KR20160138084A - Pde1 저해제인 할로겐화된 퀴나졸린-thf-아민 - Google Patents

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라르스 퀸 라스무센
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하. 룬드벡 아크티에셀스카브
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Abstract

본 발명은 PDE1 저해제로서 할로겐화된 퀴나졸린-THF-아민 및, 특히 신경퇴행성 장애 및 정신 장애의 치료를 위한 의약으로서 그들의 용도를 제공한다.

Description

PDE1 저해제인 할로겐화된 퀴나졸린-THF-아민{HALOGENATED QUINAZOLIN-THF-AMINES AS PDE1 INHIBITORS}
본 발명은 PDE1 효소 저해제인 화합물, 및 특히 신경퇴행성 장애 및 정신 장애의 치료를 위한 의약으로서 그들의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 본 발명의 화합물을 사용하여 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
본 출원 전체적으로, 다양한 간행물 전문이 참조된다. 이들 간행물의 개시내용은 본 명세서에서 본 발명이 속하는 분야의 기술 수준을 더 완전하게 설명하기 위해 본 출원에 참고로 포함된다.
2차 전령 환식 뉴클레오타이드(cyclic Nucleotide: cN), 환식 아데노신 일인산염(cAMP) 및 환식 구아노신 일인산염(cGMP)은, cN-의존적 단백질 키나제(PKA 및 PKG), EPAC(cAMP에 의해 활성화된 교환 단백질), 인단백질 포스파타제, 및/또는 cN-개폐 양이온 통로를 조절함으로써 세포내 신호 전달 캐스케이드에서 중요한 역할을 한다. 뉴런에서, 이는 cAMP- 및 cGMP-의존적 키나제의 활성화 및 시냅스 전달의 급속 조절에서뿐만 아니라 뉴런 분화 및 생존에 수반된 단백질의 후속적 인산화를 포함한다. cAMP 및 cGMP의 세포내 농도는 사이클라제에 의한 생합성 속도 그리고 포스포디에스테라제(PDE, EC 3.1.4.17)에 의한 분해 속도에 의해 엄격하게 조절된다. PDE는 3'-에스테르 결합의 촉매적 가수분해에 의해 cAMP/cGMP를 불활성화시켜서 불활성 5'-일인산염을 형성하는 2금속 가수분해효소이다. PDE는 세포에서 환식 뉴클레오타이드 cAMP 및 cGMP를 분해하는 유일한 수단을 제공하기 때문에, PDE는 환식 뉴클레오타이드 신호전달에서 필수적 역할을 한다. PDE의 촉매 활성은 모든 세포에서의 농도 범위에 걸쳐 cN의 분해를 제공하며, 그들의 변화된 조절 메커니즘은 무수한 신호전달 경로와의 통합 및 누화(crosstalk)를 제공한다. 특정 PDE는 그들이 cN 수준을 제어하고 다양한 cN 시그날로섬(signalosome)에 대한 미세환경을 만드는 세포 내에서 별개의 구획으로 표적화된다(Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount, and Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011, 91: 651-690).
기질 특이성에 기반하여, PDE 패밀리는 3 가지 그룹, 즉 1) PDE4, PDE7 및 PDE8을 포함하는 cAMP-특이적 PDE, 2) cGMP-선택적 효소 PDE5 및 PDE9, 및 3) 이중-기질 PDE, PDE1, PDE2, PDE3뿐만 아니라 PDE10 및 PDE11로 나누어질 수 있다.
앞서 명명된 칼모듈린-자극 PDE(CaM-PDE)인 PDE1은 4 개의 Ca2 +와 복합체화된 칼모듈린(CaM, 16 kDa Ca2 +-결합 단백질)을 통해 Ca2 +-의존적으로 조절된다는 점에서 독특하다(검토를 위해, 문헌[Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount, and Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011, 91: 651 내지 690] 참조). 따라서, 이 패밀리는 환식 뉴클레오타이드와 세포내 Ca2 + 사이의 흥미로운 조절 관계를 나타낸다. PDE1 패밀리는 3 가지 유전자, 즉 PDE1A(인간 염색체 2q32 상에서 맵핑), PDE1B (인간 염색체 위치, hcl: 12q13) 및 PDE1C(hcl: 7p14.3)에 의해 암호화된다. 그들은 대안의 프로모터를 가지며, 그들의 조절 특성, 기질 친화도, 특이적 활성, CaM에 대한 활성화 상수, 조직 분포 및 분자량이 상이한 대안의 스플라이싱에 의해 다수의 단백질이 생기게 한다. 10 개 초과의 인간 동형이 동정된다. 그들의 분자량은 단량체 당 58 kDa 내지 86 kDa으로 다르다. 2 개의 Ca2 +/CaM 결합 도메인 및 2 개의 인산화 부위를 함유하는 N-말단 조절 도메인은 그들의 대응하는 단백질을 분화하며, 그들의 생화학적 기능을 조절한다. PDE1는 이중 기질 PDE이고, PDE1C-아형은 cAMP 및 cGMP에 대해 동일한 활성을 갖는 반면(Km = 약 1 μM 내지 3 μM), 아형 PDE1A 및 PDE1B는 cGMP에 대해 선호도를 가진다(cGMP에 대한 Km = 약 1 μM 내지 3 μM 및 cAMP에 대한 Km = 약 10 μM 내지 30 μM).
PDE1 아형은 뇌에서 고도로 풍부하며, 특히 선조체(PDE1B), 해마(PDE1A) 및 피질(PDE1A)에 위치되고, 이런 국소화는 종에 걸쳐 보존된다(Amy Bernard et al. Neuron 2012, 73, 1083-1099). 피질에서, PDE1A는 깊은 피층 5 및 6(출력층)에 주로 존재 하고, 깊은 피층에 대한 특이성 마커로서 사용된다. PDE1 저해제는 향상된 신경 흥분성을 야기하는 2차 전령 cN의 수준을 향상시킨다.
따라서, PDE1은 바람직하게는 신경계에서 세포내 신호전달 경로의 조절을 위한 치료적 표적이며, PDE1 저해제는 2차 전령 cAMP/cGMP 수준을 향상시켜 신경 과정의 조절 및 신경 가소성-관련 유전자, 신경영양인자 및 신경보호 분자의 발현을 야기한다. 시냅스 전달의 조절과 함께 이들 신경 가소성 향상 특성은 PDE1 저해제를 다수의 신경 및 정신 병태의 치료제로서 양호한 후보로 만든다. 동물 모델에서 PDE1 저해제의 평가(예를 들어, 검토를 위해 문헌[Blokland et al. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2012), 22(4), 349-354]; 및 [Medina, A. E. Frontiers in Neuropharmacology (2011), 5(Feb.), 21] 참조)는, 예를 들어 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병과 같은 신경 장애에서 그리고, 예를 들어 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD), 하지불안 증후군, 우울증, 기면증, 인지장애 및 조현병과 연관된 인지장애(CIAS)와 같은 정신장애에서 PDE1 저해제의 치료적 사용을 위한 가능성을 시사하였다. 또한 PDE1 저해제가 여성 성기능 장애와 같은 프로게스테론-신호전달의 향상에 의해 완화될 수 있는 질환에서 유용하다는 것을 청구하는 특허 출원이 있다(예를 들어, WO-2010065153).
PDE1 효소는 중추신경계(Central Nervous System: CNS)에서 발현되어, 이 유전자 패밀리를 정신장애 및 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 새로운 표적의 매력적인 공급원으로 만든다.
본 발명의 화합물은 모든 환자에서 효능이 있지 않은 신경퇴행성 및/또는 정신장애에 대한 현재의 시판되는 치료에 대한 대안을 제공할 수 있다. 따라서, 대안의 치료 방법에 대한 필요가 남아있다.
본 발명의 목적은 PDE1 저해제인 화합물을 제공하는 것이며, 이에 따라 신경퇴행성 장애 및 정신장애를 치료하는 데 유용하다. 바람직한 구현예에서, 화합물은 선택적 PDE1 저해제이다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 화합물 I의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염, 화합물 I의 라세미 혼합물, 또는 화합물 I의 대응하는 거울상 이성질체 및/또는 부분입체이성질체, 및 화합물 I의 다형체 형태뿐만 아니라 화합물 I의 호변체 형태에 관한 것이며,
[화학식 I]
Figure pct00001
식 중,
X는 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소 또는 브롬이고;
R1은 H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 알킬은 선택적으로 불소로 1 회, 2 회 또는 3 회 치환될 수 있으며;
R2는 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-C4 알킬은 선택적으로 하나 이상의 치환체로 1 회 이상 치환되고,
R3은 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-C6 알킬은 선택적으로 하나 이상의 치환체로 1 회 이상 치환되며,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, C1-C6 알킬 (선택적으로 하나 이상의 치환체로 1 회 이상 치환됨), C3-C6 사이클로알킬, 불소, 염소, 하이드록시 및 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R6 및 R7은 서로 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-C6 알킬은 선택적으로 하나 이상의 치환체로 1 회 이상 치환되고,
R8 및 R9는 서로 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, C1-C6 알킬은 선택적으로 하나 이상의 치환체로 1 회 이상 치환된다.
본 발명의 구현예
제1 구현예(E1)에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물(화합물 I) 및/또는 화합물 I의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염, 화합물 I의 라세미 혼합물, 또는 화합물 I의 대응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학이성질체, 및 화합물 I의 다형체 형태뿐만 아니라 화합물 I의 호변체 형태에 관한 것이며,
[화합물 I]
Figure pct00002
식 중,
R1은 H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 알킬은 선택적으로 불소로 1 회, 2 회 또는 3 회 치환될 수 있고;
R2는 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되,
R2가 C1-C4 알킬일 때, R2는 R9와 포화된 5 원 지방족 고리를 형성할 수 있고,
C1-C4 알킬은 선택적으로 페닐, 단환식 5 원 또는 6 원 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 불소, 염소, 및 -OR10 형태의 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 1 회 이상 치환되며,
R10은 C1-C5 알킬이고;
R3은 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되,
C1-C6 알킬은 선택적으로 페닐, 단환식 5 원 또는 6 원 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 불소, 염소, 및 -OR10 형태의 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 1 회 이상 치환되며,
R10은 C1-C5 알킬이고;
R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 불소, 염소, 하이드록시 및 -OR10 형태의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되되,
C1-C6 알킬은 선택적으로 페닐, 단환식 5 원 또는 6 원 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 불소, 염소 및 -OR10 형태의 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 1 회 이상 치환되며,
R10은 C1-C5 알킬이고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되,
C1-C6 알킬은 선택적으로 C3-C6 사이클로알킬, 불소, 염소, -OR10 형태의 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 1 회 이상 치환되며,
R10은 C1-C5 알킬이고;
R8 및 R9는 서로 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되,
R9가 C1-C6 알킬일 때, R9는 R2를 지니는 포화 지방족 5 원 고리를 형성할 수 있으며,
C1-C6 알킬은 선택적으로 C3-C6 사이클로알킬, 불소, 염소 및 -OR10 형태의 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 1 회 이상 치환되며,
R10은 C1-C5 알킬이다.
(E1)의 구현예(E2)에서, R2는 H 또는 -CH3이다.
(E1) 및 (E2) 중 임의의 것의 구현예(E3)에서, R6 및 R7 중 적어도 하나는 H이다.
(E3)의 구현예(E4)에서, R6과 R7은 둘 다 H이다.
(E1)의 구현예(E5)에서, R3 내지 R9 중 적어도 넷은 H이다.
(E1)의 구현예(E6)에서, 임의의 R3, R4 또는 R5가 알킬일 때, 그들 중 하나 이하는 페닐 또는 단환식 5 원 또는 6 원 헤테로아릴로 1 회 이하로 치환된다.
(E1)의 구현예(E7)에서, R2 및 R9는 5 원 포화 지방족 고리계를 형성한다.
(E1)의 구현예(E8)에서, R1은 불소로 1 회 치환된다.
(E1)의 구현예(E9)에서, R1은 불소로 2 회 치환된다.
(E1)의 구현예(E10)에서, R1은 불소로 3 회 치환된다.
(E1)의 구현예(E11)에서, X는 불소이다.
(E1)의 구현예(E12)에서, X는 염소이다.
(E1) 내지 (E12) 중 임의의 것의 구현예(E13)에서, 화합물은 표 1에 열거된 화합물의 군으로부터 선택된다.
(E1) 내지 (E13) 중 임의의 것의 구현예(E14)에서, 화합물은 PDE1A 저해제이다.
(E1) 내지 (E13) 중 임의의 것의 구현예(E15)에서, 화합물은 PDE1B 저해제이다.
(E1) 내지 (E13) 중 임의의 것의 구현예(E16)에서, 화합물은 PDE1C 저해제이다.
구현예(E17)에서, (E1) 내지 (E16) 중 임의의 것의 화합물은 의약으로서 사용된다.
구현예(E18)에서, (E1) 내지 (E16) 중 임의의 것의 화합물은 주의력 결핍/과잉행동 장애(ADHD)의 치료에 사용된다.
구현예(E19): (E1) 내지 (E16) 중 임의의 것의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
구현예(E20): 주의력 결핍/과잉행동 장애(ADHD)의 치료 방법에서 사용하기 위한 (E19)에 따른 약제학적 조성물.
구현예(E21): 주의력 결핍/과잉행동 장애(ADHD)의 치료 방법에서 사용하기 위한 (E1) 내지 (E16) 중 어느 하나의 화합물.
구현예(E22): 주의력 결핍/과잉행동 장애(ADHD)의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 (E1) 내지 (E16) 중 어느 하나의 화합물.
구현예(E23): 유효량의 어느 하나의 (E1) 내지 (E16)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 주의력 결핍/과잉행동 장애(ADHD)를 겪고 있는 대상체의 치료 방법.
구현예(E24): 신경퇴행성 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 (E19)에 따른 약제학적 조성물.
구현예(E25): 신경퇴행성 장애의 치료 방법에서 사용하기 위한 (E1) 내지 (E16) 중 어느 하나의 화합물.
구현예(E26): 신경퇴행성 장애의 치료에서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 (E1) 내지 (E16) 중 어느 하나의 화합물.
구현예(E27): 유효량의 어느 하나의 (E1) 내지 (E16)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 신경퇴행성 장애를 겪고 있는 대상체의 치료 방법.
구현예(E24) 내지 (E27) 중 임의의 것의 구현예(E28)에서, 신경퇴행성 장애는 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD), 우울증, 기면증, 인지장애 및 조현병과 연관된 인지장애(CIAS)와 같은 정신 장애의 치료를 위한 것이다.
구현예(E29): 신경퇴행성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅턴병의 치료, 또는 정신 장애, 예컨대 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD), 우울증, 기면증, 인지장애 및 조현병과 연관된 인지장애(CIAS) 또는 하지불안 증후군과 같은 뇌 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
구현예(E30): (E1)의 구현예(E30)에서 R1은 H이다.
정의
PDE1 효소
PDE1 동질효소 패밀리는 수많은 스플라이스 변이체 PDE1 동형을 포함한다. 이는 다양한 동형으로 추가로 분화되는 3 종의 아형, 즉 PDE1A, PDE1B 및 PDE1C를 가진다. 본 발명의 내용에서, PDE1 및 PDE1 효소는 동의어이며, PDE1A, PDE1B 및 PDE1C 효소뿐만 아니라 그들의 동형을 지칭한다.
치환체
본 발명의 내용에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로" 및 "할로겐" 은 상호호환적으로 사용되며, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "C1-C3 알킬", "C1-C4 알킬", "C1-C5 알킬" 및 "C1-C6 알킬"은 1 개 내지 6 개(1 개와 6 개를 포함함)의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소를 지칭한다. 이러한 기의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸 및 n-헥실을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "C3-C6 사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 지칭한다.
표현 "알콕시"는 1 개 내지 6 개(1 개와 6 개를 포함함)의 탄소 원자를 가지며, 산소 상에서 개방 원자가를 지니는 직쇄 또는 분지형 포화 알콕시기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 메톡시, 에톡시, n-부톡시, 2-메틸-펜톡시 및 n-헥실옥시를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "아릴"은 상기 정의한 바와 같은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 할로(C1-C6)알킬로 선택적으로 치환된 페닐 고리를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 탄소 원자, 수소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는, 1 개 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하는 단환식- 또는 다환식 방향족 고리를 지칭한다. 헤테로아릴기의 예시적인 예는, 피리디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3,)- 및 (1,2,4)-트리아졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 테트라졸릴, 푸란일, 티오페닐, 이속사졸릴, 티아졸릴 및 옥사졸릴을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 헤테로아릴기는 비치환될 수 있거나 또는 1 개 또는 2 개의 적합한 치환체로 치환될 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 헤테로아릴은 단환식 5 원 또는 6 원 헤테로아릴이되, 고리는 2 개 내지 5 개의 탄소 원자 및 1 개 내지 3 개의 헤테로원자를 포함하고, 본 명세서에서 "단환식 5 원 또는 6 원 헤테로아릴"로서 지칭된다.
이성질체 형태
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 경우, 상기 화합물 중 임의의 것에 대한 언급은, 달리 구체화되지 않는 한, 임의의 거울상이성질체적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 화합물뿐만 아니라 임의의 비의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 아우를 것이다.
예를 들어, 임의의 추가 명시가 없는 화합물 8-플루오로-7-메톡시-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민에 대한 언급은 (R)-8-플루오로-7-메톡시-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민, (S)-8-플루오로-7-메톡시-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민뿐만 아니라 임의의 비의 거울상이성질체의 혼합물(라세미 혼합물 (±)8-플루오로-7-메톡시-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민을 포함함)을 아우른다.
대응적으로, 임의의 추가 명시가 없는 화합물 8-플루오로-7-메톡시-N-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민에 대한 언급은 모두 4 종의 입체이성질체 변이체뿐만 아니라 임의의 비의 이들의 혼합물(라세미 혼합물을 포함함)을 아우른다.
상기는 또한 본 발명의 화합물이 2 개 초과의 키랄 중심을 함유하는 경우에도 적용된다.
PDE1 저해제
본 발명의 내용에서, PDE1B의 IC50 수준에 도달하는데 필요한 양이 5 마이크로몰 이하, 바람직하게는 4 마이크로몰 미만, 예컨대 3 마이크로몰 이하, 더 바람직하게는 2 마이크로몰 이하, 예컨대 1 마이크로몰 이하, 특히 500nM 이하라면, 화합물은 PDE1 저해제인 것으로 간주된다. 바람직한 실시형태에서, PDE1B의 IC50 수준에 도달하는데 필요한 PDE1 저해제의 양은 400 nM 이하, 예컨대 300 nM 이하, 200 nM 이하, 100 nM 이하, 또는 심지어 80 nM 이하, 예컨대 50 nM 이하, 예를 들어 25 nM 이하이다.
약제학적으로 허용가능한 염
본 발명은 또한 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 이러한 염은 산 부가염을 포함한다. 산 부가염은 무기산뿐만 아니라 유기산의 염을 포함한다.
적합한 무기산의 대표적인 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 설팜산, 질산 등을 포함한다. 적합한 유기산의 대표적인 예는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 이타콘산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 팜산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디설폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 테오필린 아세트산뿐만 아니라 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린 등을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산 부가염의 추가적인 예는 문헌[Berge, S.M. et al., J. Pharm . Sci . 1977, 66, 2]에 열거된 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 이의 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
더 나아가, 본 발명의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 용매로 용매화된 형태뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 목적을 위해 용매화된 형태는 비용매화된 형태와 동일한 것으로 간주된다.
치료적 유효량
본 발명의 내용에서, 용어 화합물의 "치료적 유효량"은 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료적 개입에서 주어진 질환 및/또는 그의 합병증의 임상 징후를 치유, 완화 또는 부분적으로 저지하는데 충분한 양을 의미한다. 이를 달성하는데 적합한 양은 "치료적 유효량"으로서 정의된다. 각각의 목적을 위한 유효량은 질환 또는 손상의 중증도뿐만 아니라 대상체의 체중 및 일반적 상태에 의존할 것이다. 적절한 투약량을 결정하는 것은 수치의 행렬을 구성하고 행렬 내 상이한 지점을 시험함으로써 모두 훈련된 의사의 통상적인 기술 내에 있는 일상적 실험을 사용하여 달성될 수 있다는 것이 이해될 것이다.
본 내용에서, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 질환 또는 장애와 같은 병태와 싸우기 위한 목적을 위한 환자의 관리 및 치유를 의미한다. 상기 용어는 증상 또는 합병증을 완화하기 위한, 질환, 장애 또는 병태의 진행을 지연시키기 위한, 증상 또는 합병증을 경감시키기 위한, 그리고/또한 병태를 예방하기 위한 활성 화합물의 투여와 같은, 환자가 겪고 있는 주어진 병태에 대한 치료의 완전한 범위를 포함하는 것으로 의도되되, 예방은 질환, 병태 또는 장애와 싸울 목적을 위한 환자의 관리 및 치유로서 이해되어야 하며, 증상 또는 합병증의 개시를 예방하기 위한 활성 화합물의 투여를 포함한다. 그럼에도 불구하고, 예방적(방지적) 및 치료적(치유적) 치료는 본 발명의 2 가지 별개의 양태이다. 치료될 환자는 바람직하게는 포유류, 특히 인간이다.
약제학적 조성물
본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명은 또한 치료적 유효량의 본 명세서의 실험 부문에 개시된 구체적 화합물 중 하나 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 단일 또는 다회 용량으로 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제뿐만 아니라 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2005]에 개시된 것과 같은 전통적인 기법에 따른 임의의 기타 다른 공지된 애주번트 및 부형제와 함께 제형화될 수 있다.
약제학적 조성물은 임의의 적합한 경로, 예컨대 경구, 직장, 비강, 폐, 국소(협측 및 설하를 포함함), 경피, 낭내, 복강내, 질 및 비경구(피하, 근육내, 척추강내, 정맥내 및 진피내) 경로에 의한 투여를 위해 특이적으로 제형화될 수 있다. 경로는 치료될 대상체의 일반적 병태 및 연령, 치료될 병태의 특성 및 활성 성분에 의존할 것임이 인식될 것이다.
경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 고체 투약형, 예컨대 캡슐, 정제, 드라제, 알약, 로젠지, 분말 및 과립을 포함한다. 적절하다면, 장용 코팅과 같은 코팅을 지니는 조성물이 제조될 수 있거나 또는 그들은 당업계에 잘 공지된 방법에 따라 지속 또는 연장된 방출과 같은 활성 성분의 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투약형은 용액, 에멀전, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다.
비경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 멸균 수성 및 비수성 주사 용액, 분산물, 현탁액 또는 에멀전뿐만 아니라 사용 전에 멸균 주사 용액 또는 분산물에서 재구성될 멸균 분말을 포함한다. 기타 다른 적합한 투여 형태는 좌약, 스프레이, 연고, 크림, 겔, 흡입제, 진피 패치 및 이식물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
통상적인 경구 투약량은 1 일당 약 0.001 ㎎/㎏ 체중 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중의 범위이다. 통상적인 경구 투약량은 또한 1 일당 약 0.01 ㎎/㎏ 체중 내지 약 50 ㎎/㎏ 체중의 범위이다. 통상적인 경구 투약량은 추가로 1 일당 약 0.05 ㎎/㎏ 체중 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중의 범위이다. 경구 투약량은 보통 1 회 이상의 투약량, 통상적으로 1 일당 1 회 내지 3 회의 투약량으로 투여된다. 정확한 투약량은 투여 빈도 및 방식, 치료되는 대상체의 성별, 연령, 체중 및 일반적 병태, 치료되는 병태의 특성 및 중증도 및 치료될 임의의 동시의 질환 및 당업자에게 명확한 기타 다른 인자에 의존할 것이다.
제형은 또한 당업자에게 공지된 방법에 의해 단위 투약형으로 제시될 수 있다. 예시적 목적을 위해, 경구 투여를 위한 통상적인 단위 투약형은 약 0.01 ㎎ 내지 약 1000 ㎎, 약 0.05 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 또는 약 0.5 ㎎ 내지 약 200 ㎎을 함유할 수 있다.
정맥내, 척추강내, 근육내 및 유사한 투여와 같은 비경구 경로를 위해, 통상적인 용량은 경구 투여를 위해 사용되는 용량의 거의 절반이다.
본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명의 구현예에서, 앞서 언급한 과정에서 이용되는 화합물은 본 명세서의 실험 부문에 개시된 구체적 화합물 중 하나이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 유리 물질로서 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로서 이용된다. 일 예는 유리 염기의 유용성을 갖는 화합물의 산 부가염이다. 화학식 I의 화합물이 유리 염기를 함유할 때, 이러한 염은 화학식 I의 유리 염기의 용액 또는 현탁액을 몰 당량의 약제학적으로 허용가능한 산으로 처리함으로써 전통적인 방법으로 제조된다. 적합한 유기 및 무기산의 대표적인 예는 상기 기재되어 있다.
비경구 투여를 위해, 멸균 수용액, 수성 프로필렌 글리콜, 수성 비타민 E 또는 참깨 또는 땅콩유 중의 화학식 I의 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 필요하다면 적합하게 완충되어야 하고, 액체 희석제는 충분한 식염수 또는 글루코스를 이용하여 등장성으로 처음 제공된다. 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 표준 기법을 사용하여 공지된 멸균 수성 배지 내로 용이하게 혼입될 수 있다.
적합한 약제학적 담체는 비활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 고체 담체의 예는 락토스, 백토, 수크로스, 사이클로덱스트린, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 및 셀룰로스의 저급 알킬 에테르를 포함한다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시 에틸렌 및 물을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 당업계에 공지된 임의의 지속 방출 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 포함할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 합함으로써 형성된 약제학적 조성물은 이어서, 개시된 투여 경로에 적합한 다양한 투약형으로 용이하게 투여된다. 제형은 약학 분야에 공지된 방법에 의해 단위 투약형으로 편리하게 제시될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 사전 결정된 양의 활성 성분, 및 선택적으로 적합한 부형제를 각각 함유하는 별도의 단위, 예컨대 캡슐 또는 정제로서 제시될 수 있다. 더 나아가, 경구로 이용가능한 제형은 분말 또는 과립, 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀전의 형태일 수 있다.
고체 담체가 경구 투여를 위해 사용된다면, 제조물은 정제화되거나, 분말 또는 펠렛 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 놓일 수 있거나, 트로키 또는 로젠지의 형태일 수 있다. 고체 담체의 양은 상당히 다를 것이지만, 투약 단위당 약 25 ㎎ 내지 약 1 g의 범위일 것이다. 액체 담체가 사용된다면, 제조물은 시럽, 에멀전, 연질 젤라틴 캡슐 또는 멸균 주사용 액체, 예컨대 수성 또는 비수성 액체 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당업계의 전통적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 정제는 활성 성분을 보통의 애주번트 및/또는 희석제와 혼합함으로써, 그리고 후속적으로 정제를 제조하기 위해 전통적인 정제화기에서 혼합물을 압축함으로써 제조될 수 있다. 애주번트 또는 희석제의 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 활석, 스테아르산마그네슘, 젤라틴, 락토스, 검 등을 포함한다. 이러한 목적을 위해 보통 사용되는 임의의 기타 다른 애주번트 또는 첨가제, 예컨대 착색제, 향미제, 보존제 등이 사용될 수 있으며, 단 그들은 활성 성분과 양립될 수 있다.
장애의 치료
상기 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 PDE1 효소 저해제이며, 따라서 연관된 신경학적 및 정신 장애를 치료하는 데 유용하다.
따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염뿐만 아니라 인간을 포함하는 포유류에서의 신경퇴행성 장애, 정신 장애 또는 약물 중독의 치료에서 사용하기 위한 이러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하되, 신경퇴행성 장애는 알츠하이머병, 다발성 경색성 치매, 알코올성 치매 또는 기타 다른 약물 관련 치매, 두개내 종양 또는 뇌 외상과 연관된 치매, 헌팅턴병 또는 파킨슨병과 연관된 치매, 또는 AIDS-관련 치매; 섬망; 기억상실장애; 외상 후 스트레스 장애; 정신지체; 학습장애, 예를 들어 읽기 장애, 산술 장애, 또는 쓰기 표현 장애; 주의력 결핍/과잉행동 장애; 및 연령 관련 인지 감퇴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 정신 장애는 조현병, 예를 들어 편집증, 혼란형 정신분열, 긴장성, 미분화형, 또는 잔류형의 조현병; 정신분열형 장애; 분열정동장애, 예를 들어 망상형 또는 우울형의 분열정동장애; 망상장애; 물질로 유발된 정신 장애, 예를 들어 알코올, 암페타민, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 또는 펜시클리딘에 의해 유도된 정신병; 편집증 유형의 인격 장애; 및 분열성 유형의 인격 장애로 이루어진 군으로부터 선택되고; 약물 중독은 알코올, 암페타민, 코카인, 또는 오피오이드 중독이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 화합물이 유용성을 갖는 질환 또는 병태의 치료에서 단독의 활성 성분으로, 또는 약물들을 함께 조합하는 것이 약물 단독보다 더 안전하거나 또는 더 효과적인 경우 하나 이상의 기타 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물의 부작용 또는 독성의 위험을 치료, 예방, 제어, 개선 또는 감소시키는 하나 이상의 기타 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 기타 다른 약물은 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로, 따라서 본 발명의 화합물과 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물에 추가적으로 하나 이상의 기타 다른 활성 성분을 함유하는 것을 포함한다. 조합물은 단위 투약형 조합 생성물의 부분으로서 또는 키트 또는 치료 프로토콜로서 투여될 수 있되, 하나 이상의 추가적인 약물은 별개의 투약형에서 또는 치료 요법의 부분으로서 투여된다.
본 발명은 인지 장애 또는 운동 장애로부터 선택되는 신경퇴행성 장애를 겪고 있는 인간을 포함하는 포유류의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 인간을 포함하는 포유류에서 신경퇴행성 장애 또는 병태를 치료하는 방법을 추가로 제공하며, 이 방법은 상기 포유류에게 PDE1을 저해함에 있어서 효과적인 화학식 I의 화합물의 양을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 정신 장애를 겪고 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 정신 장애의 예는 주의력결핍 과잉행동장애(ADHD) 조현병, 예를 들어 편집증, 혼란형 정신분열, 긴장성, 미분화형, 또는 잔류형의 조현병; 정신분열형 장애; 분열정동장애, 예를 들어 망상형 또는 우울형의 분열정동장애; 망상장애; 물질로 유발된 정신 장애, 예를 들어 알코올, 암페타민, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드 또는 펜시클리딘에 의해 유도된 정신병; 편집증 유형의 인격 장애; 및 분열성 유형의 인격 장애를 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며; 불안장애는 공황장애; 광장공포증; 특정 공포증; 사회 공포증; 강박장애; 외상 후 스트레스 장애; 급성 스트레스 장애; 및 일반화된 불안장애로부터 선택된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 유리하게는 적어도 하나의 신경이완제(통상적 또는 비통상적 항정신병제일 수 있음)와 조합하여 조현병과 같은 정신 장애의 개선된 치료를 제공할 수 있다는 것이 발견되었다. 본 발명의 치료의 조합물, 사용 및 방법은 또한 기타 다른 공지된 치료에 적절하게 반응하지 못하거나 기타 다른 공지된 치료에 대해 내성이 있는 환자의 치료에서 이점을 제공할 수 있다.
따라서 본 발명은 조현병과 같은 정신 장애를 겪고 있는 포유류의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 단독으로 또는 적어도 하나의 신경이완제와 함께 조합 요법으로서 포유류에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "신경이완제"는 정신병을 지니는 환자에서 착란상태, 망상, 환각 및 초조증을 감소시키는 항정신병제 약물의 인지 및 거동에 대해 효과를 갖는 약물을 지칭한다. 또한 공지된 주요 진정제 및 정신병약으로서, 신경이완제는 통상적 정신병약(지방족으로 추가로 나누어지는 페노티아진, 피페리딘 및 피페라진, 티옥산텐(예를 들어, 시스오르딘올), 부티로페논(예를 들어, 할로페리돌), 디벤족사제핀(예를 들어, 록사핀), 디하이드로인돌론(예를 들어, 몰린돈), 디페닐부틸피페리딘(예를 들어, 피모자이드)를 포함함) 및 비통상적 정신병약(벤즈이속사졸(예를 들어, 리스페리돈), 세르틴돌, 올란자핀, 쿠에티아핀, 오사네탄트 및 지프라시돈을 포함함)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용을 위한 특히 바람직한 신경이완제는 세르틴돌, 올란자핀, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 아리피프라졸, 할로페리돌, 클로자핀, 지프라시돈 및 오사네탄트이다.
본 발명은 인지 장애를 겪고 있는 대상체를 치료하는 방법을 추가로 제공하며, 이 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 인지 장애의 예는 알츠하이머병, 다발성 경색성 치매, 알코올성 치매 또는 기타 다른 약물 관련 치매, 두개내 종양 또는 뇌 외상과 연관된 치매, 헌팅턴병 또는 파킨슨병 질환과 연관된 치매 또는 AIDS-관련 치매; 섬망; 기억상실장애; 외상 후 스트레스 장애; 정신지체; 학습장애, 예를 들어 읽기 장애, 산술 장애, 또는 쓰기 표현 장애; 주의력 결핍/과잉행동 장애; 및 연령 관련 인지 감퇴를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명은 또한 운동 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 운동 장애의 예는 헌팅턴병 및 도파민 효현제 요법과 연관된 이상 운동증을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 본 발명은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 파킨슨병 및 하지불안 증후군으로부터 선택되는 운동 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 기분 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 기분 장애 및 기분 삽화의 예는 경증, 중등증 또는 중증 유형의 주요 우울 삽화, 조증 또는 혼재성 기분 삽화, 경조증 기분 삽화; 통상적인 특징을 지니는 우울증 삽화; 우울 특징을 지니는 우울증 삽화; 긴장성 특징을 지니는 우울증 삽화; 산후 발병에 의한 기분 삽화; 뇌졸중 후 우울증; 주요 우울 장애; 기분 부전 장애; 경도 우울 장애; 월경전 불쾌 장애; 조현병의 정신병 후 우울 장애; 망상장애 또는 조현병과 같은 정신 장애에 중첩된 주요 우울 장애; 양극성 장애, 예를 들어 양극성 장애 I형, 양극성 장애 II형 및 순환기질장애를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 기분 장애는 정신 장애인 것으로 이해된다.
본 발명은 인간을 포함하는 포유류에서 주의력 및/또는 인지 결핍 증상을 포함하는 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공하며, 이 방법은 상기 포유류에게 상기 장애를 치료하는 데 효과적인 화학식 I의 화합물의 양을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 기타 다른 장애는 강박 장애, 투렛 증후군 및 기타 다른 틱 장애이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은, 그리고 달리 표시되지 않는 한, "신경퇴행성 장애 또는 병태"는 중추신경계에서 뉴런의 기능 장애 및/또는 사멸에 의해 야기되는 장애 또는 병태를 지칭한다. 이들 장애 및 병태의 치료는 이들 장애 또는 병태의 위험에 있는 뉴런의 기능 장애 또는 사멸을 예방하는 제제의 투여에 의해 용이하게 될 수 있고/있거나 위험에 있는 뉴런의 기능 장애 또는 사멸에 의해 야기되는 기능의 상실을 보상하는 방법으로 손상된 뉴런 또는 건강한 뉴런의 기능을 향상시킨다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "신경영양제"는 이들 특성의 일부 또는 모두를 갖는 물질 또는 제제를 지칭한다.
본 발명에 따라 치료될 수 있는 신경퇴행성 장애 및 병태의 예는 파킨슨병; 헌팅턴병; 치매, 예를 들어 알츠하이머병, 다발성 경색성 치매, AIDS-관련 치매, 및 전두측두엽 치매; 뇌 외상과 연관된 신경퇴행; 뇌졸중과 연관된 신경퇴행, 뇌경색과 연관된 신경퇴행; 저혈당증 유도 신경퇴행; 간질성 발작과 연관된 신경퇴행; 신경독소 중독과 연관된 신경퇴행; 및 다발성뇌신경계 위축을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 일 구현예에서, 신경퇴행성 장애 또는 병태는 인간을 포함하는 포유류에서 선조 중간 돌기 신경의 신경퇴행을 수반한다.
본 발명의 추가 구현예에서, 신경퇴행성 장애 또는 병태는 헌팅턴병이다.
본 명세서에 인용된 간행물, 특허 출원 및 특허를 포함하는 모든 참고문헌은 그들의 전문이 본 명세서에 참고로서 그리고 각각의 참고문헌이 참고로 포함되도록 개별적으로 그리고 구체적으로 표시되며 그의 전문이 제시되는 것과 동일한 정도로(법에 의해 허용되는 최대 정도로) 포함된다.
표제 및 하위 표제는 단지 편리함을 위해 본 명세서에서 사용되며, 임의의 방법으로 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
본 명세서에서 임의의 및 모든 실시예 또는 예시적인 언어("예를 들면", "예를 들어(for example)", "예를 들어(e.g.)" 및 "예컨대"를 포함함)의 사용은 단지 본 발명을 더 양호하게 예시하는 것으로 의도되며, 달리 표시되지 않는 한 본 발명의 범주에 대한 제한을 제기하지 않는다.
본 명세서의 특허 문헌의 인용 및 포함은 단지 편리함을 위해 행해지며, 이러한 특허 문헌의 유효성, 특허가능성 및/또는 강제 가능성의 임의의 관점을 반영하지 않는다.
본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용되는 바와 같이 본 명세서에 첨부된 청구범위에 열거된 대상의 모든 변형 및 동등물을 포함한다.
본 발명의 화합물
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
실험 부문
본 발명의 화합물의 제조
Figure pct00011
본 발명의 일반식 I의 화합물을 다음의 반응식에 기재하는 바와 같이 제조할 수 있다. 달리 표시되지 않는 한, 다음의 반응식 및 논의에서, R1-R10, 및 X는 상기 정의한 바와 같다. 이하의 반응식 1은 화학식 I의 치환된 할로겐화된 퀴나졸린-THF-아민 화합물을 생성하기 위한 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 3-아미노 테트라하이드로푸란의 유도체 사이의 결합 반응을 도시한다.
반응식 1
Figure pct00012
L은 이탈기, 예를 들어 Cl, Br, I, 메탄설포닐, 4-톨루엔설포닐이다. 이 반응은 통상적으로 약 0℃ 내지 약 200℃의 온도 범위에서 선택적으로 탄산 염기의 존재 하에 예를 들어, 톨루엔과 같은 용매 중에서 수행된다. 기타 다른 적합한 용매는 벤젠, 클로로포름, 디옥산, 에틸 아세테이트, 2-프로판올 및 자일렌을 포함한다. 대안적으로, 용매 혼합물, 예컨대 톨루엔/2-프로판올을 사용할 수 있다. 바람직하게는, 반응물을 선택적으로 마이크로파 오븐을 사용하여 약 2 시간 내지 약 24 시간의 기간 동안 DMSO 또는 DMF 중에서의 환류 하에 가열한다.
반응식 1에 도시된 반응은 또한 팔라듐-촉매 방식으로 편리하게 수행될 수 있다. 통상적으로, 화학식 II의 화합물, 화학식 III의 화합물 및 팔라듐 (II) 공급원, 예컨대 Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3의 혼합물을 비스포스핀 리간드, 예컨대 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 "BINAP", 및 알콕사이드 염기, 예컨대 나트륨 tert-부톡사이드의 존재 하에 톨루엔과 같은 편리한 용매 중에서 가열한다. 반응 혼합물을 100℃에서 7 시간 동안 교반시킨 다음, 분취 HPLC에 의한 생성물의 정제로 목적으로 하는 생성물을 얻는다.
화학식 II의 출발 물질, 즉 퀴나졸린은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌, 예를 들어 문헌[Dechantsreiter, Michael A. et al From PCT Int. Appl., 2013192345, 27 Dec 2013, Armarego, Wilfred L. F. and Reece, Phillip A. Australian Journal of Chemistry, 34(7), 1561-6; 1981]에 기재된 바와 같이, 또는 본 특허 출원에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 III의 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 문헌, 예를 들어 문헌[Wipf, Peter; Manojlovic, Marija D. Beilstein Journal of Organic Chemistry (2011), 7, 824-830], [Yoshimitsu, Y. et al. Journal of Organic Chemistry (2010), 75(11), 3843-3846], [Shiau, T. P. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), 19(4), 1110-1114]에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물(여기서, R2는 수소가 아님)은 화학식 IV의 화합물(R2는 수소임)의 반응식 2에 나타낸 바와 같은 화학식 V의 알킬 할로겐화물에 의한 알킬화에 의해 제조될 수 있다.
반응식 2
Figure pct00013
이 반응은 통상적으로 약 0℃ 내지 약 100℃ 범위의 온도에서 탄산 염기와 같은 적합한 염기, 예를 들어 탄산칼륨, 또는 3차 아민 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, 또는 강염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서 수행된다.
본 명세서에 개시된 발명은 다음의 비제한적 예에 의해 추가로 예시된다.
일반적 방법
이하에 동정하는 방법을 사용하여 분석 LC-MS 데이터를 얻었다.
방법 1: ELS 검출기를 지니는 애질런트(Agilent) 1200 LCMS 시스템을 사용하였다. 칼럼: 애질런트 TC-C18 5 μm; 2.1 x 50 mm; 칼럼 온도: 50℃; 용매 시스템: A = 물/트리플루오로아세트산(99.9:0.1) 및 B = 아세토니트릴/트리플루오로아세트산(99.95:0.05); 방법: 4.0 분에 A:B = 99:1 내지 0:100을 이용하고 0.8 mL/분의 유속을 이용하는 선형 구배 용리.
방법 2: ELS 검출기를 지니는 애질런트 1200 LCMS 시스템을 사용하였다. 칼럼: 엑스브릿지 쉴드(XBridge Shield)RP18, 5 μm, 50 x 2.1 mm; 칼럼 온도: 40℃; 용매 시스템: A = 물/NH3*H2O(99.95:0.05) 및 B = 아세토니트릴; 방법: 3.4 분에 A:B = 95:5 내지 0:100을 이용하고 0.8 mL/분의 유속을 이용하는 선형 구배 용리.
방법 3: ELS 검출기를 지니는 애질런트 1200 LCMS 시스템을 사용하였다. 칼럼: 엑스브릿지 쉴드RP18, 5 μm, 50 x 2.1 mm; 칼럼 온도: 40℃; 용매 시스템: A = 물/NH3*H2O(99.95:0.05) 및 B = 아세토니트릴; 방법: 3.4 분에 A:B = 99:1 내지 0:100을 이용하고 0.8 mL/분의 유속을 이용하는 선형 구배 용리.
방법 4: ELS 검출기를 지니는 애질런트 1100 LCMS 시스템을 사용하였다. 칼럼: YMC ODS-AQ, 5 μm, 50 x 2.0 mm; 칼럼 온도: 50℃; 용매 시스템: A =수 중의 0.1% TFA 및 B = 아세토니트릴 중의 0.05% TFA; 방법: 3.5 분에 A:B = 99:1 내지 5:95를 이용하고 0.8 mL/분의 유속을 이용하는 선형 구배 용리.
방법 5: ELS 검출기를 지니는 애질런트 1200 LCMS 시스템을 사용하였다. 칼럼: 애질런트 TC-C18 5 μm; 2.1 x 50 mm; 칼럼 온도: 50℃; 용매 시스템: A = 물/트리플루오로아세트산(99.9:0.1) 및 B = 아세토니트릴/트리플루오로아세트산(99.95:0.05); 방법: 4.0 분에 A:B = 90:10 내지 0:100을 이용하고 0.8 mL/분의 유속을 이용하는 선형 구배 용리.
분취 LC-MS-정제를 대기압 화학적 이온화를 이용하는 PE Sciex API 150EX 기기 상에서 수행하였다. 칼럼: 5 μm 입자 크기를 지니는 50 X 20 mm YMC ODS-A; 용매 시스템: A = 물/트리플루오로아세트산(99.965:0.035) 및 B = 아세토니트릴/물/트리플루오로아세트산(94.965:5:0.035); 방법: 7 분에 A:B = 80:20 내지 0:100을 이용하고 22.7 mL/분의 유속을 이용하는 선형 구배 용리. 분획 수집을 분할-유동 MS 검출에 의해 수행하였다.
분취 SFC를 Thar 80 기기 상에서 수행하였다. 예시한 조건은 이하와 같을 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다: 20 μm 입자 크기를 지니는 칼럼 AD 250 X 30 mm; 칼럼 온도: 38℃, 이동상: 초임계 CO2/EtOH(0.2% NH3H2O) =45/55.
중간체 I의 합성:
Figure pct00014
4-클로로-8-플루오로-7-메톡시퀴나졸린:
단계 1: 트리메톡시메탄(250 mL) 중의 상업적으로 입수가능한(CAS 1180497-45-3) 2-아미노-3-플루오로-4-메톡시벤조산(8 g, 43.21 mmol) 및 아세트산암모늄(67 g, 864 mol)을 100℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고 나서 물로 세척하고(3×20 mL), 백색의 고체를 진공 하에 건조시켜 8-플루오로-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(8 g, 95%)을 제공하였다.
단계 2: 톨루엔(100 mL) 중의 8-플루오로-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(4.0 g, 20.6 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(11 g, 82 mmol)의 혼합물에 0℃에서 POCl3(6.32 g, 41.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 20℃까지 냉각시키고 나서, 얼음물(100 mL)에 부었다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다(3×100 mL). 합한 유기상을 염수로 세척하고(3×10 mL) 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 석유 에테르의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-클로로-8-플루오로-7-메톡시퀴나졸린 3 g(70%)을 제공하였다.
실시예 1:
Figure pct00015
8- 플루오로 -7- 메톡시 - N -(3- 메틸테트라하이드로푸란 -3-일) 퀴나졸린 -4- 아민 :
DMSO(30 mL) 중의 4-클로로-8-플루오로-7-메톡시퀴나졸린(560 ㎎, 2.63 mmol), (+/-)-3-메틸테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드(400 ㎎, 2.92 mmol) 및 K2CO3(800 ㎎, 5.84 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 얼음물(100 mL)에 붓고 나서, 디클로로메탄으로 추출하였다(3×50 mL). 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서(3×10 mL), MgSO4로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 석유 에테르의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (+/-)-8-플루오로-7-메톡시-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민 320 ㎎(44%)을 제공하였다.
라세미 혼합물(320 ㎎)을 SFC(칼럼 : AY(250 mm * 30 mm, 5 um)) 분리에 의해 정제하고 나서, 용리 순서에 따라 넘버링하였다:
입체이성질체 1(SFC에 의한 제1 용리): 140 ㎎
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.66 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 1.75 (s, 3H).
LC-MS: (m/z) 278.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.84 분.
[α]20 D =18 o (c = 0.1 ㎎/㎖, 메탄올).
입체이성질체 2 ( SFC에 의한 제2 용리 ): 160 ㎎
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.66 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H), 1.75 (s, 3H).
LC-MS: (m/z) 278.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.84 분.
[α]20 D = -26 o (c = 0.1 ㎎/㎖, 메탄올)
실시예 2:
Figure pct00016
8- 플루오로 -7- 메톡시 - N - 메틸 - N -( 테트라하이드로푸란 -3-일) 퀴나졸린 -4- 아민 :
단계 1: DMF(30 mL) 중의 4-클로로-8-플루오로-7-메톡시퀴나졸린(440 ㎎, 2.06 mmol), 테트라하이드로푸란-3-아민(200 ㎎, 2.29 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(600 ㎎, 4.58 mmol)의 용액을 100℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 용액을 진공 하에 농축시키고 나서, 잔사를 에틸 아세테이트와 석유 에테르의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-플루오로-7-메톡시-N-(테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민 500 ㎎(83%)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계 2: THF(20 mL) 중의 8-플루오로-7-메톡시-N-(테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민(480 ㎎, 1.83 mmol)의 용액에 0℃에서 광유 중의 NaH 의 60% 현탁액(100 ㎎, 2.74 mmol)을 첨가하고, 이어서 이를 0℃에서 30 분 동안 교반시키고, 이어서 실온까지 가온시켰다. 요오드화메틸(388 ㎎, 2.74 mmol)을 20℃에서 첨가하고 나서, 반응물을 20℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 용액을 포화 수성 NH4Cl(2 mL)로 퀀칭시키고, 이어서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄(100 mL)으로 희석시키고 나서, 염수로 세척하고(3×10 mL), MgSO4로 건조시키고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 에틸 아세테이트와 석유 에테르의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-플루오로-7-메톡시-N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민 230 ㎎(46%)을 제공하였다.
입체이성질체의 혼합물(230 ㎎)을 SFC(칼럼 : AD-H(250 mm * 30 mm, 5 um)) 분리에 의해 정제하고 나서, 용리 순서에 따라 넘버링하였다:
입체이성질체 1(SFC에 의한 제1 용리): 75 ㎎
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.66 (s, 1H), 7.77-7.74 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 5.29-5.23 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.99 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H).
LC-MS: (m/z) 278.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.78 분.
[α]20 D = -15o(c = 0.1 ㎎/㎖, 메탄올)
입체이성질체 2(SFC에 의한 제2 용리): 80 ㎎
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.66 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 1H), 5.31-5.23 (m, 1H), 4.17-4.12 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.75 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.48-2.44 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H).
LC-MS: (m/z) 278.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.79 분.
[α]20 D = 16o(c = 0.1 ㎎/㎖, 메탄올)
실시예 3
Figure pct00017
8-플루오로-7-메톡시-N-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민:
DMF(20 mL) 중의 4-클로로-8-플루오로-7-메톡시퀴나졸린(500 ㎎, 2.35 mmol), 2-메틸테트라하이드로푸란-3-아민 하이드로클로라이드(388 ㎎, 2.82 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(607 ㎎, 4.70 mmol)의 용액을 100℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 용액을 진공 하에 농축시키고 나서, 잔사를 에틸 아세테이트와 석유 에테르의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-플루오로-7-메톡시-N-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민을 모두 4 가지의 가능한 입체이성질체의 혼합물로서 600 ㎎(84%)을 제공하였다.
입체이성질체의 혼합물(600 ㎎)을 SFC(칼럼 : AD(250 mm * 30 mm, 5 um)) 분리에 의해 정제하고 나서, 용리 순서에 따라 넘버링하였다:
입체이성질체 1(SFC에 의한 제1 용리): 180 ㎎
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.66 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.64-4.58 (m, 1H), 4.09-3.98 (m, 6H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LC-MS: (m/z) 278.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.84 분.
[α]20 D = -23o(c = 0.1 ㎎/㎖, 메탄올)
입체이성질체 2 ( SFC에 의한 제2 용리 ): 80 ㎎
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.65 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 5.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 5H), 3.85-3.82 (m, 1H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.03-1.99 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
LC-MS: (m/z) 278.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.82 분.
[α]20 D = 22o(c = 0.1 ㎎/㎖, 메탄올)
입체이성질체 3(SFC에 의한 제3 용리): 180 ㎎
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.64 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 5.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.11-4.01 (m, 5H), 3.85-3.82 (m, 1H), 2.56-2.50 (m, 1H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LC-MS: (m/z) 278.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.81 분.
[α]20 D = -21o(c = 0.1 ㎎/㎖, 메탄올)
입체이성질체 4(SFC에 의한 제4 용리): 80 ㎎
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.66 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.64-4.60 (m, 1H), 4.09-3.98 (m, 6H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LC-MS: (m/z) 278.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.85 분.
[α]20 D = 34o(c = 0.1 ㎎/㎖, 메탄올)
중간체 II의 합성:
4,8-디클로로-7-메톡시퀴나졸린
단계 1: 아세트산(100 mL) 및 H2O(100 mL) 중의 상업적으로 입수가능한(CAS 33234-36-5) 2-클로로-3-메톡시벤조산(19.5 g, 104 mmol)의 현탁액에 실온에서 브롬(10.8 mL, 209 mmol)을 적가하였다. 얻어진 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 실온까지 냉각시키고 나서, 디클로로메탄으로 추출하였다(3×200 mL). 합한 유기상을 물로 세척하고 나서(3×300 mL), Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 농축시켜 6-브로모-2-클로로-3-메톡시벤조산 23 g(83%)을 제공하였다.
단계 2: 톨루엔(200 mL) 중의 6-브로모-2-클로로-3-메톡시벤조산(10 g, 38 mmol)의 현탁액에 디페닐포스포릴 아자이드(12.2 mL, 56.6 mmol), 트리에틸아민(15.8 mL, 113 mmol) 및 tert-부탄올(18.0 ml, 188 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2 시간 동안 N2 하에 가열하였다. 혼합물을 증발시키고 나서, 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기상을 5% 수성 시트르산 용액, 물, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 조질의 생성물을 에틸 아세테이트와 석유 에테르의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, tert-부틸 (6-브로모-2-클로로-3-메톡시페닐)카바메이트 12 g(95%)을 수득하였다.
단계 3: 디클로로메탄(150 mL) 중의 tert-부틸 (6-브로모-2-클로로-3-메톡시페닐)카바메이트(12 g, 37 mmol)의 빙냉 용액에 트리플루오로아세트산(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온시키고 나서, 5 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 농축시키고 나서, 잔사를 디클로로메탄으로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3에 의해 pH=9로 조절하고 나서, 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 농축시켜 6-브로모-2-클로로-3-메톡시아닐린 8.3 g(98%)을 제공하였다.
단계 4: 메탄올(300 mL) 중의 6-브로모-2-클로로-3-메톡시아닐린(8.3 g, 35 mmol)의 용액에 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(2.90 g, 7.02 mmol), Pd(AcO)2(1.58 g, 7.02 mmol) 및 트리에틸아민(4.89 mL, 35.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 CO 분위기 하에(3 MPa) 2 일 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고 나서 여과시켰다. 여과액을 농축시키고 나서, 잔사를 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 얻어진 용액을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 농축시켰다. 조질의 생성물을 에틸 아세테이트와 석유 에테르의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 2-아미노-3-클로로-4-메톡시벤조에이트 5.0 g(65%)을 수득하였다.
단계 5: THF(60 mL) 및 H2O(30 mL)의 혼합물 중의 메틸 2-아미노-3-클로로-4-메톡시벤조에이트(4.95 g, 23.0 mmol)의 용액에 LiOH·H2O(2.89 g, 68.8 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 3 일 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각시키고 나서, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성상을 pH=3까지 수성 KHSO4에 의해 산성화시키고 나서, 여과 후, 필터 케이크를 수집하고 나서, 물로 세척하고, 건조시켜 2-아미노-3-클로로-4-메톡시벤조산 3.2 g(69%)을 제공하였다.
단계 6: CH(OMe)3(40 mL) 중의 2-아미노-3-클로로-4-메톡시벤조산(700 ㎎, 3.47 mmol)의 용액에 아세트산암모늄(5.35 g, 69.4 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 나서, 여과 후, 필터 케이크를 수집하고 나서, 물로 세척하고 건조시켜 8-클로로-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 630 ㎎(86%)을 제공하였다.
단계 7: 톨루엔(15 mL) 중의 8-클로로-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(630 ㎎, 2.99 mmol)의 빙냉 용액에 POCl3(0.56 mL, 6.0 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(2.08 mL, 12.0 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고, 이어서 실온까지 냉각시키고 나서, 얼음물에 조심해서 부었다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다(2×30 mL). 합한 유기상을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 디클로로메탄과 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 4,8-디클로로-7-메톡시퀴나졸린 580 ㎎(85%)을 제공하였다.
실시예 4:
Figure pct00019
8- 클로로 -7- 메톡시 - N -( 테트라하이드로푸란 -3-일) 퀴나졸린 -4- 아민 :
디메틸포름아미드(20 mL) 중의 4,8-디클로로-7-메톡시퀴나졸린(650 ㎎, 2.84 mmol)의 용액에 테트라하이드로푸란-3-아민(297 ㎎, 3.41 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.99 mL, 5.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 통해 N2를 5 분 동안 버블링시켰다. 이어서, 반응물을 100℃에서 3 시간 동안 N2 분위기 하에 가열하였다. 조질의 혼합물을 농축시키고 나서, 잔사를 에틸 아세테이트와 석유 에테르의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-클로로-7-메톡시-N-(테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민 650 ㎎(82%)을 제공하였다.
라세미 혼합물(650 ㎎)을 SFC(칼럼 : 키랄 팩(Chiral Pak) AD 5 μm, Daicel Chemical Industries, Ltd, 250× 30 mm I.D.) 분리에 의해 정제하고 나서, 용리 순서에 따라 넘버링하였다:
입체이성질체 1(SFC에 의한 제1 용리): 200 ㎎
1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.45 (s, 1H), 8.20 (d, J =9.29 Hz, 1H), 7.38 (d, J =9.29 Hz, 1H), 3.99~4.07 (m, 5H), 3.77~3.89 (m, 2H), 2.32~2.42 (m, 1H), 2.04~2.14 (m, 1H).
LC-MS: (m/z) 280.1 (MH+) tR (분, 방법 2) = 1.58 분
[α]D 20 +38.3°(c = 0.10, 메탄올).
입체이성질체 2(SFC에 의한 제2 용리): 200 ㎎
1 H NMR (CD3OD, 400 MHZ): δ 8.45 (s, 1H), 8.20 (d, J =9.29 Hz, 1H), 7.38 (d, J =9.05 Hz, 1H), 3.99~4.07 (m, 5H), 3.77~3.89 (m, 2H), 2.32~2.42 (m, 1H), 2.04~2.14 (m, 1H).
LC-MS: (m/z) 280.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.57 분
[α] D 20 -32.0°(c = 0.10, 메탄올).
실시예 5
Figure pct00020
8- 클로로 -7- 메톡시 - N -(2- 메틸테트라하이드로푸란 -3-일) 퀴나졸린 -4- 아민 :
DMF(20 mL) 중의 4,8-디클로로-7-메톡시퀴나졸린(450 ㎎, 1.96 mmol)의 용액에 2-메틸테트라하이드로푸란-3-아민(모두 4 가지의 입체이성질체의 혼합물)(322 ㎎, 2.36 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.03 mL, 5.89 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 통해 N2를 5 분 동안 버블링시키고, 이어서 그것을 100℃에서 밤새 가열하였다. 조질의 혼합물을 농축시키고 나서, 잔사를 에틸 아세테이트와 석유 에테르의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-클로로-7-메톡시-N-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민 450 ㎎(78%)을 모두 4 가지의 가능한 입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
입체이성질체의 혼합물(750 ㎎)을 SFC 분리(칼럼: 키랄 팩 AD 5 μm, Daicel Chemical Industries, Ltd)에 의해 정제하고 나서, 용리 순서에 따라 넘버링하였다:
입체이성질체 1(SFC에 의한 제1 용리): 131 ㎎
1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.45 (s, 1H), 8.19 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J =9.2 Hz, 1H), 4.52~4.57 (m, 1H), 4.04 (s, 4H), 3.97~4.02 (m, 2H), 2.41~2.50 (m, 1H), 1.97~2.04 (m, 1H), 1.32 (d, J =6.4 Hz, 3H).
LC-MS: (m/z) 294.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.93 분
[α]D 20= -59.3°(c = 0.10, 메탄올).
입체이성질체 2(SFC에 의한 제2 용리): 97 ㎎
1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.43 (s, 1H), 8.25 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.01~5.06 (m, 1H), 4.09~4.14 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.72 (q, J =8.0 Hz, 3H), 2.40~2.46 (m, 1H), 2.10~2.14 (m, 1H), 1.09 (d, J =6.0 Hz, 3H).
LC-MS: (m/z) 294.1 (MH+) tR (분, 방법 2) = 1.73 분
[α]D 20= -28.3°(c = 0.10, 메탄올).
입체이성질체 3(SFC에 의한 제3 용리): 37 ㎎
1 H NMR (CD3OD 베리안(varian) 400): δ 8.43 (s, 1H), 8.24 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J =9.2 Hz, 1H), 5.00~5.05 (m, 1H), 4.10~4.14 (m, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.72 (q, J =8.0 Hz, 3H), 2.41~2.46 (m, 1H), 2.09~2.14 (m, 1H), 1.09 (d, J =6.4 Hz, 3H).
LC-MS: (m/z) 294.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.73 분
[α]D 20= +29.3°(c = 0.10, 메탄올).
입체이성질체 4 ( SFC에 의한 제4 용리 ): 50 ㎎
1 H NMR (H000269489 H20773-029-4A MeOD 베리안 400): δ 8.46 (s, 1H), 8.20 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J =9.2 Hz, 1H), 4.53~4.57 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.97~4.02 (m, 3H), 2.43~2.48 (m, 1H), 1.99~2.04 (m, 1H), 1.32 (d, J =6.4 Hz, 3H).
LC-MS: (m/z) 294.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.77 분
[α]D 20= +62.7°(c = 0.10, 메탄올).
실시예 6
Figure pct00021
8- 클로로 -7- 메톡시 - N - 메틸 - N -( 테트라하이드로푸란 -3-일) 퀴나졸린 -4- 아민 ,
입체이성질체 1:
THF(4 mL) 및 디메틸포름아미드(2 mL)의 혼합물 중의 8-클로로-7-메톡시-N-(테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민(150 ㎎, 0.54 mmol)의 입체이성질체 1의 빙냉 용액에 NaH(32 ㎎, 0.81 mmol, 광유 중의 60%)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 이어서, 요오드화메틸(100 ㎎, 0.70 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반시키고, 이어서 포화 NH4Cl(aq)(2 mL)로 퀀칭시켰다. 조질의 반응 혼합물을 농축시키고 나서, 잔사를 분취 TLC(디클로로메탄/메탄올=50/1)에 의해 정제하여 8-클로로-7-메톡시-N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민(입체이성질체 1)을 제공하였다.
23㎎ (14%)
1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.49 (s, 1H), 8.11 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.24~5.30 (m, 1H), 4.10~4.13 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.94~3.98 (m, 2H), 3.73 (q, J =8.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.45~2.49 (m, 1H), 2.13~2.18 (m, 1H).
LC-MS: (m/z) 294.0 (MH+) tR (분, 방법 3) = 2.55 분
[α]D 20 =19.3°(c = 0.10, CHCl3)
8- 클로로 -7- 메톡시 - N - 메틸 - N -( 테트라하이드로푸란 -3-일) 퀴나졸린 -4- 아민 ,
입체이성질체 2
THF(4 mL) 및 DMF(2 mL)의 혼합물 중의 8-클로로-7-메톡시-N-(테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민(150 ㎎, 0.54 mmol)의 입체이성질체 2의 빙냉 용액에 NaH(32 ㎎, 0.81 mmol, 광유 중의 60%)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 이어서, CH3I(100 ㎎, 0.70 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온시키고 나서, 3 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 포화 NH4Cl(aq)(2 mL)로 퀀칭시켰다. 이어서, 농축시키고 나서, 잔사를 분취 TLC(디클로로메탄/메탄올=50/1)에 의해 정제하여 8-클로로-7-메톡시-N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민의 입체이성질체 2를 제공하였다.
25 ㎎(16%)
1 H NMR (H000271637 H20773-033-2B MeOD 베리안 400): δ 8.49 (s, 1H), 8.11 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.24~5.31 (m, 1H), 4.10~4.13 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.94~3.98 (m, 2H), 3.73 (q, J =7.6Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.44~2.49 (m, 1H), 2.13~2.18 (m, 1H).
LC-MS: (m/z) 294.0 (MH+) tR (분, 방법 1) = 2.11 분
[α]D 20 =-7.7°(c = 0.10, CHCl3).
실시예 7
Figure pct00022
8- 클로로 -7- 메톡시 - N -(3- 메틸테트라하이드로푸란 -3-일) 퀴나졸린 -4- 아민 :
DMSO(30 mL) 중의 4,8-디클로로-7-메톡시퀴나졸린(350 ㎎, 1.53 mmol)의 용액에 3-메틸테트라하이드로푸란-3-아민(210 ㎎, 1.53 mmol) 및 NaHCO3 (257 ㎎, 3.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 이어서, 실온까지 냉각시키고 나서, H2O(10 mL)로 퀀칭시켰다. 얻어진 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다(3×20 ml). 합한 유기상을 H2O(50 mL)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC에 의해 정제하여 8-클로로-7-메톡시-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민 200 ㎎(45%)을 제공하였다.
라세미 혼합물(200 ㎎)을 SFC(칼럼: 키랄팩 AD 250×30 mm I.D.,5 um) 분리에 의해 정제하고 나서, 용리 순서에 따라 넘버링하였다:
입체이성질체 1(SFC에 의한 제1 용리): 43 ㎎
1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.46 (s, 1H), 8.21 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J =9.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J =9.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.93~3.99 (m, 3H), 2.56~2.62 (m, 1H), 2.13~2.20 (m, 1H), 1.67 (s, 3H).
LC-MS: (m/z) 294.0 (MH+) tR (분, 방법 4) = 2.16 분
[α]D 20= +8.3°(c = 0.10, CHCl3).
입체이성질체 2(SFC에 의한 제2 용리): 39 ㎎
1 H NMR (CD3OD, 400): δ 8.46 (s, 1H), 8.21 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J =9.2 Hz, 1H), 4.19 (d, J =9.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.93~3.99 (m, 3H), 2.56~2.62 (m, 1H), 2.13~2.20 (m, 1H), 1.67 (s, 3H).
LC-MS: (m/z) 294.0 (MH+) tR (분, 방법 4) = 2.17 분
[α]D 20= -5.7°(c = 0.10, CHCl3).
실시예 8
Figure pct00023
시스 -4-(8- 플루오로 -7- 메톡시퀴나졸린 -4-일) 헥사하이드로 -2H- 푸로[3,2-b]피롤 :
DMF(30 mL) 중의 4-클로로-8-플루오로-7-메톡시퀴나졸린(320 ㎎, 1.50 mmol), 시스-헥사하이드로-2H-푸로[3,2-b]피롤(200 ㎎, 1.77 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(457 ㎎, 3.54 mmol)의 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 교반시켰다. 용액을 진공에서 농축시키고 나서, 잔사를 디클로로메탄으로 희석시키고(100 mL), 염수로 세척하고(3×10 mL), 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 에틸 아세테이트와 석유 에테르의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 라세미 시스-4-(8-플루오로-7-메톡시퀴나졸린-4-일)헥사하이드로-2H-푸로[3,2-b]피롤(300 ㎎, 69%)을 제공하였다.
시스-4-(8-플루오로-7-메톡시퀴나졸린-4-일)헥사하이드로-2H-푸로[3,2-b]피롤(300 ㎎)의 라세미체를 SFC(칼럼: IC(250 mm * 30 mm, 10 um)) 분리에 의해 정제하고 나서, 용리 순서에 따라 넘버링하였다:
입체이성질체 1:
100 ㎎(33%)
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.62 (s, 1H), 7.90 (dd, J =9.2,1.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.15 (t, J =4.9 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.11-4.09 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.95-3.91 (m, 2H), 2.44-2.33 (m, 2H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.04-2.01 (m, 1H).
LC-MS (m/z) 290.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.81
[α]D 20 +181.3°(c = 0.10, 메탄올).
입체이성질체 2:
100 ㎎(33%)
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.63 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.12-4.09 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.95-3.91 (m, 2H), 2.44-2.33 (m, 2H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.04-2.01 (m, 1H).
LC-MS (m/z) 290.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.80.
[α]D 20 -202°(c = 0.10, 메탄올).
실시예 9
Figure pct00024
시스 -4-(8- 클로로 -7- 메톡시퀴나졸린 -4-일) 헥사하이드로 -2H- 푸로[3,2-b]피롤 :
DMF(12 mL) 중의 4,8-디클로로-7-메톡시퀴나졸린(350 ㎎, 1.53 mmol)의 용액에 헥사하이드로-2H-푸로[3,2-b]피롤(208 ㎎, 1.84 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.54 mL, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 2 분 동안 혼합물을 통해 질소를 버블링시키고 나서, 그것을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 진공에서 농축시키고 나서, 에틸 아세테이트 중에서 현탁시키고, 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과시키고 나서, 에틸 아세테이트로 세척하여 4-(8-클로로-7-메톡시퀴나졸린-4-일)헥사하이드로-2H-푸로[3,2-b]피롤(400 ㎎, 99%)을 제공하였다.
4-(8-클로로-7-메톡시퀴나졸린-4-일)헥사하이드로-2H-푸로[3,2-b]피롤(400 ㎎)의 라세미체를 SFC(칼럼: 키랄 셀(Chiral Cel) OJ 20 μm, Daicel Chemical Industries, Ltd 250×30 mm I.D) 분리에 의해 정제하고 나서, 용리 순서에 따라 넘버링하였다:
입체이성질체 1
106 ㎎(26.5%)
1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.47 (s, 1H), 8.31 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.20 (t, J =4.8 Hz, 1H), 4.61 (t, J =4.0 Hz, 1H), 4.14~4.18 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.92~3.95 (m, 2H), 2.43~2.48 (m, 1H), 2.29~2.32 (m, 1H), 2.07~2.13 (m, 1H).
LC-MS (m/z) 306.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.88
[α]D 20 +280°(c = 0.10, 메탄올).
입체이성질체 2:
102 ㎎(25.5%)
1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.44 (s, 1H), 8.28 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.17 (t, J =4.8 Hz, 1H), 4.59 (t, J =4.0 Hz, 1H), 4.09~4.15 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.87~3.94 (m, 2H), 2.37~2.48 (m, 1H), 2.24~2.32 (m, 1H), 1.99~2.15 (m, 1H).
LC-MS (m/z) 306.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.89
[α]D 20 -301°(c = 0.10, 메탄올).
중간체 III
Figure pct00025
8- 브로모 -4- 클로로 -7- 메톡시퀴나졸린 :
단계 1: 트리메톡시메탄(100 mL) 중의 2-아미노-3-브로모-4-메톡시벤조산(CAS1180497-47-5)(5.50 g, 22.4 mmol)의 현탁액에 NH4OAc(17.2 g, 224 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 25℃까지 냉각시키고 나서, 고체를 여과시킨 후, H2O(50 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켜 8-브로모-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온 3.50 g(61.4%)을 제공하였다.
단계 2: 건조 톨루엔(50 mL) 중의 8-브로모-7-메톡시퀴나졸린-4(3H)-온(3.50 g, 13.7 mmol)의 빙냉 용액에 디이소프로필에틸아민(7.09 g, 54.9 mmol) 및 POCl3(18 g, 0.12 mol)을 적가하였다. 혼합물을 100℃에서 12 시간 동안 가열하고, 이어서 25℃까지 냉각시키고 나서, H2O(100 mL)에 부었다. 수층을 디클로로메탄(100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 디클로로메탄과 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-브로모-4-클로로-7-메톡시퀴나졸린 2.4 g(64%)을 제공하였다.
실시예 10
Figure pct00026
시스 -4-(8- 브로모 -7- 메톡시퀴나졸린 -4-일) 헥사하이드로 -2H- 푸로[3,2-b]피롤 :
건조 디메틸포름아미드(20 mL) 중의 8-브로모-4-클로로-7-메톡시퀴나졸린(1.30 g, 4.75 mmol)의 용액에 헥사하이드로-2H-푸로[3,2-b]피롤(860 ㎎, 7.60 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(1.84 g, 14.3 mmol)을 첨가하였다. 5 분 동안 혼합물을 통해 질소를 버블링하고, 그것을 100℃에서 12 시간 동안 N2 하에 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 나서, 잔사를 디클로로메탄(50 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3에 의해 pH 8로 조절하였다. 수층을 디클로로메탄(50 mL)으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후 농축시켰다. 조질의 생성물을 디클로로메탄과 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(8-브로모-7-메톡시퀴나졸린-4-일)헥사하이드로-2H-푸로[3,2-b]피롤 1.6 g(95%)을 제공하였다.
시스-4-(8-브로모-7-메톡시퀴나졸린-4-일)헥사하이드로-2H-푸로[3,2-b]피롤(1.6 g)의 라세미체를 SFC(칼럼: AD 250 mm * 50 mm, 10 um) 분리에 의해 정제하고 나서, 용리 순서에 따라 넘버링하였다:
입체이성질체 1:
651 ㎎(39.3%)
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.70 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.16-5.14 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 1H), 4.14-4.08 (m, 2H), 4.05 (s, 3 H), 3.94-3.91 (m, 2H), 2.44-2.31 (m, 2H), 2.16-2.15 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H).
LC-MS (m/z) 350.0 (MH+) tR (분, 방법 1) = 2.02
[α]D 20 +303°(c = 0.10, CHCl3)
입체이성질체 2:
564 ㎎(35.2%)
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.70 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.16-5.14 (m, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 4.05 (s, 3 H), 3.94-3.90 (m, 2H), 2.44-2.31 (m, 2H), 2.16-2.14 (m, 1H), 2.01-1.98 (m, 1H).
LC-MS (m/z) 350.0 (MH+) tR (분, 방법 1) = 2.02
[α]D 20 -233°(c = 0.10, CHCl3)
실시예 11
Figure pct00027
8- 클로로 -7- 메톡시 - N - 메틸 - N -(3- 메틸테트라하이드로푸란 -3-일) 퀴나졸린 -4- 아민 :
입체이성질체 1
THF(10 mL) 중의 (실시예 7) 8-클로로-7-메톡시-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민(200 ㎎, 0.681 mmol)의 입체이성질체 2의 빙냉 용액에 NaH(광유 중의 60% 분산물)(41 ㎎, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 이어서, MeI(126 ㎎, 0.885 mmol)를 0℃에서 첨가하고 나서, 그것을 25℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. H2O(5 mL)를 혼합물에 첨가하고 나서, THF를 진공에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 mL). 합한 유기상을 H2O(10 mL)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취 TLC에 의해 정제하여, 디클로로메탄/메탄올=50/1로 용리시켜, 8-클로로-7-메톡시-N-메틸-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민 156 ㎎(70.7%)의 입체이성질체 1을 제공하였다.
1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.49 (s, 1 H), 8.08 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.37 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.97 - 3.85 (m, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 2.47 - 2.41 (m, 1 H), 2.31 - 2.27 (m, 1 H), 1.69 (s, 3 H).
LC-MS (m/z) 308.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.932
[α]D 20 +20.33°(c = 0.10, 메탄올).
입체이성질체 2
THF(10 mL) 중의 (실시예 7) 8-클로로-7-메톡시-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민(200 ㎎, 0.681 mmol)의 입체이성질체 1의 빙냉 용액에 NaH(광유 중의 60% 분산물)(41 ㎎, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반시키고, 이어서 MeI(126 ㎎, 0.885 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃까지 가열하고 나서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 H2O(5 mL)를 첨가하고 나서, THF를 진공에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 mL). 합한 유기상을 물(10 mL)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취 TLC에 의해 정제하여, 디클로로메탄/메탄올=50/1을 용리시켜서, 8-클로로-7-메톡시-N-메틸-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민 141 ㎎(63.9%)의 입체이성질체 2를 제공하였다.
1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.49 (s, 1 H), 8.08 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.37 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.97 - 3.85 (m, 3 H), 3.35 (s, 3 H), 2.47 - 2.44 (m, 1 H), 2.31 - 2.6 (m, 1 H), 1.68 (s, 3 H).
LC-MS (m/z) 308.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.950
[α]D 20 -26.33°(c = 0.10, 메탄올).
실시예 12
Figure pct00028
8- 클로로 - N -(2,3- 디메틸테트라하이드로푸란 -3-일)-7- 메톡시퀴나졸린 -4- 아민 :
DMSO(30 mL) 중의 4,8-디클로로-7-메톡시퀴나졸린(1.8 g, 7.9 mmol)의 용액에 2,3-디메틸테트라하이드로푸란-3-아민(905 ㎎, 7.86 mmol) 및 NaHCO3(660 ㎎, 7.86 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열하고, 이어서 20℃까지 냉각시켰다. H2O(30 mL)를 혼합물에 첨가하고 나서, 침전물을 여과 후, 물(50 mL)로 세척하고, 건조시킨 후 디클로로메탄과 메탄올의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-클로로-N-(2,3-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민(1.2 g, 50%)을 제공하였다.
8- 클로로 - N -(2,3- 디메틸테트라하이드로푸란 -3-일)-7- 메톡시퀴나졸린 -4- 아민 2.4 g의 모두 4 가지 입체이성질체의 혼합물을 SFC (칼럼 : AS 300 mm * 50 mm, 10 um)에 의해 정제하였다. 입체이성질체를 그들의 용리 순서에 따라 넘버링하였다.
입체이성질체 1:
400 ㎎(15.8%)
1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.47 (s, 1 H), 8.17 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.52 (q, J=6.4 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 4.02 - 3.96 (m, 1 H), 3.86 (q, J=8.4 Hz, 1 H), 2.61 - 2.55 (m, 1 H), 2.19 - 2.13 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.06 (d, J=6.4 Hz, 3 H).
LC-MS (m/z) 308.1 (MH+) tR (분, 방법 5) = 1.267
[α]D 20 +20.00°(c = 0.10, 메탄올).
입체이성질체 2:
300 ㎎(11.9%)
1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.47 (s, 1 H), 8.16 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.51 (q, J=6.4 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 4.02 - 3.97 (m, 1 H), 3.86 (q, J=8.4 Hz, 1 H), 2.61 - 2.55 (m, 1 H), 2.19 - 2.13 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.06 (d, J=6.4 Hz, 3 H).
LC-MS (m/z) 308.1 (MH+) tR (분, 방법 5) = 1.272
[α]D 20 -13.33°(c = 0.10, 메탄올).
입체이성질체 3:
600 ㎎(23.7%)
1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.46 (s, 1 H), 8.20 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.47 (q, J=6.4 Hz, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.99 - 3.90 (m, 2 H), 2.71 - 2.66 (m, 1 H), 2.26 - 2.21 (m, 1 H), 1.57 (s, 3 H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 3 H).
LC-MS (m/z) 308.1 (MH+) tR (분, 방법 5) = 1.295
[α]D 20 -25.33°(c = 0.10, 메탄올).
입체이성질체 4:
700 ㎎(27.7%)
1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.46 (s, 1 H), 8.21 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.47 (q, J=6.4 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.99 - 3.90 (m, 2 H), 2.71 - 2.66 (m, 1 H), 2.26 - 2.21 (m, 1 H), 1.57 (s, 3 H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 3 H).
LC-MS (m/z) 308.1 (MH+) tR (분, 방법 5) = 1.30
[α]D 20 +43.67°(c = 0.10, 메탄올).
실시예 13
Figure pct00029
8- 클로로 - N -(2,3- 디메틸테트라하이드로푸란 -3-일)-7- 메톡시 - N - 메틸퀴나졸린 -4-아민:
입체이성질체 1:
THF(10 mL) 중의 실시예 12(200 ㎎, 0.650 mmol)의 입체이성질체 1의 빙냉 용액에 NaH(광유 중의 60% 분산물)(39 ㎎, 0.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반시키고, 이어서 MeI(120 ㎎, 0.845 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃까지 가온시키고 나서, 3 시간 동안 교반시켰다. H2O(5 mL)를 혼합물에 첨가하고 나서, THF를 진공에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 mL). 합한 유기상을 H2O(10 mL)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시키고 나서 디클로로메탄/메탄올=50/1을 사용하는 분취 TLC에 의해 정제하여, 8-클로로-N-(2,3-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-7-메톡시-N-메틸퀴나졸린-4-아민(118 ㎎, 57%)의 입체이성질체 1을 제공하였다.
1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.54 (s, 1 H), 8.12 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.09 (s, 3 H), 4.07 - 4.04 (m, 1 H), 3.94 - 3.88 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 2.66 - 2.58 (m, 1 H), 2.26 - 2.21 (m, 1 H), 1.73 (s, 3 H), 0.96 (d, J=6.4 Hz, 3 H).
LC-MS (m/z) 322.2 (MH+) tR (분, 방법 5) = 1.46
[α]D 20 -9.67°(c = 0.10, 메탄올).
입체이성질체 2:
THF(10 mL) 중의 실시예(200 ㎎, 0.650 mmol)의 입체이성질체 2의 빙냉 용액에 NaH(광유 중의 60% 분산물)(39 ㎎, 0.98 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반시키고, 이어서 MeI(120 ㎎, 0.845 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 3 시간 동안 교반시키고, 이어서 H2O(5 mL)를 첨가하였다. THF를 진공에서 제거하고 나서, 잔사를 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 mL). 합한 유기상을 H2O(10 mL)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 디클로로메탄/메탄올=50/1을 사용하여 분취 TLC에 의해 정제하여, 8-클로로-N-(2,3-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-7-메톡시-N-메틸퀴나졸린-4-아민(120 ㎎, 57%)의 입체이성질체 2를 제공하였다.
1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.54 (s, 1 H), 8.12 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.09 (s, 3 H), 4.07 - 4.04 (m, 1 H), 3.94 - 3.88 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H), 2.66 - 2.58 (m, 1 H), 2.25 - 2.21 (m, 1 H), 1.73 (s, 3 H), 0.96 (d, J=6.0 Hz, 3 H).
LC-MS (m/z) 322.2 (MH+) tR (분, 방법 5) = 1.46
[α]D 20 +5.33°(c = 0.10, 메탄올).
입체이성질체 3:
THF(10 mL) 중의 실시예 12(200 ㎎, 0.650 mmol)의 입체이성질체 3의 빙냉 용액에 NaH(광유 중의 60% 분산물)(39 ㎎, 0.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반시키고, 이어서 MeI(120 ㎎, 0.845 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 3 시간 동안 교반시키고, 이어서 H2O(5 mL)를 첨가하였다. THF를 진공에서 제거하고 나서 잔사를 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 mL). 합한 유기상을 H2O(10 mL)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 디클로로메탄/메탄올 =50/1을 사용하는 분취 TLC에 의해 정제하여, 8-클로로-N-(2,3-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-7-메톡시-N-메틸퀴나졸린-4-아민(78 ㎎, 37%)의 입체이성질체 3을 제공하였다.
1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.61 (s, 1 H), 8.08 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.50 - 4.47 (m, 1 H) 4.10 (s, 3 H), 3.95 - 3.91 (m, 1 H), 3.88 - 3.84 (m, 1 H), 3.31 (s, 3 H), 2.67 - 2.62 (m, 1 H), 2.32 - 2.26 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.39 (d, J=6.4 Hz, 3 H).
LC-MS (m/z) 322.2 (MH+) tR (분, 방법 5) = 1.50
[α]D 20 -49.33°(c = 0.10, 메탄올).
입체이성질체 4:
THF(10 mL) 중의 실시예 12(200 ㎎, 0.650 mmol)의 입체이성질체 4의 빙냉 용액에 NaH(오일 중의 60% 분산물)(39 ㎎, 0.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반시키고, 이어서 MeI(120 ㎎, 0.845 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 25℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 이어서, H2O(5 mL)를 첨가하고 나서, THF를 진공에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 mL). 합한 유기상을 H2O(10 mL)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 디클로로메탄/메탄올=50/1을 사용하여 분취 TLC에 의해 정제하여, 8-클로로-N-(2,3-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-7-메톡시-N-메틸퀴나졸린-4-아민(92 ㎎, 44%)의 입체이성질체 4를 제공하였다.
1 H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.62 (s, 1 H), 8.08 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.50 - 4.47 (m, 1 H) 4.10 (s, 3 H), 3.95 - 3.91 (m, 1 H), 3.88 - 3.84 (m, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 2.67 - 2.62 (m, 1 H), 2.32 - 2.26 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H), 1.39 (d, J=7.6 Hz, 3 H).
LC-MS (m/z) 322.2 (MH+) tR (분, 방법 5) = 1.50
[α]D 20 +33.33°(c = 0.10, 메탄올).
실시예 14:
Figure pct00030
8- 클로로 -7- 메톡시 - N - 메틸 - N -(2- 메틸테트라하이드로푸란 -3-일) 퀴나졸린 -4- 아민 :
입체이성질체 1:
THF(10 mL) 중의 실시예 5(8-클로로-7-메톡시-N-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민)(250 ㎎, 0.851 mmol)의 입체이성질체 1의 빙냉 용액에 광유 중의 NaH의 60% 현탁액(61 ㎎, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반시키고, 이어서 MeI(181 ㎎, 1.28 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 30℃에서 3 시간 동안 교반시킨 후, H2O(5 mL)를 혼합물에 첨가하였다. THF를 진공에서 제거하고 나서 잔사를 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 mL). 합한 유기상을 H2O(10 mL)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 디클로로메탄/메탄올=50/1을 사용하는 분취 TLC에 의해 정제하여, 8-클로로-7-메톡시-N-메틸-N-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민(192 ㎎, 70%)의 입체이성질체 1을 제공하였다.
1 H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.75 (s, 1 H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 4.82 - 4.76 (m, 1 H), 4.18 (q, J=6.4 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 4.05 - 4.02 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.54 - 2.49 (m, 1 H), 2.18 - 2.11 (m, 1 H), 1.28 (d, J=6.0 Hz, 3 H).
LC-MS (m/z) 308.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.96
[α]D 20 -46.00°(c = 0.10, 메탄올).
입체이성질체 2:
THF(10 mL) 중의 실시예 5(8-클로로-7-메톡시-N-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민)(250 ㎎, 0.851 mmol)의 입체이성질체 2의 빙냉 용액에 NaH의 광유 중의 60% 현탁액(61 ㎎, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반시키고, 이어서 MeI(181 ㎎, 1.28 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30℃에서 3 시간 동안 교반시킨 후에, H2O(5 mL)를 첨가하였다. THF를 진공에서 제거하고 나서 잔사를 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 mL). 합한 유기상을 H2O(10 mL)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 디클로로메탄/메탄올=50/1을 사용하는 분취 TLC에 의해 정제하여, 8-클로로-7-메톡시-N-메틸-N-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민(217 ㎎, 80%)의 입체이성질체 2를 제공하였다.
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.70 (s, 1 H), 7.95 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 5.47 - 5.42 (m, 1 H), 4.20 - 4.17 (m, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 4.05 - 4.02 (m, 2 H), 3.73 (q, J=8.8 Hz, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 2.47 - 2.42 (m, 1 H), 2.33 - 2.30 (m, 1 H), 1.28 (d, J=6.4 Hz, 3 H).
LC-MS (m/z) 308.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.94
[α]D 20 -48.00°(c = 0.10, 메탄올).
입체이성질체 3:
THF(10 mL) 중의 실시예 5(8-클로로-7-메톡시-N-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민)(160 ㎎, 0.545 mmol)의 입체이성질체 3의 빙냉 용액에 광유 중의 NaH의 60% 현탁액(39 ㎎, 0.98.mmol)을 첨가하고 나서, 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반시켰다. MeI(116 ㎎, 0.817 mmmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 30℃에서 3 시간 동안 교반시키고, 이어서 H2O(5 mL)를 첨가하였다. THF를 진공에서 제거하고 나서 잔사를 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 mL). 합한 유기상을 H2O(10 mL)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 디클로로메탄/메탄올=50/1을 사용하는 분취 TLC에 의해 정제하여, 8-클로로-7-메톡시-N-메틸-N-(-2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민의 입체이성질체 3을 제공하였다.
139 ㎎(81%)
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.70 (s, 1 H), 7.95 (d, J=9.6 Hz, 1 H), 7.14 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 5.47 - 5.42 (m, 1 H), 4.20 - 4.16 (m, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 4.05 - 4.02 (m, 2 H), 3.75 - 3.73 (m, 1 H), 3.38 (s, 3 H), 2.47 - 2.42 (m, 1 H), 2.34 - 2.30 (m, 1 H), 1.28 (d, J=6.0 Hz, 3 H).
LC-MS (m/z) 308.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.96
[α]D 20 +52.67°(c = 0.10, 메탄올).
입체이성질체 4:
THF(10 mL) 중의 실시예 5(8-클로로-7-메톡시-N-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민)(200 ㎎, 0.681 mmol)의 입체이성질체 4의 빙냉 용액에 광유 중의 NaH의 60% 현탁액(49 ㎎, 1.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반시키고, 이어서 MeI(145 ㎎, 1.02 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30℃에서 3 시간 동안 교반시키고, 이어서 H2O(5 mL)를 첨가하였다. THF를 진공에서 제거하고 나서 잔사를 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 mL). 합한 유기상을 H2O(10 mL)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 디클로로메탄/메탄올=50/1을 사용하는 분취 TLC에 의해 정제하여, 8-클로로-7-메톡시-N-메틸-N-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민 184㎎(85%)의 입체이성질체 4를 제공하였다.
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.75 (s, 1 H), 7.92 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.82 - 4.76 (m, 1 H), 4.19 - 4.16 (m, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 4.05 - 4.02 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 2.54 - 2.49 (m, 1 H), 2.18 - 2.11 (m, 1 H), 1.28 (d, J=6.4 Hz, 3 H).
LC-MS (m/z) 308.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.94
[α]D 20 +35.33°(c = 0.10, 메탄올).
실시예 15
Figure pct00031
8- 플루오로 -7- 메톡시 - N - 메틸 - N -(3- 메틸테트라하이드로푸란 -3-일) 퀴나졸린 -4-아민:
입체이성질체 1:
THF(4 mL) 중의 실시예 1(8-플루오로-7-메톡시-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민)(200 ㎎, 0.721 mmol)의 입체이성질체 1의 용액에 0℃에서 광유 중의 NaH의 60% 현탁액(43 ㎎, 1.1 mmol)을 첨가하였다. 30 분 동안 교반시킨 후에, 반응물을 20℃까지 가열하였다. MeI(154 ㎎, 1.08 mmol)를 첨가하고 나서, 반응물을 12 시간 동안 교반시켰다. 반응을 포화 수성 NH4Cl(0.5 mL)로 퀀칭시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄(20 mL)으로 희석시키고, 염수(10 mL)로 세척하고 나서, 건조 후, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하는 분취 TLC에 의해 정제하여, 8-플루오로-7-메톡시-N-메틸-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민 150 ㎎(70%)의 입체이성질체 1을 제공하였다.
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.65 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.6, 8.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.02-3.88 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.71 (s, 3H).
LC-MS (m/z) 292.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.83
[α]D 20 +38.33°(c = 0.10, 메탄올).
입체이성질체 2:
THF(4 mL) 중의 실시예 1(8-플루오로-7-메톡시-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민)(200 ㎎, 0.721 mmol)의 입체이성질체 2의 용액에 NaH의 광유 중의 60% 현탁액(43 ㎎, 1.1 mmol)을 0℃에서 첨가하고 나서, 반응물을 30 분 동안 교반시킨 후, 20℃에서 가열하였다. MeI(154 ㎎, 1.08 mmol)를 첨가하고 나서, 12 시간 동안 계속 교반시켰다. 용액을 포화 수성 NH4Cl(1 mL)로 퀀칭시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄(20 mL)으로 희석시키고, 염수로 세척하고(3×8 mL), MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하는 분취 TLC에 의해 정제하여, 8-플루오로-7-메톡시-N-메틸-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민 160 ㎎(75%)의 입체이성질체 2를 제공하였다.
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.65 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 9.6,1.6 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 4.00-3.88 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 2.43-2.35 (m, 1H), 2.28-2.24 (m, 1H), 1.71 (s, 3H).
LC-MS (m/z) 292.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.83
[α]D 20 -30.00°(c = 0.10, 메탄올).
실시예 16
Figure pct00032
8- 플루오로 -7- 메톡시 - N -( 테트라하이드로푸란 -3-일) 퀴나졸린 -4- 아민 :
DMF(10 mL) 중의 4-클로로-8-플루오로-7-메톡시퀴나졸린(400 ㎎, 1.88 mmol), 테트라하이드로푸란-3-아민(192 ㎎, 2.26 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(486 ㎎, 3.76 mmol)의 용액을 100℃에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 나서 디클로로메탄/에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-플루오로-7-메톡시-N-(테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민 360 ㎎(72%)을 제공하였다.
8-플루오로-7-메톡시-N-(테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민(360 ㎎)의 라세미체를 SFC(칼럼: AD-H(250 mm * 30 mm, 5 um)) 분리에 의해 정제하고 나서, 용리 순서에 따라 넘버링하였다:
입체이성질체 1:
150 ㎎(42%)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.66 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 5.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.99-4.94 (m, 1 H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97-3.96 (m, 1H), 3.91-3.86 (m, 2H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 2H).
LC-MS (m/z) 264.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.72
[α]D 20 +29.33°(c = 0.10, 메탄올).
입체이성질체 2:
150 ㎎(42%)
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.66 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 5.86 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.99-4.94 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.97-3.96 (m, 1H), 3.91-3.88 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.05-2.00 (m, 2H).
LC-MS (m/z) 264.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.72
[α]D 20 -34.67°(c = 0.10, 메탄올).
실시예 17
Figure pct00033
N -(2,3- 디메틸테트라하이드로푸란 -3-일)-8- 플루오로 -7- 메톡시퀴나졸린 -4- 아민 :
DMSO(15 mL) 중의 4-클로로-8-플루오로-7-메톡시퀴나졸린(1.00 g, 4.70 mmol)의 용액에 2,3-디메틸테트라하이드로푸란-3-아민(541 ㎎, 4.70 mmol) 및 NaHCO3(395 ㎎, 4.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 가열하고, 이어서, 25℃까지 냉각시켰다. H2O(50 mL)를 첨가하고 나서, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다(2×50 mL). 합한 유기상을 물로 세척하고(2×50 mL), Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 디클로로메탄과 메탄올의 구배를 사용하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(2,3-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-8-플루오로-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 700 ㎎(51%)을 제공하였다.
N-(2,3-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-8-플루오로-7-메톡시퀴나졸린-4-아민 2.3 g의 모두 4 가지의 입체이성질체의 혼합물을 SFC(칼럼 : 키랄 팩 AD, 5 μm, Daicel Chemical Industries, Ltd 250×30 mm I.D)에 의해 정제하였다.
입체이성질체 3:
300 ㎎(13%)
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.66 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.92-3.85 (m, 3H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LC-MS (m/z) 292.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.88
[α]D 20 -25.67°(c = 0.10, 메탄올).
입체이성질체 4:
300 ㎎(13%)
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.64 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.89-3.82 (m, 3H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.08 - 2.01 (m, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LC-MS (m/z) 292.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.86
[α]D 20 +27.33°(c = 0.10, 메탄올)
제1 SFC 정제로부터 입체이성질체 1 및 2의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물에 SFC(칼럼 : 키랄 팩 AS, 5 μm, Daicel Chemical Industries, Ltd 250×30 mm I.D.) 크로마토그래피에 의한 제2 정제를 실시하여 하기를 수득하였다:
입체이성질체 2
600 ㎎(26%)
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.60 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.27 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.95-3.85 (m, 2H), 2.72-2.66 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LC-MS (m/z) 292.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.90
[α]D 20 +41.33°(c = 0.10, 메탄올).
입체이성질체 1:
600 ㎎(26%)
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.60 (s, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.27 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.99-3.87 (m, 2H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.22-2.18 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
LC-MS (m/z) 292.1 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.89
[α]D 20 -23.67°(c = 0.10, 메탄올).
실시예 18
Figure pct00034
8- 플루오로 -7- 메톡시 - N - 메틸 - N -(2- 메틸테트라하이드로푸란 -3-일) 퀴나졸린 -4-아민
입체이성질체 1:
건조 THF(5 mL) 중의 실시예 3(N-(2,3-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-8-플루오로-7-메톡시퀴나졸린-4-아민)(150 ㎎, 0.540 mmol)의 입체이성질체 2의 용액에 0℃에서 N2 하에 광유 중의 NaH의 60% 현탁액(32 ㎎, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반시키고, 이어서 CH3I(92 ㎎, 0.65 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, 포화 수성 NH4Cl(5 mL)를 첨가하였다. 조질의 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×10 mL). 합한 유기상을 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 석유 에테르와 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-플루오로-7-메톡시-N-메틸-N-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민 135 ㎎(86%)의 입체이성질체 1을 제공하였다.
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.62 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 5.50-5.45 (m, 1H), 4.20-4.16 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.04-4.03 (m, 1H), 3.77-3.71 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LC-MS (m/z) 292.1 (MH+) tR (분, 방법 2) = 1.80
[α]D 20 +43.00°(c = 0.10, 메탄올).
입체이성질체 2:
THF(5 mL) 중의 실시예 3(N-(2,3-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-8-플루오로-7-메톡시퀴나졸린-4-아민)(150 ㎎, 0.540 mmol)의 입체이성질체 1의 용액에 0℃에서 N2 하에 광유 중의 NaH의 60% 현탁액(32 ㎎, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 0℃에서 교반시키고, 이어서 요오드화메틸(92 ㎎, 0.65 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 동안 0℃에서 계속해서 교반시키고, 이어서 포화 수성 NH4Cl(5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×10 mL). 합한 유기상을 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 석유 에테르와 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-플루오로-7-메톡시-N-메틸-N-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민 130 ㎎(82.5%)의 입체이성질체 2를 제공하였다.
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.67 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 4.83 (brs, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 5H), 3.31 (s, 3H), 2.50 (brs, 1H), 2.13 (brs, 1H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
LC-MS (m/z) 292.1 (MH+) tR (분, 방법 2) = 1.82
[α]D 20 -30.00°(c = 0.10, 메탄올).
입체이성질체 3:
THF(5 mL) 중의 실시예 3(N-(2,3-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-8-플루오로-7-메톡시퀴나졸린-4-아민)(150 ㎎, 0.540 mmol)의 입체이성질체 3의 용액에 0℃에서 N2 하에 광유 중의 NaH의 60% 현탁액(32 ㎎, 0.81 mmol)을 첨가하고 나서, 혼합물을 30 분 동안 교반시켰다. 요오드화메틸(77 ㎎, 0.54 mmol)을 0℃에서 첨가하고 나서, 2 시간 동안 0℃에서 계속해서 교반시켰다. 반응을 포화 수성 NH4Cl(5mL)에 의해 퀀칭시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×10 mL). 합한 유기상을 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 석유 에테르와 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-플루오로-7-메톡시-N-메틸-N-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민(110 ㎎(69.8%))의 입체이성질체 3을 제공하였다.
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.61 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 5.49-5.45 (m, 1H), 4.21-4.16 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.04-4.02 (m, 1H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.33-2.29 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LC-MS (m/z) 292.1 (MH+) tR (분, 방법 2) = 1.81
[α]D 20 -73.00°(c = 0.10, 메탄올).
입체이성질체 4:
THF(5 mL) 중의 실시예 3(N-(2,3-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-8-플루오로-7-메톡시퀴나졸린-4-아민)(150 ㎎, 0.541 mmol)의 입체이성질체 4의 용액에 0℃에서 N2 하에 광유 중의 NaH의 60% 현탁액(32 ㎎, 0.81 mmol)을 첨가하고 나서, 혼합물을 30 분 동안 교반시켰다. 이어서, 요오드화메틸(92 ㎎, 0.65 mmol) 교반을 2 시간 동안 0℃에서 계속하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl(5 mL)의 첨가에 의해 퀀칭시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3×10 mL). 합한 유기상을 염수(5 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 석유 에테르와 에틸 아세테이트의 구배를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 8-플루오로-7-메톡시-N-메틸-N-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민 120 ㎎(76.2%)의 입체이성질체 4를 제공하였다.
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.66 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.06-4.02 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.17-2.10 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LC-MS (m/z) 292.1 (MH+) tR (분, 방법 2) = 1.82
[α]D 20 +90.33°(c = 0.10, 메탄올).
실시예 19
N -(2,3- 디메틸테트라하이드로푸란 -3-일)-8- 플루오로 -7- 메톡시 - N - 메틸퀴나졸린 -4-아민:
Figure pct00035
입체이성질체 1:
THF(10 mL) 중의 실시예 17 (N-(2,3-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-8-플루오로-7-메톡시퀴나졸린-4-아민)(200 ㎎, 0.687 mmol)의 입체이성질체 3의 빙냉 용액에 광유 중의 NaH의 60% 분산물(55 ㎎, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반시키고, 이어서 MeI(146 ㎎, 1.03 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30℃까지 가온시키고 2 시간 동안 교반시켰다. H2O(5 mL)를 첨가하고 나서, THF를 진공에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 mL). 합한 유기상을 H2O(10 mL)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 석유 에테르와 에틸 아세테이트 1/1을 사용하는 분취 TLC에 의해 정제하여, N-(2,3-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-8-플루오로-7-메톡시-N-메틸퀴나졸린-4-아민의 입체이성질체 1을 제공하였다.
127 ㎎(60.4%)
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.66 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 4.81 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LC-MS (m/z) 306.2 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.89
[α]D 20 -8.00°(c = 0.10, 메탄올).
입체이성질체 2:
THF(10 mL) 중의 실시예 17(N-(2,3-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-8-플루오로-7-메톡시퀴나졸린-4-아민)(200 ㎎, 0.687 mmol)의 입체이성질체 2의 빙냉 용액에 광유 중의 NaH의 60% 현탁액(55 ㎎, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30 분 동안 교반시키고, 이어서 MeI(146 ㎎, 1.03 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 30℃까지 가열하고 나서, 2 시간 동안 교반시켰다. H2O(5 mL)를 혼합물에 첨가하고 나서, THF를 진공에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 mL). 합한 유기상을 H2O(10 mL)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 석유 에테르와 에틸 아세테이트 1/1을 사용하는 분취 TLC에 의해 정제하여, N-(2,3-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-8-플루오로-7-메톡시-N-메틸퀴나졸린-4-아민의 입체이성질체 2를 제공하였다.
70 ㎎(33%)
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.72 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
LC-MS (m/z) 306.2 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.93
[α]D 20 +38.00°(c = 0.10, 메탄올).
입체이성질체 3:
THF(10 mL) 중의 실시예 17(N-(2,3-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-8-플루오로-7-메톡시퀴나졸린-4-아민)(200 ㎎, 0.687 mmol)의 입체이성질체 4의 빙냉 용액에 광유 중의 NaH의 60% 현탁액(55 ㎎, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반시키고, 이어서 요오드화메틸(146 ㎎, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 30℃까지 가열하고 나서, 2 시간 동안 교반시켰다. H2O(5 mL)를 혼합물에 첨가하고 나서, THF를 진공에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 mL). 합한 유기상을 물(10 mL)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 1/1을 사용하는 분취 TLC에 의해 정제하여, N-(2,3-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-8-플루오로-7-메톡시-N-메틸퀴나졸린-4-아민의 입체이성질체 3을 제공하였다.
103 ㎎(49.2%)
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.66 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 9.2, 1.6 Hz, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 4.84-4.80 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.04-4.01 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LC-MS (m/z) 306.2 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.88
[α]D 20 +13.00°(c = 0.10, 메탄올).
입체이성질체 4:
THF(10 mL) 중의 실시예 17(N-(2,3-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-8-플루오로-7-메톡시퀴나졸린-4-아민)(200 ㎎, 0.687 mmol)의 입체이성질체 1의 빙냉 용액에 NaH의 60% 현탁액(55 ㎎, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 30 분 동안 교반시키고, 이어서 요오드화메틸(146 ㎎, 1.03 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30℃까지 가온시키고 나서, 2 시간 동안 교반시켰다. H2O(5 mL)를 혼합물에 첨가하고 나서, THF를 진공에서 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄으로 추출하였다(2×20 mL). 합한 유기상을 H2O(10 mL)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 석유 에테르 및 에틸 아세테이트=1/1을 사용하는 분취 TLC에 의해 정제하여, N-(2,3-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-8-플루오로-7-메톡시-N-메틸퀴나졸린-4-아민의 입체이성질체 4를 제공하였다.
73 ㎎(35%)
1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.72 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.39-4.35 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.54-2.50 (m, 1H), 2.30-2.25 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LC-MS (m/z) 306.2 (MH+) tR (분, 방법 1) = 1.90
[α]D 20 -54.33°(c = 0.10, 메탄올).
PDE1 저해 분석
PDE1A, PDE1B 및 PDE1C 분석을 다음과 같이 수행하였다: 고정된 양의 PDE1 효소1(환식 뉴클레오타이드 기질의 20% 내지 25%를 전환시키기에 충분함), 완충제(50 mM HEPES pH 7.6; 10 mM MgCl2; 0.02% Tween20), 0.1 ㎎/ml BSA, 15 nM 삼중수소 표지 cAMP 및 다양한 양의 저해제를 함유하는 60 μL 샘플 중에서 분석을 수행하였다. 환식 뉴클레오타이드 기질의 첨가에 의해 반응을 개시하였고, 반응을 1 시간 동안 실온에서 진행시킨 후, 20 μL(0.2 ㎎) 이트륨 실리케이트 SPA 비드(PerkinElmer)와의 혼합을 통해 종결시켰다. 비드를 암실에서 1 시간 동안 둔 후에, 플레이트를 Wallac 1450 Microbeta 계수기에서 계수화하였다. 측정 신호를 비저해 대조군(100%)에 대한 활성으로 전환시키고, XlFit(모델 205, IDBS)를 사용하여 IC50 값을 계산하였다.

Claims (13)

  1. 하기 구조를 갖는 화합물, 및 화합물 I의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염, 화합물 I의 라세미 혼합물, 또는 화합물 I의 대응하는 거울상 이성질체 및/또는 광학이성질체, 및 화합물 I의 다형체 형태뿐만 아니라 화합물 I의 호변체 형태.
    [화합물 I]
    Figure pct00036

    (식 중,
    X는 할로겐, 바람직하게는 불소 또는 염소 또는 브롬이며;
    R1은 H 및 C1-C3 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되, 알킬은 선택적으로 불소로 1 회, 2 회 또는 3 회 치환될 수 있고;
    R2는 H 및 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되,
    상기 C1-C4 알킬은 선택적으로 페닐, 단환식 5 원 또는 6 원 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 불소, 염소 및 -OR10 형태의 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 1 회 이상 치환되며,
    R10은 C1-C5 알킬이고;
    또는 R2는 R9 및 그들을 연결하는 원자와 함께 포화된 5 원 고리를 형성하고;
    R3은 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되,
    상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 페닐, 단환식 5 원 또는 6 원 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 불소, 염소, 및 -OR10 형태의 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 1 회 이상 치환되며,
    R10은 C1-C5 알킬이고;
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 불소, 염소, 하이드록시 및 -OR10 형태의 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되되,
    상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 페닐, 단환식 5 원 또는 6 원 헤테로아릴, C3-C6 사이클로알킬, 불소, 염소 및 -OR10 형태의 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 1 회 이상 치환되며,
    R10은 C1-C5 알킬이고;
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되,
    상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 C3-C6 사이클로알킬, 불소, 염소 및 -OR10 형태의 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 1 회 이상 치환되며,
    R10은 C1-C5 알킬이고;
    R8 및 R9는 서로 독립적으로 H 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되,
    R9가 C1-C6 알킬일 때, R9는 R2를 지니는 포화 지방족 5 원 고리를 형성할 수 있고,
    상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 C3-C6 사이클로알킬, 불소, 염소 및 -OR10 형태의 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환체로 1 회 이상 치환되며,
    R10은 C1-C5 알킬임)
  2. 제1항에 있어서, R2는 H 또는 CH3인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R6 및 R7 중 적어도 하나는 H인, 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R6과 R7은 둘 다 H인, 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R3 내지 R9 중 적어도 넷은 H인, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R2 및 R9는 5 원 포화 지방족 고리를 형성하는 것인, 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3, R4 또는 R5 중 임의의 것이 알킬일 때, 그들 중 하나 이하는 페닐 또는 단환식 5 원 또는 6 원 헤테로아릴로 1 회 이하로 치환되는 것인, 화합물.
  8. 제1항에 있어서, X는 불소인, 화합물.
  9. 제1항에 있어서, X는 염소인, 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    8-플루오로-7-메톡시-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
    8-플루오로-7-메톡시-N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
    8-클로로-7-메톡시-N-(테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
    8-플루오로-7-메톡시-N-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
    8-클로로-7-메톡시-N-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
    8-클로로-7-메톡시-N-메틸-N-(테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
    8-클로로-7-메톡시-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
    시스-4-(8-플루오로-7-메톡시퀴나졸린-4-일)헥사하이드로-2H-푸로[3,2-b]피롤;
    시스-4-(8-클로로-7-메톡시퀴나졸린-4-일)헥사하이드로-2H-푸로[3,2-b]피롤;
    시스-4-(8-브로모-7-메톡시퀴나졸린-4-일)헥사하이드로-2H-푸로[3,2-b]피롤;
    8-클로로-7-메톡시-N-메틸-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
    8-클로로-N-(2,3-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    8-클로로-N-(2,3-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-7-메톡시-N-메틸퀴나졸린-4-아민;
    8-클로로-7-메톡시-N-메틸-N-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
    8-플루오로-7-메톡시-N-메틸-N-(3-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
    8-플루오로-7-메톡시-N-(테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민;
    N-(2,3-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-8-플루오로-7-메톡시퀴나졸린-4-아민;
    8-플루오로-7-메톡시-N-메틸-N-(2-메틸테트라하이드로푸란-3-일)퀴나졸린-4-아민; 및
    N-(2,3-디메틸테트라하이드로푸란-3-일)-8-플루오로-7-메톡시-N-메틸퀴나졸린-4-아민으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한, 화합물.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, ADHD의 치료에서 사용하기 위한, 화합물.
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