RU2692808C2 - Галогенированные хиназолин-thf-амины в качестве ингибиторов pde1 - Google Patents
Галогенированные хиназолин-thf-амины в качестве ингибиторов pde1 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2692808C2 RU2692808C2 RU2016138743A RU2016138743A RU2692808C2 RU 2692808 C2 RU2692808 C2 RU 2692808C2 RU 2016138743 A RU2016138743 A RU 2016138743A RU 2016138743 A RU2016138743 A RU 2016138743A RU 2692808 C2 RU2692808 C2 RU 2692808C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amine
- methoxy
- quinazolin
- mmol
- chloro
- Prior art date
Links
- 229940121836 Phosphodiesterase 1 inhibitor Drugs 0.000 title description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 88
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 20
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 26
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- APVXNLUNOVPUCW-UHFFFAOYSA-N CC1OCCC1(C)NC1=NC=NC2=C(C(=CC=C12)OC)F Chemical compound CC1OCCC1(C)NC1=NC=NC2=C(C(=CC=C12)OC)F APVXNLUNOVPUCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 12
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 11
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 9
- FYEWVGCREUXKAW-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)NC1C(OCC1)C)OC Chemical compound ClC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)NC1C(OCC1)C)OC FYEWVGCREUXKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MKSWFJVZONSQJW-UHFFFAOYSA-N CC1OCCC1(C)N(C1=NC=NC2=C(C(=CC=C12)OC)F)C Chemical compound CC1OCCC1(C)N(C1=NC=NC2=C(C(=CC=C12)OC)F)C MKSWFJVZONSQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KYSXLRNRMALMIG-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)N(C)C1(C(OCC1)C)C)OC Chemical compound ClC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)N(C)C1(C(OCC1)C)C)OC KYSXLRNRMALMIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HKJBOXHDOUFJLA-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)N(C1C(OCC1)C)C)OC Chemical compound ClC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)N(C1C(OCC1)C)C)OC HKJBOXHDOUFJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MYGUTGCHOSYWGC-UHFFFAOYSA-N FC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)N(C1C(OCC1)C)C)OC Chemical compound FC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)N(C1C(OCC1)C)C)OC MYGUTGCHOSYWGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZOVBEHPYMGBJRX-UHFFFAOYSA-N FC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)NC1(COCC1)C)OC Chemical compound FC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)NC1(COCC1)C)OC ZOVBEHPYMGBJRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SHEAPDMEZGXACS-UHFFFAOYSA-N FC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)NC1COCC1)OC Chemical compound FC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)NC1COCC1)OC SHEAPDMEZGXACS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OAOQSUISCKDZND-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)N(C1COCC1)C)OC Chemical compound ClC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)N(C1COCC1)C)OC OAOQSUISCKDZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YSMYHASAMHMSRU-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)NC1(COCC1)C)OC Chemical compound ClC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)NC1(COCC1)C)OC YSMYHASAMHMSRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WUXGYUOGTKUVBG-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)NC1COCC1)OC Chemical compound ClC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)NC1COCC1)OC WUXGYUOGTKUVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 claims description 5
- PAULEAPCXGILCG-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-N-(2,3-dimethyloxolan-3-yl)-7-methoxyquinazolin-4-amine Chemical compound ClC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)NC1(C(OCC1)C)C)OC PAULEAPCXGILCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NHPHPDYSLBCPLF-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)N(C1(COCC1)C)C)OC Chemical compound ClC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)N(C1(COCC1)C)C)OC NHPHPDYSLBCPLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ADSJJVFNAFAYEY-UHFFFAOYSA-N FC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)N(C1(COCC1)C)C)OC Chemical compound FC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)N(C1(COCC1)C)C)OC ADSJJVFNAFAYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QKCYSYDNHKIOEW-UHFFFAOYSA-N FC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)NC1C(OCC1)C)OC Chemical compound FC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)NC1C(OCC1)C)OC QKCYSYDNHKIOEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UBLQYHMESXWGST-UHFFFAOYSA-N FC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)N(C1COCC1)C)OC Chemical compound FC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)N(C1COCC1)C)OC UBLQYHMESXWGST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 17
- 101001117089 Drosophila melanogaster Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1 Proteins 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- 238000000034 method Methods 0.000 description 100
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 55
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 36
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 33
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 27
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 26
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 25
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 24
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 21
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 21
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 21
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 19
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 18
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 14
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 14
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- 101710135349 Venom phosphodiesterase Proteins 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 11
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 11
- 102100024316 Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1A Human genes 0.000 description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 10
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 10
- 102100024318 Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1B Human genes 0.000 description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101001117044 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1A Proteins 0.000 description 9
- 101001117099 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1B Proteins 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 9
- -1 methoxy, ethoxy, n-butoxy, 2-methyl-pentoxy Chemical group 0.000 description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- OMKZSYOUHFHBPY-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=NC2=C(C(=CC=C12)OC)F Chemical compound ClC1=NC=NC2=C(C(=CC=C12)OC)F OMKZSYOUHFHBPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- BGOVWXKELWUGHC-UHFFFAOYSA-N ClC1=NC=NC2=C(C(=CC=C12)OC)Cl Chemical compound ClC1=NC=NC2=C(C(=CC=C12)OC)Cl BGOVWXKELWUGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101001117094 Homo sapiens Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1C Proteins 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 102100024317 Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1C Human genes 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 4
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 4
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- MIPHRQMEIYLZFZ-UHFFFAOYSA-N oxolan-3-amine Chemical class NC1CCOC1 MIPHRQMEIYLZFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TUNZNPJGHLQYGW-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=CC=C2C(=NC=NC12)Cl)OC Chemical compound BrC=1C(=CC=C2C(=NC=NC12)Cl)OC TUNZNPJGHLQYGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 3
- 101000848724 Homo sapiens Rap guanine nucleotide exchange factor 3 Proteins 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034584 Rap guanine nucleotide exchange factor 3 Human genes 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(diphenylphosphino)propane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LVEYOSJUKRVCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXWLTIYDQWQSEC-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyloxolan-3-amine Chemical compound CC1OCCC1(C)N AXWLTIYDQWQSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKMBAVCRSULYPN-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-chloro-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(N)=C1Cl QKMBAVCRSULYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBKUCGDCMIJIFL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-fluoro-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(N)=C1F PBKUCGDCMIJIFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIUDWLLKFANPLX-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1Cl VIUDWLLKFANPLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSOZXXUSHMYCRH-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-furo[3,2-b]pyrrole Chemical compound O1CCC2NCCC21 SSOZXXUSHMYCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJZAHKKHYYLSHA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-chloro-3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(Br)C(C(O)=O)=C1Cl UJZAHKKHYYLSHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRIDUFOTGGFTPW-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-7-methoxy-3H-quinazolin-4-one Chemical compound BrC=1C(=CC=C2C(NC=NC12)=O)OC HRIDUFOTGGFTPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LISIMNJIJSAHKK-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-7-methoxy-3H-quinazolin-4-one Chemical compound ClC=1C(=CC=C2C(NC=NC12)=O)OC LISIMNJIJSAHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQWPWTCSZUODOP-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-7-methoxy-3H-quinazolin-4-one Chemical compound FC=1C(=CC=C2C(NC=NC12)=O)OC XQWPWTCSZUODOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- TVTPTOWWBXVXIP-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C(C(=C1N)Cl)OC Chemical compound BrC1=CC=C(C(=C1N)Cl)OC TVTPTOWWBXVXIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 description 2
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXJSCLZYKPAOHJ-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=CC=C2C(=NC=NC12)N1C2C(CC1)OCC2)OC Chemical compound ClC=1C(=CC=C2C(=NC=NC12)N1C2C(CC1)OCC2)OC WXJSCLZYKPAOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 2
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 2
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 102000039029 PDE1 family Human genes 0.000 description 2
- 108091065686 PDE1 family Proteins 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 208000030988 Schizoid Personality disease Diseases 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 210000003917 human chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- SFOCCFZCISFJNO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-chloro-4-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(OC)C(Cl)=C1N SFOCCFZCISFJNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007996 neuronal plasticity Effects 0.000 description 2
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 2
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- DZOJBGLFWINFBF-UMSFTDKQSA-N osanetant Chemical compound C([C@](C1)(CCCN2CCC(CC2)(N(C(C)=O)C)C=2C=CC=CC=2)C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 DZOJBGLFWINFBF-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 2
- 229950009875 osanetant Drugs 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 2
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 2
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 2
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022610 schizoaffective disease Diseases 0.000 description 2
- GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N sertindole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1N1C2=CC=C(Cl)C=C2C(C2CCN(CCN3C(NCC3)=O)CC2)=C1 GZKLJWGUPQBVJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000652 sertindole Drugs 0.000 description 2
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- BECVQVVGYWGXKZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(6-bromo-2-chloro-3-methoxyphenyl)carbamate Chemical compound BrC1=CC=C(C(=C1NC(OC(C)(C)C)=O)Cl)OC BECVQVVGYWGXKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000607 ziprasidone Drugs 0.000 description 2
- MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N ziprasidone Chemical compound C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 MVWVFYHBGMAFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 1-(4,4-diphenylbutyl)piperidine Chemical class C1CCCCN1CCCC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AUEKAKHRRYWONI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGWNRNDPUFDPFK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-4-methoxybenzoic acid Chemical compound NC1=C(C(=O)O)C=CC(=C1Br)OC WGWNRNDPUFDPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- OBFFLNVYKSXULV-UHFFFAOYSA-N 2-methyloxolan-3-amine Chemical compound CC1OCCC1N OBFFLNVYKSXULV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIDHTLIFGLSEPA-UHFFFAOYSA-N 2-methyloxolan-3-amine hydrochloride Chemical compound [Cl-].CC1OCCC1[NH3+] BIDHTLIFGLSEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSAPWIUQDZKEBG-UHFFFAOYSA-N 3-methyloxolan-3-amine Chemical compound CC1(N)CCOC1 VSAPWIUQDZKEBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-1,3-dimethyl-7h-purine-2,6-dione Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC(Br)=N2 SKTFQHRVFFOHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000029197 Amphetamine-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- FIAWVOBVONGRFO-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=CC=C2C(=NC=NC12)N1C2C(CC1)OCC2)OC Chemical compound BrC=1C(=CC=C2C(=NC=NC12)N1C2C(CC1)OCC2)OC FIAWVOBVONGRFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 101710095468 Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100135868 Dictyostelium discoideum pde3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407335 Dictyostelium discoideum pde7 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 1
- 101100135859 Dictyostelium discoideum regA gene Proteins 0.000 description 1
- 101001072031 Drosophila melanogaster Dual 3',5'-cyclic-AMP and -GMP phosphodiesterase 11 Proteins 0.000 description 1
- 101100407340 Drosophila melanogaster Pde8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407341 Drosophila melanogaster Pde9 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOVBEHPYMGBJRX-AWEZNQCLSA-N FC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)N[C@@]1(COCC1)C)OC Chemical compound FC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)N[C@@]1(COCC1)C)OC ZOVBEHPYMGBJRX-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- ZOVBEHPYMGBJRX-CQSZACIVSA-N FC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)N[C@]1(COCC1)C)OC Chemical compound FC=1C(=CC=C2C(=NC=NC=12)N[C@]1(COCC1)C)OC ZOVBEHPYMGBJRX-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021030 Hypomania Diseases 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N Molindone Chemical compound O=C1C=2C(CC)=C(C)NC=2CCC1CN1CCOCC1 KLPWJLBORRMFGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 101100407337 Mus musculus Pde8a gene Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710138657 Neurotoxin Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026251 Opioid-Related disease Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 101100082606 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEbeta gene Proteins 0.000 description 1
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 206010070606 Post stroke depression Diseases 0.000 description 1
- 208000027030 Premenstrual dysphoric disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 101100135860 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PDE2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000020186 Schizophreniform disease Diseases 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N Theophylline Natural products O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031674 Traumatic Acute Stress disease Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 208000026345 acute stress disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 238000011292 agonist therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022257 bipolar II disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N butyrophenone Chemical class CCCC(=O)C1=CC=CC=C1 FFSAXUULYPJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N loxapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000423 loxapine Drugs 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229960004938 molindone Drugs 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001298 n-hexoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000004031 neuronal differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000005015 neuronal process Effects 0.000 description 1
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003076 neurotropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 201000005040 opiate dependence Diseases 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 description 1
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000014786 regulation of synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 201000001716 specific phobia Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005075 thioxanthenes Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению (I), где X представляет собой галоген; Rвыбран из Н; Rвыбран из группы, состоящей из Н и C-Салкила; или Rвместе с Rи атомами, соединяющими их, образуют насыщенное пятичленное кольцо; Rвыбран из группы, состоящей из Н и C-Салкила; Rи Rнезависимо друг от друга выбраны из Н; Rи Rнезависимо друг от друга выбраны из Н; Rи Rнезависимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н и C-Салкила, или к фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли соединения I, рацемической смеси соединения I или к соответствующему энантиомеру и/или оптическому изомеру соединения I. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, ингибирующей PDE1, на основе соединения I. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтические композиции на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения нейродегенеративных и психических расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, депрессии, гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD) и др. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 19 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение предусматривает соединения, которые являются ингибиторами фермента PDE1, и их применение в качестве лекарственного препарата, в частности, для лечения нейродегенеративных расстройств и психических расстройств. Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтические композиции, содержащие соединения согласно настоящему изобретению, и способы лечения расстройств с использованием соединений согласно настоящему изобретению.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящей заявке ссылки на различные публикации приводятся во всей полноте. Раскрытие этих публикаций тем самым включено в настоящую заявку посредством ссылки для более полного описания состояния уровня техники, к которому принадлежит настоящее изобретение.
Вторичные посредники циклические нуклеотиды (cN), как циклический аденозинмонофосфат (cAMP) и циклический гуанозинмонофосфат (cGMP), играют основную роль во внутриклеточном каскаде передачи сигналов, регулируя cN-зависимые протеинкиназы (РКА и PKG), EPAC (активируемые cAMP обменные белки), фосфопротеинфосфатазы и/или cN-активируемые катионные каналы. В нейронах это включает активацию cAMP- и cGMP-зависимых киназ и последующее фосфорилирование белков, участвующих в ранней регуляции синаптической передачи, а также в нейрональной дифференциации и выживании. Внутриклеточные концентрации cAMP и cGMP строго регулируются скоростью биосинтеза при помощи циклаз и скоростью деградации при помощи фосфодиэстераз (PDE, EC 3.1.4.17). PDE представляют собой гидролазы, включающие два металла, которые инактивируют cAMP/cGMP посредством каталитического гидролиза 3'-сложноэфирной связи, образуя неактивный 5-монофосфат. Поскольку PDE являются единственными средствами деградации циклических нуклеотидов cAMP и cGMP в клетках, PDE играют незаменимую роль в передаче сигналов циклическими нуклеотидами. Виды каталитической активности PDE обеспечивают разрушение cN в пределах диапазона концентраций во всех клетках, а их разнообразные регуляторные механизмы обеспечивают интеграцию и взаимовлияние с бесчисленными сигнальными путями. Конкретные PDE направлены на отдельные компартменты в клетках, где они контролируют уровень cN и формируют микросреду для множества сигналосом cN (Sharron H. Francis, Mitsi A. Blount, and Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011, 91: 651-690).
На основе субстратной специфичности семейства PDE можно разделить на три группы: 1) cAMP-специфические PDE, которые включают PDE4, PDE7 и PDE8, 2) cGMP-селективные ферменты - PDE5 и PDE9, и 3) двухсубстратные PDE - PDE1, PDE2, PDE3, а также PDE10 и PDE11.
Ранее обозначаемая как кальмодулин-стимулируемая PDE (CaM-PDE), PDE1 является уникальной в том, что она регулируется в зависимости от Ca2+ посредством кальмодулина (CaM, Ca2+-связывающий белок весом 16 кДа) в комплексе с четырьмя Ca2+ (для ознакомления см. Sharron Н. Francis, Mitsi А. Blount, and Jackie D. Corbin. Physiol Rev 2011, 91: 651-690). Таким образом, это семейство представляет вызывающую интерес регуляторную связь между циклическими нуклеотидами и внутриклеточным Ca2+. Семейство PDE1 кодируется тремя генами: PDE1A (картирован на хромосоме человека 2q32), PDE1B (положение на хромосоме человека, hcl: 12q13) и PDE1C (hcl: 7p14.3). Они характеризуются альтернативными промоторами и посредством альтернативного сплайсинга образуют множество белков, которые отличаются по своим регуляторным свойствам, сродству к субстрату, специфическим активностям, константам активации CaM, распределением в тканях и молекулярным весом. Идентифицировано более 10 изоформ у человека. Их молекулярный вес находится в пределах от 58 до 86 кДа на мономер. N-концевой регуляторный домен, который содержит два Ca2+/CaM-связывающих домена и два сайта фосфорилирования, дифференцирует их соответствующие белки и модулирует их биохимические функции. PDE1 представляет собой двухсубстратную PDE, а подтип PDE1C обладает равной активностью по отношению к cAMP и cGMP (Km ≈ 1-3 мкМ), в то время как подтипы PDE1A и PDE1B характеризуются предпочтением в отношении cGMP (Km для cGMP ≈ 1-3 мкМ, а для cAMP ≈ 10-30 мкМ).
Подтипы PDE1 находятся в большом количестве в мозге и расположены главным образом в полосатом теле (PDE1B), гиппокампе (PDE1A) и коре (PDE1A), и такое расположение консервативно для всех видов (Amy Bernard et al. Neuron 2012, 73, 1083-1099). В коре PDE1A присутствует главным образом в глубоких слоях коры 5 и 6 (выходных слоях), и используется в качестве специфического маркера для глубоких слоев коры. Ингибиторы PDE1 повышают уровни вторичных посредников cN, приводя к повышенной возбудимости нейронов.
Таким образом, PDE1 представляет собой терапевтическую мишень для регуляции внутриклеточных сигнальных путей, предпочтительно, в нервной системе, а ингибиторы PDE1 могут повышать уровни вторичных посредников cAMP/cGMP, приводя к модуляции нейрональных процессов и к экспрессии генов, связанных с нейрональной пластичностью, нейротропных факторов и нейропротекторных молекул. Такие свойства повышения нейрональной пластичности вместе с модуляцией синаптической передачи делают ингибиторов PDE1 хорошими кандидатами в качестве терапевтических средств для многих неврологических и психических состояний. Оценка ингибиторов PDE1 в животных моделях (для ознакомления см., например, Blokland et al. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2012), 22(4), 349-354 и Medina, A.E. Frontiers in Neuropharmacology (2011), 5(Feb.), 21) свидетельствовала о потенциале для терапевтического применения ингибиторов PDE1 при неврологических расстройствах, таких как, например, болезни Альцгеймера, Паркинсона и Гентингтона, и при психических расстройствах, таких как, например, синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), синдром беспокойных ног, депрессия, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS). Также были представлены заявки на патент, в которых было заявлено, что ингибиторы PDE1 применимы при болезнях, которые могут быть облегчены усилением передачи сигнала при участии прогестерона, таких как половая дисфункция у женщин, например, WO-2010065153.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ферменты PDE1 экспрессируются в центральной нервной системе (CNS), что делает это семейство генов перспективным источником новых мишеней для лечения психических и нейродегенеративных расстройств.
Соединения согласно настоящему изобретению могут обеспечивать альтернативы современным зарегистрированным лекарственным средствам для лечения нейродегенеративных и/или психических расстройств, которые не являются эффективными для всех пациентов. Таким образом, сохраняется потребность в альтернативных способах лечения.
Целью настоящего изобретения является получение соединений, которые являются ингибиторами PDE1, и в связи с этим применимы для лечения нейродегенеративных и психических расстройств. Согласно предпочтительному варианту осуществления эти соединения являются селективными ингибиторами PDE1.
Соответственно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):
где
X представляет собой галоген, предпочтительно фтор, или хлор, или бром;
R1 выбран из группы, состоящей из H и C1-С3алкила, где алкил необязательно может быть замещен один, два или три раза фтором;
R2 выбран из группы, состоящей из H и С1-С4алкила, где С1-С4алкил необязательно замещен один или несколько раз одним или несколькими заместителями,
R3 выбран из группы, состоящей из H и C1-С6алкила, где C1-С6алкил необязательно замещен один или несколько раз одним или несколькими заместителями,
R4 и R5 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из H, C1-С6алкила, необязательно замещенного один или несколько раз одним или несколькими заместителями, C3-С6циклоалкила, фтора, хлора, гидрокси и алкокси,
R6 и R7 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из H и C1-С6алкила, где C1-С6алкил необязательно замещен один или несколько раз одним или несколькими заместителями,
R8 и R9 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из H и C1-С6алкила, где C1-С6алкил необязательно замещен один или несколько раз одним или несколькими заместителями,
и фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединения I, рацемические смеси соединения I или соответствующий энантиомер и/или диастереоизомер соединения I и полиморфные формы соединения I, а также таутомерные формы соединения I.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно первому варианту осуществления (E1) настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) (соединение I):
где
R1 выбран из группы, состоящей из H и C1-С3алкила, где алкил необязательно может быть замещен один, два или три раза фтором;
R2 выбран из группы, состоящей из H и С1-С4алкила,
при этом R2, если R2 представляет собой С1-С4алкил, может образовывать насыщенное пятичленное алифатическое кольцо с R9,
при этом С1-С4алкил необязательно замещен один или несколько раз одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенила, моноциклического 5- или 6-членного гетероарила, C3-С6циклоалкила, фтора, хлора и алкокси вида -OR10,
где R10 представляет собой C1-С5алкил;
R3 выбран из группы, состоящей из H и C1-С6алкила,
где C1-С6алкил необязательно замещен один или несколько раз одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенила, моноциклического 5- или 6-членного гетероарила, C3-С6циклоалкила, фтора, хлора и алкокси вида -OR10,
где R10 представляет собой C1-С5алкил;
R4 и R5 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из H, C1-С6алкила, C3-С6циклоалкила, фтора, хлора, гидрокси и алкокси вида -OR10,
при этом C1-С6алкил необязательно замещен один или несколько раз одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фенила, моноциклического 5- или 6-членного гетероарила, C3-С6циклоалкила, фтора, хлора и алкокси вида -OR10,
где R10 представляет собой C1-С5алкил;
R6 и R7 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из H и C1-С6алкила,
где C1-С6алкил необязательно замещен один или несколько раз одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C3-С6циклоалкила, фтора, хлора и алкокси вида -OR10,
где R10 представляет собой C1-С5алкил;
R8 и R9 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из H и C1-С6алкила,
при этом R9, если R9 представляет собой C1-С6алкил, может образовывать насыщенное алифатическое пятичленное кольцо с R2,
при этом C1-С6алкил необязательно замещен один или несколько раз одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C3-С6циклоалкила, фтора, хлора и алкокси вида -OR10,
где R10 представляет собой C1-С5алкил;
и/или фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединения I, рацемические смеси соединения I или соответствующий энантиомер и/или оптический изомер соединения I и полиморфные формы соединения I, а также таутомерные формы соединения I.
Согласно варианту осуществления (E2) по (E1) R2 представляет собой H или -CH3.
Согласно варианту осуществления (E3) по любому из (E1) и (E2) по меньшей мере один из R6 и R7 представляет собой H.
Согласно варианту осуществления (E4) по (E3) R6 и R7 представляют собой H.
Согласно варианту осуществления (E5) по (E1) по меньшей мере четыре из R3-R9 представляют собой H.
Согласно варианту осуществления (E6) по (E1), если любой из R3, R4 или R5 представляет собой алкил, то не более чем один из них замещен не более одного раза фенилом или моноциклическим 5- или 6-членным гетероарилом.
Согласно варианту осуществления (E7) по (E1) R2 и R9 образуют пятичленную насыщенную алифатическую кольцевую систему.
Согласно варианту осуществления (E8) по (E1) R1 замещен один раз фтором.
Согласно варианту осуществления (E9) по (E1) R1 замещен два раза фтором.
Согласно варианту осуществления (E10) по (E1) R1 замещен три раза фтором.
Согласно варианту осуществления (Е11) по (E1) X представляет собой фтор.
Согласно варианту осуществления (Е12) по (E1) X представляет собой хлор.
Согласно варианту осуществления (Е13) по любому из (E1)-(E12) соединение выбирают из группы соединений, приведенных в таблице 1.
Согласно варианту осуществления (Е14) по любому из (E1)-(E13) соединение является ингибитором PDE1A.
Согласно варианту осуществления (Е15) по любому из (E1)-(Е13) соединение является ингибитором PDE1B.
Согласно варианту осуществления (Е16) по любому из (E1)-(Е13) соединение является ингибитором PDE1C.
Согласно варианту осуществления (Е17) соединение по любому из (E1)-(Е16) предназначено для использования в качестве лекарственного препарата.
Согласно варианту осуществления (Е18) соединение по любому из (E1)-(Е16) предназначено для использования при лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD).
Вариант осуществления (Е19): Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из (E1)-(Е16) и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
Вариант осуществления (Е20): Фармацевтическая композиция по (Е19) для использования в способе лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD).
Вариант осуществления (Е21): Соединение по любому из (E1)-(Е16) для использования в способе лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD).
Вариант осуществления (Е22): Соединение по любому из (E1)-(Е16) для получения лекарственного препарата для использования в лечении синдрома дефицита внимания и гиперактивности (ADHD).
Вариант осуществления (Е23): Способ лечения субъекта, страдающего синдромом дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), причем способ включает введение эффективного количества соединения по любому из (E1)-(Е16).
Вариант осуществления (Е24): Фармацевтическая композиция по (Е19) для использования в способе лечения нейродегенеративного расстройства.
Вариант осуществления (Е25): Соединение по любому из (E1)-(Е16) для использования в способе лечения нейродегенеративного расстройства.
Вариант осуществления (Е26): Соединение по любому из (E1)-(Е16) для получения лекарственного препарата для использования в лечении нейродегенеративного расстройства.
Вариант осуществления (Е27): Способ лечения субъекта, страдающего нейродегенеративным расстройством, причем способ включает введение эффективного количества соединения по любому из (E1)-(Е16).
Согласно варианту осуществления (Е28) по любому из вариантов осуществления (Е24)-(Е27) нейродегенеративное расстройство выбирают из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона, или для лечения психического расстройства, такого как синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), депрессия, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS).
Вариант осуществления (Е29): Применение соединения по любому из пп. 1-7 формула изобретения при производстве лекарственного препарата для лечения нейродегенеративного расстройства, такого как болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и болезни Гентингтона, или для лечения психического расстройства, такого как синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), депрессия, нарколепсия, нарушение когнитивных функций и нарушение когнитивных функций, ассоциированное с шизофренией (CIAS), или мозгового нарушения, такого как синдром беспокойных ног.
Вариант осуществления (E30): Согласно варианту осуществления (E30) по (E1) R1 представляет собой H.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
ФЕРМЕНТЫ PDE1
Семейство изозимов PDE1 включает изоформы PDE1, образованные несколькими вариантами сплайсинга. Оно включает три подтипа, PDE1A, PDE1B и PDE1C, которые дополнительно подразделяются на различные изоформы. В контексте настоящего изобретения PDE1 и ферменты PDE1 являются синонимами и относятся к ферментам PDE1A, PDE1B и PDE1C, а также к их изоформам.
ЗАМЕСТИТЕЛИ
Используемые в контексте настоящего изобретения выражения "галогено" и "галоген" используются взаимозаменяемо и относятся к фтору, хлору, брому или йоду.
Выражения "C1-С3алкил", "С1-С4алкил", "С1-С5алкил" и "C1-С6алкил" относятся к насыщенному углеводороду с прямой или разветвленной цепью, который имеет от одного до шести атомов углерода включительно. Примеры таких групп включают без ограничения метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-бутил и н-гексил.
Выражение "C3-С6циклоалкил" относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу и циклогексилу.
Выражение "алкокси" относится к насыщенной алкоксигруппе с прямой или разветвленной цепью, которая имеет от одного до шести атомов углерода включительно, при этом открытая валентность находится на кислороде. Примеры таких групп включают без ограничения метокси, этокси, н-бутокси, 2-метил-пентокси и н-гексилокси.
Выражение "арил" относится к фенильному кольцу, необязательно замещенному галогеном, C1-С6алкилом, C1-С6алкокси или галоген(C1-C6)алкилом, определенными выше.
Выражение "гетероарил" относится к моноциклическому или полициклическому ароматическому кольцу, содержащему атомы углерода, атомы водорода и один или несколько гетероатомов, предпочтительно 1-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. Типичные примеры гетероарильных групп включают без ограничения пиридинил, пиридазинил, триазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, (1,2,3,)- и (1,2,4)-триазолил, пиразинил, пиримидинил, тетразолил, фуранил, тиофенил, изоксазолил, тиазолил, изоксазолил и оксазолил. Гетероарильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или двумя подходящими заместителями. Гетероарил согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой моноциклический 5- или 6-членный гетероарил, где кольцо содержит 2-5 атомов углерода и 1-3 гетероатома, обозначаемый в данном документе как "моноциклический 5- или 6-членный гетероарил".
ИЗОМЕРНЫЕ ФОРМЫ
Если соединения согласно настоящему изобретению содержат один или несколько хиральных центров, ссылка на любое из соединений будет, если не указано иное, охватывать любые из энантиомерно или диастереомерно чистых соединений, а также смеси энантиомеров или диастереомеров в любом соотношении.
Например, ссылка на соединение 8-фтор-7-метокси-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин без какого-либо дополнительного описания охватывает (R)- 8-фтор-7-метокси-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин, (S)- 8-фтор-7-метокси-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин, а также смеси энантиомеров в любом соотношении, в том числе рацемическую смесь (±)8-фтор-7-метокси-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина.
Соответственно, ссылка на соединение 8-фтор-7-метокси-N-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин без какого-либо дополнительного описания охватывает все четыре стереоизомерных варианта, а также их смеси в любом соотношении, в том числе рацемические смеси.
Вышеупомянутое также применимо, если соединения согласно настоящему изобретению содержат более двух хиральных центров.
ИНГИБИТОРЫ PDE1
В контексте настоящего изобретения соединение считается ингибитором PDE1, если количество, требуемое для достижения уровня IC50 в отношении PDE1B, составляет 5 микромолей или менее, предпочтительно менее 4 микромолей, например, 3 микромоля или менее, более предпочтительно 2 микромоля или менее, например, 1 микромоль или менее, в частности, 500 нМ или менее. Согласно предпочтительным вариантам осуществления количество ингибитора PDE1, необходимое для достижения уровня IC50 в отношении PDE1B, составляет 400 нМ или менее, например, 300 нМ или менее, 200 нМ или менее, 100 нМ или менее, или даже 80 нМ или менее, например, 50 нМ или менее, например, 25 нМ или менее.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ
Настоящее изобретение также содержит фармацевтически приемлемые соли соединений. Такие соли включают кислотно-аддитивные соли. Кислотно-аддитивные соли включают соли неорганических кислот, а также органических кислот.
Типичные примеры подходящих неорганических кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, фосфорную, серную, сульфаминовую, азотную кислоты и т.п. Типичные примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, итаконовую, молочную, метансульфоновую, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памовую, бисметиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспарагиновую, стеариновую, пальмитиновую, EDTA, гликолевую, п-аминобензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую кислоты, теофиллин-уксусные кислоты, а также 8-галогентеофиллины, например, 8-бромтеофиллин и т.п. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых аддитивных солей неорганических или органических кислот включают фармацевтически приемлемые соли, приведенные в Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, содержание которого включено в данный документ посредством ссылки.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Как правило, для целей настоящего изобретения сольватированные формы считаются эквивалентными несольватированным формам.
ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ ЭФФЕКТИВНОЕ КОЛИЧЕСТВО
В данном контексте выражение "терапевтически эффективное количество" соединения означает количество, достаточное для излечения, облегчения или частичной остановки клинических проявлений данного заболевания и/или его осложнений при терапевтическом вмешательстве, предусматривающем введение указанного соединения. Количество, достаточное для осуществления этого, определяется как "терапевтически эффективное количество". Эффективные количества для каждой цели будут зависеть от тяжести заболевания или повреждения, а также от веса и общего состояния субъекта. Следует понимать, что определения соответствующей дозировки можно достигнуть с использованием общепринятого эксперимента, путем построения матрицы значений и тестирования различных точек в матрице, что находится в компетенции квалифицированного врача.
В данном контексте выражения "лечение" и "осуществление лечения" означают контроль и уход за пациентом с целью противодействия состоянию, такому как заболевание или расстройство. Выражение предназначено для включения полного спектра видов лечения данного состояния, от которого страдает пациент, таких как введение активного соединения для облегчения симптомов или осложнений, для приостановки прогрессирования заболевания, расстройства или состояния, для смягчения симптомов и осложнений и/или для предотвращения состояния, при этом предотвращение следует понимать как контроль и уход за пациентом с целью противодействия заболеванию, состоянию или расстройству, и оно предусматривает введение активных соединений для предотвращения появления симптомов или осложнений. При этом профилактический (превентивный) и терапевтический (клинический) виды лечения являются двумя отдельными аспектами настоящего изобретения. Подлежащим лечению пациентом предпочтительно является млекопитающее, в частности, человек.
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество одного из конкретных соединений, раскрытых в экспериментальном разделе в настоящем документе, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Соединения согласно настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или наполнителями в однократных или многократных дозах. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно составлять с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также с любыми другими известными вспомогательными средствами и наполнителями согласно общепринятым методикам, как, например, методикам, раскрытым в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2005.
Фармацевтические композиции можно специально составлять для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, ректальный, назальный, легочный, местный (в том числе буккальный и подъязычный), чрескожный, интрацистернальный, внутрибрюшинный, вагинальный и парентеральный (в том числе подкожный, внутримышечный, интратекальный, внутривенный и внутрикожный) пути. Следует принять во внимание, что путь будет зависеть от общего состояния и возраста подлежащего лечению субъекта, природы подлежащего лечению состояния и активного ингредиента.
Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые лекарственные формы, такие как капсулы, таблетки, драже, пилюли, таблетки для рассасывания, порошки и гранулы. При необходимости композиции можно получать с покрытиями, такими как энтеросолюбильные покрытия, или же их можно составлять с обеспечением контролированного высвобождения активного ингредиента, такого как замедленное или пролонгированное высвобождение, согласно способам, хорошо известным из уровня техники. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры.
Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные инъекционные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, подлежащие ресуспендированию в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях перед применением. Другие подходящие формы введения включают без ограничения суппозитории, аэрозоли, мази, кремы, гели, ингаляторы, кожные пластыри и имплантаты.
Типичные пероральные дозировки варьируют от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг массы тела в сутки. Типичные пероральные дозировки также варьируют от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг/кг веса тела в сутки. Типичные пероральные дозировки дополнительно варьируют от приблизительно 0,05 до приблизительно 10 мг/кг веса тела в сутки. Пероральные дозировки обычно вводят одной или несколькими дозировками, как правило, одной - тремя дозировками в сутки. Точная дозировка будет зависеть от частоты и способа введения, пола, возраста, веса и общего состояния подлежащего лечению субъекта, природы и тяжести подлежащего лечению состояния и каких-либо сопутствующих подлежащих лечению заболеваний, а также других факторов, очевидных специалистам в данной области.
Составы также могут быть представлены в единичной лекарственной форме с помощью способов, известных специалистам в данной области. В качестве примера типичная единичная лекарственная форма для перорального введения может содержать от приблизительно 0,01 до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 0,05 до приблизительно 500 мг или от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 200 мг.
В случае парентеральных путей, таких как внутривенное, интратекальное, внутримышечное и подобное введение, типичные дозы составляют порядка половины дозы, используемой для перорального введения.
Настоящее изобретение также предусматривает способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) и по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя. Согласно варианту осуществления настоящего изобретения соединение, используемое в вышеупомянутом способе, является одним из конкретных соединений, раскрытых в экспериментальном разделе в настоящем документе.
Соединения согласно настоящему изобретению, как правило, используют в виде свободного вещества или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Одним примером является кислотно-аддитивная соль соединения, которая характеризуется применимостью свободного основания. Если соединение формулы (I) содержит свободное основание, то такие соли получают общепринятым путем при обработке раствора или суспензии свободного основания формулы (I) молярным эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты. Выше описаны типичные примеры подходящих органических и неорганических кислот.
Для парентерального введения можно использовать растворы соединений формулы (I) в стерильном водном растворе, водном растворе пропиленгликоля, водном растворе витамина E или кунжутном или арахисовом масле. Такие водные растворы должны быть подходящим образом забуферены, если необходимо, а жидкий разбавитель сначала делают изотоническим с помощью достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Водные растворы являются особенно подходящими для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Соединения формулы (I) можно легко включить в известные стерильные водные среды с помощью стандартных методик, известных специалистам в данной области.
Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или заполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Примеры твердых носителей включают лактозу, сульфат кальция, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния, стеариновую кислоту и низшие алкиловые эфиры целлюлозы. Примеры жидких носителей включают без ограничения сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и воду. Подобным образом, носитель или разбавитель может включать любые материалы для замедленного высвобождения, известные из уровня техники, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, отдельно или смешанные с воском. Затем фармацевтические композиции, образованные путем объединения соединений формулы (I) с фармацевтически приемлемым носителем, легко вводят в виде множества лекарственных форм, подходящих для раскрытых путей введения. Составы в целях удобства могут быть представлены в единичной лекарственной форме с помощью известных в области фармацевтики способов.
Составы согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество активного ингредиента и необязательно подходящий наполнитель. Кроме того, доступные для перорального введения составы могут быть в форме порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или жидкой эмульсии по типу масло-в-воде или вода-в-масле.
Если для перорального введения используется твердый носитель, то препарат может быть таблетированным, помещенным в твердую желатиновую капсулу, в форме порошка или пеллеты, или же он может быть в форме пастилки или таблетки для рассасывания. Количество твердого носителя будет существенно варьировать, но будет находиться в диапазоне от приблизительно 25 мг до приблизительно 1 г на дозированную единицу. Если используется жидкий носитель, то препарат может быть в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной инъекционной жидкости, такой как водная или неводная жидкая суспензия или раствор.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно получать с помощью общепринятых в данной области способов. Например, таблетки можно получать путем смешивания активного ингредиента с обычными вспомогательными средствами и/или разбавителями, а затем прессования смеси в стандартной таблетирующей машине для получения таблеток. Примеры вспомогательных средств или разбавителей включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и т.п. Можно использовать любые другие вспомогательные средства или добавки, обычно применяемые для таких целей, как, например, красители, ароматизаторы, консерванты и т.д., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.
ЛЕЧЕНИЕ РАССТРОЙСТВ
Как упоминалось выше, соединения формулы (I) являются ингибиторами фермента PDE1 и в связи с этим применимы для лечения соответствующих неврологических и психических расстройств.
Таким образом, настоящее изобретение предусматривает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, а также фармацевтическую композицию, содержащую такое соединение, для применения при лечении нейродегенеративного расстройства, психического расстройства или наркотической зависимости у млекопитающих, в том числе людей, где нейродегенеративное расстройство выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, мультиинфарктной деменции, алкогольной деменции или другой связанной с наркотиками деменции, деменции, ассоциированной с внутричерепными опухолями или травмой мозга, деменции, ассоциированной с болезнью Гентингтона или болезнью Паркинсона, или деменции, ассоциированной с AIDS; делирия; амнестического расстройства; посттравматического стрессового расстройства; умственной отсталости; нарушения способности к обучению, например, нарушения способности к чтению, нарушения способности к математике или нарушения способности к письменному изложению; синдрома дефицита внимания-гиперактивности; и возрастного снижения когнитивных способностей; и где психическое расстройство выбрано из группы, состоящей из шизофрении, например, параноидального, гебефренического, кататонического, недифференцированного или остаточного типа; шизофреноформного расстройства; шизоаффективного расстройства, например, бредового типа или депрессивного типа; бредового расстройства; интоксикационного психического расстройства, например, психоза, индуцированного алкоголем, амфетамином, марихуаной, кокаином, галлюциногенами, летучими веществами наркотического действия, опиоидами или фенциклидином; расстройства личности параноидального типа и расстройства личности шизоидного типа; и где наркотической зависимостью является алкогольная, амфетаминовая, кокаиновая или опиатная зависимость.
Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно использовать как отдельный активный ингредиент или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами в лечении заболеваний или состояний, при которых полезны соединения в соответствии с настоящим изобретением, при этом объединение лекарственных средств вместе является более безопасным или более эффективным, нежели каждое лекарственное средство по отдельности. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению можно использовать в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами, которые лечат, предотвращают, регулируют, облегчают или снижают риск побочных эффектов или токсичности соединений согласно настоящему изобретению. Такие другие лекарственные средства можно вводить путем и в количестве, обычно применяемыми таким образом, одновременно или последовательно с соединениями согласно настоящему изобретению. Следовательно, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению включают фармацевтические композиции, которые содержат один или несколько других активных ингредиентов в дополнение к соединениям согласно настоящему изобретению. Комбинации можно вводить как часть комбинированного препарата в виде единичной лекарственной формы, или как набор, или лечебный протокол, где одно или несколько дополнительных лекарственных средств вводят в отдельных лекарственных формах как часть режима лечения.
Настоящее изобретение предусматривает способ лечения млекопитающего, в том числе человека, страдающего нейродегенеративным расстройством, выбранным из нарушения когнитивных функций или двигательного расстройства, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает способ лечения нейродегенеративного расстройства или состояния у млекопитающего, в том числе человека, при этом способ включает введение упомянутому млекопитающему количества соединения формулы (I), эффективного для ингибирования PDE1.
Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения субъекта, страдающего психическим расстройством, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). Примеры психических расстройств, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают без ограничения синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD), шизофрению, например, параноидального, гебефренического, кататонического, недифференцированного или остаточного типа; шизофрениформное расстройство; шизоаффективное расстройство, например, бредового типа или депрессивного типа; бредовое расстройство; интоксикационное психическое расстройство, например, психоз, индуцированный алкоголем, амфетамином, марихуаной, кокаином, галлюциногенами, летучими веществами наркотического действия, опиоидами или фенциклидином; расстройство личности параноидального типа и расстройство личности шизоидного типа; при этом тревожное расстройство выбрано из панического расстройства; агорафобии; специфической фобии; социальной фобии; обсессивно-компульсивного расстройства; посттравматического стрессового расстройства; острого стрессового расстройства и генерализованного тревожного расстройства.
Было обнаружено, что соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли можно преимущественно вводить в комбинации по меньшей мере с одним нейролептическим средством (которым может быть типичное или атипичное антипсихотическое средство) для обеспечения улучшенного лечения психических расстройств, таких как шизофрения. Комбинации, применения и способы лечения согласно настоящему изобретению также могут обеспечивать преимущества при лечении пациентов, которые не способны адекватно отвечать или которые устойчивы к другим известным видам лечения.
Таким образом, настоящее изобретение предусматривает способ лечения млекопитающего, страдающего психическим расстройством, таким как шизофрения, при этом способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), отдельно или в виде комбинированной терапии совместно по меньшей мере с одним нейролептическим средством.
Используемое в настоящем документе выражение "нейролептическое средство" относится к лекарственным средствам, которые по отношению к когнитивной функции и поведению обладают эффектом антипсихотических лекарственных средств, уменьшающим спутанность сознания, бред, галлюцинации и психомоторное возбуждение у пациентов с психозом. Нейролептические средства, также известные как основные транквилизаторы и антипсихотические лекарственные средства, включают без ограничения типичные антипсихотические лекарственные средства, в том числе фенотиазины, дополнительно разделяемые на алифатические соединения, пиперидины и пиперазины, тиоксантены (например, цисординол), бутирофеноны (например, галоперидол), дибензоксазепины (например, локсапин), дигидроиндолоны (например, молиндон), дифенилбутилпиперидины (например, пимозид), и атипичные антипсихотические лекарственные средства, в том числе бензисоксазолы (например, рисперидон), сертиндол, оланзапин, кветиапин, осанетант и зипрасидон.
Особенно предпочтительными нейролептическими средствами для применения в настоящем изобретении являются сертиндол, оланзапин, рисперидон, кветиапин, арипипразол, галоперидол, клозапин, зипрасидон и осанетант.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает способ лечения субъекта, страдающего нарушением когнитивных функций, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). Примеры нарушений когнитивных функций, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают без ограничения болезнь Альцгеймера, мультиинфарктную деменцию, алкогольную деменцию или другую ассоциированную с наркотиками деменцию, деменцию, ассоциированную с внутричерепными опухолями или травмой мозга, деменцию, ассоциированную с болезнью Гентингтона или болезнью Паркинсона, или деменцию, ассоциированную с AIDS; делирий; амнестическое расстройство; посттравматическое стрессовое расстройство; умственную отсталость; нарушение способности к обучению, например, нарушение способности к чтению, нарушение способности к математике или нарушение способности к письменному изложению; синдром дефицита внимания-гиперактивности и возрастное снижение когнитивных способностей.
Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения двигательного расстройства, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). Примеры двигательных расстройств, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают без ограничения болезнь Гентингтона и дискинезию, ассоциированную с терапией агонистами дофамина. Настоящее изобретение дополнительно предусматривает способ лечения двигательного расстройства, выбранного из болезни Паркинсона и синдрома беспокойных ног, который включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I).
Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения расстройства настроения, при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I). Примеры расстройств настроения и эпизодов настроения, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают без ограничения большой депрессивный эпизод слабой, умеренной и тяжелой степени, маниакальный или смешанный эпизод настроения, гипоманиакальный эпизод настроения; депрессивный эпизод с типичными признаками; депрессивный эпизод с меланхолическими признаками; депрессивный эпизод с кататоническими признаками; эпизод настроения с дебютом в послеродовой период; постинсультная депрессия; большое депрессивное расстройство; дистимическое расстройство; малое дистимическое расстройство; предменструальное дисфорическое расстройство; постпсихотическое депрессивное расстройство при шизофрении; большое депрессивное расстройство, развивающееся на фоне психотического расстройства, такого как бредовое расстройство или шизофрения; биполярное расстройство, например, биполярное расстройство I, биполярное расстройство II и циклотимическое расстройство. Подразумевается, что расстройство настроения является психическим расстройством.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает способ лечения расстройства, включающего в качестве симптома дефицит внимания и/или когнитивных функций у млекопитающего, в том числе человека, при этом способ включает введение упомянутому млекопитающему количества соединения формулы (I), эффективного для лечения упомянутого расстройства.
Другие расстройства, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, представляют собой обсессивно-компульсивные расстройства, синдром Туретта и другие тиковые расстройства.
Как используется в настоящем документе, и если не указано иное, "нейродегенеративное расстройство или состояние" относится к расстройству или состоянию, которое вызвано дисфункцией и/или гибелью нейронов в центральной нервной системе. Лечение этих расстройств и состояний можно облегчать путем введения средства, которое предотвращает дисфункцию или гибель нейронов, подверженных риску при этих расстройствах или состояниях, и/или усиливает функцию поврежденных или здоровых нейронов таким образом, чтобы компенсировать потерю функции, вызванную дисфункцией или гибелью подверженных риску нейронов. Используемое в настоящем документе выражение "нейротрофическое средство" относится к веществу или средству, которое обладает некоторыми или всеми из этих свойств.
Примеры нейродегенеративных расстройств и состояний, которые можно лечить согласно настоящему изобретению, включают без исключения болезнь Паркинсона; болезнь Гентингтона; деменцию, например, болезнь Альцгеймера, мультиинфарктную деменцию, деменцию, ассоциированную с AIDS, и лобно-височную деменцию; нейродегенерацию, ассоциированную с травмой мозга; нейродегенерацию, ассоциированную с инсультом, нейродегенерацию, ассоциированную с церебральным инфарктом; индуцированную гипогликемией нейродегенерацию; нейродегенерацию, ассоциированную с эпилептическими приступами; нейродегенерацию, ассоциированную с отравлением нейротоксинами; и мультисистемную атрофию.
Согласно одному варианту осуществления нейродегенеративное расстройство или состояние включает нейродегенерацию средних шипиковых нейронов полосатого тела у млекопитающего, в том числе человека.
Согласно дополнительному варианту осуществления настоящего изобретения нейродегенеративным расстройством или состоянием является болезнь Гентингтона.
Все ссылки, включая публикации, патентные заявки и патенты, цитируемые в данном документе, включены при помощи ссылки в данный документ во всей своей полноте и в той же степени, как если бы каждая ссылка была индивидуально и конкретно обозначена для включения при помощи ссылки и приведена во всей своей полноте (в максимальной степени, допускаемой законом).
Заголовки и подзаголовки используют в настоящем документе исключительно для удобства, и их не следует рассматривать как ограничивающие настоящее изобретение каким-либо образом.
Применение всевозможных примеров или типичной фразы (в том числе "так, например", "например", "к примеру" и "как таковой") в настоящем описании предназначено исключительно для лучшего освещения настоящего изобретения и не является ограничением объема настоящего изобретения, если не указано иное.
Цитирование и включение патентных документов в настоящий документ служит исключительно для удобства и не отражает какую-либо оценку действительности, патентоспособности и/или юридической силы таких патентных документов.
Настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты объекта, перечисленного в приложенной к данному документу формулы изобретения согласно действующему законодательству.
СОЕДИНЕНИЯ СОГЛАСНО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ РАЗДЕЛ
ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ СОГЛАСНО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
Соединения общей формулы I в соответствии с настоящим изобретением можно получать, как описано в следующих схемах реакций. Если иное не указано, на схемах реакций и в следующем обсуждении R1-R10 и X являются такими, как определено выше. На схеме 1 ниже показана реакция связывания между соединением формулы II и производным 3-аминотетрагидрофурана формулы III с получением соединений замещенного галогенированного хиназолин-THF-амина формулы I.
Схема 1
L представляет собой уходящую группу, например, Cl, Br, I, метансульфонил, 4-толуолсульфонил. Эту реакцию обычно проводят в растворителе, таком как, например, толуол, необязательно в присутствии карбонатного основания, в диапазоне температур от приблизительно 0°C до приблизительно 200°C. Другие подходящие растворители включают бензол, хлороформ, диоксан, этилацетат, 2-пропанол и ксилол. Альтернативно, можно использовать смеси растворителей, такие как толуол/2-пропанол. Предпочтительно реагенты нагревают с обратным холодильником в DMSO или DMF в течение периода времени от приблизительно 2 часов до приблизительно 24 часов, необязательно используя микроволновую печь.
Реакцию, показанную на схеме 1, можно также легко проводить с помощью способа, катализируемого палладием. Обычно смесь соединения формулы II, соединения формулы III и источника палладия (II), такого как Pd(OAc)2 или Pd2(dba)3, нагревают в подходящем растворителе, таком как толуол, в присутствии бисфосфинового лиганда, такого как 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил "BINAP", и алкоксидного основания, такого как трет-бутоксид натрия. Реакционную смесь перемешивают при 100°C в течение 7 ч. с последующей очисткой продукта при помощи препаративной ВЭЖХ с получением желаемого продукта.
Исходные материалы формулы II, т.е. хиназолины, или коммерчески доступны, или могут быть получены как описано в литературе, например, Dechantsreiter, Michael А. и соавт. из международной заявки PCT 2013192345, поданной 27 декабря 2013 г., Armarego, Wilfred L.F. and Reece, Phillip A. Australian Journal of Chemistry, 34(7), 1561-6; 1981, или как описано в данной патентной заявке.
Исходные материалы формулы III или коммерчески доступны, или могут быть получены способами, аналогичными способам, описанным в литературе, например, Wipf, Peter; Manojlovic, Marija D. Beilstein Journal of Organic Chemistry (2011), 7, 824-830, Yoshimitsu, Y. et al. Journal of Organic Chemistry (2010), 75(11), 3843-3846, Shiau, T.P. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009), 19(4), 1110-1114.
Соединения формулы I, где R2 не является водородом, можно получать алкилированием соединений формулы IV, где R2 является водородом, при помощи алкилгалогенида формулы V, как показано на схеме 2.
Схема 2
Данную реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, диметилацетамид, тетрагидрофуран или ацетонитрил, в присутствии подходящего основания, такого как карбонатное основание, например, карбонат калия, или третичного аминного основания, например, триэтиламина или диизопропилэтиламина, или сильного основания, такого как гидрид натрия, при температуре в диапазоне от приблизительно 0°C до приблизительно 100°C.
Раскрытое в данном документе настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.
Общие способы
Аналитические данные LC-MS получали с использованием способов, определенных ниже.
Способ 1. Использовали систему LCMS Agilent 1200 с детектором ELS. Колонка: Agilent TC-C18, 5 мкм, 2,1×50 мм; температура колонки: 50°C; система растворителей: A = вода/трифторуксусная кислота (99,9:0,1) и B = ацетонитрил/трифторуксусная кислота (99,95:0,05); способ: линейное градиентное элюирование с А:В=99:1-0:100 за 4,0 минут при скорости потока 0,8 мл/минуту.
Способ 2. Использовали систему LCMS Agilent 1200 с детектором ELS. Колонка: XBridge ShieldRP18, 5 мкм, 50×2,1 мм; температура колонки: 40°C; система растворителей: A = вода/NH3 *H2O (99,95:0,05) и B = ацетонитрил; способ: линейное градиентное элюирование с А:В=95:5-0:100 за 3,4 минут при скорости потока 0,8 мл/минуту.
Способ 3. Использовали систему LCMS Agilent 1200 с детектором ELS. Колонка: XBridge ShieldRP18, 5 мкм, 50×2,1 мм; температура колонки: 40°C; система растворителей: A = вода/NH3 *H2O (99,95:0,05) и B = ацетонитрил; способ: линейное градиентное элюирование с А:В=99:1-0:100 за 3,4 минут при скорости потока 0,8 мл/минуту.
Способ 4. Использовали систему LCMS Agilent 1100 с детектором ELS. Колонка: YMC ODS-AQ, 5 мкм, 50×2,0 мм; температура колонки: 50°C; система растворителей: А=0,1% TFA в воде, а B=0,05% TFA в ацетонитриле; способ: линейное градиентное элюирование с A:B=99:1-5:95 за 3,5 минут при скорости потока 0,8 мл/минуту.
Способ 5. Использовали систему LCMS Agilent 1200 с детектором ELS. Колонка: Agilent TC-C18 5 мкм; 2,1×50 мм; температура колонки: 50°C; система растворителей: A = вода/трифторуксусная кислота (99,9:0,1) и B = ацетонитрил/трифторуксусная кислота (99,95:0,05); способ: элюирование в линейном градиенте с А:В=90:10-0:100 за 4,0 минуты при скорости потока 0,8 мл/мин.
Очистку посредством препаративной LC-MS выполняли на устройстве РЕ Sciex API 150ЕХ с химической ионизацией при атмосферном давлении. Колонка: YMC ODS-A 50X20 мм с размером частиц 5 мкм; система растворителей: A = вода/трифторуксусная кислота (99,965:0,035) и B = ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота (94,965:5:0,035); способ: линейное градиентное элюирование с A:B=80:20-0:100 за 7 минут при скорости потока 22,7 мл/минуту. Сбор фракций выполняли с помощью масс-спектроскопического детектирования MS с разделенным потоком.
Препаративную SFC выполняли на приборе Thar 80. Приведенные в качестве примера условия не ограничиваются приведенными ниже: Колонка AD 250 X 30 мм с размером частиц 20 мкм; температура колонки: 38°C, подвижная фаза: сверхкритический CO2/EtOH (0,2% NH3H2O)=45/55.
Синтез промежуточного соединения I
4-Хлор-8-фтор-7-метоксихиназолин
Стадия 1. Коммерчески доступною (CAS 1180497-45-3) 2-амино-3-фтор-4-метоксибензойную кислоту (8 г, 43,21 ммоль) и ацетат аммония (67 г, 864 моль) в триметоксиметане (250 мл) перемешивали при 100°C в течение 12 ч. Смесь отфильтровывали и промывали водой (3×20 мл), белое твердое вещество сушили под вакуумом с получением 8-фтор-7-метоксихиназолин-4(3H)-она (8 г, 95%).
Стадия 2. К смеси 8-фтор-7-метоксихиназолин-4(3H)-она (4,0 г, 20,6 ммоль) и диизопропилэтиламина (11 г, 82 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли POCl2 (6,32 г, 41,2 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 100°C в течение 12 ч. Смесь затем охлаждали до 20°C и выливали в ледяную воду (100 мл). Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (3×100 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (3×10 мл) и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата и петролейного эфира с получением 3 г 4-хлор-8-фтор-7-метоксихиназолина (70%).
Пример 1
8-Фтор-7-метокси-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин
Смесь 4-хлор-8-фтор-7-метоксихиназолина (560 мг, 2,63 ммоль), (+/-)-3-метилтетрагидрофуран-3-амингидрохлорида (400 мг, 2,92 ммоль) и K2CO3 (800 мг, 5,84 ммоль) в DMSO (30 мл) перемешивали при 100°C в течение 12 часов. Раствор затем выливали в ледяную воду (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (3×10 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата и петролейного эфира с получением 320 мг (+/-)-8-фтор-7-метокси-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (44%).
Рацемическую смесь (320 мг) очищали разделением посредством SFC (колонка: AY (250 мм*30 мм, 5 мкм)) и нумеровали согласно порядку элюирования:
Стереоизомер 1 (первое элюирование посредством SFC): 140 мг
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,66 (s, 1Н), 7,44 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,19 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 5,68 (s, 1Н), 4,16 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 4,05 (s, 3H), 4,02-3,98 (m, 2Н), 3,87 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 2,66-2,60 (m, 1Н), 2,17-2,09 (m, 1Н), 1,75 (s, 3H).
LC-MS: (масса/заряд) 278,1 (МН+) tR (минуты, Способ 1) = 1,84 минуты.
[α]20 D=18° (c=0,1 мг/мл, метанол).
Стереоизомер 2 (второе элюирование посредством SFC): 160 мг
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,66 (s, 1Н), 7,44 (dd, J=8,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,19 (t, J=8,4 Гц, 1Н), 5,70 (s, 1Н), 4,16 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 4,05 (s, 3H), 4,02-3,98 (m, 2Н), 3,87 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 2,66-2,60 (m, 1Н), 2,16-2,09 (m, 1Н), 1,75 (s, 3H).
LC-MS: (масса/заряд) 278,1 (МН+) tR (минуты, Способ 1) = 1,84 минуты.
[α]20 D=-26° (с=0,1 мг/мл, метанол)
Пример 2
8-Фтор-7-метокси-N-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин
Стадия 1. Раствор 4-хлор-8-фтор-7-метоксихиназолина (440 мг, 2,06 ммоль), тетрагидрофуран-3-амина (200 мг, 2,29 ммоль) и диизопропилэтиламина (600 мг, 4,58 ммоль) в DMF (30 мл) перемешивали при 100°C в течение 12 ч. Раствор концентрировали под вакуумом, а остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата и петролейного эфира с получением 500 мг 8-фтор-7-метокси-N-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (83%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2. К раствору 8-фтор-7-метокси-N-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (480 мг, 1,83 ммоль) в THF (20 мл) добавляли 60% суспензию NaH в минеральном масле (100 мг, 2,74 ммоль) при 0°C, затем его перемешивали при 0°C в течение 30 мин., а затем позволяли нагреться до комнатной температуры. Добавляли метилйодид (388 мг, 2,74 ммоль) при 20°C и реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 12 ч. Раствор гасили насыщ. водн. NH4Cl (2 мл), а затем концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли дихлорметаном (100 мл), промывали солевым раствором (3×10 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата и петролейного эфира с получением 230 мг 8-фтор-7-метокси-N-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (46%).
Смесь стереоизомеров (230 мг) очищали разделением посредством SFC (колонка: AD-H (250 мм*30 мм, 5 мкм)) и нумеровали согласно порядку элюирования:
Стереоизомер 1 (первое элюирование посредством SFC): 75 мг
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,66 (s, 1Н), 7,77-7,74 (m, 1Н), 7,19-7,15 (m, 1Н), 5,29-5,23 (m, 1Н), 4,17-4,12 (m, 1Н), 4,07 (s, 3H), 3,99 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 3,75 (q, J=7,6 Гц, 1Н), 3,32 (s, 3H), 2,49-2,44 (m, 1Н), 2,12-2,08 (m, 1Н).
LC-MS: (масса/заряд) 278,1 (МН+) tR (минуты, Способ 1) = 1,78 минуты.
[α]20 D=-15° (с=0,1 мг/мл, метанол)
Стереоизомер 2 (второе элюирование посредством SFC): 80 мг
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,66 (s, 1Н), 7,76 (dd, J=9,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,18 (dd, J=9,2, 8,0 Гц, 1Н), 5,31-5,23 (m, 1Н), 4,17-4,12 (m, 1Н), 4,06 (s, 3H), 3,99 (d, J=5,6 Гц, 2Н), 3,75 (q, J=7,6 Гц, 1Н), 3,32 (s, 3H), 2,48-2,44 (m, 1Н), 2,12-2,08 (m, 1Н).
LC-MS: (масса/заряд) 278,1 (МН+) tR (минуты, Способ 1) = 1,79 минуты.
[α]20 D=16° (с=0,1 мг/мл, метанол)
Пример 3
8-Фтор-7-метокси-N-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин
Раствор 4-хлор-8-фтор-7-метоксихиназолина (500 мг, 2,35 ммоль), 2-метилтетрагидрофуран-3-амингидрохлорида (388 мг, 2,82 ммоль) и диизопропилэтиламина (607 мг, 4,70 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали при 100°C в течение 12 часов. Раствор концентрировали под вакуумом, а остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата и петролейного эфира с получением 600 мг 8-фтор-7-метокси-N-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина в виде смеси всех четырех возможных стереоизомеров (84%).
Смесь стереоизомеров (600 мг) очищали разделением посредством SFC (колонка: AD (250 мм*30 мм, 5 мкм)) и нумеровали согласно порядку элюирования:
Стереоизомер 1 (первое элюирование посредством SFC): 180 мг
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,66 (s, 1Н), 7,47 (dd, J=8,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,21 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 5,72 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 4,64-4,58 (m, 1Н), 4,09-3,98 (m, 6Н), 2,59-2,50 (m, 1Н), 2,00-1,96 (m, 1Н), 1,36 (d, J=6,4 Гц, 3H).
LC-MS: (масса/заряд) 278,1 (МН+) tR (минуты, Способ 1) = 1,84 минуты.
[α]20 D=-23° (с=0,1 мг/мл, метанол)
Стереоизомер 2 (второе элюирование посредством SFC): 80 мг
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,65 (s, 1Н), 7,48 (dd, J=9,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,24-7,20 (m, 1Н), 5,68 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 5,07-5,02 (m, 1Н), 4,11-4,01 (m, 5Н), 3,85-3,82 (m, 1Н), 2,56-2,50 (m, 1Н), 2,03-1,99 (m, 1Н), 1,26 (d, J=6,0 Гц, 3H).
LC-MS: (масса/заряд) 278,1 (МН+) tR (минуты, Способ 1) = 1,82 минуты.
[α]20 D=22° (с=0,1 мг/мл, метанол)
Стереоизомер 3 (третье элюирование посредством SFC): 180 мг
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,64 (s, 1Н), 7,48 (dd, J=9,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,24-7,19 (m, 1Н), 5,71 (d, J=8,4 Гц, 1Н), 5,07-5,02 (m, 1Н), 4,11-4,01 (m, 5Н), 3,85-3,82 (m, 1Н), 2,56-2,50 (m, 1Н), 2,03-1,97 (m, 1Н), 1,26 (d, J=6,4 Гц, 3H).
LC-MS: (масса/заряд) 278,1 (МН+) tR (минуты, Способ 1) = 1,81 минуты.
[α]20 D=-21° (с=0,1 мг/мл, метанол)
Стереоизомер 4 (четвертое элюирование посредством SFC): 80 мг
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,66 (s, 1Н), 7,47 (dd, J=8,8, 1,2 Гц, 1Н), 7,21 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 5,72 (d, J=7,2 Гц, 1Н), 4,64-4,60 (m, 1Н), 4,09-3,98 (m, 6Н), 2,59-2,50 (m, 1Н), 2,00-1,93 (m, 1Н), 1,36 (d, J=6,4 Гц, 3H).
LC-MS: (масса/заряд) 278,1 (МН+) tR (минуты, Способ 1) = 1,85 минуты.
[α]20 D=34° (с=0,1 мг/мл, метанол)
Синтез промежуточного соединения II
4,8-дихлор-7-метоксихиназолин
Стадия 1. К суспензии коммерчески доступной (CAS 33234-36-5) 2-хлор-3-метоксибензойной кислоты (19,5 г, 104 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) и H2O (100 мл) при комнатной температуре по каплям добавляли бром (10,8 мл, 209 ммоль). Полученную в результате смесь нагревали при 60°C в течение ночи. Затем охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали дихлорметаном (3×200 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (3×300 мл), сушили над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали с получением 23 г 6-бром-2-хлор-3-метоксибензойной кислоты (83%).
Стадия 2. К суспензии 6-бром-2-хлор-3-метоксибензойной кислоты (10 г, 38 ммоль) в толуоле (200 мл) добавляли дифенилфосфорилазид (12,2 мл, 56,6 ммоль), триэтиламин (15,8 мл, 113 ммоль) и трет-бутанол (18,0 мл, 188 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 2 ч. в N2. Смесь выпаривали и остаток разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали 5% водным раствором лимонной кислоты, водой, насыщ. водн. NaHCO3, солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата и петролейного эфира с получением 12 г трет-бутил-(6-бром-2-хлор-3-метоксифенил)карбамата (95%).
Стадия 3. К ледяному раствору трет-бутил-(6-бром-2-хлор-3-метоксифенил)карбамата (12 г, 37 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 5 ч. Раствор затем концентрировали, а осадок разбавляли дихлорметаном, доводили до pH=9 при помощи насыщ. водн. NaHCO3, промывали водой, сушили над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали с получением 8,3 г 6-бром-2-хлор-3-метоксианилина (98%).
Стадия 4. К раствору 6-бром-2-хлор-3-метоксианилина (8,3 г, 35 ммоль) в метаноле (300 мл) добавляли 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (2,90 г, 7,02 ммоль), Pd(AcO)2 (1,58 г, 7,02 ммоль) и триэтиламин (4,89 мл, 35,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°C в атмосфере CO (3 МПа) в течение 2 дней. Смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали. Фильтрат концентрировали, а остаток растворяли в дихлорметане. Полученный в результате раствор промывали водой, сушили над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата и петролейного эфира с получением 5,0 г метил-2-амино-3-хлор-4-метоксибензоата (65%).
Стадия 5. К раствору метил-2-амино-3-хлор-4-метоксибензоата (4,95 г, 23,0 ммоль) в смеси THF (60 мл) и H2O (30 мл) добавляли LiOH⋅H2O (2,89 г, 68,8 ммоль). Смесь нагревали при 50°C в течение 3 дней. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом. Водную фазу подкисляли водн. KHSO4 до pH=3, отфильтровывали и осадок на фильтре собирали, промывали водой и сушили с получением 3,2 г 2-амино-3-хлор-4-метоксибензойной кислоты (69%).
Стадия 6. К раствору 2-амино-3-хлор-4-метоксибензойной кислоты (700 мг, 3,47 ммоль) в CH(OMe)3 (40 мл) добавляли ацетат аммония (5,35 г, 69,4 ммоль). Смесь затем нагревали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали и осадок на фильтре собирали, промывали водой и сушили с получением 630 мг 8-хлор-7-метоксихиназолин-4(3H)-она (86%).
Стадия 7. К ледяному раствору 8-хлор-7-метоксихиназолин-4(3H)-она (630 мг, 2,99 ммоль) в толуоле (15 мл) по каплям добавляли POCl3 (0,56 мл, 6,0 ммоль) и диизопропилэтиламин (2,08 мл, 12,0 ммоль). Смесь нагревали при 100°C в течение ночи, затем охлаждали до комнатной температуры и аккуратно выливали в ледяную воду. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2×30 мл). Объединенные органические фазы промывали водой, сушили над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента дихлорметана и этилацетата с получением 580 мг 4,8-дихлор-7-метоксихиназолина (85%).
Пример 4
8-Хлор-7-метокси-N-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин
К раствору 4,8-дихлор-7-метоксихиназолина (650 мг, 2,84 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) добавляли тетрагидрофуран-3-амин (297 мг, 3,41 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,99 мл, 5,7 ммоль). Через смесь барботировали N2 в течение 5 минут. Реакционную смесь затем нагревали при 100°C в течение 3 ч. в атмосфере N2. Неочищенную смесь концентрировали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата и петролейного эфира с получением 650 мг 8-хлор-7-метокси-N-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (82%).
Рацемическую смесь (650 мг) очищали разделением посредством SFC (колонка: Chiral Рак AD 5 мкм, Daicel Chemical Industries, Ltd, 250×30 мм внутренний диаметр) и нумеровали согласно порядку элюирования:
Стереоизомер 1 (первое элюирование посредством SFC): 200 мг
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,45 (s, 1Н), 8,20 (d, J=9,29 Гц, 1Н), 7,38 (d, J=9,29 Гц, 1Н), 3,99~4,07 (m, 5Н), 3,77~3,89 (m, 2Н), 2,32~2,42 (m, 1Н), 2,04~2,14 (m, 1Н).
LC-MS: (масса/заряд) 280,1 (МН+) tR (минуты, Способ 2) = 1,58 минуты
[α]D 20 +38,3° (с=0, 10, метанол).
Стереоизомер 2 (второе элюирование посредством SFC): 200 мг
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГЦ): δ 8,45 (s, 1Н), 8,20 (d, J=9,29 Гц, 1Н), 7,38 (d, J=9,05 Гц, 1Н), 3,99~4,07 (m, 5Н), 3,77~3,89 (m, 2Н), 2,32~2,42 (m, 1Н), 2,04~2,14 (m, 1Н).
LC-MS: (масса/заряд) 280,1 (МН+) tR (минуты, Способ 1) = 1,57 минуты
[α]D 20 -32,0° (с=0, 10, метанол).
Пример 5
8-Хлор-7-метокси-N-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин
К раствору 4,8-дихлор-7-метоксихиназолина (450 мг, 1,96 ммоль) в DMF (20 мл) добавляли 2-метилтетрагидрофуран-3-амин (смесь всех 4 стереоизомеров) (322 мг, 2,36 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,03 мл, 5,89 ммоль). Через смесь барботировали N2 в течение 5 минут, а затем ее нагревали при 100°C в течение ночи. Неочищенную смесь концентрировали и остаток очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата и петролейного эфира с получением 450 мг 8-хлор-7-метокси-N-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (78%) в виде смеси всех четырех возможных стереоизомеров.
Смесь стереоизомеров (750 мг) очищали разделением посредством SFC (колонка: Chiral Рак AD 5 мкм, Daicel Chemical Industries, Ltd) и нумеровали согласно порядку элюирования:
Стереоизомер 1 (первое элюирование посредством SFC): 131 мг
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,45 (s, 1Н), 8,19 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 7,39 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 4,52~4,57 (m, 1Н), 4,04 (s, 4Н), 3,97~4,02 (m, 2Н), 2,41~2,50 (m, 1Н), 1,97~2,04 (m, 1Н), 1,32 (d, J=6,4 Гц, 3H).
LC-MS: (масса/заряд) 294,1 (МН+) tR (минуты, Способ 1) = 1,93 минуты
[α]D 20=-59,3° (с=0, 10, метанол).
Стереоизомер 2 (второе элюирование посредством SFC): 97 мг
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,43 (s, 1Н), 8,25 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,39 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 5,01-5,06 (m, 1Н), 4,09~4,14 (m, 2Н), 4,04 (s, 3H), 3,72 (q, J=8,0 Гц, 3H), 2,40~2,46 (m, 1Н), 2,10~2,14 (m, 1Н), 1,09 (d, J=6,0 Гц, 3H).
LC-MS: (масса/заряд) 294,1 (МН+) tR (минуты, Способ 2) = 1,73 минуты
[α]D 20=-28,3° (с=0, 10, метанол).
Стереоизомер 3 (третье элюирование посредством SFC): 37 мг
1H ЯМР (CD3OD varian 400): δ 8,43 (s, 1Н), 8,24 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,38 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 5,00~5,05 (m, 1Н), 4,10~4,14 (m, 2Н), 4,04 (s, 3H), 3,72 (q, J=8,0 Гц, 3H), 2,41~2,46 (m, 1Н), 2,09~2,14 (m, 1Н), 1,09 (d, J=6,4 Гц, 3H).
LC-MS: (масса/заряд) 294,1 (МН+) tR (минуты, Способ 1) = 1,73 минуты
[α]D 20=+29,3° (с=0, 10, метанол).
Стереоизомер 4 (четвертое элюирование посредством SFC): 50 мг
1H ЯМР (Н000269489 Н20773-029-4А MeOD varian 400): δ 8,46 (s, 1Н), 8,20 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,39 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 4,53~4,57 (m, 1Н), 4,04 (s, 3H), 3,97~4,02 (m, 3H), 2,43~2,48 (m, 1Н), 1,99~2,04 (m, 1Н), 1,32 (d, J=6,4 Гц, 3H).
LC-MS: (масса/заряд) 294,1 (МН+) tR (минуты, Способ 1) = 1,77 минуты
[α]D 20=+62,7° (с=0, 10, метанол).
Пример 6
8-Хлор-7-метокси-N-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин, стереоизомер 1
К ледяному раствору стереоизомера 1 8-хлор-7-метокси-N-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (150 мг, 0,54 ммоль) в смеси THF (4 мл) и диметилформамида (2 мл) добавляли NaH (32 мг, 0,81 ммоль, 60% в минеральном масле). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Добавляли метилйодид (100 мг, 0,70 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем гасили насыщ. NH4Cl (водн.) (2 мл). Неочищенную реакционную смесь концентрировали и остаток очищали посредством препаративной TLC (дихлорметан/метанол = 50/1) с получением 8-хлор-7-метокси-N-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (стереоизомер 1).
23 мг (14%).
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,49 (s, 1Н), 8,11 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 7,39 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 5,24-5,30 (m, 1Н), 4,10-4,13 (m, 1Н), 4,06 (s, 3H), 3,94-3,98 (m, 2Н), 3,73 (q, J=8,0 Гц, 1Н), 3,34 (s, 3H), 2,45-2,49 (m, 1Н), 2,13-2,18 (m, 1Н).
LC-MS: (масса/заряд) 294,0 (МН+) tR (минуты, Способ 3) = 2,55 минуты
[α]D 20=19,3° (с=0, 10, CHCl3)
8-Хлор-7-метокси-N-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин, стереоизомер 2
К ледяному раствору стереоизомера 2 8-хлор-7-метокси-N-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (150 мг, 0,54 ммоль) в смеси THF (4 мл) и DMF (2 мл) добавляли NaH (32 мг, 0,81 ммоль, 60% в минеральном масле). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Затем добавляли CH3I (100 мг, 0,70 ммоль) при 0°C. Обеспечивали нагревание реакционной смеси до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили нас. NH4Cl (водн.) (2 мл). Затем концентрировали и остаток очищали посредством препаративной TLC (дихлорметан/метанол = 50/1) с получением стереоизомера 2 8-хлор-7-метокси-N-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина.
25 мг (16%).
1H ЯМР (Н000271637 Н20773-033-2B MeOD varian 400): δ 8,49 (s, 1Н), 8,11 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 7,40 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 5,24-5,31 (m, 1Н), 4,10-4,13 (m, 1Н), 4,06 (s, 3H), 3,94-3,98 (m, 2Н), 3,73 (q, J=7,6 Гц, 1Н), 3,34 (s, 3H), 2,44-2,49 (m, 1Н), 2,13-2,18 (m, 1Н).
LC-MS: (масса/заряд) 294,0 (МН+) tR (минуты, Способ 1) = 2,11 минуты
[α]D 20=-7,7° (с=0, 10, CHCl3).
Пример 7
8-Хлор-7-метокси-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин
К раствору 4,8-дихлор-7-метоксихиназолина (350 мг, 1,53 ммоль) в DMSO (30 мл) добавляли 3-метилтетрагидрофуран-3-амин (210 мг, 1,53 ммоль) и NaHCO3 (257 мг, 3,06 ммоль). Смесь нагревали при 100°C в течение 3 часов. Затем охлаждали до комнатной температуры и гасили при помощи H2O (10 мл). Полученную в результате смесь экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Объединенные органические фазы промывали при помощи H2O (50 мл), сушили над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Остаток очищали посредством препаративной HPLC с получением 200 мг 8-хлор-7-метокси-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (45%).
Рацемическую смесь (200 мг) очищали разделением посредством SFC (колонка: Chiralpak AD 250×30 мм внутренний диаметр, 5 мкм) и нумеровали согласно порядку элюирования:
Стереоизомер 1 (первое элюирование посредством SFC): 43 мг
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,46 (s, 1Н), 8,21 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,39 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 4,19 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 4,04 (s, 3H), 3,93~3,99 (m, 3H), 2,56~2,62 (m, 1Н), 2,13~2,20 (m, 1Н), 1,67 (s, 3H).
LC-MS: (масса/заряд) 294,0 (МН+) tR (минуты, Способ 4) = 2,16 минуты
[α]D 20=+8,3° (с=0, 10, CHCl3).
Стереоизомер 2 (второе элюирование посредством SFC): 39 мг
1H ЯМР (CD3OD, 400): δ 8,46 (s, 1Н), 8,21 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,39 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 4,19 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 4,04 (s, 3H), 3,93~3,99 (m, 3H), 2,56~2,62 (m, 1Н), 2,13~2,20 (m, 1Н), 1,67 (s, 3H).
LC-MS: (масса/заряд) 294,0 (МН+) tR (минуты, Способ 4) = 2,17 минуты
[α]D 20=-5,7° (с=0, 10, CHCl3).
Пример 8
Цис-4-(8-фтор-7-метоксихиназолин-4-ил)гексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол
Смесь 4-хлор-8-фтор-7-метоксихиназолина (320 мг, 1,50 ммоль), цис-гексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррола (200 мг, 1,77 ммоль) и диизопропилэтиламина (457 мг, 3,54 ммоль) в DMF (30 мл) перемешивали при 100°C в течение 12 ч. Раствор концентрировали под вакуумом, остаток разбавляли дихлорметаном (100 мл), промывали солевым раствором (3×10 мл), сушили и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента этилацетата и петролейного эфира с получением рацемического цис-4-(8-фтор-7-метоксихиназолин-4-ил)гексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррола (300 мг, 69%).
Рацемат цис-4-(8-фтор-7-метоксихиназолин-4-ил)гексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррола (300 мг) очищали разделением посредством SFC (колонка: IC (250 мм*30 мм,10 мкм)) и нумеровали согласно порядку элюирования:
Стереоизомер 1
100 мг (33%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,62 (s, 1Н), 7,90 (dd, J=9,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,15 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 5,15 (t, J=4,9 Гц, 1Н), 4,60 (d, J=4,2 Гц, 1Н), 4,11-4,09 (m, 2Н), 4,06 (s, 3H), 3,95-3,91 (m, 2Н), 2,44-2,33 (m, 2Н), 2,18-2,15 (m, 1Н), 2,04-2,01 (m, 1Н).
LC-MS (масса/заряд) 290,1 (MH+) tR (минуты, Способ 1) = 1,81
[α]D 20 +181,3° (с=0, 10, метанол).
Стереоизомер 2
100 мг (33%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,63 (s, 1Н), 7,91 (dd, J=9,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,15 (t, J=8,8 Гц, 1Н), 5,15 (t, J=4,8 Гц, 1Н), 4,60 (t, J=4,4 Гц, 1Н), 4,12-4,09 (m, 2Н), 4,06 (s, 3H), 3,95-3,91 (m, 2Н), 2,44-2,33 (m, 2Н), 2,18-2,15 (m, 1Н), 2,04-2,01 (m, 1Н).
LC-MS (масса/заряд) 290,1 (MH+) tR (минуты, Способ 1) = 1,80.
[α]D 20 -202° (с=0, 10, метанол).
Пример 9
Цис-4-(8-хлор-7-метоксихиназолин-4-ил)гексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол
К раствору 4,8-дихлор-7-метоксихиназолина (350 мг, 1,53 ммоль) в DMF (12 мл) добавляли гексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол (208 мг, 1,84 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,54 мл, 3,0 ммоль). Азот барботировали через смесь в течение 2 мин., и ее нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, суспендировали в этилацетате и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Твердое вещество отфильтровывали и промывали этилацетатом с получением 4-(8-хлор-7-метоксихиназолин-4-ил)гексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррола (400 мг, 99%). Рацемат 4-(8-хлор-7-метоксихиназолин-4-ил)гексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррола (400 мг) очищали разделением посредством SFC (колонка: Chiral Cel OJ 20 мкм, Daicel Chemical Industries, Ltd, 250×30 мм внутренний диаметр) и нумеровали согласно порядку элюирования:
Стереоизомер 1
106 мг (26,5%).
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,47 (s, 1Н), 8,31 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 7,40 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 5,20 (t, J=4,8 Гц, 1Н), 4,61 (t, J=4,0 Гц, 1Н), 4,14~4,18 (m, 2Н), 4,08 (s, 3H), 3,92~3,95 (m, 2Н), 2,43~2,48 (m, 1Н), 2,29~2,32 (m, 1Н), 2,07~2,13 (m, 1Н).
LC-MS (масса/заряд) 306,1 (MH+) tR (минуты, Способ 1) = 1,88
[α]D 20 +280° (с=0, 10, метанол).
Стереоизомер 2
102 мг (25,5%).
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,44 (s, 1Н), 8,28 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 7,37 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 5,17 (t, J=4,8 Гц, 1Н), 4,59 (t, J=4,0 Гц, 1Н), 4,09~4,15 (m, 2Н), 4,05 (s, 3H), 3,87~3,94 (m, 2Н), 2,37~2,48 (m, 1Н), 2,24~2,32 (m, 1Н), 1,99~2,15 (m, 1Н).
LC-MS (масса/заряд) 306,1 (МН+) tR (минуты, Способ 1) = 1,89
[α]D 20 -301° (с=0, 10, метанол).
Промежуточное соединение III
8-Бром-4-хлор-7-метоксихиназолин
Стадия 1. К суспензии 2-амино-3-бром-4-метоксибензойной кислоты (CAS1180497-47-5) (5,50 г, 22,4 ммоль) в триметоксиметане (100 мл) добавляли NH4OAC (17,2 г, 224 ммоль). Смесь нагревали при 90°C в течение 12 ч. Смесь охлаждали до 25°C, твердое вещество отфильтровывали, промывали при помощи H2O (50 мл) и сушили под вакуумом с получением 3,50 г 8-бром-7-метоксихиназолин-4(3H)-она (61,4%).
Стадия 2. К ледяному раствору 8-бром-7-метоксихиназолин-4(3H)-она (3,50 г, 13,7 ммоль) в сухом толуоле (50 мл) по каплям добавляли диизопропилэтиламин (7,09 г, 54,9 ммоль) и POCl3 (18 г, 0,12 моль). Смесь нагревали при 100°C в течение 12 ч., затем охлаждали до 25°C и выливали в H2O (100 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Органический слой сушили над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента дихлорметана и этилацетата с получением 2,4 г 8-бром-4-хлор-7-метоксихиназолина (64%).
Пример 10
Цис-4-(8-бром-7-метоксихиназолин-4-ил)гексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол
К раствору 8-бром-4-хлор-7-метоксихиназолина (1,30 г, 4,75 ммоль) в сухом диметилформамиде (20 мл) добавляли гексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррол (860 мг, 7,60 ммоль) и диизопропилэтиламин (1,84 г, 14,3 ммоль). Азот барботировали через смесь в течение 5 мин., и ее нагревали при 100°C в течение 12 ч. в атмосфере N2. Смесь концентрировали под вакуумом, остаток растворяли в дихлорметане (50 мл). Смесь доводили до pH 8 при помощи насыщ. водн. NaHCO3. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с использованием градиента дихлорметана и этилацетата с получением 1,6 г 4-(8-бром-7-метоксихиназолин-4-ил)гексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррола (95%).
Рацемат цис-4-(8-бром-7-метоксихиназолин-4-ил)гексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррола (1,6 г) очищали посредством SFC (колонка: AD 250 мм*50 мм, 10 мкм) разделения и пронумерованы согласно порядку элюирования:
Стереоизомер 1
651 мг (39,3%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,70 (s, 1 Н), 8,11 (d, J=9,2 Гц, 1 Н), 7,12 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 5,16-5,14 (m, 1Н), 4,58-4,55 (m, 1Н), 4,14-4,08 (m, 2Н), 4,05 (s, 3 Н), 3,94-3,91 (m, 2Н), 2,44-2,31 (m, 2Н), 2,16-2,15 (m, 1Н), 2,03-1,95 (m, 1Н).
LC-MS (масса/заряд) 350,0 (МН+) tR (минуты, Способ 1) = 2,02
[α]D 20 +303° (с=0, 10, CHCl3)
Стереоизомер 2
564 мг (35,2%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,70 (s, 1 Н), 8,11 (d, J=9,2 Гц, 1 Н), 7,12 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 5,16-5,14 (m, 1Н), 4,58-4,56 (m, 1Н), 4,13-4,07 (m, 2Н), 4,05 (s, 3 Н), 3,94-3,90 (m, 2Н), 2,44-2,31 (m, 2Н), 2,16-2,14 (m, 1Н), 2,01-1,98 (m, 1Н).
LC-MS (масса/заряд) 350,0 (МН+) tR (минуты, Способ 1) = 2,02
[α]D 20 -233° (с=0, 10, CHCl3)
Пример 11
8-Хлор-7-метокси-N-метил-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин
Стереоизомер 1
К ледяному раствору стереоизомера 2 (пример 7) 8-хлор-7-метокси-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (200 мг, 0,681 ммоль) в THF (10 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в минеральном масле) (41 мг, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Затем добавляли MeI (126 мг, 0,885 ммоль) при 0°C, и ее перемешивали при 25°C в течение 3 ч. К смеси добавляли H2O (5 мл) и удаляли THF под вакуумом. Остаток экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические фазы промывали при помощи H2O (10 мл), сушили над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC, элюируя дихлорметаном/метанолом = 50/1, с получением 156 мг стереоизомера 1 8-хлор-7-метокси-N-метил-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (70,7%).
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,49 (s, 1 Н), 8,08 (d, J=9,2 Гц, 1 Н), 7,39 (d, J=9,6 Гц, 1 Н), 4,37 (d, J=8,8 Гц, 1 Н), 4,05 (s, 3 Н), 3,97-3,85 (m, 3 Н), 3,35 (s, 3 Н), 2,47-2,41 (m, 1 Н), 2,31-2,27 (m, 1 Н), 1,69 (s, 3 Н).
LC-MS (масса/заряд) 308,1 (МН+) tR (минуты, Способ 1) = 1,932
[α]D 20 +20,33° (с=0, 10, метанол).
Стереоизомер 2
К ледяному раствору стереоизомера 1 (пример 7) 8-хлор-7-метокси-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (200 мг, 0,681 ммоль) в THF (10 мл) добавляли NaH (60% дисперсию в минеральном масле) (41 мг, 1,0 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин., а затем добавляли MeI (126 мг, 0, 885 ммоль). Смесь нагревали до 25°C и перемешивали в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли H2O (5 мл) и удаляли THF под вакуумом. Остаток экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC, элюируя дихлорметаном/метанолом = 50/1, с получением 141 мг стереоизомера 2 8-хлор-7-метокси-N-метил-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (63,9%).
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,49 (s, 1 Н), 8,08 (d, J=9,2 Гц, 1 Н), 7,39 (d, J=9,6 Гц, 1 Н), 4,37 (d, J=8,8 Гц, 1 Н), 4,05 (s, 3 Н), 3,97-3,85 (m, 3 Н), 3,35 (s, 3 Н), 2,47-2,44 (m, 1 Н), 2,31-2,6 (m, 1 Н), 1,68 (s, 3 Н).
LC-MS (масса/заряд) 308,1 (МН+) tR (минуты, Способ 1) = 1,950
[α]D 20 -26,33° (с=0, 10, метанол).
Пример 12
8-Хлор-N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-7-метоксихиназолин-4-амин:
К раствору 4,8-дихлор-7-метоксихиназолина (1,8 г, 7,9 ммоль) в DMSO (30 мл) добавляли 2,3-диметилтетрагидрофуран-3-амин (905 мг, 7,86 ммоль) и NaHCO3 (660 мг, 7,86 ммоль). Смесь нагревали при 100°C в течение 3 ч., а затем охлаждали до 20°C. H2O (30 мл) добавляли в смесь, осадок отфильтровывали и промывали водой (50 мл), сушили и очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента дихлорметана и метанола с получением 8-хлор-N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-7-метоксихиназолин-4-амина (1,2 г, 50
Смесь всех 4 стереоизомеров 8-хлор-N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-7-метоксихиназолин-4-амина 2,4 г очищали посредством SFC (колонка: AS 300 мм*50 мм, 10 мкм). Стереоизомеры нумеровали согласно порядку их элюирования.
Стереоизомер 1
400 мг (15,8%).
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,47 (s, 1 Н), 8,17 (d, J=9,2 Гц, 1 Н), 7,38 (d, J=8,8 Гц, 1 Н), 4,52 (q, J=6,4 Гц, 1 Н), 4,04 (s, 3 Н), 4,02-3,96 (m, 1 Н), 3,86 (q, J=8,4 Гц, 1 Н), 2,61-2,55 (m, 1 Н), 2,19-2,13 (m, 1 Н), 1,65 (s, 3 Н), 1,06 (d, J=6,4 Гц, 3 Н).
LC-MS (масса/заряд) 308,1 (МН+) tR (минуты, Способ 5) = 1,267
[α]D 20 +20,00° (с=0, 10, метанол).
Стереоизомер 2
300 мг (11,9%).
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,47 (s, 1 Н), 8,16 (d, J=9,2 Гц, 1 Н), 7,38 (d, J=9,6 Гц, 1 Н), 4,51 (q, J=6,4 Гц, 1 Н), 4,04 (s, 3 Н), 4,02-3,97 (m, 1 Н), 3,86 (q, J=8,4 Гц, 1 Н), 2,61-2,55 (m, 1 Н), 2,19-2,13 (m, 1 Н), 1,65 (s, 3 Н), 1,06 (d, J=6,4 Гц, 3 Н).
LC-MS (масса/заряд) 308,1 (МН+) tR (минуты, Способ 5) = 1,272
[α]D 20 -13,33° (с=0, 10, метанол).
Стереоизомер 3
600 мг (23,7%).
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,46 (s, 1 Н), 8,20 (d, J=9,2 Гц, 1 Н), 7,36 (d, J=9,2 Гц, 1 Н), 4,47 (q, J=6,4 Гц, 1 Н), 4,03 (s, 3 Н), 3,99-3,90 (m, 2 Н), 2,71-2,66 (m, 1 Н), 2,26-2,21 (m, 1 Н), 1,57 (s, 3 Н), 1,26 (d, J=6,4 Гц, 3 Н).
LC-MS (масса/заряд) 308,1 (МН+) tR (минуты, Способ 5) = 1,295
[α]D 20 -25,33° (с=0, 10, метанол).
Стереоизомер 4
700 мг (27,7%).
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,46 (s, 1 Н), 8,21 (d, J=9,2 Гц, 1 Н), 7,36 (d, J=9,2 Гц, 1 Н), 4,47 (q, J=6,4 Гц, 1 Н), 4,04 (s, 3 Н), 3,99-3,90 (m, 2 Н), 2,71-2,66 (m, 1 Н), 2,26-2,21 (m, 1 Н), 1,57 (s, 3 Н), 1,26 (d, J=6,4 Гц, 3 Н).
LC-MS (масса/заряд) 308,1 (МН+) tR (минуты, Способ 5) = 1,30
[α]D 20 +43,67° (с=0, 10, метанол).
Пример 13
8-Хлор-N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-7-метокси-N-метилхиназолин-4-амин
Стереоизомер 1
К ледяному раствору стереоизомера 1 из примера 12 (200 мг, 0,650 ммоль) в THF (10 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в минеральном масле) (39 мг, 0,98 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин., а затем добавляли MeI (120 мг, 0,845 ммоль). Реакционной смеси позволяли нагреться до 25°C и перемешивали в течение 3 ч. К смеси добавляли H2O (5 мл) и удаляли THF под вакуумом. Остаток экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические фазы промывали при помощи H2O (10 мл), сушили над Na2SO4, концентрировали под вакуумом и очищали посредством препаративной TLC, используя дихлорметан/метанол = 50/1, с получением стереоизомера 1 8-хлор-N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-7-метокси-N-метилхиназолин-4-амина (118 мг, 57%).
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,54 (s, 1 Н), 8,12 (d, J=9,2 Гц, 1 Н), 7,46 (d, J=9,2 Гц, 1 Н), 4,09 (s, 3 Н), 4,07-4,04 (m, 1 Н), 3,94-3,88 (m, 1 Н), 3,40 (s, 3 Н), 2,66-2,58 (m, 1 Н), 2,26-2,21 (m, 1 Н), 1,73 (s, 3 Н), 0,96 (d, J=6,4 Гц, 3 Н).
LC-MS (масса/заряд) 322,2 (MH+) tR (минуты, Способ 5) = 1,46
[α]D 20 -9,67° (с=0, 10, метанол).
Стереоизомер 2
К ледяному раствору стереоизомера 2 из примера (200 мг, 0,650 ммоль) в THF (10 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в минеральном масле) (39 мг, 0,98 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин., а затем добавляли MeI (120 мг, 0,845 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч., а затем добавляли H2O (5 мл). THF удаляли под вакуумом, а остаток экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические фазы промывали при помощи H2O (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC, используя дихлорметан/метанол = 50/1, с получением стереоизомера 2 8-хлор-N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-7-метокси-N-метилхиназолин-4-амина (120 мг, 57%).
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,54 (s, 1 Н), 8,12 (d, J=9,2 Гц, 1 Н), 7,46 (d, J=9,2 Гц, 1 Н), 4,09 (s, 3 Н), 4,07-4,04 (m, 1 Н), 3,94-3,88 (m, 1 Н), 3,40 (s, 3 Н), 2,66-2,58 (m, 1 Н), 2,25-2,21 (m, 1 Н), 1,73 (s, 3 Н), 0,96 (d, J=6,0 Гц, 3 Н).
LC-MS (масса/заряд) 322,2 (MH+) tR (минуты, Способ 5) = 1,46
[α]D 20 +5,33° (с=0, 10, метанол).
Стереоизомер 3
К ледяному раствору стереоизомера 3 из примера 12 (200 мг, 0,650 ммоль) в THF (10 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в минеральном масле) (39 мг, 0,98 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин., а затем добавляли MeI (120 мг, 0,845 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч., а затем добавляли H2O (5 мл). THF удаляли под вакуумом, а остаток экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические фазы промывали при помощи H2O (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC, используя дихлорметан/метанол = 50/1, с получением стереоизомера 3 8-хлор-N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-7-метокси-N-метилхиназолин-4-амина (78 мг, 37%).
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,61 (s, 1 Н), 8,08 (d, J=9,6 Гц, 1 Н), 7,48 (d, J=9,6 Гц, 1 Н), 4,50-4,47 (m, 1 Н) 4,10 (s, 3 Н), 3,95-3,91 (m, 1 Н), 3,88-3,84 (m, 1 Н), 3,31 (s, 3 Н), 2,67-2,62 (m, 1 Н), 2,32-2,26 (m, 1 Н), 1,65 (s, 3 Н), 1,39 (d, J=6,4 Гц, 3 Н).
LC-MS (масса/заряд) 322,2 (MH+) tR (минуты, Способ 5) = 1,50
[α]D 20 -49,33° (с=0, 10, метанол).
Стереоизомер 4
К ледяному раствору стереоизомера 4 из примера 12 (200 мг, 0,650 ммоль) в THF (10 мл) добавляли NaH (60% дисперсия в масле) (39 мг, 0,98 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин., а затем добавляли MeI (120 мг, 0,845 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 3 ч. Затем добавляли H2O (5 мл) и удаляли THF под вакуумом. Остаток экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические фазы промывали при помощи H2O (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC, используя дихлорметан/метанол = 50/1, с получением стереоизомера 4 8-хлор-N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-7-метокси-N-метилхиназолин-4-амина (92 мг, 44%).
1H ЯМР (CD3OD, 400 МГц): δ 8,62 (s, 1 Н), 8,08 (d, J=9,6 Гц, 1 Н), 7,48 (d, J=9,6 Гц, 1 Н), 4,50-4,47 (m, 1 Н) 4,10 (s, 3 Н), 3,95-3,91 (m, 1 Н), 3,88-3,84 (m, 1 Н), 3,32 (s, 3 Н), 2,67-2,62 (m, 1 Н), 2,32-2,26 (m, 1 Н), 1,65 (s, 3 Н), 1,39 (d, J=7,6 Гц, 3 Н).
LC-MS (масса/заряд) 322,2 (MH+) tR (минуты, Способ 5) = 1,50
[α]D 20 +33,33° (с=0, 10, метанол).
Пример 14
8-Хлор-7-метокси-N-метил-N-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин
Стереоизомер 1
К ледяному раствору стереоизомера 1 из примера 5 (8-хлор-7-метокси-N-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин) (250 мг, 0,851 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 60% суспензию NaH в минеральном масле (61 мг, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин., а затем добавляли MeI (181 мг, 1,28 ммоль) при 0°C. После перемешивания при 30°C в течение 3 ч. к смеси добавляли H2O (5 мл). THF удаляли под вакуумом, а остаток экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические фазы промывали при помощи H2O (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC, используя дихлорметан/метанол = 50/1, с получением стереоизомера 1 8-хлор-7-метокси-N-метил-N-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (192 мг, 70.
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,75 (s, 1 Н), 7,92 (d, J=8,8 Гц, 1 Н), 7,17 (d, J=9,6 Гц, 1 Н), 4,82-4,76 (m, 1 Н), 4,18 (q, J=6,4 Гц, 1 Н), 4,08 (s, 3 Н), 4,05-4,02 (m, 2 Н), 3,29 (s, 3 Н), 2,54-2,49 (m, 1 Н), 2,18-2,11 (m, 1 Н), 1,28 (d, J=6,0 Гц, 3 Н).
LC-MS (масса/заряд) 308,1 (MH+) tR (минуты, Способ 1) = 1,96
[α]D 20 -46,00° (с=0, 10, метанол).
Стереоизомер 2
К ледяному раствору стереоизомера 2 из примера 5 (8-хлор-7-метокси-N-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин) (250 мг, 0,851 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 60% суспензию в минеральном масле NaH (61 мг, 1,5 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин., а затем добавляли MeI (181 мг, 1,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 3 ч. перед добавлением H2O (5 мл). THF удаляли под вакуумом, а остаток экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические фазы промывали при помощи H2O (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC, используя дихлорметан/метанол = 50/1, с получением стереоизомера 2 8-хлор-7-метокси-N-метил-N-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (217 мг, 80%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,70 (s, 1 Н), 7,95 (d, J=9,6 Гц, 1 Н), 7,14 (d, J=9,6 Гц, 1 Н), 5,47-5,42 (m, 1 Н), 4,20-4,17 (m, 1 Н), 4,07 (s, 3 Н), 4,05-4,02 (m, 2 Н), 3,73 (q, J=8,8 Гц, 1 Н), 3,38 (s, 3 Н), 2,47-2,42 (m, 1 Н), 2,33-2,30 (m, 1 Н), 1,28 (d, J=6,4 Гц, 3 Н).
LC-MS (масса/заряд) 308,1 (MH+) tR (минуты, Способ 1) = 1,94
[α]D 20 -48,00° (с=0, 10, метанол).
Стереоизомер 3
К ледяному раствору стереоизомера 3 из примера 5 (8-хлор-7-метокси-N-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин) (160 мг, 0,545 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 60% суспензию NaH в минеральном масле (39 мг, 0,98 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Добавляли MeI (116 мг, 0,817 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 3 ч., а затем добавляли H2O (5 мл). THF удаляли под вакуумом, а остаток экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические фазы промывали при помощи H2O (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC, используя дихлорметан/метанол = 50/1, с получением стереоизомера 3 8-хлор-7-метокси-N-метил-N-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина
139 мг (81%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,70 (s, 1 Н), 7,95 (d, J=9,6 Гц, 1 Н), 7,14 (d, J=9,2 Гц, 1 Н), 5,47-5,42 (m, 1 Н), 4,20-4,16 (m, 1 Н), 4,07 (s, 3 Н), 4,05-4,02 (m, 2 Н), 3,75-3,73 (m, 1 Н), 3,38 (s, 3 Н), 2,47-2,42 (m, 1 Н), 2,34-2,30 (m, 1 Н), 1,28 (d, J=6,0 Гц, 3 Н).
LC-MS (масса/заряд) 308,1 (MH+) tR (минуты, Способ 1) = 1,96
[α]D 20 +52,67° (с=0, 10, метанол).
Стереоизомер 4
К ледяному раствору стереоизомера 4 из примера 5 (8-хлор-7-метокси-N-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин) (200 мг, 0,681 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 60% суспензию NaH в минеральном масле (49 мг, 1,2 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин., а затем добавляли MeI (145 мг, 1,02 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 30°C в течение 3 ч., а затем добавляли H2O (5 мл). THF удаляли под вакуумом, а остаток экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические фазы промывали при помощи H2O (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC, дихлорметан/метанол = 50/1, с получением стереоизомера 4 8-хлор-7-метокси-N-метил-N-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина 184 мг (85%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,75 (s, 1 Н), 7,92 (d, J=9,2 Гц, 1 Н), 7,17 (d, J=9,2 Гц, 1 Н), 4,82-4,76 (m, 1 Н), 4,19-4,16 (m, 1 Н), 4,08 (s, 3 Н), 4,05-4,02 (m, 2 Н), 3,29 (s, 3H), 2,54-2,49 (m, 1 Н), 2,18-2,11 (m, 1 Н), 1,28 (d, J=6,4 Гц, 3 Н).
LC-MS (масса/заряд) 308,1 (MH+) tR (минуты, Способ 1) = 1,94
[α]D 20 +35,33° (с=0, 10, метанол).
Пример 15
8-Фтор-7-метокси-N-метил-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин
Стереоизомер 1
К раствору стереоизомера 1 из примера 1 (8-фтор-7-метокси-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин) (200 мг, 0,721 ммоль) в THF (4 мл) добавляли 60% суспензию NaH в минеральном масле (43 мг, 1,1 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 30 мин. реакционную смесь нагревали до 20°C. Добавляли MeI (154 мг, 1,08 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч. Реакционную смесь гасили насыщ. водн. NH4Cl (0,5 мл) и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали солевым раствором (10 мл), сушили и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC, используя этилацетат, с получением 150 мг стереоизомера 1 8-фтор-7-метокси-N-метил-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (70%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,65 (s, 1Н), 7,73 (dd, J=9,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,19 (dd, J=9,6, 8,0 Гц, 1Н), 4,35 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 4,07 (s, 3H), 4,02-3,88 (m, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,41-2,35 (m, 1Н), 2,28-2,24 (m, 1Н), 1,71 (s, 3H).
LC-MS (масса/заряд) 292,1 (MH+) tR (минуты, Способ 1) = 1,83
[α]D 20 +38,33° (с=0, 10, метанол).
Стереоизомер 2
К раствору стереоизомера 2 из примера 1 (8-фтор-7-метокси-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин) (200 мг, 0,721 ммоль) в THF (4 мл) добавляли 60% суспензию в минеральном масле NaH (43 мг, 1,1 ммоль) при 0°C и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. перед нагревом до 20°C. Добавляли MeI (154 мг, 1,08 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 12 ч. Раствор гасили при помощи насыщ. водн. NH4Cl (1 мл) и концентрировали под вакуумом. Остаток разбавляли дихлорметаном (20 мл), промывали солевым раствором (3×8 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC, используя этилацетат, с получением 160 мг стереоизомера 2 8-фтор-7-метокси-N-метил-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (75%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,65 (s, 1Н), 7,73 (dd, J=9,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,18 (dd, J=9,2, 8,0 Гц, 1Н), 4,35 (d, J=9,2 Гц, 1Н), 4,02 (s, 3H), 4,00-3,88 (m, 3H), 3,31 (s, 3H), 2,43-2,35 (m, 1Н), 2,28-2,24 (m, 1Н), 1,71 (s, 3H).
LC-MS (масса/заряд) 292,1 (MH+) tR (минуты, Способ 1) = 1,83
[α]D 20 -30,00° (с=0, 10, метанол).
Пример 16
8-Фтор-7-метокси-N-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин
Раствор 4-хлор-8-фтор-7-метоксихиназолина (400 мг, 1,88 ммоль), тетрагидрофуран-3-амина (192 мг, 2,26 ммоль) и диизопропилэтиламина (486 мг, 3,76 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали при 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента дихлорметана/этилацетата с получением 360 мг 8-фтор-7-метокси-N-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (72%).
Рацемат 8-фтор-7-метокси-N-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (360 мг) очищали разделением посредством SFC (колонка: AD-H (250 мм*30 мм, 5 мкм)) и нумеровали согласно порядку элюирования:
Стереоизомер 1
150 мг (42%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,66 (s, 1Н), 7,48 (dd, J=9,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,22-7,18 (m, 1Н), 5,86 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 4,99-4,94 (m, 1 Н), 4,05-3,99 (m, 1Н), 3,99 (s, 3H), 3,97-3,96 (m, 1Н), 3,91-3,86 (m, 2Н), 2,49-2,43 (m, 1Н), 2,05-2,00 (m, 2Н).
LC-MS (масса/заряд) 264,1 (MH+) tR (минуты, Способ 1) = 1,72
[α]D 20 +29,33° (с=0, 10, метанол).
Стереоизомер 2
150 мг (42%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,66 (s, 1Н), 7,48 (d, J=8,8 Гц, 1Н), 7,22-7,18 (m, 1Н), 5,86 (d, J=6,4 Гц, 1Н), 4,99-4,94 (m, 1Н), 4,05-4,00 (m, 1Н), 4,00 (s, 3H), 3,97-3,96 (m, 1Н), 3,91-3,88 (m, 2Н), 2,49-2,44 (m, 1Н), 2,05-2,00 (m, 2Н).
LC-MS (масса/заряд) 264,1 (MH+) tR (минуты, Способ 1) = 1,72
[α]D 20 -34,67° (с=0, 10, метанол).
Пример 17
N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7-метоксихиназолин-4-амин
К раствору 4-хлор-8-фтор-7-метоксихиназолина (1,00 г, 4,70 ммоль) в DMSO (15 мл) добавляли 2,3-диметилтетрагидрофуран-3-амин (541 мг, 4,70 ммоль) и NaHCO3 (395 мг, 4,70 ммоль). Смесь нагревали при 100°C в течение 3 ч., а затем охлаждали до 25°C. Добавляли H2O (50 мл) и смесь экстрагировали дихлорметаном (2×50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (2×50 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии на силикагеле с использованием градиента дихлорметана и метанола с получением 700 мг N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7-метоксихиназолин-4-амина (51%).
2,3 г смеси всех 4 стереоизомеров N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7-метоксихиназолин-4-амина очищали посредством SFC (колонка: Chiral Рак AD, 5 мкм, Daicel Chemical Industries, Ltd, 250×30 мм внутренний диаметр).
Стереоизомер 3
300 мг (13%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,66 (s, 1Н), 7,43-7,41 (m, 1Н), 7,21-7,17 (m, 1Н), 5,74 (s, 1Н), 4,05 (s, 3H), 3,92-3,85 (m, 3H), 2,97-2,91 (m, 1Н), 2,10-2,03 (m, 1Н), 1,71 (s, 3H), 1,36 (d, J=6,4 Гц, 3H).
LC-MS (масса/заряд) 292,1 (MH+) tR (минуты, Способ 1) = 1,88
[α]D 20 -25,67° (с=0, 10, метанол).
Стереоизомер 4
300 мг (13%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,64 (s, 1Н), 7,42-7,39 (m, 1Н), 7,19-7,15 (m, 1Н), 5,71 (s, 1Н), 4,02 (s, 3H), 3,89-3,82 (m, 3H), 2,94-2,88 (m, 1Н), 2,08-2,01 (m, 1Н), 1,69 (s, 3H), 1,33 (d,J=6,4 Гц, 3H).
LC-MS (масса/заряд) 292,1 (MH+) tR (минуты, Способ 1) = 1,86
[α]D 20 +27,33° (с=0, 10, метанол)
Посредством первой очистки при помощи SFC получали смесь стереоизомеров 1 и 2. Эту смесь подвергали второй очистке при помощи SFC (колонка: Chiral Рак AS, 5 мкм, Daicel Chemical Industries, Ltd, 250×30 мм внутренний диаметр) хроматографии с получением:
Стереоизомер 2
600 мг (26%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,60 (s, 1Н), 7,45-7,42 (m, 1Н), 7,15-7,11 (m, 1Н), 5,63 (s, 1Н), 4,27 (q, J=6,4 Гц, 1Н), 3,99 (s, 3H), 3,95-3,85 (m, 2Н), 2,72-2,66 (m, 1Н), 2,22-2,17 (m, 1Н), 1,56 (s, 3H), 1,23 (d, J=6,4 Гц, 3H).
LC-MS (масса/заряд) 292,1 (MH+) tR (минуты, Способ 1) = 1,90
[α]D 20 +41,33° (с=0, 10, метанол).
Стереоизомер 1
600 мг (26%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,60 (s, 1Н), 7,44-7,42 (m, 1Н), 7,16-7,12 (m, 1Н), 5,61 (s, 1Н), 4,27 (q, J=6,4 Гц, 1Н), 4,00 (s, 3H), 3,99-3,87 (m, 2Н), 2,73-2,66 (m, 1Н), 2,22-2,18 (m, 1Н), 1,57 (s, 3H), 1,23 (d, J=6,0 Гц, 3H).
LC-MS (масса/заряд) 292,1 (MH+) tR (минуты, Способ 1) = 1,89
[α]D 20 -23,67° (с=0, 10, метанол).
Пример 18
8-Фтор-7-метокси-N-метил-N-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амин
Стереоизомер 1
К раствору стереоизомера 2 из примера 3 (N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7-метоксихиназолин-4-амин) (150 мг, 0,540 ммоль) в сухом THF (5 мл) добавляли 60% суспензию NaH в минеральном масле (32 мг, 0,81 ммоль) при 0°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин., затем добавляли CH3I (92 мг, 0,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. при 0°C перед добавлением насыщ. водн. NH4Cl (5 мл). Неочищенную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (5 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии с использованием градиента петролейного эфира и этилацетата с получением 135 мг стереоизомера 1 8-фтор-7-метокси-N-метил-N-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (86%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,62 (s, 1Н), 7,79 (dd, J=9,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,17-7,13 (m, 1Н), 5,50-5,45 (m, 1Н), 4,20-4,16 (m, 1Н), 4,07 (s, 3H), 4,04-4,03 (m, 1Н), 3,77-3,71 (m, 1Н), 3,39 (s, 3H), 2,46-2,42 (m, 1Н), 2,33-2,29 (m, 1Н), 1,29 (d, J=6,8 Гц, 3H).
LC-MS (масса/заряд) 292,1 (MH+) tR (минуты, Способ 2) = 1,80
[α]D 20 +43,00° (с=0, 10, метанол).
Стереоизомер 2
К раствору стереоизомера 1 из примера 3 (N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7-метоксихиназолин-4-амин) (150 мг, 0,540 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 60% суспензию NaH в минеральном масле (32 мг, 0,81 ммоль) при 0°C в атмосфере N2. Смесь перемешивали в течение 30 мин. при 0°C, а затем добавляли метилйодид (92 мг, 0,65 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 2 ч. при 0°C, а затем добавляли насыщ. водн. NH4Cl (5 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (5 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с использованием градиента петролейного эфира и этилацетата с получением 130 мг стереоизомера 2 8-фтор-7-метокси-N-метил-N-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (82,5%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,67 (s, 1Н), 7,76 (d, J=9,6 Гц, 1Н), 7,20-7,16 (m, 1Н), 4,83 (brs, 1Н), 4,19-4,16 (m, 1Н), 4,07-4,02 (m, 5Н), 3,31 (s, 3H), 2,50 (brs, 1Н), 2,13 (brs, 1Н), 1,30 (d, J=6,0 Гц, 3H).
LC-MS (масса/заряд) 292,1 (MH+) tR (минуты, Способ 2) = 1,82
[α]D 20 -30,00° (с=0, 10, метанол).
Стереоизомер 3
К раствору стереоизомера 3 из примера 3 (N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7-метоксихиназолин-4-амин) (150 мг, 0,540 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 60% суспензию NaH в минеральном масле (32 мг, 0,81 ммоль) при 0°C в атмосфере N2 и смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли метилйодид (77 мг, 0,54 ммоль) при 0°C и перемешивание продолжали в течение 2 ч. при 0°C. Реакционную смесь гасили при помощи насыщ. водн. NH4Cl (5 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (5 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии с использованием градиента петролейного эфира и этилацетата с получением стереоизомера 3 8-фтор-7-метокси-N-метил-N-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (110 мг(69,8%)).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,61 (s, 1Н), 7,79 (dd, J=9,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,17-7,13 (m, 1Н), 5,49-5,45 (m, 1Н), 4,21-4,16 (m, 1Н), 4,06 (s, 3H), 4,04-4,02 (m, 1Н), 3,77-3,73 (m, 1Н), 3,39 (s, 3H), 2,46-2,42 (m, 1Н), 2,33-2,29 (m, 1Н), 1,29 (d, J=6,4 Гц, 3H).
LC-MS (масса/заряд) 292,1 (MH+) tR (минуты, Способ 2) = 1,81
[α]D 20 -73,00° (с=0, 10, метанол).
Стереоизомер 4
К раствору стереоизомера 4 из примера 3 (N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7-метоксихиназолин-4-амин) (150 мг, 0,541 ммоль) в THF (5 мл) добавляли 60% суспензию NaH в минеральном масле (32 мг, 0,81 ммоль) при 0°C в атмосфере N2 и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем перемешивание с метилйодидом (92 мг, 0,65 ммоль) продолжали в течение 2 ч. при 0°C. Реакционную смесь гасили добавлением насыщ. водн. NH4Cl (5 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (3×10 мл). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором (5 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством флэш-хроматографии с использованием градиента петролейного эфира и этилацетата с получением 120 мг стереоизомера 4 8-фтор-7-метокси-N-метил-N-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина (76,2%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,66 (s, 1Н), 7,76 (dd, J=9,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,20-7,16 (m, 1Н), 4,86-4,81 (m, 1Н), 4,19-4,14 (m, 1Н), 4,07 (s, 3H), 4,06-4,02 (m, 2Н), 3,31 (s, 3H), 2,54-2,48 (m, 1Н), 2,17-2,10 (m, 1Н), 1,30 (d, J=6,4 Гц, 3H).
LC-MS (масса/заряд) 292,1 (MH+) tR (минуты, Способ 2) = 1,82
[α]D 20 +90,33° (с=0, 10, метанол).
Пример 19
N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7-метокси-N-метилхиназолин-4-амин
Стереоизомер 1
К ледяному раствору стереоизомера 3 из примера 17 (N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7-метоксихиназолин-4-амин) (200 мг, 0,687 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 60% дисперсию NaH в минеральном масле (55 мг, 1,4 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин., а затем добавляли MeI (146 мг, 1,03 ммоль). Реакционной смеси позволяли нагреться до 30°C и перемешивали в течение 2 ч. Добавляли H2O (5 мл) и удаляли THF под вакуумом. Остаток экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические фазы промывали при помощи H2O (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC, используя петролейный эфир и этилацетат 1/1, с получением стереоизомера 1 N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7-метокси-N-метилхиназолин-4-амина
127 мг (60,4%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,66 (s, 1Н), 7,71 (dd, J=9,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,21-7,17 (m, 1Н), 4,81 (q, J=6,4 Гц, 1Н), 4,06 (s, 3H), 4,04-4,01 (m, 1Н), 3,94-3,87 (m, 1Н), 3,31 (s, 3H), 2,48-2,40 (m, 1Н), 2,17-2,13 (m, 1Н), 1,71 (s, 3H), 0,93 (d, J=6,4 Гц, 3H).
LC-MS (масса/заряд) 306,2 (MH+) tR (минуты, Способ 1) = 1,89
[α]D 20 -8,00° (с=0, 10, метанол).
Стереоизомер 2
К ледяному раствору стереоизомера 2 из примера 17 (N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7-метоксихиназолин-4-амин) (200 мг, 0,687 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 60% суспензию NaH в минеральном масле (55 мг, 1,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин., а затем добавляли MeI (146 мг, 1,03 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до 30°C и перемешивали в течение 2 ч. К смеси добавляли H2O (5 мл) и удаляли THF под вакуумом. Остаток экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические фазы промывали при помощи H2O (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC, используя петролейный эфир и этилацетат 1/1, с получением стереоизомера 2 N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7-метокси-N-метилхиназолин-4-амина.
70 мг (33%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,72 (s, 1Н), 7,71 (dd, J=9,6, 2,0 Гц, 1Н), 7,22-7,18 (m, 1Н), 4,38-4,35 (m, 1Н), 4,06 (s, 3H), 3,93-3,89 (m, 1Н), 3,84-3,80 (m, 1Н), 3,22 (s, 3H), 2,54-2,50 (m, 1Н), 2,30-2,25 (m, 1Н), 1,60 (s, 3H), 1,37 (d, J=6,0 Гц, 3H).
LC-MS (масса/заряд) 306,2 (MH+) tR (минуты, Способ 1) = 1,93
[α]D 20 +38,00° (с=0, 10, метанол).
Стереоизомер 3
К ледяному раствору стереоизомера 4 из примера 17 (N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7-метоксихиназолин-4-амин) (200 мг, 0,687 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 60% суспензию NaH в минеральном масле (55 мг, 1,4 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин., а затем добавляли метилйодид (146 мг, 1,03 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до 30°C и перемешивали в течение 2 ч. К смеси добавляли H2O (5 мл) и удаляли THF под вакуумом. Остаток экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC, используя петролейный эфир и этилацетат 1/1, с получением стереоизомера 3 N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7-метокси-N-метилхиназолин-4-амина.
103 мг (49,2%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,66 (s, 1Н), 7,72 (dd, J=9,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,21-7,17 (m, 1Н), 4,84-4,80 (m, 1Н), 4,06 (s, 3H), 4,04-4,01 (m, 1Н), 3,94-3,89 (m, 1Н), 3,31 (s, 3H), 2,48-2,40 (m, 1Н), 2,17-2,13 (m, 1Н), 1,71 (s, 3H), 0,93 (d, J=6,4 Гц, 3H).
LC-MS (масса/заряд) 306,2 (MH+) tR (минуты, Способ 1) = 1,88
[α]D 20 +13,00° (с=0, 10, метанол).
Стереоизомер 4
К ледяному раствору стереоизомера 1 из примера 17 (N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7-метоксихиназолин-4-амин) (200 мг, 0,687 ммоль) в THF (10 мл) добавляли 60% суспензию NaH (55 мг, 1,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин., а затем добавляли метилйодид (146 мг, 1,03 ммоль). Смеси позволяли нагреться до 30°C и перемешивали в течение 2 ч. К смеси добавляли H2O (5 мл) и удаляли THF под вакуумом. Остаток экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические фазы промывали при помощи H2O (10 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством препаративной TLC, используя петролейный эфир и этилацетат = 1/1, с получением стереоизомера 4 N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7-метокси-N-метилхиназолин-4-амина.
73 мг (35%).
1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,72 (s, 1Н), 7,72 (dd, J=9,2, 2,0 Гц, 1Н), 7,22-7,18 (m, 1Н), 4,39-4,35 (m, 1Н), 4,06 (s, 3H), 3,92-3,89 (m, 1Н), 3,84-3,80 (m, 1Н), 3,22 (s, 3H), 2,54-2,50 (m, 1Н), 2,30-2,25 (m, 1Н), 1,60 (s, 3H), 1,37 (d, J=6,4 Гц, 3H).
LC-MS (масса/заряд) 306,2 (MH+) tR (минуты, Способ 1) = 1,90
[α]D 20 -54,33° (с=0, 10, метанол).
АНАЛИЗ ИНГИБИРОВАНИЯ PDE1
Анализы в отношении PDE1A, PDE1B и PDE1C проводили следующим образом: анализы проводили в 60 мкл образцов, содержащих фиксированное количество фермента PDE1 (достаточное для превращения 20-25% субстрата циклического нуклеотида), буфер (50 мМ HEPES с pH 7,6; 10 мМ MgCl2; 0,02% Tween20), 0,1 мг/мл BSA, 15 нМ меченого тритием cAMP и различные количества ингибиторов. Реакции инициировали путем добавления субстрата циклического нуклеотида, и обеспечивали протекание реакций в течение 1 ч. при комнатной температуре перед их завершением посредством смешивания с 20 мкл (0,2 мг) гранул SPA из силиката иттрия (PerkinElmer). Обеспечивали осаждение гранул в течение 1 ч. в темноте перед подсчетом планшетов на устройстве для подсчета Wallac 1450 Microbeta. Измеренные сигналы переводили в активность относительно неингибированного контроля (100%), и значения IC50 рассчитывали при помощи XIFit (модель 205, IDBS).
Claims (44)
1. Соединение со структурой:
где
X представляет собой галоген;
R1 выбран из Н;
R2 выбран из группы, состоящей из Н и C1-С4алкила;
или R2 вместе с R9 и атомами, соединяющими их, образуют насыщенное пятичленное кольцо;
R3 выбран из группы, состоящей из Н и C1-С6алкила;
R4 и R5 независимо друг от друга выбраны из Н;
R6 и R7 независимо друг от друга выбраны из Н;
R8 и R9 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н и C1-С6алкила,
или фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль соединения I, рацемическая смесь соединения I или соответствующий энантиомер и/или оптический изомер соединения I.
2. Соединение по п. 1, где R2 представляет собой Н или -СН3.
3. Соединение по п. 1, где по меньшей мере один из R6 и R7 представляет собой Н.
4. Соединение по п. 3, где как R6, так и R7 представляют собой Н.
5. Соединение по п. 1, где по меньшей мере четыре из R3 - R9 представляют собой Н.
6. Соединение по п. 1, где R2 и R9 образуют пятичленное насыщенное алифатическое кольцо.
7. Соединение по п. 1, где R3 представляет собой C1-С6 алкил.
8. Соединение по п. 1, где X представляет собой фтор.
9. Соединение по п. 1, где X представляет собой хлор.
10. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из
8-фтор-7-метокси-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина;
8-фтор-7-метокси-N-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина;
8-хлор-7-метокси-N-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина;
8-фтор-7-метокси-N-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина;
8-хлор-7-метокси-N-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина;
8-хлор-7-метокси-N-метил-N-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина;
8-хлор-7-метокси-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина;
цис-4-(8-фтор-7-метоксихиназолин-4-ил)гексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррола;
цис-4-(8-хлор-7-метоксихиназолин-4-ил)гексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррола;
цис-4-(8-бром-7-метоксихиназолин-4-ил)гексагидро-2Н-фуро[3,2-b]пиррола;
8-хлор-7-метокси-N-метил-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина;
8-хлор-N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-7-метоксихиназолин-4-амина;
8-хлор-N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-7-метокси-N-метилхиназолин-4-
амина;
8-хлор-7-метокси-N-метил-N-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина;
8-фтор-7-метокси-N-метил-N-(3-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина;
8-фтор-7-метокси-N-(тетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина;
N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7-метоксихиназолин-4-амина;
8-фтор-7-метокси-N-метил-N-(2-метилтетрагидрофуран-3-ил)хиназолин-4-амина и
N-(2,3-диметилтетрагидрофуран-3-ил)-8-фтор-7-метокси-N-метилхиназолин-4-амина.
11. Фармацевтическая композиция для лечения нейродегенартивного заболевания, такого как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, или психического расстройства, такого как гиперактивность с дефицитом внимания, депрессии, нарколепсии, когнитивного нарушения и когнитивного нарушения, связанного с шизофренией (CIAS), или заболевания мозга, такого как синдром беспокойных ног, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1-10 и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или разбавителей.
12. Применение соединения по любому из пп. 1-10 для лечения нейродегенартивного заболевания, такого как Болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и болезнь Хантингтона, или психического расстройства, такого как гиперактивность с дефицитом внимания, депрессии, нарколепсии, когнитивного нарушения и когнитивного нарушения, связанного с шизофренией (CIAS), или заболевания мозга, такого как синдром беспокойных ног.
13. Применение соединения по любому из пп. 1-10 для лечения гиперактивности с дефицитом внимания (ADHD).
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA201400194 | 2014-04-04 | ||
DKPA201400194 | 2014-04-04 | ||
PCT/EP2015/056713 WO2015150254A1 (en) | 2014-04-04 | 2015-03-27 | Halogenated quinazolin-thf-amines as pde1 inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016138743A RU2016138743A (ru) | 2018-05-07 |
RU2016138743A3 RU2016138743A3 (ru) | 2019-01-15 |
RU2692808C2 true RU2692808C2 (ru) | 2019-06-27 |
Family
ID=52779655
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016138743A RU2692808C2 (ru) | 2014-04-04 | 2015-03-27 | Галогенированные хиназолин-thf-амины в качестве ингибиторов pde1 |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10005764B2 (ru) |
EP (1) | EP3126354B1 (ru) |
JP (1) | JP6554116B2 (ru) |
KR (1) | KR20160138084A (ru) |
CN (2) | CN106132953B (ru) |
AP (1) | AP2016009521A0 (ru) |
AR (1) | AR101155A1 (ru) |
AU (1) | AU2015239696B2 (ru) |
CA (1) | CA2943011A1 (ru) |
CL (1) | CL2016002515A1 (ru) |
CR (1) | CR20160463A (ru) |
CY (1) | CY1122784T1 (ru) |
DK (1) | DK3126354T3 (ru) |
DO (1) | DOP2016000263A (ru) |
EA (1) | EA032579B1 (ru) |
EC (1) | ECSP16082599A (ru) |
ES (1) | ES2776359T3 (ru) |
GE (1) | GEP20186920B (ru) |
GT (1) | GT201600213A (ru) |
HR (1) | HRP20200369T1 (ru) |
IL (1) | IL248078B (ru) |
JO (1) | JO3628B1 (ru) |
LT (1) | LT3126354T (ru) |
MA (1) | MA39837B1 (ru) |
MX (1) | MX364519B (ru) |
PE (1) | PE20161380A1 (ru) |
PH (1) | PH12016501938A1 (ru) |
PL (1) | PL3126354T3 (ru) |
PT (1) | PT3126354T (ru) |
RS (1) | RS60017B1 (ru) |
RU (1) | RU2692808C2 (ru) |
SG (1) | SG11201608190YA (ru) |
SI (1) | SI3126354T1 (ru) |
SV (1) | SV2016005297A (ru) |
TW (1) | TWI664178B (ru) |
UA (1) | UA119166C2 (ru) |
WO (1) | WO2015150254A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201606566B (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106132953B (zh) | 2014-04-04 | 2019-03-22 | H.隆德贝克有限公司 | 作为pde1抑制剂的卤化的喹唑啉-thf-胺 |
CN110337437B (zh) | 2016-12-28 | 2023-02-03 | 达特神经科学有限公司 | 作为pde2抑制剂的取代的吡唑并嘧啶酮化合物 |
JP7254078B2 (ja) | 2017-11-27 | 2023-04-07 | ダート・ニューロサイエンス・エルエルシー | Pde1阻害剤としての置換フラノピリミジン化合物 |
CN117105809B (zh) * | 2023-10-20 | 2024-05-03 | 中国农业大学 | 一种苯甲酰苯胺化合物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA005679B1 (ru) * | 2000-08-26 | 2005-04-28 | Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг | Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения |
WO2007096743A1 (en) * | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Pfizer Products Inc. | Substituted quinazolines as pde10 inhibitors |
WO2007103370A2 (en) * | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Amgen Inc. | Quinazoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0229281D0 (en) * | 2002-12-16 | 2003-01-22 | Novartis Ag | Organic compounds |
CN1784391B (zh) * | 2003-03-03 | 2010-06-09 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 可用作离子通道调控剂的喹唑啉 |
GB0327319D0 (en) * | 2003-11-24 | 2003-12-24 | Pfizer Ltd | Novel pharmaceuticals |
US20060019975A1 (en) * | 2004-07-23 | 2006-01-26 | Pfizer Inc | Novel piperidyl derivatives of quinazoline and isoquinoline |
US20060183763A1 (en) * | 2004-12-31 | 2006-08-17 | Pfizer Inc | Novel pyrrolidyl derivatives of heteroaromatic compounds |
WO2011036074A1 (en) * | 2009-09-24 | 2011-03-31 | Basf Se | Aminoquinazoline compounds for combating invertebrate pests |
US20130116241A1 (en) * | 2011-11-09 | 2013-05-09 | Abbvie Inc. | Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a |
TW201609713A (zh) * | 2013-12-19 | 2016-03-16 | H 朗德貝克公司 | 作爲pde1抑制劑之喹唑啉-thf-胺 |
TW201611834A (en) * | 2014-02-07 | 2016-04-01 | Lundbeck & Co As H | Hexahydrofuropyrroles as PDE1 inhibitors |
AR099937A1 (es) | 2014-04-04 | 2016-08-31 | Sanofi Sa | Compuestos de isoindolinona como moduladores de gpr119 para el tratamiento de diabetes, obesidad, dislipidemia y trastornos relacionados |
CN106458984A (zh) | 2014-04-04 | 2017-02-22 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为大麻素受体激动剂的5,6‑双取代的吡啶‑2‑甲酰胺 |
AR099936A1 (es) | 2014-04-04 | 2016-08-31 | Sanofi Sa | Heterociclos condensados sustituidos como moduladores de gpr119 para el tratamiento de la diabetes, obesidad, dislipidemia y trastornos relacionados |
CN106132953B (zh) | 2014-04-04 | 2019-03-22 | H.隆德贝克有限公司 | 作为pde1抑制剂的卤化的喹唑啉-thf-胺 |
HUE044180T2 (hu) | 2014-04-04 | 2019-10-28 | Pfizer | Biciklusos kondenzált heteroaril- vagy aril-vegyületek és ezek alkalmazása IRAK4 inhibitorokként |
KR20160142365A (ko) | 2014-04-04 | 2016-12-12 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Cb2 작용제로서 유용한 피리딘-2-아미드 |
-
2015
- 2015-03-27 CN CN201580017454.2A patent/CN106132953B/zh active Active
- 2015-03-27 PE PE2016001906A patent/PE20161380A1/es unknown
- 2015-03-27 EA EA201691773A patent/EA032579B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2015-03-27 CN CN201910110735.2A patent/CN109999039A/zh active Pending
- 2015-03-27 US US15/301,210 patent/US10005764B2/en active Active
- 2015-03-27 CA CA2943011A patent/CA2943011A1/en not_active Abandoned
- 2015-03-27 PT PT157131863T patent/PT3126354T/pt unknown
- 2015-03-27 LT LTEP15713186.3T patent/LT3126354T/lt unknown
- 2015-03-27 MA MA39837A patent/MA39837B1/fr unknown
- 2015-03-27 WO PCT/EP2015/056713 patent/WO2015150254A1/en active Application Filing
- 2015-03-27 MX MX2016012955A patent/MX364519B/es active IP Right Grant
- 2015-03-27 RU RU2016138743A patent/RU2692808C2/ru active
- 2015-03-27 UA UAA201610191A patent/UA119166C2/uk unknown
- 2015-03-27 AU AU2015239696A patent/AU2015239696B2/en not_active Ceased
- 2015-03-27 EP EP15713186.3A patent/EP3126354B1/en active Active
- 2015-03-27 ES ES15713186T patent/ES2776359T3/es active Active
- 2015-03-27 AP AP2016009521A patent/AP2016009521A0/en unknown
- 2015-03-27 PL PL15713186T patent/PL3126354T3/pl unknown
- 2015-03-27 SG SG11201608190YA patent/SG11201608190YA/en unknown
- 2015-03-27 RS RS20200239A patent/RS60017B1/sr unknown
- 2015-03-27 GE GEAP201514286A patent/GEP20186920B/en unknown
- 2015-03-27 DK DK15713186.3T patent/DK3126354T3/da active
- 2015-03-27 SI SI201531112T patent/SI3126354T1/sl unknown
- 2015-03-27 JP JP2016560728A patent/JP6554116B2/ja active Active
- 2015-03-27 CR CR20160463A patent/CR20160463A/es unknown
- 2015-03-27 KR KR1020167027262A patent/KR20160138084A/ko not_active Application Discontinuation
- 2015-03-30 JO JOP/2015/0058A patent/JO3628B1/ar active
- 2015-03-31 TW TW104110439A patent/TWI664178B/zh not_active IP Right Cessation
- 2015-04-01 AR ARP150101009A patent/AR101155A1/es unknown
-
2016
- 2016-09-22 ZA ZA2016/06566A patent/ZA201606566B/en unknown
- 2016-09-27 DO DO2016000263A patent/DOP2016000263A/es unknown
- 2016-09-27 IL IL248078A patent/IL248078B/en active IP Right Grant
- 2016-09-29 PH PH12016501938A patent/PH12016501938A1/en unknown
- 2016-10-03 GT GT201600213A patent/GT201600213A/es unknown
- 2016-10-03 CL CL2016002515A patent/CL2016002515A1/es unknown
- 2016-10-03 SV SV2016005297A patent/SV2016005297A/es unknown
- 2016-10-20 EC ECIEPI201682599A patent/ECSP16082599A/es unknown
-
2018
- 2018-06-13 US US16/007,561 patent/US10526319B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-04 CY CY20201100196T patent/CY1122784T1/el unknown
- 2020-03-04 HR HRP20200369TT patent/HRP20200369T1/hr unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA005679B1 (ru) * | 2000-08-26 | 2005-04-28 | Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг | Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения |
WO2007096743A1 (en) * | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Pfizer Products Inc. | Substituted quinazolines as pde10 inhibitors |
WO2007103370A2 (en) * | 2006-03-06 | 2007-09-13 | Amgen Inc. | Quinazoline derivatives as phosphodiesterase 10 inhibitors |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP3204387B1 (en) | Triazolopyrazinones as pde1 inhibitors | |
US10526319B2 (en) | Halogenated quinazolin-THF-amines as PDE1 inhibitors | |
US10030007B2 (en) | Quinazolin-THF-amines as PDE1 inhibitors | |
US9718832B2 (en) | Hexahydrofuropyrroles as PDE1 inhibitors | |
OA18062A (en) | Halogenated quinazolin-THF-amines as PDE1 inhibitors. | |
OA17911A (en) | Quinazolin-THF-amines as PDE1 inhibitors. | |
OA17878A (en) | Hexahydrofuropyrroles as PDE1 inhibitors. | |
OA18257A (en) | Triazolopyrazinones as PDE 1 inhibitors. |