TWI664178B - 作爲ｐｄｅ１抑制劑之鹵化喹唑啉－ｔｈｆ－胺 - Google Patents

作爲ｐｄｅ１抑制劑之鹵化喹唑啉－ｔｈｆ－胺 Download PDF

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Abstract

本發明提供了作為PDE1抑制劑之鹵化喹唑啉-THF-胺及其作為藥劑之用途，特別是用於治療神經退行性障礙和精神障礙。

Description

作為PDE1抑制劑之鹵化喹唑啉-THF-胺
本發明提供了作為PDE1酶抑制劑之化合物及其作為藥劑之用途，特別是用於治療神經退行性障礙和精神障礙。本發明還提供了包括本發明的化合物之藥物組成物以及使用本發明的化合物治療障礙之方法。
貫穿本申請案，不同出版物係以完整地引用。該等出版物之揭露藉由引用而特此結合在本申請案中，以便更加完整地描述本發明涉及之先前技術情況。
第二傳訊者環核苷酸(cN)、環磷酸腺苷(cAMP)和環磷酸鳥苷(cGMP)在胞內信號轉導級聯中發揮重要作用，這係藉由調控cN-依賴性蛋白激酶(PKA和PKG)、EPAC(由cAMP啟動的交換蛋白)、磷蛋白磷酸酶和/或cN-門控的陽離子通道。在神經元中，這包括cAMP-和cGMP-依賴性激酶之啟動和在突觸傳遞的敏銳調控以及神經元分化和存活中涉及的蛋白質的隨後磷酸化。cAMP和cGMP之胞內濃度由藉由環化酶的生物合成速率並且由藉由磷酸二酯酶(PDE，EC 3.1.4.17)之降解速率嚴格調控。PDE係藉由3’-酯鍵之催化水解而失活cAMP/cGMP，從而形成失活的5’單磷酸的雙金屬水解酶。由於PDE提供了在細胞內降解環核苷酸cAMP和cGMP的僅有手段，所以PDE在環核苷酸信號轉導中發揮必不可少的作用。 PDE之催化活性在所有細胞中在一系列濃度上提供了cN之分解，並且其變化的調控機制提供了與無數信號轉導通路之整合和串話。靶向特定PDE，以離散它們控制cN水平並且為多種cN信號小體(signalosome)塑造微環境的細胞內之區室(Sharron(沙龍)H.Francis(法蘭西斯)，Mitsi(米斯)A.Blount(布朗特)，和Jackie(傑基)D.Corbin(科爾賓)Physiol Rev(生理學評論)2011，91：651-690)。
在底物特異性基礎上，PDE家族可以被分為三組：1)cAMP-特異性PDE，包括PDE4、PDE7和PDE8；2)cGMP-選擇性酶PDE5和PDE9；以及3)雙底物PDE，包括PDE1、PDE2、PDE3以及PDE10和PDE11。
先前被命名為鈣調蛋白-刺激的PDE(CaM-PDE)的PDE1係獨特的，因為它經由與四個Ca2+複合的鈣調蛋白(CaM，一種16kDa Ca2+-結合蛋白)而被Ca2+-依賴性地調控(關於評論，Sharron(沙龍)H.Francis(法蘭西斯)，Mitsi(米斯)A.Blount(布朗特)，和Jackie(傑基)D.Corbin(科爾賓)Physiol Rev(生理學評論)2011，91：651-690)。因此，這一家族代表環核苷酸與胞內Ca2+之間的一感興趣的調控連接。PDE1家族由三種基因編碼：PDE1A(定位在人類染色體2q32)、PDE1B(人類染色體位置，hcl：12q13)和PDE1C(hcl：7p14.3)。它們具有可變啟動子並且藉由可變剪接而產生眾多蛋白質，該等蛋白質的區別在於其調控特性、底物親和力、特異性活性、CaM的啟動常數、組織分佈以及分子量。鑒定了超過10種人類同工型。它們的分子量在從58至86kDa/單體變化。N-末端調控結構域區分其對應的蛋白並且調節其生化功能，該N-末端調控域包含兩個Ca2+/CaM結合結構域和兩個磷酸化位點。PDE1係一雙底物PDE並且PDE1C-亞型針 對cAMP和cGMPs具有相等活性(Km1-3μM)，而亞型PDE1A和PDE1B對cGMP具有偏好(對cGMP的Km1-3μM並且對cAMP的Km10-30μM)。
PDE1亞型高度富集於腦中並且尤其定位於紋狀體(PDE1B)、海馬體(PDE1A)和皮層(PDE1A)中並且這一定位跨物種係保守的(Amy Bernard(艾米．伯納德)等人Neuron(神經元)2012，73，1083-1099)。在皮質中，PDE1A主要存在於深皮質層5和6(輸出層)中，並且被用作深皮質層的特異性標記物。PDE1抑制劑增強第二傳訊者cN之水平，從而導致增強的神經元興奮性。
因此，PDE1係一用於調控胞內信號轉導通路之治療靶標(較佳的是在神經系統中)並且PDE1抑制劑可以增強第二傳訊者cAMP/cGMP的水平，從而導致神經過程的調節並且導致神經元可塑性相關基因、神經營養因數以及神經保護分子之表現。該等神經元可塑性增強特性與突觸傳遞的調節一起使得PDE1抑制劑在許多神經和精神病症中成為作為治療劑之良好候選物。動物模型中的PDE1抑制劑評估(關於評論，參見例如Blokland(布勞克蘭德)等人Expert Opinion on Therapeutic Patents(治療專利專家意見)(2012)，22(4)，349-354；和Medina(梅迪納)，A.E.Frontiers in Neuropharmacology(神經藥理學前沿)(2011)，5(2月)，21)已經說明了PDE1抑制劑在神經障礙(像例如阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症)和在精神障礙(像例如注意力不足過動症(ADHD)、不寧腿症候群、抑鬱、發作性睡病、認知缺損以及與精神分裂症相關的認知缺損(CIAS))中的治療用途之潛力。還存在專利申請案，其聲稱PDE1抑制劑在可以藉由增強孕 酮信號轉導而減輕的疾病方面(例如女性性功能障礙)是有用的，例如WO-2010065153。
PDE1酶表現於中樞神經系統(CNS)中，使得這一基因家族成為用於治療精神和神經退行性障礙的新靶標的有吸引力來源。
本發明之化合物可以為神經退行性和/或精神障礙的當前市售治療提供替代方案，該等當前市售治療並非在所有患者中是有效的。因此，對替代性治療方法仍存在需要。
本發明之目的係提供作為PDE1抑制劑並且照此有用於治療神經退行性障礙和精神障礙之化合物。在一較佳的實施方式中，該等化合物係選擇性PDE1抑制劑。
因此，本發明涉及具有化學式(I)之化合物 其中X係鹵素，較佳的是氟或氯或溴； R1選自由以下各項組成之群組：H和C1-C3烷基，其中該烷基可視需要可以被氟取代一次、兩次或三次；R2選自由以下各項組成之群組：H和C1-C4烷基，其中該C1-C4烷基可視需要被一個或多個取代基取代一次或多次，R3選自由以下各項組成之群組：H和C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基可視需要被一個或多個取代基取代一次或多次，R4和R5彼此獨立地選自由以下各項組成之群組：H、可視需要被一個或多個取代基取代一次或多次的C1-C6烷基、C3-C6環烷基、氟、氯、羥基以及烷氧基，R6和R7彼此獨立地選自由以下各項組成之群組：H和C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基可視需要被一個或多個取代基取代一次或多次，R8和R9彼此獨立地選自由以下各項組成之群組：H和C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基可視需要被一個或多個取代基取代一次或多次，以及化合物I之藥學上可接受之酸加成鹽、化合物I之外消旋混合物、或化合物I之對應的鏡像異構物和/或非鏡像異構物，以及化合物I之同質多晶形形式連同化合物I之互變異構形式。
本發明之實施方式
在第一實施方式(E1)中，本發明涉及具有化學式(I)之化合物(化合物I)
其中R1選自由以下各項組成之群組：H和C1-C3烷基，其中該烷基可視需要可以被氟取代一次、兩次或三次；R2選自由以下各項組成之群組：H和C1-C4烷基其中當R2係C1-C4烷基時，R2可以與R9形成飽和的五員脂肪族環其中該C1-C4烷基可視需要被一個或多個獨立地選自由以下各項組成的群組之取代基取代一次或多次：苯基、單環的5-或6-員雜芳基、C3-C6環烷基、氟、氯、以及具有形式-OR10之烷氧基其中R10係C1-C5烷基；R3選自由以下各項組成之群組：H和C1-C6烷基其中該C1-C6烷基可視需要被一個或多個獨立地選自由以下各項組成的群組之取代基取代一次或多次：苯基、單環的5-或6-員雜芳基、C3-C6環烷基、氟、氯、以及具有形式-OR10之烷氧基其中R10係C1-C5烷基； R4和R5彼此獨立地選自由以下各項組成之群組：H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、氟、氯、羥基以及具有形式-OR10之烷氧基其中該C1-C6烷基可視需要被一個或多個獨立地選自由以下各項組成的群組之取代基取代一次或多次：苯基、單環的5-或6-員雜芳基、C3-C6環烷基、氟、氯、以及具有形式-OR10之烷氧基其中R10係C1-C5烷基；R6和R7彼此獨立地選自由以下各項組成之群組：H和C1-C6烷基其中該C1-C6烷基可視需要被一個或多個獨立地選自由以下各項組成的群組之取代基取代一次或多次：C3-C6環烷基、氟、氯、以及具有形式-OR10的烷氧基其中R10係C1-C5烷基；R8和R9彼此獨立地選自由以下各項組成之群組：H和C1-C6烷基其中當R9係C1-C6烷基時，R9可以與R2形成飽和的脂肪族五員環其中該C1-C6烷基可視需要被一個或多個獨立地選自由以下各項組成的群組之取代基取代一次或多次：C3-C6環烷基、氟、氯、以及具有形式-OR10之烷氧基其中R10係C1-C5烷基；和/或化合物I之藥學上可接受之酸加成鹽、化合物I之外消旋混合物、或化合物I之對應的鏡像異構物和/或旋光異構物，以及化合物I之同質多晶形形式連同化合物I之互變異構形式。
在(E1)的實施方式(E2)中，R2係H或-CH3。
在(E1)和(E2)的任一項的實施方式(E3)中，R6和R7中 至少一者係H。
在(E3)的實施方式(E4)中，R6和R7兩者都是H。
在(E1)的實施方式(E5)中，R3至R9中的至少四個是H。
在(E1)的實施方式(E6)中，當R3、R4或R5中的任一者係烷基時，則它們中的至多一被苯基或單環的5-或6-員雜芳基取代至多一次。
在(E1)的實施方式(E7)中，R2和R9形成一五員飽和的脂肪族環系統。
在(E1)的實施方式(E8)中，R1被氟取代一次。
在(E1)的實施方式(E9)中，R1被氟取代兩次。
在(E1)的實施方式(E10)中，R1被氟取代三次。
在(E1)的實施方式(E11)中，X係氟。
在(E1)的實施方式(E12)中，X係氯。
在(E1)至(E12)中任一項的實施方式(E13)中，該化合物選自在表1中所列的化合物的組。
在(E1)至(E13)中任一項的實施方式(E14)中，該化合物係PDE1A抑制劑。
在(E1)至(E13)中任一項的實施方式(E15)中，該化合物係PDE1B抑制劑。
在(E1)至(E13)中任一項的實施方式(E16)中，該化合物係PDE1C抑制劑。
在實施方式(E17)中，(E1)至(E16)中任一項的化合物用作藥劑。
在實施方式(E18)中，(E1)至(E16)中任一項的化合物用於注意力不足/過動症(ADHD)之治療。
實施方式(E19)：藥物組成物，包括(E1)至(E16)中任一項的化合物以及一或多種藥學上可接受之載體。
實施方式(E20)：根據(E19)的藥物組成物用於在治療注意力不足/過動症(ADHD)之方法中使用。
實施方式(E21)：(E1)至(E16)中任一項的化合物，用於在治療注意力不足/過動症(ADHD)之方法中使用。
實施方式(E22)：(E1)至(E16)中任一項的化合物，用於製備在注意力不足/過動症(ADHD)之治療中使用的藥劑。
實施方式(E23)：一治療患有注意力不足/過動症(ADHD)的受試者之方法，該方法包括給予有效量的(E1)至(E16)中任一項之化合物。
實施方式(E24)：根據(E19)之藥物組成物，用於在治療神經退行性障礙的方法中使用。
實施方式(E25)：(E1)至(E16)中任一項之化合物，用於在治療神經退行性障礙之方法中使用。
實施方式(E26)：(E1)至(E16)中任一項之化合物，用於製備在神經退行性障礙之治療中使用的藥劑。
實施方式(E27)：一治療患有神經退行性障礙的受試者之方法，該方法包括給予有效量的(E1)至(E16)中任一項之化合物。
在實施方式(E24)至(E27)中任一項的實施方式(E28) 中，該神經退行性障礙選自由以下各項組成之群組：阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症或用於治療精神障礙，例如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱、發作性睡病、認知缺損以及與精神分裂症相關的認知缺損(CIAS)。
實施方式(E29)：如申請專利範圍1-7中任一項所述之化合物在生產用於治療神經退行性障礙或用於治療精神障礙或腦部疾病(像不寧腿症候群)的藥劑中的用途，該神經退行性障礙係例如阿茲海默症、帕金森氏病和杭丁頓氏症，該精神障礙係例如注意力不足過動症(ADHD)、抑鬱、發作性睡病、認知缺損以及與精神分裂症相關的認知缺損(CIAS)。
實施方式(E30)：在(E1)的實施方式(E30)中，R1係H。
定義 PDE1酶
PDE1同功酶家包括眾多剪接變體PDE1同工型。它具有三種亞型，PDE1A、PDE1B和PDE1C，該等亞型被進一步分為不同的同工型。在本發明的上下文中，PDE1和PDE1酶係同義的並且係指PDE1A、PDE1B和PDE1C酶及其同工型。
取代基
如在本發明上下文中所使用，術語“鹵基”與“鹵素”可以互換使用並且係指氟、氯、溴或碘。
術語“C1-C3烷基”、“C1-C4烷基”、“C1-C5烷基”以及“C1-C6烷基”係指具有從一個至六個(包含端值)碳原子之直鏈或支鏈飽和烴。此類基團之實例包括但不限於，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁 基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基以及正己基。
術語“C3-C6環烷基”係指環丙基、環丁基、環戊基以及環己基。
表述“烷氧基”係指具有從一個至六個(包含端值)碳原子並且開放原子價在氧上的直鏈或支鏈飽和烷氧基。此類基團之實例包括但不限於，甲氧基、乙氧基、正丁氧基、2-甲基-戊氧基以及正己氧基。
術語“芳基”係指可視需要被如上所定義之鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或鹵代(C1-C6)烷基取代的苯環。
術語“雜芳”係指包括碳原子、氫原子及一個或多個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子(較佳的是1個至3個雜原子)之單環的-或多環的芳香族環。雜芳基基團的示意性實例包括但不限於，吡啶基、嗒基、三基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3,)-和(1,2,4)-三唑基、吡基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、苯硫基、異唑基、噻唑基、異唑基以及唑基。雜芳基基團可以是未取代的或被一個或兩個適合的取代基取代。較佳的是，本發明之雜芳基係單環的5或6員雜芳基，其中該環包括2個至5個碳原子和1個至3個雜原子，在此被稱為“單環的5或6員雜芳基”。
同分異構形式
在本發明之化合物包含一個或多個手性中心的情況下，除非另外說明，否則提及該等化合物的任一者將涵蓋鏡像異構物純的或非鏡像異構物純的化合物的任一者以及處於任何比例的鏡像異構物或非鏡像異構物之混合物。
例如，提及化合物8-氟-7-甲氧基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基) 喹唑啉-4-胺(沒有任何另外的說明)涵蓋(R)-8-氟-7-甲氧基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺、(S)-8-氟-7-甲氧基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺以及處於任何比例的鏡像異構物之混合物(包括外消旋混合物(±)8-氟-7-甲氧基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺)。
對應地，提及化合物8-氟-7-甲氧基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺(沒有任何另外的說明)涵蓋所有四種立體異構變體及其處於任何比例之混合物，包括外消旋混合物。
以上情況也適用于本發明之化合物包含超過兩個手性中心之情況。
PDE1抑制劑
在本發明之上下文中，如果達到PDE1B的IC50水平所需的量係5微莫耳或更低，較佳的是低於4微莫耳，例如3微莫耳或更低，更佳的是2微莫耳或更低，例如1微莫耳或更低，特別是500nM或更低，則認為一化合物係PDE1抑制劑。在較佳的實施方式中，達到PDE1B的IC50水平所需的PDE1抑制劑的需要量係400nM或更低，如300nM或更低、200nM或更低、100nM或更低、或甚至80nM或更低，如50nM或更低，例如25nM或更低。
藥學上可接受之鹽
本發明還包括該等化合物之藥學上可接受之鹽。此類鹽包括酸加成鹽。酸加成鹽包括無機酸和有機酸的鹽。
適合的無機酸的代表性實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸以及類似物。適合的有機酸的代表性實例包括 甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸(methanesulfonic)、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、苯乙醇酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、丁二酸、甲烷磺酸(methane sulfonic)、乙烷磺酸、酒石酸、抗壞血酸、撲酸、雙亞甲基水楊酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對胺基苯甲酸、穀胺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、茶鹼乙酸以及8-鹵代茶鹼，例如8-溴茶鹼以及類似物。藥學上可接受的無機或有機酸加成鹽之另外實例包括在Berge(貝爾熱)，S.M.等人，J.Pharm.Sci.(藥物科學雜誌)1977，66，2中列出的藥學上可接受之鹽，將其內容藉由引用特此結合。
此外，本發明之化合物能以未溶劑化形式存在以及以與藥學上可接受之溶劑如水、乙醇等的溶劑化形式存在。通常，將溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式用於本發明之目的。
治療有效量
在此上下文中，術語化合物的“治療有效量”意指足以在包括給予所述化合物之治療性介入中治癒、緩解或部分阻滯給定疾病和/或其併發症的臨床表現之量。將足以實現以上的量定義為“治療有效量”。用於各目的之有效量將取決於疾病或損傷之嚴重程度以及受試者的體重及一般狀態。將理解的是，確定適當劑量可以使用常規實驗，藉由構築值矩陣並測試矩陣中的不同點來實現，這均在受訓醫師的普通技術內。
在此上下文中，術語“治療(treatment和treating)”意指管理並護理患者用於抗擊病症(例如疾病或障礙)之目的。該術語意欲包括 對患者所患的給定病症的治療之完整範圍，例如給予活性化合物以緩解症狀或併發症、以延遲疾病、障礙或病症之進展、以減輕症狀及併發症、和/或以預防病症，其中將預防理解為管理並護理患者用於抗擊疾病、病症或障礙之目的並且包括給予活性化合物以預防症狀或併發症的發作。然而，預防性(prophylactic，preventive)和治療性(治癒性)治療係本發明之兩個個別方面。欲治療的患者較佳的是哺乳動物，特別是人類。
藥物組成物
本發明進一步提供了藥物組成物，該藥物組成物包括治療有效量的具有化學式(I)之化合物以及藥學上可接受之載體或稀釋劑。本發明還提供了藥物組成物，該藥物組成物包括治療有效量的在於此的實驗部分揭露的具體化合物之一以及藥學上可接受之載體或稀釋劑。
本發明之化合物能以單劑量或多劑量形式單獨給予或與藥學上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑組合給予。根據本發明之藥物組成物可以用藥學上可接受之載體或稀釋劑以及任何其他已知的佐劑和賦形劑根據常規技術配製，該等常規技術係例如在以下中揭露的技術：Remington：The Science and Practice of Pharmacy(雷明頓：藥學科學與實踐)，第21版，Gennaro(熱納羅)編，Mack Publishing Co.(馬克出版公司)，伊斯頓，賓夕法尼亞，2005。
藥物組成物可以被具體配製以藉由任何適合途徑給予，例如經口、經直腸、經鼻、經肺、局部(包括經頰及舌下)、經皮、腦池內、腹膜內、經陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、鞘內、靜脈內及皮內)途徑。將領會的是，該途徑將取決於待治療的受試者的一般狀況和年齡、待治療 的病症之性質以及活性成分。
用於經口給予的藥物組成物包括固體劑型，例如膠囊、片劑、糖衣錠、丸劑、錠劑、粉劑以及顆粒劑。適當時，根據本領域中熟知的方法，該等組成物可以製備為具有包衣，例如腸溶衣，或著它們可以被配製以提供活性成分的控制釋放，例如持續或長久釋放。用於經口給予之液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿以及酏劑。
用於非經腸給予的藥物組成物包括無菌水性及非水性可注射溶液、分散液、懸浮液或乳液以及欲在使用之前在無菌可注射溶液或分散液中複水的無菌粉劑。其他適合的給予形式包括但不限於，栓劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼片以及植入物。
典型的經口劑量範圍在每日約0.001mg/kg體重至約100mg/kg體重。典型的經口劑量範圍還在每日約0.01mg/kg體重至約50mg/kg體重。典型的經口劑量範圍進一步在每日約0.05mg/kg體重至約10mg/kg體重。經口劑量通常以每日一劑量或多劑量，通常一至三劑量給予。精確劑量將取決於給予頻率及模式，所治療的受試者的性別、年齡、體重及一般狀況，所治療的病症以及任何欲治療的伴隨疾病的性質及嚴重程度以及熟習該項技術者顯而易見的其他因素。
該等配製物還可以藉由熟習該項技術者已知的方法以單位劑型呈現。用於說明性目的，用於經口給予的典型單位劑型可以含有從約0.01mg至約1000mg、從約0.05mg至約500mg，或從約0.5mg至約200mg。
對於非經腸途徑，例如靜脈內、鞘內、肌肉內及類似給予，典型劑量約為經口給予所用的劑量的一半。
本發明還提供了一用於製造藥物組成物之方法，該方法包括將治療有效量的具有化學式(I)之化合物和至少一種藥學上可接受之載體或稀釋劑混合。在本發明的一實施方式中，上述方法中所用的化合物係在於此的實驗部分中所揭露的具體化合物之一。
本發明之化合物通常以游離物質形式或以其藥學上可接受之鹽形式利用。一實例係具有游離鹼效用的化合物之酸加成鹽。當具有化學式(I)之化合物含有游離鹼時，此類鹽以常規方式藉由用一莫耳當量的藥學上可接受之酸處理具有化學式(I)之游離鹼的溶液或懸浮液來製備。適合的有機酸及無機酸的代表性實例描述于上文。
對於非經腸給予，可以採用具有化學式(I)之化合物在無菌水溶液、水性丙二醇、水性維生素E或芝麻油或花生油中的溶液。必要時應該適當緩衝此類水溶液並且首先用足夠鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑變得等張。水溶液特別適於靜脈內、肌肉內、皮下及腹膜內給予。可以使用熟習該項技術者已知的標準技術將具有化學式(I)之化合物容易地摻入已知的無菌水性介質中。
適合的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液以及不同有機溶劑。固體載體的實例包括乳糖、白土、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸以及纖維素的低級烷基醚。液體載體之實例包括但不限於，糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯以及水。類似地，該載體或稀釋劑可以包括單獨或與蠟混合的本領域中已知的任何持續釋放物質，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。藉由組合具有化學式(I)之化合物與藥學上可接受之 載體而形成的藥物組成物接著以多種適於所揭露的給予途徑之劑型容易地給予。該等配製物可以方便地藉由藥學領域已知的方法以單位劑型呈現。
適於經口給予的本發明之配製物能以不連續單位形式呈現，例如各自含有預定量的活性成分以及可隨意地適合的賦形劑之膠囊或片劑。此外，經口可用配製物可以呈粉劑或顆粒劑、水性或非水性液體中的溶液或懸浮液，或水包油或油包水液體乳液之形式。
若將固體載體用於經口給予，則該製劑可以被壓片、以粉劑或丸粒形式置於硬明膠膠囊中或它可呈糖錠或錠劑形式。固體載體之量將廣泛變化，但將在每劑量單位從約25mg至約1g的範圍。若使用液體載體，則該製劑可以呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊或無菌可注射液體(例如水性或非水性液體懸浮液或溶液)形式。
可以藉由本領域中的常規方法製備本發明之藥物組成物。例如，可以如下製備片劑：混合活性成分與普通佐劑和/或稀釋劑，並且隨後在常規壓片機中壓縮該混合物以製備片劑。佐劑或稀釋劑的實例包括：玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠以及類似物。可以使用通常用於此類目的之任何其他佐劑或添加劑，例如著色劑、調味劑、防腐劑等，其條件係它們與活性成分相容。
障礙治療
如上所提及，具有化學式(I)之化合物係PDE1酶抑制劑，並且照此有用於治療相關的神經和精神障礙。
本發明因此提供了一用於在治療哺乳動物(包括人類)中的神經退行性障礙、精神障礙或藥物成癮中使用的具有化學式(I)之化合物 或其藥學上可接受之酸加成鹽，以及包含這樣的一化合物之藥物組成物；其中該神經退行性障礙選自由以下各項組成之群組：阿茲海默症，多發性梗塞失智，酒精性失智或其他藥物相關失智，與顱內腫瘤或腦外傷相關的失智，與杭丁頓氏症或帕金森氏病相關的失智，或AIDS-相關失智；譫妄；遺忘性障礙；創傷後應激障礙；智力低下；學習障礙，例如閱讀障礙、數學障礙或書面表達障礙；注意力不足/過動症；以及與年齡相關的認知衰退；並且其中該精神障礙選自下組，該組由較佳的各項組成：精神分裂症，例如偏執型、錯亂型、緊張型、未分化型或殘餘型精神分裂症；精神分裂症樣障礙；分裂情感性障礙，例如妄想型或抑鬱型分裂情感性障礙；妄想性障礙；物質誘導性精神障礙，例如由酒精、苯丙胺、大麻、古柯鹼、迷幻劑、吸入劑、類鴉片或苯環己哌啶誘導之精神病；偏執型人格障礙；以及精神分裂症型人格障礙；並且其中該藥物成癮係酒精、苯丙胺、古柯鹼、或鴉片劑成癮-。
具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽可以作為唯一的活性成分使用與一種或多種其他藥物組合用於治療本發明之化合物對其有效用之疾病或病症，其中這些藥物在一起的組合比單獨任一藥物更安全或更有效。另外，本發明之化合物可以與一種或多種治療、預防、控制、改善或減少本發明之化合物的副作用或毒性的風險的其他藥物組合使用。此類其他藥物可以藉由一途徑並且以用於其一常用量與本發明之化合物同時或依次給予。因此，本發明之藥物組成物包括除了包含本發明之化合物外，還包含一種或多種其他活性成分的那些藥物組成物。該等組合可以作為單位劑型組合產品的一部分給予，或以套組或治療方案形式給予， 其中一種或多種另外的藥物以單獨劑型作為治療方案的一部分給予。
本發明提供了一治療罹患選自認知障礙或運動障礙的神經退行性障礙的哺乳動物(包括人類)之方法，該方法包括向該受試者給予治療有效量的具有化學式(I)之化合物。
本發明進一步提供了一治療哺乳動物(包括人類)的神經退行性障礙或病症之方法，該方法包括向所述哺乳動物給予有效抑制PDE1的量的具有化學式(I)之化合物。
本發明還提供了一治療罹患精神障礙的受試者之方法，該方法包括向該受試者給予治療有效量的具有化學式(I)之化合物。可以根據本發明治療的精神障礙之實例包括但不限於，注意力不足過動症(ADHD)；精神分裂症，例如偏執型、錯亂型、緊張型、未分化型或殘餘型精神分裂症；精神分裂症樣障礙；分裂情感性障礙，例如妄想型或抑鬱型分裂情感性障礙；妄想性障礙；物質誘導性精神障礙，例如由酒精、苯丙胺、大麻、古柯鹼、迷幻劑、吸入劑、類鴉片或苯環己哌啶誘導的精神病；偏執型人格障礙；以及精神分裂症型人格障礙；並且該焦慮障礙選自驚恐性障礙；廣場恐懼症；特定恐懼症；社交恐懼症；強迫症；創傷後應激障礙；急性應激障礙；以及廣泛性焦慮障礙。
已經發現，具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受之鹽可以有利地與至少一種精神抑制劑(可以是一典型的或非典型的抗精神病劑)組合給予，以提供精神障礙(例如精神分裂症)之改進治療。本發明之組合、用途及治療方法還可以在治療未能充分響應其他已知治療或對其具有抗性之患者中提供優勢。
本發明因此提供了一治療罹患精神障礙(例如精神分裂症)的哺乳動物之方法，該方法包括向該哺乳動物給予治療有效量的具有化學式(I)之化合物，單獨的或作為與至少一種精神抑制劑的聯合治療。
如在此使用，術語“精神抑制劑”係指對減小患有精神病的患者之混亂、妄想、幻覺及精神運動性激動的抗精神病劑藥物的認知和行為具有影響之藥物。也稱作強安定藥及抗精神病藥物，精神抑制劑包括但不限於：典型抗精神病藥物(包括吩噻)，其被進一步分為脂族化合物、哌啶及哌；硫(例如珠氯噻醇(cisordinol))；丁醯苯(例如氟哌啶醇)；二苯氧氮平(dibenzoxazepine)(例如洛沙平)；二氫吲哚酮(例如嗎茚酮)；二苯丁基哌啶(例如哌迷清)；以及非典型抗精神病藥物，包括苯異唑(例如理思必妥)、舍吲哚、奧氮平、喹硫平(quetiapine)、奧沙奈坦(osanetant)及齊拉西酮(ziprasidone)。
用於在本發明中使用的特別較佳的精神抑制劑係舍吲哚、奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齊拉西酮及奧沙奈坦。
本發明進一步提供了一種治療罹患認知障礙的受試者的方法，該方法包括向該受試者給予治療有效量的具有化學式(I)之化合物。可以根據本發明治療的認知障礙的實例包括但不限於，阿茲海默症，多發性梗塞失智，酒精性失智或其他藥物相關失智，與顱內腫瘤或腦外傷相關的失智，與杭丁頓氏症或帕金森氏病相關的失智，或AIDS-相關失智；譫妄；遺忘性障礙；創傷後應激障礙；智力低下；學習障礙，例如閱讀障礙、數學障礙或書面表達障礙；注意力不足/過動症；以及與年齡相關的認知衰退。
本發明還提供了一治療運動障礙之方法，該方法包括向該受試者給予治療有效量的具有化學式(I)之化合物。可以根據本發明治療的運動障礙的實例包括但不限於，杭丁頓氏症和與多巴胺激動劑療法相關之異動症。本發明進一步提供了一治療選自帕金森氏病和不寧腿症候群的運動障礙之方法，該方法包括向該受試者給予治療有效量的具有化學式(I)之化合物。
本發明還提供了一種治療心境障礙的方法，該方法包括向該受試者給予治療有效量的具有化學式(I)之化合物。可以根據本發明治療的心境障礙和情緒發作的實例包括但不限於，輕度、中度或重度類型的重性抑鬱發作，躁狂或混合情緒發作，輕躁狂情緒發作；具有典型特徵的抑鬱發作；具有憂鬱特徵的抑鬱發作；具有緊張症特徵的抑鬱發作；產後發病的情緒發作；卒中後抑鬱；重性抑鬱障礙；心境惡劣障礙；輕鬱病；經前煩躁症；精神分裂症的後精神病抑鬱障礙；重性抑鬱障礙並精神障礙，如妄想性障礙或精神分裂症；雙相障礙，例如I型雙相障礙，II型雙相障礙及循環型障礙。應理解的是，心境障礙係一精神障礙。
本發明進一步提供了一治療哺乳動物(包括人類)的障礙(包括作為症狀的注意和/或認知缺陷)之方法，該方法包括向所述哺乳動物給予有效治療所述障礙的量的具有化學式(I)之化合物。
可以根據本發明治療的其他障礙係強迫(obsessive/compulsive)症、妥瑞氏症(Tourette's syndrome)以及其他抽動障礙。
如在此使用並且除非另外指示，否則“神經退行性障礙或病 症”係指由中樞神經系統中的神經元的功能障礙和/或死亡導致的障礙或病症。可以藉由給予以下試劑來促進該等障礙和病症之治療：在該等障礙或病症中預防處於風險中的神經元的功能障礙或死亡和/或以補償由處於風險中的神經元的功能障礙或死亡導致的功能損失的方式增強受損或健康神經元之功能。如在此使用，術語“神經營養劑”係指具有一些或所有該等特性的物質或試劑。
可以根據本發明治療的神經退行性障礙和病症之實例包括但不限於，帕金森氏病；杭丁頓氏症；失智，例如阿茲海默症，多發性梗塞失智，AIDS-相關失智以及額顳失智；與腦外傷相關的神經退行性變；與卒中相關的神經退行性變，與腦梗塞相關的神經退行性變；低血糖誘發的神經退行性變；與癲癇發作相關的神經退行性變；與神經毒素中毒相關的神經退行性變；以及多系統萎縮。
在本發明的一個實施方式中，該神經退行性障礙或病症涉及哺乳動物(包括人類)中紋狀體的中型多棘神經元的神經退行性變。
在本發明的一另外的實施方式中，該神經退行性障礙或病症係杭丁頓氏症。
在此所引用的所有文獻(包括出版物、專利申請案以及專利案)均藉由引用以其全部內容特此結合，並且引用的程度如同每個文獻被單獨地並且明確地指示藉由引用結合並且以其全部內容在此闡述(至法律允許的最大程度)。
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如適用的法律所允許，本發明包括隨附在此的申請專利範圍中所述的主題之所有修改及等效物。
本發明之化合物
實驗部分 本發明的化合物之製備
本發明的具有通式I之化合物可以如以下反應流程中所述來製備。除非另外指示，否則在以下反應方案和討論中，R1-R10和X係如以上定義的。以下方案1描繪了具有化學式II之化合物與具有化學式III之3-胺基四氫呋喃的衍生物之間的偶合反應，以產生具有化學式I之取代的鹵化喹唑啉-THF-胺。
L係離去基團，例如Cl、Br、I、甲烷磺醯基、4-甲苯磺醯基。典型地在溶劑(例如像甲苯)中，可視需要在碳酸鹽鹼的存在下，在從約0℃ 至約200℃的溫度範圍下進行此反應。其他適合的溶劑包括苯、氯仿、二 、乙酸乙酯、2-丙醇以及二甲苯。可替代地，可以使用溶劑混合物，例如甲苯/2-丙醇。較佳的是，可視需要使用微波爐，將反應物在DMSO或DMF中在回流下加熱從約2小時至約24小時的時間段。
方案1中描繪的反應還可以按鈀催化方式便利地進行。典型地，將具有化學式II之化合物、具有化學式III之化合物和鈀(II)來源(例如Pd(OAc)2或Pd2(dba)3)的混合物在雙膦配位基(例如2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘“BINAP”)和醇鹽鹼(例如三級丁醇鈉)的存在下，在便利的溶劑(例如甲苯)中加熱。將反應混合物在100℃下攪拌7hr，隨後藉由製備型HPLC純化產物，以獲得希望的產物。
具有化學式II之起始材料(即喹唑啉)係可商購的或可以如描述於文獻，例如Dechantsreiter,Michael A.(德尚斯賴特爾，邁克爾A.)等人的PCT國際申請2013192345，2013年12月27日，Wilfred L.F.(威爾弗雷德L.F.)和Reece,Phillip A.(裡斯，菲力浦A.)Australian Journal of Chemistry(澳洲化學雜誌)，34(7)，1561-6；1981中，或如描述於本專利申請案中製備。
具有化學式III之起始材料係可商購的或可以藉由類似於以下文獻中描述的那些的方法製備，例如Wipf,Peter(維匹福，彼得)；Manojlovic,Marija D.(馬諾洛維克，瑪麗亞D.)Beilstein Journal of Organic Chemistry(有機化學貝爾斯坦雜誌)(2011)，7，824-830，Yoshimitsu,Y.(吉光，Y.)等人Journal of Organic Chemistry(有機化學雜誌)(2010)，75(11)，3843-3846，Shiau,T.P.(施奧，T.P.)等人Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(生 物有機與藥物化學快報)(2009)，19(4)，1110-1114。
具有化學式I之化合物(其中R2不是氫)可以藉由具有化學式IV之化合物(其中R2係氫)與具有化學式V之烷基鹵的烷化來製備，如方案2所示。
典型地在適合的溶劑(如二甲基-甲醯胺、二甲基乙醯胺、四氫呋喃或乙腈)中，在適合的鹼(如碳酸鹽鹼(例如碳酸鉀)，或三級胺鹼(例如三乙胺或二異丙基乙胺)，或強鹼(如氫化鈉))的存在下，在範圍從約0℃至約100℃的溫度下進行此反應。
藉由以下非限制性實例進一步說明在此揭露的本發明。
一般方法
使用以下鑒定的方法獲得分析型LC-MS數據。
方法1：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200(Agilent)LCMS系統。管柱：安捷倫TC-C18 5μm；2.1 x 50mm；管柱溫度：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9：0.1)和B=乙腈/三氟乙酸(99.95：0.05)；方法：線性梯度洗提，在4.0分鐘內，A：B=99：1至0：100並且流速為0.8mL/分鐘。
方法2：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統。管柱：XBridge ShieldRP18，5μm，50 x 2.1mm；管柱溫度：40℃；溶劑系統：A=水/NH3 *H2O(99.95：0.05)和B=乙腈；方法：線性梯度洗提，在3.4分鐘內，A：B=95：5至0：100並且流速為0.8mL/分鐘。
方法3：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統。管柱：XBridge ShieldRP18，5μm，50 x 2.1mm；管柱溫度：40℃；溶劑系統：A=水/NH3 *H2O(99.95：0.05)和B=乙腈；方法：線性梯度洗提，在3.4分鐘內，A：B=99：1至0：100並且流速為0.8mL/分鐘。
方法4：使用具有ELS檢測器的安捷倫1100 LCMS系統。管柱：YMC ODS-AQ，5μm，50 x 2.0mm；管柱溫度：50℃；溶劑系統：A=水中的0.1% TFA和B=乙腈中的0.05% TFA；方法：線性梯度洗提，在3.5分鐘內，A：B=99：1至5：95並且流速為0.8mL/分鐘。
方法5：使用具有ELS檢測器的安捷倫1200 LCMS系統。管柱：安捷倫TC-C18 TC-C18 5μm；2.1 x 50mm；管柱溫度：50℃；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.9：0.1)和B=乙腈/三氟乙酸(99.95：0.05)；方法：線性梯度洗提，在4.0分鐘內，A：B=90：10至0：100並且流速為0.8mL/min。
在具有大氣壓化學電離的PPE Sciex API 150EX儀器上進行製備型LC-MS純化。管柱：粒度為5μm的50 X 20mm YMC ODS-A；溶劑系統：A=水/三氟乙酸(99.965：0.035)和B=乙腈/水/三氟乙酸(94.965：5：0.035)；方法：線性梯度洗提，在7分鐘內，A：B=80：20至0：100並且流速為22.7mL/分鐘。藉由分流MS檢測進行分部收集。
在Thar 80儀器上進行製備型SFC。示例條件可以是但不限於：粒度為20μm的AD 250 X 30mm管柱；管柱溫度：38℃，流動相：超臨界CO2/EtOH(0.2% NH3H2O)=45/55。
中間體I之合成：
4-氯-8-氟-7-甲氧基喹唑啉：
步驟1：將三甲氧基甲烷(250mL)中的可商購(CAS 1180497-45-3)2-胺基-3-氟-4-甲氧基苯甲酸(8g，43.21mmol)和乙酸銨(67g，864mol)在100℃下攪拌12hr。將混合物過濾並用水洗滌(3×20mL)，將白色固體在真空下乾燥，以給出8-氟-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(8g，95%)。
步驟2：在0℃下，向甲苯(100mL)中的8-氟-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(4.0g，20.6mmol)和二異丙基乙胺(11g，82mmol)的混合物裡添加POCl3(6.32g，41.2mmol)。將反應在100℃下攪拌12hr。然後，將混合物冷卻至20℃並傾倒進冰-水(100mL)中。將水相用二氯甲烷萃取(3×100mL)。將合併的有機相用鹽水洗滌(3×10mL)並在真空下濃縮。將殘餘物使用乙酸乙酯和石油醚的梯度藉由快速層析純化，以給出4-氯-8-氟-7-甲氧基喹唑啉3g(70%)。
實例1：
8-氟-7-甲氧基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
將DMSO(30mL)中的4-氯-8-氟-7-甲氧基喹唑啉(560mg，2.63mmol)、(+/-)-3-甲基四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽(400mg，2.92mmol)和K2CO3(800mg，5.84mmol)的混合物在100℃下攪拌12小時。然後，將溶液傾倒進冰-水(100mL)中並用二氯甲烷萃取(3×50mL)。將合併的有機相用鹽水洗滌(3×10mL)，用MgSO4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物使用乙酸乙酯和石油醚的梯度藉由矽膠快速層析純化，以給出(+/-)-8-氟-7-甲氧基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺320mg(44%)。
藉由SFC(管柱：AY(250mm*30mm，5um))分離來純化外消旋混合物(320mg)並根據洗提順序編號：
立體異構物1(第一個藉由SFC洗提)：140mg
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.66(s,1H),7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.19(t,J=8.4Hz,1H),5.68(s,1H),4.16(d,J=9.2Hz,1H),4.05(s,3H),4.02-3.98(m,2H),3.87(d,J=9.2Hz,1H),2.66-2.60(m,1H),2.17-2.09(m,1H),1.75(s,3H)。
LC-MS：(m/z)278.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.84分鐘。
[α]20 D=18°(c=0.1mg/mL，甲醇)。
立體異構物2(第二個藉由SFC洗提)：160mg
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.66(s,1H),7.44(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.19(t,J=8.4Hz,1H),5.70(s,1H),4.16(d,J=9.2Hz,1H),4.05(s,3H), 4.02-3.98(m,2H),3.87(d,J=9.2Hz,1H),2.66-2.60(m,1H),2.16-2.09(m,1H),1.75(s,3H)。
LC-MS：(m/z)278.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.84分鐘。
[α]20 D=-26°(c=0.1mg/mL，甲醇)
實例2：
8-氟-7-甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
步驟1：將DMF(30mL)中的4-氯-8-氟-7-甲氧基喹唑啉(440mg，2.06mmol)、四氫呋喃-3-胺(200mg，2.29mmol)和二異丙基乙胺(600mg，4.58mmol)的溶液在100℃下攪拌12hr。將溶液在真空下濃縮，並且將殘餘物使用乙酸乙酯和石油醚的梯度藉由矽膠快速層析純化，以給出作為白色固體的8-氟-7-甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺500mg(83%)。
步驟2：在0℃下，向THF(20mL)中的8-氟-7-甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺(480mg，1.83mmol)的溶液裡添加礦物油中的NaH(100mg，2.74mmol)的60%懸浮液，然後將它在0℃下攪拌30min並且然後允許加溫至室溫。在20℃下，添加甲基碘(388mg，2.74mmol)並且將反應在20℃下攪拌12hr。將溶液用飽和水性NH4Cl(2mL)淬滅，然後在真空下濃縮。將殘餘物用二氯甲烷(100mL)稀釋，用鹽水洗滌(3×10mL)，用MgSO4乾燥並在真空下濃縮。將粗產物使用乙酸乙酯和石油醚的梯度藉由矽膠快 速層析純化，以給出8-氟-7-甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺230mg(46%)。
藉由SFC(管柱：AD-H(250mm*30mm，5um))分離來純化立體異構物之混合物(230mg)並根據洗提順序編號：
立體異構物1(第一個藉由SFC洗提)：75mg
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.66(s,1H),7.77-7.74(m,1H),7.19-7.15(m,1H),5.29-5.23(m,1H),4.17-4.12(m,1H),4.07(s,3H),3.99(d,J=5.6Hz,2H),3.75(q,J=7.6Hz,1H),3.32(s,3H),2.49-2.44(m,1H),2.12-2.08(m,1H)。
LC-MS：(m/z)278.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.78分鐘。
[α]20 D=-15°(c=0.1mg/mL，甲醇)
立體異構物2(第二個藉由SFC洗提)：80mg
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.66(s,1H),7.76(dd,J=9.2,2.0Hz,1H),7.18(dd,J=9.2,8.0Hz,1H),5.31-5.23(m,1H),4.17-4.12(m,1H),4.06(s,3H),3.99(d,J=5.6Hz,2H),3.75(q,J=7.6Hz,1H),3.32(s,3H),2.48-2.44(m,1H),2.12-2.08(m,1H)。
LC-MS：(m/z)278.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.79分鐘。
[α]20 D=16°(c=0.1mg/mL，甲醇)
實例3
8-氟-7-甲氧基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
將DMF(20mL)中的4-氯-8-氟-7-甲氧基喹唑啉(500mg，2.35mmol)、2-甲基四氫呋喃-3-胺鹽酸鹽(388mg，2.82mmol)和二異丙基乙胺(607mg，4.70mmol)的溶液在100℃下攪拌12小時。將溶液在真空下濃縮，並且將殘餘物使用乙酸乙酯和石油醚的梯度藉由矽膠快速層析純化，以給出作為所有四種可能的立體異構物之混合物的8-氟-7-甲氧基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺600mg(84%)。
藉由SFC(管柱：AD(250mm*30mm，5um))分離來純化立體異構物之混合物(600mg)並根據洗提順序編號：
立體異構物1(第一個藉由SFC洗提)：180mg
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.66(s,1H),7.47(dd,J=8.8,1.2Hz,1H),7.21(t,J=8.8Hz,1H),5.72(d,J=6.8Hz,1H),4.64-4.58(m,1H),4.09-3.98(m,6H),2.59-2.50(m,1H),2.00-1.96(m,1H),1.36(d,J=6.4Hz,3H)。
LC-MS：(m/z)278.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.84分鐘。
[α]20 D=-23°(c=0.1mg/mL，甲醇)
立體異構物2(第二個藉由SFC洗提)：80mg
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.65(s,1H),7.48(dd,J=9.2,1.6Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),5.68(d,J=8.4Hz,1H),5.07-5.02(m,1H),4.11-4.01(m,5H), 3.85-3.82(m,1H),2.56-2.50(m,1H),2.03-1.99(m,1H),1.26(d,J=6.0Hz,3H)。
LC-MS：(m/z)278.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.82分鐘。
[α]20 D=22°(c=0.1mg/mL，甲醇)
立體異構物3(第三個藉由SFC洗提)：180mg
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.64(s,1H),7.48(dd,J=9.2,1.6Hz,1H),7.24-7.19(m,1H),5.71(d,J=8.4Hz,1H),5.07-5.02(m,1H),4.11-4.01(m,5H),3.85-3.82(m,1H),2.56-2.50(m,1H),2.03-1.97(m,1H),1.26(d,J=6.4Hz,3H)。
LC-MS：(m/z)278.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.81分鐘。
[α]20 D=-21°(c=0.1mg/mL，甲醇)
立體異構物4(第四個藉由SFC洗提)：80mg
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.66(s,1H),7.47(dd,J=8.8,1.2Hz,1H),7.21(t,J=8.8Hz,1H),5.72(d,J=7.2Hz,1H),4.64-4.60(m,1H),4.09-3.98(m,6H),2.59-2.50(m,1H),2.00-1.93(m,1H),1.36(d,J=6.4Hz,3H)。
LC-MS：(m/z)278.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.85分鐘。
[α]20 D=34°(c=0.1mg/mL，甲醇)
中間體II之合成：
4,8-二氯-7-甲氧基喹唑啉
步驟1：在室溫下，向乙酸(100mL)和H2O(100mL)中的可商購(CAS 33234-36-5)2-氯-3-甲氧基苯甲酸(19.5g，104mmol)的懸浮液裡滴加溴(10.8mL，209mmol)。將所得混合物在60℃下加熱過夜。然後冷卻至室溫並用二氯甲烷萃取(3×200mL)。將合併的有機相用水洗滌(3×300mL)，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出6-溴-2-氯-3-甲氧基苯甲酸23g(83%)。
步驟2：向甲苯(200mL)中的6-溴-2-氯-3-甲氧基苯甲酸(10g，38mmol)的懸浮液裡添加二苯基磷醯基疊氮化物(12.2mL，56.6mmol)、三乙胺(15.8mL，113mmol)和三級丁醇(18.0ml，188mmol)。將反應混合物在100℃下在N2下加熱2hr。將混合物蒸發並且將殘餘物用乙酸乙酯稀釋。將有機相用5%檸檬酸水溶液、水、飽和水性NaHCO3、鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，並濃縮。將粗產物使用乙酸乙酯和石油醚的梯度藉由矽膠快速層析純化，從而產生三級丁基(6-溴-2-氯-3-甲氧基苯基)胺基甲酸酯12g(95%)。
步驟3：向二氯甲烷(150mL)中的三級丁基(6-溴-2-氯-3-甲氧基苯基)胺基甲酸酯(12g，37mmol)的冰冷溶液裡添加三氟乙酸(20mL)。將混合物加溫至室溫並攪拌5hr。然後，將溶液濃縮並且將殘餘物用二氯甲烷稀釋，藉由飽和水性NaHCO3調節至pH=9，用水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出6-溴-2-氯-3-甲氧基苯胺8.3g(98%)。
步驟4：向甲醇(300mL)中的6-溴-2-氯-3-甲氧基苯胺(8.3g，35mmol)的溶液裡添加1,3-雙(二苯基膦基)丙烷(2.90g，7.02mmol)、Pd(AcO)2(1.58g，7.02mmol)和三乙胺(4.89mL，35.1mmol)。將反應混合物在CO氣氛(3MPa)下在100℃下攪拌2天。將混合物冷卻至室溫並過濾。將濾液濃縮並且將殘餘物溶解於二氯甲烷中。將所得溶液用水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物使用乙酸乙酯和石油醚的梯度藉由矽膠快速層析純 化，以產生甲基2-胺基-3-氯-4-甲氧基苯甲酸酯5.0g(65%)。
步驟5：向THF(60mL)和H2O(30mL)的混合物中的甲基2-胺基-3-氯-4-甲氧基苯甲酸酯(4.95g，23.0mmol)的溶液裡添加LiOH．H2O(2.89g，68.8mmol)。將混合物在50℃下加熱3天。然後，將混合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯萃取。將水相藉由水性KHSO4酸化直到pH=3，過濾，並且收集濾餅，用水洗滌並乾燥，以給出2-胺基-3-氯-4-甲氧基苯甲酸3.2g(69%)。
步驟6：向CH(OMe)3(40mL)中的2-胺基-3-氯-4-甲氧基苯甲酸(700mg，3.47mmol)的溶液裡添加乙酸銨(5.35g，69.4mmol)。然後，將混合物在90℃下加熱過夜。將反應冷卻至室溫，過濾並收集濾餅，用水洗滌並乾燥，以給出8-氯-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮630mg(86%)。
步驟7：向甲苯(15mL)中的8-氯-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(630mg，2.99mmol)的冰冷溶液裡滴加POCl3(0.56mL，6.0mmol)和二異丙基乙胺(2.08mL，12.0mmol)。將混合物在100℃下加熱過夜，然後冷卻至室溫並且小心地傾倒進冰-水中。將水相用二氯甲烷萃取(2×30mL)。將合併的有機相用水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，在真空中濃縮。將粗產物使用二氯甲烷和乙酸乙酯的梯度藉由矽膠快速層析純化，以給出4,8-二氯-7-甲氧基喹唑啉580mg(85%)。
實例4：
8-氯-7-甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
向二甲基甲醯胺(20mL)中的4,8-二氯-7-甲氧基喹唑啉(650mg，2.84mmol)的溶液裡添加四氫呋喃-3-胺(297mg，3.41mmol)和二異丙基乙胺(0.99mL，5.7mmol)。將N2鼓泡通過混合物5分鐘。然後，將反應在100℃下在N2氣氛下加熱3hr。將粗混合物濃縮並且將殘餘物使用乙酸乙酯和石油醚的梯度藉由矽膠快速層析純化，以給出8-氯-7-甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺650mg(82%)。
藉由SFC(管柱：Chiral Pak AD 5μm，大賽璐化學工業有限公司(Daicel Chemical Industries,Ltd)，250×30mm I.D.)分離來純化外消旋混合物(650mg)並根據洗提順序編號：
立體異構物1(第一個藉由SFC洗提)：200mg
1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.45(s,1H),8.20(d,J=9.29Hz,1H),7.38(d,J=9.29Hz,1H),3.99~4.07(m,5H),3.77~3.89(m,2H),2.32~2.42(m,1H),2.04~2.14(m,1H)。
LC-MS：(m/z)280.1(MH+)tR(分鐘，方法2)=1.58分鐘
[α]D 20+38.3°(c=0.10，甲醇)。
立體異構物2(第二個藉由SFC洗提)：200mg
1 H NMR(CD3OD,400MHZ)：δ 8.45(s,1H),8.20(d,J=9.29Hz,1H),7.38(d,J=9.05Hz,1H),3.99~4.07(m,5H),3.77~3.89(m,2H),2.32~2.42(m,1H),2.04~2.14(m,1H)。
LC-MS：(m/z)280.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.57分鐘
[α]D 20-32.0°(c=0.10，甲醇)。
實例5
8-氯-7-甲氧基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
向DMF(20mL)中的4,8-二氯-7-甲氧基喹唑啉(450mg，1.96mmol)的溶液裡添加2-甲基四氫呋喃-3-胺(所有4種立體異構物之混合物(322mg，2.36mmol)和二異丙基乙胺(1.03mL，5.89mmol)。將N2鼓泡通過混合物5分鐘並且然後將它在100℃下加熱過夜。將粗混合物濃縮並且將殘餘物使用乙酸乙酯和石油醚的梯度藉由矽膠快速層析純化，以產生作為所有四種可能的立體異構物之混合物的8-氯-7-甲氧基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺450mg(78%)。
藉由SFC分離來(管柱：Chiral Pak AD 5μm，大賽璐化學工業有限公司)純化立體異構物之混合物(750mg)並根據洗提順序編號：
立體異構物1(第一個藉由SFC洗提)：131mg
1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.45(s,1H),8.19(d,J=9.6Hz,1H),7.39(d,J=9.2Hz,1H),4.52~4.57(m,1H),4.04(s,4H),3.97~4.02(m,2H),2.41~2.50(m,1H),1.97~2.04(m,1H),1.32(d,J=6.4Hz,3H)。
LC-MS：(m/z)294.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.93分鐘
[α]D 20=-59.3°(c=0.10，甲醇)。
立體異構物2(第二個藉由SFC洗提)：97mg
1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.43(s,1H),8.25(d,J=9.2Hz,1H),7.39(d,J=9.6Hz,1H),5.01~5.06(m,1H),4.09~4.14(m,2H),4.04(s,3H),3.72(q,J=8.0Hz,3H),2.40~2.46(m,1H),2.10~2.14(m,1H),1.09(d,J=6.0Hz,3H)。
LC-MS：(m/z)294.1(MH+)tR(分鐘，方法2)=1.73分鐘
[α]D 20=-28.3°(c=0.10，甲醇)。
立體異構物3(第三個藉由SFC洗提)：37mg
1 H NMR(CD3OD瓦裡安(varian)400)：δ 8.43(s,1H),8.24(d,J=9.2Hz,1H),7.38(d,J=9.2Hz,1H),5.00~5.05(m,1H),4.10~4.14(m,2H),4.04(s,3H),3.72(q,J=8.0Hz,3H),2.41~2.46(m,1H),2.09~2.14(m,1H),1.09(d,J=6.4Hz,3H)。
LC-MS：(m/z)294.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.73分鐘
[α]D 20=+29.3°(c=0.10，甲醇)。
立體異構物4(第四個藉由SFC洗提)：50mg
1 H NMR(H000269489 H20773-029-4A MeOD瓦裡安400)：δ 8.46(s,1H),8.20(d,J=9.2Hz,1H),7.39(d,J=9.2Hz,1H),4.53~4.57(m,1H),4.04(s,3H),3.97~4.02(m,3H),2.43~2.48(m,1H),1.99~2.04(m,1H),1.32(d,J=6.4Hz,3H)。
LC-MS：(m/z)294.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.77分鐘
[α]D 20=+62.7°(c=0.10，甲醇)。
實例6
8-氯-7-甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺，
立體異構物1：
向THF(4mL)和二甲基甲醯胺(2mL)的混合物中的8-氯-7-甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺的立體異構物1(150mg，0.54mmol)的冰冷溶液裡添加NaH(32mg，0.81mmol，60%，在礦物油中)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。然後，在0℃下，添加甲基碘(100mg，0.70mmol)。將反應在室溫下攪拌3小時並且然後用飽和NH4Cl(水性)(2mL)淬滅。將粗反應混合物濃縮並且將殘餘物藉由製備型TLC純化(二氯甲烷/甲醇=50/1)，以給出8-氯-7-甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺(立體異構物1)。
23mg(14%)
1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.49(s,1H),8.11(d,J=9.6Hz,1H),7.39(d,J=9.6Hz,1H),5.24~5.30(m,1H),4.10~4.13(m,1H),4.06(s,3H),3.94~3.98(m,2H),3.73(q,J=8.0Hz,1H),3.34(s,3H),2.45~2.49(m,1H),2.13~2.18(m,1H)。
LC-MS：(m/z)294.0(MH+)tR(分鐘，方法3)=2.55分鐘
[α]D 20=19.3°(c=0.10,CHCl3)
8-氯-7-甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺，
立體異構物2
向THF(4mL)和DMF(2mL)的混合物中的8-氯-7-甲氧基-N-(四氫 呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺的立體異構物2(150mg，0.54mmol)的冰冷溶液裡添加NaH(32mg，0.81mmol，60%，在礦物油中)。將反應在0℃下攪拌30分鐘。然後，在0℃下，添加CH3I(100mg，0.70mmol)。允許將反應加溫至室溫並攪拌3小時。將反應用飽和NH4Cl(水性)(2mL)淬滅。然後濃縮並且將殘餘物藉由製備型TLC純化(二氯甲烷/甲醇=50/1)，給出8-氯-7-甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺的立體異構物2。
25mg(16%)
1 H NMR(H000271637 H20773-033-2B MeOD瓦裡安400)：δ 8.49(s,1H),8.11(d,J=9.6Hz,1H),7.40(d,J=9.6Hz,1H),5.24~5.31(m,1H),4.10~4.13(m,1H),4.06(s,3H),3.94~3.98(m,2H),3.73(q,J=7.6Hz,1H),3.34(s,3H),2.44~2.49(m,1H),2.13~2.18(m,1H)。
LC-MS：(m/z)294.0(MH+)tR(分鐘，方法1)=2.11分鐘
[α]D 20=-7.7°(c=0.10,CHCl3)。
實例7
8-氯-7-甲氧基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
向DMSO(30mL)中的4,8-二氯-7-甲氧基喹唑啉(350mg，1.53mmol)的溶液裡添加3-甲基四氫呋喃-3-胺(210mg，1.53mmol)和NaHCO3(257mg，3.06mmol)。將混合物在100℃下加熱3小時。然後冷卻至室溫並用H2O(10 mL)淬滅。將所得混合物用二氯甲烷萃取(3×20ml)。將合併的有機相用H2O(50mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由製備型-HPLC純化，以給出8-氯-7-甲氧基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺200mg(45%)。
藉由SFC(管柱：Chiralpak AD 250×30mm I.D.，5um)分離來純化外消旋混合物(200mg)並根據洗提順序編號：
立體異構物1(第一個藉由SFC洗提)：43mg
1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.46(s,1H),8.21(d,J=9.2Hz,1H),7.39(d,J=9.6Hz,1H),4.19(d,J=9.2Hz,1H),4.04(s,3H),3.93~3.99(m,3H),2.56~2.62(m,1H),2.13~2.20(m,1H),1.67(s,3H)。
LC-MS：(m/z)294.0(MH+)tR(分鐘，方法4)=2.16分鐘
[α]D 20=+8.3°(c=0.10,CHCl3)。
立體異構物2(第二個藉由SFC洗提)：39mg
1 H NMR(CD3OD,400)：δ 8.46(s,1H),8.21(d,J=9.2Hz,1H),7.39(d,J=9.2Hz,1H),4.19(d,J=9.2Hz,1H),4.04(s,3H),3.93~3.99(m,3H),2.56~2.62(m,1H),2.13~2.20(m,1H),1.67(s,3H)。
LC-MS：(m/z)294.0(MH+)tR(分鐘，方法4)=2.17分鐘
[α]D 20=-5.7°(c=0.10,CHCl3)。
實例8
順式-4-(8-氟-7-甲氧基喹唑啉-4-基)六氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯：
將DMF(30mL)中的4-氯-8-氟-7-甲氧基喹唑啉(320mg，1.50mmol)、順式-六氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯(200mg，1.77mmol)和二異丙基乙胺(457mg，3.54mmol)的混合物在100℃下攪拌12hr。將溶液在真空中濃縮，將殘餘物用二氯甲烷(100mL)稀釋，用鹽水洗滌(3×10mL)，乾燥並在真空中濃縮。將粗產物使用乙酸乙酯和石油醚的梯度藉由矽膠快速層析純化，以給出外消旋的順式-4-(8-氟-7-甲氧基喹唑啉-4-基)六氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯(300mg，69%)。
藉由SFC(管柱：IC(250mm*30mm，10um))分離來純化順式-4-(8-氟-7-甲氧基喹唑啉-4-基)六氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯的外消旋體(300mg)並根據洗提順序編號：
立體異構物1：
100mg(33%)
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.62(s,1H),7.90(dd,J=9.2,1.6Hz,1H),7.15(t,J=8.8Hz,1H),5.15(t,J=4.9Hz,1H),4.60(d,J=4.2Hz,1H),4.11-4.09(m,2H),4.06(s,3H),3.95-3.91(m,2H),2.44-2.33(m,2H),2.18-2.15(m,1H),2.04-2.01(m,1H)。
LC-MS(m/z)290.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.81
[α]D 20+181.3°(c=0.10，甲醇)。
立體異構物2：
100mg(33%)
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.63(s,1H),7.91(dd,J=9.2,1.6Hz,1H),7.15(t,J=8.8Hz,1H),5.15(t,J=4.8Hz,1H),4.60(t,J=4.4Hz,1H),4.12-4.09(m,2H),4.06(s,3H),3.95-3.91(m,2H),2.44-2.33(m,2H),2.18-2.15(m,1H),2.04-2.01(m,1H)。
LC-MS(m/z)290.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.80。
[α]D 20-202°(c=0.10，甲醇)。
實例9
順式-4-(8-氯-7-甲氧基喹唑啉-4-基)六氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯：
向DMF(12mL)中的4,8-二氯-7-甲氧基喹唑啉(350mg，1.53mmol)的溶液裡添加六氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯(208mg，1.84mmol)和二異丙基乙胺(0.54mL，3.0mmol)。將氮鼓泡通過混合物2min並且將它在100℃下加熱過夜。將反應在真空中濃縮，懸浮於乙酸乙酯中並在室溫下攪拌1hr。將固體濾出並用乙酸乙酯洗滌，以給出4-(8-氯-7-甲氧基喹唑啉-4-基)六氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯(400mg，99%)。
藉由SFC(管柱：Chiral Cel OJ 20μm，大賽璐化學工業有限公司，250×30mm I.D)分離來純化4-(8-氯-7-甲氧基喹唑啉-4-基)六氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯的外消旋體(400mg)並根據洗提順序編號：
立體異構物1
106mg，(26.5%)
1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.47(s,1H),8.31(d,J=9.2Hz,1H),7.40(d,J=9.6Hz,1H),5.20(t,J=4.8Hz,1H),4.61(t,J=4.0Hz,1H),4.14~4.18(m,2H),4.08(s,3H),3.92~3.95(m,2H),2.43~2.48(m,1H),2.29~2.32(m,1H),2.07~2.13(m,1H)。
LC-MS(m/z)306.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.88
[α]D 20+280°(c=0.10，甲醇)。
立體異構物2：
102mg(25.5%)
1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.44(s,1H),8.28(d,J=9.6Hz,1H),7.37(d,J=9.6Hz,1H),5.17(t,J=4.8Hz,1H),4.59(t,J=4.0Hz,1H),4.09~4.15(m,2H),4.05(s,3H),3.87~3.94(m,2H),2.37~2.48(m,1H),2.24~2.32(m,1H),1.99~2.15(m,1H)。
LC-MS(m/z)306.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.89
[α]D 20-301°(c=0.10，甲醇)。
中間體III
8-溴-4-氯-7-甲氧基喹唑啉：
步驟1：向三甲氧基甲烷(100mL)中的2-胺基-3-溴-4-甲氧基苯甲酸(CAS 1180497-47-5)(5.50g，22.4mmol)的懸浮液裡添加NH4OAc(17.2g，224mmol)。將混合物在90℃下加熱12hr。將混合物冷卻至25℃，將固體濾出過濾，用H2O(50mL)洗滌並在真空中乾燥，以給出8-溴-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮3.50g(61.4%)。
步驟2：向乾甲苯(50mL)中的8-溴-7-甲氧基喹唑啉-4(3H)-酮(3.50g，13.7mmol)的冰冷溶液裡滴加二異丙基乙胺(7.09g，54.9mmol)和POCl3(18g，0.12mol)。將混合物在100℃下加熱12hr，然後冷卻至25℃並傾倒進H2O(100mL)中。將水層用二氯甲烷(100mL)萃取。將有機層用Na2SO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將粗產物使用二氯甲烷和乙酸乙酯的梯度藉由矽膠快速層析純化，以給出8-溴-4-氯-7-甲氧基喹唑啉2.4g(64%)。
實例10
順式-4-(8-溴-7-甲氧基喹唑啉-4-基)六氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯：
向乾二甲基甲醯胺(20mL)中的8-溴-4-氯-7-甲氧基喹唑啉(1.30g， 4.75mmol)的溶液添加六氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯(860mg，7.60mmol)和二異丙基乙胺(1.84g，14.3mmol)。將氮鼓泡通過混合物5min並且將它在100℃下在N2下加熱12hr。將混合物在真空中濃縮，將殘餘物溶解於二氯甲烷(50mL)中。將混合物藉由飽和水性NaHCO3調節至pH 8。將水層用二氯甲烷(50mL)萃取。將合併的有機相用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物使用二氯甲烷和乙酸乙酯的梯度藉由矽膠層析純化，以給出4-(8-溴-7-甲氧基喹唑啉-4-基)六氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯1.6g(95%)。
藉由SFC(管柱：AD 250mm*50mm，10um)分離來純化順式-4-(8-溴-7-甲氧基喹唑啉-4-基)六氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯的外消旋體(racemate)(1.6g)並根據洗提順序編號：
立體異構物1：
651mg(39.3%)
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.70(s,1 H),8.11(d,J=9.2Hz,1 H),7.12(d,J=9.2Hz,1H),5.16-5.14(m,1H),4.58-4.55(m,1H),4.14-4.08(m,2H),4.05(s,3 H),3.94-3.91(m,2H),2.44-2.31(m,2H),2.16-2.15(m,1H),2.03-1.95(m,1H)。
LC-MS(m/z)350.0(MH+)tR(分鐘，方法1)=2.02
[α]D 20+303°(c=0.10,CHCl3)
立體異構物2：
564mg(35.2%)
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.70(s,1 H),8.11(d,J=9.2Hz,1 H),7.12(d,J=9.2Hz,1H),5.16-5.14(m,1H),4.58-4.56(m,1H),4.13-4.07(m,2H),4.05(s,3 H),3.94-3.90(m,2H),2.44-2.31(m,2H),2.16-2.14(m,1H),2.01-1.98(m,1H)。
LC-MS(m/z)350.0(MH+)tR(分鐘，方法1)=2.02
[α]D 20-233°(c=0.10,CHCl3)
實例11
8-氯-7-甲氧基-N-甲基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
立體異構物1
向THF(10mL)中的(實例7)8-氯-7-甲氧基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺的立體異構物2(200mg，0.681mmol)的冰冷溶液裡添加NaH(礦物油中的60%分散體)(41mg，1.0mmol)。將混合物在0℃下攪拌30min。然後，在0℃下，添加MeI(126mg，0.885mmol)並且將它在25℃下攪拌3hr。將H2O(5mL)添加至混合物中並且在真空中除去THF。將殘餘物用二氯甲烷萃取(2×20mL)。將合併的有機相用H2O(10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型TLC純化(用二氯甲烷/甲醇=50/1洗提)，以給出8-氯-7-甲氧基-N-甲基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺的立體異構物1，156mg(70.7%)。
1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.49(s,1 H),8.08(d,J=9.2Hz,1 H),7.39(d,J=9.6Hz,1 H),4.37(d,J=8.8Hz,1 H),4.05(s,3 H),3.97-3.85(m,3 H),3.35(s,3 H),2.47-2.41(m,1 H),2.31-2.27(m,1 H),1.69(s,3 H)。
LC-MS(m/z)308.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.932
[α]D 20+20.33°(c=0.10，甲醇)。
立體異構物2
向THF(10mL)中的(實例7)8-氯-7-甲氧基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺的立體異構物1(200mg，0.681mmol)的冰冷溶液添加NaH(礦物油中的60%分散體)(41mg，1.0mmol)。將混合物在0℃下攪拌30min並且然後添加MeI(126mg，0.885mmol)。將混合物加熱至25℃並攪拌3hr。向反應混合物中添加H2O(5mL)並在真空中除去THF。將殘餘物用二氯甲烷萃取(2×20mL)。將合併的有機相用水(10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型TLC純化(用二氯甲烷/甲醇=50/1洗提)，以給出8-氯-7-甲氧基-N-甲基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺的立體異構物2，141mg(63.9%)。
1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.49(s,1 H),8.08(d,J=9.2Hz,1 H),7.39(d,J=9.6Hz,1 H),4.37(d,J=8.8Hz,1 H),4.05(s,3 H),3.97-3.85(m,3 H),3.35(s,3 H),2.47-2.44(m,1 H),2.31-2.6(m,1 H),1.68(s,3 H)。
LC-MS(m/z)308.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.950
[α]D 20-26.33°(c=0.10，甲醇)。
實例12
8-氯-N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺：
向DMSO(30mL)中的4,8-二氯-7-甲氧基喹唑啉(1.8g，7.9mmol)的溶液裡添加2,3-二甲基四氫呋喃-3-胺(905mg，7.86mmol)和NaHCO3(660mg，7.86mmol)。將混合物在100℃下加熱3hr並且然後冷卻至20℃。將H2O(30mL)添加至混合物中，將沈澱濾出並用水(50mL)洗滌，乾燥並使用二氯甲烷和甲醇的梯度藉由矽膠快速層析純化，以給出8-氯-N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺(1.2g，50%)。
藉由SFC純化8-氯-N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺的所有4種立體異構物之混合物2.4g(管柱：AS 300mm*50mm，10um)。根據其洗提順序為立體異構物編號。
立體異構物1：
400mg(15.8%)
1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.47(s,1 H),8.17(d,J=9.2Hz,1 H),7.38(d,J=8.8Hz,1 H),4.52(q,J=6.4Hz,1 H),4.04(s,3 H),4.02-3.96(m,1 H),3.86(q,J=8.4Hz,1 H),2.61-2.55(m,1 H),2.19-2.13(m,1 H),1.65(s,3 H),1.06(d,J=6.4Hz,3 H)。
LC-MS(m/z)308.1(MH+)tR(分鐘，方法5)=1.267
[α]D 20+20.00°(c=0.10，甲醇)。
立體異構物2：
300mg(11.9%)
1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.47(s,1 H),8.16(d,J=9.2Hz,1 H),7.38(d,J=9.6Hz,1 H),4.51(q,J=6.4Hz,1 H),4.04(s,3 H),4.02-3.97(m,1 H),3.86(q,J=8.4Hz,1 H),2.61-2.55(m,1 H),2.19-2.13(m,1 H),1.65(s,3 H),1.06(d, J=6.4Hz,3 H)。
LC-MS(m/z)308.1(MH+)tR(分鐘，方法5)=1.272
[α]D 20-13.33°(c=0.10，甲醇)。
立體異構物3：
600mg(23.7%)
1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.46(s,1 H),8.20(d,J=9.2Hz,1 H),7.36(d,J=9.2Hz,1 H),4.47(q,J=6.4Hz,1 H),4.03(s,3 H),3.99-3.90(m,2 H),2.71-2.66(m,1 H),2.26-2.21(m,1 H),1.57(s,3 H),1.26(d,J=6.4Hz,3 H)。
LC-MS(m/z)308.1(MH+)tR(分鐘，方法5)=1.295
[α]D 20-25.33°(c=0.10，甲醇)。
立體異構物4：
700mg(27.7%)
1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.46(s,1 H),8.21(d,J=9.2Hz,1 H),7.36(d,J=9.2Hz,1 H),4.47(q,J=6.4Hz,1 H),4.04(s,3 H),3.99-3.90(m,2 H),2.71-2.66(m,1 H),2.26-2.21(m,1 H),1.57(s,3 H),1.26(d,J=6.4Hz,3 H)。
LC-MS(m/z)308.1(MH+)tR(分鐘，方法5)=1.30
[α]D 20+43.67°(c=0.10，甲醇)。
實例13
8-氯-N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-7-甲氧基-N-甲基喹唑啉-4-胺：
立體異構物1：
向THF(10mL)中的立體異構物1(實例12)(200mg，0.650mmol)的冰冷溶液裡添加NaH(礦物油中的60%分散體)(39mg，0.98mmol)。將混合物在0℃下攪拌30min並且然後添加MeI(120mg，0.845mmol)。允許將反應加溫至25℃並攪拌3hr。將H2O(5mL)添加至混合物中並且在真空中除去THF。將殘餘物用二氯甲烷萃取(2×20mL)。將合併的有機相用H2O(10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，在真空中濃縮並使用二氯甲烷/甲醇=50/1藉由製備型TLC純化，以給出8-氯-N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-7-甲氧基-N-甲基喹唑啉-4-胺的立體異構物1(118mg，57%)。
1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.54(s,1 H),8.12(d,J=9.2Hz,1 H),7.46(d,J=9.2Hz,1 H),4.09(s,3 H),4.07-4.04(m,1 H),3.94-3.88(m,1 H),3.40(s,3 H),2.66-2.58(m,1 H),2.26-2.21(m,1 H),1.73(s,3 H),0.96(d,J=6.4Hz,3 H)。
LC-MS(m/z)322.2(MH+)tR(分鐘，方法5)=1.46
[α]D 20-9.67°(c=0.10，甲醇)。
立體異構物2：
向THF(10mL)中的立體異構物2(實例)(200mg，0.650mmol)的冰冷溶液裡添加NaH(礦物油中的60%分散體)(39mg，0.98mmol)。將混合物在0℃下攪拌30min並且然後添加MeI(120mg，0.845mmol)。將反應在25℃下攪拌3hr並且然後添加H2O(5mL)。在真空中除去THF並且將殘餘物用二氯甲烷萃取(2×20mL)。將合併的有機相用H2O(10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗產物使用二氯甲烷/甲醇=50/1藉由 製備型TLC純化，以給出8-氯-N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-7-甲氧基-N-甲基喹唑啉-4-胺的立體異構物2(120mg，57%)。
1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.54(s,1 H),8.12(d,J=9.2Hz,1 H),7.46(d,J=9.2Hz,1 H),4.09(s,3 H),4.07-4.04(m,1 H),3.94-3.88(m,1 H),3.40(s,3 H),2.66-2.58(m,1 H),2.25-2.21(m,1 H),1.73(s,3 H),0.96(d,J=6.0Hz,3 H)。
LC-MS(m/z)322.2(MH+)tR(分鐘，方法5)=1.46
[α]D 20+5.33°(c=0.10，甲醇)。
立體異構物3：
向THF(10mL)中的立體異構物3(實例12)(200mg，0.650mmol)的冰冷溶液裡添加NaH(礦物油中的60%分散體)(39mg，0.98mmol)。將混合物在0℃下攪拌30min並且然後在0℃下，添加MeI(120mg，0.845mmol)。將反應在25℃下攪拌3hr並且然後添加H2O(5mL)。在真空中除去THF並且將殘餘物用二氯甲烷萃取(2×20mL)。將合併的有機相用H2O(10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物使用二氯甲烷/甲醇=50/1藉由製備型TLC純化，以給出8-氯-N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-7-甲氧基-N-甲基喹唑啉-4-胺的立體異構物3(78mg，37%)。
1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.61(s,1 H),8.08(d,J=9.6Hz,1 H),7.48(d,J=9.6Hz,1 H),4.50-4.47(m,1 H)4.10(s,3 H),3.95-3.91(m,1 H),3.88-3.84(m,1 H),3.31(s,3 H),2.67-2.62(m,1 H),2.32-2.26(m,1 H),1.65(s,3 H),1.39(d,J=6.4Hz,3 H)。
LC-MS(m/z)322.2(MH+)tR(分鐘，方法5)=1.50
[α]D 20-49.33°(c=0.10，甲醇)。
立體異構物4：
向THF(10mL)中的立體異構物4(實例12)(200mg，0.650mmol)的冰冷溶液裡添加NaH(油中的60%分散體)(39mg，0.98mmol)。將混合物在0℃下攪拌30min並且然後添加MeI(120mg，0.845mmol)。將反應在25℃下攪拌3hr。然後，添加H2O(5mL)並且在真空中除去THF。將殘餘物用二氯甲烷萃取(2×20mL)。將合併的有機相用H2O(10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗產物使用二氯甲烷/甲醇=50/1藉由製備型TLC純化，以給出8-氯-N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-7-甲氧基-N-甲基喹唑啉-4-胺的立體異構物4(92mg，44%)。
1 H NMR(CD3OD,400MHz)：δ 8.62(s,1 H),8.08(d,J=9.6Hz,1 H),7.48(d,J=9.6Hz,1 H),4.50-4.47(m,1 H)4.10(s,3 H),3.95-3.91(m,1 H),3.88-3.84(m,1 H),3.32(s,3 H),2.67-2.62(m,1 H),2.32-2.26(m,1 H),1.65(s,3 H),1.39(d,J=7.6Hz,3 H)。
LC-MS(m/z)322.2(MH+)tR(分鐘，方法5)=1.50
[α]D 20+33.33°(c=0.10，甲醇)。
實例14：
8-氯-7-甲氧基-N-甲基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
立體異構物1：
向THF(10mL)中的實例5(8-氯-7-甲氧基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺)的立體異構物1(250mg，0.851mmol)的冰冷溶液裡添加礦物油中的NaH(61mg，1.5mmol)的60%懸浮液。將混合物在0℃下攪拌30min並且然後在0℃下，添加MeI(181mg，1.28mmol)。在30℃下攪拌3hr後，將H2O(5mL)添加至混合物中。在真空中除去THF並且將殘餘物用二氯甲烷萃取(2×20mL)。將合併的有機相用H2O(10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物使用二氯甲烷/甲醇=50/1藉由製備型TLC純化，以給出8-氯-7-甲氧基-N-甲基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺的立體異構物1(192mg，70。
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.75(s,1 H),7.92(d,J=8.8Hz,1 H),7.17(d,J=9.6Hz,1 H),4.82-4.76(m,1 H),4.18(q,J=6.4Hz,1 H),4.08(s,3 H),4.05-4.02(m,2 H),3.29(s,3 H),2.54-2.49(m,1 H),2.18-2.11(m,1 H),1.28(d,J=6.0Hz,3 H)。
LC-MS(m/z)308.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.96
[α]D 20-46.00°(c=0.10，甲醇)。
立體異構物2：
向THF(10mL)中的實例5(8-氯-7-甲氧基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺)的立體異構物2(250mg，0.851mmol)的冰冷溶液裡添加礦物油中的NaH(61mg，1.5mmol)的60%懸浮液。將混合物在0℃下攪拌30min並且然後添加MeI(181mg，1.28mmol)。添加H2O(5mL)之前，將反應在30℃下攪拌3hr。在真空中除去THF並且將殘餘物用二氯甲烷萃取(2×20mL)。將合併的有機相用H2O(10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥， 並在真空中濃縮。將粗產物使用二氯甲烷/甲醇=50/1藉由製備型TLC純化，以給出8-氯-7-甲氧基-N-甲基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺的立體異構物2(217mg，80%)。
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.70(s,1 H),7.95(d,J=9.6Hz,1 H),7.14(d,J=9.6Hz,1 H),5.47-5.42(m,1 H),4.20-4.17(m,1 H),4.07(s,3 H),4.05-4.02(m,2 H),3.73(q,J=8.8Hz,1 H),3.38(s,3 H),2.47-2.42(m,1 H),2.33-2.30(m,1 H),1.28(d,J=6.4Hz,3 H)。
LC-MS(m/z)308.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.94
[α]D 20-48.00°(c=0.10，甲醇)。
立體異構物3：
向THF(10mL)中的實例5(8-氯-7-甲氧基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺)的立體異構物3(160mg，0.545mmol)的冰冷溶液裡添加礦物油中的NaH(39mg，0.98.mmol)的60%懸浮液並且將混合物在0℃下攪拌30min。在0℃下，添加MeI(116mg，0.817mmmol)。將反應在30℃下攪拌3hr並且然後添加H2O(5mL)。在真空中除去THF並且將殘餘物用二氯甲烷萃取(2×20mL)。將合併的有機相用H2O(10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗產物使用二氯甲烷/甲醇=50/1藉由製備型TLC純化，以給出8-氯-7-甲氧基-N-甲基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺的立體異構物3
139mg(81%)。
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.70(s,1 H),7.95(d,J=9.6Hz,1 H),7.14(d,J=9.2Hz,1 H),5.47-5.42(m,1 H),4.20-4.16(m,1 H),4.07(s,3 H),4.05-4.02 (m,2 H),3.75-3.73(m,1 H),3.38(s,3 H),2.47-2.42(m,1 H),2.34-2.30(m,1 H),1.28(d,J=6.0Hz,3 H)。
LC-MS(m/z)308.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.96
[α]D 20+52.67°(c=0.10，甲醇)。
立體異構物4：
向THF(10mL)中的實例5(8-氯-7-甲氧基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺)的立體異構物4(200mg，0.681mmol)的冰冷溶液裡添加礦物油中的NaH(49mg，1.2mmol)的60%懸浮液。將混合物在0℃下攪拌30min並且然後添加MeI(145mg，1.02mmol)。將反應在30℃下攪拌3hr並且然後添加H2O(5mL)。在真空中除去THF並且將殘餘物用二氯甲烷萃取(2×20mL)。將合併的有機相用H2O(10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗產物藉由製備型TLC純化(二氯甲烷/甲醇=50/1)，以給出8-氯-7-甲氧基-N-甲基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺的立體異構物4，184mg(85%)。
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.75(s,1 H),7.92(d,J=9.2Hz,1 H),7.17(d,J=9.2Hz,1 H),4.82-4.76(m,1 H),4.19-4.16(m,1 H),4.08(s,3 H),4.05-4.02(m,2 H),3.29(s,3 H),2.54-2.49(m,1 H),2.18-2.11(m,1 H),1.28(d,J=6.4Hz,3 H)。
LC-MS(m/z)308.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.94
[α]D 20+35.33°(c=0.10，甲醇)。
實例15
8-氟-7-甲氧基-N-甲基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
立體異構物1：
在0℃下，向在THF(4mL)中的實例1(8-氟-7-甲氧基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺)的立體異構物1(200mg，0.721mmol)的溶液裡添加礦物油中的NaH(43mg，1.1mmol)的60%懸浮液。攪拌30min後，將反應熱至20℃。添加MeI(154mg，1.08mmol)並且將反應攪拌12hr。將反應用飽和水性NH4Cl(0.5mL)淬滅並在真空中濃縮。將殘餘物用二氯甲烷(20mL)稀釋，用鹽水(10mL)洗滌，乾燥，並在真空中濃縮。將粗產物使用乙酸乙酯藉由製備型TLC純化，以給出8-氟-7-甲氧基-N-甲基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺的立體異構物1，150mg(70%)。
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.65(s,1H),7.73(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),7.19(dd,J=9.6,8.0Hz,1H),4.35(d,J=8.8Hz,1H),4.07(s,3H),4.02-3.88(m,3H),3.31(s,3H),2.41-2.35(m,1H),2.28-2.24(m,1H),1.71(s,3H)。
LC-MS(m/z)292.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.83
[α]D 20+38.33°(c=0.10，甲醇)。
立體異構物2：
在0℃下，向在THF(4mL)中的實例1(8-氟-7-甲氧基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺)的立體異構物2(200mg，0.721mmol)的溶液裡添加礦物油中的NaH(43mg，1.1mmol)的60%懸浮液並且在20℃下加熱 之前，將反應攪拌30min。添加MeI(154mg，1.08mmol)並繼續攪拌12hr。將溶液用飽和水性NH4Cl(1mL)淬滅並在真空中濃縮。將殘餘物用二氯甲烷(20mL)稀釋，用鹽水洗滌(3×8mL)，用MgSO4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物使用乙酸乙酯藉由製備型TLC純化，以給出8-氟-7-甲氧基-N-甲基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺的立體異構物2，160mg(75%)。
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.65(s,1H),7.73(dd,J=9.6,1.6Hz,1H),7.18(dd,J=9.2,8.0Hz,1H),4.35(d,J=9.2Hz,1H),4.02(s,3H),4.00-3.88(m,3H),3.31(s,3H),2.43-2.35(m,1H),2.28-2.24(m,1H),1.71(s,3H)。
LC-MS(m/z)292.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.83
[α]D 20-30.00°(c=0.10，甲醇)。
實例16
8-氟-7-甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺：
將DMF(10mL)中的4-氯-8-氟-7-甲氧基喹唑啉(400mg，1.88mmol)、四氫呋喃-3-胺(192mg，2.26mmol)和二異丙基乙胺(486mg，3.76mmol)的溶液在100℃下攪拌3hr。將反應混合物在真空中濃縮並使用梯度二氯甲烷/乙酸乙酯藉由矽膠快速層析純化，以給出8-氟-7-甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺360mg(72%)。
藉由SFC(管柱：AD-H(250mm*30mm，5um))分離來純化8-氟-7- 甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺的外消旋體(360mg)並根據洗提順序編號：
立體異構物1：
150mg(42%)
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.66(s,1H),7.48(dd,J=9.2,1.6Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),5.86(d,J=6.4Hz,1H),4.99-4.94(m,1H),4.05-3.99(m,1H),3.99(s,3H),3.97-3.96(m,1H),3.91-3.86(m,2H),2.49-2.43(m,1H),2.05-2.00(m,2H)。
LC-MS(m/z)264.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.72
[α]D 20+29.33°(c=0.10，甲醇)。
立體異構物2：
150mg(42%)
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.66(s,1H),7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),5.86(d,J=6.4Hz,1H),4.99-4.94(m,1H),4.05-4.00(m,1H),4.00(s,3H),3.97-3.96(m,1H),3.91-3.88(m,2H),2.49-2.44(m,1H),2.05-2.00(m,2H)。
LC-MS(m/z)264.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.72
[α]D20-34.67°(c=0.10，甲醇)。
實例17
N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-8-氟-7-甲氧基喹唑啉-4-胺：
向DMSO(15mL)中的4-氯-8-氟-7-甲氧基喹唑啉(1.00g，4.70mmol)的溶液裡添加2,3-二甲基四氫呋喃-3-胺(541mg，4.70mmol)和NaHCO3(395mg，4.70mmol)。將混合物在100℃下加熱3hr並且然後冷卻至25℃。添加H2O(50mL)並且將混合物用二氯甲烷萃取(2×50mL)。將合併的有機相用水洗滌(2×50mL)，用Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將粗產物使用二氯甲烷和甲醇的梯度藉由矽膠快速層析純化，以給出N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-8-氟-7-甲氧基喹唑啉-4-胺700mg(51%)。
藉由SFC純化N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-8-氟-7-甲氧基喹唑啉-4-胺的所有4種立體異構物之混合物2.3g(管柱：Chiral Pak AD，5μm，大賽璐化學工業有限公司250×30mm I.D)。
立體異構物3：
300mg(13%)
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.66(s,1H),7.43-7.41(m,1H),7.21-7.17(m,1H),5.74(s,1H),4.05(s,3H),3.92-3.85(m,3H),2.97-2.91(m,1H),2.10-2.03(m,1H),1.71(s,3H),1.36(d,J=6.4Hz,3H)。
LC-MS(m/z)292.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.88
[α]D 20-25.67°(c=0.10，甲醇)。
立體異構物4：
300mg(13%)
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.64(s,1H),7.42-7.39(m,1H),7.19-7.15(m,1H),5.71(s,1H),4.02(s,3H),3.89-3.82(m,3H),2.94-2.88(m,1H),2.08-2.01(m,1H),1.69(s,3H),1.33(d,J=6.4Hz,3H)。
LC-MS(m/z)292.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.86
[α]D 20+27.33°(c=0.10，甲醇)
從第一次SFC純化中獲得立體異構物1和2的混合物。藉由SFC層析使這一混合物經受第二次純化(管柱：Chiral Pak AS，5μm，大賽璐化學工業有限公司250×30mm I.D.)，以產生：
立體異構物2
600mg(26%)
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.60(s,1H),7.45-7.42(m,1H),7.15-7.11(m,1H),5.63(s,1H),4.27(q,J=6.4Hz,1H),3.99(s,3H),3.95-3.85(m,2H),2.72-2.66(m,1H),2.22-2.17(m,1H),1.56(s,3H),1.23(d,J=6.4Hz,3H)。
LC-MS(m/z)292.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.90
[α]D 20+41.33°(c=0.10，甲醇)。
立體異構物1：
600mg(26%)
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.60(s,1H),7.44-7.42(m,1H),7.16-7.12(m,1H),5.61(s,1H),4.27(q,J=6.4Hz,1H),4.00(s,3H),3.99-3.87(m,2H),2.73-2.66(m,1H),2.22-2.18(m,1H),1.57(s,3H),1.23(d,J=6.0Hz,3H)。
LC-MS(m/z)292.1(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.89
[α]D 20-23.67°(c=0.10，甲醇)。
實例18
8-氟-7-甲氧基-N-甲基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺
立體異構物1：
在0℃下，在N2下，向在乾THF(5mL)中的實例3(N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-8-氟-7-甲氧基喹唑啉-4-胺)的立體異構物2(150mg，0.540mmol)的溶液裡添加礦物油中的NaH(32mg，0.81mmol)的60%懸浮液。將混合物在0℃下攪拌30min，然後添加CH3I(92mg，0.65mmol)。添加飽和水性NH4Cl(5mL)之前，將反應在0℃下攪拌2hr。將粗反應混合物用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。將合併的有機相用鹽水(5mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物使用石油醚和乙酸乙酯的梯度藉由快速層析純化，以給出8-氟-7-甲氧基-N-甲基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺的立體異構物1，135mg(86%)。
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.62(s,1H),7.79(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),5.50-5.45(m,1H),4.20-4.16(m,1H),4.07(s,3H),4.04-4.03(m,1H),3.77-3.71(m,1H),3.39(s,3H),2.46-2.42(m,1H),2.33-2.29(m,1H),1.29(d,J=6.8Hz,3H)。
LC-MS(m/z)292.1(MH+)tR(分鐘，方法2)=1.80
[α]D 20+43.00°(c=0.10，甲醇)。
立體異構物2：
在0℃下，在N2下，向在THF(5mL)中的實例3(N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-8-氟-7-甲氧基喹唑啉-4-胺)的立體異構物1(150mg，0.540mmol)的溶液裡添加礦物油中的NaH(32mg，0.81mmol)的60%懸浮液。將混合物在0℃下攪拌30min，並且然後添加甲基碘(92mg，0.65mmol)。將反應繼續在0℃下攪拌2hr並且然後添加飽和水性NH4Cl(5mL)。將混合物用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。將合併的有機相用鹽水(5mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物使用石油醚和乙酸乙酯的梯度藉由快速層析純化，以給出8-氟-7-甲氧基-N-甲基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺的立體異構物2，130mg(82.5%)。
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.67(s,1H),7.76(d,J=9.6Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),4.83(brs,1H),4.19-4.16(m,1H),4.07-4.02(m,5H),3.31(s,3H),2.50(brs,1H),2.13(brs,1H),1.30(d,J=6.0Hz,3H)。
LC-MS(m/z)292.1(MH+)tR(分鐘，方法2)=1.82
[α]D 20-30.00°(c=0.10，甲醇)。
立體異構物3：
在0℃下，在N2下，向在THF(5mL)中的實例3(N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-8-氟-7-甲氧基喹唑啉-4-胺)的立體異構物3(150mg，0.540mmol)的溶液裡添加礦物油中的NaH(32mg，0.81mmol)的60%懸浮液並且將混合物攪拌30min。在0℃下，添加甲基碘(77mg，0.54mmol)並且在0℃下繼續攪拌2hr。將反應藉由飽和水性NH4Cl(5mL)淬滅並且然後用乙酸 乙酯萃取(3×10mL)。將合併的有機相用鹽水(5mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物使用石油醚和乙酸乙酯的梯度藉由快速層析純化，以給出8-氟-7-甲氧基-N-甲基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺的立體異構物3(110mg，69.8%)。
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.61(s,1H),7.79(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),7.17-7.13(m,1H),5.49-5.45(m,1H),4.21-4.16(m,1H),4.06(s,3H),4.04-4.02(m,1H),3.77-3.73(m,1H),3.39(s,3H),2.46-2.42(m,1H),2.33-2.29(m,1H),1.29(d,J=6.4Hz,3H)。
LC-MS(m/z)292.1(MH+)tR(分鐘，方法2)=1.81
[α]D 20-73.00°(c=0.10，甲醇)。
立體異構物4：
在0℃下，在N2下，向在THF(5mL)中的實例3(N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-8-氟-7-甲氧基喹唑啉-4-胺)的立體異構物4(150mg，0.541mmol)的溶液裡添加礦物油中的NaH(32mg，0.81mmol)的60%懸浮液並且將混合物攪拌30min。然後，在0℃下，添加甲基碘(92mg，0.65mmol)並且在0℃下繼續攪拌2hr。將反應藉由添加飽和水性NH4Cl(5mL)淬滅。將反應用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。將合併的有機相用鹽水(5mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物使用石油醚和乙酸乙酯的梯度藉由快速層析純化，以給出8-氟-7-甲氧基-N-甲基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺的立體異構物4，120mg(76.2%)。
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.66(s,1H),7.76(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),7.20-7.16(m,1H),4.86-4.81(m,1H),4.19-4.14(m,1H),4.07(s,3H),4.06-4.02(m, 2H),3.31(s,3H),2.54-2.48(m,1H),2.17-2.10(m,1H),1.30(d,J=6.4Hz,3H)。
LC-MS(m/z)292.1(MH+)tR(分鐘，方法2)=1.82
[α]D 20+90.33°(c=0.10，甲醇)。
實例19
N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-8-氟-7-甲氧基-N-甲基喹唑啉-4-胺：
立體異構物1：
向THF(10mL)中的實例17(N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-8-氟-7-甲氧基喹唑啉-4-胺)的立體異構物3(200mg，0.687mmol)的冰冷溶液裡添加礦物油中的NaH(55mg，1.4mmol)的60%分散體。將混合物在0℃下攪拌30min並且然後添加MeI(146mg，1.03mmol)。將反應加溫至30℃並攪拌2hr。添加H2O(5mL)並在真空中除去THF。將殘餘物用二氯甲烷萃取(2×20mL)。將合併的有機相用H2O(10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物使用石油醚和乙酸乙酯1/1藉由製備型TLC純化，以給出N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-8-氟-7-甲氧基-N-甲基喹唑啉-4-胺的立
體異構物1
127mg(60.4%)
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.66(s,1H),7.71(dd,J=9.2,2.0Hz,1H),7.21-7.17(m,1H),4.81(q,J=6.4Hz,1H),4.06(s,3H),4.04-4.01(m,1H), 3.94-3.87(m,1H),3.31(s,3H),2.48-2.40(m,1H),2.17-2.13(m,1H),1.71(s,3H),0.93(d,J=6.4Hz,3H)。
LC-MS(m/z)306.2(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.89
[α]D 20-8.00°(c=0.10，甲醇)。
立體異構物2：
向THF(10mL)中的實例17(N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-8-氟-7-甲氧基喹唑啉-4-胺)的立體異構物2(200mg，0.687mmol)的冰冷溶液裡添加礦物油中的NaH(55mg，1.3mmol)的60%懸浮液。將反應在0℃下攪拌30min並且然後添加MeI(146mg，1.03mmol)。然後，將反應加熱至30℃並攪拌2hr。將H2O(5mL)添加至混合物中並且在真空中除去THF。將殘餘物用二氯甲烷萃取(2×20mL)。將合併的有機相用H2O(10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物使用石油醚和乙酸乙酯1/1藉由製備型TLC純化，以給出N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-8-氟-7-甲氧基-N-甲基喹唑啉-4-胺的立體異構物2。
70mg(33%)
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.72(s,1H),7.71(dd,J=9.6,2.0Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),4.38-4.35(m,1H),4.06(s,3H),3.93-3.89(m,1H),3.84-3.80(m,1H),3.22(s,3H),2.54-2.50(m,1H),2.30-2.25(m,1H),1.60(s,3H),1.37(d,J=6.0Hz,3H)。
LC-MS(m/z)306.2(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.93
[α]D 20+38.00°(c=0.10，甲醇)。
立體異構物3：
向THF(10mL)中的實例17(N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-8-氟-7-甲氧基喹唑啉-4-胺)的立體異構物4(200mg，0.687mmol)的冰冷溶液裡添加礦物油中的NaH(55mg，1.4mmol)的60%懸浮液。將混合物在0℃下攪拌30min並且然後添加甲基碘(146mg，1.03mmol)。然後，將反應加熱至30℃並攪拌2hr。將H2O(5mL)添加至混合物中並且在真空中除去THF。將殘餘物用二氯甲烷萃取(2×20mL)。將合併的有機相用水(10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物使用石油醚和乙酸乙酯1/1藉由製備型TLC純化，以給出N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-8-氟-7-甲氧基-N-甲基喹唑啉-4-胺的立體異構物3。
103mg(49.2%)
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.66(s,1H),7.72(dd,J=9.2,1.6Hz,1H),7.21-7.17(m,1H),4.84-4.80(m,1H),4.06(s,3H),4.04-4.01(m,1H),3.94-3.89(m,1H),3.31(s,3H),2.48-2.40(m,1H),2.17-2.13(m,1H),1.71(s,3H),0.93(d,J=6.4Hz,3H)。
LC-MS(m/z)306.2(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.88
[α]D 20+13.00°(c=0.10，甲醇)。
立體異構物4：
向THF(10mL)中的實例17(N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-8-氟-7-甲氧基喹唑啉-4-胺)的立體異構物1(200mg，0.687mmol)的冰冷溶液裡添加NaH(55mg，1.4mmol)的60%懸浮液。將反應在0℃下攪拌30min並且然後添加甲基碘(146mg，1.03mmol)。允許將混合物加溫至30℃並攪拌2hr。將H2O(5mL)添加至混合物中並且在真空中除去THF。將殘餘物用 二氯甲烷萃取(2×20mL)。將合併的有機相用H2O(10mL)洗滌，用Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。將粗產物使用石油醚和乙酸乙酯=1/1藉由製備型TLC純化，以給出N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-8-氟-7-甲氧基-N-甲基喹唑啉-4-胺的立體異構物4。
73mg(35%)
1 H NMR(CDCl3,400MHz)：δ 8.72(s,1H),7.72(dd,J=9.2,2.0Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),4.39-4.35(m,1H),4.06(s,3H),3.92-3.89(m,1H),3.84-3.80(m,1H),3.22(s,3H),2.54-2.50(m,1H),2.30-2.25(m,1H),1.60(s,3H),1.37(d,J=6.4Hz,3H)。
LC-MS(m/z)306.2(MH+)tR(分鐘，方法1)=1.90
[α]D 20-54.33°(c=0.10，甲醇)。
PDE1抑制測定
如下進行PDE1A、PDE1B和PDE1C測定：在60μL樣品中進行該等測定，該等樣品包含固定量的PDE1酶(足夠轉化20%-25%的環核苷酸底物)、緩衝液(50mM HEPES pH 7.6；10mM MgCl2；0.02% Tween20)、0.1mg/ml BSA、15nM氚標記的cAMP以及變化量的抑制劑。藉由添加環狀核苷酸底物來起始反應，並且在經由與20μL(0.2mg)矽酸釔SPA珠粒(珀金埃爾默公司(PerkinElmer))混合來終止之前，允許反應在室溫下進行1h。在Wallac 1450 Microbeta計數器中對板計數之前允許珠粒在黑暗中沈降1h。所測量的信號被轉化為相對於未被抑制的對照物(100%)的活性並且使用XlFit(型號205，IDBS)來計算IC50值。

Claims (13)

  1. 一種具有以下結構之化合物，
    Figure TWI664178B_C0001
    其中X係鹵素；R1選自由以下各項組成之群組：H和C1-C3烷基，其中該烷基可視需要可以被氟取代一次、兩次或三次；R2選自由以下各項組成之群組：H和C1-C4烷基；或R2與R9和連接它們的原子一起形成飽和的五員環；R3選自由以下各項組成之群組：H和C1-C6烷基；R4和R5彼此獨立地選自由以下各項組成之群組：H、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、氟、氯、羥基以及具有形式-OR10之烷氧基，其中R10係C1-C5烷基；R6和R7彼此獨立地選自由以下各項組成之群組：H和C1-C6烷基；R8和R9彼此獨立地選自由以下各項組成之群組：H和C1-C6烷基，其中當R9係C1-C6烷基時，R9可以與R2形成飽和的脂肪族五員環；以及化合物I之藥學上可接受之酸加成鹽、化合物I之外消旋混合物、或化合物I的對應的鏡像異構物和/或旋光異構物，以及化合物I之同質多晶形形式連同化合物I之互變異構形式。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中X係氟或氯或溴。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R2係H或-CH3。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物，其中R6和R7中至少一者係H。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之化合物，其中R6和R7兩者都是H。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R3至R9中至少四個是H。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中R2和R9形成五員飽和的脂肪族環。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中X係氟。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中X係氯。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，選自由以下各項組成之群組8-氟-7-甲氧基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺；8-氟-7-甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺；8-氯-7-甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺；8-氟-7-甲氧基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺；8-氯-7-甲氧基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺；8-氯-7-甲氧基-N-甲基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺；8-氯-7-甲氧基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺；順式-4-(8-氟-7-甲氧基喹唑啉-4-基)六氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯；順式-4-(8-氯-7-甲氧基喹唑啉-4-基)六氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯；順式-4-(8-溴-7-甲氧基喹唑啉-4-基)六氫-2H-呋喃並[3,2-b]吡咯；8-氯-7-甲氧基-N-甲基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺；8-氯-N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；8-氯-N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-7-甲氧基-N-甲基喹唑啉-4-胺；8-氯-7-甲氧基-N-甲基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺；8-氟-7-甲氧基-N-甲基-N-(3-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺；8-氟-7-甲氧基-N-(四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺；N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-8-氟-7-甲氧基喹唑啉-4-胺；8-氟-7-甲氧基-N-甲基-N-(2-甲基四氫呋喃-3-基)喹唑啉-4-胺；以及N-(2,3-二甲基四氫呋喃-3-基)-8-氟-7-甲氧基-N-甲基喹唑啉-4-胺。
  11. 一種藥物組成物，包括如申請專利範圍第1至10項中任一項所述之化合物以及一種或多種藥學上可接受之載體或稀釋劑。
  12. 一種用作藥劑之如申請專利範圍第1至10項中任一項所述之化合物。
  13. 一種用於在ADHD之治療中使用之如申請專利範圍第1至10項中任一項所述之化合物。
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