratas tratadas con 10% de NMP, 40% de PEG400, 50% de vehículo de agua o fármaco 60 min antes del entrenamiento fueron expuestas a dos bloques de color blanco o dos bolas de color gris (~4 cm de ancho/diámetro) durante 3 min. Aproximadamente 24 h después del entrenamiento, las ratas fueron expuestas a un objeto familiar y un objeto nuevo (la bola gris se reemplaza con un bloque blanco y viceversa) y se midió el tiempo de exploración de cada objeto. La memoria se puntuó mediante el cálculo de un índice de discriminación ((Tn - Tf)/(Tn + Tf))*100; comparación entre grupos) y por comparación del tiempo explorando el objeto nuevo con el familiar en el día de la prueba (comparación dentro del grupo).
C a t a le p s ia
Justificación
[2206] La catalepsia en ratas puede definirse como un estado inducido por fármacos en donde el animal puede colocarse en una posición corporal antinatural y permanecerá en esta posición durante un tiempo significativamente más largo que las ratas tratadas con vehículo (Wadenberg, et al, 1996, Neurosci. Biobehav. Rev, 20, 325 - 339). El bloqueo de los receptores de dopamina del cerebro por los antipsicóticos neurolépticos clásicos (p. ej., Haloperidol) produce efectos secundarios motores extrapiramidales (incluida la catalepsia) en una proporción significativa de pacientes (Baldessarini, et al. "Drugs and the treatment of psychiatric disorders" The pharmacological basis of therapeutics Goodman, et al, (eds.) Nueva York: Pergamon Press, 383-435). El estado cataléptico inducido por neurolépticos es un modelo animal generalmente aceptado de la acinesia y rigidez observadas en la enfermedad de Parkinson (Sanberg, et al, 1998, Behavioral Neuroscience, 102, 748-759).
Protocolo
[2207] La catalepsia se evaluó con la prueba de barra 60 minutos después de la inyección de haloperidol. Las patas delanteras de las ratas se colocaron sobre una barra horizontal colocada a 10 cm por encima del suelo. El tiempo transcurrido en la postura cataléptica, que se definió como una postura inmóvil manteniendo ambas extremidades anteriores en la barra, se midió con un límite máximo de 180 segundos. La automatización de la puntuación de catalepsia se realizó utilizando las cámaras Kinder Scientific Loco y los datos se registraron utilizando el software Kinder Scientific Motor Monitor.
Análisis estadísticos
[2208] Todos los experimentos de comportamiento se diseñaron y realizaron de forma equilibrada: (i) Para cada condición experimental (p. ej., un efecto de dosis específico) se utilizó un número igual de animales experimentales y de control; (ii) Cada condición experimental se puede replicar varias veces, y (iii) Se agregaron días replicados para generar el número final de sujetos. En cada experimento, el experimentador no estaba al tanto (ciego) del tratamiento de los sujetos durante el entrenamiento y las pruebas. Los datos se analizaron mediante ANOVA utilizando el software JMP o Prism, seguido de análisis de contraste o pruebas de comparación múltiple de Dunnett, cuyos resultados se muestran.
Resultados
[2209] Se encontró que los compuestos ejemplares de Fórmula I mejoran significativamente la memoria de 24 horas, en el ensayo de reconocimiento de objetos. Los experimentos de control mostraron que la administración del compuesto no afectó significativamente la distancia acumulada recorrida o la cantidad de tiempo dedicado a explorar las mitades izquierda y derecha de la caja. Se observaron efectos significativos a varias concentraciones, dependiendo del compuesto, incluidas concentraciones de 0,03 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg y 1 mg/kg.
[2210] También s e encontró que los co m p uesto s ejem plares mejoran la memoria contextual en el e n s a y o de condicionamiento del miedo. S e observaron e fectos significativos a varias concentraciones, dependiendo del com puesto, incluidos 0,03 mg/kg, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg y 1,0 mg/kg.
[2211] También s e encontró que los com p uestos ejem plares revierten la catalepsia inducida por haloperidol. S e observaron efectos significativos a varias concentraciones, dependiendo del com puesto, que van d e s d e 0,01 a 1,0 mg/kg, p.o.
Ejemplo biológico 2
Efecto de co m p uesto s ejem plares sobre la función cardíaca
[2212] Los com p uestos ejem plares de la presente invención s e evalúan en varios modelos de función cardiovascular, incluyendo la rata telemetrizada y el perro Beagle . C a d a com puesto de prueba (o vehículo) s e administra por sonda oral, y los animales s e evalúan d e sp u é s de c a d a dosis para detectar cualquier signo clínico anormal. Los parámetros hemodinámicos (frecuencia cardíaca, presión arterial sistólica, diastólica y media) y electrocardiográficos (intervalo PR, duración del Q R S , intervalo QT/QTc, intervalo RR) s e registran d e sp u é s de la dosificación.
Resultados de varios co m p uesto s ejemplares
[2213] La administración de varios com p uestos de la presente divulgación con duce a cam bios en la presión arterial y aum entos en la frecuencia cardíaca.
[2214] Un experto en la técnica entenderá que las formas de realización descritas en e ste documento no limitan el a lcan ce de la invención. La especificación, incluidos los ejemplos, e s tá destinada a ser únicamente ejemplar, y será evidente para los expertos en la técnica que s e pueden realizar varias modificaciones y variaciones en la presente invención sin apartarse del a lcan ce o espíritu de la invención tal com o s e define por las reivindicaciones adjuntas.
[2215] A dem ás, aunque s e proporcionan ciertos detalles en la presente divulgación para transmitir una comprensión profunda de la invención tal com o s e define en las formas de reivindicación adjuntas, será evidente para los expertos en la técnica q ue ciertas formas de realización pueden practicarse sin e sto s detalles. A dem ás, en ciertos c a s o s , no se han descrito métodos, procedimientos u otros detalles esp ecífico s bien conocidos para evitar oscurecer innecesariamente a sp e cto s de la invención definidos por las formas de reivindicación adjuntas.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un com puesto de Fórmula (I):
    Figure imgf000341_0001
    (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
    en donde,
    Ra e s -L1-L3, -L1-L2-L3, o -N(L4)-L5;
    L1 s e se lecc io na del grupo que consiste en: -N(Rb)-, -N(Rb)-(C(Rb)2 )m-, -N(Rb)(CH2 )mO-, -NHNH-, heterocicloalquilo de 3-15 miembros y heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho heterocicloalquilo de 3-15 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro R 1A, donde c a d a R 1A se se lecc io na independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2 , -NHalquilo C 1 - 4 , -N(alquilo
    C1-4)2, -NO 2 , -S O 2 CH 3 , -CN, -alquilo C 1 - 6 , -haloalquilo C 1 - 6 , -alquilo C 1 - 6 -OH, -alcoxi C 1 - 6 , -haloalcoxi C 1 - 6 , alquilo C 1 - 6 -O-alquilo C 1 - 4 , -C(O)alquilo C 1 - 6 , -COOalquilo C 1 - 6 , -C(O)NH 2 y -cicloalquilo C 3 - 7 ;
    c a d a m e s independientemente 0, 1 , 2 o 3;
    c a d a Rb e s independientemente -H, -OH, -alquilo C 1 - 6 , -haloalquilo C 1 - 6 , -alquilo C 1 - 6 -OH, -alquilo C 1 -6-O-alquilo C 1 - 4 , -C(O)alquilo C 1 - 6 , cicloalquilo C 3 - 7 , alquenilo C 2 - 6 o alquinilo C 2 - 6 ;
    L2 s e se lecciona del grupo que consiste en: -N(Rc)-, -N(Rc)(CH2 )m-, -O-, -S-, -alquilo C 1 - 6 , -haloalquilo C 1 - 6 , -alcoxi C 1 - 6 , -haloalcoxi C 1 - 6 , -alquenilo C 2 - 6 , -alquinilo C 2 - 6 , -C(O)alquilo C 1 - 6 , -CH Rc-, -(CH2 )mNH-, -(CH2 )mO-,
    -(CH2 )mS-, -cicloalquilo C 3 - 1 0 , heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo de 5-10 miembros, dicho alquilo C 1 - 6 , cicloalquilo C 3 - 1 0 , heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro R 1B, donde c a d a R 1B s e selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2 , -NHalquilo C1-4, -N(alquilo C1-4)2, -NO 2 , -SO2CH3, - CN, -alquilo C 1 - 6 , -haloalquilo C 1 - 6 , -alquilo C 1 - 6 -OH-alcoxi C 1 - 6 , -haloalcoxi C 1 - 6 , -alquilo C 1 - 6 -O-alquilo C 1 - 4 , -C(O)alquilo C 1 - 6 , -COOalquilo C 1 - 6 , -C(O)NH 2 , -cicloalquilo C 3 - 7 , heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo, bencilo, y heteroarilo de 5 a 10 miembros; c a d a Rc e s independientemente -H, -alquilo C 1 - 6 , -haloalquilo C 1 - 6 , -alquilo C 1 - 6 -OH, -alquilo C 1 - 6 -O-alquilo C 1 - 4 , -C(O)alquilo C 1 - 6 , -cicloalquilo C 3 - 7 , -alquenilo
    C 2 - 6 , o -alquinilo C 2 - 6 ;
    L3 s e se lecciona entre el grupo constituido por: -H, -OH, -CN, -NH2 , -NHalquilo C 1 - 4 , -N(alquilo C1-4)2, -N(R1DD)2 , -N=S(=O)(CH 3 )2 , -NO 2 , -S O 2 CH 3 , halo, -alquilo C 1 - 6 , -haloalquilo C 1 - 6 , -alcoxi C 1 - 6 , -haloalcoxi C 1 - 6 , -alquenilo C 2 - 6 , -alquinilo C 2 - 6 , -C(O)alquilo C 1 - 6 , -C(O)NH 2 , -alquilo C 1 - 6 -O-alquilo C 1 - 4 , -cicloalquilo C 3 - 1 0 , heterocicloalquilo de 3 -15 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho alquilo C 1 -6, cicloalquilo C 3 - 1 0 , heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo, bencilo, y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a cuatro R 1C, donde c a d a R 1C s e se lecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2 , -NHalquilo C 1 - 4 , -N(alquilo C 1 - 4 K -NO 2 , -S O 2 CH 3 , -CN, -alquilo C 1 - 6 , -haloalquilo C 1 - 6 , -alquilo C 1 - 6 -OH, -alcoxi C 1 - 6 , -haloalcoxi C 1 - 6 , -alquilo C 1 - 6 -O-alquilo C 1 - 4 , -C(O)alquilo C 1 - 6 , -COOalquilo C 1 - 6 , -C(O)NH 2 , -cicloalquilo C 3 - 7 , heterocicloalquilo de 3 a 15 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros; c a d a R 1DD s e se lecciona independientemente del grupo que consiste de: -H, -alquilo C 1 - 6 , -haloalquilo C 1 - 6 , -alquilo C 1 - 6 -OH, -alquilo C 1 - 6 -O-alquilo C 1 - 4 , -C(O)alquilo C 1 - 6 , -COOalquilo C 1 -6, cicloalquilo C 3 - 7 , heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros;
    L4 y L5 s e toman junto con el nitrógeno al que están unidos y forman un anillo heterocicloalquilo de 3-15 miembros o heteroarilo de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno a cuatro R 1D, donde ca d a
    R 1D s e se lecc io na independientemente del grupo que consiste en:
    L6, =O, -alquilo C 1 - 6 -OH, -alquilo C 1 - 6 -O-alquilo C 1 - 4 , y -COOalquilo C 1 - 6 ; y
    L6 se se lecc io na del grupo constituido por: -H, -OH, -CN, -NH2 , -NHalquilo C 1 - 4 , -N(alquilo C1-4)2, -N=S(=O)(CH3)2, -NO 2 , -S O 2 CH 3 , halo, -alquilo C 1 - 6 , -haloalquilo C 1 - 6 , -alcoxi C 1 - 6 , -haloalcoxi C 1 - 6 , -alquenilo C 2 - 6 , -alquinilo C 2 - 6 , -C(O)alquilo C 1 - 6 , -C(O)NH 2 , -cicloalquilo C 3 - 1 0 , -alquilo C 1 - 6 -O-alquilo
    C 1 - 4 , heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros, dicho alquilo C 1 - 6 , cicloalquilo C 3 - 1 0 , heterocicloalquilo de 3-15 miembros, fenilo, bencilo y heteroarilo opcionalmente sustituido con uno a cuatro R 1E, donde c a d a R 1E s e se lecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2 , -NHalquilo C 1 - 4 , -N(alquilo C1-4)2, -NO 2 , -S O 2 CH 3 , -CN, -alquilo C 1 - 6 , -haloalquilo C 1 - 6 , -alquilo C 1 - 6 -OH, -alcoxi C 1 - 6 , -haloalcoxi C 1 - 6 , -alquilo C 1 - 6 -O
    alquilo C 1 - 4 , -C(O)alquilo Ci-6, -COOalquilo Ci-6, -C(O)NH2 , -cicloalquilo C3 - 7 , heterocicloalquilo de 3­ 15 miembros, fenilo y heteroarilo de 5 a 10 miembros.
    2. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la estructura de
    Fórmula (Ia):
    Figure imgf000342_0001
    (Ia), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    3. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las formas de reivindicación anteriores, en donde L1 es -NH o -NHCH2 -.
    4. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las formas de reivindicación 1 a 3, en donde L3 se selecciona del grupo que consiste en: -cicloalquilo C3 - 1 0 , heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros, fenilo, y heteroarilo de 5-10 miembros, dicho -cicloalquilo C3 - 1 0 , heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros-, fenilo, y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno a tres R1C; o
    en donde L3 se selecciona del grupo que consiste en: azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, dihidropirrol, tetrahidropiridina, imidazolina, piperazina, diazepano, morfolina, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, benzo[d][1,3]dioxol, 2,3-dihidrobenzo[¿>][1.4]dioxina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, quinolin-2(1 H)-ona, decahidroisoquinolina, decahidroquinolina, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[¿>]piridina, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina, 2,3-dihidrobenzo[¿>][1.4]dioxina, pirimidinona, 3-oxabiciclo[3.1.0]hexano, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano, pirimidin-4(3H)-ona, octahidrociclopentapirrol, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-a(]pirimidina, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3.2-a(]pirimidina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4.3-c]piridazina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-c]piridazina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3.2-c]piridazina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[4.3-a]pirimidina, 5,6,7,8-tetrahidropirido[3.4-a(]pirimidina, tetrahidronaftiridina, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3.4-¿>]piridina, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[3.4-c]piridina e isoindolina, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres R1C, donde cada R1C se selecciona independientemente del grupo que consiste en: halo, -OH, =O, -NH2 , -NHalquilo C 1 - 4 , -N(alquilo C1-4)2, -NO2 , -SO2 CH3 , -CN, -alquilo C 1 - 6 , -haloalquilo C 1 - 6 , -alquilo C 1 - 6 -OH, -alcoxi C 1 - 6 , -haloalcoxi C 1 - 6 , -alquilo C 1 - 6 -O-alquilo C 1 - 4 , -C(O)alquilo C 1 - 6 , -COOalquilo C 1 - 6 , -c (o )NH2 , y -cicloalquilo C3 - 7 ; o
    en donde L3 se selecciona entre el grupo constituido por: azetidina, pirrolidina, piperidina, azepano, imidazolina, piperazina, diazepan, morfolina, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, benzo[d][1.3]dioxol, 2,3-dihidrobenzo[¿>][1.4]dioxina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, quinolin-2(1 H)-ona, decahidroisoquinolina, decahidroquinolina, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[¿>]piridina, 6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidina, 2,3-dihidrobenzo[¿>][1.4]dioxina, pirimidinona, 3-oxabiciclo[3.1.0]hexano, 3-azabiciclo[3.1.0]hexano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano y pirimidin-4(3H)-ona, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres R1C, donde cada R1C se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, =O, -NH2 , -NHalquilo C 1 - 4 , -N(alquilo C1-4)2, -CN, -alquilo C 1 - 4 , -haloalquilo C 1 - 4 , -alquilo C 1 - 4 -OH, -alcoxi C 1 - 4 , -haloalcoxi C 1 - 4 , -alquilo C1-4-O-alquilo C 1 - 4 , y -cicloalquilo C3 - 6 ; o
    en donde L3 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno a tres R1C; o
    en donde L3 se selecciona del grupo que consiste en: piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, pirrol, furano, tiofeno, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol, tetrazol, indol, indazol, benzimidazol, benzoxazol, benzotiazol, [1.2.4]triazolo[4.3-a]piridina e imidazo[1.2-a]pirazina, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres R1C, donde cada R1C es independientemente seleccionado del grupo que consiste en: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, =O, -NH2 , -NHalquilo C 1 - 4 , -N(alquilo C 1 - 4 K -CN, -alquilo C 1 - 6 , -haloalquilo C 1 - 6 , -alquilo C 1 - 6 -OR, -alcoxi C 1 - 6 , -haloalcoxi C 1 - 6 , -alquilo C 1 - 6 -O-alquilo C 1 - 4 , -C(O)alquilo C 1 - 6 , -COOalquilo C 1 - 6 , -C(O)NH2 }y -cicloalquilo C3 - 7 ; o
    en donde L3 se selecciona del grupo que consiste en: piridina, piridazina, pirazina y pirimidina, cada una opcionalmente sustituida con uno a tres R1C, donde cada R1C se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, =O, -NH2 , -NHalquilo C 1 - 4 , -N(alquilo C 1 - 4 K -CN, -alquilo C 1 - 4 , -haloalquilo C 1 - 4 , -alquilo C 1 - 4 -OH, -alcoxi C 1 - 4 , -haloalcoxi C 1 - 4 , y -cicloalquilo C3 - 6 ; o
    en donde L3 se selecciona del grupo que consiste en: pirrol, pirazol, imidazol, tiazol, oxazol e isoxazol, cada uno opcionalmente sustituido con uno a tres R1C, donde cada R1C se selecciona independientemente del grupo que consiste en: -F, -Cl, -Br, -I, -OH, =O, -NH2 , -NHalquilo C 1 - 4 , -N(alquilo C 1 - 4 K -CN, -alquilo C 1 - 4 , -haloalquilo C 1 - 4 , -alquilo C 1 - 4 -OH, -alcoxi C 1 - 4 , -haloalcoxi C 1 - 4 y -cicloalquilo C3 - 6.
    5. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las formas d e reivindicación 1 a 4, en donde c a d a Rb e s independientemente -H, -alquilo C 1 - 3 , -haloalquilo C 1 - 3 , -C 1 - 3 alquil-OH, -alquilo C 1 - 3 -O-alquiloC1-3, o -cicloalquilo C 3 - 5.
    6. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las formas d e reivindicación 1 a 5, en donde c a d a R 1C s e se lecciona independientemente del grupo que consiste en: -F, -Cl, -OH, -alquilo C 1 - 4 , -haloalquilo C 1 - 4 , -alquilo C 1 - 4 -OH, -alcoxi C 1 - 4 , y -haloalcoxi C 1 - 4.
    7. Un com puesto de la reivindicación 1, (i) seleccionado del grupo que consiste en:
    W-[6-(furan-3-il)piridin-3-il]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-[5-(morfolin-4-il)piridin-2-il]furo[2.3-a(|[2.3-a]pirimidina-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-(oxetan-3-il)furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida;
    W-(5-fluoropiridin-2-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida;
    W-(1-cianociclobutil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-(piridin-4-il)furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-(piridin-3-il)furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-N-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-(5,6,7,8-tetrahidroquinolin-8-il)furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamide; 6-metil-N-(1-metil-1 H-pirazol^-il^-tO-metilciclopropiOaminofuro^^-adpirimidin^-carboxamida;
    N -(1 ,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino|-N-(trimetil-1 H-pirazol-4-il)furo[2.3-a(|pirimidina-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino|-N-[1-(piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il|furo[2.3-a(|pirimidina-5-carboxamida; N-[1-(2-metoxietil)-3,5-dimetil-1 H-pirazol-4-il]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidina-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino|-N-{1 -[2-(morfolin-4-il)etil|-1 H-pirazol-4-il|furo[2.3-a(|pirimidina-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-(6-metilpiridin-2-il)furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-(4-metilpiridin-2-il)furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    6-met¡l-4-[(1-met¡lc¡cloprop¡l)am¡noj-N-(3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)furo[2.3-a(]p¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da;
    N-[1-(2-metoxietil)-1 H-pirazol-4-il]-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]furo[2.3-a(|pirimidina-5-carboxamida; N-(1,4-dimetil-1 H-p¡razol-3-¡l)-6-met¡l-4-[(1-met¡lc¡cloprop¡l)am¡no]furo[2.3-a(]p¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da;
    N-(dimetil-1,3-tiazol-2-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-(6-metilpiridazin-3-il)furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-N-(1-metil-1 H-¡m¡dazol-4-¡l)-4-[(1-met¡lc¡cloprop¡lo)am¡no]furo[2.3-a(]p¡r¡m¡d¡na-5-carboxam¡da;
    N-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-(6-metilpirazin-2-il)furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-(5-metilpiridin-2-il)furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    N-(1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    N-[1-(2-metoxietil)-1 H-pirazol-3-il]-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]furo[2.3-a(|pirimidina-5-carboxamida; N-(5,6-dimetilpirazin-2-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidin-5-carboxamida;
    N-(dimetil-1,3-oxazol-2-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-N-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino|-N-[1-(propan-2-il)-1 H-pirazol-3-il|furo[2.3-a(|pirimidina-5-carboxamida; N-[1-(3-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-3-il]-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]furo[2.3-a(|pirimidina-5-carboxamida;
    N-[1-(3-fluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]furo[2.3-a(|pirimidina-5-carboxamida;
    6-metil-N-(4-metil-1,3-oxazol-2-il)-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-N-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida; 6-metil-N-(2-metil-1 ^-tiazoW-il^-tO-metilciclopropiOaminolfuro^^-adpirimidin^-carboxamida;
    6-metil-N-(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino|-N-[1-(oxan-4-il)-1 H-pirazol-4-il|furo[2.3-a(|pirimidina-5-carboxamida; N, 6-dimetil-N-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    N, 6-d¡met¡l-4-[(1-met¡lc¡cloprop¡lo)am¡noj-N-[1-(propan-2-¡l)-1H-p¡razol-4-¡l]furo[2.3-a(]p¡r¡m¡d¡na-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1 -metilciclopropilo)amino|-N-[1 -(piridin-2-ilmetil)-1 H-pirazol-4-il|furo[2.3-a^pirimidina-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino|-N-[1-(pirimidin-2-il)-1 H-pirazol-4-il|furo[2.3-a(|pirimidina-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino|-N-[1-(piridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il|furo[2.3-a(|pirimidina-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino|-N-[1-(piridin-4-il)-1 H-pirazol-4-il|furo[2.3-a(|pirimidina-5-carboxamida; N-(1 -ciclopropil-1 H-pirazol-4-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1 -metilciclopropil)amino|-N-[1 -(piridin-2-il)piperidin-4-il|furo[2.3-G^pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-N-(2-metil-1,3-benzoxazol-5-il)-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-[4-(morfolin-4-il)fenil]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    6-met¡l-4-[(1-met¡lc¡cloprop¡l)am¡noj-N-[6-(morfol¡n-4-¡l)p¡r¡daz¡n-3-¡l]furo[2.3-a(]p¡r¡m¡d¡n-5-carboxam¡da; 6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[2-(morfolin-4-il)pirimidin-5-il]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[5-(morfolin-4-il)pirazin-2-il]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-[1-(pirazin-2-il)piperidin-4-il]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-il]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[1-(piridin-2-il)pirrolidin-3-il]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[1-(2-metilpirimidin-4-il)piperidin-4-il]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[1-(6-metilpirimidin-4-il)piperidin-4-il]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[1-(2,6-dimetilpirimidin-4-il)piperidin-4-il]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-[1-(pirimidin-4-il)azetidin-3-il]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-[4-(oxan-4-il)fenil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[5-(oxan-4-il)piridin-2-il]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[6-(oxan-4-il)piridin-3-il]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-[5-(oxan-4-il)pirazin-2-il]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[6-(morfolin-4-il)piridin-3-il]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-(2-{8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il}pirimidin-5-il)furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-[2-(3,3-dimetilmorfolin-4-il)pirimidin-5-il]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-{2-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]pirimidin-5-il}-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]furo[2.3-adpirimidin-5- carboxamida;
    6- metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-(3-metiloxetan-3-il)furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-(oxolan-3-il)furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-(3-metiloxolan-3-il)furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-(oxan-4-il)furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida
    6-metil-4-[(1- metilciclopropil)amino]-N-(4-metiloxan-4-il)furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-(2,2-dimetiloxan-4-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-[(1 R,5S,6R)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-6-il]furo[2.3-a]pirimidina-5-carboxamida;
    N-(4-ciclopropiloxan-4-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-(3-feniloxetan-3-il)furo[2.3-a]pirimidina-5-carboxamida;
    N-(4-etiloxan-4-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-N-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-N-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-(1,3-tiazol-2-il)furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    N-(5-metoxipiridin-2-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-(2-metilfenil)furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-(4-metilfenil)furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-(3-metilfenil)furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-(2-metilpiridin-3-il)furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-(3-fluorofenil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-(2-fluorofenil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-(1-metilpiperidin-4-il)furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-(2,5-dimetilfenil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-fenilfuro[2.3-adpirimidin-5-carboxamida N-(3-metoxifenil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-(3-fluoro-4-metilfenil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-(3,4-difluorofenil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-(3,5-difluorofenil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-(2,3-dihidro-1 H-inden-5-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-(2,3-dihidro-1 H-inden-1-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-(2,3-dihidro-1 H-inden-2-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-(2,3-dihidro-1 H-inden-4-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-[4-(propan-2-il)fenil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N -(2 H -1 ,3-benzodioxol-5-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-(4-metoxi-2-metilfenil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-(3-metoxi-2-metilfenil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-(5-fluoro-2-metoxifenil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidin-5-carboxamida;
    N-(4-fluoro-3-metoxifenil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-(2-cloro-4-metilfenil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-(2-cloro-5-metilfenil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-(4-cloro-2-fluorofenil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-N-(1-metil-1 H-indazol-5-il)-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida;
    N-(1,3-benzotiazol-5-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-(1,3-benzotiazol-6-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    N-(2,2-dimetiloxan-4-il)-N-etil-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    N-[3-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida; N-(adamantan-1-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-(6-metilpiridin-3-il)furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-(adamantan-2-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-j5H,6H,7H-ciclopenta[b]piridin-7-il|-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    N-[1-(fluorometil)ciclopropil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-[1-(4-fluorofenil)ciclopropil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-[1-(piridin-2-il)ciclopropil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-[1-(trifluorometil)ciclopropil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-N-(1-metilciclopropil)-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-N-(1-metilciclobutil)-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-ciclopropil-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-[(1 R, 3R)-3-fluorociclobutilo]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-[(1 S, 3S)-3-fluorociclobutil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-(3,3-difluorociclobutil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-(1-etilciclopropil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-[1-(hidroximetil)ciclopropil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-[1-(propan-2-il)ciclopropil]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida;
    N-[1-(metoximetil)ciclopropil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-(1-ciclopropilciclopropil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-(1-ciclobutilciclopropil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-[3-(4-fluorofenil)ciclobutil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-ciclopentil-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-ciclobutil-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-[1-(5-fluoropiridin-2-il)ciclopropil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N-[1-(2-hidroxietil)ciclopropil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-[1-(3-fluoro-4-metoxifenil)ciclopropil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-[1-(oxan-4-il)ciclopropil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-[1-(pirazin-2-il)ciclopropil]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-[1-(pirimidin-2-il)ciclopropil]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida;
    N-[1-(hidroximetil)ciclobutil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-jbiciclo[1. 1.1]pentan-1-il|-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-j1-[(4-metoxifenil)metil]ciclopropil|-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    y sales farmacéuticamente acep tables de los mismos; o
    (ii) seleccionado del grupo que consiste en:
    N-[(5-cloropirazin-2-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    N-[(5-fluoropirazin-2-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-[(5-hidroxipiridin-2-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N-j[5-(fluorometoxi)piridin-2-il]metil|-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-ciclopropil-N-[(6-metoxipirimidin-4-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5- carboxamida;
    N-[(4-fluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida; N-[(5-fluoropiridin-2-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N-[(4-cianofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida; N-[(6-metoxipiridin-2-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-[(5-metoxipiridin-2-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-j[5-(difluorometoxi)piridin-2-il]metil}-6-metil-4-[(1 -metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidin-5-carboxamida;
    N-[(3-cianofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida; 6- metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-(1,3-tiazol-2-ilmetil)furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-(1,3-tiazol-5-ilmetil)furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-(1,3-tiazol-4-ilmetil)furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-W-(piridin-2-ilmetil)furo[2.3-a]pirimidina-5-carboxamida; N-etil-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N+[(4-ciano-3-fluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-[(3-ciano-4-fluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-(oxetan-3-ilmetil)furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-(1,2-oxazol-3-ilmetil)furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-[(3-metiloxetan-3-il)metil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N-[(3-fluorooxetan-3-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-N-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il)metil]-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-(1 H-pirrol-2-ilmetil)furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; 6-metil-N-[(1-metil-1 H-pirazol-3-il)metil]-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-(1,3-oxazol-4-ilmetil)furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida; 6-metil-N-[(1-metil-1 H-pirazol-5-il)metil]-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-N-[(1-metil-1 H-pirrol-2-il)metil]-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-[(dimetil-1,3-oxazol-4-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-N-[(5-metil-1,2-oxazol-3-il)metil]-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-N-[(1-metil-1 H-imidazol-5-il)metil]-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-N-[(1-metil-1 H-imidazol-4-il)metil]-4-[(1-metilciclopropilo)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-(oxan-4-ilmetil)furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    N-[(3-fluoropiridin-4-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N-[(2-fluoropiridin-4-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-(oxolan-2-ilmetil)furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida; N-bencil-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida
    6-metil-4-[(1 -metilciclopropil)amino]-N-{[4-(morfolin-4-il)fenil]metil}furo[2.3-d]pirimidin-5-carboxamida;
    N+[(2,3-difluoro-4-metoxifenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-(tiofen-2-ilmetil)furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-(tiofen-3-ilmetil)furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida; N-(ciclohexilmetil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-[(4-metilfenil)metil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-[(3-metilfenil)metil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N+[(3-metoxifenil)metil]-N,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N, 6-dimetil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-(piridin-2-ilmetil)furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida; N, 6-dimetil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-(piridin-3-ilmetil)furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida; N-[(3-fluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida; N-[(2-fluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida; N, 6-dimetil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-(tiofen-3-ilmetil)furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida; N, 6-dimetil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-(tiofen-2-ilmetil)furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida; N-[(3,4-dimetilfenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida; N-[(2,3-dimetilfenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N-bencil-N-etil-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-[(3-metoxifenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N-[(4-fluorofenil)metil]-N,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N-[(2-fluorofenil)metil]-N,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N-[(3-fluorofenil)metil]-N,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N-[(3-etil-1,2-oxazol-5-il)metil]-N,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    N-[(2-clorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N-[(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)metil]-N,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-{[4-(difluorometoxi)fenil]metil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-[(6-fluoropiridin-2-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N-[(2-fluoropiridin-3-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; W-[(5-fluoropirimidin-2-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    W-[(6-fluoropiridin-3-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; W-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida; W-[(2-cloropirimidin-5-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(3-bromo-1,2-oxazol-5-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-W-[(3-metil-1,2-oxazol-5-il)metil]-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(5-etil-1,2-oxazol-3-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(5-ciclopropil-1,2-oxazol-3-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-([5-(propan-2-il)-1,2-oxazol-3-il]metil|furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    W-([5-(4-fluorofenil)-1,2-oxazol-3-il]metil|-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    W-{[5-(4-metoxifenil)-1,2-oxazol-3-il]metil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-cflpirimidina-5- carboxamida;
    3-[({6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidin-5-il}formamido)metil]-1,2-oxazol-5-carboxamida;
    W-[(4-fluoro-3-metoxifenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W+[(4-fluoro-3-nitrofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida;
    W-[(4-ciano-2-fluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6- metil-N-{[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1,2-oxazol-3-il]metil}-4-[(1 -metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-W-[(5-metil-1,3-oxazol-2-il)metil]-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(2-metoxipirimidin-4-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-{[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-A/-{[5-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[(4-metilpirimidin-2-il)metil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(4,6-dimetilpirimidin-2-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[(5-metilpirazin-2-il)metil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; 6-metil-W-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-{[6-(trifluorometil)-[1.2.4]triazolo[4.3-a]piridin-3-il]metil}furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida;
    W-[(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidina-5- carboxamida;
    6- metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[(4-metilpiridin-2-il)metil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; 6-metil-W-[(5-metil-1,3-tiazol-2-il)metil]-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-W-[(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)metil]-4-[(1 -metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidina-5-carboxamida;
    W-[(4-fluorofenil)metil]-W-(3-metoxipropil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(3-fluoro-4-metoxifenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(4-hidroxi-3-metoxifenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-etil-N-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-{[3-(4-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]metil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    W-[(7-metoxi-2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    W-{[3-(2-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]metil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidina-5-carboxamida;
    W-[(3,5-dimetoxifenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; W-[(4-metoxi-3,5-dimetilpiridin-2-il)metil]-W,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(2-fluoro-6-metilfenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(2-cloro-3-fluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W+[(2,6-difluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; W-[(2,4-difluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; W-[(3,4-difluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; W-"[(2-cloro-4-fluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida;
    W-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-(prop-2-en-1-il)furo[2.3-adpirimidina-5- carboxamida;
    W-[(4-etoxi-3-metoxifenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[2-(5-fluoro-2-metil-1 H-indol-3-il)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidina-5-carboxamida;
    W-[(6-cloro-2-fluoro-3-metoxifenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(4-metoxi-2-metilfenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(4-fluoro-2-metoxifenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(3-cloro-5-fluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida;
    W-[(2-metoxifenil)metil]-W,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; W-[(5-ciano-2-fluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(4-cloro-2-fluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[2-(3-etoxi-4-metoxifenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[2-(3,5-difluorofenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; W-[2-(5-cloro-2-fluorofenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; W-[2-(2,3-dimetoxifenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; W-[2-(3-cloro-4-fluorofenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; W-[(2-fluoro-6-metoxifenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(5-cloro-24-difluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(2-fluoro-3-metilfenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(2-cloro-4-metoxifenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(2-etoxi-6-fluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(4-fluoro-3-metilfenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(5-fluoro-2-metilfenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(5-cloro-2-fluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(3-fluoro-4-metilfenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6- metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[(3,4,5-trifluorofenil)metil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; W-[(3-cloro-2-fluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[3-(5-fluoro-1 H-1,3-benzodiazol-2-il)propil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    W-[(5-fluoro-1 H-indol-2-il)metil]-W,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    W-[(5-metox¡-1 H-indol-2-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-([1-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]metil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]furo[2.3-a]pirimidina-5-carboxamida;
    W-([1-(3-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]metil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]furo[2.3-a(|pirimidina-5-carboxamida;
    W-(3-hidroxipropil)-W-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    W-[(4-fluorofenil)metil]-W-(3-hidroxipropil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    W-[(6-fluoro-1 H -1 ,3-benzodiazol-2-il)metil]-W,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    W-(2-hidroxietil)-N-[(2-metoxifenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidine-5-carboxamida;
    W-(2-metoxietil)-W-[(2-metoxifenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    W-(2-metoxietil)-W-[(3-metoxifenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    W-([3-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]metil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]furo[2.3-a(|pirimidina-5- carboxamida;
    W-[2-(5-fluoro-1 H-1,3-benzodiazol-2-il)etil]-W,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    W-[(7-fluoro-2-oxo-1,2-dihidroquinolin-3-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    W-{[1-(4-fluorofenil)pirrolidin-3-il]metil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida;
    W-etil-N-[(2-metoxifenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    W-{[3-metoxi-4-(propan-2-iloxi)fenil]metil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    W-{[3-(3-fluorofenil)-1,2-oxazol-5-il]metil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidina-5-carboxamida;
    W-[(3-hidroxi-4-metoxifenil)metil]-W,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    W-[(4-metoxifenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-(prop-2-in-1-il)furo[2.3-a(|pirimidina-5-carboxamida;
    W-[(4-fluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-(prop-2-in-1-il)furo[2.3-a(|pirimidina-5-carboxamida;
    W-[(5-cloro-2-metoxifenil)metil]-W,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    W-etil-N-[(4-fluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida; W-[(2-cloro-4,5-difluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    W-[(2-fluoro-5-metilfenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida;
    W-[(4-cloro-2,6-difluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    W-[(2-fluoro-5-nitrofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    W-etil-W+[(3-fluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    W-^-^^-dimetoxifeniOetill-A/^-dimetiW-tO-metilciclopropiOaminofuro^^-adpirimidin^-carboxamida
    W-[2-(4-metoxifenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida; 6- metil-4-[(1 -metilciclopropil)amino]-^-[(2-metilpirimidin-4-il)metil]furo[2.3-a^pirimidin-5-carboxamida;
    W-{[5-(clorodifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    6-metil-W-[(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil]-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidina-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino] -^-{[2-(propan-2-il)pirimidin-4-il]metil}furo[2.3-d]pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-A/-[(1-metil-1 H-pirazol-4-il)metil]-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-A/-(pirimidin-5-ilmetil)furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; W-(5H,6H,7H-ciclopenta[d]pirimidin-2-ilmetil|-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-N-{[4-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-2-il]metil}-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-(pirimidin-4-ilmetil)furo[2.3-a]pirimidina-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-(pirimidin-2-ilmetil)furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[(6-metilpirimidin-4-il)metil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[(4-metilpirimidin-5-il)metil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[(6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)metil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-W-[(2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-4-il)metil]-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-{[5-(propan-2-il)-1,3-oxazol-2-il]metil}furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    W-[(6-metoxipirimidin-4-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(6-metoxi-2-metilpirimidin-4-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-W-[(2-metil-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-5-il)metil]-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    W-{[2-(1 H-imidazol-1-il)piridin-4-il]metil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-{[2-(morfolin-4-il)piridin-4-il]metil}furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(4-metoxi-2-metilpirimidin-5-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W+[(2-cloropirimidin-4-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(6-fluoro-5-metoxipiridin-2-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-{[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]metil}furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(6-metoxipirimidin-4-il)metil]-W,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(6-ciclopropilpirimidin-4-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(2-ciclopropilpirimidin-4-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(5-terc-butil-1,3-oxazol-2-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    W,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-(1,3-oxazol-2-ilmetil)furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    W-[2-(2-ciclopropilpirimidin-5-il)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-{[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]metil}furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[(6-metilpiridin-2-il)metil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; W-[(2-metoxipirimidin-5-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W,6-dimetil-N-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)metil]-4-[(1 -metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidin-5-carboxamida;
    W,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-(1,3-tiazol-2-ilmetil)furo[2.3-d]pirimidina-5-carboxamida;
    W,6-dimetil-N-[(5-metil-1,3-tiazol-2-il)metil]-4-[(1 -metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-W-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)metil]-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-{[4-(trifluorometil)-1,3-tiazol-2-il]metil}furo[2.3-d]pirimidina-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[(5-metilpirimidin-2-il)metil]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    W-([5-(difluorometil)pirimidin-2-il]metil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    W-([4-(difluorometil)pirimidin-2-il]metil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(2-ciclopropilpirimidin-5-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(6-metoxipiridazin-3-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-(1,3-oxazol-2-ilmetil)furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida; W-[(5-metoxi-1,3-benzoxazol-2-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-W-[(1-metil-1 H-imidazol-2-il)metil]-4-[(1-metilciclopropilo)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    W-[(5-cloropirimidin-2-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-W-[(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil]-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[(6-metilpiridazin-3-il)metil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-jimidazo[1.2-a]pirazin-6-ilmetil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-j[4-(trifluorometoxi)fenil]metil}furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-j[2-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil]metil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[2-(5-fluoro-1 H -1 ,3-benzodiazol-2-il)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    W-[(6-fluoro-1 -metil-1 H -1 ,3-benzodiazol-2-il)metil]-6-metil-4-[(1 -metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    W-[(2-etilpirimidin-4-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; W-[(dimetil-1,3-oxazol-2-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(5-fluoro-1 H-1,3-benzodiazol-2-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidina-5- carboxamida;
    W-[2-(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-il)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    W-[(5-metoxipirazin-2-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(5-ciclopropilpirazin-2-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(5-fluoro-1 -metil-1 H -1 ,3-benzodiazol-2-il)metil]-6-metil-4-[(1 -metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    W-[2-(5-fluoro-1 -metil-1 H -1 ,3-benzodiazol-2-il)etil]-6-metil-4-[(1 -metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    6- metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-j[6-(morfolin-4-il)piridin-2-il]metil}furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-W-[(2-metil-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)metil]-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-j[2-(morfolin-4-il)-1,3-tiazol-4-il]metil}furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    6-metil-W-[(2-metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metil]-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    6-metil-W-[(1-metil-1 H -1,2,4-triazol-3-il)metil]-4-[(1 -metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidina-5-carboxamida;
    6-metil-W-[(2-metil-1,3-tiazol-5-il)metil]-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-W-[(2-metil-1,3-oxazol-5-il)metil]-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-j[6-(morfolin-4-il)piridazin-3-il]metil}furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-W-[(2-metil-1,3-oxazol-4-il)metil]-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(5-fluoro-1,3-benzoxazol-2-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[3-(pirrolidin-1-il)propil]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida; 6-metil-W-[(4-metil-1,3-oxazol-2-il)metil]-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    W-etil-N-[(6-metoxipirimidin-4-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[2-(4-fluorofenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[2-(morfolin-4-il)etil]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[2-(1 H-pirrol-1-il)etil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; W-[2-(furan-2-il)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[2-(1 H-imidazol-1-il)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]furo[2.3-a]pirimidina-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-(2-feniletil)furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[2-(3-clorofenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; W-[2-(4-metoxifenil)etil]-W,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; W-[2-(5-fluoro-1 H-indol-3-il)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[3-(1 H-imidazol-1-il)propil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[2-(tiofen-2-il)etil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[2-(4-metilfenil)etil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[2-(2-metilfenil)etil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-(2-ciclohexiletil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-(2-feniletil)furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[2-(piridin-2-il)etil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[3-(morfolin-4-il)propil]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida; W-([1-(etoximetil)ciclopropil]metil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-([1-(3-fluorofenil)ciclopentil]metil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-([1-(2-fluorofenil)ciclopentil]metil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-etil-N-[(3-metoxifenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-ciclopropil-N-[(2-metoxifenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-(ciclopropilmetil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(2,2-difluorociclopropil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    y s a le s farmacéuticamente aceptables de los mismos; o
    (iii) se leccionado del grupo que consiste en:
    W-[1-(5-fluoropiridin-2-il)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; W-[1-(4-fluorofenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[1-(piridin-2-il)etil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[2-(piridin-2-il)propan-2-il]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; W,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W,W,6-trimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-(2-metoxietil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-(2-fluoroetil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida;
    W-(2-hidroxietil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida;
    W-(4-hidroxi-2-metilbutan-2-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-(propan-2-il)furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-(2-metilpropil)furo[2.3-d]pirimidin-5-carboxamida;
    W-terc-butil-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-pentifuro[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-N-(3-metilbutil)-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-(pentan-3-il)furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-N-(3-metilbutan-2-il)-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-(2-etoxietil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[2-(propan-2-iloxi)etil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-(1-feniletil)furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-(prop-2-in-1-il)furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-propilfuro[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-butil-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-(2-fenilpropan-2-il)furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; W-[1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    N-[1-(3-fluoro-4-metoxifenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-[(1S)-1-(2-fluoro-4-metoxifenil)etil]-6-metil-4-[(1 -metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-[(1 R)-1-(2-fluoro-4-metoxifenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]furo[2.3-a]pirimidina-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-[1-(pirazin-2-il)etil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)aminoj-N-[1-(pirimidin-4-il)etil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; 6-metil-N-[1-(5-metil-1,2-oxazol-3-il)etil]-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carbohidrazida; N-(1-fluoro-2-metilpropan-2-il)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-(1-ciclopropiletil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-(1-ciclopropilpropil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-ajpirimidin-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-[1-(1-metilciclopropil)etil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-[(1-metilciclopropil)metil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N-[1-(4-metoxifenil)propil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N-[1-(3-metoxifenil)etil]-N,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; W-[(7S^1-(3-metoxifenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-ajpirimidin-5-carboxamida; N-[(1 R)-1-(3-metoxifenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    N-[(1 S)-1 -(4-metoxifenil)etil]-6-metil-4-[(1 -metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    N-[(1 S)-1-(2-metoxifenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N-[(1 fí)-1-(4-fluorofenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]furo[2.3-djpirimidina-5-carboxamida;
    N-[(íSj-1-(4-fluorofenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N-[1-(2,5-difluorofenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N-[1-(3-metoxifenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N-[2-hidroxi-3-(4-metoxifenoxi)propil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-[1-(4-metoxi-3-metilfenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-[1-(3-fluoro-4-metoxifenil)etil]-N,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-[1-(4-fluorofenil)-2-hidroxietil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-[(1 R)-1-(2,4-difluorofenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    N-[(íSj-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-N-(2-metilbut-3-in-2-il)-4-[(1-metilciclopropil)aminolfuro[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida; N-[1-(4-fluorofenil)propan-2-il]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-[1-(3,5-difluorofenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N-[1-(4-fluorofenil)propil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N-[1-(3,5-dimetoxifenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N-[(1 R)-1-(3,4-dimetoxifenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-[2-(2-metoxifenoxi)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N-[2-(2-metoxifenoxi)etil]-N,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-[2-(2-fluorofenoxi)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N-[(1 R)-1-(4-metoxifenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    N-[1-(2-metoxifenil)etil]-N,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N-[2-(4-fluorofenoxi)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N^2-[(4-metoxifenil)sulfanil]etil}-6-metil-4-[(1 -metilciclopropil)amino]furo[2.3-a^pirimidin-5-carboxamida;
    N-[1-(4-etoxi-3-fluorofenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    N-[1-(3,4-dimetoxifenil)propil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[1-(4-metoxi-3,5-dimetilfenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    W-[2-hidroxi-3-(3-metoxifenoxi)propil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidin-5-carboxamida;
    W-etil-N-[2-(4-metoxifenoxi)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    W-[3-(4-metoxifenoxi)propil]-W,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[1-(2-metoxifenil)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; N-[(1 R)-1-(5-fluoropirimidin-2-il)etil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    N-[1-(4-fluorofenil)etil]-N,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; n-metoxi-N,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-[1-(pirimidin-5-il)etil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-[1-(1,3-oxazol-2-il)etil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-[1-(1,2-oxazol-3-il)etil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]-N-(3,3,3-trifluoropropilo)furo[2.3-a]pirimidina-5-carboxamida; N-(2-{[dimetil(oxo)-A6-sulfaniliden]amino}etil)-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida;
    y s a le s farmacéuticamente aceptables de los mismos; o
    (iv) seleccionado del grupo que consiste en:
    3- fluoro-5-(1-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carbonil}-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)piridin-2-carbonitrilo;
    5-[4-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -carbonil]-6-metil-N-(1 -metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[4-(5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)piperidin-1-carbonil]-6-metil-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[4-(5-fluoropirimidin-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carbonil]-6-metil-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidina-4-amina;
    5-[3-(2-fluoropiridin-4-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-metil-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    N-(2-fluoroetil)-2-(1-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carbonil}piperidin-4-il)pirimidin-4-amina;
    5- [3-(5-fluoropiridin-2-il)azetidin-1-carbonil]-6-metil-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a]pirimidin-4-amina;
    4- (1-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carbonil}azetidin-3-il)benzonitrilo; 6- metil-N-(1-metilciclopropil)-5-[3-(1,3-tiazol-2-il)azetidin-1-carbonil]furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 5- {3-[3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il]azetidina-1-carbonil}-6-metil-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[3-(4-fluorofenil)azetidin-1-carbonil]-6-metil-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 5-[3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-metil-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 5-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-carbonil]-6-metil-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 5- [4-fluoro-4-(piridin-2-il)piperidin-1 -carbonil]-6-metil-N-(1 -metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    4- (4-fluorofenil)-1-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carbonil}piperidin-4-ol; 3-(4-fluorofenil)-1-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carbonil}pirrolidin-3-ol; 6- metil-N-(1-metilciclopropil)-5-[3-(piridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]furo[2.3-a]pirimidin-4-amina; 6-metil-N-(1-metilciclopropil)-5-[3-(piridin-3-il)pirrolidin-1-carboniljfuro[2.3-a]pirimidin-4-amina;
    6-metil-N-(1-metilciclopropil)-5-[3-(piridin-4-il)pirrolidin-1-carbonil]furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5- [3-(4-fluorofenil)-3-metilpirrolidin-1 -carbonil]-6-metil-N-(1 -metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    3-(4-fluorofenil)-1-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carbonil}azetidin-3-ol; 5- (3-metoxi-3-fenilazetidin-1-carbonil)-6-metil-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 6- metil-N-(1-metilciclopropil)-5-(morfolin-4-carbonil)furo[2.3-ajpirimidin-4-amina;
    5-{3-[4-(difluorometil)fenil]pirrolidin-1-carbonil}-6-metil-Ñ-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-(3-fluoro-3-fenilpirrolidin-1-carbonil)-6-metil-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 5-[3-fluoro-3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-metil-N+(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    1-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carbonil}pirrolidin-3-ol;
    N,N-dimetil-1-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carbonil}piperidin-4-amina; 5-[2-(furan-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-metil-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    1-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carbonil}-4-fenilpiperidin-4-carbonitrilo; 5-[3-(4-fluorofenil)azepano-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina; 5- [4-(4-fluorofenil)azepano-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina; 6- metil-W-(1-metilciclopropil)-5-[4-(piridin-2-il)piperidin-1-carbonil]furo[2.3-a]pirimidin-4-amina; 6-metil-W-(1-metilciclopropil)-5-[4-(pirimidin-2-il)piperidin-1-carbonil]furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina; 5- (3-fluoro-3-fenilazetidin-1-carbonil)-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina; 6- metil-5-[3-(1 -metil-1 H-imidazol-2-il)pirrolidina-1 -carbonil]-N-(1 -metilciclopropilo)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    6-metil-5-[3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)pirrolidin-1 -carbonil]-N-(1 -metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[4-(3-cloro-5-fluoropiridin-2-il)piperidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a]pirimidin-4- amina;
    5- [3-(5-cloropirimidin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a]pirimidin-4-amina;
    5-[3-(5-fluoropiridin-3-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[4-(5-cloropirimidin-2-il)piperidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[4-(4-metoxipirimidin-2-il)piperidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    4- (1-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carbonil}pirrolidin-3-il)fenol;
    1- {6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carbonil}-3-fenilpirrolidin-3-ol;
    5- [3-(5-cloropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[4-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)piperidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[3-(6-fluoropiridin-2-il)azetidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    2- (1-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carbonil}piperidin-4-il)pirimidin-5-ol; 5- [4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    6- metil-W-(1-metilciclopropil)-5-[4-(5-metilpirimidin-2-il)piperidin-1-carbonil]furo[2.3-a]pirimidin-4-amina;
    5-[3-(3-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 5-[4-(6-metoxipiridazin-3-il)piperidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[4-(5-metoxipirazin-2-il)piperidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[4-(5-metoxipiridin-2-il)piperidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[3-(6-metoxipiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5- [4-(4-ciclopropilpirimidin-2-il)piperidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a]pirimidin-4- amina;
    6- metil-W-(1-metilciclopropil)-5-[4-(4-propilpirimidin-2-il)piperidin-1-carbonil]furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5- [4-(5-metoxipirimidin-2-il)piperidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[3-(6-bromopiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5- [3-(5-bromopiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    4-(1-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carbonil}piperidin-4-il)benzamida; 6- metil-W-(1-metilciclopropil)-5-[4-(6-metilpiridin-3-il)piperidin-1-carbonil]furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    6-metil-W-(1-metilciclopropil)-5-[4-(4-metilfenil)piperidin-1-carbonil]furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 4- (1-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carbonil}piperidin-4-il)benzonitrilo; 5- [3-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 6- metil-W-(1-metilciclopropil)-5-[4-(4-metilpirimidin-2-il)piperidin-1-carbonil]furo[2.3-a]pirimidin-4-amina;
    5- [4-(4,5-dimetilpirimidin-2-il)piperidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    6- metil-W-(1-metilciclopropil)-5-[4-(5-metilpirazin-2-il)piperidin-1-carbonil]furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5- [4-(2-metoxipirimidin-5-il)piperidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    6- metil-W-(1-metilciclopropil)-5-[3-(3-metilfenil)pirrolidin-1-carbonil]furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 6-metil-W-(1-metilciclopropil)-5-{3-[3-(trifluorometil)fenil]pirrolidin-1-carbonil}furo[2.3-a]pirimidin-4-amina;
    5-[3-(3,5-dimetilfenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina; 5-"[3-(3-fluorofenoxi)pirrolidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina; 5-[3-(4-fluorofenoxi)pirrolidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina; 5-{3-[(4-fluorofenil)metil]pirrolidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    5-[4-(6-metoxipiridin-2-il)piperidin-1-carbonil]-6-metil-W+(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5- [4-(5-metoxi-4-metilpirimidin-2-il)piperidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    6- metil-W-(1-metilciclopropil)-5-{4-[5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]piperidin-1-carbonil}furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    4-(6-fluoropiridin-2-il)-1-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carbonil}piperidin-4- carbonitrilo;
    2-(1-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carbonil}azetidin-3-il)pirimidin-5-carboxilato de metilo;
    5- {3-[(2-fluorofenil)metoxi]azetidin-1-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-{3-[(3-fluorofenil)metoxi]azetidin-1-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 5-[3-(4-fluorofenoxi)azetidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 5-[4-(3-metoxifenil)piperidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 5-[4-(4,6-dimetoxipirimidin-2-il)piperidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a]pirimidin-4- amina;
    5- [3-(3-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[4-(6-fluoro-5-metoxipiridin-2-il)piperidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-fluoro-2-(1-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carbonil}piperidin-4-il)-W-(propan-2-il)pirimidin-4-amina;
    5-[3-(6-fluoropiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[2-(4-fluorofenil)piperidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 5-[2-(3-metoxifenil)pirrolidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a]pirimidin-4-amina; 5-[2-(3-metoxifenil)piperidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 5-[4-(2-fluorofenoxi)piperidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina; 5-[4-(4-fluorofenoxi)piperidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 5-[2-(3-fluorofenil)azepano-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 5-[3-(2-metoxifenoxi)azetidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 5-[3-(3-metoxifenoxi)azetidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 5-{4-[5-(fluorometoxi)pirimidin-2-il]piperidin-1-carbonil}-6-metil-W+(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-{3-[4-(fluorometoxi)fenil]pirrolidin-1-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5- [3-(5-fluoropirimidin-2-il)-2,5-dihidro-1 H-pirrol-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    2-(1-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carbonil}-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirimidina-4-carbonitrilo;
    6- metil-5-[4-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)piperidina-1-carbonil]-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    6-metil-5-[4-(1 -metil-1 H - 1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -carbonil]-N-(1 -metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    6-metil-5-[4-(1 -metil-1 H -1,2,3-triazol-4-il)piperidin-1 -carbonil]-N-(1 -metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[4-(1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)piperidin-1 -carbonil]-6-metil-A/-(1 -metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5- [4-(2,4-dimetil-1 H-imidazol-5-il)piperidina-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    6- metil-W-(1 -metilciclopropilo)-5-{4-[1 -(propan-2-il)-1 H-pirazol-3-il]piperidina-1 -carbonil}furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    6-metil-5-[4-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)piperidin-1 -carbonil]-N-(1 -metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[4-(2-fluoro-1,3-tiazol-5-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -carbonil]-6-metil-W-(1 -metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[4-(5-metoxipirazin-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidina-4-amina;
    5-[4-(5-metoxipiridin-2-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidina-4-amina;
    5-{3-[4-(2-fluoroetoxi)fenil]pirrolidin-1-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    5-[3-(6-fluoro-4-metilpiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a]pirimidin-4- amina;
    5- [3-(5-fluoro-6-metilpiridin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpyrimidin-4-amina;
    5- [3-(5-fluoro-4-metilpirimidin-2-il)pirrolidin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    6- metil-W-(1-metilciclopropil)-5-{3-[6-(trifluorometil)piridin-2-il]pirrolidin-1-carbonil}furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    6-metil-W-(1-metilciclopropil)-5-{3-[4-(trifluorometil)piridin-2-il]pirrolidin-1-carbonil}furo[2.3-adpirimidin-4-amina; o
    (v) seleccionado del grupo que consiste en
    6-metil-W-(1-metilciclopropil)-5-(4-fenilpiperazin-1-carbonil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    6-metil-W-(1-metilciclopropil)-5-[4-(1,3-tiazol-2-il)piperazin-1-carbonil]furo[2.3-a]pirimidin-4-amina; 6-metil-W-(1-metilciclopropil)-5-[4-(piridin-2-il)piperazina-1-carbonil]furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 5- [4-(5-fluoropiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    6- metil-W-(1-metilciclopropil)-5-[4-(5-metilpiridin-2-il)piperazin-1-carbonil]furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    4- (4-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carbonil}piperazin-1-il)benzonitrilo; 5- [4-(4-fluorofenil)piperazin-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 1- (3,4-difluorofenil)-4-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidin-5-carbonil}piperazin-2- ona;
    6- metil-W-(1-metilciclopropil)-5-[2-(piridin-2-il)morfolin-4-carbonil]furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 6-metil-W+(1-metilciclopropil)-5-[2-(piridin-4-il)morfolin-4-carbonil]furo[2.3-a]pirimidin-4-amina; 6-metil-W-(1-metilciclopropil)-5-[2-(piridin-3-il)morfolin-4-carbonil]furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    6-metil-5-[2-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)morfolin-4-carbonil]-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[2-(4-fluorofenil)morfolin-4-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 5-[2-(4-metoxifenil)morfolin-4-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a]pirimidin-4-amina; 5-[4-(3-fluoropiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[4-(5-fluoropirimidin-2-il)piperazina-1-carbonil]-6-metil-W+(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[4-(6-fluoropiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5- [4-(2-fluorofenil)-1,4-diazepano-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    6- metil-W+(1-metilciclopropil)-5-(4-fenil-1,4-diazepano-1-carbonil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 6-metil-W-(1-metilciclopropil)-5-[4-(piridin-2-il)-1,4-diazepano-1-carbonil]furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 5-[4-(4-metoxifenil)-1,4-diazepano-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[4-(2-fluoropiridin-4-il)piperazina-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[4-(6-fluoropirimidin-4-il)piperazina-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[4-(2-fluoropirimidin-4-il)piperazina-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5- [4-(4-metoxifenil)piperazina-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 6- metil-5-(4-metil-1,4-diazepan-1-carbonil)-N-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 1-(4-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carbonil}piperazin-1-il)etan-1-ona; 1 -(4-{6-metil-4-[(1 -metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carbonil}-1,4-diazepan-1 -il)etan-1 -ona;
    5-(4-terc-butilpiperazina-1-carbonil)-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[4-(2-metoxietil)piperazina-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 5- [4-(6-fluoropiridin-3-il)piperazina-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    6- metil-W+(1-metilciclopropil)-5-[4-(tetracloropiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[4-(5-metoxipirimidin-2-il)piperazina-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a]pirimidin-4-amina;
    5-[4-(5-fluoropirimidin-2-il)-2-metilpiperazina-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[4-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metilpiperazina-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-[4-(2-fluoro-4-metanosulfonilfenil)piperazina-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5- [4-(2-cloro-5-fluoropirimidin-4-il)piperazina-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    6- metil-W-(1-metilciclopropil)-5-[4-(pirimidin-5-il)piperazin-1-carbonil]furo[2.3-d]pirimidin-4-amina; 5-{4-[(4-fluorofenil)metil]piperazina-1-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5-[4-(4-metoxipirimidin-2-il)piperazina-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a]pirimidin-4-amina;
    5-[4-(4-fluoro-2-metanosulfonilfenil)piperazina-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina; 5-[4-(2-fluoro-4-metanosulfonilfenil)-2-metilpiperazina-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5-[4-(2-fluoro-4-nitrofenil)piperazina-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5-[4-(2,4-difluorofenil)piperazina-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5-[3-(4-fluorofenil)piperazina-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina; 5-{4-[(3-fluorofenil)metil]piperazina-1-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    y sales farmacéuticamente acep tables de los mismos; o
    (vi) seleccionado del grupo que consiste en:
    5-{2-ciclopropil-5H,6H,7H,8H-pirido[4.3-d]pirimidina-6-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5-{4-metoxi-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-d]pirimidina-7-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-{4-fluoro-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-c/]pirimidina-7-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-{4-cloro-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-d]pirimidina-7-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-{4-[(2-fluoroetil)amino]-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-d]pirimidina-7-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    3-(fluorometil)-7-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidin-5-carbonil}-3H,4H,5H,6H,7H,8H -pirido[3.4-d]pirimidin-4-ona;
    5-[4-(fluorometoxi)-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-d]pirimidin-7-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5-{4-[(3fíj-3-fluoropirrolidin-1-il]-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-d]pirimidin-7-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-c/]pirimidin-4-amina;
    7- {6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidina-5-carbonil}-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-4-ol;
    5-[4-(2-fluoroetoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-7-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    7-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidina-5-carbonil}-2-(propan-2-il)-3H,4H,5H,6H,7H-8H-pirido[3.4-d]pirimidin-4-ona;
    5-{4-etil-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-c/]pirimidina-7-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    7-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidina-5-carbonil}-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-adpirimidin-4-carbonitrilo;
    5-{4-etoxi-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-d]pirimidina-7-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5- [4-metoxi-2-(propan-2-il)-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-d]pirimidina-7-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    6- metil-W-(1-metilciclopropil)-5-[2-(trifluorometil)-5H,6H,7H-pirrolo[3.4-d]pirimidin-6-carbonil]furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5- [2-(4-fluorofenil)-5H,6H,7H-pirrolo[3.4-c/]pirimidin-6-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    6- metil-5-{2-metil-5H,6H,7H,8H-pirido[4.3-d]pirimidin-6-carbonil}-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5-(5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridin-2-carbonil)-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5-{2-terc-butil-5H,6H,7H,8H-pirido[4.3-d]pirimidin-6-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5- {2-metoxi-5H,6H,7H,8H-pirido[4.3-d]pirimidina-6-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    2-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidin-5-carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-carbonitrilo;
    6- metil-W-(1-metilciclopropil)-5-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina; 6-metil-W-(1-metilciclopropil)-5-{5H,6H,7H-pirrolo[3.4-¿>]piridin-6-carbonil}furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    6-metil-5-(7-metil-1,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridin-2-carbonil)-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    6-metil-5-(2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-6-carbonil)-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5-(5-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridin-2-carbonil)-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-7-carbonil)-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-6-carbonil)-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5-{3-cloro-5H,6H,7H,8H-pirido[4.3-c]piridazina-6-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5- {2-cloro-5H,6H,7H,8H-pirido[4.3-d]pirimidina-6-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    6- metil-W-(1-metilciclopropil)-5-[2-(oxan-4-il)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-6-carbonil]furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    6-metil-W-(1-metilciclopropil)-5-[2-(propan-2-il)-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-d]pirimidin-7-carbonil]furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5-{2-ciclopropil-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-d]pirimidina-7-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5-{2-fluoro-5H,6H,7H,8H-pirido[4.3-c/]pirimidina-6-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5- {2-fluoro-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-c/]pirimidina-7-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    2-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidin-5-carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ol;
    2-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidin-5-carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ol;
    2-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidina-5-carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-8- ol;
    2-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidin-5-carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ol;
    6- {6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidina-5-carbonil}-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-3-ol;
    6-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidina-5-carbonil}-1,2,5,6,7,8-hexahidro-2,6-naftiridin-1-ona;
    1 -metil-2-{6-metil-4-[(1 -metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidin-5-carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-ol;
    5-[4-(ciclopropilamino)-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-d]pirimidina-7-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5- {4-[(ciclopropilmetil)amino]-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-c/]pirimidina-7-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    2-(4-fluorofenil)-7-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidina-5-carbonil}-3H,4H,5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-d]pirimidin-4-ona;
    2-(metoximetil)-7-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidina-5-carbonil}-3H,4H,5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-d]pirimidin-4-ona;
    6- metil-5-{4-metil-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-d]pirimidin-7-carbonil}-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    6-metil-W-(1-metilciclopropil)-5-[4-(propan-2-iloxi)-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-d]pirimidina-7-carbonilo]furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    6- metil-W-(1-metilciclopropil)-5-{5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-d]pirimidina-7-carbonil}furo[2.3-d]pirimidina-4-amina;
    7 - metoxi-1-metil-2-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidin-5-carbonil}-1,2,3,4-tetrahidroisoquinoliN-6-ol;
    5-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil)-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a]pirimidin-4- amina;
    5- {4-metoxi-5H,6H,7H-pirrolo[3.4-d|pirimidina-6-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina;
    6- metil-W-(1-metilciclopropil)-5-[4-(propan-2-il)-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-d|pirimidina-7-carbonilo]furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    6-metil-W-(1-metilciclopropil)-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-7-carbonil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina;
    6-metil-W-(1-metilciclopropil)-5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-6-carbonil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina;
    5-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridin-2-carbonil)-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina;
    5- (2-metoxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-6-carbonil)-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina;
    6- metil-W-(1-metilciclopropil)-5-(1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridin-2-carbonil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina;
    5-(6-cloro-1,2,3,4-tetrahidro-2,7-naftiridin-2-carbonil)-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina;
    5- {4-metoxi-5H,6H,7H,8H-pirido[4.3-d|pirimidina-6-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina;
    6- metil-W-(1-metilciclopropil)-5-(1,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridin-2-carbonil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina;
    2-ciclopropil-6-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidina-5-carbonil}-3H,4H,5H,6H,7H-pirrolo[3.4-d|pirimidin-4-ona;
    6-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-d|pirimidina-5-carbonil}-2-(propan-2-il)-3H,4H,5H,6H,7H-pirrolo[3.4-d|pirimidin-4-ona;
    5-{2-ciclopropil-4-metoxi-5H,6H,7H-pirrolo[3.4-d|pirimidin-6-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina;
    5-[4-metoxi-2-(propan-2-il)-5H,6H,7H-pirrolo[3.4-d|pirimidina-6-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina;
    5-{2-cloro-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-d|pirimidina-7-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina;
    5-{2-metoxi-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-d|pirimidina-7-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina;
    5-{4-metoxi-2-metil-5H,6H,7H-pirrolo[3.4-d|pirimidina-6-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina;
    5-{4-metoxi-2-metil-5H,6H,7H,8H-pirido[4.3-d|pirimidina-6-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina;
    5- {3-bromo-5H,6H,7H-pirrolo[3.4-¿>]piridin-6-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina; 6-metil-W-(1-metilciclopropilo)-5-[3-(oxan-4-il)-5H,6H,7H-pirrolo[3.4-¿>]piridina-6-carbonil|furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    6- metil-W-(1-metilciclopropil)-5-{4-[(propan-2-il)amino]-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-d|pirimidina-7-carbonil}furo[2.3-d|pirimidin-4-amina;
    5-[4-(fluorometoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,7-naftiridin-7-carbonil|-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidina-4-amina;
    5-[5-(fluorometoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil|-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina;
    5-[6-(fluorometoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil|-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina;
    5-[8-(fluorometoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil|-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina;
    5-[7-(fluorometoxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil|-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina;
    5-[3-(fluorometoxi)-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridin-6-carbonil|-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidina-4-amina;
    5-[5-(fluorometoxi)-1,2,3,4-tetrahidro-2,6-naftiridin-2-carbonil|-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidina-4-amina;
    5-[7-(fluorometoxi)-1 -metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-carbonil|-6-metil-W-(1 -metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina;
    5-[4-(fluorometoxi)-2-(metoximetil)-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-d|pirimidin-7-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d|pirimidin-4-amina;
    5- {4-[(3S^3-fluoropirrolidin-1-il]-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-d|pirimidina-7-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-c/|pirimidin-4-amina;
    6- metil-W-(1-metilciclopropilo)-5-[4-(morfolin-4-il)-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-d|pirimidin-7-carbonilo|furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    5-[4-(3-fluoroazetidin-1-il)-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-c/|pirimidina-7-carbonil]-6-metil-A/-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    5-{2-cloro-4-[(propan-2-il)amino]-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-a(|pirimidina-7-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-a|pirimidin-4-amina;
    5-{4-[ciclopropil(metil)amino]-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-c/|pirimidin-7-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-a|pirimidin-4-amina;
    5- [4-(dimetilamino)-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-a(|pirimidina-7-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    6- metil-5-[4-(metilamino)-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-a(|pirimidin-7-carbonil]-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    6-metil-5-{4-[metil(oxan-4-il)amino]-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-a(|pirimidina-7-carbonil}-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    6-metil-W-(1-metilciclopropil)-5-{4-[(oxan-4-il)amino]-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-a(|pirimidina-7-carbonil}furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    5- (4-{[1-(metoximetil)ciclopropil]amino}-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-a(|pirimidina-7-carbonil)-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-c/|pirimidin-4-amina;
    6- metil-W-(1-metilciclopropil)-5-{4-[(1-metilciclopropil)amino]-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-a(|pirimidina-7-carbonil}furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    6-metil-W-(1-metilciclopropil)-5-[4-(oxan-4-il)-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-a(|pirimidina-7-carbonilo]furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    6-metil-W-(1-metilciclopropil)-5-[4-(prop-1-en-2-il)-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-a(|pirimidina-7-carbonil]furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    5- {4-ciclopropil-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-a(|pirimidina-7-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    6- metil-W-(1-metilciclopropil)-5-{4-propoxi-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-c/|pirimidina-7-carbonilo}furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    6-metil-W-(1-metilciclopropil)-5-[4-(2-metilpropoxi)-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-a(|pirimidin-7-carbonil]furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    5-[4-(ciclopropilmetoxi)-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-a(|pirimidin-7-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    5-[4-(2-metoxietoxi)-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-a(|pirimidin-7-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    5-{4-ciclobutoxi-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-a(|pirimidina-7-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    5-{4-ciclopropoxi-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-a(|pirimidina-7-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    5- {2-ciclopropil-4-metoxi-5H,6H,7H,8H-pirido[3.4-a(|pirimidina-7-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    y sales farmacéuticamente acep tables de los mismos; o
    (vii) seleccionado del grupo que consiste en:
    6- metil-W-(1 -metilciclopropilo)-5-[4-(propan-2-il)-1 H-pirazol-1 -carbonil]furo[2.3-c/|pirimidin-amina 4-; 6-metil-W-(1-metilciclopropil)-5-(4-fenil-1 H-pirazol-1-carbonil)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    5-[4-(4-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    5- [4-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina; 6- metil-5-(4-metil-1 H-pirazol-1-carbonil)-N-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    6-metil-W-(1-metilciclopropil)-5-(trimetil-1 H-pirazol-1-carbonil)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    6-metil-W-(1 -metilciclopropil)-5-(1 H-pirazol-1 -carbonil)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    5-(3,5-dimetil-1 H-pirazol-1-carbonil)-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    5-[4-(3-metoxifenil)-1 H-pirazol-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    5-[3,5-dimetil-4-(morfolin-4-ilmetil)-1 H-pirazol-1-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    y sales farmacéuticamente acep tables de los mismos; o
    (viii) seleccionado del grupo que consiste en: 5-{3-ciclopropil-1-etil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1.5-a]pirazina-7-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    5-[(8aSj-octahidropirrolo[1.2-a]piperazina-2-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    5- {5H,6H,7H,8H-imidazo[1.2-a]pirazina-7-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-a(|pirimidina-4-amina;
    6- metil-W-(1-metilciclopropilo)-5-[2-(trifluorometil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1.2-a]pirazina-7-carbonil]furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    5- {3-bromo-5H,6H,7H,8H-imidazo[1.2-a]pirazina-7-carbonil}-6-metil-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    6- metil-5-{2-metil-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1.5-a]pirazina-5-carbonil}-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    6-metil-5-{2-metil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1.2-a]pirazina-7-carbonil}-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5- {6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-c/]pirimidina-5-carbonil}-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1.5-a ]pirazina-2-carbonitrilo;
    6- metil-A/-(1-metilciclopropil)-5-[1-(oxan-4-il)-3-(trifluorometil)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1.5-a]pirazina-7- carbonil]furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    6-metil-5-[3-metil-1 -(oxan-4-il)-5H,6H,7H,8H-imidazo[1.5-a]pirazina-7-carbonil]-N-(1 -metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5-{5H,6H,7H,8H-imidazo[1.5-a]pirazina-7-carbonil}-6-metil-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidina-4-amina;
    5- {3-bromo-4H,5H,6H,7H-pirazolo[1.5-a]pirazina-5-carbonil}-6-metil-N-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    6- metil-N-(1-metilciclopropil)-5-{4H,5H,6H,7H-pirazolo[1.5-a]pirazina-5-carbonil}furo[2.3-d]pirimidin-4- amina;
    5- {3-ciclopropil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1.5-a]pirazina-7-carbonil}-6-metil-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5-{1 -cloro-3-ciclopropil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1.5-a]pirazina-7-carbonil}-6-metil-N-(1 -metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5-{3-ciclopropil-1 -yodo-5H,6H,7H,8H-imidazo[1.5-a]pirazina-7-carbonil}-6-metil-N-(1 -metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5- {1,3-dimetil-5H,6H,7H,8H-imidazo[1.5-a]pirazina-7-carbonil}-6-metil-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    y sales farmacéuticamente acep tables de los mismos; o
    (ix) seleccionado del grupo que consiste en:
    6- metil-N-(1-metilciclopropil)-5-[(1 R,5S,6S)-6-(piridin-2-il)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonil]furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    6-metil-N-(1-metilciclopropil)-5-[(1 R,5S,6S)-6-[5-(trifluorometil)piridin-2-il]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carbonil]furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5-[(3aS,6aSj-hexahidro-2H-furo[3.2-¿>]pirrol-4-carbonil]-6-metil-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5-[(1 R, 5S)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5- [(3aR,6aSj-octahidrociclopenta[c]pirrol-2-carbonil]-6-metil-N-(1-metilciclopropilo)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    6- metil-N-(1-metilciclopropil)-5-[(1 R,5S,6S)-6-fenil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonil]furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5-[(1 R,5S,6S)-6-(2-metoxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonil]-6-metil-N-(1 -metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    5- [(4aS,8aR)-decahidroisoquinolin-2-carbonil]-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    6- metil-W-(1-metilciclopropil)-5-{4H,5H,6H,7H-tieno[3.2-c]piridin-5-carbonil}furo[2.3-d]pirimidina-4-amina;
    5-{6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonil}-6-metil-A/-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4- amina;
    5- [(1 R,5S,6S)-6-(4-fluorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonil]-6-metil-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    1 ’-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidina-5-carbonil}-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-piperidina]-2-ona;
    1 -metil-1 ’-{6-metil-4-[(1 -metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidina-5-carbonil}-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-piperidina]-2-ona;
    1 ’-{6-metil-4-[(1 -metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidina-5-carbonil}-2-oxo-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-4'-carbonitrilo;
    5- ({2,3-dihidroespiro[indeno-1,2’-morfolina]-4'-il}carbonil)-6-metil-N-(1-metilciclopropil)furo[2.3-d]p¡r¡m¡d¡na-4-am¡na;
    6- metil-N-(1-metilciclopropil)-5-({3H-espiro[2-benzofuran-1,3’-piperidina]-1'-il}carbonil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    6-metil-N-(1-metilciclopropil)-5-({3H-espiro[2-benzofuran-1,3’-pirrolidina]-1'-il}carbonil)furo[2.3-d]pirimidin-4-amina;
    6-fluoro-1 ’-{6-metil-4-[(1 -metilciclopropil)amino]furo[2.3-d]pirimidina-5-carbonil}-1,2-dihidroespiro[3,1-benzoxazina-4,4’-piperidina]-2-ona;
    6-metil-W-(1-metilciclopropil)-5-({espiro[indeno-1,4’-piperidina]-1'-il}carbonil)furo[2.3-a(|pirimidin-4-amina;
    6-metil-W-(1-metilciclopropil)-5-({3H-espiro[2-benzotiofeno-1,4’-piperidina]-1'-il}carbonil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    1 ’-{6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a(|pirimidina-5-carbonil}-1,2-dihidroespiro[indol-3,3’-pirrolidina]-2-ona;
    5- {10-azatriciclo[6.3.1.02.7]dodeca-2,4,6-trieno-10-carbonil}-6-metil-W-(1 -metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    6- metil-W-(1-metilciclopropil)-5-[(1 R,5S)-8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano-3-carbonil]furo[2.3-adpirimidina-4-amina;
    5-(10-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-1,5-benzoxazocina-5-carbonil)-6-metil-W-(1 -metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    5-{4-metoxi-5H,6H,7H,8H,9H-pirimido[4.5-a(|azepina-7-carbonil}-6-metil-W-(1-metilciclopropil)furo[2.3-adpirimidin-4-amina;
    y s a le s farmacéuticamente aceptables de los mismos.
    8. Un com puesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
    6-metil-N-{[5-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-1,2-oxazol-3-il]metil}-4-[(1 -metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-W-[(5-metil-1,3-oxazol-2-il)metil]-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-[(5-metilpirazin-2-il)metil]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    6-metil-W-[(5-metil-1,3-tiazol-2-il)metil]-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; 6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-N-{[5-(propan-2-il)-1,3-oxazol-2-il]metil}furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    y s a le s farmacéuticamente aceptables de los mismos.
    9. Un com puesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-(1,3-tiazol-4-ilmetil)furo[2.3-a]pirimidina-5-carboxamida;
    6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]-W-(1 H-pirrol-2-ilmetil)furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(2-fluorofenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-a]pirimidin-5-carboxamida;
    W-[(5-ciclopropil-1 H-pirazol-3-il)metil]-W,6-dimetil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    W-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    y s a le s farmacéuticamente aceptables de los mismos.
    10. Un com puesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:
    W-[(3-cloro-4-metoxifenil)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida; W-{[1-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]metil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    W-{[1-(3-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]metil}-6-metil-4-[(1-metilciclopropilo)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida;
    W-[(6-metoxipirimidin-4-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida; W-[(6-metoxi-2-metilpirimidin-4-il)metil]-6-metil-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidin-5-carboxamida;
    y s a le s farmacéuticamente aceptables de los mismos.
    11. Un com puesto de la reivindicación 1, que e s 6-metil-W-[(5-metil-1,3-oxazol-2-il)metil]-4-[(1-metilciclopropil)amino]furo[2.3-adpirimidina-5-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12. Una composición farmacéutica que com prende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las formas de reivindicación 1 a 11, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
    13. Un com puesto de una cualquiera de las formas de reivindicación 1 a 11 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de la reivindicación 12, para su uso en un método de tratamiento de un trastorno neurológico en un sujeto; preferiblemente en donde el trastorno neurológico e s un trastorno del s istem a nervioso central (SNC).
    14. El com puesto o composición para su uso según la reivindicación 13, en donde el trastorno del S N C s e selecciona del grupo que consiste en un trastorno mental y psiquiátrico, un trastorno cognitivo, un trastorno del movimiento y un trastorno neurodegenerativo; preferiblemente
    en donde el trastorno del S N C e s un trastorno mental y psiquiátrico seleccionado del grupo que consiste en un trastorno del espectro de la esquizofrenia, un trastorno psicótico y esquizofrenia; o
    en donde el trastorno del S N C e s un trastorno cognitivo seleccionado del grupo que consiste en un deterioro cognitivo asociado a la edad y una pérdida de función dependiente del trauma; o
    en donde el trastorno del S N C e s un trastorno del movimiento seleccionado del grupo que consiste en un trastorno de los ganglios basa les , enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, un trastorno hipercinético, un trastorno hipocinético y un trastorno discinético; o
    en donde el trastorno del S N C e s un trastorno neurodegenerativo seleccionado del grupo que consiste en enfermedad de Parkinson, enferm edad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, e sclerosis múltiple y lesión de la médula espinal.
    15. Un com puesto de una cualquiera de las formas de reivindicación 1 a 11 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición de la reivindicación 12, para su uso en un método de tratamiento de un trastorno periférico,
    en donde el trastorno periférico e s un trastorno cardiovascular, un trastorno renal, un trastorno trastorno hematológico, trastorno gastrointestinal, trastorno hepático, trastorno de cáncer, trastorno de fertilidad o trastorno metabólico; o
    en donde el trastorno periférico e s un trastorno cardiovascular seleccionado del grupo que consiste en angina de pecho, enfermedad de las arterias coronarias, hipertensión, insuficiencia card íaca congestiva, infarto de miocardio, enferm edades isquémicas del corazón, arritmias auriculares y ventriculares, enferm edades va scu la re s hipertensivas, enferm edades va sculares periféricas, hipertensión arterial pulmonar y aterosclerosis; o
    en donde el trastorno periférico e s un trastorno renal seleccionado del grupo que consiste en e steno sis de la arteria renal, pielonefritis, glomerulonefritis, tumores renales, enfermedad renal poliquística, lesión del riñón, daño resultante de la radiación del riñón y enfermedad renal poliquística autosóm ica dominante (ADPKD); o en donde el trastorno periférico e s un trastorno hematológico seleccionado del grupo que consiste en anemias, trastornos mieloproliferativos, trastornos hemorrágicos, leucopenia, trastornos eosinofílicos, leucemias, linfomas, discrasias d e células plasmáticas y trastornos del bazo; o en donde el trastorno periférico e s un trastorno gastrointestinal seleccionado del grupo que consiste en trastornos del esó fa go , estóm ago, duodeno, pán creas e intestino; o
    en donde el trastorno periférico e s un trastorno ca n ce ro so se leccionado del grupo que consiste en neoplasias, displasias, hiperplasias y neoplasias, que incluyen c á n c e re s de estóm ago, íleon, ovario, m am a y riñón.
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