TW201609713A - 作爲ｐｄｅ１抑制劑之喹唑啉－ｔｈｆ－胺 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了作為PDE1抑制劑之喹唑啉-THF-胺及其作為藥劑之用途，特別是用於治療神經退行性障礙和精神障礙。

Description

作為PDE1抑制劑之喹唑啉-THF-胺
本發明提供了作為PDE1酶抑制劑之化合物及其作為藥劑之用途，特別是用於治療神經退行性障礙和精神障礙。本發明還提供了包括本發明化合物之藥物組合物以及使用本發明化合物治療障礙之方法。
貫穿本申請案，不同出版物係以完整地引用。該等出版物之揭露藉由引用而特此結合在本申請案中，以便更加完整地描述本發明涉及的先前技術情況。
第二信使環核苷酸(cN)、環磷酸腺苷(cAMP)和環磷酸鳥苷(cGMP)在胞內訊息傳導級聯中發揮重要作用，這係藉由調控cN-依賴性蛋白激酶(PKA和PKG)、EPAC(由cAMP啟動的交換蛋白)、磷蛋白磷酸酶和/或cN-門控的陽離子通道。在神經元中，這包括cAMP-和cGMP-依賴性激酶之啟動和在突觸傳遞的敏銳調控以及神經元分化和存活中涉及的蛋白質的隨後磷酸化。cAMP和cGMP之胞內濃度由藉由環化酶之生物合成速率並且由藉由磷酸二酯酶(PDEs，EC 3.1.4.17)之降解速率嚴格調控。PDE係藉由3’-酯鍵之催化水解而失活cAMP/cGMP，從而形成失活的5’單磷酸之雙金屬水解酶。由於PDE提供了在細胞內降解環核苷酸cAMP和cGMP的僅有手段，所以PDE在環核苷酸訊息傳導中發揮必不可少的作用。 PDE之催化活性在所有細胞中在一系列濃度上提供了cN之分解，並且其變化的調控機制提供了與無數訊息傳導通路之整合和串流(crosstalk)。靶向特定PDE，以離散它們控制cN水平並且為多種cN信號小體(signalosome)塑造微環境的細胞內的區室(Sharron(沙龍)H.Francis(法蘭西斯)，Mitsi(米斯)A.Blount(布朗特)，和Jackie(傑基)D.Corbin(科爾賓)Physiol Rev(生理學評論)2011，91：651-690)。
在底物特異性基礎上，PDE家族可以被分為三組：1)cAMP-特異性PDE，包括PDE4、PDE7和PDE8；2)cGMP-選擇性酶PDE5和PDE9；以及3)雙底物PDE，包括PDE1、PDE2、PDE3以及PDE10和PDE11。
先前被命名為鈣調蛋白-刺激的PDE(CaM-PDE)之PDE1係獨特的，因為它經由與四個Ca2+複合的鈣調蛋白(CaM，16kDa Ca2+-結合蛋白)而被Ca2+-依賴性地調控(關於評論，Sharron(沙龍)H.Francis(法蘭西斯)，Mitsi(米斯)A.Blount(布朗特)，和Jackie(傑基)D.Corbin(科爾賓)Physiol Rev(生理學評論)2011，91：651-690)。因此，這一家族代表環核苷酸與胞內Ca2+之間的感興趣的調控連接。PDE1家族由三種基因編碼：PDE1A(定位在人類染色體2q32)、PDE1B(人類染色體位置，hcl：12q13)和PDE1C(hcl：7p14.3)。它們具有可變啟動子並且藉由可變剪接而產生眾多蛋白質，該等蛋白質的區別在於其調控特性、底物親和力、特異性活性、CaM的啟動常數、組織分佈以及分子量。鑒定了超過10種人類同功型。它們的分子量在從58至86kDa/單體變化。N-末端調控結構域區分其對應的蛋白並且調節其生化功能，該N-末端調控域包含兩個Ca2+/CaM結合結構域和兩個磷酸化位點。PDE1係雙底物PDE並且PDE1C-亞型針對 cAMP和cGMPs具有相等活性(Km1-3μM)，而亞型PDE1A和PDE1B對cGMP具有偏好(對cGMP的Km1-3μM並且對cAMP的Km10-30μM)。
PDE1亞型高度富集於腦中並且尤其定位於紋狀體(PDE1B)、海馬迴(PDE1A)和皮層(PDE1A)中並且這一定位跨物種係保守的(Amy Bernard(艾米．伯納德)等人Neuron(神經元)2012，73，1083-1099)。在皮質中，PDE1A主要存在於深皮質層5和6(輸出層)中，並且被用作深皮質層的特異性標記物。PDE1抑制劑增強第二信使cN的水平，從而導致增強的神經元興奮性。
因此，PDE1係用於調控胞內訊息傳導通路之治療靶標(較佳的是在神經系統中)並且PDE1抑制劑可以增強第二信使cAMP/cGMP之水平，從而導致神經過程的調節並且導致神經元可塑性相關基因、神經營養因數以及神經保護分子的表達。該等神經元可塑性增強特性與突觸傳遞的調節一起使得PDE1抑制劑在許多神經和精神病症中成為作為治療劑之良好候選物。動物模型中的PDE1抑制劑評估(關於評論，參見例如Blokland(布勞克蘭德)等人Expert Opinion on Therapeutic Patents(治療專利專家意見)(2012)，22(4)，349-354；和Medina(梅迪納)，A.E.Frontiers in Neuropharmacology(神經藥理學前沿)(2011)，5(2月)，21)已經說明了PDE1抑制劑在神經障礙(像例如阿茲海默症、帕金森氏病和亨汀頓氏症)和在精神障礙(像例如注意缺陷多動障礙(ADHD)、下肢不寧綜合征、抑鬱、發作性睡病、認知缺損以及與精神分裂症相關的認知缺損(CIAS))中的治療用途之潛力。還存在專利申請案，其聲稱PDE1抑制劑在可以藉由增強黃體素訊息傳導而減輕的疾病方面(例如女性性功能障礙)是有用的。
本發明之化合物可以為神經退行性和/或精神障礙之當前市售治療提供替代方案，該等當前市售治療並非在所有患者中是有效的。因此，對替代性治療方法仍存在需要。
PDE1酶表達於中樞神經系統(Central Nervous System)中，使得這一基因家族成為用於治療精神和神經退行性障礙的新靶標之有吸引力的來源。
本發明之目的係提供作為PDE1抑制劑並且照此有用於治療神經退行性障礙和精神障礙的化合物。在較佳的實施方式中，該等化合物係選擇性PDE1抑制劑。
因此，本發明涉及具有化學式(I)之化合物
其中R1選自由以下各項組成之群組：H和C1至C3烷基；R2選自由以下各項組成之群組：H和C1-C3烷基，其中該C1-C3烷基任選地被一個或多個選自下組之取代基取代一次或多次，該組由以下各項組成：苯基和C3-C6環烷基，R3選自由以下各項組成之群組：H、甲基和乙基， R4選自由以下各項組成之群組：H、羥基、甲氧基以及乙氧基，R5、R6和R7係H，R8選自由以下各項組成之群組：H、甲基、乙基以及環丙基，R9選自由以下各項組成之群組：H、甲基和乙基，以及化合物I之藥學上可接受的酸加成鹽、化合物I之外消旋混合物、或化合物I之對應的鏡像異構物和/或旋光異構物，以及化合物I之多晶型形式連同化合物I之互變異構形式。
本發明之實施方式
在第一實施方式(E1)中，本發明涉及具有化學式(I)之化合物(化合物I)
其中R1選自由以下各項組成之群組：H和C1-C3烷基；R2選自由以下各項組成之群組：H和C1-C3烷基其中該C1-C3烷基任選地被苯基或C3-C6環烷基取代；R3選自由以下各項組成之群組：H、甲基和乙基； R4選自由以下各項組成之群組：H、羥基、甲氧基以及乙氧基；且R5、R6和R7係H；R8選自由以下各項組成之群組：H、甲基、乙基以及環丙基；R9選自由以下各項組成之群組：H、甲基和乙基；以及化合物I之藥學上可接受的酸加成鹽、化合物I之外消旋混合物、或化合物I之對應的鏡像異構物和/或旋光異構物，以及化合物I之多晶型形式連同化合物I之互變異構形式。在(E1)之實施例(E2)中，R2係H。
在(E1)之實施例(E3)中，R2係CH3。
在(E3)之實施例(E4)中，R2被苯基或環丙基取代。
在(E1)之實施例(E5)中，R1係甲基。
在(E1)至(E5)的任一項之實施例(E6)中，該化合物是PDE1抑制劑。
在(E1)至(E6)的任一項之實施例(E7)中，該化合物選自表1的該等化合物。
在(E1)至(E7)的任一項之實施例(E8)中，該化合物用作藥劑。
在(E1)至(E7)的任一項之實施例(E9)中，該化合物用於在治療ADHD、精神分裂症或與精神分裂症相關之認知損傷中使用。
實施例(E10)是(E1)至(E7)的任一項之化合物用於生產用於治療ADHD、精神分裂症或與精神分裂症相關之認知損傷的藥劑之用途。
定義
PDE1酶
PDE1同工酶家包括眾多剪接變體PDE1同功型。它具有三 種亞型，PDE1A、PDE1B和PDE1C，該等亞型被進一步分為不同的同功型。在本發明上下文中，PDE1和PDE1酶係同義的並且係指PDE1A、PDE1B和PDE1C酶及其同功型。
取代基
如在本發明上下文中所使用，術語“鹵基”與“鹵素”可以互換使用並且是指氟、氯、溴或碘。
術語“C1-C3烷基”、“C1-C4烷基”、“C1-C5烷基”以及“C1-C6烷基”係指具有從一個至六個(包含)碳原子之直鏈或支鏈飽和烴。此類基團的實例包括但不限於，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基以及正己基。
術語“C3-C6環烷基”典型地是指環丙基、環丁基、環戊基以及環己基。
表述“烷氧基”係指具有從一個至六個(包含)碳原子並且開放原子價在氧上之直鏈或支鏈飽和烷氧基。此類基團之實例包括但不限於，甲氧基、乙氧基、正丁氧基、2-甲基-戊氧基以及正己氧基。
術語“芳基”係指可隨意地被如上所定義的鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵代(C1-C6)烷基取代的苯環。
術語“雜芳基”係指包括碳原子、氫原子及一個或多個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子(較佳的是1個至3個雜原子)之單環的-或多環的芳香族環。雜芳基基團的示意性實例包括但不限於，吡啶基、嗒基、三基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3,)-三唑基、(1,2,4)-三唑基、吡基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、苯硫基、異唑基、噻唑基、異唑基以及 唑基。
雜芳基基團可以是未取代的或被一個或兩個適合的取代基取代。較佳的是，本發明之雜芳基係單環的5或6員雜芳基，其中該環包括2個至5個碳原子和1個至3個雜原子，在此被稱為“單環的5或6員雜芳基”。
同分異構形式
在本發明之化合物包含一個或多個手性中心的情況下，除非另外說明，否則提及該等化合物的任一個將涵蓋鏡像異構物純的或非鏡像異構物純之化合物以及處於任何比例的鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物。
例如，提及化合物7,8-二甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺(沒有任何進一步說明)涵蓋(R)-7,8-二甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺、(S)-7,8-二甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺以及處於任何比例的鏡像異構物之混合物(包括外消旋混合物(±)7,8-二甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺)。
對應地，提及化合物7,8-二甲氧基-N-(-2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺(沒有任何進一步說明)涵蓋所有四種立體異構變體及其處於任何比例的混合物，包括外消旋混合物。
以上情況也適用于本發明之化合物包含超過兩個手性中心之情況。
PDE1抑制劑
在本發明上下文中，如果達到PDE1B的IC50水平所需的量 係5微莫耳或更低，較佳的是低於4微莫耳，例如3微莫耳或更低，更較佳的是2微莫耳或更低，例如1微莫耳或更低，特別是500nM或更低，則認為化合物係PDE1抑制劑。在較佳的實施方式中，達到PDE1B的IC50水平所需的PDE1抑制劑的需要量係400nM或更低，如300nM或更低、200nM或更低、100nM或更低、或甚至80nM或更低，如50nM或更低，例如25nM或更低。
藥學上可接受的鹽
本發明還包括該等化合物之鹽，典型地是藥學上可接受的鹽。此類鹽包括藥學上可接受的酸加成鹽。酸加成鹽包括無機酸和有機酸的鹽。
適合的無機酸的代表性實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸以及類似物。適合的有機酸之代表性實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸(methanesulfonic)、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、苯乙醇酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、丁二酸、甲烷磺酸(methane sulfonic)、乙烷磺酸、酒石酸、抗壞血酸、帕莫(pamoic)酸、雙亞甲基水楊酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對胺基苯甲酸、穀胺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、茶鹼乙酸以及8-鹵代茶鹼，例如8-溴茶鹼以及類似物。藥學上可接受的無機或有機酸加成鹽的另外的實例包括在Berge(貝爾熱)，S.M.等人，J.Pharm.Sci.(藥物科學雜誌)1977，66，2中列出的藥學上可接受的鹽，將其內容藉由引用特此結合。
此外，本發明之化合物可以以未溶劑化形式存在以及以與藥學上可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑化形式存在。通常，將溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式用於本發明的目的。
治療有效量
在此上下文中，術語化合物的“治療有效量”意指足以在包括給予所述化合物之治療性介入中治癒、緩解或部分阻滯給定疾病及其併發症的臨床表現的量。將足以實現以上的量定義為“治療有效量”。用於各目的之有效量將取決於疾病或損傷的嚴重程度以及受試者的體重及一般狀態。將理解的是，確定適當劑量可以使用常規實驗，藉由構築值矩陣並測試矩陣中的不同點來實現，這均在受訓醫師的普通技術內。
在此上下文中，術語“治療(treatment和treating)”意指管理並護理患者用於抗擊病症(例如疾病或障礙)的目的。該術語意欲包括對患者所患的給定病症的治療之完整範圍，例如給予活性化合物以緩解症狀或併發症、以延遲疾病、障礙或病症的進展、以緩解或減輕症狀及併發症、和/或以治癒或消除疾病、障礙或病症以及以預防病症，其中將預防理解為管理並護理患者用於抗擊疾病、病症或障礙的目的並且包括給予活性化合物以預防症狀或併發症的發作。然而，預防性(prophylactic，preventive)和治療性(治癒性)治療係本發明的兩個個別方面。欲治療的患者較佳的是哺乳動物，特別是人類。
藥物組合物
本發明進一步提供了藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的具有化學式(I)的化合物以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。本發 明還提供了藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的在於此的實驗部分揭露的具體化合物之一以及藥學上可接受的載體或稀釋劑。
本發明之化合物能以單劑量或多劑量形式單獨給予或與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑組合給予。根據本發明之藥物組合物可以用藥學上可接受的載體或稀釋劑以及任何其他已知的佐劑和賦形劑根據常規技術配製，該等常規技術係例如以下揭露的技術：Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷明頓：藥學科學與實踐)，第19版，Gennaro(熱納羅)編，Mack Publishing Co.(馬克出版公司)，伊斯頓，賓夕法尼亞，1995。
藥物組合物可以被具體配製以藉由任何適合途徑給予，例如經口、經直腸、經鼻、經肺、局部(包括經頰及舌下)、經皮、腦池內、腹膜內、經陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、鞘內、靜脈內及皮內)途徑。將領會的是，該途徑將取決於待治療的受試者的一般狀況和年齡、待治療的病症的性質以及活性成分。
用於經口給予的藥物組合物包括固體劑型，例如膠囊、片劑、糖衣丸、丸劑、錠劑、粉劑以及顆粒劑。適當時，根據本領域中熟知的方法，該等組合物可以製備為具有包衣，例如腸溶衣，或著它們可以被配製以提供活性成分的控制釋放，例如持續或長久釋放。用於經口給予的液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿以及酏劑。
用於非經腸給予的藥物組合物包括無菌水性及非水性可注射溶液、分散液、懸浮液或乳液以及欲在使用之前在無菌可注射溶液或分散液中複水的無菌粉劑。其他適合的給予形式包括但不限於，栓劑、噴霧 劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼片以及植入物。
典型的經口劑量範圍在每日約0.001mg/kg體重至約100mg/kg體重。典型的經口劑量範圍還在每日約0.01mg/kg體重至約50mg/kg體重。典型的經口劑量範圍進一步在每日約0.05mg/kg體重至約10mg/kg體重。經口劑量通常以每日一劑量或多劑量，通常一至三劑量給予。精確劑量將取決於給予頻率及模式，所治療的受試者的性別、年齡、體重及一般狀況，所治療之病症以及任何欲治療的伴隨疾病的性質及嚴重程度以及熟習該項技術者顯而易見的其他因素。
該等配製物還可以藉由熟習該項技術者已知的方法以單位劑型呈現。用於說明性目的，用於經口給予的典型單位劑型可以含有從約0.01mg至約1000mg、從約0.05mg至約500mg，或從約0.5mg至約200mg。
對於非經腸途徑，例如靜脈內、鞘內、肌肉內及類似給予，典型劑量約為經口給予所用的劑量的一半。
本發明還提供了用於製造藥物組合物之方法，該方法包括將治療有效量的具有化學式(I)之化合物和至少一種藥學上可接受的載體或稀釋劑混合。在本發明之實施方式中，上述方法中所用的化合物係在於此的實驗部分中所揭露的具體化合物之一。
本發明之化合物通常以游離物質形式或以其藥學上可接受的鹽形式利用。一個實例係具有游離鹼效用的化合物之酸加成鹽。當具有化學式(I)之化合物含有游離鹼時，此類鹽以常規方式藉由用一莫耳當量的藥學上可接受的酸處理具有化學式(I)之游離鹼的溶液或懸浮液來製備。適合的有機酸及無機酸的代表性實例描述于上文。
對於非經腸給予，可以採用具有化學式(I)之化合物在無菌水溶液、水性丙二醇、水性維生素E或芝麻油或花生油中的溶液。必要時應該適當緩衝此類水溶液並且首先用足夠鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑變得等張。水溶液特別適於靜脈內、肌肉內、皮下及腹膜內給予。可以使用熟習該項技術者已知的標準技術將具有化學式(I)之化合物容易地摻入已知的無菌水性介質中。
適合的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液以及不同有機溶劑。固體載體的實例包括乳糖、白土、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸以及纖維素的低級烷基醚。液體載體的實例包括但不限於，糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯以及水。類似地，該載體或稀釋劑可以包括單獨或與蠟混合的本領域中已知的任何持續釋放物質，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。藉由組合具有化學式(I)之化合物與藥學上可接受的載體而形成的藥物組合物接著以多種適於所揭露的給予途徑的劑型容易地給予。該等配製物可以方便地藉由藥學領域已知的方法以單位劑型呈現。
適於經口給予的本發明之配製物能以不連續單位形式呈現，例如各自含有預定量的活性成分以及可隨意地適合的賦形劑的膠囊或片劑。此外，經口可用配製物可以呈粉劑或顆粒劑、水性或非水性液體中的溶液或懸浮液，或水包油或油包水液體乳液的形式。
若將固體載體用於經口給予，則該製劑可以被壓片、以粉劑或丸粒形式置於硬明膠膠囊中或它可呈糖錠或錠劑形式。固體載體之量將廣泛變化，但將在每劑量單位從約25mg至約1g之範圍。若使用液體載體， 則該製劑可以呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊或無菌可注射液體(例如水性或非水性液體懸浮液或溶液)形式。
可以藉由本領域中的常規方法製備本發明之藥物組合物。例如，可以如下製備片劑：混合活性成分與普通佐劑和/或稀釋劑，並且隨後在常規壓片機中壓縮該混合物以製備片劑。佐劑或稀釋劑的實例包括：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠以及類似物。可以使用通常用於此類目的的任何其他佐劑或添加劑，例如著色劑、調味劑、防腐劑等，其條件係它們與活性成分相容。
障礙治療
如上所提及，具有化學式(I)之化合物係PDE1酶抑制劑，並且照此有用於治療相關的神經和精神障礙。
本發明因此提供了用於在治療哺乳動物(包括人類)中的神經退行性障礙、精神障礙或藥物成癮中使用的具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的酸加成鹽，以及包含這樣的化合物之藥物組合物；其中該神經退行性障礙選自由以下各項組成之群組：阿茲海默症，多發梗塞性癡呆，酒精性癡呆或其他藥物相關癡呆，與顱內腫瘤或腦外傷相關的癡呆，與亨汀頓氏症或帕金森氏病相關的癡呆，或AIDS-相關癡呆；譫妄；遺忘性障礙；創傷後應激障礙；智力低下；學習障礙，例如閱讀障礙、數學障礙或書面表達障礙；注意缺陷/多動障礙；以及與年齡相關之認知衰退；並且其中該精神障礙選自下組，該組較佳的是由以下各項組成：精神分裂症，例如偏執型、錯亂型、緊張型、未分化型或殘餘型精神分裂症；精神分裂症樣障礙；分裂情感性障礙，例如妄想型或抑鬱型分裂情感性障礙；妄想 性障礙；物質誘導性精神障礙，例如由酒精、苯丙胺、大麻、古柯鹼、迷幻劑、吸入劑、類鴉片或苯環己哌啶誘導的精神病；偏執型人格障礙；以及精神分裂症型人格障礙；並且其中該藥物成癮係酒精、苯丙胺、古柯鹼、或鴉片劑成癮。
具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽可以與一種或多種其他藥物組合用於治療本發明之化合物對其有效用的疾病或病症，其中藥物在一起的組合比單獨任一藥物更安全或更有效。另外，本發明之化合物可以與一種或多種治療、預防、控制、改善或減少本發明化合物之副作用或毒性的風險的其他藥物組合使用。此類其他藥物可以藉由途徑並且以用於其常用量與本發明之化合物同時或依次給予。因此，本發明之藥物組合物包括除了包含本發明之化合物外，還包含一種或多種其他活性成分的那些藥物組合物。該等組合可以作為單位劑型組合產品的一部分給予，或以套組或治療方案形式給予，其中一種或多種另外的藥物以單獨劑型作為治療方案的一部分給予。
本發明提供了治療罹患選自認知障礙或運動障礙的神經退行性障礙的哺乳動物(包括人類)之方法，該方法包括向該受試者給予治療有效量的具有化學式(I)之化合物。
本發明進一步提供了治療哺乳動物(包括人類)的神經退行性障礙或病症之方法，該方法包括向所述哺乳動物給予有效抑制PDE1的量的具有化學式(I)之化合物。
本發明還提供了治療罹患精神障礙的受試者之方法，該方法包括向該受試者給予治療有效量的具有化學式(I)之化合物。可以根據本 發明治療的精神障礙之實例包括但不限於，注意缺陷多動障礙(ADHD)；精神分裂症，例如偏執型、錯亂型、緊張型、未分化型或殘餘型精神分裂症；精神分裂症樣障礙；分裂情感性障礙，例如妄想型或抑鬱型分裂情感性障礙；妄想性障礙；物質誘導性精神障礙，例如由酒精、苯丙胺、大麻、古柯鹼、迷幻劑、吸入劑、類鴉片或苯環己哌啶誘導的精神病；偏執型人格障礙；以及精神分裂症型人格障礙；並且該焦慮障礙選自驚恐性障礙；廣場恐懼症；特定恐懼症；社交恐懼症；強迫症；創傷後應激障礙；急性應激障礙；以及廣泛性焦慮障礙。
已經發現，具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽可以有利地與至少一種精神抑制劑(可以是典型的或非典型的抗精神病劑)組合給予，以提供精神障礙(例如精神分裂症)的改進的治療。本發明之組合、用途及治療方法還可以在治療未能充分回應其他已知治療或對其具有抗性的患者中提供優勢。
本發明因此提供了治療罹患精神障礙(例如精神分裂症)之哺乳動物的方法，該方法包括向該哺乳動物給予治療有效量的具有化學式(I)的化合物，單獨的或作為與至少一種精神抑制劑的聯合治療。
如在此使用，術語“精神抑制劑”係指對減小患有精神病的患者之混亂、妄想、幻覺及精神運動性激動的抗精神病劑藥物的認知和行為具有影響之藥物。也稱作強安定藥及抗精神病藥物，精神抑制劑包括但不限於：典型抗精神病藥物(包括啡噻)，其被進一步分為脂族化合物、哌啶及哌；噻噸(例如珠氯噻醇(cisordinol))；丁醯苯(例如氟哌啶醇)；二苯氧氮平(dibenzoxazepine)(例如洛沙平)；二氫吲哚酮(例如嗎茚酮 (molindone))；二苯丁基哌啶(例如哌迷清(pimozide))；以及非典型抗精神病藥物，包括苯異唑(例如利培酮)、舍吲哚、奧氮平、喹硫平、奧沙奈坦及齊拉西酮。
用於在本發明中使用的特別較佳的精神抑制劑係舍吲哚、奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齊拉西酮及奧沙奈坦。
本發明進一步提供了治療罹患認知障礙的受試者之方法，該方法包括向該受試者給予治療有效量的具有化學式(I)之化合物。可以根據本發明治療的認知障礙的實例包括但不限於，阿茲海默症，多發梗塞性癡呆，酒精性癡呆或其他藥物相關癡呆，與顱內腫瘤或腦外傷相關的癡呆，與亨汀頓氏症或帕金森氏病相關的癡呆，或AIDS-相關癡呆；譫妄；遺忘性障礙；創傷後應激障礙；智力低下；學習障礙，例如閱讀障礙、數學障礙或書面表達障礙；注意缺陷/多動障礙；以及與年齡相關的認知衰退。
本發明還提供了治療運動障礙之方法，該方法包括向該受試者給予治療有效量的具有化學式(I)之化合物。可以根據本發明治療的運動障礙之實例包括但不限於，亨汀頓氏症和與多巴胺激動劑療法相關之異動症。本發明進一步提供了治療選自帕金森氏病和下肢不寧綜合征的運動障礙之方法，該方法包括向該受試者給予治療有效量的具有化學式(I)之化合物。
本發明還提供了治療心境障礙之方法，該方法包括向該受試者給予治療有效量的具有化學式(I)之化合物。可以根據本發明治療的心境障礙和情緒發作之實例包括但不限於，輕度、中度或重度類型的重性抑 鬱發作，躁狂或混合情緒發作，輕躁狂情緒發作；具有典型特徵的抑鬱發作；具有憂鬱特徵的抑鬱發作；具有緊張症特徵的抑鬱發作；產後發病的情緒發作；卒中後抑鬱；重性抑鬱障礙；心境惡劣障礙；輕鬱病；經前煩躁症；精神分裂症的後精神病抑鬱障礙；重性抑鬱障礙並精神障礙，如妄想性障礙或精神分裂症；雙相障礙，例如I型雙相障礙，II型雙相障礙及循環型障礙。應理解的是，心境障礙係精神障礙。
本發明進一步提供了治療哺乳動物(包括人類)的障礙(包括作為症狀的注意和/或認知缺陷)之方法，該方法包括向所述哺乳動物給予有效治療所述障礙的量的具有化學式(I)之化合物。
可以根據本發明治療的其他障礙係強迫(obsessive/compulsive)症、圖雷特綜合征(Tourette's syndrome)以及其他抽動障礙。
如在此使用並且除非另外指示，否則“神經退行性障礙或病症”係指由中樞神經系統中的神經元的功能障礙和/或死亡導致的障礙或病症。可以藉由給予以下試劑來促進該等障礙和病症之治療：在該等障礙或病症中預防處於風險中的神經元的功能障礙或死亡和/或以補償由處於風險中的神經元的功能障礙或死亡導致的功能損失的方式增強受損或健康神經元之功能。如在此使用，術語“神經營養劑”係指具有一些或所有該等特性的物質或試劑。
可以根據本發明治療的神經退行性障礙和病症的實例包括但不限於，帕金森氏病；亨汀頓氏症；癡呆，例如阿茲海默症，多發梗塞性癡呆，AIDS-相關癡呆以及額顳癡呆；與腦外傷相關之神經退行性變；與 卒中相關之神經退行性變，與腦梗塞相關的神經退行性變；低血糖誘發的神經退行性變；與癲癇發作相關的神經退行性變；與神經毒素中毒相關的神經退行性變；以及多系統萎縮。
在本發明的一個實施方式中，該神經退行性障礙或病症涉及哺乳動物(包括人類)中紋狀體的中型多棘神經元之神經退行性變。
在本發明的另外實施方式中，該神經退行性障礙或病症係亨汀頓氏症。
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本發明之化合物
實驗部分
本發明化合物之製備
一般方法
使用以下鑒定的方法之一獲得分析型LC-MS數據。
方法1：使用沃特斯(Waters)Acquity UPLC-MS。柱：AcquityUPLC BEH C18 1.7μm；2.1 x 50mm；柱溫：60℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.965：0.035)和B=乙腈/水/三氟乙酸(94.965：5：0.035)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=90：10，在1.0分鐘內至0：100並且流速為1.2mL/min。
方法2：使用沃特斯Acquity UPLC-MS。柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1 x 50mm；柱溫：60℃；溶劑系統：A=水/甲酸(99.9：0.1) 和B=乙腈/水/甲酸(94.9：5：0.1)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=90：10，在1.0分鐘內至0：100並且流速為1.2mL/min。
方法3：使用具有ELS檢測器之安捷倫(Agilent)1200 LCMS系統。柱：安捷倫TC-C18 5μm；2.1 x 50mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9：0.1)和B=乙腈/三氟乙酸(99.95：0.05)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=99：1，在4.0分鐘內至0：100並且流速為0.8mL/min。
方法4：使用具有ELS檢測器之安捷倫1200 LCMS系統。柱：安捷倫TC-C18 5μm；2.1 x 50mm；柱溫：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9：0.1)和B=乙腈/三氟乙酸(99.95：0.05)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=90：10，在4.0分鐘內至0：100並且流速為0.8mL/min。
方法5：使用具有ELS檢測器之安捷倫1200 LCMS系統。柱：XBridge ShieldRP18，5μm，50 x 2.1mm；柱溫：40℃；溶劑系統：A=水/NH3*H2O(99.95：0.05)和B=乙腈；方法：線性梯度洗提，其中A：B=95：5，在3.4分鐘內至0：100並且流速為0.8mL/min。
方法6：使用具有ELS檢測器之安捷倫1200 LCMS系統。柱：XBridge ShieldRP18，5μm，50 x 2.1mm；柱溫：40℃；溶劑系統：A=水/NH3*H2O(99.95：0.05)和B=乙腈；方法：線性梯度洗提，其中A：B=99：1，在3.4分鐘內至0：100並且流速為0.8mL/min。
在具有大氣壓化學電離的PE Sciex API 150EX儀器上進行製備型LC-MS純化。柱：具有5μm粒度的50 X 20mm YMC ODS-A；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.965：0.035)和B=乙腈/水/三氟乙酸(94.965：5：0.035)；方法：線性梯度洗提，其中A：B=80：20，在7分鐘內至0：100並 且流速為22.7mL/分鐘。藉由分流MS檢測進行分部收集。
在Thar 80儀器上進行製備型SFC。示例性條件可以是但不限於：柱AD 250 X 30mm，具有20μm粒度；柱溫：38℃，流動相：超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3H2O)=45/55。
實例1
7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
向DMF(30mL)中的4-氯-7,8-二甲氧基喹唑啉(1.5g，6.7mmol)溶液中添加四氫呋喃-3-胺(698mg，8.01mmol)、DIPEA(2.3mL，13mmol)。鼓動氮通過混合物，持續5min。然後，將反應在100℃下加熱2h。將粗混合物蒸發並且將殘餘物溶解於乙酸乙酯(20mL)中並過濾。將固體用乙酸乙酯(10mL)洗滌，以給出7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺1.4g(76%)。
藉由SFC分離純化7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺1.4g的外消旋物並且根據洗提順序編號：
立體異構物1(第一個藉由SFC洗提)：388mg，
LC-MS(m/z)276.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=1.82。
[α]20 D=-32(c=0.10mg/mL,MeOH)
立體異構物2(第二個藉由SFC洗提)：413mg
LC-MS(m/z)276.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=1.81。
[α]20 D=23(c=0.10mg/mL,MeOH)
實例2
反式-N-(-2-環丙基四氫呋喃-3-基)-7,8-二甲氧基喹唑啉-4-胺：
將4-氯-7,8-二甲氧基喹唑啉(200mg，0.890mmol)和反式-2-環丙基-四氫呋喃-3-胺(170mg，1.34mmol)混合於異丙醇(10ml)和DIPEA(230mg，0.311ml，1.78mmol)中。將反應在微波反應器中於160℃下加熱40min。在冷卻至室溫持續數小時後，收集白色沈澱物並且在40℃下乾燥過夜。使用乙酸乙酯和庚烷之梯度，藉由快速層析進一步純化，以產生反式-N-(-2-環丙基四氫呋喃-3-基)-7,8-二甲氧基喹唑啉-4-胺80mg(29%)。
LC-MS(m/z)316.0(MH+),tR(分鐘，方法2)=0.36。
實例3
7,8-二甲氧基-N-(-2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
向DMF(200mL)中的2-甲基四氫呋喃-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(9.6g，45mmol)、4-氯-7,8-二甲氧基喹唑啉(5.0g，22mmol)的溶液中添加DIPEA(14.4g，111mmol)。將混合物在120℃下攪拌過夜。將混合物 濃縮並且將殘餘物藉由製備型-HPLC純化，以提供1.2g(19%)的7,8-二甲氧基-N-(-2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺，為白色固體。
藉由SFC分離純化7,8-二甲氧基-N-(-2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺(1.43g，4.90mmol)的所有可能立體異構物之混合物並且根據其洗提順序編號：
立體異構物1(第一個藉由SFC洗提)：213mg，
LC-MS(m/z)290.1(MH+)。
[α]20 D=21(c=0.1mg/mL,MeOH)
立體異構物2(第二個藉由SFC洗提)：141mg，
LC-MS(m/z)290.1(MH+)。
[α]20 D=-24(c=0.1mg/mL,MeOH)
立體異構物3(第三個藉由SFC洗提)：58mg，
LC-MS(m/z)290.1(MH+)。
[α]20 D=65(c=0.1mg/mL,MeOH)
立體異構物4(第四個藉由SFC洗提)：132mg，
LC-MS(m/z)290.1(MH+)。
[α]20 D=-54(c=0.1mg/mL,MeOH)
實例4
7,8-二甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
將4-氯-7,8-二甲氧基喹唑啉(200mg，0.890mmol)和N-甲基四氫呋喃-3-胺(180mg，1.78mmol)混合於異丙醇(10ml)和DIPEA(575 mg，0.78ml，4.5mmol)中。將混合物在微波爐中於150℃下加熱30min。將反應混合物傾倒進H2O(20mL)中，用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取，將合併的有機相用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥並且在真空中濃縮。使用乙酸乙酯和乙酸乙酯+5%甲醇之梯度，藉由快速層析純化粗產物，以產生7,8-二甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺140mg(54%)。
LC-MS(m/z)290.3(MH+),tR(分鐘，方法1)=0.34。
立體異構物1
(R)-7,8-二甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
在0℃下，向THF(20mL)中的(R)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺(390mg，1.42mmol)溶液中添加NaH(283mg，7.08mmol，60%)，並且將混合物在0℃下攪拌10min。在0℃下，向溶液中添加甲基碘(1.0g，7.1mmol)。允許將反應加溫至20℃並攪拌2小時。將溶液用飽和水性NH4Cl(0.3mL)淬滅並在真空下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用鹽水洗滌，乾燥並在真空下濃縮。在矽膠上藉由快速層析純化殘餘物(乙酸乙酯/石油醚=1/10至2/1)，以給出(R)-7,8-二甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺400mg(97%)，為白色固體。
LC-MS(m/z)290.1(MH+),tR(分鐘，方法6)=1.753。
[α]20 D=19(c=0.1mg/mL,CHCl3)
立體異構物2
(S)-7,8-二甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
在0℃下，向THF(20mL)中的(R)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺(420mg，1.52mmol)溶液中添加NaH(305mg，7.63mmol，60%)。將反應在0℃下攪拌10min。在0℃下添加甲基碘(1.08g，7.63mmol)並且允許混合物加溫至20℃並攪拌2小時。將溶液用飽和水性NH4Cl(0.3mL)淬滅並在真空下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用鹽水洗滌，乾燥並在真空下濃縮。在矽膠上藉由快速層析純化殘餘物(乙酸乙酯/石油醚=1/10至2/1洗提)，以給出(S)-7,8-二甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺410mg(93%)，為白色固體。
LC-MS(m/z)290.1(MH+),tR(分鐘，方法6)=1.767。
[α]20 D=-21(c=0.1mg/mL,CHCl3)
實例5
N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-7,8-二甲氧基喹唑啉-4-胺：
將DMSO(120mL)中的4-氯-7,8-二甲氧基喹唑啉(8.4g，37mmol)、2,3-二甲基四氫呋喃-3-胺(4.0g，35mmol)和NaHCO3(2.6g，31mmol)的混合物在100℃下攪拌12小時。將溶液傾倒進冰水(200mL) 中，用DCM(3×100mL)萃取。將合併的有機相用鹽水(3×10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。使用乙酸乙酯和石油醚的梯度，在矽膠上藉由快速層析純化殘餘物，以給出N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-7,8-二甲氧基喹唑啉-4-胺4.0g(43%)，為白色固體。
藉由SFC分離純化N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-7,8-二甲氧基喹唑啉-4-胺6.0g的所有可能立體異構物之混合物並且根據其洗提順序編號：
立體異構物1(第一個藉由SFC洗提)：536mg，
LC-MS(m/z)304.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=1.98。
[α]20 D=25(c=0.10mg/mL,MeOH)
立體異構物2(第二個藉由SFC洗提)：546mg，
LC-MS(m/z)304.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=1.98。
[α]20 D=-14(c=0.10mg/mL,MeOH)
立體異構物3(第三個藉由SFC洗提)：920mg，
LC-MS(m/z)304.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.00。
[α]20 D=22(c=0.10mg/mL,MeOH)
立體異構物4(第四個藉由SFC洗提)：999mg，
LC-MS(m/z)304.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.00。
[α]20 D=-20(c=0.1mg/mL,MeOH)
實例6
7,8-二甲氧基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
將4-氯-7,8-二甲氧基喹唑啉(200mg，0.890mmol)和3-甲基四氫呋喃-3-胺(90mg，0.890mmol)混合於異丙醇(10mL)和DIPEA(345mg，466μl，2.67mmol)中。將反應在微波爐中於170℃下加熱2小時。如藉由LCMS判斷，轉化係不完全的。然後添加3-甲基四氫呋喃-3-胺(90mg，0.89mmol)並且將混合物在微波爐中於170℃下加熱40min。將反應混合物傾倒進H2O(20mL)中並且用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥並在真空中濃縮。使用乙酸乙酯和庚烷的梯度，藉由快速層析純化粗產物，從而產生7,8-二甲氧基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺63mg(23%)。
LC-MS(m/z)290.2(MH+),tR(分鐘，方法2)=0.33。
藉由SFC分離純化7,8-二甲氧基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺(900mg，0.35mmol)。
收集純的級分並且將溶劑在真空下蒸發，以提供
立體異構物1(第一個藉由SFC洗提)：400mg(44%)。
LC-MS(m/z)290.1(MH+),tR(分鐘，方法3)=1.945,ee%=98.9%。
[α]20 D=11.67(c=0.1mg/mL,MeOH)
立體異構物2(第二個藉由SFC洗提)：400mg(44%)。
LC-MS(m/z)290.1(MH+),tR(分鐘，方法3)=1.951,ee%=97.7%。
[α]20 D=-12.00(c=0.1mg/mL,MeOH)
實例7
(S)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
將DMF(20mL)中的4-氯-7,8-二甲氧基喹唑啉(1.5g，6.7mmol)、(S)-四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽(1.00g，8.00mmol)和DIPEA(3.44g，26.7mmol)的溶液在100℃下攪拌3小時。將溶液在真空下濃縮。將殘餘物用DCM(300mL)稀釋並用鹽水(3 x 50mL)洗滌。將有機層蒸發並且藉由製備型-HPLC純化殘餘物，以提供(S)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺1.2g(67%)，為白色固體。
實例8
(S)-N-乙基-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
在0℃下，向THF(2mL)中的(S)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺(200mg，0.73mmol)溶液中添加NaH(60%，58mg，2.4mmol)，然後將它在0℃下攪拌10min。在0℃下添加碘乙烷(135mg，0.87mmol)並且將反應加溫至20℃並攪拌12小時。將溶液用飽和水性NH4Cl(0.3mL)淬滅並在真空下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用鹽水洗滌，乾燥並在真空下濃縮。在矽膠上藉由快速層析純化殘餘物(乙酸乙酯/石油醚=1/10至2/1洗提)，以給出(S)-N-乙基-7,8-二甲氧基-N-(四氫 呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺58mg(26%)，為白色固體。
LC-MS(m/z)304.2(MH+),tR(分鐘，方法3)=1.984。
實例9
(S)-7,8-二甲氧基-N-丙基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
在0℃下，向THF(2mL)中的(S)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺(200mg，0.73mmol)溶液中添加NaH(60%，58mg，2.4mmol)，將它在0℃下攪拌10min。在0℃下，將1-碘丙烷(148mg，0.87mmol)添加至反應混合物中，然後將它在20℃下攪拌12小時。將反應用飽和水性NH4Cl(0.3mL)淬滅並在真空下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用鹽水洗滌，乾燥並在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS純化殘餘物，以給出(S)-7,8-二甲氧基-N-丙基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺40mg(17%)，為白色固體。
LC-MS(m/z)318.2(MH+),tR(分鐘，方法3)=2.176。
實例10
(S)-N-苄基-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
在0℃下，向THF(2mL)中的(S)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋 喃-3-基)喹唑啉-4-胺(200mg，0.73mmol)溶液中添加NaH(58mg，2.4mmol，60%)，然後將它在0℃下攪10min。在0℃下，添加苄基溴(150mg，0.87mmol)，然後將它在20℃下攪拌12小時。將反應用飽和水性NH4Cl(0.3mL)淬滅並在真空下濃縮。將殘餘物用EA(50mL)稀釋，用鹽水洗滌，乾燥並在真空下濃縮。使用乙酸乙酯和庚烷的梯度，在矽膠上藉由快速層析純化殘餘物，以給出(S)-N-苄基-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺60mg(23%)，為白色固體。
LC-MS(m/z)366.2(MH+),tR(分鐘，方法4)=1.640。
實例11
(S)-N-(環丙基甲基)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
在0℃下，向DMF(3mL)中的(S)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺(100mg，0.36mmol)的溶液中添加NaH(100mg，2.5mmol，60%)，然後將它在0℃下攪拌20min。在0℃下，添加(溴甲基)環丙烷(58mg，0.44mmol)，然後將它在20℃下攪拌12小時。將反應用飽和水性NH4Cl(0.3mL)淬滅並在真空下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用鹽水洗滌，乾燥並在真空下濃縮。藉由製備型LC-MS純化殘餘物，以給出(S)-N-(環丙基甲基)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺30mg(25%)，為白色固體。
LC-MS(m/z)330.0(MH+),tR(分鐘，方法3)=1.834。
實例12
(R)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
將DMF(20mL)中的4-氯-7,8-二甲氧基喹唑啉(1.5g，6.7mmol)、(R)-四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽(1.00g，8.00mmol)和DIPEA(3.44g，26.7mmol)的溶液在100℃下攪拌3小時。將溶液在真空下濃縮。將殘餘物用DCM(300mL)稀釋並用鹽水(3 x 50mL)洗滌。將合併的有機相蒸發並且藉由製備型-HPLC純化殘餘物，以提供(R)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺1.2g(67%)，為白色固體。
實例13
(R)-N-乙基-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
在0℃下，向THF(5mL)中的(R)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺(100mg，0.36mmol)溶液中添加NaH 60%(44mg，1.82mmol)，然後在0℃下攪拌10min。在0℃下，向溶液中添加碘乙烷(283mg，1.82mmol)，然後在20℃下攪拌12小時。將溶液用飽和水性NH4Cl(0.3mL)淬滅並在真空下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥並在真空下濃縮。在矽膠上藉由快速層析純化殘餘物(洗提 液：乙酸乙酯/石油醚=1/10至2/1)，以給出(R)-N-乙基-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺36mg(32%)，為白色固體。
LC-MS(m/z)304.1(MH+),tR(分鐘，方法5)=1.720。
實例14
(R)-7,8-二甲氧基-N-丙基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
在0℃下，向THF(5mL)中的(R)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺(100mg，0.36mmol)溶液中添加NaH 60%(44mg，1.82mmol)，然後在0℃下攪拌10min。然後，在0℃下，將1-碘丙烷(309mg，1.82mmol)添加至溶液中，將反應在20℃下攪拌12小時。將溶液用飽和水性NH4Cl(0.3mL)淬滅並在真空下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥並在真空下濃縮。在矽膠上藉由快速層析純化殘餘物(洗提液：乙酸乙酯/石油醚=1/10至2/1)，以給出(R)-7,8-二甲氧基-N-丙基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺41mg(35%)，為白色固體。
LC-MS(m/z)318.1(MH+),tR(分鐘，方法3)=1.779。
實例15
(R)-N-(環丙基甲基)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
在0℃下，向DMF(5mL)中的(R)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺(100mg，0.36mmol)溶液中添加NaH 60%(44mg，1.82mmol)，然後在0℃下攪拌20min。然後，在0℃下，將(溴甲基)環丙烷(246mg，1.82mmol)添加至溶液中，然後在20℃下攪拌12小時。將溶液用飽和水性NH4Cl(0.3mL)淬滅並在真空下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥並在真空下濃縮。藉由製備型-HPLC純化殘餘物，以給出(R)-N-(環丙基甲基)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺36mg(32%)，為白色固體。
LC-MS(m/z)330.1(MH+),tR(分鐘，方法3)=1.816。
實例16
(R)-N-苄基-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
在0℃下，向THF(5mL)中的(R)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺(100mg，0.36mmol)溶液中添加NaH 60%(73mg，1.82mmol)，然後在0℃下攪拌10min。然後，在0℃下，將苄基溴(311mg，1.82mmol)添加至溶液中，然後在20℃下攪拌12小時。將溶液用飽和水性NH4Cl(0.3mL)淬滅並在真空下濃縮。將殘餘物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥並在真空下濃縮。在矽膠上藉由快速層析純化殘餘物(洗提液：乙酸乙酯/石油醚=1/10至1/1)，以給出(R)-N-苄基-7,8- 二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺52mg(45%)，為白色固體。
LC-MS(m/z)366.2(MH+),tR(分鐘，方法4)=1.705。
實例17
反式-7,8-二甲氧基-N-(4-甲氧基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
將4-氯-7,8-二甲氧基喹唑啉(200mg，0.890mmol)和反式-4-甲氧基四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽(164mg，1.07mmol)混合於異丙醇(4mL)和DIPEA(1270μl，7.27mmol)中。將反應在微波輻射下於160℃下加熱40min。將反應傾倒進H2O(25mL)中並且用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取，將合併的有機相用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥並且在真空中濃縮。使用庚烷和乙酸乙酯的梯度，藉由快速層析純化，以產生反式-7,8-二甲氧基-N-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺(220mg，0.721mmol，81%產率)。
LC-MS(m/z)306.2(MH+),tR(分鐘，方法2)=0.37。
實例18
反式-4-((7,8-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)四氫呋喃-3-醇：
將4-氯-7,8-二甲氧基喹唑啉(200mg，0.890mmol)和4-胺基-四氫呋喃-3-醇鹽酸鹽(149mg，1.068mmol)混合於異丙醇(3.6mL)和 DIPEA(1270μl，7.27mmol)中。將混合物在微波爐中於160℃下加熱40min。將反應冷卻至室溫過夜，並且藉由過濾分離沈澱物，以產生反式-4-((7,8-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)四氫呋喃-3-醇214mg(83%產率)。
LC-MS(m/z)292.1(MH+),tR(分鐘，方法2)=0.31。
實例19
順式-4-((7,8-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)四氫呋喃-3-醇：
將4-氯-7,8-二甲氧基喹唑啉(200mg，0.890mmol)和順式-4-胺基-四氫呋喃-3-醇鹽酸鹽(149mg，1.07mmol)混合於異丙醇(3.6mL)和DIPEA(1270μl，7.27mmol)中。將混合物在微波爐中於160℃下加熱40min。冷卻至室溫並且將固體沈澱物濾出，以產生順式-4-((7,8-二甲氧基喹唑啉-4-基)胺基)四氫呋喃-3-醇224mg(86%)。
LC-MS(m/z)292.1(MH+),tR(分鐘，方法2)=0.31。
實例20
N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-7,8-二甲氧基-N-甲基喹唑啉-4-胺：
向THF(50mL)中的N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-7,8-二甲氧基-喹唑啉-4-胺(實例5)(800mg，2.64mmol)的冰冷溶液中添加NaH(160 mg，3.97mmol，60%，在礦物油中)。允許將混合物加溫至20℃並攪拌30min。添加MeI(560mg，3.97mmol)並且將反應再攪拌3hr。在0℃下，將溶液用飽和NH4Cl(水性2mL)淬滅並在真空下濃縮。將殘餘物用DCM(50mL)稀釋，用鹽水(3×5mL)洗滌，乾燥並在真空下濃縮。使用乙酸乙酯和石油醚的梯度，在矽膠上藉由快速層析純化殘餘物，以給出N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-7,8-二甲氧基-N-甲基喹唑啉-4-胺580mg(69%)。
藉由製備型-TLC(乙酸乙酯/石油醚=2/1)純化N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-7,8-二甲氧基-N-甲基喹唑啉-4-胺580mg，以給出外消旋非鏡像異構物1，300mg(52%)和外消旋非鏡像異構物2，240mg(41%)。
藉由SFC純化非鏡像異構物1(300mg)的外消旋物，以提供：
立體異構物1(第一個藉由SFC洗提)：120mg，(40%)
1 H NMR(CDCl3瓦裡安(varian)400)：δ 8.76(s,1H),7.71(d,J=4.6Hz,1H),7.21(d,J=4.6Hz,1H),4.39~4.36(m,1H),4.09(s,3H),4.03(s,3H),3.92~3.89(m,1H),3.85~3.81(m,1H),3.22(s,3H),2.56~2.49(m,1H),2.31~2.23(m,1H),1.60(s,3H),1.37(d,J=3.2Hz,3H)。
LC-MS(m/z)318.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.01。
[α]D 20-39(c=0.10,MeOH)。
立體異構物2(第二個藉由SFC洗提)：120mg，(40%)。
1 H NMR(CDCl3瓦裡安400)：δ 8.75(s,1H),7.71(d,J=4.6Hz,1H),7.21(d,J=4.6Hz,1H),4.39-4.35(m,1H),4.08(s,3H),4.03(s,3H),3.92-3.89(m,1H),3.85-3.81(m,1H),3.19(s,3H),2.55-2.49(m,1H),2.31-2.23(m,1H),1.61(s,3H),1.37(d,J=3.0Hz,3H)。
LC-MS(m/z)318.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.00。
[α]D 20+64(c=0.10,MeOH)。
藉由SFC純化非鏡像異構物2(240mg)的外消旋物，以提供：
立體異構物3(第一個藉由SFC洗提)：100mg(42%)，
1 H NMR(CDCl3瓦裡安400)：δ 8.67(s,1H),7.71(d,J=4.8Hz,1H),7.18(d,J=4.8Hz,1H),4.80-4.79(m,1H),4.09(s,3H),4.02(s,3H),4.05-4.02(m,1H),3.94-3.87(m,1H),3.28(s,3H),2.46-2.38(m,1H),2.18-2.14(m,1H),1.72(s,3H),0.95(d,J=3.2Hz,3H)。
LC-MS(m/z)318.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=1.99。
[α]D 20+23(c=0.10,MeOH)。
立體異構物4(第二個藉由SFC洗提)：100mg，(42%)，
1 H NMR(CDCl3瓦裡安400)：δ 8.70(s,1H),7.71(d,J=4.8Hz,1H),7.19(d,J=4.8Hz,1H),4.83-4.78(m,1H),4.09(s,3H),4.02(s,3H),4.06-4.02(m,1H),3.94-3.87(m,1H),3.30(s,3H),2.47-2.39(m,1H),2.18-2.14(m,1H),1.71(s,3H),0.95(d,J=3Hz,3H)。
LC-MS(m/z)318.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=1.99。
[α]D 20-4(c=0.10,MeOH)。
實例21
N-(2,2-二甲基四氫呋喃-3-基)-7,8-二甲氧基喹唑啉-4-胺：
步驟1：在0℃下，向THF(120mL)中的2-羥基-2-甲基丙 酸甲酯(10g，185mmol)溶液中添加NaH 60%，在礦物油中，(3.4g，84.7mmol)。允許將混合物加溫至20℃並攪拌30分鐘。在真空下除去溶劑。添加DMSO(100mL)中的丙烯酸甲酯(8.0g，93mmol)溶液。將混合物在20℃下攪拌30分鐘。添加6M溶液HCl(80mL)。將混合物用MTBE(3×50mL)萃取。將有機層用飽和水性NaHCO3(40mL)、然後是鹽水(40mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空下蒸發。將5,5-二甲基-4-氧代四氫呋喃-3-甲酸甲酯的粗產物(12g)直接用於步驟2而無需進一步純化。
步驟2：將5,5-二甲基-4-氧代四氫呋喃-3-甲酸甲酯(5.0g，29mmol)溶解於12N HCl(30mL)中。將混合物在100℃下攪拌2小時。然後允許冷卻至室溫並且用飽和水性NaHCO3將pH調節至pH 8並用MTBE(3×30mL)萃取。將合併的有機相用水(2×30mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空下蒸發。將2,2-二甲基二氫呋喃-3(2H)-酮的粗產物(1.1g)用於下一步驟中。
步驟3：將2,2-二甲基二氫呋喃-3(2H)-酮(1.0g，8.8mmol)和2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.1g，8.8mmol)溶解於THF(30mL)中。添加Ti(i-PrO)4(2.9g，10mmol)。將混合物在60℃下攪拌8小時。將混合物用乙酸乙酯(100mL)稀釋並用水(2×50mL)洗滌。將有機層用Na2SO4乾燥並在真空下蒸發。使用石油醚和乙酸乙酯的梯度，藉由矽膠層析純化殘餘物，以給出N-(2,2-二甲基二氫呋喃-3(2H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺900mg(47%)。
步驟4：將N-(2,2-二甲基二氫呋喃-3(2H)-亞基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(900mg，4.1mmol)溶解於THF(30mL)中。在0℃下，添加 NaBH4(310mg，8.2mmol)。然後，將反應在20℃下攪拌1hr。將混合物用水性飽和NH4Cl(0.5mL)淬滅並且用乙酸乙酯(100mL)稀釋並用水(30mL)洗滌。將有機相用Na2SO4乾燥並在真空下蒸發。將粗產物(700mg)直接用於下一步驟中。
步驟5：將N-(2,2-二甲基四氫呋喃-3-基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(400mg，1.80mmol)溶解於12M HCl(80mL)中。將混合物在50℃下攪拌2hr。將反應混合物用飽和水性NaHCO3鹼化至pH=8並用DCM(3×10mL)萃取。將合併的有機相用水(2×10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空下蒸發。將2,2-二甲基四氫呋喃-3-胺的粗產物(209mg)直接用於下一步驟中。
步驟6：將DMF(15mL)中的2,2-二甲基四氫呋喃-3-胺(209mg，1.80mmol)、4-氯-7,8-二甲氧基喹唑啉(500mg，1.80mmol)和DIPEA(470mg，3.60mmol)的混合物在100℃下攪拌1hr。在真空下除去溶劑。並且將殘餘物溶解於DCM(50mL)中並用水(3×15mL)洗滌。將有機相用Na2SO4乾燥並在真空下蒸發。使用DCM和MeOH的梯度，藉由矽膠層析純化殘餘物，以給出N-(2,2-二甲基四氫呋喃-3-基)-7,8-二甲氧基喹唑啉-4-胺75mg(13%)。
藉由SFC分離純化N-(2,2-二甲基四氫呋喃-3-基)-7,8-二甲氧基喹唑啉-4-胺75mg的外消旋物並且根據其洗提順序編號：
立體異構物1(第一個藉由SFC洗提)：30mg(40%)
LC-MS(m/z)304.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=1.95。
[α]D 20-74(c=0.10,MeOH)。
立體異構物2(第二個藉由SFC洗提)：30mg(40%)
LC-MS(m/z)304.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=1.95。
[α]D 20+67(c=0.10,MeOH)。
實例22
7,8-二甲氧基-N-甲基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
步驟1：向DMF(10mL)中的2-甲基四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽(所有四種可能立體異構物之混合物)(600mg，4.34mmol)溶液中添加4-氯-7,8-二甲氧基喹唑啉(650mg，2.89mmol)和DIPEA(1.2g，9.3mmol)。將反應在100℃下攪拌過夜。將反應混合物在真空中濃縮並且將殘餘物用DCM(100mL)稀釋，用飽和NaHCO3(水性)、然後是鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(DCM：MeOH=10：1)純化殘餘物，以提供700mg的7,8-二甲氧基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺(84%)。
步驟2：將DMF/THF(2mL/10mL)中的7,8-二甲氧基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺(750mg，2.59mmol)溶液冷卻至0℃。添加NaH(207mg，5.18mmol，60%，在礦物油中)。將混合物在0℃下攪拌10min。然後添加MeI(736mg，5.18mmol)。添加後，允許將混合物加溫至室溫並攪拌1h。將混合物用飽和NH4Cl(水性)淬滅，用DCM(2×50mL)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並濃縮。藉由製備型-HPLC純化殘餘物，以提供250mg的7,8-二甲氧基-N-甲基-N-(2-甲基四氫呋喃-3- 基)喹唑啉-4-胺(32%)。
藉由SFC分離將7,8-二甲氧基-N-甲基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺280mg的所有可能立體異構物之混合物純化兩次。第一輪分開兩種外消旋非鏡像異構物。然後使該等外消旋物中的每者經受另一SFC-純化並分開為鏡像異構物。
立體異構物1：55mg
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.64(s,1H),7.76(d,J=9.2Hz,1H),7.13(d,J=9.2Hz,1H),5.42(brs,1H),4.20-4.14(m,1H),4.07-4.01(m,7H),3.74-3.71(m,1H),3.36(s,3H),2.44-2.39(m,1H),2.30-2.28(m,1H)，1.28(d,J=6.4Hz,3H)。
LC-MS(m/z)304.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=1.57。
[α]D 20-47(c=0.10,MeOH)。
立體異構物2：17mg
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.67(s,1H),7.71(d,J=9.2Hz,1H),7.12(d,J=9.2Hz,1H),4.87(brs,1H),4.15-4.08(m,1H),4.03-3.96(m,8H),3.29(s,3H),2.50-2.43(m,1H),2.10-2.03(m,1H)，1.23(d,J=6.4Hz,3H)。
LC-MS(m/z)304.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=1.56。
[α]D 20+17(c=0.10,MeOH)。
立體異構物3：45mg
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.70(s,1H),7.75(d,J=9.2Hz,1H),7.17(d,J=9.2Hz,1H),4.83(brs,1H),4.20-4.14(m,1H),4.08-4.01(m,8H),3.30(s,3H),2.55-2.47(m,1H),2.16-2.07(m,1H)，1.28(d,J=6.0Hz,3H)。
LC-MS(m/z)304.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=1.57。
[α]D 20-17(c=0.10,MeOH)。
立體異構物4：25mg
1H NMR(CDCl3 400MHz)：δ 8.58(s,1H),7.71(d,J=9.2Hz,1H),7.07(d,J=9.2Hz,1H),5.34-5.33(m,1H),4.13-4.09(m,1H),4.01-3.95(m,7H),3.68-3.65(m,1H),3.30(s,3H),2.38-2.34(m,1H),2.25-2.22(m,1H)，1.23(d,J=6.4Hz,3H)。
LC-MS(m/z)304.1(MH+)tR(分鐘，方法3)=1.57。
[α]D 20+56(c=0.10,MeOH)。
實例23
7,8-二甲氧基-N-甲基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
在0℃下，向THF(15mL)中的7,8-二甲氧基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺(300mg，1.03mmol)的冰冷溶液中添加NaH(60%，在礦物油中)(60mg，1.5mmol)並且然後允許它至室溫。在室溫下攪拌30min後，添加MeI(211mg，1.5mmol)。繼續攪拌3hr。藉由添加飽和NH4Cl(水性1mL)將溶液淬滅並且隨後在真空下濃縮。將殘餘物用DCM(60mL)稀釋。將有機層用水、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。使用乙酸乙酯和石油醚的梯度，藉由快速矽膠層析純化殘餘物，以給出7,8-二甲氧基-N-甲基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺260mg(86%)。
藉由SFC分離純化7,8-二甲氧基-N-甲基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺260mg的外消旋物並且根據洗提順序編號：
立體異構物1(第一個藉由SFC洗提)：80mg
LC-MS(m/z)304.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=1.81。
[α]D 20+15(c=0.10,MeOH)。
立體異構物2(第二個藉由SFC洗提)：74mg
LC-MS(m/z)304.2(MH+)tR(分鐘，方法3)=1.82。
[α]D 20-17(c=0.10,MeOH)。
實例24
N-(3-乙基四氫呋喃-3-基)-7,8-二甲氧基喹唑啉-4-胺：
向異丙醇(1.5mL)中的4-氯-7,8-二甲氧基喹唑啉(100mg，0.445mmol)和3-乙基四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽(68mg，0.45mmol)之混合物中添加DIPEA(144mg，1.1mmol)。將混合物在微波輻射下於170℃下加熱80min。將反應混合物傾倒進H2O(50mL)中並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。將合併的有機相用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將混合物使用乙酸乙酯和庚烷之梯度，通過快速層析純化，以產生54mg N-(3-乙基四氫呋喃-3-基)-7,8-二甲氧基喹唑啉-4-胺(48%)。
LC-MS(m/z)304.2(MH+)tR(分鐘，方法2)=0.39。
實例25
N-(2-環丙基四氫呋喃-3-基)-7,8-二甲氧基喹唑啉-4-胺：
向異丙醇(10mL)中的4-氯-7,8-二甲氧基喹唑啉(200mg，0.890mmol)和2-環丙基四氫呋喃-3-胺(170mg，1.34mmol)之混合物中添加DIPEA(0.311ml，1.78mmol)並且將反應在微波輻射下於160℃下加熱40min。在冷卻至室溫持續4小時後，收集白色沉澱物並且將其在真空中於40℃下乾燥過夜，以產生80mg反式-N-(2-環丙基四氫呋喃-3-基)-7,8-二甲氧基喹唑啉-4-胺(29%)。
LC-MS(m/z)316.0(MH+)tR(分鐘，方法2)=0.36。
PDE1抑制測定
如下進行PDE1A、PDE1B和PDE1C測定：在60μL樣品中進行該等測定，該等樣品包含固定量的PDE1酶1(足夠轉化20%-25%的環核苷酸底物)、緩衝液(50mM HEPES pH 7.6；10mM MgCl2；0.02% Tween20)、0.1mg/ml BSA、15nM氚標記的cAMP以及變化量的抑制劑。藉由添加環狀核苷酸底物來起始反應，並且在經由與20μL(0.2mg)矽酸釔SPA珠粒(珀金埃爾默公司(PerkinElmer))混合來終止之前，允許反應在室溫下進行1h。在Wallac 1450 Microbeta計數器中對板計數之前允許珠粒在黑暗中沈降1h。所測量信號被轉化為相對於未被抑制的對照物(100%)之活性並且使用XlFit(型號205，IDBS)來計算IC50值。

Claims (9)

  1. 一種具有以下結構之化合物 其中R1選自由以下各項組成之群組：H和C1-C3烷基；R2選自由以下各項組成之群組：H和C1-C3烷基，其中該C1-C3烷基任選地被苯基或C3-C6環烷基取代；R3選自由以下各項組成之群組：H、甲基和乙基；R4選自由以下各項組成之群組：H、羥基、甲氧基以及乙氧基；且R5、R6和R7係H；R8選自由以下各項組成之群組：H、甲基、乙基以及環丙基；R9選自由以下各項組成之群組：H、甲基和乙基；以及化合物I之藥學上可接受的酸加成鹽、化合物I之外消旋混合物、或化合物I之對應的鏡像異構物和/或旋光異構物，以及化合物I之多晶型形式連同化合物I之互變異構形式。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R2係H。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R2係甲基。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中R2被苯基或環丙基取代。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，該化合物選自由以下各項組成之群組：7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺，反式-N-(-2-環丙基四氫呋喃-3-基)-7,8-二甲氧基喹唑啉-4-胺，7,8-二甲氧基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺，(7,8-二甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺，(R)-7,8-二甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺，(S)-7,8-二甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺，N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-7,8-二甲氧基喹唑啉-4-胺，7,8-二甲氧基-N-(3-甲基四-氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺，(S)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺，(S)-N-乙基-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺，(S)-7,8-二甲氧基-N-丙基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺，(S)-N-苄基-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺，(S)-N-(環丙基甲基)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺，(R)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺，(R)-N-乙基-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺，(R)-7,8-二甲氧基-N-丙基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺，(R)-N-(環丙基甲基)-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺，(R)-N-苄基-7,8-二甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺，反式-7,8-二甲氧基-N-4-甲氧基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺，反式-4-((7,8-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)四氫呋喃-3-醇， 順式-4-((7,8-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)四氫呋喃-3-醇，N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-7,8-二甲氧基-N-甲基喹唑啉-4-胺，N-(2,2-二甲基四氫呋喃-3-基)-7,8-二甲氧基喹唑啉-4-胺，7,8-二甲氧基-N-甲基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺，7,8-二甲氧基-N-甲基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺，N-(3-乙基四氫呋喃-3-基)-7,8-二甲氧基喹唑啉-4-胺，N-(2-環丙基四氫呋喃-3-基)-7,8-二甲氧基喹唑啉-4-胺。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物，其中該化合物用作藥劑。
  7. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物，其中該化合物用於在治療ADHD、精神分裂症或與精神分裂症相關之認知損傷中使用。
  8. 如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物，該化合物用於生產用於治療ADHD、精神分裂症或與精神分裂症相關的認知缺損之藥劑。
  9. 一種製造如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物的方法。
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