EA005679B1 - Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения - Google Patents

Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения Download PDF

Info

Publication number
EA005679B1
EA005679B1 EA200300219A EA200300219A EA005679B1 EA 005679 B1 EA005679 B1 EA 005679B1 EA 200300219 A EA200300219 A EA 200300219A EA 200300219 A EA200300219 A EA 200300219A EA 005679 B1 EA005679 B1 EA 005679B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
amino
chloro
fluorophenyl
ethoxy
oxomorpholin
Prior art date
Application number
EA200300219A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200300219A1 (ru
Inventor
Франк Химмельсбах
Эльке Лангкопф
Биргит Юнг
Штефан Блех
Флавио Золька
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг filed Critical Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг
Publication of EA200300219A1 publication Critical patent/EA200300219A1/ru
Publication of EA005679B1 publication Critical patent/EA005679B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

В изобретении описаны бициклические гетероциклы общей формулыв которой R-Rимеют указанные в пп.1-7 формулы изобретения значения, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли, прежде всего их физиологически приемлемые соли с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, при этом такие соединения обладают ценными фармакологическими свойствами, прежде всего, ингибирующим действием на опосредуемую тирозинкиназами передачу сигналов, а также описано применение этих соединений для лечения заболеваний различного рода, прежде всего, опухолевых заболеваний, заболеваний легких и дыхательных путей, и их получение.

Description

Настоящее изобретение относится к бициклическим гетероциклам общей формулы
N
их таутомерам, их стереоизомерам и их солям, прежде всего их физиологически приемлемым солям с неорганическими или органическими кислотами или основаниями, обладающим ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на опосредуемую тирозинкиназами передачу сигналов, к их применению для лечения различных заболеваний, прежде всего опухолевых заболеваний, легочных заболеваний и заболеваний легочных путей, и к способу их получения.
В приведенной выше общей формуле I заместители имеют следующие значения:
Ка обозначает бензильную или 1-фенилэтильную группу либо замещенную остатками Κι и К2 фенильную группу, при этом Κ1 представляет собой атом водорода, фтора, хлора или брома, метильную, трифторметильную, циано- или этинильную группу, а
К2 представляет собой атом водорода или фтора, и один из заместителей Кь или Кс обозначает К3-(СН2)т-О-группу, а другой из заместителей Кь или К, обозначает метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропилметокси-, циклобутилметокси-, циклопентилметокси-, тетрагидрофуран-3-илокси-, тетрагидропиран-3-илокси-, тетрагидропиран-4илокси-, тетрагидрофуранилметокси- или тетрагидропиранилметоксигруппу, при этом
К3 представляет собой Н-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)метиламино- или N-(2оксотетрагидрофуран-4-ил)этиламиногруппу, замещенную у метиленовых групп одной или двумя метильными или этильными группами группу К|-О-СО-СН2-\-СН2СН2-О11, где К4 обозначает атом водорода или С1-4 алкильную группу, или представляет собой замещенную одной или двумя метильными или этильными группами 2-оксоморфолин-4-ильную группу, а т обозначает число 2, 3 или 4, за исключением следующих соединений:
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-(2-{^(2-гидрокси-2-метилпроп-1-ил)^[(этоксикарбонил)метил] амино } этокси)хиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4ил)этокси]хиназолина,
4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина и
4-[(3-бромфенил)амино]-6-{2-[Н-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)^-метиламино]этокси}-7метоксихиназолина.
К предпочтительным соединениям приведенной выше общей формулы I относятся соединения, в которых
Ка обозначает бензильную или 1-фенилэтильную группу либо замещенную остатками К1 и К2 фенильную группу, при этом К1 представляет собой атом водорода, фтора, хлора или брома, метильную, трифторметильную, циано- или этинильную группу, а К2 представляет собой атом водорода или фтора, и один из заместителей Кь или К, обозначает К3-(СН2)т-О-группу, а другой из заместителей Кь или К, обозначает метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропилметокси-, циклобутилметокси-, циклопентилметокси-, тетрагидрофуран-3-илокси-, тетрагидропиран-3-илокси-, тетрагидропиран-4илокси-, тетрагидрофуранилметокси- или тетрагидропиранилметоксигруппу, при этом
К3 представляет собой №(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)метиламино- или N-[-(2оксотетрагидрофуран-4-ил)этиламиногруппу, замещенную у метиленовых групп одной или двумя метальными или этильными группами группу К4-О-СО-СН2-\-СН2СН2-О11, где обозначает атом водорода или С1-4алкильную группу, или представляет собой замещенную одной или двумя метальными или этильными группами 2-оксоморфолин-4-ильную группу, а т обозначает число 2, 3 или 4, за исключением следующих соединений:
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-(2-{№(2-гидрокси-2-метилпроп-1-ил)^[(этоксикарбонил)метил] амино } этокси)хиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4ил)этокси]хиназолина,
4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина, 4-[(3-бромфенил)амино]-6-{2-|Л-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)^-метиламино]этокси}-7метоксихиназолина,
4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{№(2-гидрокси-2-метилпроп-1-ил)-№[(этоксикарбонил)метил]амино} этокси)-7-метоксихиназолина,
4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(3-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,
4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,
- 1 005679
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклобутилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопентилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопропилметоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил]амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопентилметоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[Ы-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-М-метиламино]этокси}-7метоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[Ы-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-М-метиламино]этокси}-7циклопентилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[Ы-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-М-метиламино]этокси}-7циклопентилметоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклопентилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклопентилметоксихиназолина, (Н)-4-[(1-фенилэтил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклопентилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-метоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклобутилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопентилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопропилметоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил]амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопентилметоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-{2-[Ы-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-М-метиламино]этокси}-6метоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-{2-[Ы-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-М-метиламино]этокси}-6циклопентилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-{2-[Ы-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-М-метиламино]этокси}-6циклопентилметоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-метоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-циклопентилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-циклопентилметоксихиназолина и (Н)-4-[(1-фенилэтил)амино]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-циклопентилоксихиназолина, прежде всего предпочтительны соединения, в которых На обозначает 1-фенилэтильную группу или замещенную остатками Н1 и Н2 фенильную группу, при этом
Н1 представляет собой атом фтора, хлора или брома, метильную или этинильную группу, а
Н2 представляет собой атом водорода или фтора, и один из заместителей К+ или Нс обозначает Н3(СН2)т-О-группу, а другой из заместителей К+ или Нс обозначает метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропилметокси-, циклобутилметокси-, циклопентилметокси-, тетрагидрофуран-3-илокси-, тетрагидропиран-3-илокси-, тетрагидропиран-4-илокси-, тетрагидрофуранилметокси- или тетрагидропиранилметоксигруппу, при этом
Н3 представляет собой Ы-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)метиламиногруппу, замещенную у метиленовых групп одной или двумя метальными группами группу Я4-О-СО-СН2-Ы-СН2СН2-ОН, где
Н4 обозначает С1-4алкильную группу или представляет собой замещенную одной или двумя метильными группами 2-оксоморфолин-4-ильную группу, а т обозначает число 2, 3 или 4, за исключением следующих соединений:
- 2 005679
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-(2-{Ы-(2-гидрокси-2-метилпроп-1-ил)-М[(этоксикарбонил)метил] амино }этокси)хиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4ил)этокси] хиназолина,
4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,
4-[(3-бромфенил)амино]-6-{2-[Ы-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-М-метиламино]этокси}-7метоксихиназолина,
4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{Ы-(2-гидрокси-2-метилпроп-1 -ил)-Ы-[(этоксикарбонил)метил] амино} этокси)-7-метоксихиназолина,
4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(3-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,
4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклобутилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопентилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопропилметоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил]амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопентилметоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[Ы-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-М-метиламино]этокси}-7метоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[Ы-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-М-метиламино]этокси}-7циклопентилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[Ы-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-М-метиламино]этокси}-7циклопентилметоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклопентилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклопентилметоксихиназолина, (К)-4-[(1-фенилэтил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклопентилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-метоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклобутилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопентилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопропилметоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил]амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопентилметоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-{2-[Ы-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-М-метиламино]этокси}-6метоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-{2-[Ы-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-М-метиламино]этокси}-6циклопентилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-{2-[Ы-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-М-метиламино]этокси}-6циклопентилметоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-метоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-циклопентилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-циклопентилметоксихиназолина и (К)-4-[(1-фенилэтил)амино]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-циклопентилоксихиназолина, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
К более предпочтительным соединениям общей формулы I относятся соединения, в которых Ка обозначает 1-фенилэтильную группу или замещенную остатками Ю и К2 фенильную группу, при этом
- 3 005679
К! представляет собой атом фтора, хлора или брома, а
К2 представляет собой атом водорода или фтора, и один из заместителей Кь или Кс обозначает К3-(СН2)тО-группу, а другой из заместителей Кь или Кс обозначает метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропилметокси-, циклобутилметокси-, циклопентилметокси-, тетрагидрофуран-3-илокси-, тетрагидропиран-3-илокси-, тетрагидропиран-4-илокси-, тетрагидрофуранилметокси- или тетрагидропиранилметоксигруппу, при этом
К3 обозначает М-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)метиламиногруппу или замещенную одной или двумя метальными группами 2-оксоморфолин-4-ильную группу, а т обозначает число 2, 3 или 4, за исключением следующих соединений: 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4ил)этокси] хиназолина,
4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина, 4-[(3-бромфенил)амино]-6-{2-[М-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-Ы-метиламино]этокси}-7-метоксихиназолина,
4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(3-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина, 4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклобутилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопентилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопропилметоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил]амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопентилметоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[М-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-Ы-метиламино]этокси}-7метоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[М-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-Ы-метиламино]этокси}-7циклопентилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[М-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-Ы-метиламино]этокси}-7циклопентилметоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклопентилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклопентилметоксихиназолина, (К)-4-[(1-фенилэтил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклопентилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-метоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклобутилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопентилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопропилметоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил]амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопентилметоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-{2-[М-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-Ы-метиламино]этокси}-6метоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-{2-[М-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-Ы-метиламино]этокси}-6циклопентилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-{2-|М-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-Ы-метиламино]этокси}-6циклопентилметоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-метоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-циклопентилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-циклопентилметоксихиназолина и
- 4 005679 (К)-4-[(1-фенилэтил)амино]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-циклопентилоксихиназолина, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
К особо предпочтительным соединениям общей формулы I относятся соединения, в которых Ка обозначает 1-фенилэтильную, 3-бромфенильную или 3-хлор-4-фторфенильную группу, Кь обозначает К3(СН2)т-О-группу, где
Я3 представляет собой замещенную одной или двумя метильными группами 2-оксоморфолин-4ильную группу, а т обозначает число 2 или 3, и Кс обозначает метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропилметокси, тетрагидрофуран-3-илокси- или тетрагидрофуранилметоксигруппу, за исключением следующих соединений:
4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,
4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(3-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,
4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклобутилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопропилметоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопентилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклопентилоксихиназолина и (К)-4-[(1-фенилэтил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклопентилоксихиназолина, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
К особо предпочтительным соединениям общей формулы I относятся также соединения, в которых
Ка обозначает З-хлор-4-фторфенильную группу, Кь обозначает циклопентилокси-, циклопропилметокси-, циклопентилметокси-, тетрагидрофуран-3-илокси- или тетрагидрофуранилметоксигруппу и Кс обозначает К3-(СН2)т-О-группу, где
К3 представляет собой замещенную одной или двумя метальными группами 2-оксоморфолин-4ильную группу, а т обозначает число 2, за исключением следующих соединений:
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]хиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопентилоксихиназолина,
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопропилметоксихиназолина и
4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопентилметоксихиназолина, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
В качестве примера наиболее предпочтительных соединений следует назвать следующие:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилметокси-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4ил)этокси] хиназолин, (2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-{2-[М-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-Ыметиламино]этокси}хиназолин, (3) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопропилметокси-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4ил)этокси] хиназолин, (4) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-циклобутилокси-6-[3-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]хиназолин, (5) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-циклопропилметокси-6-[3-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4ил)пропилокси] хиназолин, (6) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопропилметокси-7-{2-[Ы-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)Ы-метиламино]этокси}хиназолин, (7) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, (8) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, (9) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин,
- 5 005679 (10) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-мето- ксихиназолин, (11) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-[3-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-мето- ксихиназолин, (12) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин и (13) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихи- назолин, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
Соединения общей формулы I можно получать, например, следующими методами. а) В этом варианте соединение общей формулы
в которой
Ка имеет вышеуказанные значения, один из заместителей Кь' или КС обозначает метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропилметокси-, циклобутилметокси- или циклопентилметоксигруппу, а другой из заместителей Кь' или КС обозначает 21-(СН2)т-О-группу, где т имеет вышеуказанные значения и
Ζι представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена или сульфонилоксигруппа, например атом хлора или брома, метансульфонилокси- или η-толуолсульфонилоксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением формулы
Н - К3, (III) в которой К3 имеет вышеуказанные значения.
Это взаимодействие необязательно проводят в растворителе или смеси растворителей, например в метиленхлориде, ацетонитриле, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, сульфолане, бензоле, толуоле, хлорбензоле, тетрагидрофуране, бензоле/тетрагидрофуране или диоксане, предпочтительно в присутствии третичного органического основания, такого как триэтиламин или Ν-этилдиизопропиламин, при этом такие органические основания одновременно могут служить растворителем, или в присутствии неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия, предпочтительно при температуре от -20 до 200°С, преимущественно при температуре от 0 до 150°С.
б) В этом варианте предусмотрена циклизация образовавшегося при определенных условиях в реакционной смеси соединения общей формулы
N
в которой
Ка имеет вышеуказанные значения, один из заместителей Кь или КС' обозначает метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропилметокси-, циклобутилметокси- или циклопентилметоксигруппу, а другой из заместителей Кь или КС' обозначает К3'-(СН2)т-О-группу, где т имеет вышеуказанные значения и
К3 представляет собой замещенную у метиленовых групп одной или двумя метальными или этильными группами группу К4-О-СО-СН2-Ы-СН2СН2-ОН, в которой К4 обозначает атом водорода или С1-4алкильную группу.
Эту реакцию необязательно проводят в растворителе или смеси растворителей, например в метиленхлориде, ацетонитриле, диметилформамиде, диметилсульфоксиде, сульфолане, бензоле, толуоле, хлорбензоле, тетрагидрофуране, бензоле/тетрагидрофуране или диоксане, предпочтительно в присутствии безводной кислоты, такой как трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота или серная кислота, или в присутствии обезвоживающего агента, например в присутствии изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты, тионилхлорида, триметилхлорсилана, трихлорида фосфора, пентаоксида фосфора, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимида, Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимидаЖ-гидроксисукцинимида или 1гидроксибензотриазола, Ν,Ν'-карбонилдиимидазола или трифенилфосфина/четыреххлористого углерода, при температуре от -20 до 200°С, предпочтительно, однако, при температуре от -10 до 160°С.
- 6 005679
При проведении описанных выше реакций присутствующие при определенных условиях реакционноспособные группы, такие как гидрокси-, карбокси- или иминогруппы, можно защищать на время протекания реакции обычными защитными группами и вновь отщеплять эти защитные группы по завершении реакции.
В качестве примера защитной группы для гидроксигруппы можно назвать триметилсилильную, ацетильную, бензоильную, метильную, этильную, трет-бутильную, тритильную, бензильную или тетрагидропиранильную группу, в качестве примера защитной группы для карбоксигруппы можно назвать триметилсилильную, метильную, этильную, трет-бутильную, бензильную или тетрагидропиранильную группу, а в качестве примера защитной группы для аминогруппы можно назвать формильную, ацетильную, трифторацетильную, этоксикарбонильную, трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную, бензильную, метоксибензильную или 2,4-диметоксибензильную группу.
При необходимости последующее отщепление использовавшейся защитной группы осуществляют, например, гидролитическим путем в водном растворителе, например в воде, изопропаноле/воде, уксусной кислоте/воде, тетрагидрофуране/воде или диоксане/воде, в присутствии кислоты, такой как трифторуксусная кислота, соляная кислота или серная кислота, или в присутствии щелочного основания, такого как гидроксид натрия или гидроксид калия, либо апротонным путем, например в присутствии йодтриметилсилана, при температуре от 0 до 120°С, предпочтительно при температуре от 10 до 100°С.
Однако бензильную, метоксибензильную или бензилоксикарбонильную группу отщепляют, например, путем гидрогенолиза, в частности, с использованием водорода в присутствии катализатора, такого как палладий на угле, в пригодном для этой цели растворителе, таком как метанол, этанол, этиловый эфир уксусной кислоты или ледяная уксусная кислота, необязательно с добавлением кислоты, такой как соляная кислота, при температуре от 0 до 100°С, предпочтительно, однако, при близких к комнатной температурах от 20 до 60°С, и при давлении водорода от 1 до 7 бар, но предпочтительно от 3 до 5 бар. 2,4-диметоксибензильную группу предпочтительно отщеплять, однако, в трифторуксусной кислоте в присутствии анизола.
трет-Бутильную или трет-бутилоксикарбонильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, или обработкой йодтриметилсиланом, необязательно с использованием растворителя, такого как метиленхлорид, диоксан, метанол или диэтиловый эфир.
Трифторацетильную группу предпочтительно отщеплять обработкой кислотой, такой как соляная кислота, необязательно в присутствии растворителя, такого как уксусная кислота, при температуре от 50 до 120°С, либо обработкой едким натром, необязательно в присутствии растворителя, такого как тетрагидрофуран, при температуре от 0 до 50°С.
Кроме того, полученные соединения общей формулы I можно разделять, как уже указывалось выше, на их энантиомеры и/или диастереомеры. Так, например, цис-/транс-смеси можно разделять на их отдельные цис- и транс-изомеры, а соединения по меньшей мере с одним оптически активным атомом углерода можно разделять на их энантиомеры.
Так, в частности, полученные цис-/транс-смеси можно разделять путем хроматографии на их отдельные цис- и транс-изомеры, полученные соединения общей формулы I, которые образуются в виде рацематов, можно разделять по известным методам (см. ЛШидег Ы.Ь. и Е1те1 Е.Ь., Τορίεκ ίη §1егеосйетМгу. т. 6, изд-во \УПеу 1п1ег5С1епсе. 1971) на их оптические антиподы, а соединения общей формулы I по меньшей мере с 2 асимметричными атомами углерода можно разделять на основании различий их физико-химических свойств по известным методам, например хроматографией и/или фракционированной кристаллизацией, на их диастереомеры, которые при их образовании в рацемической форме в последующем можно разделять, как это описано выше, на энантиомеры.
Разделение на энантиомеры предпочтительно осуществлять путем колоночного разделения на хиральных фазах либо путем перекристаллизации из оптически активного растворителя или взаимодействием с оптически активным веществом, которое с рацемическим соединением образует соли или производные, такие как сложные эфиры или амиды, прежде всего взаимодействием с кислотами и их активированными производными или спиртами, и разделением полученной в результате смеси диастереомерных солей или производных, например на основе различий в их растворимости, при этом из чистых диастереомерных солей или производных можно высвобождать свободные антиподы воздействием пригодного для этой цели средства. В качестве примера наиболее часто используемых в вышеуказанных целях оптически активных кислот можно назвать Ό- и Ь-формы винной кислоты, дибензоилвинной кислоты, ди-о-толилвинной кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, камфорсульфоновой кислоты, глутаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты или хинной кислоты. Примером оптически активного спирта служит (+)- или (-)-ментол, а в качестве примера оптически активного ацильного фрагмента в амидах можно назвать (+)- или (-)-ментилоксикарбонильный фрагмент.
Помимо этого полученные соединения формулы I можно переводить в их соли, прежде всего в их пригодные для фармацевтического применения физиологически приемлемые соли, с неорганическими или органическими кислотами. В качестве примера пригодных для этой цели кислот можно назвать соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, фосфорную
- 7 005679 кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту или малеиновую кислоту.
Кроме того, полученные таким путем новые соединения формулы I, если они содержат карбокси-, гидроксифосфорильную, сульфо- или 5-тетразолильную группу, в последующем при необходимости можно переводить в их соли с неорганическими или органическими основаниями, прежде всего в их пригодные для фармацевтического применения физиологически приемлемые соли. В качестве примера пригодных для этой цели оснований можно назвать гидроксид натрия, гидроксид калия, аргинин, циклогексиламин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин.
Используемые в качестве исходных продуктов соединения общих формул П-ГУ частино известны из литературы, либо их получают по известным из литературы методам (см. примеры 1-ХГУ).
Предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I и их физиологически приемлемые соли обладают, как уже указывалось выше, ценными фармакологическми свойствами, прежде всего ингибирующим действием на опосредуемую рецептором эпидермального фактора роста (ЕСР-К) передачу сигналов, которая может быть вызвана, например, ингибированием связывания лигандов, димеризации рецепторов или самой тирозинкиназы. Помимо этого передача сигналов может также блокироваться компонентами, расположенными на более глубоком уровне.
Биологические свойства новых соединений исследовали по описанной ниже методике.
Ингибирование опосредуемой рецептором ЕСР-К передачи сигналов можно подтвердить, например, на клетках, которые экспрессируют человеческий рецептор ЕСР-К, и выживание и пролиферация которых зависит от стимуляции фактором ЕСР, соответственно фактором ТСР-α. С этой целью использовали зависимую от интерлейкина-3 (ГЕ-3) клеточную линию мышиного происхождения, которую генетически модифицировали таким образом, чтобы она экспрессировала функциональный человеческий рецептор ЕСР-К. Поэтому пролиферацию таких обозначенных как Р/Б-НЕКс клеток можно стимулировать либо с помощью мышиного 1Б-3, либо с помощью фактора ЕСР (см. Кийеп Т. и др., ЕМВО Б 7, сс. 2749-2756 (1988), а также Иегсе ГН. и др., 8с1епсе 239, сс. 628-631 (1988)).
Исходным материалом для клеток Р/Б-НЕКс служили клетки линии РЭС-Р1, получение которой описано у Эех1ег Т.М. и др. в 1. Ехр. Мей. 152, сс. 1036-1047 (1980). В другом варианте можно также использовать другие зависимые от фактора роста клетки (см., например, Р1егсе 1. Н. и др., 8с1епсе 239, сс. 628-631 (1988), 8ЫЬиуа Н. и др., Се11 70, сс. 57-67 (1992), а также А1ехапйег А.8. и др., ЕМВО Б 10, сс. 3683-3691 (1991)). Для экспрессии кДНК человеческого рецептора ЕСР-К (см. БИпсй А. и др., №1иге 309, сс. 418-425 (1984)) использовали полученные путем рекомбинации ретровирусы, описанные у νοη Кийеп Т. и др., ЕМВО 1. 7, сс. 27492756 (1988), с тем отличием, что для экспрессии кДНК рецептора ЕСР-К использовали ретровирусный вектор ΕΧ8Ν (см. М111ег А.Э. и др., ВюТесйшциез 7, сс. 980-990 (1989)), а в качестве упаковки служили клетки линии СР+Е86 (см. Магкош12 Ώ. и др., Б У1го1. 62, сс. 1120-1124(1988)).
Опыт проводили следующим образом.
Клетки Р/Б-НЕКс культивировали при 37°С в атмосфере с 5%-ным содержанием СО2 в среде КРМ1/1640 (фирма Βίο АЫйакег), дополненной 10% фетальной телячьей сыворотки (ФТС, фирма Воейгтцег Маппйетз), 2 мМ глутамином (фирма ВюАЫйакег), стандартными антибиотиками и 20 нг/мл человеческого фактора ЕСР (фирма Рготеда). Для исследования ингибирующей активности предлагаемых в изобретении соединений клетки в трех повторностях культивировали в среде указанного выше состава (200 мкл) в 96-луночных планшетах из расчета 1,5-10 клеток на лунку, при этом пролиферацию клеток стимулировали либо фактором ЕСР (20 нг/мл), либо мышиным 1Б-3. Источником 1Б-3 служили супернатанты культуральных сред, в которых культивировали клетки линии Х63/0 т1Б-3 (см. Кагазиуата Н. и др., Еиг. Б. 1ттипо1. 18, сс. 97-104 (1988)). Предлагаемые в изобретении соединения растворяли в 100%-ном диметилсульфоксиде (ДМСО) и в различных разведениях добавляли к культурам, при этом максимальная концентрация ДМСО составляла 1%. Культуры инкубировали в течение 48 ч при 37°С.
Ингибирующую активность предлагаемых в изобретении соединений определяли измерением относительного количества клеток в единицах оптической плотности (ОП), используя для этой цели набор для нерадиоактивного анализа пролиферации клеток Се11 Тцег 96 А()„ еоиз Мш-КайюасИх'е Се11 РгоПГегайоп Аззау (фирма Рготеда). Относительное количество клеток рассчитывали в процентах относительно контроля (клетки Р/Б-НЕКс без ингибитора) и определяли ту концентрацию действующего вещества, при которой пролиферация клеток ингибируется на 50% (1С50). При этом получили следующие результаты:
Соединение Ингибирование зависимой от ЕСР пролиферации
(из примера №) 1С50 [нМ]
1 59
1(1) 29
1(2) 29
2(1) 36
- 8 005679
Из приведенных выше результатов следует, что предлагаемые в изобретении соединения общей формулы I ингибируют опосредуемую тирозинкиназами передачу сигналов, как это проиллюстрировано на примере рецептора человеческого ЕСЕ, и поэтому пригодны для лечения патофизиологических процессов, обусловленных гиперфункцией тирозинкиназ. В качестве примера подобных процессов можно назвать образование добро- и злокачественных опухолей, прежде всего опухолей эпителиального и нейроэпителиального происхождения, метастазирование, а также аномальную пролиферацию сосудистых эндотелиальных клеток (неоангиогенез).
Предлагаемые в изобретении соединения пригодны также для профилактики и лечения заболеваний дыхательных путей и легких, связанных с избыточным или измененным слизеобразованием, обусловленным стимуляцией тирозинкиназ, например при воспалительных заболеваниях дыхательных путей, таких как хронический бронхит, хронический обструктивный бронхит, астма, бронхиэктазия, аллергический или неаллергический ринит или синусит, кистозном фиброзе, дефиците αΐ-антитрипсина или при кашле, эмфиземе легких, фиброзе легких и повышенной реактивности дыхательных путей.
Соединения по изобретению пригодны далее для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, а также желчных протоков и желчного пузыря, связанных с нарушением активности тирозинкиназ, как это имеет место, например, при хронических воспалительных изменениях, таких как холецистит, болезнь Крона, язвенный колит и язвы в желудочно-кишечном тракте, или как это имеет место при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, связанных с гиперсекрецией, таких как болезнь Менетрие, аденома секреторных желез и синдром потери белка, и помимо этого пригодны для лечения полипов носа и полипов желудочно-кишечного тракта различного генеза, таких, например, как ворсинчатые или аденоматозные полипы толстой кишки, а также полипов при врожденном семейном кишечном полипозе, полипов кишки при синдроме Гарднера, полипов во всем желудочно-кишечном тракте при синдроме Пейтца-Егерса, псевдополипов, юношеских полипов, кистозного колита (Со1й18 суйтса ртоЕииба) и кистозного пневматоза кишечника.
Соединения общей формулы I и их физиологически приемлемые соли могут применяться, кроме того, для лечения заболеваний почек, прежде всего при кистозных изменениях, как, например, при кистозных почках, для лечения кисты почек, которая может быть идиопатического генеза или наблюдаться при различных синдромах, например при туберозном склерозе, при болезни Гиппеля-Линдау, при нефронофтизе и спонгиозной (губчатой) почке, а также иных заболеваний, обусловленных аберрантной функцией тирозинкиназ, таких, например, как эпидермальная гиперпролиферация (псориаз), воспалительные процессы, заболевания иммунной системы, гиперпролиферация кроветворных клеток и т.д.
Предлагаемые в изобретении соединения благодаря их биологическим свойствам могут применяться индивидуально или в сочетании с другими фармакологически активными соединениями, например для терапевтического лечения опухолей при монотерапии либо в сочетании с другими противоопухолевыми лечебными средствами, например в сочетании с ингибиторами топоизомеразы (например этопозидом), с антимитотическими средствами (например винбластином), со взаимодействующими с нуклеиновыми кислотами соединениями (например цис-платином, циклофосфамидом, адриамицином), с антагонистами гормонов (например тамоксифеном), с ингибиторами метаболических процессов (например 5Еи и т.д.), с цитокинами (например интерферонами), с антителами и т.д. Для лечения заболеваний дыхательных путей эти соединения могут применяться индивидуально либо в сочетании с другими предназначенными для лечения дыхательных путей лекарственными средствами, такими, например, как обладающие отхаркивающим, бронхолитическим и/или подавляющим воспалительный процесс действием веществами. Для лечения заболеваний в области желудочно-кишечного тракта эти соединения также можно назначать индивидуально либо в сочетании с влияющими на перистальтику или секрецию либо подавляющими воспалительные процессы веществами. В подобных сочетаниях действующие вещества можно вводить либо одновременно, либо последовательно.
Предлагаемые в изобретении соединения индивидуально или в сочетании с другими действующими веществами можно вводить внутривенно, подкожно, внутримышечно, ректально, внутрибрюшинно, назально, путем ингаляции или чрескожно либо перорально, причем для ингаляции пригодны прежде всего аэрозольные препараты.
При фармацевтическом применении предлагаемые в изобретении соединения вводят, как правило, теплокровным позвоночным животным, прежде всего человеку, в дозах от 0,01 до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,ΐ до ΐ5 мг/кг. Для приготовления лекарственных препаратов такие соединения перерабатывают совместно с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, стеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, или их приемлемыми смесями, в обычные галеновы формы, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии, растворы, спреи или суппозитории.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.
Получение исходных соединений
- 9 005679
Пример 1. 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилметокси-7-(2-бромэтокси)хиназолин
К 3,50 г 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилметокси-7-гидроксихиназолина и 6,89 мл 1,2-дибромэтана в 40 мл Ν,Ν-диметилформамида добавляют 4,84 г карбоната калия. Реакционную смесь в течение 1,5 ч перемешивают в атмосфере азота при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Маслянистый коричневый остаток охлаждают на ледяной бане и растирают с небольшим количеством метанола, при этом выкристаллизовывается желтоватое твердое вещество. Осадок отделяют вакуум-фильтрацией, после чего промывают холодным метанолом и сушат в вакуумном эксикаторе.
Выход: 2,60 г (58% от теории),
Р(-значение: 0,82 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 494, 496, 498 [М+Н]+.
Аналогично примеру 1 получают следующие соединения:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопропилметокси-7-(2-бромэтокси)хиназолин (реакцию проводят в ацетонитриле в качестве растворителя):
^(-значение: 0,72 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0.1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 464, 466, 468 [М-Н]-;
(2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-(2-бромэтокси)хиназолин:
Назначение: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0.1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 478, 480, 482 [М-Н]-;
(3) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-циклобутилокси-6-(3-бромпропилокси)хиназолин (реакцию проводят в ацетонитриле в качестве растворителя):
^(-значение: 0,62 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 478, 480, 482 [М-Н]-;
(4) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-циклопропилметокси-6-(3-бромпропилокси)хиназолин (реакцию проводят в ацетонитриле в качестве растворителя):
Н(-значение: 0,74 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1) масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 478, 480, 482 [М-Н]-;
(5) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-бромэтокси)-7-метоксихиназолин: температура плавления: 244°С, масс-спектр (Е81+): т/ζ = 452, 454, 456 [М+Н]+;
(6) 4-[(Н)-(1-фенилэтил)амино]-6-(3-бромпропилокси)-7-метоксихиназолин (реакцию проводят в присутствии трет-бутилата калия в качестве основания):
Назначение: 0,60 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1);
(7) 4-[(Н)-(1-фенилэтил)амино]-6-(2-бромэтокси)-7-метоксихиназолин (реакцию проводят в присутствии трет-бутилата калия в качестве основания):
температура плавления: 255°С, масс-спектр (Е81+): т/ζ = 402, 404 [М+Н]+;
(8) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(3-гидроксипропилокси)-7-циклобутилоксихиназолин:
Н- значение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 90:10), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 418, 420 [М+Н]+;
(9) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(3-гидроксипропилокси)-7-циклопропилметоксихиназолин:
Назначение: 0,21 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 418, 420 [М+Н]+;
(10) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(2-бромэтокси)-7-циклопентилоксихиназолин:
Назначение: 0,67 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 90:10), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 480, 482, 484 [М+Н]+;
(11) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(2-бромэтокси)-7-циклопропилметоксихиназолин:
Н(-значение: 0,68 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 90:10), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 466, 468, 470 [М+Н]+;
(12) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопропилметокси-7-(3-гидроксипропилокси)хиназолин:
Назначение: 0,53 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 90:10), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 418, 420 [М+Н]+;
(13) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(4-гидроксибутилокси)-7-циклопентилоксихиназолин:
Назначение: 0,46 (силикагель, этилацетат);
(14) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(2-бромэтокси)-7-((Н)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин: Назначение: 0,37 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 480, 482, 484 [М-Н]-;
(15) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(2-бромэтокси)-7-[(Н)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин:
масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 494, 496, 498 [М-Н]-;
- 10 005679 (16) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-(2-бромэтокси)-6-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин:
масс-спектр (Е8Т): т/ζ = 494, 496, 498 [М-Н]-.
Пример 2. 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилметокси-7-гидроксихиназолин.
4,99 г 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилметокси-7-метилкарбонилоксихиназолина суспендируют в 80 мл метанола и смешивают с 1,80 мл концентрированного водного раствора аммиака. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь разбавляют 500 мл метиленхлорида, промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Таким путем получают 4,30 г коричневатого твердого вещества. Сырой продукт размешивают с трет-бутилметиловым эфиром, отделяют вакуумфильтрацией, затем промывают небольшим количеством трет-бутилметилового эфира и сушат в вакууме при комнатной температуре.
Выход: 3,59 г (80% от теории),
Кгзначение: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 388, 340 [М+Н]+.
Аналогично примеру 2 получают следующие соединения:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопропилметокси-7-гидроксихиназолин:
Яр -значение: 0,56 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Т): т/ζ = 358, 360 [М-Н]-;
(2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-гидроксихиназолин:
Кг значение: 0,53 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 374, 376 [М+Н]+;
(3) 6-бензилокси-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-гидроксихиназолин:
К-значение: 0,54 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 396, 398 [М+Н]+;
(4) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-гидрокси-7-метоксихиназолин (реакцию проводят в присутствии едкого натра в этаноле в качестве растворителя):
К-значение: 0,23 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 346, 348 [М+Н]+;
(5) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-гидрокси-6-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин:
К-значение: 0,57 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 376, 378 [М+Н]+;
(6) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-гидрокси-6-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин: К-значение: 0,42 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1).
Пример 3. 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилметокси-7-метилкарбонилоксихиназолин
4,03 г 4-хлор-6-циклопентилметокси-7-метилкарбонилоксихиназолина суспендируют в 70 мл изопропанола и смешивают с 1,95 г 3-хлор-4-фторанилина. Реакционную смесь в течение двух часов кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры образовавшийся светлый осадок отделяют вакуум-фильтрацией, затем промывают небольшим количеством изопропанола и сушат на воздухе.
Выход: 4,99 г (92% от теории),
К-значение: 0,80 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 430, 432 [М+Н]+.
Аналогично примеру III получают следующие соединения:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопропилметокси-7-метилкарбонилоксихиназолин:
К-значение: 0,86 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 402, 404 [М+Н]+;
(2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-метилкарбонилоксихиназолин:
К-значение: 0,73 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 416, 418 [М+Н]+;
(3) 6-бензилокси-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-метилкарбонилоксихиназолин:
К-значение: 0,76 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 438, 440 [М+Н]+;
(4) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-метилкарбонилокси-7-метоксихиназолин:
К-значение: 0,50 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 388, 390 [М+Н]+;
- 11 005679 (5) 4-[(В)-(1-фенилэтил)амино]-6-гидрокси-7-метоксихиназолин (ацетоксизащитную группу отщепляют уже в реакционных условиях):
^(-значение: 0,46 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 296 [М+Н]+;
(6) 6-бензилокси-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-циклопентилоксихиназолин (добавляют пиридин в качестве вспомогательного основания):
В^-значение: 0,51 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 464, 466 [М+Н]+;
(7) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-7-метилкарбонилокси-6-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин:
В-значение: 0,67 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 416, 418 [М-Н]-;
(8) гидрохлорид 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-метилкарбонилокси-6-[(8)-(тетрагидрофуран-2ил)метокси]хиназолина:
температура плавления: 274-276°С, масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 432, 434 [М+Н]+.
Пример 4. 4-хлор-6-циклопентилметокси-7-метилкарбонилоксихиназолин
3,80 г 4-гидрокси-6-циклопентилметокси-7-метилкарбонилоксихиназолина суспендируют в 90 мл тионилхлорида и нагревают до кипения в атмосфере азота. После добавления четырех капель Ν,Νдиметилформамида реакционную смесь еще в течение двух часов кипятят с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры избыток тионилхлорида отгоняют в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Коричневый остаток размешивают с 30 мл толуола. После отгонки растворителя остается 4,30 г серо-коричневого твердого вещества, которое без дополнительной очистки используют в последующей реакции.
В - значение: 0,89 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1).
Аналогично примеру 4 получают следующие соединения:
(1) 4-хлор-6-циклопропилметокси-7-метилкарбонилоксихиназолин:
В - значение: 0,84 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1);
(2) 4-хлор-6-циклопентилокси-7-метилкарбонилоксихиназолин:
В - значение: 0,69 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1);
(3) 6-бензилокси-4-хлор-7-метилкарбонилоксихиназолин:
В - значение: 0,77 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1);
(4) 6-бензилокси-4-хлор-7-циклопентилоксихиназолин:
В - значение: 0,91 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1);
(5) 4-хлор-7-метилкарбонилокси-6-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин:
В - значение: 0,83 (силикагель, этил ацетат/метанол в соотношении 9:1);
(6) 4-хлор-7-метилкарбонилокси-6-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин:
В - значение: 0,48 (силикагель, циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1).
Пример 5. 4-гидрокси-6-циклопентилметокси-7-метилкарбонилоксихиназолин.
4,30 г 4,7-дигидрокси-6-циклопентилметоксихиназолина в 100 мл пиридина нагревают в атмосфере азота до 80°С. Далее к темно-коричневой суспензии добавляют 1,80 мл уксусного ангидрида. Реакционную смесь перемешивают в течение трех часов при 80°С, при этом полностью образуется раствор. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь сливают примерно на 800 мл смеси воды со льдом. Образовавшийся осадок отделяют вакуум-фильтрацией и тщательно промывают водой. Полученное светло-серое твердое вещество сушат в вакуумном эксикаторе.
Выход: 3,82 г (77% от теории),
В-значение: 0,49 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 301 [М-Н]-.
Аналогично примеру V получают следующие соединения:
(1) 4-гидрокси-6-циклопропилметокси-7-метилкарбонилоксихиназолин:
В-значение: 0,53 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 273 [М-Н]-;
(2) 4-гидрокси-6-циклопентилокси-7-метилкарбонилоксихиназолин, температура плавления: 209-212°С, масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 287 [М-Н]-;
(3) 6-бензилокси-4-гидрокси-7-метилкарбонилоксихиназолин:
В - значение: 0,48 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 309 [М-Н]-;
- 12 005679 (4) 4-гидрокси-7-метилкарбонилокси-6-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин:
Ю - значение: 0,62 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 291 [М+Н]+;
(5) 4-гидрокси-7-метилкарбонилокси-6-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин:
^(-значение: 0,50 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 305 [М+Н]+.
Пример 6. 4,7-дигидрокси-6-циклопентилметоксихиназолин.
5,76 г 2-амино-5-циклопентилметокси-4-гидроксибензойной кислоты и 6,52 г формамидинацетата в 140 мл этанола в течение примерно трех часов кипятят с обратным холодильником. Для переработки реакционную смесь концентрируют до объема 100 мл и смешивают с 300 мл смеси воды со льдом, при этом выпадает серый осадок. Этот осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают водой и сушат в вакуумном эксикаторе.
Выход: 4,57 г (77% от теории),
В£ - значение: 0,25 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 259 [М-Н]-;
Аналогично примеру 6 получают следующие соединения:
(1) 4,7-дигидрокси-6-циклопропилметоксихиназолин:
- значение: 0,45 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 231 [М-Н]-;
(2) 4,7-дигидрокси-6-циклопентилоксихиназолин:
Ю - значение: 0,42 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е1): т/ζ = 246 [М] ;
(3) 6-бензилокси-4,7-дигидроксихиназолин,
Ю - значение: 0,44 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 267 [М-Н]-;
(4) 6-бензилокси-7-циклопентилокси-4-гидроксихиназолин:
температура плавления: 221-223°С, масс-спектр (Е81 ): т/ζ = 337 [М+Н] ;
(5) 4,7-дигидрокси-6-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин:
Ю - значение: 0,69 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 247 [М-Н]-;
(6) 4,7-дигидрокси-6-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин: Ю-значение: 0,56 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 261 [М-Н]-.
Пример 7. 2-Амино-5-циклопентилметокси-4-гидроксибензойная кислота
6,50 г 5-циклопентилметокси-4-гидрокси-2-нитробензойной кислоты растворяют в 130 мл метанола, смешивают с 2,00 г никеля Ренея и при комнатной температуре гидрируют при давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм в течение примерно трех часов до поглощения расчетного количества водорода. После этого катализатор отфильтровывают и промывают горячим метанолом. Фильтрат концентрируют в вакууме. В результате остается коричневатое твердое вещество, которое без дополнительной очистки используют в последующей реакции.
Выход: 5,79 г (100% от теории),
Ю-значение: 0,67 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 250 [М-Н]-.
Аналогично примеру 7 получают следующие соединения:
(1) 2-амино-5-циклопропилметокси-4-гидроксибензойная кислота:
Ю-значение: 0,51 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 222 [М-Н]-;
(2) 2-амино-5-циклопентилокси-4-гидроксибензойная кислота:
Ю-значение: 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 238 [М+Н]+;
(3) 2-амино-5-бензилокси-4-гидроксибензойная кислота:
Ю-значение: 0,52 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 258 [М-Н]-;
- 13 005679 соотношении кислота (4) циклопентиловый эфир 2-амино-5-бензилокси-4-циклопентилоксибензойной кислоты (реакцию проводят в смеси метанола и тетрагидрофурана в соотношении 1:1):
^{-значение: 0,84 (силикагель, этилацетат/циклогексан в соотношении 1:1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 396 [М+Н]+;
(5) 2-амино-4-гидрокси-5-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензойная кислота:
К^-значение: 0,70 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 238 [М-Н]-;
(6) 2-амино-4-гидрокси-5-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]бензойная кислота:
К-значение: 0,59 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Ц: т/ζ = 252 [М-Н]-.
Пример 8. 5-Циклопентилметокси-4-гцдрокси-2-нитробензойная кислота.
15,37 г 4,5-метцлендцоксц-2-нцтробензойной кислоты и 51,84 мл ццклопентцлметанола растворяют в 100 мл диметилсульфоксида и охлаждают в атмосфере азота в ледяной бане. Далее порциями добавляют 3,90 г натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при охлаждении на ледяной бане, после чего кратковременно нагревают до 35-40°С и затем еще в течение трех часов перемешивают при охлаждении на ледяной бане. Далее ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Темно-бурый реакционный раствор сливают примерно в 800 мл ацетона, при этом выпадает темно-коричневый осадок. Этот осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают ацетоном, растворяют в 300-400 мл воды и значение рН устанавливают примерно на 2 добавлением 60 мл 2н. соляной кислоты. Водный раствор несколько раз экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Темно-коричневый маслянистый осадок на дне колбы растворяют в 800 мл метиленхлорида и очищают через силикагелевую насадку с использованием метиленхлорида/метанола (в соотношении 9:1). Таким путем получают коричневое масло, которое кристаллизуют путем размешивания с водой при охлаждении на ледяной бане. Образовавшийся коричневатый осадок отделяют вакуум-фильтрацией, промывают небольшим количеством воды и сушат в вакуумном эксикаторе.
Выход: 9,55 г (47% от теории),
Εί-значение: 0,67 (силикагель, толуол/диоксан/этанол/ледяная уксусная 90:10:10:6), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 280 [М-Н]-.
Аналогично примеру 8 получают следующие соединения:
(1) 5-циклопропилметокси-4-гидрокси-2-нитробензойная кислота:
Назначение: 0,61 (силикагель, толуол/диоксан/этанол/ледяная уксусная 90:10:10:6), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 252 [М-Н]-;
(2) 5-циклопентилокси-4-гидрокси-2-нитробензойная кислота:
К-значение: 0,62 (силикагель, толуол/диоксан/этанол/ледяная уксусная 90:10:10:6), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 266 [М-Н]-;
(3) 5-бензилокси-4-гидрокси-2-нитробензойная кислота: температура плавления: 176-178°С, масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 288 [М-Н]-;
(4) 4-гидрокси-2-нитро-5-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензойная кислота:
К-значение: 0,58 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 268 [М-Н]-;
(5) 4-гидрокси-2-нитро-5-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]бензойная кислота:
К-значение: 0,53 (готовая пластина для ТСХ с обращенной фазой (фирма Е. Мегск), ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 50:50:1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 282 [М-Н]-.
Пример 9. Этиловый эфир (2-гидрокси-2-метилпропиламино)уксусной кислоты.
К 50,00 г гидрохлорида этилового эфира глицина в 100 мл насыщенного раствора карбоната калия при охлаждении добавляют 100,00 г карбоната натрия. Полученную массу несколько раз экстрагируют диэтиловым эфиром общим количеством порядка 600 мл. Объединенные эфирные экстракты сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. В результате остается 28,60 г этилового эфира глицина. Этот продукт смешивают с 26,00 мл изобутиленоксида и 40 мл абсолютного этанола, после чего нагревают в сосуде высокого давления Рота до 90°С и выдерживают при этой температуре в течение шести часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрируют, получая в результате в качестве остатка жидкотекучее масло.
Выход: 45,80 г (73% от теории), соотношении кислота кислота соотношении
- 14 005679 масс-спектр (Е81+): т/ζ = 176 [М+Н]+.
Пример 10. 4-Метиламинодигидрофуран-2-он.
2,00 г 4-(Ы-бензил-Ы-метиламино)дигидрофуран-2-она в 25 мл метанола при комнатной температуре гидрируют в присутствии 250 мг палладия (10%-ного на активированном угле) при давлении водорода 50 фунтов/кв.дюйм в течение примерно двух часов до поглощения расчетного количества водорода. Для переработки катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. В результате в качестве остатка образуется бесцветное масло, которое без дополнительной очистки непосредственно используют в последующей реакции.
Выход: 1,20 г,
Яг - значение: 0,13 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+ ): т/ζ =116 [М+Н]+.
Пример 11. 4-(М-бензил-Ы-метиламино)дигидрофуран-2-он.
К 15,00 г 5Н-фуран-2-она в 150 мл метиленхлорида добавляют 23,20 мл Ν-метилбензиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение примерно 48 ч при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь концентрируют и порциями хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием этилацетата/петролейного эфира (в соотношении 3:1) в качестве элюента. Целевой продукт получают в виде желтоватого масла.
Выход: 19,77 г (54% от теории),
Я-значение: 0,67 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 228 |Μ+Ν;·ι|'.
Пример 12. 4-[(3 -хлор-4-фторфенил')амино]-7-циклобутилокси-6-гидроксихиназолин.
К 5,60 г 6-бензилокси-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-циклобутилоксихиназолина при перемешивании по каплям добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты. При этом реакционная смесь нагревается до примерно 40°С. После 20-часового перемешивания при комнатной температуре повторно добавляют 3 мл трифторуксусной кислоты. Поскольку, однако, и после перемешивания в течение последующих трех часов при комнатной температуре взаимодействие между реагентами практически отсутствует, реакционную смесь нагревают до 50°С. Через четыре часа, по истечении которых взаимодействие завершается полностью, избыток трифторуксусной кислоты практически полностью отгоняют на роторном испарителе. Остаток смешивают с водой и добавлением концентрированного водного раствора аммиака рН устанавливают на щелочное значение. Образовавшийся светло-коричневый осадок отделяют вакуумфильтрацией, промывают большим количеством воды и сушат в эксикаторе. Полученный таким путем продукт все еще содержит трифторуксусную кислоту.
Выход: 5,82 г, значение: 0,61 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 360, 362 [М+Н]+.
Аналогично примеру XII получают следующие соединения:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-циклопропилметокси-6-гидроксихиназолин:
^{-значение: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Д): т/ζ = 360, 362 [М+Н]+;
(2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-циклопентилокси-6-гидроксихиназолин:
- значение: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Д): т/ζ = 374, 376 [М+Н]+;
(3) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-гидрокси-7-((Я)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин: Я-значение: 0,32 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1);
(4) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-гидрокси-7-[(Я)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин: масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 388, 390 [М-Н]-.
Пример 13. 6-бензилокси-4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-7-циклобутилоксихиназолин.
К 7,00 г 6-бензилокси-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-гидроксихиназолина в 60 мл Ν,Νдиметилформамида добавляют 7,50 г карбоната калия и 4,50 г циклобутилового эфира метансульфоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение двух часов при 80°С. Затем повторно добавляют 2,00 г циклобутилового эфира метансульфоновой кислоты и 3,00 г карбоната калия и смесь перемешивают в течение выходных дней при 60°С. Поскольку, однако, по истечении этого периода времени взаимодействие между реагентами все еще не завершилось, вновь добавляют 3,50 г циклобутилового эфира метансульфоновой кислоты и 5,00 г карбоната калия. По истечении последующих 20 ч, в течение которых смесь выдерживали при 80°С, взаимодействие завершилось практически полностью. Для переработки реакционную смесь смешивают с 300 мл этилацетата и промывают водой и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют. Остаток размешивают с метанолом, при этом образуется коричневатый осадок. Этот осадок отделяют вакуумфильтрацией, промывают метанолом и сушат в эксикаторе.
Выход: 5,10 г (64% от теории), ^{-значение: 0,69 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 448, 450 [М-Н]-.
- 15 005679
Аналогично примеру 13 получают следующие соединения:
(1) 6-бензилокси-4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолин (используют бромметилциклопропан):
К-значение: 0,72 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 448, 450 [М-Н]-;
(2) 6-бензилокси-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-циклопентилоксихиназолин (используют бромциклопентан):
К-значение: 0,78 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Й): т/ζ = 464, 466 [М+Н]+.
Пример 14. трет-Бутиловый эфир (8)-(2-гидроксипропиламино)уксусной кислоты.
15,00 г (8)-(+)- 1-амино-2-пропанола растворяют в 100 мл Ν,Ν-диметилформамида и смешивают с 6,97 мл диизопропилэтиламина. Затем при охлаждении на ледяной бане по каплям в течение 30 мин добавляют 5,91 мл трет-бутилового эфира бромуксусной кислоты. Охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Для переработки реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток на дне колбы растворяют в 50 мл воды и насыщают 15 г хлорида натрия. Водный раствор несколько раз экстрагируют этилацетатом. Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме, получая в качестве остатка желтоватое масло.
Выход: 7,36 г (97% от теории),
К-значение: 0,46 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Й): т/ζ = 190 [М+Н]+.
Аналогично примеру 14 получают следующие соединения:
(1) трет-бутиловый эфир (К)-(2-гидроксипропиламино)уксусной кислоты:
К -значение: 0,46 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Й): т/ζ = 190 [М+Н]+;
(2) трет-бутиловый эфир (1,1-диметил-2-гидроксиэтиламино)уксусной кислоты:
масс-спектр (Е8Й): т/ζ = 204 [М+Н]+, ^(-значение: 0,47 (силикагель, метиленхлорид/метанол/конц. водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1).
Пример 15. 4- [(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(3-метансульфонилоксипропилокси)-7-циклобутилоксихиназолин.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(3гидроксипропилокси)-7-циклобутилоксихиназолина с хлорангидридом метансульфоновой кислоты в метиленхлориде в присутствии диизопропилэтиламина при комнатной температуре.
К-значение: 0,37 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 494, 496 [М-Н]-.
Аналогично примеру 15 получают следующие соединения:
(1) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(3 -метансульфонилоксипропилокси)-7-циклопропилметоксихиназолин:
К-значение: 0,65 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 90:10), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 494, 496 [М-Н]-;
(2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопропилметокси-7-(3-метансульфонилоксипропилокси)хиназолин:
К-значение: 0,73 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 90:10), масс-спектр (Е8Й): т/ζ = 496, 498 [М+Н]+;
(3) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(4-метансульфонилоксибутилокси)-7-циклопентилоксихиназолин
К-значение: 0,76 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 90:10) масс-спектр (Е8Й): т/ζ = 524, 526 [М+Н]+.
Пример 16. 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-гидрокси-7-циклопропилметоксихиназолин.
Указанное в заголовке соединение получают гидрированием 6-бензилокси-4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-7-циклопропилметоксихиназолина в присутствии 10%-ного Рб/С в смеси метиленхлорида, этанола и конц. соляной кислоты (в соотношении 500:210:3,5) в аппарате Парра.
Выход: 73% от теории, масс-спектр (Е8Й): т/ζ = 360, 362 [М+Н]+.
Пример 17. Циклопентиловый эфир 5-бензилокси-4-циклопентилокси-2-нитробензойной кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают взаимодействием 5-бензилокси-4-гидрокси-2нитробензойной кислоты с 2,2 эквивалентами бромциклопентана в присутствии карбоната калия в качестве вспомогательного основания в диметилсульфоксиде при комнатной температуре.
Выход: 87% от теории,
К-значение: 0,92 (силикагель, этилацетат/циклогексан в соотношении 1:1), масс-спектр (Е8Й): т/ζ = 426 [М+Н]+.
- 16 005679
Пример 18. 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-бензилокси-7-((Н)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин.
К раствору 8,00 г 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-бензилокси-7-гидроксихиназолина (см. АО 00/55141 А1), 2,42 мл (5)-(+)-3-гидрокситетрагидрофурана и 7,95 г трифенилфосфина в 160 мл тетрагидрофурана по каплям добавляют 5,03 мл диэтилового эфира азодикарбоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрируют на роторном испарителе. Остаток на дне колбы очищают хроматографией на силикагелевой колонке с использованием метиленхлорида/этилацетата (градиент от 2:1 до 1:2) в качестве элюента.
Выход: 7,34 г (78% от теории), температура плавления: 165-168°С, масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 466, 468 [М+Н]+.
Аналогично примеру 18 получают следующие соединения:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-бензилокси-7-[(Н)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин: масс-спектр (Е§1+): т/ζ - 480, 482 [М+Н]+,
Назначение: 0,38 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 15:1);
(2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-(2-бромэтокси)-6-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин:
Назначение: 0,35 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1).
Получение конечных соединений
Пример 1. 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилметокси-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси] хиназолин
250 мг 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилметокси-7-(2-бромэтокси)хиназолина и 341 мг этилового эфира (2-гидрокси-2-метилпропиламино)уксусной кислоты растворяют в 20 мл ацетонитрила и смешивают с 50 мг йодида натрия, 275 мг карбоната калия и 0,70 мл диизопропилэтиламина. Реакционную смесь в течение примерно 90 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток на дне колбы хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием петролейного эфира/этилацетата (в соотношении 50:50, а затем 0:100) в качестве элюента. Таким путем получают циклизованный продукт в виде бежевого твердого вещества.
Выход: 62 мг (23% от теории),
Н-значение: 0,29 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е8Т): т/ζ = 541, 543 [М-Н]-.
Аналогично примеру 1 получают следующие соединения:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопропилметокси-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4ил)этокси]хиназолин:
Нгзначение: 0,58 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Т): т/ζ = 513, 515 [М-Н]-;
(2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-циклобутилокси-6-[3-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]хиназолин:
температура плавления: 212-214°С, масс-спектр (Е8Т): т/ζ = 527, 529 [М-Н]-;
(3) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-циклопропилметокси-6-[3-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4ил)пропилокси]хиназолин:
температура плавления: 200-202°С, масс-спектр (Е8Т): т/ζ = 527, 529 [М-Н]-;
(4) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолин:
температура плавления: 222-224°С, масс-спектр (Е8Т): т/ζ = 487, 489 [М-Н]-.
Пример 2. 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопропилметокси-7-{2-[Ы-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-Ы-метиламино]этокси}хиназолин.
300 мг 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопропилметокси-7-(2-бромэтокси)хиназолина и 400 мг 4-метиламинодигидрофуран-2-она в 20 мл ацетонитрила смешивают с 240 мг карбоната калия и 70 мг йодида натрия и в течение 24 ч кипятят с обратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток на дне колбы хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием метиленхлорида/метанола/концентрированного водного раствора аммиака (в соотношении 97:3:0,05) в качестве элюента. Указанное в заголовке соединение получают в виде светло-бежевого твердого вещества.
Выход: 70 мг (22% от теории),
Назначение: 0,47 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е§1+): т/ζ = 501, 503 [М+Н]+.
Аналогично примеру 2 получают следующие соединения:
- 17 005679 (1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-{2-[М-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-Ыметиламино]этокси}хиназолин:
^{-значение: 0,42 (силикагель, метиленхлорид/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 90:10:0,1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 515, 517 [М+Н]+;
(2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{3-[М-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-Ы-метиламино]пропилокси}-7-циклобутилоксихиназолин:
температура плавления: 147,5-151°С, масс-спектр (Е81+): т/ζ = 515, 517 [М+Н]+.
Пример 3. 4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин.
К 380 мг 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{Ы-[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-Н-((8)-2-гидроксипропил)амино}этокси)-7-метоксихиназолина в 8 мл ацетонитрила добавляют 90 мкл метансульфоновой кислоты. Реакционную смесь в течение примерно трех часов кипятят с обратным холодильником, после чего вновь добавляют один эквивалент метансульфоновой кислоты и кипячение с обратным холодильником продолжают до полного завершения реакции. Для переработки реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток на дне колбы размешивают с диэтиловым эфиром и отделяют вакуум-фильтрацией. Таким путем получают указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.
Выход: 280 мг (85% от теории), температура плавления: 190°С, масс-спектр (Е8Т): т/ζ = 485, 487 [М-Н]-.
Аналогично примеру 3 получают следующие соединения:
(1) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси] -7-метоксихиназолин: температура плавления: 193°С, масс-спектр (Е81+): т/ζ = 487, 489 [М+Н]+;
(2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле):
температура плавления: 208°С, масс-спектр (Е8Т): т/ζ = 459, 461 [М-Н]-;
(3) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле):
К-значение: 0,33 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е8Р): т/ζ = 473, 475 [М-Н]-;
(4) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-[3-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле):
К-значение: 0,41 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Т): т/ζ = 449 [М-Н]-;
(5) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле),
К-значение: 0,49 (силикагель, этилацетат/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 9:1:0,1), масс-спектр (Е8Т): т/ζ = 435 [М-Н]-;
(6) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклобутилоксихиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле):
температура плавления: 185,5-189,5°С, масс-спектр (Е81+): т/ζ = 515, 517 [М+Н]+;
(7) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклобутилоксихиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле):
температура плавления: 214-216°С, масс-спектр (Е8Т): т/ζ = 527, 529 [М-Н]-;
(8) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклопропилметоксихиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле):
температура плавления: 160,5-163°С, масс-спектр (Е81+): т/ζ = 515, 517 [М+Н]+;
(9) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклопропилметоксихиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле):
температура плавления: 160-162°С, масс-спектр (Е81+): т/ζ = 515, 517 [М+Н]+;
(10) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопентилоксихиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле):
К-значение: 0,31 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 515, 517 [М+Н]+;
- 18 005679 (11) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопентилоксихиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле):
температура плавления: 176-178°С, масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 515, 517 [М+Н]+;
(12) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопропилметоксихиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле):
К-значение: 0,37 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 501, 503 [М+Н]+;
(13) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопропилметоксихиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле):
К-значение: 0,37 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 501, 503 [М+Н]+;
(14) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопропилметокси-7-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4ил)этокси]хиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле):
К-значение: 0,48 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 501, 503 [М+Н]+;
(15) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопропилметокси-7-[2-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4ил)этокси]хиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле):
масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 501, 503 [М+Н]+;
(16) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопропилметокси-7-[3-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4ил)пропилокси]хиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле):
К-значение: 0,67 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 513, 515 [М-Н]-;
(17) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопропилметокси-7-[3-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4ил)пропилокси]хиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле):
К-значение: 0,67 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 513, 515 [М-Н]-;
(18) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопентилоксихиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле):
К-значение: 0,56 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е8Е): т/ζ = 529, 531 [М+Н]+;
(19) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4ил)этокси]хиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле):
К-значение: 0,60 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 515, 517 [М+Н]+;
(20) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-[2-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4ил)этокси]хиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле):
масс-спектр (ЕМ'): т/ζ = 515, 517 [М+Н]+;
(21) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-7-циклопентилоксихиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле):
К-значение: 0,51 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (ЕМ+): т/ζ = 543, 545 [М+Н]+;
(22) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-7-циклопентилоксихиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле):
масс-спектр (ЕМ+): т/ζ = 543, 545 [М+Н]+;
(23) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле):
температура плавления: 183-186°С, масс-спектр (ЕМ+): т/ζ = 475, 477 [М+Н]+;
(24) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле):
К-значение: 0,43 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (ЕМ-): т/ζ = 487, 489 [М-Н]-;
(25) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле):
температура плавления: 212-213°С, масс-спектр (ЕМ+): т/ζ - 461, 463 [М+Н]+;
(26) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[Ы-(карбооксиметил)-М-((8)-2-гидроксипропил)амино]этокси}-7-метоксихиназолин (побочный продукт при получении соединения 3(25)):
температура плавления: 187-190°С, масс-спектр (Е81+): т/ζ = 479, 481 [М+Н]+;
- 19 005679 (27) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле):
температура плавления: 229-232°С, масс-спектр (Е8Т): т/ζ = 473, 475 [М-Н]-;
(28) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-((Н)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле):
температура плавления: 195-196°С масс-спектр (Е81+): т/ζ =531, 533 [М+Н]+;
(29) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(Н)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин (реакцию проводят с трифторуксусной кислотой в ацетонитриле):
температура плавления: 184°С, масс-спектр (Е81+): т/ζ = 545, 547 [М+Н]+;
(30) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин:
температура плавления: 202-205°С, масс-спектр (Е81+): т/ζ = 531, 533 [М+Н]+;
(31) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин:
температура плавления: 182°С, масс-спектр (Е81+): т/ζ = 545, 547 [М+Н]+.
Пример 4. 4-[(3-бромфенил)амино1-6-(2-{№[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-Л-((8)-2-гидроксипропил)амино)этокси)-7-метоксихиназолин.
К 650 мг 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-бромэтокси)-7-метоксихиназолина и 1,10 г трет-бутилового эфира (8)-(2-гидроксипропиламино)уксусной кислоты в 15 мл ацетонитрила добавляют 0,25 мл диизопропилэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 50°С. Поскольку при этом не наблюдается никакой реакции, реакционную смесь концентрируют, смешивают с 20 мл Ν,Νдиметилформамида и перемешивают в течение восьми часов при 60°С. После этого температуру повышают до 80°С. По истечении последующих восьми часов взаимодействие завершается полностью. Реакционную смесь концентрируют и хроматографируют на силикагелевой колонке с использованием этилацетата в качестве элюента. Таким путем получают целевой продукт в виде белого твердого вещества.
Выход: 410 мг (51% от теории),
Назначение: 0,27 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Е8Т): т/ζ = 559, 561 [М-Н]-.
Аналогично примеру 4 получают следующие соединения:
(1) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{№[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-Л-((Н)-2-гидроксипропил)амино}этокси)-7-метоксихиназолин:
температура плавления: 130°С, масс-спектр (Е8Т): т/ζ = 559, 561 [М-Н]-;
(2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(2-{№[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-Н-((Н)-2-гидроксипропил)амино}этокси)-7-метоксихиназолин (реакцию проводят в Ν,Ν-диметилформамиде):
Назначение: 0,40 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 4:1);
(3) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(3-{№[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-Н-((Н)-2-гидроксипропил)амино}пропилокси)-7-метоксихиназолин (реакцию проводят в Ν,Ν-диметилформамиде):
Назначение: 0,37 (силикагель, этилацетат/петролейный эфир в соотношении 4:1), масс-спектр (Е8Т): т/ζ = 547, 549 [М-Н]-;
(4) 4-[(Н)-(1-фенилэтил)амино]-6-(3-{№[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-Л-((8)-2-гидроксипропил)амино}пропилокси)-7-метоксихиназолин (реакцию проводят в Ν,Ν-диметилформамиде):
Назначение: 0,65 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Е1): т/ζ = 524 [М];
(5) 4-[(Н)-(1-фенилэтил)амино]-6-(2-{№[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-Л-((8)-2-гидроксипропил)амино}этокси)-7-метоксихиназолин (реакцию проводят в Ν,Ν-диметилформамиде):
Назначение: 0,57 (силикагель, этилацетат/метанол/концентрированный водный раствор аммиака в соотношении 9:1:0,1);
(6) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(3-{№[(трет- бутилоксикарбонил)метил] - Л-((Н)-2-гидроксипропил)амино }пропилокси)-7-циклобутилоксихиназолин:
Н(-значение: 0,31 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5);
(7) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6-(3 -{№[(трет-бутилоксикарбонил)метил] - Л-(1,1-диметил-2гидроксиэтил)амино}пропилокси)-7-циклобутилоксихиназолин:
Нгзначение: 0,29 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5), масс-спектр (Е81+): т/ζ = 603, 605 [М+Н]+;
- 20 005679 (8) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(3-{№[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-№((К)-2-гидроксипропил)амино }пропилокси)-7-циклопропилметоксихиназолин:
Кгзначение: 0,37 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 95:5);
(9) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(3-{№[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-№((8)-2-гидроксипропил)амино }пропилокси)-7-циклопропилметоксихиназолин:
Кгзначение: 0,50 (силикагель, этилацетат);
(10) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(2-{№[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-№((8)-2-гидроксипропил)амино}этокси)-7-циклопентилоксихиназолин:
К-значение: 0,54 (силикагель, этилацетат/циклогексан в соотношении 9:1);
(11) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(2-{№[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-№((К)-2-гидроксипропил)амино}этокси)-7-циклопентилоксихиназолин;
Кгзначение: 0,66 (силикагель, этилацетат):
(12) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(2-{№[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-№((8)-2-гидроксипропил)амино}этокси)-7-циклопропилметоксихиназолин:
Кгзначение: 0,60 (силикагель, этилацетат);
(13) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(2-{№[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-№((К)-2-гидроксипропил)амино}этокси)-7-циклопропилметоксихиназолин:
К-значение: 0,60 (силикагель, этилацетат);
(14) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопропилметокси-7-(2-{№[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-№((8)-2-гидроксипропил)амино}этокси)хиназолин:
Кг значение: 0,30 (силикагель, этилацетат);
(15) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопропилметокси-7-(2-{№[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-№((К)-2-гидроксипропил)амино}этокси)хиназолин:
КГ-значение: 0,30 (силикагель, этилацетат);
(16) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопропилметокси-7-(3-{№[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-№((К)-2-гидроксипропил)амино}пропилокси)хиназолин:
Кгзначение: 0,35 (силикагель, этилацетат);
(17) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопропилметокси-7-(3-{№[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-№((8)-2-гидроксипропил)амино}пропилокси])хиназолин:
К-значение: 0,35 (силикагель, этилацетат);
(18) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(2-{№[(этоксикарбонил)метил]-№(2-гидрокси-2-метилпропил)амино}этокси)-7-циклопентилоксихиназолин:
К(-значение: 0,64 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Ε8Ι1): т/ζ = 575, 577 [М+Н]+;
(19) 4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-(2-{№[(трет-бутилоксикарбонил)метил]№((8)-2-гидроксипропил)амино}этокси)хиназолин:
Кг-значение: 0,51 (силикагель, этилацетат);
(20) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-(2-{№[(трет-бутилоксикарбонил)метил]№((К)-2-гидроксипропил)амино}этокси)хиназолин:
Кгзначение: 0,51 (силикагель, этилацетат);
(21) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(4-{№[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-№((8)-2-гидроксипропил)амино}-бутилокси)-7-циклопентилоксихиназолин:
КГ-значение: 0,61 (силикагель, этилацетат);
(22) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(4-{№[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-№((К)-2-гидроксипропил)амино}-бутилокси)-7-циклопентилоксихиназолин:
КГ значение: 0,61 (силикагель, этилацетат);
(23) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(3-{№[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-№((8)-2-гидроксипропил)амино}пропилокси)-7-метоксихиназолин:
КГ-значение: 0,46 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Ι-): т/ζ = 547, 549 [М-Н]-;
(24) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(3-{№[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-№(1,1-диметил-2гидроксиэтил)амино} пропилокси)-7-метоксихиназолин:
масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 563, 565 [М+Н]+;
(25) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(2-{№[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-№((8)-2-гидроксипропил)амино}этокси)-7-метоксихиназолин:
К-значение: 0,66 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 9:1), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 535, 537 [М+Н]+;
(26) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(2-{№[(этоксикарбонил)метил]-№(2-гидрокси-2-метилпропил)амино}этокси)-7-метоксихиназолин (в виде смеси с уже циклизованным веществом):
КГ значение: 0,44 (силикагель, этилацетат), масс-спектр (Ε8Ι+): т/ζ = 521, 523 [М+Н]+;
- 21 005679 (27) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(2-{Ы-[(этоксикарбонил)метил]-Н-(2-гидрокси-2-метилпропил)амино}этокси)-7-((К)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин (в виде смеси с уже циклизованным веществом):
К-значение: 0,30 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1);
(28) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(2-{Ы-[(этоксикарбонил)метил]-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)амино}этокси)-7-[(К)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин:
масс-спектр (Е8Г): т/ζ = 589, 591 [М-Н]-;
(29) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-(2-{Ы-[(этоксикарбонил)метил]-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)амино }этокси)-6-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин:
Назначение: 0,16 (силикагель, метиленхлорид/метанол в соотношении 20:1);
(30) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-(2-{Ы-[(этоксикарбонил)метил]-М-(2-гидрокси-2-метилпропил)амино}этокси)-6-[(8)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин:
К-значение: 0,68 (силикагель, этилацетат/метанол в соотношении 15:1).
Аналогично приведенным выше примерам и иным известным из литературы методам можно также получить следующие соединения:
(1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-метоксихиназолин, (2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-метоксихиназолин, (3) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, (4) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолин, (5) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолин, (6) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, (7) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(3-метил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолин, (8) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(3-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, (9) 4-[(К.)-(1-фенилэтил)амино]-6-[3-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолин, (10) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-[2-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, (11) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-(6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6-метоксихиназолин, (12) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-метоксихиназолин, (13) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-7-метоксихиназолин, (14) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-(тетрагидрофуран-3 -илокси)хиназолин, (15) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-(тетрагидропиран-3 -илокси)хиназолин, (16) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-(тетрагидропиран-4-илокси)хиназолин, (17) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-(тетрагидрофуран-2-илметокси)хиназолин, (18) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-(тетрагидропиран-4-илметокси)хиназолин, (19) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-(теграгидрофуран3-илокси)хиназолин, (20) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин, (21) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-7-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин, (22) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-(тетрагидрофуран2-илметокси)хиназолин, (23) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-(тетрагидрофуран-2-илметокси)хиназолин,
- 22 005679 (24) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[4-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-7-(тетрагидрофуран-2-илметокси)хиназолин, (25) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-(тетрагидрофуран-3илокси)хиназолин, (26) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-(тетрагидропиран-3илокси)хиназолин, (27) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-(тетрагидропиран-4илокси)хиназолин, (28) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-(тетрагидрофуран-2илметокси)хиназолин, (29) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-(тетрагидропиран-4илметокси)хиназолин, (30) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-(тетрагидрофуран3-илокси)хиназолин, (31) 4- [(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -7-[3 -(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси] -6-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин, (32) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6-(тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин, (33) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-(тетрагидрофуран2-илметокси)хиназолин, (34) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)хиназолин, (35) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6-(тетрагидрофуран-2-илметокси)хиназолин.
Пример 5. Драже с содержанием действующего вещества 75 мг
Состав из расчета на 1 ядро драже:
Действующее вещество 75,0 мг
Фосфат кальция 93,0 мг
Кукурузный крахмал 35,5 мг
Поливинилпирролидон 10,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза 15,0 мг
Стеарат магния 1,5 мг 230,0 мг
Получение:
Действующее вещество смешивают с фосфатом кальция, кукурузным крахмалом, поливинилпирролидоном, гидроксипропилметилцеллюлозой и половиной от указанного количества стеарата магния. Из полученной смеси на таблетировочной машине получают прессованные продукты диаметром примерно 13 мм, которые протирают на соответствующей машине через сито с размером ячеек 1,5 мм и смешивают с остальным количеством стеарата магния. Из этого гранулята на таблетировочной машине прессуют таблетки заданной формы.
Масса ядра: 230 мг,
Пуансон: диаметр 9 мм, с вогнутой рабочей поверхностью.
На полученные таким путем ядра драже наносят покрытие, состоящее в основном из гидроксипропилметилцеллюлозы. Готовые драже с покрытием полируют пчелиным воском.
Масса драже: 245 мг.
Пример 6. Таблетки с содержанием действующего вещества 100 мг
Состав из расчета на 1 таблетку:
Действующее вещество 100,0 мг
Лактоза 80,0 мг
Кукурузный крахмал 34,0 мг
Поливинилпирролидон 4,0 мг
Стеарат магния 2,0 мг
220,0 мг Получение:
Действующее вещество смешивают с лактозой и крахмалом и равномерно увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. После продавливания влажной массы через сито (размер ячеек 2,0 мм) и сушки в решетчатом сушильном шкафу при 50°С продукт повторно просеивают через сито (с размером ячеек 1,5 мм) и примешивают смазывающее вещество. Готовую к прессованию смесь перерабатывают в таблетки.
Масса таблетки: 220 мг.
Диаметр таблетки: 10 мм, двоякоплоская с двусторонней фасеткой и разделительной насечкой с одной стороны.
- 23 005679
Пример 7. Таблетки с содержанием действующего вещества 150 мг
Состав из расчета на 1 таблетку:
Действующее вещество 150,0 мг
Лактоза, порошковая 89,0 мг
Кукурузный крахмал 40,0 мг
Коллоидная кремниевая кислота 10,0 мг
Поливинилпирролидон 10,0 мг
Стеарат магния 1,0 мг 300,0 мг
Получение:
Смесь действующего вещества с лактозой, кукурузным крахмалом и кремниевой кислотой увлажняют 20%-ным водным раствором поливинилпирролидона и продавливают через сито с размером ячеек 1,5 мм. Высушенный при 45°С гранулят еще раз протирают через то же самое сито и смешивают с указанным количеством стеарата магния. Из этой смеси прессуют таблетки.
Масса таблетки: 300 мг.
Пуансон: диметр 10 мм, с плоской рабочей поверхностью.
Пример 8. Твердожелатиновые капсулы с содержанием действующего вещества 150 мг Состав из расчета на 1 капсулу:
Действующее вещество Кукурузный крахмал, высушенный Лактоза, порошковая Стеарат магния 150,0 мг примерно 180,0 мг примерно 87,0 мг 3,0 мг примерно 420,0 мг
Получение:
Действующее вещество смешивают со вспомогательными веществами, просеивают через сито с размером ячеек 0,75 мм и смешивают до гомогенности в соответствующем аппарате. Полученную смесь расфасовывают в твердожелатиновые капсулы размера 1.
Масса содержимого капсулы: примерно 320 мг.
Оболочка капсулы: твердожелатиновая капсула размера 1.
Пример 9. Суппозитории с содержанием действующего вещества 150 мг
Состав из расчета на 1 свечу:
Действующее вещество Полиэтиленгликоль 1500 Полиэтиленгликоль 6000 Полиоксиэтиленсорбитанмоностеарат 150,0 мг 550,0 мг 460,0 мг 840,0 мг 2000,0 мг
Получение:
После расплавления массы для суппозиториев в ней гомогенно диспергируют действующее вещество и расплавленную массу разливают по предварительно охлажденным формам.
Пример 10. Суспензия с содержанием действующего вещества 50 мг
Состав из расчета на 100 мл суспензии:
1,00 г
0,10 г
0,05 г
0,01 г
10,00 г
5,00 г
20,00 г
0,30 г до 100 мл
Действующее вещество №1-соль карбоксиметилцеллюлозы
Метиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты Пропиловый эфир п-гидроксибензойной кислоты Тростниковый сахар
Глицерин
Раствор сорбита, 70%-ный
Ароматизатор
Вода, дистиллированная
Получение:
Дистиллированную воду нагревают до 70°С. Далее в ней при перемешивании растворяют метиловый и пропиловый эфиры п-гидроксибензойной кислоты, а также глицерин и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Раствор охлаждают до комнатной температуры, при перемешивании добавляют действующее вещество и диспергируют до гомогенности. После добавления и растворения сахара, раствора сорбита и ароматизатора суспензию для удаления из нее воздуха вакуумируют при перемешивании.
В 5 мл суспензии содержание действующего вещества составляет 50 мг. Пример 11. Ампулы с содержанием действующего вещества 10 мг Состав:
Действующее вещество
0,01н. соляная кислота
Дважды дистиллированная вода
10,0 мг
84.
до 2,0 мл
- 24 005679
Получение:
Действующее вещество растворяют в необходимом количестве 0,01 н. НС1, раствор доводят до изотоничного добавлением поваренной соли, стерилизуют фильтрацией и расфасовывают в 2-миллилитровые ампулы.
Пример 12. Ампулы с содержанием действующего вещества 50 мг
Состав:
Действующее вещество 0,01 н. соляная кислота Дважды дистиллированная вода Получение: 50,0 мг δ.ς. до 10,0 мл
Действующее вещество растворяют в необходимом количестве 0,01н. НС1, раствор доводят до изотоничного добавлением поваренной соли, стерилизуют фильтрацией и расфасовывают в 10-миллилитровые ампуллы.
Пример 13. Капсулы для порошковой ингаляции с содержанием действующего вещества 5 мг Состав из расчета на 1 капсулу:
Действующее вещество Лактоза для ингаляции 5,0 мг 15.0 мг 20,0 мг
Получение:
Действующее вещество смешивают с лактозой для ингаляции. Полученную смесь расфасовывают в капсулы (масса пустой капсулы около 50 мг) в машине для заполнения капсул.
Масса капсулы: 70,0 мг.
Размер капсулы: 3.
Пример 14. Раствор для ингаляции, содержащий 2,5 мг действующего вещества, для ручного инга лятора
Состав из расчета на одну порцию, выдаваемую при однократном нажатии на головку ингалятора:
Действующее вещество Бензалконийхлорид 1 н. соляная кислота Этанол/вода (50:50) Получение: 2,500 мг 0,001 мг Ц.8. до 15,000 мг
Действующее вещество и бензалконийхлорид растворяют в этаноле/воде (в соотношении 50:50). Значение рН раствора устанавливают на нейтральное добавлением 1н. соляной кислоты. Полученный раствор фильтруют и расфасовывают в сменные баллончики (патроны), предназначенные для ручного ингалятора.
Масса содержимого баллончика: 4,5 г.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Бициклические гетероциклы общей формулы
    N в которой
    Ка обозначает бензильную или 1-фенилэтильную группу либо замещенную остатками К1 и К2 фе нильную группу, при этом
    К1 представляет собой атом водорода, фтора, хлора или брома, метильную, трифторметильную, циано- или этинильную группу и
    К2 представляет собой атом водорода или фтора, и один из заместителей Кц или Кс обозначает К3-(СН2)т-О-группу, а другой из заместителей Кц или Кс обозначает метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропилметокси-, циклобутилметокси-, циклопентилметокси-, тетрагидрофуран-3-илокси-, тетрагидропиран-3-илокси-, тетрагидропиран-4-илокси-, тетрагидрофуранилметокси или тетрагидропиранилметоксигруппу, при этом
    К3 представляет собой Х-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)метиламино- или N-(2оксотетрагидрофуран-4-ил)этиламиногруппу, замещенную у метиленовых групп одной или двумя метильными или этильными группами группу Кд-О-СО-СН2-%СН2СН2-ОН, где К4 обозначает атом водорода или С1-4алкильную группу, или представляет собой замещенную одной или двумя метильными или этильными группами 2-оксоморфолин-4-ильную группу, а т обозначает число 2, 3 или 4, за исключением следующих соединений:
    - 25 005679
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-(2-{№(2-гидрокси-2-метилпроп-1-ил)-№ [(этоксикарбонил)метил] амино }этокси)хиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4ил)этокси] хиназолина,
    4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина и 4-[(3-бромфенил)амино]-6-{2-Щ-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-№метиламино]этокси}-7метоксихиназолина, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
  2. 2. Соединения общей формулы I по п.1, в которой Ва обозначает бензильную или 1-фенилэтильную группу либо замещенную остатками В1 и В2 фенильную группу, при этом
    В1 представляет собой атом водорода, фтора, хлора или брома, метильную, трифторметильную, циано- или этинильную группу и
    В2 представляет собой атом водорода или фтора, и один из заместителей В- или Вс обозначает В3-(СН2)т-О-группу, а другой из заместителей В или В обозначает метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропилметокси-, циклобутилметокси-, циклопентилметокси-, тетрагидрофуран-3-илокси-, тетрагидропиран-3-илокси-, тетрагидропиран-4илокси-, тетрагидрофуранилметокси- или тетрагидропиранилметоксигруппу, при этом
    В представляет собой №(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)метиламино- или N-(2оксотетрагидрофуран-4-ил)этиламиногруппу, замещенную у метиленовых групп одной или двумя метильными или этильными группами группу В-О-СО-СН2-№СН2СН2-ОН, где
    В4 обозначает атом водорода или С1-4алкильную группу, или представляет собой замещенную одной или двумя метильными или этильными группами 2-оксоморфолин-4-ильную группу, а т обозначает число 2, 3 или 4, за исключением следующих соединений:
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-(2-{№(2-гидрокси-2-метилпроп-1-ил)-№ [(этоксикарбонил)метил]амино}этокси)хиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4ил)этокси]хиназолина,
    4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина, 4-[(3-бромфенил)амино]-6-{2-Щ-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-№метиламино]этокси}-7метоксихиназолина,
    4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-{№(2-гидрокси-2-метилпроп-1-ил)-№[(этоксикарбонил)метил]амино }этокси)-7-метоксихиназолина,
    4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(3-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина, 4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклобутилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопентилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопропилметоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил]амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопентилметоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-Щ-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-№метиламино]этокси}-7-метоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-Щ-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-№метиламино]этокси}-7циклопентилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-Щ-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-№метиламино]этокси}-7циклопентилметоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3 -(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3 -(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклопентилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3 -(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклопентилметоксихиназолина, (В)-4-[(1-фенилэтил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклопентилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-метоксихиназолина,
    - 26 005679
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклобутилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопентилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопропилметоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил]амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопентилметоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-{2-Щ-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-Ы-метиламино]этокси}-6метоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-{2-Ы-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-Ы-метиламино]этокси}-6циклопентилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-{2-Щ-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-Ы-метиламино]этокси}-6циклопентилметоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3 -(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-метоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3 -(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-циклопентилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3 -(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-циклопентилметоксихиназолина и (К)-4-[(1-фенилэтил)амино]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-циклопентилоксихиназолина, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
  3. 3. Соединения общей формулы I по п.1, в которой
    Ка обозначает 1-фенилэтильную группу либо замещенную остатками К1 и К2 фенильную группу, при этом
    К1 представляет собой атом фтора, хлора или брома, метильную или этинильную группу и
    К2 представляет собой атом водорода или фтора, и один из заместителей Кь или Кс обозначает К3-(СН2)т-О-группу, а другой из заместителей Кь или Кс обозначает метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропилметокси-, циклобутилметокси-, циклопентилметокси-, тетрагидрофуран-3-илокси-, тетрагидропиран-3-илокси-, тетрагидропиран-4илокси-, тетрагидрофуранилметокси- или тетрагидропиранилметоксигруппу, при этом
    К3 представляет собой №(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)метиламиногруппу, замещенную у метиленовых групп одной или двумя метильными группами группу К4-О-СО-СН2-Ы-СН2СН2-ОН, где
    К4 обозначает С1-4алкильную группу, или представляет собой замещенную одной или двумя метильными группами 2-оксоморфолин-4-ильную группу, а т обозначает 2, 3 или 4, за исключением следующих соединений:
  4. 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-(2-Щ-(2-гидрокси-2-метилпроп-1-ил)-Ы[(этоксикарбонил)метил]амино}этокси)хиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4ил)этокси]хиназолина,
    4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина, 4-[(3-бромфенил)амино]-6-{2-Щ-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-Ы-метиламино]этокси}-7-метоксихиназолина,
    4-[(3-бромфенил)амино]-6-(2-Щ-(2-гидрокси-2-метилпроп-1-ил)-Ы-[(этоксикарбонил)метил]амино }этокси)-7-метоксихиназолина,
    4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(3-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина, 4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклобутилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопентилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопропилметоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопентилметоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-Щ-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-Ы-метиламино]этокси}-7метоксихиназолина,
    - 27 005679
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-Щ-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-№метиламино]этокси}-7циклопентилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-Щ-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-№метиламино]этокси}-7циклопентилметоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3 -(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3 -(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклопентилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3 -(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклопентилметоксихиназолина, (Я)-4-[(1-фенилэтил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклопентилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-метоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклобутилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопентилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопропилметоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопентилметоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-{2-Щ-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-№метиламино]этокси}-6метоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-{2-Щ-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-№метиламино]этокси}-6циклопентилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-{2-Щ-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-№метиламино]этокси}-6циклопентилметоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3 -(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-метоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3 -(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-циклопентилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3 -(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-циклопентилметоксихиназолина и (Я)-4-[(1-фенилэтил)амино]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6циклопентилоксихиназолина, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
    4. Соединения общей формулы I по п.1, в которой
    Яа обозначает 1-фенилэтильную группу либо замещенную остатками Я1 и Я2 фенильную группу, при этом
    Я1 представляет собой атом фтора, хлора или брома и
    Я2 представляет собой атом водорода или фтора, и один из заместителей Яь или Яс обозначает Я3-(СН2)т-О-группу, а другой из заместителей Яь или Яс обозначает метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропилметокси-, циклобутилметокси-, циклопентилметокси-, тетрагидрофуран-3-илокси-, тетрагидропиран-3-илокси-, тетрагидропиран-4илокси-, тетрагидрофуранилметокси- или тетрагидропиранилметоксигруппу, при этом
    Я3 представляет собой №(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)метиламиногруппу или замещенную одной или двумя метильными группами 2-оксоморфолин-4-ильную группу, а т обозначает число 2, 3 или 4, за исключением следующих соединений:
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]хиназолина,
    4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина, 4-[(3-бромфенил)амино]-6-{2-Щ-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-№метиламино]этокси}-7метоксихиназолина,
    4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(3-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина, 4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклобутилоксихиназолина,
    - 28 005679
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопентилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопропилметоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопентилметоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[М-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-Ы-метиламино]этокси}-7метоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[М-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-Ы-метиламино]этокси}-7циклопентилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{2-[М-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-Ы-метиламино]этокси}-7циклопентилметоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3 -(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3 -(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклопентилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3 -(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-цикло пентилметоксихиназолина, (Ю)-4-[(1-фенилэтил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклопентилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-метоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклобутилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопентилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопропилметоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил]амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопентилметоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-{2-[М-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-Ы-метиламино]этокси}-6метоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-{2-[М-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-Ы-метиламино]этокси}-6циклопентилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-{2-[М-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-Ы-метиламино]этокси}-6циклопентилметоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3 -(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-метоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3 -(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-циклопентилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3 -(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6-циклопентилметоксихиназолина и (Ю)-4-[(1-фенилэтил)амино]-7-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-6циклопентилоксихиназолина, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
  5. 5. Соединения общей формулы I по п.1, в которой
    Ю обозначает 1-фенилэтильную, 3-бромфенильную или 3-хлор-4-фторфенильную группу,
    Вь обозначает Ю3-(СН2)т-О-группу, где
    Ю3 представляет собой замещенную одной или двумя метильными группами 2-оксоморфолин-4ильную группу, а т обозначает число 2 или 3, и
    Юс обозначает метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропилметокси, тетрагидрофуран-3-илокси- или тетрагидрофуранилметоксигруппу, за исключением следующих соединений:
    4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,
    4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(3-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,
    4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-(5,5-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклобутилоксихиназолина,
    - 29 005679
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопропилметоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3 -(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-циклопентилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3 -(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-циклопентилоксихиназолина и (К)-4-[(1-фенилэтил)амино]-6-[3-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7циклопентилоксихиназолина, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
  6. 6. Соединения общей формулы I по п.1, в которой
    В, обозначает 3-хлор-4-фторфенильную группу,
    К обозначает циклопентилокси-, циклопропилметокси-, циклопентилметокси-, тетрагидрофуран-3илокси- или тетрагидрофуранилметоксигруппу и
    Кс обозначает К3-(СН2)т-О-группу, где
    К3 представляет собой замещенную одной или двумя метильными группами 2-оксоморфолин-4ильную группу, а т обозначает число 2, за исключением следующих соединений:
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]хиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопентилоксихиназолина,
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопропилметоксихиназолина и
    4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(6,6-диметил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-циклопентилметоксихиназолина, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
  7. 7. Соединения общей формулы I по п.1 из группы, включающей:
    (1) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилметокси-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4ил)этокси] хиназолин, (2) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопентилокси-7-{2-Щ-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)-№ метиламино]этокси}хиназолин, (3) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопропилметокси-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4ил)этокси] хиназолин, (4) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-циклобутилокси-6-[3-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]хиназолин, (5) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-циклопропилметокси-6-[3-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4ил)пропилокси]хиназолин, (6) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-циклопропилметокси-7-{2-Щ-(2-оксотетрагидрофуран-4-ил)№метиламино]этокси}хиназолин, (7) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, (8) 4-[(3-бромфенил)амино]-6-[2-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, (9) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, (10) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[3-((К)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолин, (11) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-[3-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)пропилокси]-7-метоксихиназолин, (12) 4-[(К)-(1-фенилэтил)амино]-6-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин и (13) 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-((8)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-метоксихиназолин, их таутомеры, их стереоизомеры и их соли.
  8. 8. Физиологически приемлемые соли соединений по любому из пп.1-7 с неорганическими или органическими кислотами или основаниями.
  9. 9. Лекарственное средство, содержащее соединение по любому из пп.1-7 или физиологически приемлемую соль по п.8, а также необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства, пригодного для лечения добро- или злокачественных опухолей, для профилактики и лечения заболеваний дыха- 30 005679 тельных путей и легких, для лечения полипов, заболеваний желудочно-кишечного тракта, желчных протоков и желчного пузыря, а также почек и кожи.
  11. 11. Способ получения лекарственного средства по п.9, отличающийся тем, что соединение по любому из пп.1-8 нехимическим путем перерабатывают совместно с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
  12. 12. Способ получения соединений общей формулы I по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что
    а) соединение общей формулы
    N в которой
    На имеет указанные в пп.1-7 значения и один из заместителей Нь' или Нс' обозначает метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропилметокси-, циклобутилметокси- или циклопентилметоксигруппу, а другой из заместителей Нь' или Нс' обозначает 7!-(СН2)т-О-группу, где т имеет указанные в пп.1-7 значения, а
    Ζι представляет собой уходящую группу, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы
    Н-Н3 (III), в которой Н3 имеет указанные в пп.1-7 значения, и/или полученное таким путем соединение общей формулы I разделяют на его стереоизомеры, и/или полученное таким образом соединение общей формулы I переводят в его соли, прежде всего, в его пригодные для фармацевтического применения физиологиче ски приемлемые соли.
  13. 13. Способ получения соединений общей формулы I по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что образовавшееся при определенных условиях в реакционной смеси, полученной по п.12, соединение общей формулы
    Н Э\ /
    N в которой На имеет указанные в пп.1-7 значения и один из заместителей Нь или Нс обозначает метокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклопропилметокси-, циклобутилметокси- или циклопентилметоксигруппу, а другой из заместителей Нь или Нс обозначает Н3'-(СН2)т-О-группу, где т имеет указанные в пп.1-7 значения, а
    Н3' представляет собой замещенную у метиленовых групп одной или двумя метильными или этильными группами группу Кц-О-СО-СН2А-СН2СН2-ОН, в которой
    Н4 обозначает атом водорода или С1-4алкильную группу, подвергают циклизации и затем при необходимости вновь отщепляют использовавшуюся при проведении указанных выше реакций защитную группу, и/или при необходимости полученное таким путем соединение общей формулы I разделяют на его стереоизомеры, и/или полученное таким путем соединение общей формулы I переводят в его соли, прежде всего, в его пригодные для фармацевтического применения физиологически приемлемые соли.
EA200300219A 2000-08-26 2001-08-18 Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения EA005679B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10042058A DE10042058A1 (de) 2000-08-26 2000-08-26 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2001/009532 WO2002018351A1 (de) 2000-08-26 2001-08-18 Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und vefahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200300219A1 EA200300219A1 (ru) 2003-08-28
EA005679B1 true EA005679B1 (ru) 2005-04-28

Family

ID=7653945

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200300219A EA005679B1 (ru) 2000-08-26 2001-08-18 Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения

Country Status (31)

Country Link
EP (1) EP1315705A1 (ru)
JP (1) JP4834282B2 (ru)
KR (1) KR100862873B1 (ru)
CN (1) CN100404517C (ru)
AR (1) AR033562A1 (ru)
AU (2) AU2001287694B2 (ru)
BG (1) BG107559A (ru)
BR (1) BR0113519A (ru)
CA (1) CA2417897C (ru)
CZ (1) CZ302567B6 (ru)
DE (1) DE10042058A1 (ru)
EA (1) EA005679B1 (ru)
EC (1) ECSP034464A (ru)
EE (1) EE05269B1 (ru)
HK (1) HK1057557A1 (ru)
HR (1) HRP20030138A2 (ru)
HU (1) HUP0300819A3 (ru)
IL (2) IL154602A0 (ru)
ME (1) MEP58708A (ru)
MX (1) MXPA03001483A (ru)
MY (1) MY126132A (ru)
NO (1) NO324866B1 (ru)
NZ (1) NZ524668A (ru)
PL (1) PL360248A1 (ru)
RS (1) RS52279B (ru)
SK (1) SK287747B6 (ru)
TW (1) TWI294422B (ru)
UA (1) UA73004C2 (ru)
UY (1) UY26903A1 (ru)
WO (1) WO2002018351A1 (ru)
ZA (1) ZA200300991B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2692808C2 (ru) * 2014-04-04 2019-06-27 Х. Лундбекк А/С Галогенированные хиназолин-thf-амины в качестве ингибиторов pde1

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1194418A1 (de) 1999-06-21 2002-04-10 Boehringer Ingelheim Pharma KG Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE10042059A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1492536B1 (de) * 2002-03-30 2012-05-09 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 4- ( n-phenylamino ) -chinazoline/chinoline als tyrosinkinaseinhibitoren
DE10214412A1 (de) * 2002-03-30 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
EP1521747B1 (en) 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
DE10326186A1 (de) * 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10334226A1 (de) * 2003-07-28 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
NZ545913A (en) 2003-09-19 2009-01-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
EP1673085B1 (en) 2003-09-26 2011-11-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10350717A1 (de) * 2003-10-30 2005-06-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
CA2599210A1 (en) 2005-02-26 2006-08-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
KR100673775B1 (ko) * 2005-04-08 2007-01-24 엘지전자 주식회사 냉장고용 홈바
WO2007023073A2 (de) * 2005-08-22 2007-03-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1948179A1 (en) 2005-11-11 2008-07-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
JP2009529511A (ja) * 2006-03-09 2009-08-20 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、その使用方法及び製造方法
BRPI0717586A2 (pt) 2006-09-18 2013-10-29 Boehringer Ingelheim Int Método para tratar câncer apresentando mutações do egfr
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
AU2008212999A1 (en) 2007-02-06 2008-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof
ES2392639T3 (es) 2008-02-07 2012-12-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterociclos espirocíclicos, medicamentos que contienen a estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparación
MX2010012442A (es) 2008-05-13 2011-10-11 Astrazeneca Ab Sal de fumarato de 4-(3-cloro-2-fluoroanilino)-7-metoxi-6-{[1-(n-m etilcarbamoilmetil) piperidin-4-il]oxi}quinazolina.
WO2010015522A1 (de) 2008-08-08 2010-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
KR101733773B1 (ko) 2009-01-16 2017-05-10 엑셀리시스, 인코포레이티드 Ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
DK2451445T3 (da) 2009-07-06 2019-06-24 Boehringer Ingelheim Int Fremgangsmåde til at tørre bibw2992, dets salte og faste farmaceutiske formuleringer omfattende denne aktive ingrediens
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
KR101317809B1 (ko) 2011-06-07 2013-10-16 한미약품 주식회사 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물
KR20140096571A (ko) 2013-01-28 2014-08-06 한미약품 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법
PL2964638T3 (pl) 2013-03-06 2018-01-31 Astrazeneca Ab Inhibitory chinazolinowe aktywujących zmutowanych postaci receptora epidermalnego czynnika wzrostu
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
US20170176028A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Lg Electronics Inc. Air conditioner
EP3541832A4 (en) 2016-11-17 2020-09-30 Board of Regents, The University of Texas System COMPOUNDS WITH ANTI-TUMOR ACTIVITY AGAINST CANCER CELLS CARRIER OF EGFR OR HER2 MUTATIONS EXON 20
CN112321814B (zh) * 2020-12-30 2021-03-23 广州初曲科技有限公司 一种吉非替尼艾地苯醌轭合物的制备及用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9508538D0 (en) * 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
KR19990082463A (ko) * 1996-02-13 1999-11-25 돈 리사 로얄 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
WO1997032856A1 (en) * 1996-03-05 1997-09-12 Zeneca Limited 4-anilinoquinazoline derivatives
NZ332119A (en) * 1996-04-12 2001-08-31 Warner Lambert Co Quinazoline compounds which are irreversible inhibitors of tyrosine kinases
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19911509A1 (de) * 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2692808C2 (ru) * 2014-04-04 2019-06-27 Х. Лундбекк А/С Галогенированные хиназолин-thf-амины в качестве ингибиторов pde1

Also Published As

Publication number Publication date
IL154602A0 (en) 2003-09-17
AU2001287694B2 (en) 2007-09-06
CN1449390A (zh) 2003-10-15
JP4834282B2 (ja) 2011-12-14
EA200300219A1 (ru) 2003-08-28
EP1315705A1 (de) 2003-06-04
KR100862873B1 (ko) 2008-10-15
NO20030870L (no) 2003-02-25
HRP20030138A2 (en) 2005-04-30
UY26903A1 (es) 2002-03-22
SK287747B6 (sk) 2011-08-04
CN100404517C (zh) 2008-07-23
CA2417897A1 (en) 2003-01-30
RS52279B (en) 2012-10-31
AR033562A1 (es) 2003-12-26
ECSP034464A (es) 2003-03-31
NO324866B1 (no) 2007-12-17
MEP58708A (en) 2011-05-10
CA2417897C (en) 2009-03-31
MY126132A (en) 2006-09-29
WO2002018351A1 (de) 2002-03-07
UA73004C2 (ru) 2005-05-16
SK2312003A3 (en) 2003-10-07
CZ302567B6 (cs) 2011-07-13
BR0113519A (pt) 2003-07-01
PL360248A1 (en) 2004-09-06
NZ524668A (en) 2006-06-30
TWI294422B (en) 2008-03-11
JP2004507529A (ja) 2004-03-11
NO20030870D0 (no) 2003-02-25
HK1057557A1 (en) 2004-04-08
HUP0300819A2 (hu) 2003-09-29
IL154602A (en) 2008-07-08
YU14003A (sh) 2006-01-16
KR20030024914A (ko) 2003-03-26
HUP0300819A3 (en) 2008-03-28
MXPA03001483A (es) 2003-06-06
ZA200300991B (en) 2004-04-16
DE10042058A1 (de) 2002-03-07
EE05269B1 (et) 2010-02-15
EE200300077A (et) 2004-12-15
AU8769401A (en) 2002-03-13
BG107559A (bg) 2003-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005679B1 (ru) Бициклические гетероциклы, содержащие эти соединения лекарственные средства, их применение и способ их получения
EP1315718B1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US6656946B2 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
JP3827641B2 (ja) キナゾリン誘導体、その医薬組成物、使用及び製法
DK1731511T3 (en) Bicyclic heterocyclic structures, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for their preparation
US6403580B1 (en) Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
EP1315720B1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US20020082270A1 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US20020077330A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
KR19990087550A (ko) 4-아미노-피리미딘 유도체, 이 화합물을 함유한 약제, 이의용도 및 이의 제조 방법
EA009300B1 (ru) 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы
JP2004517048A (ja) キナゾリン誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法
JP2006077010A (ja) 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、及び製法
CA2417042A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
JP2004507537A (ja) キナゾリン化合物、この化合物を含有する医薬組成物、その使用及びその調製方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY RU