EP1194418A1 - Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

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EP1194418A1
EP1194418A1 EP00936888A EP00936888A EP1194418A1 EP 1194418 A1 EP1194418 A1 EP 1194418A1 EP 00936888 A EP00936888 A EP 00936888A EP 00936888 A EP00936888 A EP 00936888A EP 1194418 A1 EP1194418 A1 EP 1194418A1
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EP
European Patent Office
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group
alkyl
amino
substituted
methyl
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EP00936888A
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French (fr)
Inventor
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Thomas Metz
Flavio Solca
Birgit Jung
Anke Baum
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Priority to DK06116986.8T priority patent/DK1731511T3/en
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Definitions

  • Bicyclic heterocycles pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for their preparation
  • the present invention relates to bicyclic heterocycles of the general formula
  • R a is a hydrogen atom or a C ⁇ alkyl group
  • R b is a phenyl, benzyl or 1-phenylethyl group in which the phenyl nucleus is in each case substituted by the radicals R x to R 3 , where
  • R x and R 2 which may be the same or different, each have a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 1 . 4 -alkyl-, hydroxy-, C 1 . 4 -alkoxy-, C 3 _ 6 -cycloalkyl-, C 4 . 6- cycloalkoxy, C 2 _ 5 alkenyl or C 2 _ 5 alkynyl group,
  • R 3 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom
  • X is a methine group or a nitrogen atom substituted by a cyano group
  • A is an optionally by a C 1 _ 4 alkyl substituted imino group
  • B is a carbonyl or sulfonyl group
  • C is a 1, 3-allenylene, 1,1 or 1, 2-vinylene group, each of which can be substituted by one or two methyl groups or by a trifluoromethyl group,
  • D is an alkylene, -CO-alkylene or -S0 2 -alkylene group in which the alkylene part in each case contains 1 to 8 carbon atoms and 1 to 4 hydrogen atoms in the alkylene part can also be replaced by fluorine atoms, the linkage of the -CO-alkylene- or -S0 2 -alkylene group with the adjacent group C must take place in each case via the carbonyl or sulfonyl group,
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • E is an amino, C 1-4 alkylamino or di- (1-4 alkyl) amino group in which the alkyl parts can be the same or different,
  • R s is a hydroxy, C 1 . 4 -alkoxy-, amino-, C ⁇ -alkylamino or di- (C x _ 4 -alkyl) -amino group,
  • a 6- to 7-membered alkyleneimino group optionally substituted by one or two methyl groups, in each of which a methylene group in position 4 is represented by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, imino or N- (C ⁇ -alkyl) -imino group is replaced,
  • 3 -alkylamino group in each of which the nitrogen atom can be substituted by a further C 1-4 alkyl group, an amino or C - ⁇ - alkylamino group, in each of which the nitrogen atom is substituted by a tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, optionally substituted by 1 to 3 C ⁇ alkyl groups, Tetrahydrofuranylmethyl-, 1- (tetrahydrofuran-3-yl) -piperidin-4-yl-, 1- (tetrahydropyran- 3-yl) -piperidin-4-yl-, 1- (tetrahydropyran-4-yl) -piperidin-4 -yl, 3-pyrrolidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperid
  • a 6- to 7-membered alkyleneimino group optionally substituted by 1 or 2 C 1-4 alkyl groups, in each of which a methylene group in the 4-position by an oxygen or sulfur atom, by an imino group substituted by the radical R 6 , by a sulfinyl - Or sulfonyl group is replaced, wherein
  • R 6 is a hydrogen atom, a C 1 _ 4 alkyl, 2-methoxy-ethyl, 3-methoxy-propyl, C 3 . 7- cycloalkyl-, C 3 . 7- Cycloalkyl-C 1 _ 4 -alkyl-, tetrahydrofuran-3-yl-, tetrahydropyran-3-yl-, tetrahydropyran-4-yl-, tetrahydrofuranylmethyl-, formyl-, C ⁇ -alkylcarbonyl-, C Represents ⁇ alkyl sulfonyl, aminocarbonyl, C ⁇ alkyl aminocarbonyl or di (C 1, 4 alkyl) aminocarbonyl group,
  • a carbonyl group which is substituted by a 4- to 7-membered alkyleneimino group, and in the above-mentioned 6- to 7-membered alkyleneimino groups each a methylene group in the 4-position by an oxygen or sulfur atom, by one substituted by the radical R 6 Imino group, may be replaced by a sulfinyl or sulfonyl group, where R 6 is as defined above, and
  • R c is a C 4 _ 7 cycloalkoxy or C 3 _ 7 cycloalkyl C 1 . 6 -alkoxy group, in which the cycloalkyl part in each case by a C ⁇ alkyl, hydroxy, C ⁇ alkoxy, amino, C 1 . 4 alkylamino, di- (C 1 4 alkyl.) - (.
  • a C 2 _ 4 -alkoxy group which is substituted in the ⁇ , ⁇ or ⁇ position relative to the oxygen atom by an azetidin-1-yl, 4-methyl-homopiperazino or 4-ethyl-homopiperazino group,
  • E is an amino, C 1 _ 4 alkylamino -amino or di- (C ⁇ alkyl), in which the alkyl portions can be the same or different,
  • R s is a hydroxy, C 1 . 4 -alkoxy-, amino-, C 1 . 4 -alkylamino or di- (C 1-4 -alkyl) amino group,
  • a 6- to 7-membered alkyleneimino group optionally substituted by 1 or 2 C 1-2 alkyl groups, in each of which a methylene group in the 4-position by an oxygen or sulfur atom, by an imino substituted by the radical R 6 group, is replaced by a sulfinyl or sulfonyl group, wherein
  • R 6 is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl, C 3 _ 7 cycloalkyl, C 3 _ 7 cycloalkyl C 1 .
  • 4- alkyl-, formyl-, C 1-4 -alkylcarbonyl-, C ⁇ -alkylsulfonyl-, aminocarbonyl-, C 1 . 4 alkylaminocarbonyl or di- (C 1 _ i alkyl) aminocarbonyl group represents,
  • a carbonyl group which is substituted by a 4- to 7-membered alkyleneimino group, and in the above-mentioned 6- to 7-membered alkyleneimino groups each a methylene group in the 4-position by an oxygen or sulfur atom, by one substituted by the radical R 6 Imino group, may be replaced by a sulfinyl or sulfonyl group, where R 6 is as defined above, and R c a C 4 .
  • 3-pyrrolidinyloxy, 2-pyrrolidinyl C 1 4- alkyloxy-, 3-pyrrolidinyl-C ⁇ -alkyloxy-, 3-piperidinyloxy-, 4-piperidinyloxy-, 2-piperidinyl-C 1.4 -alkyloxy-, 3-piperidinyl-C 1 .
  • each mono-substituted by R 7, R 8 by mono-, di- or tri-substituted or monosubstituted by R7 and additionally mono- or disubstituted by R 8 may be , where the substituents can be the same or different and
  • R 7 is a cyano, carboxy, C ⁇ alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C x _ 4 alkylaminocarbonyl, di (C x _ 4 alkyl) aminocarbonyl, C 1.4 alkylsulfenyl, C ⁇ alkylsulfinyl - (. C 1 4 alkyl), C 1 _ 4 alkylsulfonyl, hydroxy, C ⁇ alkylsulfonyloxy, Trifluormethyloxy-, nitro, amino, C 1.4 alkylamino, di- -amino, C 1 _ 4 alkyl carbonylamino, N- (C 1-4 alkyl) -C 1 .
  • R 8 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C ⁇ alkyl, trifluoromethyl or C ⁇ alkoxy group or
  • heteroaryl groups mentioned in the definition of the above-mentioned groups there is a 5-membered heteroaromatic group containing an imino group, an oxygen or sulfur atom or an imino group, an oxygen or sulfur atom and one or two nitrogen atoms, or
  • the abovementioned 5-membered heteroaromatic groups each having 1 or 2 methyl or ethyl groups and the abovementioned ⁇ -membered heteroaromatic groups each having 1 or 2 methyl or ethyl groups or a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, can be substituted by a trifluoromethyl, hydroxyl, methoxy or ethoxy group.
  • Preferred compounds of the above general formula I are those in which R a is a hydrogen atom
  • R b is a phenyl, benzyl or 1-phenylethyl group in which the phenyl nucleus is in each case substituted by the radicals R x to R 3 , where
  • R x and R 2 which may be the same or different, each have a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom,
  • R 3 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom
  • X is a methine group or a nitrogen atom substituted by a cyano group
  • B is a carbonyl or sulfonyl group
  • C is a 1,3-allenylene, 1,1 or 1,2-vinylene group
  • D is an alkylene, -CO-alkylene or -S0 2 -alkylene group in which the alkylene part in each case contains 1 to 4 carbon atoms and an additional 1 to 4 hydrogen atoms in the alkylene part can be replaced by fluorine atoms, the linkage of the -CO-alkylene or -S0 2 -alkylene group to the adjacent group C must take place in each case via the carbonyl or sulfonyl group,
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • E is a di- (C _ 4 alkyl) amino group in which the alkyl moieties may be the same or different,
  • R s is a hydroxy, C 1-4 alkoxy or di- (C 1-4 alkyl) amino group
  • a 6- to 7-membered alkyleneimino group optionally substituted by one or two methyl groups, in each of which a methylene group in position 4 is replaced by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl or N- (C 1-4 -alkyl) -imino group is represents a di- (C 2 _ 4 -alkyl) amino group in which both C 2 _ 4 -alkyl parts are each substituted in the ⁇ , ⁇ or ⁇ position relative to the nitrogen atom of the amino group by the radical R 5 , the substituents ducks may be the same or different and R 5 is defined as mentioned above,
  • a 6 to 7-membered alkyleneimino group which is optionally substituted by 1 or 2 methyl groups, in each of which a methylene group in the 4 position is replaced by an oxygen or sulfur atom, by an imino group substituted by the radical R 6 , by a sulfinyl or sulfonyl group , in which R 6 is a C 1-4 alkyl, 2-methoxy-ethyl, 3-methoxy-propyl, C 3 . 7- cycloalkyl-, C 3 . 7- cycloalkyl-C 1 .
  • a carbonyl group which is substituted by a 4- to 7-membered alkyleneimino group, and in the above-mentioned 6- to 7-membered alkyleneimino groups each a methylene group in the 4-position by an oxygen or sulfur atom, by one substituted by the radical R 6 Imino group, may be replaced by a sulfinyl or sulfonyl group, where R 6 is as defined above, and
  • R c a C 4 . 7- Cycloalkoxy- or C 3 . 7- Cycloalkyl-C 1 _ 6 alkoxy group, in which the cycloalkyl part in each case by a Hydroxy-, C 1 _ 4 -alkoxy-, di- (C 1. 4 -alkyl) -amino-, pyrrolidino-, pipe- ridino-, morpholino-, N- (C 1-2 -alkyl) -piperazino-, hydroxy- C ⁇ -alkyl-, C 1.4 -alkoxy-C 1 .
  • R 7 is a cyano, carboxy, C ⁇ alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 1 _ i alkylaminocarbonyl -, di- (1 i _ alkyl) aminocarbonyl, C ⁇ -Alkylsulfenyl-, C ⁇ alkylsulfinyl , C 1 . 4 -alkylsulfonyl-, hydroxy-, C ⁇ .4 -alkylsulfonyloxy-, trifluoromethyloxy-, nitro-, amino-, C ⁇ -alkylamino-, di- (C ⁇ -alkyl) -amino-, C 1 .
  • R 8 is a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C ⁇ alkyl, trifluoromethyl or C x _ 4 alkoxy group or
  • bicyclic heterocycles of the general formula I are those in which
  • R a is a hydrogen atom
  • R b is a phenyl, benzyl or 1-phenylethyl group in which the phenyl nucleus is in each case substituted by the radicals R x and R 2 , where
  • R- L and R 2 which may be the same or different, each represent a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
  • X is a nitrogen atom, A an imino group,
  • B is a carbonyl group
  • C is a 1,2-vinylene group
  • D is a C x _ 4 alkylene group
  • E is a di- ⁇ C t _ 4 alkyl amino group) in which the alkyl moieties may be the same or different,
  • R 5 is a hydroxy, C 1 _ 3 alkoxy or di (C 1 -C 4 alkyl) amino group
  • a 5- to 7-membered alkyleneimino group which is optionally substituted by 1 or 2 methyl groups and which may be substituted either on a ring carbon atom or on one of the methyl groups by the group R 5 , where R 5 is defined as mentioned above, or
  • R 6 is a C 1-4 alkyl, 2-methoxy-ethyl, 3-methoxypropyl, C 3 _ 6 cycloalkyl, C 3 . 6- cycloalkyl-C 1 .
  • R c is a C 4 _ 7 cycloalkoxy or C 3-7 cycloalkyl C 1 . 4 -alkoxy group, in which the cycloalkyl part can in each case be substituted by a C 1 _ 3 -alkyl or C ⁇ - j -alkoxy group,
  • aryl moieties mentioned in the definition of the abovementioned radicals should be understood to mean a phenyl group which may be mono-, di- or tri-substituted by R 8 , where the substituents can be identical or different and
  • R 8 represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom, a C 1-4 alkyl, trifluoromethyl or C x _ 4 alkoxy group,
  • R a is a hydrogen atom
  • R b is a phenyl, benzyl or 1-phenylethyl group in which the phenyl nucleus is in each case substituted by the radicals R z and R 2 , where
  • R ⁇ and R 2 which may be the same or different, each represent a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
  • X is a nitrogen atom
  • B is a carbonyl group
  • C is a 1, 2-vinylene, ethinylene or 1, 3-butadien-1, 4-ylene group,
  • D is a C - ⁇ - alkylene group
  • E is a di (C 1-4 alkyl) amino group in which the alkyl parts can be the same or different,
  • a methylamino or ethylamino group in each of which the nitrogen atom is replaced by a 2-methoxy-ethyl, 1-methoxy-2-propyl, 2-methoxy-propyl, 3-methoxy-propyl, tetrahydrofuran-3-yl -, tetrahydropyran-4-yl-, tetrahydrofuran-2 -ylmethyl-, l-methyl-piperidin-4-yl-, l-ethyl-piperidin-4-yl-, 1- (tetrahydrofuran-3-yl) - piperidin-4-yl, cyclopropyl or cyclopropylmethyl group is substituted,
  • a pyrrolidino, piperidino or morpholino group which is optionally substituted by one or two methyl groups, a piperazino group which is substituted in the 4-position by a methyl, ethyl, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, 2-methoxy-ethyl, tetrahydrofuran-3 -yl, tetrahydropyran-4-yl or tetrahydrofuran-2 -ylmethyl group ,
  • E represents a hydrogen atom, a methyl, phenyl, methoxycarbonyl or ethoxycarbonyl group and
  • R c is a cyclopropyl methoxy, cyclobutyl methoxy, cyclopentyl methoxy or cyclohexyl methoxy group
  • R a is a hydrogen atom
  • R b is a 1-phenylethyl group or a phenyl group in which the phenyl nucleus is substituted by the radicals R x and R 2 , where
  • R x and R 2 which may be the same or different, each represent a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom,
  • X is a nitrogen atom
  • B is a carbonyl group
  • C is a 1, 2-vinylene, ethynylene or 1, 3-butadiene-1, 4 -ylene group,
  • E is dimethylamino, diethylamino, bis (2-methoxy-ethyl) amino, N-methyl-N- (2-methoxy-ethyl) -amino, N-ethyl-N- (2-methoxy-ethyl) ) -amino-, N-methyl-N-cyclopropyl-amino-, N-methyl-N-cyclopropylmethyl-amino-, N-methyl-N- (1-methoxy-2-propyl) -amino-, N-methyl- N- (2-methoxypropyl) amino, N-methyl-N- (3-methoxypropyl) amino, N-methyl-N- (tetrahydrofuran-3-yl) amino, N-methyl -N- (tetrahydropyran-4-yl) amino, N-methyl-N- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl) amino or N-methyl-N- (1-methyl-piperidin-4-
  • E represents a hydrogen atom, a methyl, phenyl or ethoxycarbonyl group
  • R c is a cyclopropylmethoxy, cyclobutyloxy or cyclopentyloxy group
  • R a to R c , A and X are defined as mentioned above, with a compound of the general formula
  • Z 1 represents a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom, or a hydroxyl group.
  • the reaction is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, optionally in the presence of an inorganic or organic base and optionally in the presence of a dehydrating agent, at temperatures between -50 and 150 ° C, preferably at temperatures between -20 and 80 ° C, performed.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane
  • __ 1 represents a leaving group
  • the reaction is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane.
  • a tertiary organic base such as triethyl in, pyridine or 2-dimethylaminopyridine
  • N-ethyl-diisopropylamine Hünig base
  • an inorganic base such as sodium carbonate, potassium carbonate or sodium hydroxide solution expediently at temperatures between -50 and 150 ° C, preferably at temperatures between -20 and 80 ° C.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, hexamethyldisilazane, N, N ' -Dicyclohexylcarbodiimid, N, N '-Dicyclohexylcarbodiimid / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole and optionally additionally in the presence of 4-dimethylamino-pyridine, N, N' -carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / tetra-chlorocarbon Solvents such as methylene chloride, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, chlorobenzene, dimethyl
  • R a to R c , A to D and X are defined as mentioned in the introduction and
  • a leaving group such as a halogen atom, a substituted hydroxy or sulfonyloxy group such as a chlorine or bromine atom, a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group, with a compound of the general formula
  • E ' represents one of the radicals mentioned at the outset for E, which is linked to the radical D via a nitrogen atom.
  • the reaction is advantageously carried out in a solvent such as isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxane, toluene, chlorobenzene, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol diethyl ether or sulfolane, optionally in the presence of an inorganic or tertiary organic base, for example sodium carbonate or potassium hydroxide, potassium hydroxide, a tertiary organic base, for example triethylamine, or in the presence of N-ethyl-diisopropylamine (Hünig base), where these organic bases can also serve as solvents, and if appropriate in the presence of a reaction accelerator such as an alkali metal halide at temperatures between -20 and 150 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 100 ° C.
  • a reaction accelerator such as an alkali metal halide at temperatures
  • reaction can also be carried out without a solvent or in an excess of the compound of the general formula V used. If, according to the invention, a compound of the general formula I is obtained which contains an amino, alkylamino or imino group, this can be converted into a corresponding acyl or sulfonyl compound of the general formula I by means of acylation or sulfonylation or
  • the subsequent esterification is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane or particularly advantageously in a corresponding alcohol, optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent , for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N '-dicyclohexylcarbodiimide, N, N' -dicyclohexylcarbodiimine-benzide or N-hydroxysolimide / N-hydroxysolimide and optionally additionally in the presence
  • the subsequent ester formation can also be carried out by reacting a compound which contains a carboxy or hydroxyphosphoryl group with an appropriate alkyl halide.
  • the subsequent acylation or sulfonylation is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with a corresponding acyl or sulfonyl derivative, optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base or in the presence of a dehydrating agent, e.g.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with a corresponding acyl or sulfonyl derivative, optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base
  • the subsequent alkylation is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, for example with methyl iodide, ethyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride, optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base, conveniently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
  • a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxan
  • the subsequent reductive alkylation is advantageously carried out with a corresponding carbonyl compound such as formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde, acetone or butyraldehyde in the presence of a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium triacetoxyborohydride or sodium cyanoborohydride at a pH of 6-7 and at room temperature or in the presence of a hydrogenation catalyst , for example with hydrogen in the presence of palladium / carbon, at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • the methylation can also be carried out in the presence of formic acid as a reducing agent at elevated temperatures, for example at temperatures between 60 and 120 ° C.
  • amide formation is optionally carried out by reacting an appropriate reactive carboxylic acid derivative with an appropriate amine, optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, the amine used can simultaneously serve as solvent in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base or with a corresponding carboxylic acid in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N '-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxy-benzotriazole
  • any reactive groups present such as hydroxyl, carboxy, phosphono, O-alkylphosphono, amino, alkylamino or imino groups, can be protected during the reaction by customary protective groups protected, which are split off after the implementation.
  • the trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group comes as a protective radical for a hydroxyl group
  • protective residues for a phosphono group an alkyl group such as the methyl, ethyl, isopropyl or n-butyl group, the phenyl or benzyl group and
  • the subsequent subsequent splitting off of a protective residue used takes place, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base
  • a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is split off, for example by hydrogenolysis, for example using hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid, optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between - see 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably cleaved in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • cleavage of a tert-butyl or tert. -Butyloxycarbonyl residue is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane, optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • iodotrimethylsilane optionally using a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • a trifluoroacetyl radical is preferably split off by treatment with an acid such as hydrochloric acid, if appropriate in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C. or by treatment with sodium hydroxide solution optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • a phthalyl radical is preferably cleaved in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, toluene / water or dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the cleavage of only one alkyl radical from an O, O 'dialkylphosphono group takes place, for example, with sodium iodide in a solvent such as acetone, ethyl methyl ketone, acetonitrile or dimethylformamide at temperatures between 40 and 150 ° C., but preferably at temperatures between 60 and 100 ° C.
  • a solvent such as acetone, ethyl methyl ketone, acetonitrile or dimethylformamide
  • alkyl radicals from a 0, 0 '-dialkylphosphonophone group is carried out, for example, using iodotrimethylsilane, bromotrimethylsilane or chlorotrimethylsilane / sodium iodide in a solvent such as methyl chloride, chloroform or acetonitrile at temperatures between 0 ° C. and the boiling point of the reaction mixture, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their ice and trans isomers, and compounds with at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the cis / trans mixtures obtained can be chromatographed into their eis and trans isomers, the compounds of general formula I obtained which occur in racemates, according to methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in their optical antipodes and compounds of general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physicochemical differences according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers, which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomers are separated preferably by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the diastereomeric salt mixture or derivative obtained in this way, for example on the basis of different solubilities, it being possible for the free antipodes to be released from the pure diastereomeric salts or derivatives by the action of suitable agents.
  • an optically active substance which forms salts or derivatives, such as esters or amides, for example esters or amides, in particular acids and their activated derivatives or alcohols
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyl tartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid. right, mandelic acid, camphorsulfonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • suitable optically active alcohols are (+) or (-) menthol and optically active acyl radicals in amides are, for example, (+) or (-) menthyloxycarbonyl.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the new compounds of the formula I obtained in this way contain a carboxy, hydroxyphosphoryl, sulfo or 5-tetrazolyl group, they can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for pharmaceutical use in their physiologically tolerable salts , convict.
  • bases which can be used here are sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • a starting compound of the general formula II is obtained by reacting a 7-fluoro-6-nitro compound correspondingly substituted in the 4-position with a corresponding alcoholate and subsequently reducing the nitro compound or a starting compound of the general formula IV by reacting a 7-fluoro-6-nitro compound correspondingly substituted in the 4-position with a corresponding alcoholate, then reducing the nitro compound thus obtained and then acylating with a corresponding compound.
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their physiologically tolerated salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory effect on the signal transduction mediated by the epidermal growth factor receptor (EGF-R), this being achieved, for example, by inhibiting the Ligand binding, the receptor dimerization or the tyrosine kinase itself can be effected. It is also possible that the signal transmission on further downstream components may be blocked.
  • EGF-R epidermal growth factor receptor
  • EGF-R mediated signal transmission can e.g. can be detected with cells that express human EGF-R and whose survival and proliferation depends on stimulation by EGF or TGF-alpha.
  • An interleukin-3 (IL-3) -dependent cell line of murine origin was used here, which has been genetically modified in such a way that it expresses functional human EGF-R.
  • the proliferation of these cells called F / L-HERc can therefore be stimulated either by murine IL-3 or by EGF (see von Rüden, T. et al. In EMBO J. 7_, 2749-2756 (1988) and Pierce, JH et al. in Science 2i9_, 628-631 (1988)).
  • other growth factor-dependent cells can also be used (see, for example, Pierce, JH et al. In Science 239: 628-631 (1988) Shibuya, H. et al. in Cell 7J1, 57-67 (1992) and Alexander, WS et al. in EMBO J. HL, 3683-3691 (1991)).
  • Recombinant retroviruses were used to express the human EGF-R cDNA (see Ullrich, A. et al.
  • F / L-HERc cells were in RPMI / 1640 medium (BioWhittaker), supplemented with 10% fetal bovine serum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM glutamine (BioWhittaker), standard antibiotics and 20 ng / ml human EGF (Promega), at 37 ° C and 5% CO2 cultivated.
  • FCS fetal bovine serum
  • FCS Boehringer Mannheim
  • 2 mM glutamine BioWhittaker
  • standard antibiotics 20 ng / ml human EGF (Promega)
  • 20 ng / ml human EGF Promega
  • the relative cell number was determined using the Cell
  • the compounds of the general formula I according to the invention thus inhibit signal transduction by tyrosine kinases, as has been shown using the example of the human EGF receptor, and are therefore useful for the treatment of pathophysiological processes which are caused by hyperfunction of tyrosine kinases.
  • pathophysiological processes which are caused by hyperfunction of tyrosine kinases.
  • tyrosine kinases e.g. benign or malignant tumors, in particular tumors of epithelial and neuroepithelial origin, metastasis and the abnormal proliferation of vascular endothelial cells (neoangiogenesis).
  • the compounds of the invention are also useful for the prevention and treatment of respiratory and lung diseases associated with increased or altered mucus production caused by stimulation of tyrosine kinases such as e.g. for inflammatory diseases of the respiratory tract such as chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis, asthma, bronchiectasis, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis, ⁇ l-antitrypsin deficiency, or for cough, pulmonary emphysema, pulmonary fibrosis and hyperreactive airways.
  • tyrosine kinases such as e.g. for inflammatory diseases of the respiratory tract such as chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis, asthma, bronchiectasis, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis, ⁇ l-antitrypsin deficiency, or for cough, pulmonary
  • the compounds are also suitable for the treatment of diseases of the gastrointestinal tract and bile ducts and - bladder that is associated with a disturbed activity of the tyrosine kinases, such as those found in chronic inflammatory changes, such as cholecystitis, Crohn's disease, ulcerative colitis, and ulcers in the gastrointestinal tract or as in gastrointestinal disorders -Tracts associated with increased secretion, such as M. Menetrier, secreting adenomas and protein loss syndromes.
  • diseases of the gastrointestinal tract and bile ducts and - bladder that is associated with a disturbed activity of the tyrosine kinases, such as those found in chronic inflammatory changes, such as cholecystitis, Crohn's disease, ulcerative colitis, and ulcers in the gastrointestinal tract or as in gastrointestinal disorders -Tracts associated with increased secretion, such as M. Menetrier, secreting adenomas and protein loss syndromes.
  • the compounds of general formula I and their physiologically acceptable salts can be used for the treatment of other diseases caused by the aberrant function of tyrosine kinases, such as e.g. epidermal hyperproliferation (psoriasis), inflammatory processes, diseases of the immune system, hyperproliferation of hematopoietic cells etc.
  • tyrosine kinases e.g. epidermal hyperproliferation (psoriasis), inflammatory processes, diseases of the immune system, hyperproliferation of hematopoietic cells etc.
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other pharmacologically active compounds, for example in tumor therapy in monotherapy or in combination with other anti-tumor therapeutic agents, for example in combination with topoisomerase inhibitors (for example etoposide) Mitosis inhibitors (e.g. vinblastine), compounds interacting with nucleic acids (e.g. cis-platinum, cyclophosphamide, adriamycin), hormone antagonists (e.g. tamoxifen), inhibitors of metabolic processes (e.g. 5-FU etc.), cytokines (e.g. interferons), Antibodies, etc.
  • Mitosis inhibitors e.g. vinblastine
  • nucleic acids e.g. cis-platinum, cyclophosphamide, adriamycin
  • hormone antagonists e.g. tamoxifen
  • inhibitors of metabolic processes e.g. 5-FU etc.
  • these compounds can be used alone or in combination with other respiratory therapeutic agents, such as secretolytic, broncholytic and / or anti-inflammatory substances.
  • these compounds can also be given alone or in combination with substances that influence motility or secretion. These combinations can be administered either simultaneously or sequentially.
  • These compounds can be used either alone or in combination with other active compounds intravenously, subcutaneously, intramuscularly, intraperitoneally, intranasally, by inhalation or transdermally or orally, aerosol formulations in particular being suitable for inhalation.
  • the compounds according to the invention are generally used in warm-blooded vertebrates, in particular in humans, in doses of 0.01-100 mg / kg body weight, preferably 0.1-15 mg / kg.
  • these are mixed with one or more conventional inert carriers and / or diluents, e.g.
  • R f value 0.54 (silica gel, ethyl acetate)
  • R f value 0.54 (silica gel, ethyl acetate)
  • the aqueous phase is extracted with methylene chloride and the extract is concentrated.
  • the combined raw products are dissolved in ethyl acetate and stirred with a little silica gel and 120 mg of activated carbon.
  • the suspension is filtered and the filtrate is concentrated, the desired product remaining as a yellow resin.
  • the reaction mixture is poured onto 20 ml of ice water and mixed with 2-3 ml of 2N sodium hydroxide solution, a light precipitate being formed.
  • the precipitate is filtered off, washed with cold water and dissolved in dichloromethane.
  • the solution is dried over sodium sulfate and concentrated.
  • the resinous crude product is purified by chromatography on a silica gel column with methylene chloride / methanol / concentrated ammonia solution (90: 10: 0.5). Yield: 118 mg (35% of theory)
  • R f value 0.29 (aluminum oxide, activity III; methylene chloride / -
  • R f value 0.26 (aluminum oxide, activity III; methylene chloride / -
  • R f value 0.40 (aluminum oxide, activity III; methylene chloride / -
  • the acid chloride formed is largely removed from the solvent on a rotary evaporator in vacuo. free of solvents.
  • the crude product is then dissolved in 10 ml of methylene chloride and cooled with an ice bath to a mixture of 1.00 g of 6-amino-4- [(3-chloro-4-fluorophenyl) amino] - 7-cyclopropylmethoxy-quinazoline and 1.60 ml of Hunig base in 50 ml of tetrahydrofuran were added dropwise.
  • the reaction mixture is stirred for 1.5 hours in an ice bath and for a further 2 hours at room temperature.
  • 2.90 ml of diethylamine are added and the mixture is stirred for 2.5 days at room temperature.
  • N-methyl-N- (3-tetrahydrofuranyl) amine used was obtained by reacting tetrahydrofuran-3-carboxylic acid with phosphoric acid diphenyl ester azide in benzyl alcohol and subsequent reduction of the 3 - (benzyloxycarbonylamino) tetrahydrofuran formed with lithium aluminum hydride ) Melting point: 157-159 ° C
  • N-methyl-N- (1-methoxy-2-propyl) amine used was obtained by reductive amination of methoxyacetone with methylamine- hydrochloride and sodium triacetoxyborohydride obtained in the presence of sodium acetate. The reaction was carried out in tetrahydrofuran. )
  • 1 coated tablet contains:
  • the active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl methyl cellulose and half of the stated amount of magnesium stearate. Pressings with a diameter of approx. 13 mm are produced on a tabletting machine, these are rubbed on a suitable machine through a sieve with a 1.5 mm mesh size and mixed with the remaining amount of magnesium stearate. This granulate is pressed on a tablet machine into tablets of the desired shape.
  • stamp 9 mm, arched
  • the dragee cores produced in this way are covered with a film which essentially consists of hydroxypropylmethyl cellulose.
  • the finished film coated tablets are polished with beeswax.
  • Composition 1 tablet contains:
  • Active ingredient, milk sugar and starch are mixed and moistened uniformly with an aqueous solution of the polyvinylpyrrolidone. After screening the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a rack drying cabinet at 50 ° C, sieving is again carried out (1.5 mm mesh size) and the lubricant is added. The ready-to-press mixture is processed into tablets. Tablet weight: 220 mg
  • Diameter 10 mm, biplane with facet on both sides and partial notch on one side.
  • Composition 1 tablet contains:
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silica is moistened with a 20% aqueous polyvinylpyrrolidone solution and passed through a sieve with a mesh size of 1.5 mm.
  • the granules dried at 45 ° C are again rubbed through the same sieve and mixed with the specified amount of magnesium stearate. Tablets are pressed from the mixture.
  • 1 capsule contains: Active ingredient 150.0 mg corn starch dr. approx. 180.0 mg milk sugar powder approx. 87.0 mg magnesium stearate 3,0 mg approx. 420.0 mg
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve with a mesh size of 0.75 mm and mixed homogeneously in a suitable device.
  • the final mix is filled into size 1 hard gelatin capsules.
  • Capsule shell hard gelatin capsule size 1.
  • 1 suppository contains: active ingredient 150.0 mg
  • Polyethylene glycol 1500 550.0 mg Polyethylene glycol 6000 460.0 mg Polyoxyethylene sorbitan monostearate 840.0 mg 2 000.0 mg
  • Carboxymethylcellulose Na salt 0.10 g p-hydroxybenzoic acid methyl ester 0.05 g p-hydroxybenzoic acid propyl ester 0.01 g
  • Dest. Water is heated to 70 ° C. P-Hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester as well as glycerol and carboxymethyl cellulose sodium salt are dissolved therein with stirring. It is cooled to room temperature and the active ingredient is added with stirring and dispersed homogeneously. After adding and dissolving the sugar, the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated with stirring for deaeration.
  • 5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 2 ml ampoules.
  • the active substance is dissolved in the required amount of 0.01N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.
  • 1 capsule contains:
  • the active substance is mixed with lactose for inhalation purposes.
  • the mixture is filled into capsules on a capsule machine (weight of the empty capsule approx. 50 mg).
  • 1 hub includes:
  • the active substance and benzalkonium chloride are dissolved in ethanol / water (50/50).
  • the pH of the solution is adjusted with 1N hydrochloric acid.
  • the adjusted solution is filtered and filled into containers (cartridges) suitable for the hand-held nebulizer.

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel (I), in der Ra bis Rc, A bis E und X wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.

Description

Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze, insbe- sonders deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signal- transduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste Rx bis R3 substituiert ist, wobei
Rx und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1.4-Alkyl-, Hydroxy- , C1.4-Alkoxy- , C3_6-Cycloalkyl- , C4.6-Cycloalkoxy- , C2_5-Alkenyl- oder C2_5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy- , Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine C3_s-Alkenyloxy- oder C3.5-Alkinyloxygruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann,
eine C^-Alkylsulfenyl- , C^-Alkylsulfinyl- , C1.4-Alkylsul- fonyl-, C1.4-Alkylsulfonyloxy- , Trifluormethylsulfenyl- , Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe ,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe ,
eine Cyano- oder Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C^-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können , oder
Rx zusammen mit R2, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, eine -CH=CH-CH=CH- , -CH=CH-NH- oder -CH=N-NH-Gruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C1_4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C^-Alkoxygruppe darstellen,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom, A eine gegebenenfalls durch eine C1_4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ,
B eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
C eine 1, 3-Allenylen- , 1,1- oder 1 , 2-Vinylengruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Tri- fluormethylgruppe substituiert sein können,
eine Ethinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituierte 1 , 3 -Butadien- 1 , 4-ylen- gruppe ,
D eine Alkylen- , -CO-alkylen- oder -S02-alkylengruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält und zusätzlich 1 bis 4 Wasserstoffatome im Alkylenteil durch Fluoratome ersetzt sein können, wobei die Verknüpfung der -CO-alkylen- oder -S02-alkylengruppe mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfolgen muß,
eine -CO-O-alkylen- , -CO-NR4-alkylen- oder -S02-NR4-alkylen- gruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 8 Kohlenstoff- atome enthält, wobei die Verknüpfung mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfolgen muß, in denen
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe darstellt,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch ein Carbonyl- oder Sulfonylgruppe, E eine Amino-, C^-Alkylamino- oder Di- ( ^-Alkyl) -aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine C2_4-Alkylaminogruppe, in der der Alkylteil in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
Rs eine Hydroxy- , C1.4-Alkoxy- , Amino-, C^-Alkylamino- oder Di- (Cx_4-Alkyl) -aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N- (C^-Alkyl ) -iminogruppe ersetzt ist, darstellt,
eine N- (C1.4-Alkyl) -N- (C2_4-alkyl) -aminogruppe, in der der C2.4-Alkylteil in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert ist, wobei Rs wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Di- (C2_4-Alkyl) -aminogruppe, in der beide C2.4-Alkylteile jeweils in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert sind, wobei die Substitu- enten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3_7-Cycloalkylamino- oder C3_7-Cycloalkyl-C1.3-alkylamino- gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C^-Alkylgruppe substituiert sein kann, eine Amino- oder C-^-Alkylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 C^-Alkylgruppen substituierte Tetrahydrofuran-3 -yl- , Tetrahydropy- ran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl- , Tetrahydrofuranylmethyl- , 1- (Tetrahydrofuran-3-yl) -piperidin-4-yl- , 1- (Tetrahydropyran- 3-yl) -piperidin-4-yl-, 1- (Tetrahydropyran-4-yl) -piperidin- 4-yl-, 3-Pyrrolidinyl- , 3 -Piperidinyl- , 4-Piperidinyl- , 3-Hexahydro-azepinyl- oder 4-Hexahydro-azepinylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 C^_2-Alkylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Alkylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine durch eine Tetrahydrofuranyl- , Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylmethylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C^-Alkylgruppen substituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Imino- gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei
R6 ein Wasserstoffatom, eine C1_4-Alkyl-, 2-Methoxy-ethyl- , 3-Methoxy-propyl- , C3.7-Cycloalkyl- , C3.7-Cycloalkyl-C1_4-al- kyl-, Tetrahydrofuran-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl- , Tetra- hydropyran-4-yl- , Tetrahydrofuranylmethyl-, Formyl-, C^-Alkylcarbonyl- , C^-Alkylsulfonyl- , Aminocarbonyl- , C^-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C1.4-Alkyl) -aminocarbonyl - gruppe darstellt,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Imidazolylgruppe , eine C5„7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl- gruppe ersetzt ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C1-4-Alkylgruppe ,
eine C3.6-Cycloalkylgruppe,
eine Aryl-, Heteroaryl-, C^-Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonyl- gruppe ,
eine Carboxy- , Cx.4-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C^-Alkyl- aminocarbonyl - oder Di- (C1_4-Alkyl) -aminocarbonylgruppe oder
eine Carbonylgruppe , die durch eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4 -Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Rc eine C4_7-Cycloalkoxy- oder C3_7-Cycloalkyl-C1.6-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C^-Alkyl-, Hy- droxy- , C^-Alkoxy- , Amino-, C1.4-Alkylamino- , Di- (C1.4-alkyl) - amino-, Pyrrolidino- , Piperidino- , Morpholino-, Piperazino-, N" (Ci.j-Al yl) -piperazino- , Hydroxy-C1-2-alkyl- , C1_4-Alkoxy- C^-alkyl-, Amino-C1-2-alkyl - , C1_4-Alkylamino-C1_2-alkyl- , Di- (C1.4-alkyl) -amino-C^-alkyl- , Pyrrolidino-C^-alkyl- , Piperi- dino-C1-2-alkyl- , Morpholino-C^-alkyl- , Piperazino-C1.2-alkyl- oder N- (Ci.2-Alkyl) -piperazino-C1.2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Cyclo- alkylteile zusätzlich durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein können,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy- , Tetrahydropyran-3 -yloxy- , Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuranylmethoxygruppe,
eine C2_4-Alkoxygruppe, die in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Sauerstoffatom durch eine Azetidin-1-yl- , 4 -Methyl-homopipe- razino- oder 4-Ethyl-homopiperazinogruppe substituiert ist,
eine 3 -Pyrrolidinyloxy- , 2-Pyrrolidinyl-C1_4-alkyloxy- , 3-Pyr- rolidinyl-C^-alkyloxy- , 3-Piperidinyloxy- , 4-Piperidinyloxy- , 2-Piperidinyl-C1.4-alkyloxy- , 3-Piperidinyl-C^-alkyloxy- , 4-Piperidinyl-C1_4-alkyloxy- , 3-Hexahydro-azepinyloxy- , 4-Hexa- hydro-azepinyloxy- , 2-Hexahydro-azepinyl-C1_4-alkyloxy- , 3-Hexa- hydro-azepinyl-C1.4-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1.4-al- kyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
insbesondere diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Ra, Rb, A bis C und X wie vorstehend erwähnt definiert sind, (Definition von E ist wie im Anspruch 1 des Prioritätstextes)
E eine Amino-, C1_4-Alkylamino- oder Di- (C^-Alkyl) -aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine C2.4-Alkylaminogruppe, in der der Alkylteil ab Position 2 durch den Rest R *-.5 substituiert ist, wobei
Rs eine Hydroxy- , C1.4-Alkoxy- , Amino-, C1.4-Alkylamino- oder Di- (C^-Alkyl) -aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N- (C1_4-Alkyl) -iminogruppe ersetzt ist, darstellt,
eine N- ( C1_i-Alkyl ) -N- (C2.4-alkyl) -aminogruppe, in der der C2_4-Alkylteil ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Di- (C2_4-Alkyl) -aminogruppe, in der beide C2.4-Alkylteile jeweils ab Position 2 durch den Rest R5 substituiert sind, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3.7-Cycloalkylamino- oder C3.7-Cycloalkyl-C1.3-alkylamino- gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C^-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Amino- oder C1_4-Alkylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 C1.4-Al- kylgruppen substituierte 3-Pyrrolidinyl- , 3 -Piperidinyl- , 4-Piperidinyl- , 3 -Hexahydro-azepinyl- oder 4-Hexahydro-aze- pinylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 C1_2-Alkylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Alkylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C1-2-Alkylgruppen substituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Imino- gruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei
R6 ein Wasserstoffatom, eine C^-Alkyl-, C3_7-Cycloalkyl- , C3_7-Cycloalkyl-C1.4-alkyl- , Formyl-, C1-4-Alkylcarbonyl - , C^-Alkylsulfonyl- , Aminocarbonyl-, C1.4-Alkylaminocarbonyl- oder Di- ( C1_i-Alkyl ) -aminocarbonylgruppe darstellt,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Imidazolylgruppe ,
eine C5_7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl - gruppe ersetzt ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C1-4-Alkylgruppe ,
eine C3_6-Cycloalkylgruppe,
eine Aryl-, Heteroaryl-, C1.4-Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonyl- gruppe ,
eine Carboxy- , C1_4-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C1.4-Al- kylaminocarbonyl- oder Di- (C^,,-Alkyl) -aminocarbonylgruppe oder
eine Carbonylgruppe, die durch eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4 -Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und Rc eine C4.7-Cycloalkoxy- oder C3_7-Cycloalkyl-C1_6-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1_3-Alkyl- , Hy- droxy- , C1_4-Alkoxy- , Amino-, C1.4-Alkylamino- , Di- (C^-alkyl ) - amino-, Pyrrolidino- , Piperidino- , Morpholino-, Piperazino-, N- (C^-Alkyl) -piperazino- , Hydroxy-C^-alkyl- , C^-Alkoxy- C^-alkyl-, Amino-C^-alkyl- , C^-Alkylamino-C^-alkyl- , Di- (C^-alkyl) -amino-C^-alkyl- , Pyrrolidino-Cx.2-alkyl- , Piperi- dino-C1_2-alkyl- , Morpholino-C^-alkyl- , Piperazino-C1.2-alkyl- oder N- (C1.2-Alkyl) -piperazino-C1_2-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Cyclo- alkylteile zusätzlich durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein können, oder
eine 3-Pyrrolidinyloxy- , 2-Pyrrolidinyl-C1.4-alkyloxy- , 3-Pyr- rolidinyl-C^-alkyloxy- , 3-Piperidinyloxy- , 4-Piperidinyloxy- , 2-Piperidinyl-C1.4-alkyloxy- , 3-Piperidinyl-C1.4-alkyloxy- , 4-Pi- peridinyl-C1_4-alkyloxy- , 3-Hexahydro-azepinyloxy- , 4-Hexahydro- azepinyloxy- , 2-Hexahydro-azepinyl-C1.4-alkyloxy- , 3-He-xahydro- azepinyl-C1-4-alkyloxy- oder 4 -Hexahydro-azepinyl - 1_i -alkyloxy- gruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, bedeuten.
Unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen ist eine Phenylgruppe zu verstehen, die jeweils durch R7 monosubstituiert , durch R8 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R7 monosubstituiert und zusätzlich durch R8 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub- stituenten gleich oder verschieden sein können und
R7 eine Cyano-, Carboxy- , C^-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl - , Cx_4-Alkylaminocarbonyl - , Di- (Cx_4-alkyl ) -aminocarbonyl - , C1.4-Alkylsulfenyl-, C^-Alkylsulfinyl- , C1_4-Alkylsulfonyl- , Hydroxy- , C^-Alkylsulfonyloxy- , Trifluormethyloxy- , Nitro-, Amino-, C1.4-Alkylamino- , Di- (C1.4-alkyl) -amino- , C1_4-Alkyl- carbonylamino- , N- (C^-Alkyl) -C1.4-alkylcarbonylamino- , C1.4-Alkylsulfonylamino- , N- (C^,,-Alkyl) -C^-alkylsulfonyl- amino-, Aminosulfonyl- , C-^-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C1.4-Alkyl) -aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe , die durch eine 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4 -Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin- yl-, Sulfonyl-, Imino- oder N- (C1.4-Alkyl) -imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C^-Alkyl- , Trifluormethyl- oder C^-Alkoxygruppe oder
zwei Reste R8, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen eine C3_5-Alkylen- , Methylendioxy- oder
1 , 3 -Butadien- 1 , 4 -ylengruppe darstellen .
Ferner ist unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähnten Heteroarylgruppen eine 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oder
eine 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe zu verstehen, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen jeweils durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen und die vorstehend erwähnten β-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen jeweils durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen oder durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Tri- fluormethyl- , Hydroxy- , Methoxy- oder Ethoxygruppe substituiert sein können.
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste Rx bis R3 substituiert ist, wobei
Rx und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C^-Alkyl-, Hydroxy- , C1_4-Alkoxy- , C3_6-Cycloalkyl- , C4.6-Cycloalkoxy- , C2.5-Alkenyl- oder C2.5-Alkinylgruppe ,
eine Aryl-, Aryloxy- , Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe ,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe ,
eine Cyano- oder Nitrogruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C^-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C^-Alkoxygruppe darstellen,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe ,
C eine 1, 3-Allenylen- , 1,1- oder 1 , 2-Vinylengruppe,
eine Ethinylen- oder 1, 3 -Butadien- 1 , 4-ylengruppe,
D eine Alkylen- , -CO-alkylen- oder -S02-alkylengruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und zusätzlich 1 bis 4 Wasserstoffatome im Alkylenteil durch Fluoratome ersetzt sein können, wobei die Verknüpfung der -CO-al- kylen- oder -S02-alkylengruppe mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfolgen muß,
eine -CO-O-alkylen- , -CO-NR4-alkylen- oder -S02-NR4-alkylen- gruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff- atome enthält, wobei die Verknüpfung mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfolgen muß, in denen
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe darstellt,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch ein Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
E eine Di- (C _4-Alkyl) -aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine N- ( C1_i -Alkyl ) -N- (C2_4-alkyl) -aminogruppe, in der der C2_4-Alkylteil in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
Rs eine Hydroxy- , C^-Alkoxy- oder Di- (C^-Alkyl) -aminogruppe ,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl - oder N- (C^-Alkyl) -iminogruppe ersetzt ist, darstellt, eine Di- (C2_4-Alkyl) -aminogruppe, in der beide C2_4-Alkylteile jeweils in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert sind, wobei die Substitu- enten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3.7-Cycloalkylamino- oder C3-7-Cycloalkyl-C1_3-alkylamino- gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C^-Alkylgruppe substituiert ist,
eine C^-Alkylaminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Tetrahydrofuran- 3 -yl - , Tetrahydropyran-3 -yl - , Tetrahydropyran- 4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, 1- (Tetrahydrofuran-3 -yl) -pi- peridin-4-yl- , 1- (Tetrahydropyran-3-yl) -piperidin-4-yl- , 1- (Tetrahydropyran-4-yl) -piperidin-4-yl- , N- (C^-Alkyl) -3-pyr- rolidinyl-, N- (C1.2-Alkyl) -3 -piperidinyl- , N- (C^-Alkyl) -4-pi- peridinyl-, N- (C^-Alkyl) -3 -hexahydro-azepinyl- oder N- (C^-Al- kyl) -4-hexahydro-azepinylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Methylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine durch eine Tetrahydrofuranyl- , Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylmethylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in 4 -Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei R6 eine C1-4-Alkyl-, 2-Methoxy-ethyl- , 3-Methoxy-propyl- , C3.7-Cycloalkyl-, C3.7-Cycloalkyl-C1.4-alkyl- , Tetrahydro- furan-3-yl-, Tetrahydropyran-3 -yl- , Tetrahydropyran-4-yl- , Tetrahydrofuranylmethyl- , Formyl - , Cx_4-Alkylcarbonyl- , C1.4-Alkylsulfonyl- , Aminocarbonyl-, C1_4-Alkylaminocarbonyl- oder Di- ( C1_i-Alkyl) -aminocarbonylgruppe darstellt,
eine C5_7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl - gruppe ersetzt ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C^-Alkylgruppe,
eine C3_6-Cycloalkylgruppe,
eine Aryl-, C^-Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonylgruppe,
eine Carboxy- , C1_4-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C-L^-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C^-Alkyl) -aminocarbonylgruppe oder
eine Carbonylgruppe, die durch eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4 -Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Rc eine C4.7-Cycloalkoxy- oder C3.7-Cycloalkyl-C1_6-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine Hy- droxy- , C1_4-Alkoxy- , Di- (C1.4-alkyl) -amino- , Pyrrolidino- , Pipe- ridino-, Morpholino-, N- (C1-2-Alkyl) -piperazino- , Hydroxy- C^-alkyl-, C1.4-Alkoxy-C1.2-alkyl- , Di- (C1_4-alkyl) -amino- C1_2-alkyl-, Pyrrolidino-C^-alkyl- , Piperidino-C1_2-alkyl- , Morpholino-C-L^-alkyl- oder N- (C1-2-Alkyl) -piperazino-C1.2-al- kylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Cycloalkylteile zusätzlich durch eine C^-Alkylgruppe substituiert sein können,
eine Tetrahydrofuran-3 -yloxy- , Tetrahydropyran-3-yloxy- , Te- trahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuranylmethoxygruppe,
eine C2.4-Alkoxygruppe, die in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Sauerstoffatom durch eine Azetidin-1-yl- , -Methyl -homopiperazino- oder 4-Ethyl-homopiperazinogruppe substituiert ist,
eine 3-Pyrrolidinyloxy- , 2-Pyrrolidinyl-C1_4-alkyloxy- , 3-Pyr- rolidinyl-C1-4-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy- , 4-Piperidinyloxy- , 2 -Piperidinyl-C1-4-alkyloxy- , 3 -Piperidinyl- C1_i -alkyloxy- , 4-Piperidinyl-C1_4-alkyloxy- , 3-Hexahydro-azepinyloxy- , 4-Hexa- hydro-azepinyloxy- , 2-Hexahydro-azepinyl-C1_4-alkyloxy- , 3-Hexa- hydro-azepinyl-Cx_4-alkyloxy- oder 4 -Hexahydro-azepinyl - C1_i-al- kyloxygruppe , in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R7 monosubstituiert, durch R8 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R7 monosubstituiert und zusätzlich durch R8 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub- stituenten gleich oder verschieden sein können und
R7 eine Cyano-, Carboxy- , C^-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl- , C1_i -Alkylaminocarbonyl - , Di- ( 1_i-alkyl ) -aminocarbonyl- , C^-Alkylsulfenyl- , C^-Alkylsulfinyl- , C1.4-Alkylsulfonyl- , Hydroxy- , Cα.4-Alkylsulfonyloxy- , Trifluormethyloxy- , Nitro-, Amino-, C^-Alkylamino- , Di- (C^-alkyl) -amino- , C1.4-Alkyl- carbonylamino- , N- (C1.4-Alkyl) -C1.4-alkylcarbonylamino- , C1.4-Alkylsulfonylamino- , N- (C^-Alkyl) -C^-alkylsulfonyl- amino-, Aminosulfonyl- , C1.4-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (Cx_4-Alkyl) -aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4 -Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin- yl-, Sulfonyl-, Imino- oder N- (C1_4-Alkyl ) -imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C^-Alkyl- , Trifluormethyl- oder Cx_4-Alkoxygruppe oder
zwei Reste Rβ, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen eine C3_5-Alkylen- , Methylendioxy- oder 1, 3 -Butadien-1, 4 -ylengruppe darstellen,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Besonders bevorzugte bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste Rx und R2 substituiert ist, wobei
R-L und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe darstellen,
X ein Stickstoffatom, A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1 , 2 -Vinylengruppe,
eine Ethinylen- oder 1 , 3 -Butadien-1, 4-ylengruppe ,
D eine Cx_4-Alkylengruppe,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch ein Carbonylgruppe,
E eine Di- { Ct_4-Alkyl) -aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine N- (Cx_4-Alkyl ) -N- (C2_4-alkyl) -aminogruppe, in der der C2_4-Alkylteil in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy- , C1_3-Alkoxy- oder Di- (C^-Alkyl) -aminogruppe ,
eine Pyrrolidino- , Piperidino- oder Morpholinogruppe darstellt,
eine Di- (C2_4-Alkyl) -aminogruppe, in der beide C2_4-Alkylteile jeweils in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest Rs substituiert sind, wobei die Substitu- enten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C^-Alkylaminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Tetrahydrofuran-3-yl- , Tetrahydropyran-3-yl- , Tetrahydropyran- 4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, 1- (C^-Alkyl) -pyrrolidin- 3-yl- , 1- (C^-Alkyl) -piperidin-3-yl- , 1- (C^-Alkyl) -piperidin- 4-yl-, 1- (Tetrahydrofuran- 3 -yl) -piperidin-4-yl- , 1- (Tetrahy- dropyran-3-yl) -piperidin-4-yl- oder 1- (Tetrahydropyran-4-yl) - piperidin-4-yl -Gruppe substituiert ist,
eine C3_5-Cycloalkylamino- oder C3.5-Cycloalkyl-C1_3-alkylamino- gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C^-Alkylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Methylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
eine durch eine Tetrahydrofuranyl- , Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylmethylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Piperidinogruppe, in der die Methylengruppe in 4 -Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe ersetzt ist, wobei
R6 eine C^-Alkyl-, 2-Methoxy-ethyl- , 3 -Methoxy-propyl- , C3_6-Cycloalkyl-, C3.6-Cycloalkyl-C1.3-alkyl- , Tetrahydro- furan-3-yl-, Tetrahydropyran-3 -yl- , Tetrahydropyran-4-yl- , Tetrahydrofuranylmethyl-, C1.3-Alkylcarbonyl- , C^-Alkylsul- fonyl-, Aminocarbonyl-, C^-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (Ci.3-Alkyl) -aminocarbonylgruppe darstellt,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom,
eine C1.3-Alkylgruppe ,
eine Aryl - oder C1_4 -Alkylcarbonylgruppe oder eine C1.4-Alkoxycarbonylgruppe,
Rc eine C4_7-Cycloalkoxy- oder C3-7-Cycloalkyl-C1.4-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1_3-Alkyl- oder C^-j-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine Tetrahydrofuran-3 -yloxy- , Tetrahydropyran-3 -yloxy- , Te- trahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuranylmethoxygruppe,
eine C2.4-Alkoxygruppe, die in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Sauerstoffatom durch eine Azetidin-1-yl- , 4 -Methyl -homopiperazino- oder 4-Ethyl-homopiperazinogruppe substituiert ist,
eine 3 -Pyrrolidinyloxy- , 2-Pyrrolidinyl-C^-alkyloxy- , 3-Pyr- rolidinyl-C1_3-alkyloxy- , 3-Piperidinyloxy- , 4-Piperidinyloxy- , 2-Piperidinyl-C1.3-alkyloxy- , 3 -Piperidinyl-C1-3-alkyloxy- , 4-Pi- peridinyl-C-^-alkyloxy- , 3-Hexahydro-azepinyloxy- , 4-Hexahydro- azepinyloxy- , 2 -Hexahydro-azepinyl-C^-alkyloxy- , 3-Hexahydro- azepinyl-C^;,-alkyloxy- oder 4 -Hexahydro-azepinyl -C1-3-alkyloxy- gruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituiert ist, bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die durch R8 mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C^-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Cx_4-Alkoxygruppe darstellt,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte bicycliche Heterocyclen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom, Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe , in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste Rz und R2 substituiert ist, wobei
Rτ und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
X ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1 , 2-Vinylen- , Ethinylen- oder 1, 3 -Butadien-1 , 4-ylen- gruppe ,
D eine C-^-Alkylengruppe,
E eine Di- (C^-Alkyl) -aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine Methylamino- oder Ethylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine 2-Methoxy-ethyl- , l-Methoxy-2-pro- pyl-, 2-Methoxy-propyl- , 3-Methoxy-propyl- , Tetrahydrofuran- 3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl- , Tetrahydrofuran-2 -ylmethyl- , l-Methyl-piperidin-4-yl- , l-Ethyl-piperidin-4-yl- , 1- (Tetra- hydrofuran-3-yl) -piperidin-4-yl- , Cyclopropyl- oder Cyclopro- pylmethylgruppe substituiert ist,
eine Bis- (2-methoxyethyl) -aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte Pyrrolidino- , Piperidino- oder Morpholinogruppe, eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Methyl-, Ethyl-, Cyclopropyl- , Cyclopropylmethyl- , 2-Methoxy-ethyl- , Tetrahydrofuran-3 -yl- , Tetrahydropyran-4-yl- oder Tetrahydrofuran-2 -ylmethylgruppe substituiert ist,
eine Thiomorpholino- , S-Oxido-thiomorpholino- oder S,S-Dioxi- do-thiomorpholinogruppe ,
eine 2- (Methoxymethyl) -pyrrolidino- , 2- (Ethoxymethyl) -pyrroli- dino-, 4-Hydroxy-piperidino- , 4-Methoxy-piperidino- , 4-Ethoxy- piperidino-, 4- (Tetrahydrofuran-3 -yl) -piperidino- oder 4-Mor- pholino-piperidinogruppe
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phe- nyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe und
Rc eine Cyclopropylmethoxy- , Cyclobutylmethoxy- , Cyclopentyl- methoxy- oder Cyclohexylmethoxygruppe,
eine Cyclobutyloxy- , Cyclopentyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy- , Tetrahydropyran-4 -yloxy- oder Tetrahydrofuran-2 -ylmethoxygruppe,
eine geradkettige C2.4-Alkoxygruppe, die endständig durch eine Azetidin-1-yl- , 4 -Methyl-homopiperazino- oder 4-Ethyl-homo- piperazinogruppe substituiert ist,
eine l-Methyl-piperidin-4-yloxy- oder l-Ethyl-piperidin-4-yl- oxygruppe ,
eine (l-Methyl-piperidin-4-yl) -C^-alkyloxy- oder (1-Ethyl-pi- peridin-4-yl) -C-L^-alkyloxygruppe bedeuten,
insbesonders diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom, Rb eine 1-Phenylethylgruppe oder eine Phenylgruppe, in der der Phenylkern durch die Reste Rx und R2 substituiert ist, wobei
Rx und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
X ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1, 2-Vinylen- , Ethinylen- oder 1 , 3 -Butadien- 1, 4 -ylen- gruppe ,
D eine Methylengruppe,
E eine Dimethylamino- , Diethylamino- , Bis- (2-methoxy-ethyl) - amino-, N-Methyl-N- (2 -methoxy-ethyl) -amino- , N-Ethyl- N- (2 -methoxy-ethyl) -amino-, N-Methyl-N-cyclopropyl-amino- , N-Methyl-N-cyclopropylmethyl-amino- , N-Methyl-N- (1-methoxy- 2-propyl) -amino- , N-Methyl-N- (2 -methoxy-propyl) -amino- , N-Methyl-N- (3-methoxy-propyl) -amino-, N-Methyl-N- (tetrahydrofuran- 3-yl) -amino- , N-Methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) -amino- , N-Methyl-N- (tetrahydrofuran-2 -ylmethyl) -amino- oder N-Methyl-N- (1- methyl-piperidin-4-yl) -aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte Pyrrolidino- , Piperidino- oder Morpholinogruppe,
eine Piperazinogruppe, die in 4 -Stellung durch eine Methyl-, Ethyl-, Cyclopropylmethyl- oder 2-Methoxy-ethylgruppe substituiert ist,
eine S-Oxido-thiomorpholinogruppe, eine 2- (Methoxy-methyl) -pyrrolidino- , 4-Hydroxy-piperidino- oder 4-Methoxy-piperidinogruppe
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phenyl- oder Ethoxycarbonylgruppe und
Rc eine Cyclopropylmethoxy- , Cyclobutyloxy- oder Cyclopentyl- oxygruppe ,
eine Tetrahydrofuran-3 -yloxy- , Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuran-2 -ylmethoxygruppe ,
eine geradkettige C2.4-Alkoxygruppe, die endständig durch eine Azetidin-1-yl- oder 4 -Methyl-homopiperazinogruppe substituiert ist,
eine 1-Methyl-piperidin-4-yloxygruppe oder
eine ( 1-Methyl-piperidin-4 -yl )-C1-3-alkyloxygruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
Beispielsweise seien folgende besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt :
(a) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -7- [3- (1-methyl-piperidin- 4-yl) propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin,
(b) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (N,N-diethylamino) - l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und
(c) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (morpholin-4-yl) - l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
sowie deren Salze. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich beispielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra bis Rc, A und X wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
- B D - E (III)
in der
B bis E wie eingangs erwähnt definiert sind und Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chloroder Bromatom, oder eine Hydroxygruppe darstellt.
Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahy- drofuran oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base und gegebenenfalls in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -50 und 150 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der __1 eine Austrittsgruppe darstellt, wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan zeckmäßiger- weise in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie Tri- ethyla in, Pyridin oder 2-Dimethylaminopyridin, in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropylamin (Hünig-Base) , wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumkarbonat, Kaliumcarbonat oder Natronlauge zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Zx eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl- chlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, Hexamethyl- disilazan, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N, N' -Dicyclohexylcar- bodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-py- ridin, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetra- chlorkohlenstoff zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylsulfoxid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycol- diethylether oder Sulfolan und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie 4-Dimethylaminopyridin bei Temperaturen zwischen -50 und 150 °C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt.
b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest E über ein Stickstoffatom mit dem Rest D verknüpft ist :
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra bis Rc, A bis D und X wie eingangs erwähnt definiert sind und
7-2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine substituierte Hydroxy- oder Sulfonyloxygruppe wie ein Chlor- oder Bromatom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxy- gruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H , (V)
in der
E' einen der für E eingangs erwähnten Reste darstellt, der über ein Stickstoffatom mit dem Rest D verknüpft ist.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Isopropanol, Butanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Methylenchlorid, Ethylenglycolmonomethylether, Ethylenglycoldiethyl- ether oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base, z.B. Natriumcar- bonat oder Kaliumhydroxid, einer tertiären organischen Base, z.B. Triethylamin, oder in Gegenwart von N-Ethyl-diisopropyl- amin (Hünig-Base) , wobei diese organischen Basen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleunigers wie einem Alkaliha- logenid bei Temperaturen zwischen -20 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 100°C, durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel oder in einem Überschuß der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel V durchgeführt werden. Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder SulfonylVerbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende AlkylVerbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Hydroxyphosphorylgruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt werden oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, so kann diese durch Umsetzung mit einem Amin in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
Die nachträgliche Veresterung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydro- furan, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlor- ameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlor- silan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N, N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenyl-phosphin/Tetrachlorkohlenstoff , zweck- mäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Esterbildung kann auch durch Umsetzung einer Verbindung, die eine Carboxy- oder Hydroxyphosphorylgruppe enthält, mit einem entsprechenden Alkylhalogenid erfolgen.
Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Acyl- oder Sulfonylderivat gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäure- isobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortri- chlorid, Phosphorpentoxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hy- droxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino-pyridin, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff , zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Alkylierungsmit- tel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z.B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzyl- chlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt. Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer entsprechenden CarbonylVerbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton oder Butyraldehyd in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH-Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylie- rung kann auch in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt werden.
Die nachträgliche Amidbildung wird durch Umsetzung eines entsprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Amin gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, wobei das eingesetzte Amin gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlo- rid, Trimethylchlorsilan, Phosphortrichlorid, Phosphorpent- oxid, N,N' -Dicyclohexylcarbodiimid, N,N' -Dicyclohexylcarbodi- imid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylamino- pyridin, N,N' -Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Te- trachlorkohlenstoff , zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150 °C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy- , Carboxy- , Phosphono-, O-Alkyl-phosphono- , Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl- , Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Bu- tyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,
als Schutzreste für eine Phosphonogruppe eine Alkylgruppe wie die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder n-Butylgruppe, die Phe- nyl- oder Benzylgruppe und
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl- , Ethoxycarbonyl- , tert . -Butoxycarbonyl- , Benzyloxycarbonyl- , Benzyl-, Methoxy- benzyl- oder 2 , 4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi- sehen 0 und 100 °C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2, 4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol .
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert . -Butyloxycarbo- nylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Di- ethylether .
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120 °C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50 °C.
Die Spaltung nur eines Alkylrestes von einer O, O ' -Dialkylphos- phonogruppe erfolgt beispielsweise mit Natriumiodid in einem Lösungsmittel wie Aceton, Ethyl-methylketon, Acetonitril oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 40 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 60 und 100 °C.
Die Abspaltung beider Alkylreste von einer 0, 0 ' -Dialkyl-phos- phonogruppe erfolgt beispielsweise mit Jodtrimethylsilan, Bromtrimethylsilan oder Chlortrimethylsilan/Natriumiodid in einem Lösungsmittel wie Methylchlorid, Chloroform oder Acetonitril bei Temperaturen zwischen 0°C und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60 °C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiome- ren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-Iso- mere , und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Ge- mische durch Chromatographie in ihre eis- und trans- Isomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry" , Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemi- scher Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäu- re, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparagin- säure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+) - oder (-) -Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+) -oder ( - ) -Menthyloxycar- bonyl in Betracht .
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht .
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxy- , Hydroxyphosphoryl - , Sulfo- oder 5-Tetrazolylgruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Tri- ethanolamin in Betracht .
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V sind teilweise literaturbekannt oder man erhält diese nach an sich literaturbekannten Verfahren (siehe Beispiele I bis VII) .
Beispielsweise erhält man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II durch Umsetzung einer in 4 -Stellung entsprechend substituierten 7-Fluor-6-nitroverbindung mit einem entsprechenden Alkoholat und anschließender Reduktion der so erhaltenen Nitroverbindung oder eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel IV durch Umsetzung einer in 4 -Stellung entsprechend substituierten 7-Fluor-6-nitroverbindung mit einem entsprechenden Alkoholat, anschließender Reduktion der so erhaltenen Nitroverbindung und anschließend Acylierung mit einer entsprechenden Verbindung.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Factor-Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Liganden- bindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen wurden wie folgt geprüft :
Die Hemmung der EGF-R vermittelten Signalübertragung kann z.B. mit Zellen nachgewiesen werden, die humanen EGF-R exprimieren und deren Überleben und Proliferation von Stimulierung durch EGF bzw. TGF-alpha abhängt. Hier wurde eine Interleukin- 3-(IL-3) abhängige Zellinie murinen Ursprungs verwendet, die derart genetisch verändert wurde, daß sie funktioneilen humanen EGF-R exprimiert . Die Proliferation dieser F/L-HERc genannten Zellen kann daher entweder durch murineε IL-3 oder durch EGF stimuliert werden (siehe von Rüden, T. et al . in EMBO J. 7_, 2749-2756 (1988) und Pierce, J. H. et al . in Science 2i9_, 628-631 (1988)).
Als Ausgangsmaterial für die F/L-HERc Zellen diente die Zelllinie FDC-Pι/ deren Herstellung von Dexter, T. M. et al . in J. Exp. Med. 15 , 1036-1047 (1980) beschrieben wurde. Alternativ können aber auch andere Wachstumsfaktor-abhängige Zellen verwendet werden (siehe beispielsweise Pierce, J. H. et al . in Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al . in Cell _7J1, 57-67 (1992) und Alexander, W. S. et al . in EMBO J. HL, 3683- 3691 (1991) ) . Zur Expression der humanen EGF-R cDNA (siehe Ullrich, A. et al . in Nature 309, 418-425 (1984)) wurden re- kombinante Retroviren verwendet, wie in von Rüden, T. et al . , EMBO J. 7_, 2749-2756 (1988) beschrieben, mit dem Unterschied, daß zur Expression der EGF-R cDNA der retrovirale Vektor LXSN (siehe Miller, A. D. et al . in BioTechniques 1, 980-990 (1989) ) eingesetzt wurde und als Verpackungszelle die Linie GP+E86 (siehe Markowitz, D. et al . in J. Virol. £2., 1120-1124 (1988)) diente.
Der Test wurde wie folgt durchgeführt :
F/L-HERc Zellen wurden in RPMI/1640 Medium (BioWhittaker) , Supplementiert mit 10 % foetalem Rinderserum (FCS, Boehringer Mannheim) , 2 mM Glutamin (BioWhittaker) , Standardantibiotika und 20 ng/ml humanem EGF (Promega) , bei 37°C und 5% CO2 kultiviert. Zur Untersuchung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden 1,5 x 104 Zellen pro Vertiefung in Triplikaten in 96 -Loch-Platten in obigem Medium (200 μl) kultiviert, wobei die Proliferation der Zellen entweder mit EGF (20 ng/ml) oder murinem IL-3 stimuliert wurde. Als Quelle für IL-3 dienten Kulturüberstände der Zellinie X63/0 mIL-3 (siehe Karasuyama, H. et al . in Eur. J. Immunol . lH, 97-104 (1988)) . Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) gelöst und in verschiedenen Verdünnungen den Kulturen zugefügt, wobei die maximale DMSO Konzentration 1% betrug. Die Kulturen wurden für 48 Stunden bei 37°C inkubiert.
Zur Bestimmung der inhibitorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die relative Zellzahl mit dem Cell
Titer 96™ AQuβous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega) in O.D. Einheiten gemessen. Die relative Zellzahl wurde in Prozent der Kontrolle (F/LHERc Zellen ohne Inhibitor) berechnet und die Wirkstoffkonzentration, die die Prolifera- tion der Zellen zu 50% hemmt (IC50), abgeleitet. Hierbei wurden folgende Ergebnisse erhalten:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen somit die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie am Beispiel des humanen EGF-Rezeptors gezeigt wurde, und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen werden. Das sind z.B. benigne oder maligne Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs, Metasta- sierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothel- zellen (Neoangiogenese) .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimproduktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosinkinasen hervorgerufen wird, wie z.B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nichtallergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibröse, αl-An- titrypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfib- rose und hyperreaktiven Atemwegen.
Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z.B. bei chronisch entzündlichen Veränderungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm-Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Menetrier, sezernie- rende Adenome und Proteinverlustsyndrome .
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z.B. epidermaler Hyper- proliferation (Psoriasis) , inflammatorischer Prozesse, Erkrankungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen etc ..
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase- Inhibitoren (z.B. Eto- poside) , Mitoseinhibitoren (z.B. Vinblastin) , mit Nukleinsäuren interagierenden Verbindungen (z.B. cis-Platin, Cyclo- phosphamid, Adriamycin) , Hormon-Antagonisten (z.B. Tamoxifen) , Inhibitoren metabolischer Prozesse (z.B. 5-FU etc.), Zytokinen (z.B. Interferonen) , Antikörpern etc. Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z.B. sekre- tolytisch, broncholytisch und/oder entzündungshemmend wirksamen Substanzen angewendet werden . Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm-Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Moti- litäts- oder Sekretions-beeinflussenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden. Die Anwendung dieser Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intraperitoneal , intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind.
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0,01-100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0,1-15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat , Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/- Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol , Stearylal- kohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
Herstellung der Ausgangsverbindungen:
B ispiel I
6-Amino-4- [ (3 -bromphenyl) amino] -7- [3- (1-methyl-piperidin-
4-yl propyl oxyl -chi na ol in
1.00 g 4- [ (3 -Bromphenyl) amino] -7- [3- (l-methyl-piperidin-4-yl) - propyloxy] -6-nitro-chinazolin wird in 16 ml Wasser, 35 ml Ethanol und 1.3 ml Eisessig gelöst und zum Sieden erhitzt. Dann werden unter Rühren 540 mg Eisenpulver zugegeben. Das Reaktionsgemisch noch ca. 35 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das abgekühlte Reaktionsgemisch mit 15 ml Etanol verdünnt, mit 15N Natronlauge alkalisch gestellt, mit 20 g Extrelut versetzt und ca. 20 Minuten gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit 200 ml warmem Ethanol nachgewaschen. Das Filtrat wird eingeengt, mit ca. 30 ml Wasser versetzt und 3 x mit je 70 ml Methylenchlorid/ - Methanol (9:1) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei ein beigefarbener Feststoff zurückbleibt. Ausbeute: 716 mg (76 % der Theorie) Schmelzpunkt: 191-198°C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 470, 472 [M+H] +
Analog Beispiel I werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 6-Amino-4- [ (3 -bromphenyl) amino] -7- [2- (1-methyl-piperidin- 4-yl)ethoxy] -chinazolin
Schmelzpunkt: 197°C
Massenspektrum (ESI"): m/z = 456, 458 [M+H] +
(2) 6-Amino-4- [ (3 -bromphenyl) amino] -7- [ (1-methyl-piperidin- 4-yl) methoxy] -chinazolin
Schmelzpunkt: 207-208°C
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 442, 444 [M+H] + (3) 6-Amino-4- [ (3 -bromphenyl) amino] -7- [ (1-methyl-piperidin- 4-yl)oxy] -chinazolin
Schmelzpunkt: 170 °C
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 428, 430 [M+H] +
(4) 6-Amino-4- [ (3 -chlor-4-fluorphenyl) amino] -7-cyclopropyl- methoxy- chinazolin
Schmelzpunkt: 209 °C
Rf-Wert: 0.68 (Kieselgel, Essigester)
(5) 6-Amino-4- [ (3 -chlor-4-fluorphenyl) amino] -7-cyclobutyloxy- chinazolin
Rf-Wert: 0.32 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3:4) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 359, 361 [M+H] +
(6) 6-Amino-4- [ (3 -chlor-4-fluorphenyl) amino] -7-cyclopentyloxy- chinazolin
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 373, 375 [M+H] +
(7) 6-Amino-4- [ (R) - (1-phenyl -ethyl) amino] -7-cyclobutyloxy- chinazolin
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 335 [M+H] +
(8) 6-Amino-4- [ (R) - (1-phenyl -ethyl) mino] -7-cyclopropylmeth- oxy- chinazolin
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 335 [M+H] +
(9) 6-Amino-4- [ (R) - (1-phenyl -ethyl) mino] -7-cyclopentyloxy- chinazolin
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Essigester)
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 349 [M+H] + (10) 6-Amino-4- [ (3 -chlor-4-fluorphenyl) amino] -7- [3- (1-methyl- piperidin-4-yl)propyloxy] -chinazolin
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 444, 446 [M+H] +
(11) 6-Amino-4- [ (3 -chlor-4-fluorphenyl) amino] -7- [ (tetrahydro- furan-2-yl)methoxy] -chinazolin
Schmelzpunkt: 162-164°C
Rf-Wert: 0.55 (Kieselgel, Essigester/Methanol=9 : 1)
Massenspektrum (ESI"): m/z = 387, 389 [M-H]"
(12) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluorphenyl) amino] -7- [ ( S) - (tetrahydrofuran-3 -yl) oxy] -chinazolin
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, Essigester/Methanol=9 : 1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 373, 375 [M-H]'
(13) 6-Amino-4- [ (3 -chlor-4-fluorphenyl) amino] -7- [ (tetra- hydropyran-4-yl) oxy] -chinazolin
Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel, Essigester/Methanol=9 : 1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 387, 389 [M-H]"
(14) 6-Amino-4- [ (R) - (1-phenyl-ethyl) amino] -7- [2- (azetidin-
1-yl) -ethoxy] -chinazolin
Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 364 [M+H] +
(15) 6-Amino-4- [ (R) - (1-phenyl-ethyl) amino] -7- [2- (4-methyl- perhydro-1, 4-diazepin-l-yl) -ethoxy] -chinazolin Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90:10:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 421 [M+H] +
(16) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluorphenyl) amino] -7- [3- (4-methyl- perhydro-1, 4-diazepin-l-yl) -propyloxy] -chinazolin Rf-Wert : 0.09 Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 459, 461 [M+H] +
(17) 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluorphenyl) amino] -7- [3- (azetidin-
1-yl) -propyloxy] -chinazolin
Rf-Wert: 0.11 Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90:10:0.1)
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 402, 404 [M+H] +
Beispie] IX
4- [ (3 -Bromphenyl) amino] -7- [3- (l-methyl-piperidin-4-yl) propyl- oxyl -6-ni rn-chinazolin
Zu einer Lösung aus 1.45 g 3 - (l-Methyl-piperidin-4-yl) -propan- l-ol in 40 ml Tetrahydrofuran werden 360 mg Natriumhydrid gegeben. Die entstandene weiße Suspension wird 15 Minuten bei 65°C gerührt, abgekühlt und mit 1.45 g 4- [ (3 -Bromphenyl) amino] -7-fluor-6-nitro-chinazolin versetzt, wobei sich das Gemisch schlagartig dunkelrot färbt. Das Reaktionsgemisch wird zunächst noch 10 Minuten bei Raumtemperatur, anschließend 45 Minuten bei 65°C gerührt. Da die Umsetzung noch nicht vollständig ist, werden nochmals 150 mg Natriumhydrid zugesetzt und es wird weitere 45 Minuten bei 65°C gerührt. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abdestilliert und der braune Rückstand mit 50 ml Eiswasser verrührt. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt . Das Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol/konzentrierter Ammoniak-Lösung (90:10:0.05) gereinigt. Ausbeute: 1.30 g (65 % der Theorie)
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 500, 502 [M+H] +
Analog Beispiel II werden folgende Verbindungen erhalten: (1) 4- [ (3 -Bromphenyl) amino] -7- [2- (l-methyl-piperidin-4-yl) - ethoxy] -6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 152°C
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 486, 488 [M+H] +
(2) 4- [ (3 -Bromphenyl) amino] -7- [ (l-methyl-piperidin-4-yl) - methoxy] -6-nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 205-207°C
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 472, 474 [M+H] +
(3) 4- [ (3 -Bromphenyl) amino] -7- [ ( 1-methyl -piperidin-4-yl) oxy] - 6 -nitro-chinazolin
Schmelzpunkt: 219°C
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 458, 460 [M+H] +
(4) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -7-cyclopropylmethoxy- 6-nitro-chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium-tert .butylat als Base)
Schmelzpunkt: 211-213 °C
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 389, 391 [M+H] +
(5) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -7-cyclobutyloxy-6-nitro- chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium-tert . - butylat als Base)
Schmelzpunkt: 235°C
Rf-Wert: 0.65 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 3:4)
(6) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -7-cyclopentyloxy-6-nitro- chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium-tert . - butylat als Base)
Schmelzpunkt: 230°C
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 403, 405 [M+H] +
(7) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -7-cyclobutyloxy-6-nitro- chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium-tert . - butylat als Base) Schmelzpunkt: 108-110°C
Rf-Wert: 0.54 (Kieselgel, Essigester)
(8) 4- [ (R) - (1-Phenyl -ethyl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-6-ni- tro-chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium- tert . -butylat als Base) Schmelzpunkt: 155°C Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
(9) 4- [ (R) - (1-Phenyl -ethyl) amino] -7-cyclopentyloxy-6-nitro- chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium-tert . - butylat als Base)
Rf-Wert: 0.24 (Kieselgel, Petrolether/Essigester = 1:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 379 [M+H] +
(10) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6-nitro-7- [3- (1-methyl- piperidin-4-yl) propyloxy] -chinazolin
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 474, 476 [M+H] +
(11) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -7- [ (tetrahydrofuran- 2-yl)methoxy] -6-nitro-chinazolin (Durchführung in Dimethyl- formamid mit Kalium-tert .butylat als Base)
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI"): m/z = 417, 419 [M-H]"
(12) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -7- [ (S) - (tetrahydrofuran-
3-yl) oxy] -6-nitro-chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium-tert .butylat als Base) Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI"): m/z = 403, 405 [M-H]"
(13) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -7- [ (tetrahydropyran-4- yl) oxy] -6-nitro-chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium- tert-butylat als Base) Rf-Wert: 0.41 (Kieselgel, Essigester) Massenspektrum (ESI"): m/z = 417, 419 [M-H]"
(14) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -7- [2- (tetrahydropyran-
2-yloxy) -ethoxy] -6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.12 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester = 1:1)
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 439 [M+H] *
(15) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -7- {3- [ (tert.butyl- dimethylsilyl) oxy] -propyloxy} -6-nitro-chinazolin (Durchführung in Dimethylformamid mit Kalium- tert-butylat als Base)
Rf-Wert: 0.87 Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 507, 509 [M+H] +
Be spiel TTT
4- r (R) - (1-Phenyl -ethyl ) amiπnl -6-ni ro-7- uor-chinazolin Zu 108.8 g 4-Chlor-6-nitro-7-fluor-chinazolin in 800 ml Methylenchlorid wird eine Lösung von 74 ml (R) -1-Phenyl-ethyl- amin in 100 ml Dioxan unter Kühlung zugetropft Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird mit Wasser ausgeschüttelt, die organische Phase wird getrocknet und eingeengt . Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule (Petrolether/Essigester = 1:1) gereinigt. Ausbeute: 52.9 g (35% der Theorie), Schmelzpunkt: 203 °C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 313 [M+H] +
Beispiel TV
4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -7- [2- (azetidin-1-yl) -ethoxy] - fi-ni1-.m- hιτιa?nl in
Zu 600 mg 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -7- [2-methansulfonyl- oxy-ethoxy] -6-nitro-chinazolin und 0.34 ml Azetidin in 5.0 ml Acetonitril werden 221 mg getrocknetes Kaliumcarbonat und 50 mg Natriumiodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf 70°C erhitzt. Nach einer Stunde werden weitere 3 ml Acetonitril zugesetzt und das Gemisch wird noch etwa 40 Stunden bei 70°C gerührt. Anschließend wird das Lösunsgmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Eiswasser versetzt und der ausgefallene Niederschlag abgesaugt und getrocknet. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt eingeengt . Die vereinigten Rohprodukte werden zwecks Reinigung in Essigester gelöst und mit wenig Kieselgel und 120 mg Aktivkohle verrührt. Die Suspension wird filtriert und das Filtrat eingeengt, wobei das gewünschte Produkt als gelbes Harz zurückbleibt .
Ausbeute: 518 mg (95 % der Theorie),
Rf-Wert: 0.40 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 394 [M+H] +
Analog Beispiel IV werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -7- [2- (4-methyl-perhydro-
1, 4-diazepin-l-yl) -ethoxy] -6-nitro-chinazolin Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 451 [M+H] +
(2) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -7- [3- (4-methyl-perhydro- 1, 4-diazepin-l-yl) -propyloxy] -θ-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.34 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 80:20:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 489, 491 [M+H] +
(3) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -7- [3- (azetidin-1-yl) - propyloxy] -6-nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.23 Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 432, 434 [M+H] + Be i spi el V
4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -7- [2- (methansulfonyloxy) - ethoxyl -6 -πi tro-chi naτ:ol i π
Zu 8.08 g 4- [ (R) - ( 1-Phenyl-ethyl) amino] -7- ( 2 -hydroxy-ethoxy) -
6-nitro-chinazolin und 4.53 ml Ethyldiisopropylamin in 90 ml Methylenchlorid wird unter Eisbad-Kühlung eine Lösung aus 1.79 ml Methansulfonsäurechlorid in 10 ml Methylenchlorid getropft. Das Reaktionsgemisch wird etwa eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt, wobei insgeamt weitere 0.4 ml Methansulfonsäurechlorid und 0.5 ml Ethyldiisopropylamin nachgesetzt werden, bis die Umsetzung vollständig ist. Die Reaktionslösung wird mit Eiswasser und gesättigter Natrium- carbonat-Lösung verrührt, die organische Phase abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der dunkle, harzartige Rückstand wird durch Verrühren mit wenig tert .Butylmethylether zur Kristallisation gebracht, abgesaugt und im Exsikkator getrocknet. Ausbeute: 9,72 g (99 % der Theorie), Schmelzpunkt: 128-134°C Massenspektrum (ESI"): m/z = 431 [M-H]"
Analog Beispiel V wird folgende Verbindung erhalten:
(1) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -7- [3- (methansulfonyloxy) - propyloxy] -6 -nitro-chinazolin
Rf-Wert: 0.75 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 471, 473 [M+H] +
Beispiel VT
4- [ (R) - (1-Phenyl-ethyl) amino] -7- (2 -hydroxy-ethoxy) -6-nitro- chinazol n
Zu 8.05 g 4- [ (R) - (1-Phenyl -ethyl) amino] -7- [2- (tetrahydropyran-
2-yloxy) -ethoxy] -6-nitro-chinazolin in 120 ml Methanol werden 2 ml konzentrierte Salzsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1.5 Stunden bei 50 °C gerührt. Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung mit gesättigter Natriumcarbonat -Lösung neutralisiert und eingeengt. Der feste Eindampfrückstand wird in Essigester aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der gelbliche Rückstand wird mit 20 ml tert .Butylmethylether verrührt, abgesaugt und im Exsikkator getrocknet. Ausbeute: 4.53 g (91 % der Theorie), Schmelzpunkt: 192-194°C Massenspektrum (ESI"): m/z = 353 [M-H]"
Rp-j sp-i^l VTT
4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -7- (3 -hydroxy-propyloxy) -
6-nitro-chinaτ:ol in
Hergestellt aus 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -7- {3 -[ (tert . - butyldimethylsilyl) oxy] -propyloxy} -6-nitro-chinazolin durch Abspaltung der Silylschutzgruppe mit Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 94 % der Theorie,
Rf-Wert: 0.61 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 391, 393 [M-H]"
Herstellung der Endprodukte:
Beispiel 1
4- [ (3 -Bromphenyl) amino] -7- [3- (l-methyl-piperidin-4-yl) propyl- oxyl -6- r (vinyl carhnnyl ) a inol -chinazolin
Zu einer Lösung aus 300 mg 6 -Amino-4 -[ (3 -bromphenyl) amino] - 7- [3- (l-methyl-piperidin-4-yl) propyloxy] -chinazolin in 7 ml Dichlormethan werden 0.28 ml Triethylamin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird im Eis/Natriumchlorid-Kühlbad auf etwa -10°C abgekühlt. Anschließend wird eine Lösung aus 59 μl Acrylsäure- chlorid in 1 ml Tetrahydrofuran innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Das Kühlbad wird entfernt und das Gemisch wird noch 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt . Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf 20 ml Eiswasser gegossen und mit 2-3 ml 2N Natronlauge versetzt, wobei ein heller Niederschlag ausfällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit kaltem Wasser nachgewaschen und in Dichlormethan gelöst . Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das harzartige Rohprodukt wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Methylenchlorid/Methanol/konzentrierter Ammoniak-Lösung (90:10:0.5) gereinigt. Ausbeute: 118 mg (35 % der Theorie)
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 524, 526 [M+H] +
Analog Beispiel 1 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3 -Bromphenyl) amino] -7- [2- (l-methyl-piperidin-4-yl) - ethoxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin Schmelzpunkt: 129 °C
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 510, 512 [M+H] +
(2) 4- [ (3 -Bromphenyl) amino] -7- [ (l-methyl-piperidin-4-yl) - methoxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin Schmelzpunkt: 174 °C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 496, 498 [M+H] +
(3) 4- [ (3 -Bromphenyl) amino] -7- [ (l-methyl-piperidin-4-yl) oxy] - 6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin
Schmelzpunkt: 166 °C
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 482, 484 [M+H] +
(4) 4- [ (3 -Bromphenyl) amino] -7- [ (l-methyl-piperidin-4-yl) oxy] - 6- [ (l-oxo-2-buten-l-yl) amino] -chinazolin
Rf-Wert: 0.67 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 40:10:0.5) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 496, 498 [M+H] +
(5) 4- [ (3 -Bromphenyl) amino] -7- [ (l-methyl-piperidin-4-yl) - methoxy] -6- [ (l-oxo-2-buten-l-yl) amino] -chinazolin
Rf-Wert: 0.45 (Aluminiumoxid, Aktivität III; Essigester/Methanol = 4:1) Massenspektrum (EI) : m/z = 509, 511 [M] +
(6) 4- [ (3 -Bromphenyl) amino] -7- [3- (l-methyl-piperidin-4-yl) propyloxy] -6- [ (3-ethoxycarbonyl-l-oxo-2-propen-l-yl) amino] -chinazolin
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 596, 598 [M+H] +
(7) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -7- [3- ( 1-methyl -piperidin- 4 -yl) propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 498, 500 [M+H] +
(8) 4- [ (R) - (l-Phenyl -ethyl) amino] -7- [2- (azetidin-1-yl) - ethoxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin Rf-Wert: 0.60 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI") : m/z = 416 [M-H]" ( 9 ) 4 - [ (R) - ( l -Phenyl -ethyl ) amino] -7 - [2 - (4 -methyl -perhydro-
1 , 4-diazepin-l-yl) -ethoxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI-) : m/z = 473 [M-H]"
(10) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -7- [3- (4-methyl-perhydro- 1 , 4-diazepin-l-yl) -propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] - chinazolin
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 513, 515 [M+H] +
(11) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -7- [3- (azetidin-1-yl) - propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin
Rf-Wert: 0.39 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 90:10:0.1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 454, 456 [M-H]"
Beispiel 2.
4- [ (3 -Bromphenyl) amino] -7- [3- (l-methyl-piperidin-4-yl) pro- pyloxyl -6- r (1 -oxo-2 , 4 -hexa ien-1 -yl ) aminnl - hina ol in
Zu 31 mg Sorbinsäure in 1 ml Tetrahydrofuran werden unter Eis- bad-Kühlung 40 μl Isobutylchloroformat gefolgt von 45 μl N-Me- thylmorpholin gegeben. Die weiße Suspension wird eine Minute gerührt, dann wird eine Lösung aus 100 mg 6 -Amino-4 -[ (3 -bromphenyl) amino] -7- [3- (l-methyl-piperidin-4-yl) propyloxy] -chinazolin in 1.5 ml Pyridin zugesetzt. Das Eisbad wird entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht gerührt. Zur Aufarbeitung wird es auf 20 ml Eiswasser gegossen, 30 Minuten gerührt und mit einigen Tropfen 2 N Natronlauge auf pH 9-10 eingestellt. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das harzartige Rohprodukt wird chro- matographisch über eine Aluminiumoxid-Säule (Aktivität III) mit Methylenchlorid/Methanol (99.5:0.5) gereinigt.
Ausbeute: 62 mg (52 % der Theorie)
Rf-Wert: 0.29 (Aluminiumoxid, Aktivität III; Methylenchlorid/ -
Methanol = 98:2) Massenspektrum (EI) : m/z = 563, 565 [M] +
Analog Beispiel 2 werden folgende Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3 -Bromphenyl) amino] -7- [3- (l-methyl-piperidin-4-yl) propyloxy] -6- [ (l-oxo-2-buten-l-yl) amino] -chinazolin
Rf-Wert: 0.26 (Aluminiumoxid, Aktivität III; Methylenchlorid/ -
Methanol = 98:2) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 538, 540 [M+H] +
(2) 4- [ (3 -Bromphenyl) amino] -7- [3- (l-methyl-piperidin-4-yl) propyloxy] -6- [ (3-phenyl-l-oxo-2-propen-l-yl) amino] -chinazolin Rf-Wert: 0.26 (Aluminiumoxid, Aktivität III; Methylenchlorid/ -
Methanol = 98:2) Massenspektrum (EI) : m/z = 599, 601 [M] +
(3) 4- [ (3 -Bromphenyl) amino] -7- [3- (l-methyl-piperidin-4-yl) propyloxy] -6- [ (l-oxo-2-butin-l-yl) amino] -chinazolin
Rf-Wert: 0.40 (Aluminiumoxid, Aktivität III; Methylenchlorid/ -
Methanol = 98:2) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 536, 538 [M+H] +
Bei.qpjpl ?
4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (N, N-diethylamino) - 1 -nyn- -hntpn-1 -yll amino} -7-cycl opmpylmethoxy-πh na^nlin Zu einer Lösung aus 640 mg 4 -Brom- 2 -butensäure in 10 ml Methylenchlorid werden bei Raumtemperatur 0.67 ml Oxalylchlorid und ein Tropfen Dimethylformamid gegeben Das Reaktionsgemisch wird noch ca. eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt, bis die Gasentwicklung beendet ist. Das entstandene Säurechlorid wird am Rotationsverdampfer im Vakuum weitgehend vom Lö- sungsmittel befreit. Anschließend wird das Rohprodukt in 10 ml Methylenchlorid gelöst und unter Eisbad-Kühlung zu einer Mischung aus 1.00 g 6-Amino-4- [ (3-chlor-4-fluorphenyl) amino] - 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und 1.60 ml Hunigbase in 50 ml Tetrahydrofuran getropft. Das Reaktionsgemisch wird 1.5 Stunden im Eisbad und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 2.90 ml Diethylamin zugesetzt und das Gemisch wird 2.5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Kolbenrückstand wird chromatographisch über eine Kieselgelsäule mit Essigester/Methanol (19:1) gereinigt. Ausbeute: 550 mg (40 % der Theorie) Schmelzpunkt: 114 °C Massenspektrum (ESI+) : m/z = 498, 500 [M+H] +
Analog Beispiel 3 werden die folgenden Verbindungen erhalten:
(1) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (morpholin-4-yl) -1- oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Rf-Wert: 0.53 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 510, 512 [M-H]"
(2) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (4-ethyl-piperazin- 1-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-china- zolin
Rf-Wert: 0.44 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konzentrierte wäßrige Ammoniak-Lösung = 9:1:0.1) Massenspektrum (EI): m/z = 538, 540 [M] +
(3) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (2 , 6-dimethyl-mor- pholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
Schmelzpunkt: 160°C
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 540, 542 [M+H] *
(4) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (dimethylamino) - 1-oxo-2 -buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Schmelzpunkt: 137°C
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 470, 472 [M+H] +
(5) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (1-oxido-thiomor- pholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
Schmelzpunkt: 239°C
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 544, 546 [M+H] +
(6) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (morpholin-4-yl) - l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclobutyloxy-chinazolin Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 512, 514 [M+H] +
(7) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (morpholin-4-yl) - l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopentyloxy-chinazolin Schmelzpunkt: 143 °C
Rf-Wert: 0.45 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1)
(8) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (diethylamino) - l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclobutyloxy-chinazolin Schmelzpunkt: 111°C
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1)
(9) 4- [ ( 3 -Chlor-4 -fluorphenyl) amino] -6- { [4- (diethylamino) - l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopentyloxy-chinazolin Schmelzpunkt: 105 °C
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1)
(10) 4- [ (R) - (l-Phenyl -ethyl) amino] -6- { [4- (morpholin-4-yl) -
1-oxo-2 -buten-1 -yl] amino} -7-cyclobutyloxy-chinazolin Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 488 [M+H] +
(11) 4- [ (R) - (l-Phenyl-ethyl) amino] -6-{ [4- (morpholin-4-yl) -
1-oxo-2 -buten-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Rf-Wert: 0.37 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 488 [M+H] +
( 12 ) 4 - [ (R) - ( l -Phenyl -ethyl ) amino] - 6 - { [4 - (morpholin-4 -yl ) - l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopentyloxy-chinazolin Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 502 [M+H] +
(13) 4- [ (R) - (l-Phenyl -ethyl) amino] -6- { [4- (diethylamino) -1-oxo-
2-buten-l-yl] amino} -7-cyclobutyloxy-chinazolin Rf-Wert: 0.26 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 4:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 474 [M+H] +
(14) 4- [ (R) - (l-Phenyl -ethyl) amino] -6- { [4- (diethylamino) -1-oxo-
2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopentyloxy-chinazolin Rf-Wert: 0.31 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 4:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 488 [M+H] +
(15) 4- [ (R) - (l-Phenyl-ethyl) amino] -6- { [4- (diethylamino) -1-oxo-
2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Rf-Wert: 0.15 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 474 [M+H] +
(16) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [N-methyl-N- (1-methyl -piperidin-4-yl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl }amino) -7-cyclo- propylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.28 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz . wäßriges
Ammoniak = 80:20:2) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 553, 555 [M+H] +
(17) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [ (R) -2-methoxy- methyl-pyrrolidin-1-yl] -l-oxo-2-buten-l-yl }amino) -7-cyclo- propylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 540, 542 [M+H] + (18) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [ ( S) -2-methoxyme- thyl-pyrrolidin-1-yl] -l-oxo-2-buten-l-yl }amino) -7-cyclopro- pylmethoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 120°C
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 540, 542 [M+H] +
(19) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [bis- (2 -methoxy- ethyl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl}amino) -7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
Rf-Wert: 0.51 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 558, 560 [M+H] +
(20) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ({4- [N-ethyl- N- (2-methoxyethyl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl }amino) - 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.33 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 528, 530 [M+H] +
(21) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6-{ [4- (piperidin-1-yl) - l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 510, 512 [M+H] +
(22) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (2-methyl-pipe- ridin-1-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
Rf-Wert: 0.21 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 524, 526 [M+H] +
(23) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (pyrrolidin-1-yl) l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin Rf-Wert: 0.10 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 496, 498 [M+H] +
(24) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6-{ [4- (4-cyclopropylme- thyl-piperazin-1-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropyl - methoxy-chinazolin Schmelzpunkt: 117°C
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 565, 567 [M+H] +
(25) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (2-methyl-pyrro- lidin-1-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
Schmelzpunkt: 108-110°C
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1)
(26) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [N-methyl-N- (te- trahydropyran-4-yl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl}amino) -7-cyclo- propylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.29 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 538, 540 [M-H]"
(27) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (cis-2 , 6-dimethyl - piperidin-1-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropyl - methoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 536, 538 [M-H]"
(28) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (2 , 5-dimethyl- pyrrolidin-l-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropyl- methoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.36 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 522, 524 [M-H]"
(29) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (diethylamino) - l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- [ (tetrahydrofuran-2 -yl) methoxy] - chinazolin
Rf-Wert: 0.35 (Kieselgel, Essigester/Methanol/konz. wässriges
Ammoniak = 9:1:0.1)
Massenspektrum (ESI"): m/z = 526, 528 [M-H]"
(30) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (diethylamino) - l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- [ (S) - ( tetrahydrofuran-3 -yl) oxy] - chinazolin Schmelzpunkt: 119 °C
Massenspektrum (ESI") : m/z = 512, 514 [M-H]"
(31) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (4-diethylamino- methyl-piperidin-1-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclo- propylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 593, 595 [M-H]"
(32) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (N-methyl-N-cyclo- propylmethyl-amino) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropyl- methoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.73 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 510, 512 [M+H] +
(33) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ({4- [N-methyl- N- (2-methoxypropyl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl}amino) - 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (Das eingesetzte N-Methyl-
N- (2-methoxypropyl) -amin wurde durch Umsetzung von 2-Methoxy- propionsäurechlorid mit Methylamin und anschließender Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten) Schmelzpunkt: 123-125 °C Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1)
(34) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ({4- [N-methyl- N- (3-methoxypropyl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl}amino) - 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.66 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI+) : m/z = 528, 530 [M+H] +
(35) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (4-methoxy- piperidin-1-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: 129-130°C
Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1)
Massenspektrum (ESI"): m/z = 538, 540 [M-H]" (36) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (4-hydroxy- piperidin- 1 -yl ) - 1-oxo-2 -buten- 1-yl] amino} -7-cyclopropyl- methoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.30 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol/konz . wässriges Ammoniak = 9:1:0.1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 524, 526 [M-H]"
(37) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (diethylamino) - l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- [ (tetrahydropyran-4-yl) oxy] - chinazolin
Rf-Wert: 0.47 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI"): m/z = 528, 530 [M-H] "
(38) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [N-methyl-N- (tetrahydrofuran-2 -yl-methyl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl}amino) - 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
Schmelzpunkt: ab 145°C (Zers.)
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 15:1)
Massenspektrum (ESI+) : m/z = 540, 542 [M+H] +
(39) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [N-methyl-N- (tetrahydrofuran-3 -yl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl }amino) -7-cyclo- propylmethoxy-chinazolin
(das eingesetzte N-Methyl-N- (3 -tetrahydrofuranyl) -amin wurde durch Umsetzung von Tetrahydrofuran-3 -carbonsäure mit Phos- phorsäure-diphenylester-azid in Benzylalkohol und anschließender Reduktion des gebildeten 3 - (Benzyloxycarbonylamino) - tetrahydrofuran mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten) Schmelzpunkt: 157- 159 °C
Rf-Wert: 0.23 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 15:1) Massenspektrum (ESI*) : m/z = 526, 528 [M+H] +
(40) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [N-methyl- N- (1-methoxy-2 -propyl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl}amino) - 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(Das eingesetzte N-Methyl-N- (1-methoxy-2 -propyl) -amin wurde durch reduktive Aminierung von Methoxyaceton mit Methylamin- hydrochlorid und Natriumtriacetoxyborhydrid in Gegenwart von Natriumacetat erhalten. Die Reaktion wurde in Tetrahydrofuran durchgeführt . )
Rf-Wert: 0.38 (Kieselgel, Essigester/Methanol = 9:1) Massenspektrum (ESI*): m/z = 528, 530 [M+H] +
Analog den vorstehenden Beispielen und anderen literaturbekannten Verfahren können auch die folgenden Verbindungen erhalten werden:
(1) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (N, N-dimethyl- amino) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-china- zolin
(2) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (N,N-dibutylamino) l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(3) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (piperidin-1-yl) - l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(4) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (2 , 6-dimethyl-mor- pholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
(5) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (4-methyl-pipera- zin-l-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(6) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (4-cyclopropylme- thyl-piperazin-1-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropyl- methoxy-chinazolin
(7) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (4-cyclopropyl-pi- perazin-1-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7 -cyclopropylmethoxy- chinazolin (8) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (4-methylsulfonyl- piperazin-1-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(9) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (4-acetyl-pipera- zin-l-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(10) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- [ (4-{4- [ (N,N-di- methylamino) carbonyl] -piperazin-1-yl} -l-oxo-2-buten-l-yl) - amino] -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(11) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (pyrrolidin-1-yl) - l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(12) 4- [ (3 -Chlor-4 -fluorphenyl) amino] -6- { [4- (N-cyclopropyl-N- methylamino) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7 -cyclopropylmethoxy- chinazolin
(13) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (N-cyclopropyl- methyl-N-methylamino) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(14) 4- [ (3 -Chlor-4 -fluorphenyl) amino] -6- { [4- (N, N-dimethylami- no) -l-oxo-2-butin-l-yl] amino} -7 -cyclopropylmethoxy-chinazolin
(15) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (N, N-diethylamino) 1-oxo-2 -butin-1-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(16) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (piperidin-1-yl) - l-oxo-2-butin-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(17) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (morpholin-4-yl) - l-oxo-2-butin-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin (18) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (4-methyl-pipera- zin-l-yl) -l-oxo-2-butin-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chi- nazolin
(19) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (4-methylsulfonyl- piperazin-1-yl) -l-oxo-2-butin-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(20) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (morpholin-4-yl) - 1, 4-dioxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(21) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [ (3 -N,N-dimethyl- amino-propan-1-yl) amino] -1 , 4-dioxo-2-buten-l-yl }amino] -7-cyc- lopropylmethoxy-chinazolin
(22) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {2- [ (N, N-diethylamino) methyl] -l-oxo-2-propen-l-yl}amino] -7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
(23) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (2-methoxymethyl- pyrrolidin-1-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(24) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [N,N-bis (2-methoxy- ethyl) amino] - 1-oxo-2 -buten-1-yl} amino) -7-cyclopropylmethoxy- chinazolin
(25) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [N- (2-methoxy- ethyl) -N-methylamino] -l-oxo-2-buten-l-yl }amino) -7-cyclopro- pylmethoxy-chinazolin
(26) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (N,N-dimethylami- no) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclobutylmethoxy-chinazolin
(27) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (N,N-dimethylami- no) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopentylmethoxy-chinazolin (28) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (N,N-dimethylami- no) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclohexylmethoxy-chinazolin
(29) 4- [ ( 3 -Chlor-4 -fluorphenyl) amino] -6- { [4- (N,N-dimethylami- no) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- (2-cyclopropyl-ethoxy) -chinazolin
(30) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (N, N-dimethylami- no) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7- (3 -cyclopropyl-propyloxy) -chinazolin
(31) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [4- (tetrahydro- furan-3-yl) -piperidin-1-yl] -l-oxo-2-buten-l-yl}amino) -7-cyclo- propylmethoxy-chinazolin
(32) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [4- (morpholin- 4-yl) -piperidin-1-yl] -1-oxo-2-buten-1-yl } amino) -7-cyclo- propylmethoxy-chinazolin
(33) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [4- (tetrahydrofu- ran-3-yl) -piperazin-1-yl] -l-oxo-2-buten-l-yl}amino) -7-cyclo- propylmethoxy-chinazolin
(34) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( (4- [4- (tetrahydrofu- ran-2-yl-methyl) -piperazin-1-yl] -l-oxo-2-buten-l-yl }amino) -
7 -cyclopropylmethoxy-chinazolin
(35) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- [ (4- {N-methyl-N- [1- (tetrahydrofuran-3 -yl) -piperidin-4-yl] -amino} -l-oxo-2-buten- 1-yl) amino] -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(36) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( (4- [ (S) -2-methoxyme- thyl-pyrrolidin-1-yl] -l-oxo-2-buten-l-yl}amino) -7-cyclobutyl- oxy-chinazolin (37) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [ (R) -2-methoxyme- thyl-pyrrolidin-1-yl] -l-oxo-2-buten-l-yl}amino) -7-cyclobutyl- oxy-chinazolin
(38) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( (4- [bis- (2-methoxy- ethyl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl}amino) -7-cyclobutyloxy-chin- azolin
(39) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ({4- [N-methyl-
N- (2-methoxyethyl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl }amino) -7-cyclo- butyloxy-chinazolin
(40) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [ (S) -N-methyl-
N- (1-methoxy-2 -propyl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl }amino) - 7-cyclobutyloxy-chinazolin
(41) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ({4- [ (R) -N-methyl-
N- (1-methoxy-2 -propyl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl}amino) - 7-cyclobutyloxy-chinazolin
(42) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [N-methyl- N- (1-methoxy-2 -propyl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl}amino) - 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(43) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [N-methyl- N- (2-methoxypropyl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl }amino) - 7 -cyclopropylmethoxy-chinazolin
(44) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [N-methyl- N- (3-methoxypropyl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl }amino) - 7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
(45) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ({4- [N-methyl-N- (tetrahydrofuran-3 -yl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl}amino) -7-cyclopro- pylmethoxy-chinazolin (46) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [ ( S) -N-methyl-
N- (tetrahydrofuran-3-yl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl } amino) - 7-cyclobutyloxy-chinazolin
(47) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [ (R) -N-methyl-
N- (tetrahydrofuran-3 -yl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl }amino) - 7-cyclobutyloxy-chinazolin
(48) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [N-methyl-N- (te- trahydropyran-4-yl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl }amino) -7-cyclo- propylmethoxy-chinazolin
(49) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [N-methyl-N- (tetra- hydropyran-4-yl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl }amino) -7-cyclobu- tyloxy-chinazolin
(50) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (4 -cyclopropyl- piperazin-1-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} - 7-cyclobutyloxy- chinazolin
(51) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (4-cyclopropylme- thyl-piperazin-l-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7 -cyclobutyloxy-chinazolin
(52) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (N-cyclopropyl - N-methyl -amino) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7 -cyclobutyloxy- chinazolin
(53) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (N-cyclopropylme- thyl-N-methyl-amino) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclobutyloxy-chinazolin
(54) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [N-methyl-N- (tetrahydrofuran-2 -ylmethyl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl}amino) -7-cyc- lopropylmethoxy-chinazolin (55) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ({4- [ (R) -N-methyl -
N- (tetrahydrofuran-2 -ylmethyl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl} - amino) - 7-cyclobutyloxy-chinazolin
(56) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [ (5) -N-methyl-
N- (tetrahydrofuran-2 -ylmethyl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl} - amino) -7-cyclobutyloxy-chinazolin
(57) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (pyrrolidin-1-yl) - 1-oxo-2 -buten- 1-yl] amino} - 7-cyclobutyloxy-chinazolin
(58) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (2-methyl-pyrroli- din-l-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclobutyloxy-chinazolin
(59) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6-{ [4- (2, 5-dimethyl-pyr- rolidin-1-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclobutyloxy-chin- azolin
(60) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (piperidin-1-yl) - l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclobutyloxy-chinazolin
(61) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (2-methyl-piperi- din-l-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclobutyloxy-chinazolin
(62) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (2 , 6-dimethyl-pipe- ridin-1-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclobutyloxy-chinazo- lin
(63) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (4-hydroxy-piperi- din-l-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclobutyloxy-chinazolin
(64) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (4-methoxy-piperi- din-l-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclobutyloxy-chinazolin
(65) 4- [ ( 3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [4- (2-methoxy- ethyl) -piperazin-1-yl] -l-oxo-2-buten-l-yl }amino) -7-cyclobu- tyloxy-chinazolin (66) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (3 -methyl-morpho- lin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclobutyloxy-chinazolin
(67) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (3 , 5-dimethyl-mor- pholin-4-yl) -l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclobutyloxy-chinazolin
(68) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [N-methyl -
N- (2-methoxyethyl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl}amino) -7- (tetrahydrofuran-3 -yl-oxy) -chinazolin
(69) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl)amino] -6- ({4- [N-methyl -
N- (2-methoxyethyl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl}amino) -7- (te- trahydropyran-4-yl-oxy) -chinazolin
(70) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- ( {4- [N-methyl -
N- (2-methoxyethyl) -amino] -l-oxo-2-buten-l-yl }amino) -7- (tetrahydrofuran-2 -yl -methoxy) -chinazolin
(71) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -7- [3- (azetidin-1-yl) propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin
(72) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -7- [3- (4-methyl-homopipe- razin-1-yl) propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin
Beispiel 4
Dragees mit 75 mg Wi r πuhstan^
1 Drageekern enthält :
Wirksubstanz 75,0 mg
Calciumphosphat 93,0 mg
Maisstärke 35,5 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg Hydroxypropylmethylcellulose 15,0 mg
Magnesiumstearat 1 , 5 mg
230,0 mg
Herstel lung:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvin- ylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt .
Kerngewicht: 230 mg
Stempel: 9 mm, gewölbt Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt .
Drageegewicht: 245 mg.
Beispiel 5
Tabletten mit 100 mg Wi rksuh.qt.an7
Zusammensetzung : 1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 100,0 mg
Milchzucker 80,0 mg
Maisstärke 34,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4 , 0 mg
Magnesiumstearat , 0 mg
220, 0 mg Hersf.pl 1 iingyprfahren :
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2,0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50 °C wird erneut gesiebt (1,5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet. Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
Beispiel 6_
Tabletten mit 150 mg W rksubs anz
Zusammensetzung : 1 Tablette enthält :
Wirksubstanz 150,0 mg
Milchzucker pulv. 89,0 mg
Maisstärke 40,0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 10,0 mg
Magnesiumstearat 1 , mg
300,0 mg
HP.TSI-P.1 lungr
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidon- lösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45 °C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt . Aus der Mischung werden Tabletten gepreßt .
Tablettengewicht: 300 mg
Stempel: 10 mm, flach Beispi el Z
Hartgel.at ine - apsel n mi t 1 0 mg W rkπubstanz
1 Kapsel enthält : Wirkstoff 150,0 mg Maisstärke getr. ca . 180,0 mg Milchzucker pulv. ca . 87,0 mg Magnesiumstearat 3 , 0 mg ca . 420,0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0,75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt .
Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt.
Kapselfüllung: ca. 320 mg
Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1.
Bei spipl
Suppoπi tnri pn mit 150 mg irksuhs an^
1 Zäpfchen enthält : Wirkstoff 150,0 mg
Polyäthylenglykol 1500 550, 0 mg Polyäthylenglykol 6000 460,0 mg Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840, 0 mg 2 000,0 mg
Herstei lung-
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen. Bei spi el 9
Suspension mit 50 mg Wi rksnbstanz
100 ml Suspension enthalten:
Wirkstoff 1,00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0,10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0,01 g
Rohrzucker 10,00 g
Glycerin 5,00 g
Sorbitlösung 70%ig 20,00 g
Aroma 0,30 g
Wasser dest. ad 100 ml
Herstell ng;
Dest. Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoesäuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose-Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert . Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
Beispiel 1
Ampullen mit 1 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung :
Wirkstoff 10,0 mg
0,01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 2 , 0 ml Herstel lung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
Beispiel H
Ampullen mit 50 mg Wi rkanh.qt.an
Zusammensetzung :
Wirkstoff 50,0 mg
0,01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 10,0 ml
Herstel l ng;
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0,01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt .
Beispiel 12
Kapseln zur Pυlvp.rinhalaf.inn mit 5 mg Wirksubstanz
1 Kapsel enthält :
Wirksubstanz 5 , 0 mg
Lactose für Inhalationszwecke 1 ,0 mg
20,0 mg
Herstel lung;
Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt.
Kapselgewicht: 70,0 mg Kapselgröße : 3 Beispi l 12
Tnhalatinnslnsnng für Handvernebler mit 2.5 mg Wirksubstanz
1 Hub enthält :
Wirksubstanz 2,500 mg
Benzalkoniumchlorid 0,001 mg lN-Salzsäure q.s.
Ethanol/Wasser (50/50) ad 15,000 mg
Hersl-el liingr
Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/- Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit lN-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird filtriert und in für den Handvernebler geeignete Behälter (Kartuschen) abgefüllt.
Füllmasse des Behälters: 4,5 g

Claims

Patentansprüche
1. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
in der
Ra ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste Rx bis R3 substituiert ist, wobei
Rx und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C1.4-Alkyl-, Hydroxy- , C^-Alkoxy- , C3.6-Cycloalkyl- , C4_6-Cycloalkoxy- , C2_5-Alkenyl- oder C2.5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy- , Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine C3_5-Alkenyloxy- oder C3_5-Alkinyloxygruppe, wobei der ungesättigte Teil nicht mit dem Sauerstoffatom verknüpft sein kann,
eine C^-Alkylsulfenyl- , C^-Alkylsulfinyl- , C^-Alkylsul- fonyl-, C1_i-Alkylsulfonyloxy- , Trifluormethylsulfenyl- , Trifluormethylsulfinyl- oder Trifluormethylsulfonylgruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe ,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyl- oder Ethoxygruppe ,
eine Cyano- oder Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituierte Aminogruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, oder
Rx zusammen mit R2, sofern diese an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, eine -CH=CH-CH=CH- , -CH=CH-NH- oder -CH=N-NH-Gruppe und
R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C^-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1_4-Alkoxygruppe darstellen,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A eine gegebenenfalls durch eine Cx.4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ,
B eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
C eine 1 , 3 -Allenylen- , 1,1- oder 1, 2-Vinylengruppe, die jeweils durch eine oder zwei Methylgruppen oder durch eine Tri- fluormethylgruppe substituiert sein können,
eine Ethinylengruppe oder
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituierte 1, 3 -Butadien- 1, 4 -ylen- gruppe , D eine Alkylen- , -CO-alkylen- oder -S02-alkylengruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält und zusätzlich 1 bis 4 Wasserstoffatome im Alkylenteil durch Fluoratome ersetzt sein können, wobei die Verknüpfung der -CO-alkylen- oder -S02-alkylengruppe mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfolgen muß,
eine -CO-O-alkylen- , -CO-NR4-alkylen- oder -S02-NR4-alkylen- gruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 8 Kohlenstoff- atome enthält , wobei die Verknüpfung mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfolgen muß, in denen
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C^-Alkylgruppe darstellt,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch ein Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
E eine Amino-, C^-Alkylamino- oder Di- (Cx_4-Alkyl) -aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine C2_4-Alkylaminogruppe, in der der Alkylteil in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy- , C^-Alkoxy- , Amino-, C1-4-Alkylamino- oder Di- (C^-Alkyl) -aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N- (Cx_4-Alkyl) -iminogruppe ersetzt ist, darstellt,
eine N- (Cx_4-Alkyl) -N- (C2.4-alkyl) -aminogruppe, in der der C2.4-Alkylteil in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Di- (C2.4-Alkyl) -aminogruppe, in der beide C2_4-Alkylteile jeweils in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert sind, wobei die Substitu- enten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3_7-Cycloalkylamino- oder C3.7-Cycloalkyl-C1.3-alkylamino- gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C1.4-Alkylgruppe substituiert sein kann,
eine Amino- oder C-^-Alkylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 C1.4-Al- kylgruppen substituierte Tetrahydrofuran-3-yl- , Tetrahydropy- ran-3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl- , Tetrahydrofuranylmethyl-, 1- (Tetrahydrofuran-3 -yl) -piperidin-4-yl- , 1- (Tetrahydropyran- 3-yl) -piperidin-4-yl- , 1- (Tetrahydropyran-4-yl) -piperidin- 4-yl-, 3 -Pyrrolidinyl- , 3 -Piperidinyl- , 4-Piperidinyl- , 3 -Hexahydro-azepinyl- oder 4-Hexahydro-azepinylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 C1-2-Alkylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Alkylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine durch eine Tetrahydrofuranyl- , Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylmethylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 C1-2-Alkylgruppen substituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei
R6 ein Wasserstoffatom, eine C1-4-Alkyl-, 2 -Methoxy-ethyl- , 3-Methoxy-propyl-, C3.7-Cycloalkyl- , C3_7-Cycloalkyl-C1_4-al- kyl-, Tetrahydrofuran-3 -yl- , Tetrahydropyran-3-yl- , Tetra- hydropyran-4 -yl- , Tetrahydrofuranylmethyl- , Formyl- , C^-Alkylcarbonyl-, C^-Alkylsulfonyl- , Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C1-4-Alkyl) -aminocarbonylgruppe darstellt,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 3 Methylgruppen substituierte Imidazolylgruppe ,
eine Cs.7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl- gruppe ersetzt ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C1-4- lkylgruppe ,
eine C3.6-Cycloalkylgruppe,
eine Aryl-, Heteroaryl-, C1-4-Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonyl- gruppe , eine Carboxy- , C1-4-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C1-4-Alkyl- aminocarbonyl- oder Di- (C^,,-Alkyl) -aminocarbonylgruppe oder
eine Carbonylgruppe, die durch eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4 -Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Rc eine C4.7-Cycloalkoxy- oder C3.7-Cycloalkyl-C1_6-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C1.3-Alkyl-, Hydroxy- , C1.4-Alkoxy-, Amino-, C^-Alkylamino- , Di- (C^-alkyl) - amino-, Pyrrolidino- , Piperidino- , Morpholino-, Piperazino-, N- (C^-Alkyl) -piperazino- , Hydroxy-C1-2-alkyl- , C1.4-Alkoxy- C^-alkyl-, Amino-C1-2-alkyl- , C^-Alkylamino-C^-alkyl- , Di- (C1.4-alkyl) -amino-C^-alkyl- , Pyrrolidino-C^-alkyl- , Piperi- dino-C^-alkyl- , Morpholino-C^-alkyl- , Piperazino-C1_2-alkyl- oder N- (C-^-Alkyl) -piperazino-C-^-alkylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Cyclo- alkylteile zusätzlich durch eine C-^-Alkylgruppe substituiert sein können,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy- , Tetrahydropyran-3-yloxy- , Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuranylmethoxygruppe,
eine C2.4-Alkoxygruppe, die in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Sauerstoffatom durch eine Azetidin-1-yl- , 4-Methyl-homopipe- razino- oder 4-Ethyl-homopiperazinogruppe substituiert ist,
eine 3 -Pyrrolidinyloxy- , 2-Pyrrolidinyl-C1_4-alkyloxy- , 3-Pyr- rolidinyl-C1-4-alkyloxy- , 3-Piperidinyloxy- , 4-Piperidinyloxy- , 2-Piperidinyl-C1.4-alkyloxy- , 3-Piperidinyl-C^-alkyloxy- , 4-Piperidinyl-C1.4-alkyloxy- , 3 -Hexahydro-azepinyloxy- , 4-Hexa- hydro-azepinyloxy- , 2-Hexahydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy- , 3-Hexa- hydro-azepinyl-C1.4-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C^-al- kyloxygruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R7 monosubstituiert, durch R8 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R7 monosubstituiert und zusätzlich durch R8 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub- stituenten gleich oder verschieden sein können und
R7 eine Cyano-, Carboxy- , C1.4-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C1_4-Alkylaminocarbonyl- , Di- (C1-4-alkyl) -aminocarbonyl- , C1.4-Alkylsulfenyl- , C^-Alkylsulfinyl- , C^-Alkylsulfonyl- , Hydroxy- , C1.4-Alkylsulfonyloxy- , Trifluormethyloxy- , Nitro-, Amino-, C^-Alkylamino- , Di- (C1.4-alkyl) -amino- , C^-Alkyl- carbonylamino- , N- (C^-Alkyl) -C1.4-alkylcarbonylamino- , C1_i-Alkylsulfonylamino- , N- (C^-Alkyl) -C-^-alkylsulfonyl- amino-, Aminosulfonyl- , C-^-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (Cx_4-Alkyl) -aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N- (C.^-Alkyl) -imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C^-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C^-Alkoxygruppe oder
zwei Reste R8, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen eine C3_5-Alkylen- , Methylendioxy- oder
1, 3-Butadien-l, 4-ylengruppe darstellen,
und unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Resten erwähnten Heteroarylgruppen eine 5-gliedrige heteroaromatische Gruppe, die eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein oder zwei Stickstoffatome enthält, oder
eine 6-gliedrige heteroaromatische Gruppe zu verstehen ist, die ein, zwei oder drei Stickstoffatome enthält,
wobei die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen jeweils durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen und die vorstehend erwähnten 6-gliedrigen heteroaromatischen Gruppen jeweils durch 1 oder 2 Methyl- oder Ethylgruppen oder durch ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iodatom, durch eine Tri- fluormethyl- , Hydroxy- , Methoxy- oder Ethoxygruppe substituiert sein können,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
2. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste Rx bis R3 substituiert ist, wobei
R-L und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C^-Alkyl-, Hydroxy-, C1.4-Alkoxy- , C3.6-Cycloalkyl- , C 4-6-Cycloalkoxy-, C2.5-Alkenyl- oder C2_5-Alkinylgruppe,
eine Aryl-, Aryloxy- , Arylmethyl- oder Arylmethoxygruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe ,
eine Cyano- oder Nitrogruppe und R3 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine C^-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C^-Alkoxygruppe darstellen,
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,
C eine 1, 3-Allenylen- , 1,1- oder 1 , 2-Vinylengruppe,
eine Ethinylen- oder 1 , 3-Butadien-1, 4-ylengruppe,
D eine Alkylen- , -CO-alkylen- oder -S02-alkylengruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält und zusätzlich 1 bis 4 Wasserstoffatome im Alkylenteil durch Fluoratome ersetzt sein können, wobei die Verknüpfung der -CO-alkylen- oder -S02-alkylengruppe mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfolgen muß,
eine -CO-O-alkylen- , -CO-NR4-alkylen- oder -S02-NR4-alkylen- gruppe, in denen der Alkylenteil jeweils 1 bis 4 Kohlenstoff- atome enthält , wobei die Verknüpfung mit der benachbarten Gruppe C jeweils über die Carbonyl- oder Sulfonylgruppe erfolgen muß, in denen
R4 ein Wasserstoffatom oder eine C1.4-Alkylgruppe darstellt,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch ein Carbonyl- oder Sulfonylgruppe, E eine Di- (C^-Alkyl) -aminogruppe , in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine N- (C^-Alkyl) -N- (C2.4-alkyl) -aminogruppe, in der der C2.4-Alkylteil in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, C1.4-Alkoxy- oder Di- (C1-4-Alkyl) -aminogruppe ,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe oder
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in Position 4 durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder N- (C1-4-Alkyl) -iminogruppe ersetzt ist, darstellt,
eine Di- (C2.4-Alkyl) -aminogruppe, in der beide C2.4-Alkylteile jeweils in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert sind, wobei die Substitu- enten gleich oder verschieden sein können und R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C3.7-Cycloalkylamino- oder C3_7-Cycloalkyl-C1„3-alkylamino- gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere Cx.4-Alkylgruppe substituiert ist,
eine C-^-Alkylaminogruppe , in der das Stickstoffatom durch eine Tetrahydrofuran-3 -yl- , Tetrahydropyran-3 -yl- , Tetrahydropyran- 4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, 1- (Tetrahydrofuran-3 -yl) -pi- peridin-4-yl- , 1- (Tetrahydropyran-3-yl) -piperidin-4-yl- , 1- (Tet ahydropyran-4 -yl) -piperidin-4-yl- , N- (C^-Alkyl) -3-pyr- rolidinyl-, N- (C^-Alkyl) -3 -piperidinyl- , N- (C^-Alkyl) -4-pi- peridinyl-, N- (C1-2-Alkyl) -3 -hexahydro-azepinyl- oder N- (C1-2-Alkyl) -4-hexahydro-azepinylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 4 Methylgruppen substituierte 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Methylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine durch eine Tetrahydrofuranyl- , Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylmethylgruppe substituierte Piperidinogruppe,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 6- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, in der jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt ist, wobei
R6 eine C^-Alkyl-, 2-Methoxy-ethyl- , 3-Methoxy-propyl- , C3.7-Cycloalkyl- , C3.7-Cycloalkyl-C1.4-alkyl- , Tetrahydro- furan-3-yl-, Tetrahydropyran-3 -yl- , Tetrahydropyran-4-yl- , Tetrahydrofuranylmethyl- , Formyl- , Cx.4-Alkylcarbonyl- , C^-Alkylsulfonyl- , Aminocarbonyl-, C^-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C1-4-Alkyl) -aminocarbonylgruppe darstellt,
eine C5.7-Cycloalkylgruppe, in der eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl- gruppe ersetzt ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom,
eine gegebenenfalls durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte C1.4-Al ylgruppe, eine C3.6-Cycloalkylgruppe,
eine Aryl-, C1-4-Alkylcarbonyl- oder Arylcarbonylgruppe,
eine Carboxy- , C1.4-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl-, C1-4-Alkylaminocarbonyl- oder Di- (C^-Alkyl) -aminocarbonylgruppe oder
eine Carbonylgruppe, die durch eine 4- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4-Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe ersetzt sein kann, wobei Rs wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
Rc eine C4.7-Cycloalkoxy- oder C3.7-Cycloalkyl-C1.6-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine C^-Alkyl-, Hydroxy-, C1-4-Alkoxy-, Di- (C1-4-alkyl) -amino-, Pyrrolidino- , Pipe- ridino-, Morpholino-, N- (C1-2-Alkyl) -piperazino- , Hydroxy- C1.2-alkyl-, Cx.4-Alkoxy-C1-2-alkyl - , Di- (C1-4-alkyl ) -amino- C1-2-alkyl-, Pyrrolidino-C1.2-alkyl- , Piperidino-C1-2-alkyl- , Morpholino-C^j-alkyl- oder N- (C^-Alkyl) -piperazino-C^-al- kylgruppe substituiert sein kann, wobei die vorstehend erwähnten monosubstituierten Cycloalkylteile zusätzlich durch eine Ci.j-Alkylgruppe substituiert sein können,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy- , Tetrahydropyran-3 -yloxy- , Te- trahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuranylmethoxygruppe,
eine C2.4-Alkoxygruppe, die in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Sauerstoffatom durch eine Azetidin-1-yl- , 4 -Methyl -homopiperazino- oder 4-Ethyl-homopiperazinogruppe substituiert ist,
eine 3-Pyrrolidinyloxy- , 2-Pyrrolidinyl-C1.4-alkyloxy- , 3-Pyr- rolidinyl-C^-alkyloxy- , 3-Piperidinyloxy- , 4-Piperidinyloxy- , 2 -Piperidinyl-C^-alkyloxy- , 3-Piperidinyl-C1.4-alkyloxy- , 4 -Piperidinyl-C1-4- lkyloxy- , 3 -Hexahydro-azepinyloxy- , 4 -Hexahydro-azepinyloxy- , 2-Hexahydro-azepinyl-C1.4-alkyloxy- , 3-Hexa- hydro-azepinyl-C1-4-alkyloxy- oder 4 -Hexahydro-azepinyl - x_4-alkyloxygruppe , in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch den Rest R6 substituiert ist, wobei R6 wie vorstehend erwähnt definiert ist, bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die jeweils durch R7 monosubstituiert, durch R8 mono-, di- oder trisubstituiert oder durch R7 monosubstituiert und zusätzlich durch R8 mono- oder disubstituiert sein kann, wobei die Sub- stituenten gleich oder verschieden sein können und
R7 eine Cyano-, Carboxy- , C^-Alkoxycarbonyl- , Aminocarbonyl- , Cλ_i-Alkylaminocarbonyl- , Di- (C1-4-alkyl) -aminocarbonyl- , C1.4-Alkylsulfenyl-, C1.4-Alkylsulfinyl- , C1-4-Alkylsulfonyl- , Hydroxy-, C1.4-Alkylsulfonyloxy- , Trifluormethyloxy- , Nitro-, Amino-, Cx_4-Alkylamino- , Di- (C1-4-alkyl) -amino- , C1.4-Alkyl- carbonylamino- , N- (C1-4-Alkyl) -C^-alkylcarbonylamino- , C^-Alkylsulfonylamino-, N- (C1-4-Alkyl) -C^-alkylsulfonyl- amino-, Aminosulfonyl- , C-^-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (C^-Alkyl) -aminosulfonylgruppe oder eine Carbonylgruppe, die durch eine 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe substituiert ist, wobei in den vorstehend erwähnten 6- bis 7-gliedrigen Alkyleniminogruppen jeweils eine Methylengruppe in 4 -Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfin- yl-, Sulfonyl-, Imino- oder N- (C1-4-Alkyl) -imino-Gruppe ersetzt sein kann, und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C^-Alkyl-, Trifluormethyl- oder C1.4-Alkoxygruppe oder
zwei Reste R8, sofern sie an benachbarte Kohlenstoffatome gebunden sind, zusammen eine C3 _5-Alkylen- , Methylendioxy- oder 1, 3 -Butadien-1,4 -ylengruppe darstellen, deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
3. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder 1-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste Rx und R2 substituiert ist, wobei
Rx und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe darstellen,
X ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1 , 2-Vinylengruppe,
eine Ethinylen- oder 1, 3-Butadien-1, 4-ylengruppe,
D eine C^-Alkylengruppe,
oder, falls D an ein Kohlenstoffatom des Restes E gebunden ist, auch eine Bindung
oder, falls D an ein Stickstoffatom des Restes E gebunden ist, auch ein Carbonylgruppe,
E eine Di- (C^-Alkyl) -aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können, eine N- (C^-Alkyl) -N- (C2.4-alkyl) -aminogruppe, in der der C2_4-Alkylteil in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert ist, wobei
R5 eine Hydroxy-, C1-3-Alkoxy- oder Di- (C1-3-Alkyl) -aminogruppe ,
eine Pyrrolidino- , Piperidino- oder Morpholinogruppe darstellt,
eine Di- (C2_4-Alkyl) -aminogruppe, in der beide C2.4-Alkylteile jeweils in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Stickstoffatom der Aminogruppe durch den Rest R5 substituiert sind, wobei die Substitu- enten gleich oder verschieden sein können und Rs wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine C^-Alkylaminogruppe, in der das Stickstoffatom durch eine Tetrahydrofuran-3-yl- , Tetrahydropyran-3 -yl- , Tetrahydropyran- 4-yl-, Tetrahydrofuranylmethyl-, 1- (C^-Alkyl) -pyrrolidin- 3-yl- , 1- (C^-Alkyl) -piperidin-3-yl- , 1- (C^-Alkyl) -piperidin- 4-yl-, 1- (Tetrahydrofuran-3-yl) -piperidin-4-yl- , 1- (Tetrahydropyran-3 -yl) -piperidin-4-yl- oder 1- (Tetrahydropyran-4-yl) - piperidin-4-yl-Gruppe substituiert ist,
eine C3.5-Cycloalkylamino- oder C3.s-Cycloalkyl-C1.3-alkylamino- gruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine weitere C^-Alkylgruppe substituiert ist,
eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte 5- bis 7-gliedrige Alkyleniminogruppe, die entweder an einem Ringkohlenstoffatom oder an einer der Methylgruppen durch die Gruppe R5 substituiert sein kann, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
eine durch eine Tetrahydrofuranyl- , Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylmethylgruppe substituierte Piperidinogruppe, eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 Methylgruppen substituierte Piperidinogruppe, in der die Methylengruppe in 4 -Stellung durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine durch den Rest R6 substituierte Iminogruppe ersetzt ist, wobei
R6 eine C^.,-Alkyl-, 2 -Methoxy-ethyl- , 3-Methoxy-propyl- , C3.6-Cycloalkyl-, C3.6-Cycloalkyl-C1_3-alkyl- , Tetrahydro- furan-3-yl-, Tetrahydropyran-3-yl- , Tetrahydropyran-4-yl- , Tetrahydrofuranylmethyl-, C^-Alkylcarbonyl- , C^-Alkylsul- fonyl-, Aminocarbonyl-, C^-Alkylaminocarbonyl- oder Di- { Cx_3-Alkyl) -aminocarbonylgruppe darstellt,
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom,
eine C^-Alkylgruppe,
eine Aryl- oder C^-Alkylcarbonylgruppe oder
eine C^-Alkoxycarbonylgruppe,
Rc eine C4.7-Cycloalkoxy- oder C3.7-Cycloalkyl-C1.4-alkoxygruppe, in denen der Cycloalkylteil jeweils durch eine oder C^-Alkoxygruppe substituiert sein kann,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy- , Tetrahydropyran-3 -yloxy- , Te- trahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuranylmethoxygruppe,
eine C2.4-Alkoxygruppe, die in ß-, γ- oder δ-Stellung zum Sauerstoffatom durch eine Azetidin-1-yl- , 4-Methyl-homopiperazino- oder 4-Ethyl-homopiperazinogruppe substituiert ist,
eine 3 -Pyrrolidinyloxy- , 2-Pyrrolidinyl-C1.3-alkyloxy- , 3-Pyr- rolidinyl-C^-alkyloxy-, 3-Piperidinyloxy- , 4 -Piperidinyloxy- , 2-Piperidinyl-C1.3-alkyloxy- , 3-Piperidinyl-C1.3-alkyloxy- , 4-Pi- peridinyl-C1.3-alkyloxy- , 3-Hexahydro-azepinyloxy- , 4-Hexahydro- azepinyloxy- , 2-Hexahydro-azepinyl-C1.3-alkyloxy- , 3-Hexahydro- azepinyl-C^-alkyloxy- oder 4-Hexahydro-azepinyl-C1.3-alkyloxy- gruppe, in denen jeweils das Ringstickstoffatom durch eine Methyl- oder Ethylgruppe substituiert ist, bedeuten, wobei
unter den bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Arylteilen eine Phenylgruppe zu verstehen ist, die durch R8 mono-, di- oder trisubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und
R8 ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine C1_4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Cx.4-Alkoxygruppe darstellt,
deren Tautomeren, deren Stereoisomere und deren Salze.
4. Bicycliche Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine Phenyl-, Benzyl- oder l-Phenylethylgruppe, in denen der Phenylkern jeweils durch die Reste Rx und R2 substituiert ist, wobei
Rx und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
X ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1, 2-Vinylen- , Ethinylen- oder 1, 3-Butadien-1, 4-ylen- gruppe, D eine C1.3-Alkylengruppe,
E eine Di- (C^-Alkyl) -aminogruppe, in der die Alkylteile gleich oder verschieden sein können,
eine Methylamino- oder Ethylaminogruppe, in denen jeweils das Stickstoffatom durch eine 2-Methoxy-ethyl- , 1-Methoxy-2-propyl- , 2 -Methoxy-propyl- , 3 -Methoxy-propyl- , Tetrahydrofuran- 3-yl-, Tetrahydropyran-4-yl- , Tetrahydrofuran-2-ylmethyl- , 1-Methyl-piperidin-4-yl- , l-Ethyl-piperidin-4-yl- , 1- (Tetra- hydrofuran-3-yl) -piperidin-4-yl- , Cyclopropyl- oder Cyclopro- pylmethylgruppe substituiert ist,
eine Bis- (2-methoxyethyl) -aminogruppe,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte Pyrrolidino- , Piperidino- oder Morpholinogruppe,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Methyl-, Ethyl-, Cyclopropyl-, Cyclopropylmethyl- , 2 -Methoxy-ethyl- , Tetrahydrofuran-3 -yl- , Tetrahydropyran-4-yl- oder Tetrahydrofuran-2-ylmethylgruppe substituiert ist,
eine Thiomorpholino- , S-Oxido-thiomorpholino- oder S,S-Dioxi- do-thiomorpholinogruppe,
eine 2- (Methoxymethyl) -pyrrolidino- , 2- (Ethoxymethyl) -pyrrolidino- , 4-Hydroxy-piperidino- , 4-Methoxy-piperidino- , 4-Ethoxy- piperidino-, 4- (Tetrahydrofuran-3-yl) -piperidino- oder 4-Mor- pholino-piperidinogruppe
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phe- nyl-, Methoxycarbonyl- oder Ethoxycarbonylgruppe und
Rc eine Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutylmethoxy- , Cyclopentyl- methoxy- oder Cyclohexylmethoxygruppe, eine Cyclobutyloxy-, Cyclopentyloxy- oder Cyclohexyloxygruppe,
eine Tetrahydrofuran-3 -yloxy- , Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuran-2-ylmethoxygruppe ,
eine geradkettige C2.4-Alkoxygruppe, die endständig durch eine Azetidin-1-yl- , 4-Methyl-homopiperazino- oder 4-Ethyl-homo- piperazinogruppe substituiert ist,
eine l-Methyl-piperidin-4-yloxy- oder l-Ethyl-piperidin-4-yl- oxygruppe ,
eine (l-Methyl-piperidin-4-yl) -C1_3-alkyloxy- oder (1-Ethyl-pi- peridin-4-yl) -C^-alkyloxygruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere und deren Salze.
5. Bicycliche Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb eine 1-Phenylethylgruppe oder eine Phenylgruppe, in der der Phenylkern durch die Reste Rx und R2 substituiert ist, wobei
Rx und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellen,
X ein Stickstoffatom,
A eine Iminogruppe,
B eine Carbonylgruppe,
C eine 1, 2-Vinylen- , Ethinylen- oder 1 , 3 -Butadien-1, 4-ylen- gruppe, D eine Methylengruppe,
E eine Dimethylamino- , Diethylamino-, Bis- (2 -methoxy-ethyl) - amino-, N-Methyl-N- (2-methoxy-ethyl) -amino- , N-Ethyl- N- (2-methoxy-ethyl) -amino-, N-Methyl-N-cyclopropyl-amino- , N-Methyl-N-cyclopropylmethyl-amino- , N-Methyl-N- (1-methoxy- 2-propyl) -amino- , N-Methyl-N- (2-methoxy-propyl) -amino- , N-Methyl-N- (3-methoxy-propyl) -amino-, N-Methyl-N- (tetrahydrofuran- 3-yl) -amino- , N-Methyl-N- (tetrahydropyran-4-yl) -amino- , N-Methyl-N- (tetrahydrofuran-2-ylmethyl) -amino- oder N-Methyl-N- (1- methyl-piperidin-4 -yl) -aminogruppe ,
eine gegebenenfalls durch eine oder zwei Methylgruppen substituierte Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe,
eine Piperazinogruppe, die in 4-Stellung durch eine Methyl-, Ethyl-, Cyclopropylmethyl- oder 2-Methoxy-ethylgruppe substituiert ist,
eine S-Oxido-thiomorpholinogruppe,
eine 2- (Methoxy-methyl) -pyrrolidino- , 4-Hydroxy-piperidino- oder 4-Methoxy-piperidinogruppe
oder D zusammen mit E ein Wasserstoffatom, eine Methyl-, Phenyl- oder Ethoxycarbonylgruppe und
Rc eine Cyclopropylmethoxy-, Cyclobutyloxy- oder Cyclopentyl- oxygruppe ,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy- , Tetrahydropyran-4-yloxy- oder Tetrahydrofuran-2-ylmethoxygruppe,
eine geradkettige C2.4-Alkoxygruppe, die endständig durch eine Azetidin-l-yl- oder 4 -Methyl-homopiperazinogruppe substituiert ist, eine l-Methyl-piperidin-4-yloxygruppe oder
eine (l-Methyl-piperidin-4-yl) -C1.3-alkyloxygruppe bedeuten,
deren Tautomere , deren Stereoisomere und deren Salze.
6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 :
(a) 4- [ (3 -Chlor-4-fluorphenyl) amino] -7- [3- ( 1-methyl -piperidin- 4 -yl) propyloxy] -6- [ (vinylcarbonyl) amino] -chinazolin,
(b) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (N, N-diethylamino) - l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin und
(c) 4- [ (3-Chlor-4-fluorphenyl) amino] -6- { [4- (morpholin-4-yl) - l-oxo-2-buten-l-yl] amino} -7-cyclopropylmethoxy-chinazolin
sowie deren Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge sowie zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase geeignet ist .
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nichtchemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in einen oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
11. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra bis Rc, A und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
B bis E wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
__x eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest E über ein Stickstoffatom mit dem Rest D verknüpft ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra bis Rc, A bis D und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und
Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
H - E' (V)
in der
E' einen der für E in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Reste darstellt, der über ein Stickstoffatom mit dem Rest D verknüpft ist, umgesetzt wird und
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder SulfonylVerbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkyl- Verbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Hydroxyphosphorylgruppe enthält, mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, mittels Umsetzung mit einem entsprechenden Amin in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträgliche Salze übergeführt wird.
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