SK287010B6 - Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK287010B6
SK287010B6 SK1845-2001A SK18452001A SK287010B6 SK 287010 B6 SK287010 B6 SK 287010B6 SK 18452001 A SK18452001 A SK 18452001A SK 287010 B6 SK287010 B6 SK 287010B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amino
group
formula
methyl
chloro
Prior art date
Application number
SK1845-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK18452001A3 (sk
Inventor
Frank Himmelsbach
Elke Langkopf
Thomas Metz
Flavio Solca
Birgit Jung
Anke Baum
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE1999128281 external-priority patent/DE19928281A1/de
Priority claimed from DE2000123085 external-priority patent/DE10023085A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
Publication of SK18452001A3 publication Critical patent/SK18452001A3/sk
Publication of SK287010B6 publication Critical patent/SK287010B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I), tautoméry, stereoizoméry a soli uvedených zlúčenín, najmä fyziologicky prípustné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami, ktoré majú cenné farmakologické vlastnosti, najmä inhibičný účinok na transdukciu signálov sprostredkovaných tyrozínovými kinázami; použitie uvedených bicyklických heterocyklických zlúčenín na liečbu chorôb, najmä nádorových ochorení, pľúcnych chorôb a chorôb dýchacích ciest a príprava uvedených zlúčenín.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka bicyklických heterocyklických zlúčenín, spôsobu ich prípravy, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia na liečbu benígnych alebo malignych nádorov, na prevenciu alebo liečbu chorôb dýchacích ciest a pľúc, ako aj na liečbu žalúdočného a črevného traktu, žlčovodov a žlčníka.
Doterajší stav techniky
WO 97/38983 a WO 99/06378 opisujú zásadité chinazolínové deriváty ako ireverzibilné inhibítory tyrozín kináz, spôsoby liečenia rakoviny, ateroskelrózy, restenózy, endometriózy a psoriázy s použitím týchto zlúčenín, ako aj farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
(I), ich tautoméry, stereoizoméry a soli uvedených zlúčenín, najmä fyziologicky prípustné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami; uvedené bicyklické heterocyklické zlúčeniny majú cenné farmakologické vlastnosti, najmä inhibičný účinok na transdukciu signálov sprostredkovaných tyrozínovými kinázami. Vynález sa týka tiež použitia uvedených bicyklických heterocyklických zlúčenín na liečbu chorôb, najmä nádorových ochorení, pľúcnych chorôb a chorôb dýchacích ciest; vynález sa týka tiež prípravy uvedených zlúčenín.
V uvedenom všeobecnom vzorci (I)
Ra znamená atóm vodíka,
Rb je fenylová, benzylová alebo 1-fenyletylová skupina, v ktorých fenylové jadro je substituované zvyškami R1 a R2, pričom
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu, X znamená atóm dusíka, A znamená skupinu imino-, B znamená karbonylovú skupinu,
C znamená 1,2-vinylénovú skupinu, skupinu etinylén- alebo l,3-butadién-l,4-ylén-,
D znamená Ci_3-alkylénovú skupinu,
E znamená di-(Ci.4-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej alkylové časti môžu byť rovnaké alebo rozdielne, skupinu metylamino- alebo etylamino-, v ktorých je dusíkový atóm substituovaný skupinou 2-metoxyetyl-, l-metoxy-2-propyl-, 2-metoxy-propyl-, 3-metoxy-propyl-, tetrahydrofuran-3-yl-, tetrahydropyran-4-yl-, tetrahydrofuran-2-ylmetyl-, l-metylpiperidin-4-yl-, l-etyl-piperidin-4-yl-, l-(tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl-, cyklopropyl- alebo cyklopropylmetyl-, skupinu bis-(2-metoxyetyl)-amino-, skupinu pyrolidino-, piperidino- alebo morfolino-, voliteľne substituované jednou alebo dvoma metylovými skupinami, skupinu piperazino-, ktorá je v polohe 4 substituovaná skupinou metyl-, etyl-, cyklopropyl-, cyklopropylmetyl-, 2-metoxyetyl-, tetrahydrofuran-3-yl-, tetrahydro-pyran-4-yl- alebo tetrahydrofuran-2-ylmetyl-, skupinu tiomorfolino-, S-oxidotiomorfolino- alebo S,S-dioxidotiomorfolino-, skupinu 2-(metoxymetyl)pyrolidino-, 2-(etoxymetyl)pyrolidino-, 4-hydroxy-piperidino-, 4-metoxy-piperidino-,
4-etoxy-piperidino-, 4-(tetrahydrofuran-3-yl)-piperidino- alebo 4-morfolino-piperidino-, a
Rc znamená skupinu cyklopropylmetoxy-, cyklobutylmetoxy-, cyklopentylmetoxy- alebo cyklohexylmetoxy-, skupinu cyklobutyloxy-, cyklopentyloxy- alebo cyklohexyloxy-, skupinu tetrahydrofuran-3-yloxy-, tetrahydropyran-4-yloxy- alebo tetrahydrofuran-2-ylmetoxy-,
Najmä ale tie zlúčeniny, v ktorých
Ra znamená atóm vodíka,
Rb je fenylová alebo 1-fenyletylová skupina, v ktorých fenylové jadro je substituované zvyškami R1 a R2, pričom
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
X znamená atóm dusíka,
A znamená skupinu imino-,
B znamená karbonylovú skupinu,
C znamená 1,2-vinylénovú skupinu, skupinu etinylén- alebo l,3-butadién-l,4-ylén-,
D znamená metylénovú skupinu,
E znamená skupinu dimetylamino-, dietylamino-, bis-(2-metoxyetyl)-amino-, W-metyl-A/-(2-metoxyetyl)-amino-, IV-etyl-jV-(2-metoxyetyl)-amino-, A-metyl-A-cyklopropylamino-, 7V-metyl-2V-cyklopropylmetyl-amino-, /V-metyl-JV-(l-metoxy-2-propyl)-amino-, X-metyl-/V-(2-metoxy-propyl)-amino-, /V-mety 1-//-(3-metoxy-propyl)-amino-, 7/-metyl-A/-(tetrahydrofúran-3-yl)-amino-, ÍV-metyl-Aľ-(tetrahydropyran-4-yl)-amino-, IV-metyl-Ä-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)-amino- alebo 7/-metyl-A-( 1 -metylpiperidin-4-yl)-amino-, skupinu pyrolidino-, piperidino- alebo morfolino-, voliteľne substituované jednou alebo dvoma metylovými skupinami, skupinu piperazino-, ktorá je v polohe 4 substituovaná skupinou metyl-, etyl-, cyklopropyl-, cyklopropylmetyl-, 2-metoxyetyl-, skupinu S-oxidotiomorfolino-, skupinu 2-(metoxymetyl)-pyrolidino-, 4-hydroxy-piperidino- alebo 4-metoxy-piperidino-, a
Rc znamená skupinu cyklopropylmetoxy-, cyklobutyloxy- alebo cyklopentyloxy-, tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy alebo tetrahydrofuran-2-ylmetoxyskupinu, tautoméry uvedených zlúčenín, ich stereoizoméry a ich soli.
Ako príklady najvýhodnejších zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa uvádzajú:
a) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6- {[4-(V,/v-dietylamino)-1 -οχο-2-buten-l -yl]-amino} -7-cyklopropylmetoxychinazolín a
b) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6- {[4-(morfolin-4-yl)- l-oxo-2-buten-1 -yljamino} -7cyklopropylmetoxychinazolín, a ich soli.
Uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno pripraviť napríklad ďalej uvedenými spôsobmi:
a) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
Ra Rb
\/
N A-H
X X
r N 1 ^Rc
(Π),
v ktorom Ra až Rc, A a X sú určené skôr, so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
Z1-B-C-D -E (III),
v ktorej
B až E sú určené skôr,
Z1 znamená vymeniteľnú skupinu, ako je atóm halogénu, napríklad atóm chlóru alebo brómu, alebo skupinu hydroxy.
Reakcia sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo v zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí metylénchloridu, dimetylformamidu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, benzénu/tetrahydrofúránu alebo dioxánu, vhodne v prítomnosti anorganickej alebo organickej zásady, voliteľne v prítomnosti vodu odnímajúceho činidla, vhodne pri teplote medzi -50 až 150 °C, výhodne pri teplotách medzi -20 a 80 °C.
Reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), v ktorej Z1 znamená vymeniteľnú skupinu sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo v zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí metylénchloridu, dimetylformamidu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, benzénu/tetrahydrofúránu alebo dioxánu, vhodne v prítomnosti terciámej organickej zásady, ako je trietylamín, pyridín alebo 2-dimetylaminopyridín, v prítomnosti A-etyldiizopropylamínu (Hiinigova zásada), pričom tieto organické zásady môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlá, alebo v prítomnosti anorganickej zásady, napríklad uhličitanu sodného, uhličitanu draselné ho alebo roztoku hydroxidu sodného, vhodne pri teplote medzi -50 až 150 °C, výhodne pri teplotách medzi -20 a 80 °C.
Reakcia so zlúčeninou všeobecného vzorca (III), v ktorej Z1 znamená hydroxyiovú skupinu sa výhodne uskutoční v prostredí vodu odnímajúceho činidla, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, hexametyldisilazánu, ΛζΛ'’-dicyklohexylkarbodiimidu, A.AMicyklohexylkarbodiimiduW-hydroxysukcínimidu alebo 1-hydroxy-benztriazolu a voliteľne navyše v prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu, Ä/JV-karbonyldiimidazolu alebo trifenylfosímu/chloridu uhličitého, vhodne v prostredí rozpúšťadla, napríklad v prostredí metylénchloridu, tetrahydrofuránu, dioxánu, toluénu, chlórbenzénu, dimetylsulfoxidu, etylénglykolmonometyléteru, etylénglykoldietyléteru, alebo sulfolánu a voliteľne v prítomnosti urýchľovača reakcie, napríklad 4-dimetylaminopyridínu, vhodne pri teplote medzi -50 až 150 °C, výhodne pri teplotách medzi -20 a 80 °C.
b) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)
Ra R6 \/
N
(IV), v ktorom
Ra až Rc, A až D a X sú určené skôr, a
Z2 znamená vymeniteľnú skupinu, ako je atóm halogénu, substituovaná hydroxy- alebo sulfonylová skupina, napríklad atóm chlóru alebo brómu, skupinu metánsulfonyloxy- alebo />-toluénsulfonyloxy, so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
H - E' (V), v ktorom
E1 znamená rovnaký zvyšok, ako bol určený pre E, ktorý je viazaný cez atóm dusíka so zvyškom D.
Reakcia sa vhodne uskutoční v prostredí rozpúšťadla, napríklad v prostredí izopropanolu, butanolu, tetrahydrofuránu, dioxánu, toluénu, chlórbenzénu, dimetylformamidu, dimetylsulfoxidu, metylénchloridu, etylénglykolmonometyléteru, etylénglykoldietyléteru alebo sulfolánu, vhodne v prítomnosti anorganickej alebo terciámej organickej zásady, ako je napríklad uhličitan sodný alebo hydroxid draselný, terciáma organická zásada napríklad trietylamín, alebo v prítomnosti /V-etyldiizopropylamínu (Híinigova zásada), pričom tieto organické zásady môžu súčasne slúžiť ako rozpúšťadlá, voliteľne aj v prítomnosti urýchľovača reakcie, ako je halogenid alkalického kovu, vhodne pri teplote medzi -20 až 150 °C, výhodne pri teplotách medzi -10 a 100 °C. Premenu možno uskutočniť tiež bez prítomnosti rozpúšťadla alebo v nadbytku použitej zlúčeniny všeobecného vzorca (V).
Keď sa pripraví zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu, ktorá obsahuje skupinu amino-, alkylamino- alebo imino, možno túto zlúčeninu premeniť acyláciou alebo sulfonáciou na zodpovedajúcu acyl- alebo sulfonylovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje skupinu amino-, alkylamino- alebo imino, možno premeniť alkyláciou alebo redukčnou alkyláciou na zodpovedajúcu alkylovú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), alebo zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje karboxylovú alebo hydroxyfosforylovú skupinu, možno esterifikáciou premeniť na zodpovedajúci ester všeobecného vzorca (I), alebo zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje karboxylovú alebo esterovú skupinu, možno premeniť reakciou s amínom na zodpovedajúci amid všeobecného vzorca (I).
Dodatočná esterifikácia sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí metylénchloridu, dimetylformamidu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, benzénu/tetrahydrofuránu alebo dioxánu, alebo veľmi výhodne v prostredí príslušného alkoholu, voliteľne prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, alebo v prítomnosti vodu odnímajúceho činidla, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, N, .V-dicyklohexylkarbodiimidu, A/JV-dicyklohexylkarbodiimiduW-hydroxysukcínimidu alebo 1-hydroxy-benztriazolu a voliteľne navyše v prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu, Λ/iV-karbonyldiimidazolu alebo trifenylfosfínu/chloridu uhličitého, vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 80 °C.
Dodatočnú prípravu esteru možno uskutočniť tiež reakciou zlúčeniny, ktorá obsahuje skupinu karboxy alebo hydroxyfosforylovú skupinu, s príslušným alkylhalogenidom.
SK 287010 Β6
Dodatočná acylácia alebo sulfonácia sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí metylénchloridu, dimetylformamidu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydroíúránu, benzénu/-tetrahydrofuránu alebo dioxánu zodpovedajúcim acyl- alebo sulfonylderivátom, voliteľne v prostredí organickej terciámej zásady alebo v prítomnosti anorganickej zásady, alebo v prítomnosti vodu odnímajúceho činidla, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, kyseliny sírovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, Λζ/V-dicyklohexylkarbodiimidu, A/TV-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysukcínimidu alebo 1-hydroxybenztriazolu a voliteľne navyše v prítomnosti 4-dimetylaminopyridínu, A/.V-karbonyldiimidazolu alebo trifenylfosfínu/chloridu uhličitého, vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 80 °C.
Dodatočná alkylácia sa voliteľne uskutoční v prostredí rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí metylénchloridu, dimetylformamidu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, benzénu/tetrahydroňiránu alebo dioxánu, zodpovedajúcim alkylačným činidlom, ako je zodpovedajúci alkylhalogenid alebo ester kyseliny sulfónovej, napríklad metyljodidom, etylbromidom, dimetylsulfátom alebo bezylchloridom, voliteľne v prítomnosti organickej terciámej zásady alebo v prítomnosti anorganickej zásady, vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 100 °C.
Dodatočná redukčná alkylácia sa uskutoční príslušnou karbonylovou zlúčeninou, ako je formaldehyd, acetaldehyd, propiónaldehyd, acetón alebo butyraldehyd v prítomnosti komplexného kovového hydridu, ako je hydrid bórito-sodný, hydrid bórito-lítny, hydrid triacetoxybórito-sodný alebo kyanohydrid bórito-sodný, vhodne pri pH 6 až 7 pri teplote miestnosti alebo v prítomnosti hydrogenačného katalyzátora, napríklad vodíkom v prítomnosti paládia na uhlíku pri tlaku vodíka 0,1 až 0,5 MPa (1 až 5 bar). Metyláciu možno tiež uskutočniť v prítomnosti kyseliny mravčej ako redukčného činidla pri zvýšených teplotách, napríklad pri teplote medzi 60 a 120 °C.
Dodatočná amidácia sa uskutoční reakciou zodpovedajúceho reaktívneho derivátu kyseliny uhličitej s príslušným amínom, voliteľne v prostredí rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel, napríklad v prostredí metylénchloridu, dimetylformamidu, benzénu, toluénu, chlórbenzénu, tetrahydrofuránu, benzénu/tetrahydrofuránu alebo dioxánu, pričom použitý amín môže slúžiť súčasne ako rozpúšťadlo, ďalej voliteľne v prítomnosti organickej terciámej zásady alebo v prítomnosti anorganickej zásady, so zodpovedajúcou kyselinou uhličitou v prítomnosti vodu odnímajúceho činidla, napríklad v prítomnosti izobutylesteru kyseliny chlórmravčej, tionylchloridu, trimetylchlórsilánu, chloridu fosforitého, chloridu fosforečného, //,/V-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu/7'/-hydroxysukcínimidu alebo 1-hydroxy-benztriazolu a voliteľne navyše aj v prítomnosti 4-dimetylaminopyridinu, 7V,7V-karbonyldiimidazolu alebo trifenylfosfínu/chloridu uhličitého, vhodne pri teplotách medzi 0 a 150 °C, výhodne pri teplotách medzi 0 a 80 °C.
V doteraz opísaných premenách možno v priebehu reakcie voliteľne chrániť uvedené reaktívne skupiny, napríklad skupiny hydroxy-, karboxy-, fosfono-, O-alkylfosfono-, amino-, alkylamino- alebo imino- bežnými ochrannými skupinami, ktoré sa po reakcii opäť odštiepia.
Napríklad, ochrannou skupinou pre skupinu hydroxy môže byť skupina trimetylsilyl-, acetyl-, benzoyl-, metyl-, etyl-, terc-butyl-, trityl-, benzyl- alebo tetrahydropyranyl-, ochrannou skupinou pre skupinu karboxy- môže byť skupina trimetylsilyl-, metyl-, etyl-, terc-butyl-, benzylalebo tetrahydropyranyl-, ochranné skupiny pre skupinu fosfono- môžu byť skupina alkyl-, napríklad metyl-, etyl-, izopropyl- alebo nbutyl-, skupina fenyl- alebo benzyl-, ochranné skupiny pre skupinu amino-, alkylamino- alebo imino- môžu byť skupina formyl-, acetyl-, trifluóracetyl-, etoxykarbonyl-, íerc-butoxykarbonyl-, benzyloxykarbonyl-, benzyl-, metoxybenzyl- alebo skupina
2,4-dimetoxybenzyl- a ďalej, pre skupinu amino- aj skupina ftalyl-.
Ktorúkoľvek z použitých ochranných skupín možno voliteľne následne odštiepiť, napríklad hydrolýzou vo vodnom rozpúšťadle, napríklad vo vode, v zmesi izopropanolu a vody, kyseliny octovej a vody, tetrahydroíúránu a vody, alebo dioxánu a vody, v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny trifluóroctovej, kyseliny chlorovodíkovej alebo kyseliny sírovej, alebo v prítomnosti zásad alkalických kovov, napríklad hydroxidu sodného alebo hydroxidu draselného, alebo aproticky, napríklad v prítomnosti j ódtrimetylsilánu, pri teplotách medzi 0 a 120 °C, výhodne pri teplotách medzi 10 a 100 °C.
Skupiny benzyl, metoxybenzyl alebo benzyloxykarbonyl sa odštiepia napríklad hydrogenolyticky, napríklad vodíkom v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium na aktívnom uhlí v prostredí vhodného rozpúšťadla, napríklad metanolu, etanolu, octanu etylnatého alebo ľadovej kyseliny octovej, voliteľne s prídavkom kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, pri teplotách medzi 0 a 100 °C, výhodne ale pri teplotách medzi 20 a 60 °C a pod tlakom vodíka približne 0,1 až 0,7 MPa (1 až 7 bar), výhodne ale pod tlakom 0,3 až 0,5 MPa (3 až 5 bar). Skupinu 2,4-dimetoxybenzyl možno ale výhodne štiepiť v kyseline trifluóroctovej v prítomnosti anizolu.
SK 287010 Β6
Skupina terc-butyl- alebo terc-butyloxykarbonyl- sa výhodne odštiepi účinkom kyseliny, napríklad kyseliny triíluóroctovej alebo kyseliny chlorovodíkovej, alebo účinkom jódtrimetylsilánu, voliteľne v prostredí rozpúšťadla, napríklad metylénchloridu, dioxánu, metanolu alebo dietyléteru.
Trifluóracetylová skupina sa výhodne odštiepi účinkom kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej, voliteľne v prítomnosti rozpúšťadla, napríklad kyseliny octovej, pri teplotách medzi 50 a 120 °C, alebo účinkom roztoku hydroxidu sodného, voliteľne v prítomnosti rozpúšťadla, napríklad tetrahydrofuránu, pri teplotách medzi 0 a 50 °C.
Ftalylová skupina sa výhodne odštiepi v prítomnosti hydrazínu alebo primárneho amínu, napríklad metylamínu, etylaminu alebo n-butylamínu v prostredí rozpúšťadla, napríklad metanolu, etanolu, izopropanolu, toluénu/vody alebo dioxánu, pri teplotách medzi 20 a 50 °C.
Jednu alkylovú skupinu z Ο,Ο'-dialkylfosfónovej skupiny možno odštiepiť jodidom sodným, napríklad v prostredí rozpúšťadla, ako je acetón, metyletylketón, acetonitril alebo dimetylformamid, pri teplotách medzi 40 a 150 °C, výhodne ale pri 60 až 100 °C.
Obidve alkylové skupiny z Ο,Ο'-dialkylfosfónovej skupiny možno odštiepiť účinkom jódtrimetylsilánu, brómtrimetylsilánu alebo chlórtrimetylsilánu/jodidu sodného, napríklad v prostredí rozpúšťadla, ako je metylénchlorid, chloroform alebo acetonitril pri teplotách medzi 0 °C a teplotou varu reakčnej zmesi, výhodne ale pri 20 až 60 °C.
Už bolo spomenuté, že uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno navyše deliť na ich enantioméry a/alebo diastereoméry. Napríklad zmesi cis/trans možno deliť na ich cis a trans izoméry a zlúčeniny s najmenej jedným opticky aktívnym uhlíkovým atómom možno separovať na ich enantioméry.
Pripravenú zmes cis/trans možno tak deliť na jej cis a trans izoméry napríklad chromatograficky; pripravené zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sa vyskytujú ako racemáty možno deliť spôsobmi, ktoré sú v odbore známe (porovnaj N. L. Allinger a E. L. Eliel v „Topics in Stereochemistry“ Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) na ich optické antipódy; zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s najmenej 2 asymetrickými uhlíkovými atómami možno deliť na ich diastereoméry na základe ich rozdielnych fyzikálno-chemických vlastností s použitím známych spôsobov, napríklad chromatograficky a/alebo frakčnou kryštalizáciou a ak sa zlúčeniny pripravili v racemickej forme, možno ich následne deliť na ich enantioméry, ako sa uvádza.
Enantioméry sa výhodne oddeľujú delením v kolónach na chirálnych fázach, alebo rekryštalizáciou z prostredia opticky aktívneho rozpúšťadla, alebo reakciou s opticky aktívnou látkou, ktorá s racemickou zlúčeninou tvorí soli alebo deriváty, napríklad estery alebo amidy, najmä s kyselinami a s ich aktivovanými derivátmi alebo ich alkoholmi, a delením získanej diastereomémej zmesi solí alebo derivátov, napríklad na základe ich rozdielnej rozpustností, pričom voľné antipódy možno uvoľniť z ich čistých diastereomémych solí alebo derivátov účinkom vhodných činidiel. Bežne sa používajú opticky aktívne kyseliny, napríklad D- a L- formy kyseliny vínnej alebo kyseliny dibenzoylvínnej, kyseliny di-o-tolylvínnej, kyseliny jablčnej, kyseliny alfafenyloctovej, kyseliny gáforsulfónovej, kyseliny glutámovej, kyseliny asparágovej alebo kyseliny chĺnovej. Ako opticky aktívny alkohol možno použiť napríklad (+)- alebo (-)- mentol a opticky aktívna acylová skupina v amidoch môže napríklad byť skupina (+)- alebo (-)-mentyloxykarbonylová skupina.
Pripravené zlúčeniny vzorca (I) možno ďalej premeniť na ich soli, najmä na farmaceutické použitie na ich fyziologicky prípustné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami. Kyseliny, ktoré možno na tento účel použiť, zahŕňajú napríklad kyselinu chlorovodíkovú, kyselinu bromovodíkovú, kyselinu sírovú, kyselinu metánsulfónovú, kyselinu fosforečnú, kyselinu fumárovú, kyselinu jantárovú, kyselinu mliečnu, kyselinu citrónovú, kyselinu vínnu alebo kyselinu maleínovú.
Ďalej, ak pripravené nové zlúčeniny vzorca (I) obsahujú skupinu karboxy-, hydroxyfosforyl-, sulfo- alebo
5-tetrazolyl-, možno ich následne, ak sa vyžaduje, premeniť na ich soli s anorganickými alebo organickými zásadami, najmä na farmaceutické použitie na fyziologicky prípustné soli. Zásady, ktoré možno na tento účel použiť, zahŕňajú napríklad hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginín, cyklohexylamín, etanolamín, dietanolamín a trietanolamín.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (II) až (V), ktoré sa použijú ako východiskové materiály sú v niektorých prípadoch známe z literatúry alebo ich možno pripraviť spôsobmi, ktoré sú v literatúre známe (pozri príklad I až VII) .
Napríklad východiskovú zlúčeninu všeobecného vzorca (II) možno získať premenou v polohe 4 zodpovedajúco substituovanej 7-fluór-6-nitro-zlúčeniny s príslušným alkoholátom a nasledujúcou redukciou naznačeným spôsobom pripravenej nitrozlúčeniny, alebo východisková zlúčenina všeobecného vzorca (IV) sa premenou v polohe 4 zodpovedajúco substituovanej 7-fluór-6-nitro-zlúčeniny premení s príslušným alkoholátom na nitrozlúčeninu a nasleduje redukcia získanej nitrozlúčeniny a nakoniec acylácia vhodnou zlúčeninou.
Bolo už uvedené, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu a ich fyziologicky prípustné soli majú cenné farmakologické vlastností, najmä potláčanie signálnej transdukcie, sprostredkovanej epidermálnym rastovým faktorom - receptorom (Epidermal Growth Factor Receptor, EGF-R), pričom tieto účinky možno dosiahnuť napríklad inhibíciou väzby ligandu, dimerizáciou receptora alebo samotnej tyrozínovej kinázy. Možné je tiež blokovanie prenosu signálov na ďalej umiestené zložky.
Biologické vlastnosti nových zlúčenín sa študovali ďalej uvedenými spôsobmi.
Inhibíciu EGF-R sprostredkovaného signálneho prenosu možno predviesť napríklad na bunkách, ktoré exprimujú ľudský EGF-R a ktorých prežitie a množenie závisia od stimulácie s EGF alebo TGF-alfa. Použila sa bunková línia myši, závislá od interleukínu-3 (IL-3), ktorá sa geneticky modifikovala, aby exprimovala funkčný ľudský EGF-R. Proliferáciu týchto buniek, známych ako F/L-HERc, možno preto stimulovať účinkom alebo myším IL-3 alebo s EGE (pozri T. von Rtiden a ďalší, v EMBO J., 7, 2749 až 2756 (1988); J. H. Pierce a ďalší, Science 239, 628 až 631 (1988)).
Použitý východiskový materiál na F/L-HERc bunky bola bunková línia FDC-Pi, ktorej príprava je opísaná T. M. Dexterom a ďalšími v J. Exp. Med. 152,1036 až 1047 (1980). Možno ale alternatívne použiť aj iné, od rastového faktora závislé bunky (pozri napríklad J. H. Pierce a ďalší, Science 239, 628 až 631 (1988); H. Shibuya a ďalší v Celí 70, 57 až 67 (1992); W. S. Alexander a ďalší, EMBO J. 10, 3683 až 3691 (1991)). Na expresiu ľudskej EGF-R cDNA (pozri A. Ullrich a ďalší, Náture 309. 418 až 425 (1984) sa použili rekombinantné retrovírusy podľa opisu T. von Riidena a ďalších, v EMBO J., 7,2749 až 2756 (1988) s výnimkou, že na expresiu EGF-R cDNA sa použil retrovírusový vektor LXSN (pozri A. D. Miller a ďalší, BioTechniques 7, 980 až 990 (1989)) a ako vbaľovacia bunka sa použila línia GP+E86 (pozri D. Markowitz a ďalší, J Virol. 62.1120 až 1124 (1988)).
Pri skúške sa postupovalo nasledovne.
F/L-HERc bunky sa kultivovali v prostredí (médiu) RPMI/1640 (BioWhittaker), doplnenom s 10 % fetálneho teľacieho séra (FCS, Boehringer, Mannheim), 2 mM glutamínu (BioWhittaker), štandardnými antibiotikami a 20 ng.mľ1 ľudského EGF (Promega) v prostredí s 5 % CO2 a pri 37 °C. Pri štúdiu inhibičnej účinnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu sa trojmo kultivovalo 1,5 x 104 buniek na jamku v 96 jamkových platniach v uvedenom prostredí (200 pl); proliferácia buniek sa stimulovala alebo EGF (20 ng.mľ1) alebo IL-3 myši. Použitý IL-3 sa získal z kultivačného supematantu bunkovej línie X63/0 mIL-3 (pozri H. Karasuyma a ďalší, Eur. J. Immunol. 18, 97 až 104 (1988)). Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa rozpustili v 100 %-nom dimetylsulfoxide (DMSO) a v rôznom riedení pridali do kultúr; najvyššia koncentrácia DMSO bola 1 %. Kultúry sa kultivovali 48 hodín pri 37 °C.
Na stanovenie inhibičnej účinnosti zlúčenín podľa tohto vynálezu sa meral pomerný počet buniek v jednotkách optickej hustoty (O.D.) pomocou zariadenia Celí Titer 96™ AQueous Non-Radiactive Celí Proliferation Assay (Promega). Pomerný počet buniek sa vyjadril ako percento vzhľadom na kontrolnú vzorku (F/HERc bunky bez inhibítora) a ako koncentrácia účinnej látky, ktorá inhibuje množenie buniek na 50 % (IC5o). Získali sa nasledujúce výsledky:
Zlúčenina (Príklad číslo) Inhibícia EGF-závislej proliferácie IC5o [nM]
1 <0,35
2(3) 0,35
1(7) <0,5
3 5
3(1) 0,2
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa tohto vynálezu inhibujú teda signálnu transdukciu cez tyrozínové kinázy, ako bolo ukázané napríklad na ľudských EGF-receptoroch a sú teda prospešné na liečbu patofyziologických procesov, ktoré sú spôsobené zvýšenou funkciou tyrozínových kináz. Sú to napríklad benígne alebo malígne nádory, najmä nádory epiteliálneho a neuroepiteliálneho pôvodu, metastázovanie, ako aj abnormálna proliferácia vaskulámych endoteliálnych buniek (neoangiogenéza).
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú užitočné tiež na prevenciu a liečbu chorôb dýchacích ciest a pľúc, ktoré sú spojené so zvýšenou alebo zmenenou produkciou hlienu, spôsobenou stimuláciou tyrozínovými kinázami, napríklad pri zápalových ochoreniach dýchacích ciest, ako je chronická bronchitída, chronická obštruktivna bronchitída, astma, bronchiektáza, alergický alebo nealergický zápal nosovej sliznice alebo sínusitída, cystická fibróza, al-antitrypsínová nedostatočnosť, alebo kašeľ, emfyzém pľúc, fibróza pľúc a hyperaktívne vzduchovody.
Uvedené zlúčeniny sú vhodné tiež na liečbu chorôb gastrointestinálneho traktu, žlčovodov a žlčníka, ktoré sú v spojení s narušenou aktivitou tyrozínových kináz, ako možno zisťovať pri chronických zápalových zmenách napríklad pri zápale žlčníka, Crohnovej chorobe, ulceratívnej kolitíde a v prípade vredov v gastrointestinálnom trakte alebo pri takých chorobách gastrointestinálneho traktu, ktoré sú v spojení so zvýšenými sekréciami, ako je Ménétriérova choroba, syndróm sekretujúceho adenómu a poklesu proteinu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky prípustné soli možno ďalej použiť na liečbu ďalších ochorení, ktoré sú spôsobené poruchou funkcie tyrozínových kináz, napríklad epi
SK 287010 Β6 dermálnej hyperproliferácie (psoriázy), zápalových procesov, chorôb imunitného systému, hyperproliferácie hematopoéznych buniek a podobne.
Pre svoje biologické vlastnosti možno zlúčeniny podľa tohto vynálezu použiť samostatne alebo v spojení s inými farmakologicky účinnými zlúčeninami napríklad v nádorovej terapii v monoterapii alebo v spojení s inými protinádorovými terapeutickými látkami napríklad v kombinácii s topoizomerázovými inhibítormi (napríklad s etoposidom), inhibítormi mitózy (napríklad s vinblastinom), so zlúčeninami, ktoré vstupujú do interakcie s nukleovými kyselinami (napríklad cú-platinom, cyklofosfamidom, adriamycínom), s hormonálnymi antagonistmi (napríklad tamixifénom), s inhibítormi metabolických procesov (napríklad s 5-FU a podobnými), s cytokínmi (napríklad interferónmi), s protilátkami a s podobnými látkami. V liečbe ochorení dýchacieho traktu možno použiť zlúčeniny podľa tohto vynálezu samostatne, alebo v kombinácii s látkami, ktoré majú sekretolytické, broncholytické a/alebo protizápalové účinky. V liečbe chorôb v oblasti gastrointestinálneho traktu možno uvedené zlúčeniny podávať tiež samostatne alebo v spojení napríklad s látkami, ktoré vplývajú na pohyblivosť alebo sekréciu. Naznačené kombinácie účinných látok možno podávať alebo simultánne, alebo následne.
Uvedené zlúčeniny možno podávať samostatne alebo v spojení s ďalšími účinnými látkami intravenózne, subkutánne, intramuskuláme, intraperitoneálne, intranazálne, inhaláciou alebo transdermálne, alebo perorálne, pričom na inhaláciu sú veľmi vhodné aerosólové formulácie.
Na farmaceutické aplikácie sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu všeobecne použijú v dávkach, ktoré predstavujú u teplokrvných stavovcov, najmä u ľudí 0,01 až 100 mg na 1 kg telesnej hmotnosti, výhodne 0,1 až mg na kilogram telesnej hmotnosti. Uvedené zlúčeniny sa na podávanie formulujú s jedným alebo viacerými bežnými nosičmi a/alebo riedidlami, napríklad s kukuričný škrobom, laktózou, tretinovým cukrom, mikrokryštalickou celulózou, stearanom horečnatým, polyvinylpyrolidónom, kyselinou citrónovou, kyselinou vínnou, vodou, vodou/-etanolom, vodou/glycerolom, vodou/sorbitolom, vodou/polyetylénglykolom, propylénglykolom, stearylalkoholom, karboxymetylcelulózou alebo s tukovými látkami, ako je stužený tuk, alebo s vhodnými zmesami uvedených látok. Formulácie sú vo forme bežných galenických prostriedkov, ako sú obyčajné alebo povlečené tablety, kapsuly, prášky, suspenzie, roztoky, spreje alebo čapiky.
Ďalej uvedené príklady bližšie objasňujú vynález a neznamenajú jeho obmedzenie.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava východiskových zlúčenín
Príprava 1
6-Amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[3-(l-metylpiperidin-4-yl)propyloxy]-chinazolín
4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[3-(l-metylpiperidin-4-yl)-propyloxy]-6-nitrochmazolín (1,00 g) sa rozpustil v ml vody, 35 ml etanolu a 1,3 ml ľadovej kyseliny octovej a roztok sa zahrial k varu. Potom sa za miešania pridalo 540 mg práškového železa. Reakčná zmes sa ešte približne 35 minút zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. Ochladená reakčná zmes sa potom zriedila 15 ml etanolu; roztokom hydroxidu sodného (cNaon ~ 15 mol.dm'3) sa reakcia zmesi upravila na zásaditú a po pridaní 20 g Extralutu sa zmes asi 20 minút miešala. Vylúčená zrazenina sa oddelila odsávaním a premyla 200 ml teplého etanolu. Filtrát sa skoncentroval, zmiešal s približne 30 ml vody a 3 x extrahoval vždy s 70 ml metylénchloridu/metanolu (9 : 1). Spojené extrakty sa sušili nad bezvodým síranom sodným a odparili, pričom sa získal béžovo sfarbený tuhý zvyšok. Výťažok produktu bol 716 mg (76 % teoretického výťažku).
Teplota topenia produktu: 191 až 198 °C. Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = = 470, 472 [M+H]+.
Obdobným postupom ako v príprave 1 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) 6-Amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[2-(l-metylpiperidin-4-yl)etoxy]-chinazolín Teplota topenia produktu: 197 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 456,458 [M+H]4.
(2) 6-Amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[(l-metylpiperidm-4-yl)metoxy]-chinazolín Teplota topenia produktu: 207 až 208 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 442, 444 [M+H]4.
(3) 6-Amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[(l-metylpiperidin-4-yl)oxy]-chinazolín Teplota topenia produktu: 170 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 428, 430 [M+H]4.
SK 287010 Β6 (4) 6-Amino-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklopropylmetoxychinazolín
Teplota topenia produktu: 209 °C.
Rf hodnota: 0,68 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej).
(5) 6-Amino-4- [(3 -chlór-4-fluórfenyl)amino] -7-cyklobuty Ioxychinazolín
Rf hodnota: 0,32 (gél kyseliny kremičitej, cyklohexán/etylester kyseliny octovej (3 : 4)).
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 359, 361 [M+H]+.
(6) 6-Amino-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklopentyloxychinazolín
Rf hodnota: 0,33 (gél kyseliny kremičitej, cyklohexán/etylester kyseliny octovej (1 :1)).
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 373, 375 [M+H]4.
(7) 6-Amino-4-[(/?)-( 1 -fenyletyl)amino]-7-cyklobutyloxychinazolín
Rf hodnota: 0,28 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej).
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+.
(8) 6-Amino-4-[(Ä)-( 1 -fenyletyl)amino]-7-cyklopropylmetoxychinazolín
Rf hodnota: 0,54 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej).
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+.
(9) 6-Amino-4-[(R)-( 1 -fenyletyl)amino]-7-cyklopentyloxychinazolín
Rf hodnota: 0,20 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej).
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 349 [M+H]4.
(10) 6-Amino-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[3-(l-metylpiperidin-4-yl)propylmetoxychinazolín
Rf hodnota: 0,12 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90 : 10 : 0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 444,446 [M+H]4.
(11) 6-Amino-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[3-(tetrahydrofuran-2-yl)metoxy]chinazolín
Rf hodnota: 0,55 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9 :1)).
Hmotnostné spektrum (ESI ): m/z = 387, 389 [M-H]’.
(12) 6-Amino-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[(5)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolín
Rf hodnota: 0,27 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9 : 1)).
Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 373, 375 [M-H]'.
(13) 6-Amino-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[(tetrahydropyran-4-yl)oxy]-chinazolín
Rf hodnota: 0,41 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9 : 1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 387, 389 [M-H]'.
(14) 6-Amino-4-[(Ä)-(l-fenyletyl)amino]-7-[2-(azetidin-l -yl)-etoxy]-chinazolin
Rf hodnota: 0,37 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90 : 10 : 0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 364 [M+H]4.
(15) 6-Amino-4-[(Ä)-(l-fenyletyl)amino]-7-[2-(4-metylperhydro-l,4-diazepin-l-yl)-etoxy]-chinazolín
Rf hodnota: 0,10 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90 :10 : 0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 421 [M+H]4.
(16) 6-Amino-4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[3-(4-metylperhydro-l,4-diazepin-l-yl)-propyloxy]-chinazolín
Rf hodnota: 0,09 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90 : 10 : 0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 459,461 [M+H]4.
(17) 6-Amino-4-[(3-chlór-4-íluórfenyl)amino]-7-[3-(azetidin-l-yl)-propyloxy]chinazolín
Rrhodnota: 0,11 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90 : 10 : 0,1)).
SK 287010 Β6
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 402, 404 [M+H]+.
Príprava 2
4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[3-(l-metylpiperidin-4-yl)propyloxy]-6-nitrochinazolín
Do roztoku 1,45 g 3-(l-metylpiperidin-4-yl)propan-l-olu v 40 ml tetrahydrofuránu sa pridalo 360 mg hydridu sodného. Vytvorená biela suspenzia sa 15 minút miešala pri 65 °C, ochladila a zmiešala s 1,45 g 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-fluór-6-nitrochinazolínu, pričom sa zmes náhle sfarbila do tmavočervená. Reakčná zmes sa potom 10 minút miešala pri teplote miestnosti a potom 45 minút pri 65 °C. Ak premena nie je úplná, pridá sa ešte raz 150 mg hydridu sodného a zmes sa mieša ďalších 45 minút pri 65 °C. Rozpúšťadlo sa oddestilovalo na rotačnej odparke a hnedý zvyšok sa rozmiešal s 50 ml ľadovej vody. Vodná fáza sa extrahovala metylénchloridom. Spojené extrakty sa premyli vodou, sušili nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovali. Surový produkt sa chromatograficky čistil na stĺpci gélu kyseliny kremičitej s použitím zmesi rozpúšťadiel metylénchloridu/metanolu/-koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (90 : 10 : 0,1) ako elučného činidla.
Výťažok produktu bol 1,30 g (65 % teoretického výťažku).
Rf hodnota: 0,28 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90 : 10 : 0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 500, 502 [M+H]+.
Obdobným postupom ako v príprave 2 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) 4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[2-(l-metylpiperidin-4-yl)etoxy]-6-nitrochinazolín Teplota topenia produktu: 152 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 486,488 [M+H]+.
(2) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[(l-metylpiperidin-4-yl)metoxy]-6-nitrochinazolín Teplota topenia produktu: 205 až 207 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 472, 474 [M+H]+.
(3) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[2-(l-metylpiperidm-4-yl)oxy]-6-nitrochinazolín Teplota topenia produktu: 219 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 458,460 [M+H]+.
(4) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-6-nitrochinazolín (Zlúčenina sa pripravila v prostredí dimetylformamidu s Zerc-butylátom draslíka ako zásadou.) Teplota topenia produktu: 211 až 213 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+.
(5) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklobutyloxy-6-nitrochinazolín (Zlúčenina sa pripravila v prostredí dimetylformamidu s Zerc-butylátom draslíka ako zásadou.) Teplota topenia produktu: 235 °C.
(6) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklopentyloxy-6-nitrochinazolín (Zlúčenina sa pripravila v prostredí dimetylformamidu s Zerc-butylátom draslíka ako zásadou) Teplota topenia produktu: 230 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 403,405 [M+H]+.
(7) ) 4-[(Ä)-( 1 -Fenyletyl)amino]-7-cyklobutyloxy-6-nitrochinazolín (Zlúčenina sa pripravila v prostredí dimetylformamidu s Zerc-butylátom draslíka ako zásadou.) Teplota topenia produktu: 108 až 110 °C.
Rf hodnota: 0,54 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej).
(8) 4-[(7?)-( 1 -Fenyletyl)amino]-7-cyklopropylmetoxy-6-nitrochinazolín (Zlúčenina sa pripravila v prostredí dimetylformamidu s Zerc-butylátom draslíka ako zásadou.) Teplota topenia produktu: 155 °C.
Rf hodnota: 0,24 (gél kyseliny kremičitej, cyklohexán/etylester kyseliny octovej (1 : 1)).
(9) 4-[(7?)-( 1 -Fény lety l)amino]-7-cyklopentyloxy-6-nitrochinazolín (Zlúčenina sa pripravila v prostredí dimetylformamidu s Zerc-butylátom draslíka ako zásadou.) Teplota topenia produktu: 108 až 110 °C.
Rf hodnota: 0,24 (gél kyseliny kremičitej, petroléter/etylester kyseliny octovej (1 :1)).
(10) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-mtro-7-[3-(l-metylpiperidin-4-yl)propyloxy]-chinazolín
Rf hodnota: 0,30 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90 : 10 : 0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESI3): m/z = 474,476 [M+H]+.
(11) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[3-(tetrahydrofuran-2-yl)metoxy]-6-nitrochinazolín (Zlúčenina sa pripravila v prostredí dimetylformamidu s íerc-butylátom draslíka ako zásadou.) Rf hodnota: 0,47 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej).
Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 417,419 [M-H]'.
(12) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[(5')-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-6-nitrochmazolín (Zlúčenina sa pripravila v prostredí dimetylformamidu s ŕerc-butylátom draslíka ako zásadou.) Rf hodnota: 0,45 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej).
Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 403,405 [M-H]'.
(13) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[(tetrahydropyran-4-yl)-oxy]-6-nitrochinazolín (Zlúčenina sa pripravila v prostredí dimetylformamidu s íerc-butylátom draslíka ako zásadou.) Rf hodnota: 0,41 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej).
Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 417,419 [M-H]‘.
(14) 4-[(A)-(l-Fenyletyl)amino]-7-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etoxy]-6-nitrochmazolín Rf hodnota: 0,12 (gél kyseliny kremičitej, cyklohexán/etylester kyseliny octovej (1 : 1)). Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 439 [M+H]3.
(15) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-{3-[(íerc-butyldimetylsilyl)oxy]propyloxy]-6-nitrochmazolín (Zlúčenina sa pripravila v prostredí dimetylformamidu s terc-butylátom draslíka ako zásadou.)
Rf hodnota: 0,87 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90 : 10 : 0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESI3): m/z = 507, 509 [M+H]3.
Príprava 3
4-[(7?)-(l-Fenyletyl)amino]-6-nitro-7-fluórchinazolín
Do 108,8 g 4-chlór-6-nitro-7-fluór-chinazolinu v 800 ml metylénchloridu sa za chladenia a po kvapkách pridá roztok 74 ml (/?)-(l-fenyletyl)aminu v 100 ml dioxánu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa premyje trepaním s vodou. Organická fáza sa potom suší a skoncentruje. Zvyšok sa chromatograficky čistí na stĺpci gélu kyseliny kremičitej s použitím petroléteru/etylesteru kyseliny octovej (1:1) ako elučného činidla.
Výťažok produktu bol 52,9 g (35 % teoretického výťažku).
Hmotnostné spektrum (ESI3): m/z = 313 [M+H]3.
Príprava 4
4-[(Ä)-(l-Fenyletyl)amino]-7-[2-(azetidin-l -yl)-etoxy]-6-nitrochinazolin
Do 600 mg 4-[(Ä)-(l-fenyletyl)amino]-7-[metánsulfonyl-oxy-etoxy]-6-nitrochinazolínu a 0,34 ml azetidínu v 5 ml acetonitrilu sa pridalo 221 mg vysušeného uhličitanu draselného a 50 mg jodidu sodného. Reakčná zmes sa miešala a zahrievala na 70 °C. Po hodine sa pridal ďalší podiel acetonitrilu (3 ml) a zmes sa miešala ďalších 40 hodín pri 70 °C. Rozpúšťadlo sa potom vo vákuu oddestilovalo, zvyšok sa zmiešal s ľadovou vodou a vylúčená zrazenina sa oddelila odsávaním a sušila. Vodná fáza sa extrahovala metylénchloridom a extrakt sa skoncentroval. Spojené surové produkty sa na účely čistenia rozpustili v etylesteri kyseliny octovej a do roztoku sa pridalo malé množstvo gélu kyseliny kremičitej a 120 mg aktívneho uhlia. Suspenzia sa filtrovala, filtrát sa skoncentroval, pričom sa získal v nadpise uvedený produkt ako žltá živica.
Výťažok produktu bol 518 mg (95 % teoretického výťažku).
Rf hodnota: 0,40 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90: 10:0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESI3): m/z = 394 [M+H]3.
Obdobným postupom ako v príprave 4 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) 4-[(7?)-(l-FenyletyI)amino]-7-[2-(4-metylperhydro-l,4-diazepm-l-yl)-etoxy]-6-nitrochinazolín
Rf hodnota: 0,30 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90 : 10 : 0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 451 [M+H]+.
(2) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[3-(4-metylperhydro-l,4-diazepin-l-yl)-propyloxy]-6-nitrochinazolín Rf hodnota: 0,34 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (80:20:0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 489, 491 [M+H]+.
(3) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[3-(azetidin-l-yl)-propyloxy]-6-nitrochinazolín
Rf hodnota: 0,23 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90 : 10 : 0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 432,434 [M+H]+.
Príprava 5
4-[(A)-(l-Fenyletyl)amino]-7-r2-(metánsulfonyloxy)-etoxy]-6-nitrochmazolín
Do 8,08 g 4-[(/?)-(l-fenyletyl)amino]-7-(2-hydroxyetoxy)-6-nitrochinazolínu a 4,53 g etyldiizopropylamínu v 90 ml metylénchloridu sa za súčasného chladenia v ľadovom kúpeli po kvapkách pridal roztok 1,79 ml chloridu kyseliny metánsulfónovej v 10 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa približne hodinu miešala pri teplote miestnosti, pričom sa pridal ďalší podiel 0,4 ml chloridu kyseliny metánsulfónovej v 0,5 ml etyldiizopropylaminu až do úplnej premeny. Reakčná zmes sa potom zmiešala s ľadovou vodou a nasýteným roztokom uhličitanu sodného, organická fáza sa oddelila, premyla vodou, sušila nad bezvodým síranom horečnatým a skoncentrovala. Tmavý, živici podobný zvyšok sa rozmiešal s malým množstvom terc-butylmetyléteru, vykryštalizoval sa produkt, ktorý sa oddelil odsávaním a vysušil v exsikátore. Výťažok produktu bol 9,72 g (99 % teoretického výťažku).
Teplota topenia produktu: 128 až 134 °C. Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 431 [M-H]'.
Obdobným postupom ako v príprave 5 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1)4-((3 -Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7 - [3 -(metánsulfonyloxy)propyloxy] -6-nitrochinazolín
Rf hodnota: 0,75 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90 : 10 : 0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 471,473 [M+H]+.
Príprava 6
4-[(R)-(l-Fenyletyl)amino]-7-(2-hydroxyetoxy)-6-nitrochinazolín
Do 8,05 g 4-[(/?)-(l-fenyletyl)amino]-7-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ctoxy]-6-nitrochinazolínu v 120 ml metanolu sa pridali 2 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa 1,5 hodiny miešala pri 50 °C. Reakčná zmes sa potom neutralizovala koncentrovaným roztokom uhličitanu sodného a skoncentrovala. Tuhý odparok sa rozmiešal v etylesteri kyseliny octovej. Roztok sa premyl vodou a nasýteným roztokom uhličitanu sodného, sušil bezvodým síranom horečnatým a skoncentroval. Žltastý odparok sa rozmiešal v 20 ml íerc-butylmetyléteru, oddelil na filtri s odsávaním a vysušil v exsikátore.
Výťažok produktu bol 4,53 g (91 % teoretického výťažku). Teplota topenia produktu: 192 až 194 °C.
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 353 [M-H]'.
Príprava 7
4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-(3-hydroxypropyloxy)-6-nitrochinazolín
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila z 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-{3-[(terc-butyldimetylsilyl)oxy]-propyloxy}-6-nitrochinazolínu odštiepením ochrannej silylovej skupiny reakciou s tetrabutylamóniumfluoridom v prostredí tetrahydrofuránu.
Výťažok produktu bol 94 % teoretického výťažku.
Rf hodnota: 0,61 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90 : 10 : 0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 391, 393 [M-H]’.
Príprava konečných produktov
Príklad 1
4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[3-(l-metylpiperidin-4-yl)propyloxy]-6-[(vinylkarbonyl)-amino]-chinazolín
Do roztoku 300 mg 6-amino-4-[(3-brómfenyl)amino]-7-[3-(l-metylpiperidin-4-yl)propyloxy]-chinazolínu v 7 ml dichlórmetánu sa pridalo 0,28 ml trietylamínu. Reakčná zmes sa ochladila na približne -10 °C na kúpeli z ľadu a soli. Do reakčnej zmesi sa potom po kvapkách v priebehu 10 minút pridalo 59 μΐ chloridu kyseliny akrylovej v 1 ml tetrahydrofuránu. Chladiaci kúpeľ sa odložil a zmes sa ešte 15 minút miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom naliala do vody s ľadom, pridali sa 2 až 3 ml roztoku hydroxidu sodného (cnhoh ~ 2 mol.dm'3), pričom sa vylúčila svetlá zrazenina. Zrazenina sa oddelila odsávaním na filtri, premyla studenou vodou a rozpustila v dichlórmetáne. Roztok sa sušil bezvodým síranom sodným a skoncentroval. Živicový surový produkt sa čistil chromatograficky na stĺpci gélu kyseliny kremičitej s použitím metylénchloridu/metanolu/koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (91 : 10 : 0,1) ako elučným činidlom. Výťažok produktu bol 118 mg (35 % teoretického výťažku).
Rf hodnota: 0,35 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90 : 10 : 0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 524, 526 [M+H]+.
Obdobným postupom ako v príklade 1 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[2-(l-metylpiperidin-4-yl)etoxy]-6-[(vinylkarbonyl)-amino]-chinazolín Teplota topenia produktu bola 129 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+.
(2) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[(l-metylpiperidin-4-yl)metoxy]-6-[(vmylkarbonyl)-amino]-chinazolín Teplota topenia produktu bola 174 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 496,498 [M+H]+.
(3) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[(l-metylpiperidin-4-yl)oxy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chmazolm Teplota topenia produktu bola 166 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 482, 484 [M+H]+.
(4) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[(l-metylpiperidin-4-yl)oxy]-6-[(l-oxo-2-buten-l-yl)-amino]-chinazolín Teplota topenia produktu bola 166 °C.
Rf hodnota: 0,67 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (40 : 10 : 0,5)).
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 496,498 [M+H]+.
(5) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[(l-metylpiperidin-4-yl)metoxy]-6-[(l-oxo-2-buten-I-yl)-amino]-chmazolín Rf hodnota: 0,45 (oxid hlinitý, aktivita III; etylester kyseliny octovej/metanol (4 :1)).
Hmotnostné spektrum (EI+): m/z = 509 [M].
(6) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[3-(l-metylpiperidin-4-yl)propyloxy]-6-[(3-etoxykarbonyl-l-oxo-2-propen-l-yl)amino]-chinazolm
Rf hodnota: 0,28 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90 : 10 : 0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 596, 598 [M+H]+.
(7) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)ammo]-7-[3-(l-metylpiperidin-4-yl)propyloxy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín
Rf hodnota: 0,33 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90 : 10 : 0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 498, 500 [M+H]+.
(8) 4-[(R)-(l-Fenyletyl)amino]-7-[2-(azetidin-l-yl)-etoxy]-6-[(vinylakarbonyl)amino]-chinazolín
Rf hodnota: 0,60 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90 : 10 : 0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESF): m/z = 416 [M-H]'.
(9) 4-[(R)-(l-Fenyletyl)amino]-7-[2-(4-metylperhydro-l,4-diazepin-l-yl)-etoxy]-6-[(vinylakarbonyl)amino]-chinazolín
SK 287010 Β6
Rf hodnota: 0,37 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90 : 10 : 0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 473 [M-H]'.
(10) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[3-(4-metylperhydro-l,4-diazepin-l-yl)-propyloxy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolín
Rf hodnota: 0,29 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90 : 10 : 0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESI+): m/z = 513,515 [M+H]4.
(11) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[3-(azetidin-l-yl)-propyloxy]-6-[(vinylkarbonyl)-amino]-chinazolm Rf hodnota: 0,39 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (90 : 10 : 0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 454,456 [M-H]'.
Príklad 2
4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[3-(l-metylpiperidin-4-yl)propyloxy]-6-[(l-oxo-2,4-hexadien-l-yl)amino]-chinazolín
Do roztoku kyseliny sorbovej (31 mg) v tetrahydrofuráne (1 ml) sa za chladenia v ľadovom kúpeli pridalo 40 μΐ izobutylesteru kyseliny chlórmravčej a následne 45 μΐ /V-metylmorfolínu. Biela suspenzia sa minútu miešala, potom sa pridal roztok 100 mg 6-amino-4-[(3-brórnfenyl)armno]-7-[3-(l-metylpiperidin-4-yl)-propyloxyj-chinazolínu v 1,5 ml pyridínu. Chladiaci kúpeľ sa odložil a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom naliala na 20 ml ľadu s vodou, zmes sa 30 minút miešala a niekoľkými kvapkami roztoku hydroxidu sodného (cN3oh = 2 mol.dm'3) sa upravilo pH na hodnotu 9 až 10. Vodná fáza sa extrahovala metylénchloridom, spojené organické fázy sa sušili nad bezvodým síranom sodným a skoncentrovali. Živičnatý produkt sa čistil chromatografiou na stĺpci oxidu hlinitého (s aktivitou III) s použitím metylénchloridu/metanolu (99,5 : 0,5) ako elučného činidla. Výťažok produktu bol 62 mg (52 % teoretického výťažku).
Rf hodnota: 0,29 (oxid hlinitý, aktivita III; metylénchlorid/metanol (98 : 2)). Hmotnostné spektrum (El): m/z = 563,565 [M],
Obdobným postupom ako v príklade 2 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[3-( 1 -metylpiperidin-4-yl)propyloxy]-6-[( l-oxo-2-buten-1 -yl)amino]-chinazolín
Rf hodnota: 0,26 (oxid hlinitý, aktivita III; metylénchlorid/metanol (98 : 2)).
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 538, 540 [M+H]4.
(2) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7 - [3 -(1 -metylpiperidin-4-yl)propyloxy] -6-[(3-fenyl-1 -oxo-2-propen-1 -yl)amino]-chinazolín
Rf hodnota: 0,26 (oxid hlinitý, aktivita III; metylénchlorid/metanol (98 : 2)). Hmotnostné spektrum (El): m/z = 599,601 [M]4.
(3) 4-[(3-Brómfenyl)amino]-7-[3-(l-metylpiperidin-4-yl)propyloxy]-6-[( 1 -οχο-2-butin-1 -yl)amino]-chinazolín
Rf hodnota: 0,40 (oxid hlinitý, aktivita III; metylénchlorid/metanol (98 : 2)). Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 536, 538 [M+H]4.
Príklad 3
4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6- {[4-(Λζ V-dietylamino)-1 -οχο-2-buten-1 -yl] amino} -7-cyklopropylmetoxy-chinazolín
Do roztoku 640 mg kyseliny 4-bróm-buténovej v 10 ml metylénchloridu sa pri teplote miestnosti pridalo 0,67 ml oxalylchloridu a jedna kvapka dimetylformamidu. Reakčná zmes sa približne pol hodiny miešala pri teplote miestnosti do ukončenia vývoja plynu. Vzniknutý chlorid kyseliny sa zbavil rozpúšťadla v rotačnej vákuovej odparke. Zvyšok sa ako surový produkt rozpustil v 10 ml metylénchloridu a za chladenia v ľadovom kúpeli sa po kvapkách pridal do zmesi 1,00 g 6-amino-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-cyklopropylmetoxychinazolínu a 1,60 ml Híinigovej zásady v 50 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa 1,5 hodiny miešala v chladiacom kúpeli a ešte ďalšie 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 2,90 ml dietylamínu a zmes sa pri teplote miestnosti miešala 2 dni. Zmes sa potom filtrovala, filtrát sa skoncentroval. Zvyšok v banke sa čistil chromatograficky na stĺpci gélu kyseliny kremičitej s použitím etylesteru kyseliny octovej/metanolu (19 : : 1) ako elučného činidla.
SK 287010 Β6
Výťažok produktu bol 550 mg (40 % teoretického výťažku).
Teplota topenia produktu bola 114 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 498, 500 [M+H]*.
Obdobným postupom ako v príklade 3 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny:
(1) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6- {[4-(morfolin-4-yl)-1 -οχο-2-buten-1 -yl] amino} -7-cyklopropylmetoxychinazolín
Rf hodnota: 0,53 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9 : 1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 510, 512 [M-H]'.
(2) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino] -6- {[4-(4-etyl-piperazin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]-amino} -7-cyklopropylmetoxychinazolín
Rf hodnota: 0,44 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol/-koncentrovaný vodný roztok amoniaku (9 : 1 : 0,1)).
Hmotnostné spektrum (EI): m/z = 538, 540 [M]'.
(3) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amíno]-6- {[4-(2,6-dimetyl-morfolin-4-yl)-1 -οχο-2-buten-1 -yl]amino] -7-cyklopropylmetoxychinazolín
Teplota topenia produktu bola 160 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 540, 542 [M+H]*.
(4) 4-[(3 -Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6- {[4-(dimetylamino)- l-oxo-2-buten-1 -yl]amino} -7-cyklopropylmetoxychinazolín
Teplota topenia produktu bola 137 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 470, 472 [M+H]*.
(5) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(l-oxidotiomorfolm-4-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxychinazolín
Teplota topenia produktu bola 239 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 544, 546 [M+H]*.
(6) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklobutyloxychinazolín
Rf hodnota: 0,45 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9 : 1)).
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 512, 514 [M+H]*.
(7) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6- {[4-(morfolin-4-yl)-1 -οχο-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyklopentyloxychinazolín
Teplota topenia produktu bola 143 °C.
Rf hodnota: 0,45 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9 : 1)).
(8) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyI)amino]-6-{[4-(dietylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklobutyloxychinazolin
Teplota topenia produktu bola 111 °C.
Rf hodnota: 0,21 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9 : 1)).
(9) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(dietylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklopentyloxychinazolín
Teplota topenia produktu bola 105 °C.
Rf hodnota: 0,23 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9 :1)).
(10) 4-[(Ä)-( 1 -Fenyletyl)amino]-6- {[4-(morfolin-4-yl)-1 -οχο-2-buten-1 -yl] amino} -7-cyklobutyloxychinazolín
Rf hodnota: 0,33 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9 : 1)).
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 488 [M+H]*.
(11) 4-[(A)-( 1 -Fenyletyl)amino]-6- {[4-(morfolin-4-yl)-1 -οχο-2-buten-1 -yljamino} -7-cyklopropylmetoxychinazolín
Rf hodnota: 0,37 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9 : 1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 488 [M+H]+.
(12) 4-[(7?)-(l-Fenyletyl)amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklopentyloxychinazolín
Rrhodnota: 0,35 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9 : 1)).
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 502 [M+H]1.
(13) 4-[(7?)-( 1 -Fenyletyl)amino]-6- {[4-(dietylamino)-l-oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyklobutyloxychinazolín
Rrhodnota: 0,26 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (4 : 1)).
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 474 [M+H]1.
(14) 4-[(Ä)-(l-Fenyletyl)amino]-6-{[4-(dietylaniino)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklopentyloxychinazolín
Rf hodnota: 0,31 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (4 : 1)).
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 488 [M+H]1.
(15) 4-[(Ä)-( 1-F enyletyl)amino]-6- {[4-(dietylamino)-1 -οχο-2-buten-1 -yl] amino} -7-cyklopropylmetoxychinazolín
Rf hodnota: 0,15 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9 : 1)).
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 474 [M+H]1.
(16) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-( {4-[/V-metyl-/V-( l-metylpiperidin-4-yl)amino]-1 -οχο-2-buten-1 -yl} -amino)-7-cyklopropylmetoxychinazolin
Rf hodnota: 0,28 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol/vodný roztok amoniaku (80 : : 20:2)).
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 553, 555 [M+H]1.
(17) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-( {4-[(Ä)-2-metoxymetylpyrolidin-l-yl]-1 -οχο-2-buten-l -yl} -ami- no)-7-cyklopropylmetoxychinazolín
Rf hodnota: 0,33 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9 : 1)).
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 540, 542 [M+H]1.
(18) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[(S)-2-metoxymetylpyrolidin-l-yl]-l-oxo-2-buten-l-yl}-amino)-7-cyklopropylmetoxychinazolín
Teplota topenia produktu bola 120 °C.
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 540, 542 [M+H]1.
(19) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-( {4-[bis-(2-metoxyetyl)-amino]-1 -οχο-2-buten-l -yl} -amino)-7-cyklopropylmetoxychinazolín
Rf hodnota: 0,51 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9 : 1)).
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 558, 560 [M+H]1.
(20) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-( {4-[A-etyl-77-(2-metoxyetyl)-amino]-1 -οχο-2-buten-l -yl} -amino)-7cyklopropylmetoxychinazolín
Rf hodnota: 0,33 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9 : 1)).
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 528, 530 [M+H]1.
(21) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)ammo]-6-{[4-(piperidin-l-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxychinazolín
Rf hodnota: 0,22 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9 : 1)).
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 510, 512 [M+H]1.
(22) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{ [4-(2-metylpiperidin-l -yl)-1 -οχο-2-buten-1 -yl]-amino} -7-cyklopropylmetoxychinazolín
Rf hodnota: 0,21 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9 : 1)).
Hmotnostné spektrum (ESI1): m/z = 524, 526 [M+H]1.
(23) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(pyrolidin-l-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxychinazolín
SK 287010 Β6
Rf hodnota: 0,10 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9 : 1)).
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 496,498 [M+H]4.
(24) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6- {[4-(4-cyklopropylmetylpiperazin-1 -yl)-1 -οχο-2-buten-l -yl]-amino} -7-cyklopropylmetoxychinazolín
Teplota topenia produktu bola 117 °C.
Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 565, 567 [M+H]4.
(25) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(2-metylpyrolidin-l-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxychinazolín
Teplota topenia produktu bola 108 až 110 °C.
Rf hodnota: 0,27 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9 : 1)).
(26) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino] -6-( {4-[A'-metyl-A'-(tetrahydropyran-4-yl)-amino]-1 -οχο-2-buten-1 -y 1} -amino)-7-cyklopropylmetoxychinazolín
Rf hodnota: 0,29 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9 :1)).
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 538, 540 [M+H]4.
(27) 4-[(3-Chlór-4-fIuórfenyl)amino]-6-{[4-(cw-2,6-dimetylpiperidin-l-yl)-l-oxo-2-buten-l-yI]-amino}-7-cyklopropylmetoxychinazolín
Rf hodnota: 0,27 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9 : 1)).
Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 536, 538 [M-H]'.
(28) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(2,5-dimetylpyrolidin-l-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxychinazolín
Rf hodnota: 0,36 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9 : 1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 522, 524 [M-H]'.
(29) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(dietylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]-amino}-7-[(tetrahydroíuran-
-2-y l)metoxy] -chinazolín
Rf hodnota: 0,35 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanoV-koncentrovaný vodný roztok amoniaku (9 : 1 : 0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z - 526, 528 [M-H]'.
(30) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(dietylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]-amino}-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolín
Teplota topenia produktu bola 119 °C.
Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 512, 514 [M-H]'.
(31) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(4-dietylaminometylpiperidm-l-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxychinazolín
Rf hodnota: 0,20 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9 :1)).
Hmotnostné spektrum (ESE): m/z = 593, 595 [M-H]'.
(32) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6- {[4-(V-metyl-/V-cyklopropylmetylamino)-1 -οχο-2-buten-l -yl]-ami- no] -7-cyklopropylmetoxychinazolín
Rf hodnota: 0,73 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9 : 1)).
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 510, 512 [M+H]4.
(33) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyI)amino]-6-({4-[/V-metyl-/V-(2-metoxypropyl)-amino]-l-oxo-2-buten-l-yl}-amino)-7-cyklopropylmetoxychinazolín (Použitý ;V-metyl-.,V-(2-metoxypropyl)amín sa získal premenou chloridu kyseliny 2-metoxypropiónovej s metylamínom a následnou redukciou hydridom hlinito-lítnym.)
Teplota topenia produktu bola 123 až 125 °C.
Rf hodnota: 0,66 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9 : 1)).
(34) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)armno]-6-({4-[/V-metyl-?/-(3-rnetoxypropyl)-amino]-l-oxo-2-buten-l-yl}-amino)-7-cyklopropylmetoxychinazolín
Rf hodnota: 0,66 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9:1)).
Hmotnostné spektrum (ESI4): m/z = 528, 530 [M+H]4.
SK 287010 Β6 (35) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-( {4-(4-metoxypiperidin-1 -yl)- l-oxo-2-buten-1 -yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxychinazolín
Teplota topenia produktu bola 129 až 130 °C.
Rf hodnota: 0,20 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9 : 1)).
Hmotnostné spektrum (ESI ): m/z = 538, 540 [M-H]'.
(36) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxychinazolín
Rf hodnota: 0,30 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku (9:1:0,1)).
Hmotnostné spektrum (ESI ): m/z = 524, 526 [M-H]'.
(37) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-( {4-(dietylamino)-1 -οχο-2-buten-1 -yl]-amino} -7-[(tetrahydropyran-4-yl)oxy] -chinazolín
Rf hodnota: 0,47 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol (9 : 1)).
Hmotnostné spektrum (ESľ): m/z = 528, 530 [M-H]'.
(38) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[N-mctyl-V-(tetrahydrofuran-2-yl-metyl)-amino]-l-oxo-2-buten-1 -yl} -amino)-7-cyklopropylmetoxychinazolín
Teplota topenia produktu bola od 145 °C (rozklad).
Rf hodnota: 0,23 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol (15 : 1)).
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 540, 542 [M+H]*.
(39) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[N-metyl-.V-(tetrahydrofuran-3-yl)-ainino]-l-oxo-2-buten-l-yl}-amino)-7-cyklopropylmetoxychinazolín (Použitý jV-metyl-,V-(3-tetrahydroíuranyl)-amín sa získal premenou kyseliny tetrahydrofurán-3-uhličitej s difenylesterom-azidom kyseliny fosforečnej v prostredí benzylakoholu a následnou redukciou vytvoreného 3-(benzyloxykarbonylamino)-tetrahydrofúránu hydridom hlinito-lítnym.)
Teplota topenia produktu bola 157 až 159 °C.
Rf hodnota: 0,23 (gél kyseliny kremičitej, metylénchlorid/metanol (15:1)).
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 526, 528 [M+H]*.
(40) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[7V-metyl-7V-(l-metoxy-2-propyl)-amino]-l-oxo-2-buten-l-yl}-amino)-7-cyklopropylmetoxychinazolín (použitý Aí-metyl-A-(l-mctoxy-2-propyl)-amín sa pripravil redukčnou amináciou metoxyacetónu hydrochloridom metylamínu a hydridom triacetoxybórhydridom sodným v prítomnosti octanu sodného.)
Rf hodnota: 0,38 (gél kyseliny kremičitej, etylester kyseliny octovej/metanol (9 : 1)).
Hmotnostné spektrum (ESI*): m/z = 528, 530 [M+H]*.
Podobnými spôsobmi, aké sa uvádzajú v príkladoch a ďalšími spôsobmi známymi z literatúry, možno pripraviť ďalej uvedené zlúčeniny.
(1) 4-[(3-Chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[/V,Aľ-dimetylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(2) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(A/,?/-dibutylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(3) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(piperidin-l-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(4) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(2,6-dimetylmorfolin-4-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(5) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6- {[4-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 -οχο-2-buten-1 -yl]-amino} -7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(6) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6- {[4-(4-cyklopropylmetylpiperazin- 1-yl)- 1-oxo- 2-buten- l-yl]-amino} -7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(7) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(4-cyklopropylpiperazin-l-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(8) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(4-metylsulfonylpiperazin-l-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(9) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6- {[4-(4-acetylpiperazin-l -yl)-1 -οχο-2-buten-1 -yl]-amino} -7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(10) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4- {4-[Λζ V-dimetylamino)karbonyl]-piperazm-1 -yl} -l-oxo-2-butén-1 -yl)-amino]-7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(11) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(pyrolidin-l-yl)-1-oxo-2-buten-l-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(12) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6- {[4-(jV-cyklopropyl-7V-metylamino)-1 -οχο-2-buten-1 -yl]-amino} -7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(13) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(A/-cyklopropylmetyl-.V-metylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]-amino} -7 -cyklopropylmetoxychinazolín;
(14) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(.V,7v-dimetylamino)-l-oxo-2-butin-l-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(15) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6- {[4-(iV,A,-dietylamino)-1 -οχο-2-butin-1 -yl] -amino} -7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(16) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6- {[4-(piperidin-1 -yl)-1 -οχο-2-butin-1 -yl]-amino} -7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(17) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(morfolín-l-yl)-l-oxo-2-butin-l-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(18) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6- {[4-(4-metylpiperazin-1 -yl)-1 -οχο-2-butin-1 -yl]-amino} -7-cyklopropylmetoxychinazolin;
(19) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(4-metylsulfonylpiperizin-l-yl)-l-oxo-2-butm-l-yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(20) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6- {[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2 -buten-1 -yl]-amino}-7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(21) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({2-[(jV,:V-dimetylaminopropan-l-y1)-amino]-l,4-dioxo-2-butén-l-yl}-amino]-7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(22) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({2-[(N,?/-dietylamino)metyl]-l-oxo-2-propen-l-yl}-amino]-7-cyklopropylmetoxychinazolin;
(23) 4-[(3-chiór-4-fluórfenyl)amino]-6- {[4-(2-metoxymetylpyrolidin-l -yl)-1 -οχο-2-buten-1 -yl]-amino} -7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(24) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[Ar,7V-bis(2-metoxyetyl)amino]-l-oxo-2-buten-l-yl}-amino)-7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(25) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-( {4-[JV-(2-metoxyetyl)-<V-metylamino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl} -amino]-7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(26) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(yV,jV-dimetylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]-amino}-7-cyklobutylmetoxychinazolín;
(27) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6- {[4-(ΛζV-dimetylamino)-1 -οχο-2-buten-1 -yl]-amino}-7-cyklopentylmetoxychinazolín;
(28) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6- {[4-(Ar,yV-dimetylamino)-1 -οχο-2-buten-1 -yl]-amino} -7-cyklohexylmetoxychinazolín;
(29) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(N,2vľ-dimetylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]-amino}-7-(2-cyklopropyletoxy)-chinazolín;
(30) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(7/,A-dimetylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]-amino}-7-(3-cyklopropylpropyloxy)-chinazolín;
(31) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[4-(tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-l-yl]-l-oxo-2-buten-l-yl}amino)-7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(32) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[4-(morfolin-4-yl)-piperidin-l-yl]-l-oxo-2-buten-l-yl}ammo)-7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(33) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[4-(tetrahydrofúran-3-yl)-piperazin-l-yl]-l-oxo-2-buten-l-yl}amino)-7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(34) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-( {4-[4-(tetrahydrofúran-2-yl-metyl)-piperazin-1 -yl]-1 -οχο-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(35) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-[(4-{7V-metyl-N-[(tetrahydrofúran-3-yl)-piperidin-4-yl]-amino}-l-oxo-2-buten-l-yl)amino]-7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(36) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-( {4-[(S)-2-metoxymetylpyrolidin-l -yl]-1 -οχο-2-buten-1 -yl} amino)-7-cyklobutyloxychinazolín;
(37) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[(Ä)-2-metoxymetylpyrolidin-l-yl]-l-oxo-2-buten-l-yl}amino)-7-cyklobutyloxychinazolín;
(38) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-metoxyetyl)-amino]-l-oxo-2-buten-l-yl}amino)-7-cyklobutyloxychinazolín;
SK 287010 Β6 (39) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[7V-metyl-7V-(2-metoxyetyl)-amino]-l-oxo-2-buten-l-yl} amino)-7-cyklobutyloxychinazolín;
(40) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-( {4-[(S)-jV-metyl-N-( 1 -metoxy-2-propyl)-amino]-l -οχο-2-buten-1 -yl} amino)-7-cyklobutyloxychinazolín;
(41) 4-[(3 -chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-( {4-[(Ä)-Aľ-metyl-W-( 1 -metoxy-2-propyl)-amino]-1 -οχο-2-buten-1 -yl} amino)-7-cyklobutyloxychinazolín;
(42) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-|W-metyl-Aľ-(l-metoxy-2-propyl)-amino]-l-oxo-2-buten-l-yl}amino)-7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(43) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[JV-metyl-JV-(2-metoxypropyl)-amino]-l-oxo-2-buten-l-yl}amino)-7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(44) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-( {4-[X-metyl-?/-(3 -metoxypropyl)-amino] -1 -οχο-2-buten-1 -yl} amino)-7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(45) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[7V-metyl-7V-(tetrahydrofuran-3-yl)-amino]-l-oxo-2-buten-l-yl}amino)-7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(46) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[(5)-A'-metyl-A'-(tetrahydrofuran-3-yl)-amino]-l-oxo-2-buten-l-yl}amino)-7-cyklobutyloxychinazolín;
(47) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[(Ä)-/v-metyl-/V-(tetrahydrofuran-3-yl)-amino]-l-oxo-2-buten-l-yl} amino)-7-cyklobutyloxychinazolín;
(48) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[iV-metyl-iV-(tetrahydropyran-4-yl)-aniino]-l-oxo-2-buten-l-yl}amino)-7-cyklopropylmetoxychinazolín;
(49) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)ammo]-6-( {4-[/V-metyl-M(tetrahydropyran-4-yl)-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyklobutyloxychinazolín;
(50) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(4-cyklopropyl-piperazin-l-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklobutyloxychinazolín;
(51) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(4-cyklopropylmetylpiperazin-l-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklobutyloxychinazolín;
(52) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(N-cyklopropyl-N-metylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklobutyloxychinazolín;
(53) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(W-cyklopropylmetyl-?/-metylamino)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino} -7-cyklobutyloxychinazolín;
(54) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[7/-metyl-7'/-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)-amino]-l-oxo-2-butén-l-
-yl} amino)-7 -cyklopropylmetoxychinazolín;
(55) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[(Ä)-Ar-metyl-JV-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)-amino]-l-oxo-2-bu- ten-1 -yl} amino)-7-cyklobutyloxychinazolín;
(56) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)armno]-6-({4-[(ó')-A-metyl-A'-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)-amino]-l-oxo-2-bu- ten-1 -yl} amino)-7-cyklobutyloxychinazolín;
(57) 4-[(3-chlór-4-íluórfenyl)amino]-6- {[4-(pyTolidin-1 -yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yljamino} -7-cyklobutyloxychinazolín;
(58) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6- {[4-(2-metylpyrolidin-1 -yl))-1 -oxo-2-buten-1 -yl]-amino} -7-cyklobutyloxychinazolín;
(59) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(2,5-dimetylpyrolidin-l-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklobutyloxychinazolín;
(60) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(piperidm-l-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklobutyloxychinazolín;
(61) 4-[(3-chlór-4-íluórfenyl)amino]-6- {[4-(2-metylpiperidin-1 -yl)-1 -οχο-2-buten-1 -yl]-amino}-7-cyklobutyloxychinazolín;
(62) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(2,6-dimetylpiperidin-l-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklobutyloxychinazolín;
(63) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-{[4-(4-hydroxypyrolidin-l-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklobutyloxychinazolín;
(64) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6- {[4-(4-metoxypiperidin-1 -yl)-1 -οχο-2-buten-1 -yl]amino} -7-cyklobutyloxychinazolín;
(65) 4-[(3-chlór-4-íluórfenyl)amino]-6-({4-[4-(2-metoxyetyl)-piperazin-l-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklobutyloxychinazolín;
(66) 4-[(3 -chlór-4-íluórfenyl)amino]-6- {[4-(3-metylmorfolin-4-yl)-1 -οχο-2-buten-1 -yl]-amino} -7-cyklobutyloxychinazolín;
(67) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino] -6- {[4-(3,5-dimetylmorfolin-4-yl)-1 -οχο-2-buten-1 -yl]amino} -7-cyklobutyloxychinazolín;
(68) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[7V-metyl-.V-(2-metoxyetyl)-amino]-l-oxo-2-buten-l-yl}amino)-7-(tetrahydrofuran-3-yl-oxy)-chinazolín;
(69) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[N-metyl-.V-(2-metoxyetyl)-amino]-l-oxo-2-buten-l-yl}amino)-7-(tetrahydropyran-4-yl-oxy)-chinazolín;
(70) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6-({4-[N-metyl-JV-(2-metoxyetyl)-amino]-l-oxo-2-buten-l-yl} amino)-7-(tetrahydrofuran-2-yl-metoxy)-chinazolín;
(71) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)ammo]-7-[3-(azetidin-l-yl)propyloxy]-6-[(vmylkarbonyl)-amino]-chinazolín;
(72) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-7-[3-(4-metylhomopiperazin-l-yl)propyloxy]-6-[(vmylkarbonyl)amino]-chinazolín.
Príklad 4
Dražé
Dražé s obsahom 75 mg účinnej látky.
Jedno dražé obsahuje:
účinná látka 75,0 mg fosforečnan vápenatý 93,0mg kukuričný škrob 35,5mg polyvinylpyrolidón 10,0mg hydroxypropylmetylcelulóza 15,0 mg stearan horečnatý 1.5mg spolu 230,0mg
Príprava
Účinná látka sa zmiešala s fosforečnanom vápenatým, kukuričným škrobom, polyvinylpyrolidónom, hydroxypropylmetylcelulózou a polovinou uvedeného množstva stearanu horečnatého. Pomocou tabletovacieho lisu sa pripravili výlisky s priemerom približne 13 mm. Výlisky sa potom rozotierali vo vhodnom zariadení až prepadli sitom s otvormi 1,5 mm. Získaný granulát sa zmiešal s ostávajúcim množstvom stearanu horečnatého a lisoval sa na vyžadovaný tvar tabletovacim lisom.
Hmotnosť jadra s účinnou látkou bola 230 mg, razidlo 9 mm, vydutý tvar.
Uvedeným spôsobom získané jadrá dražé a poťahovali filmom, ktorý v podstate pozostával z hydroxypropylmetylcelulózy. Hotové dražé s filmom sa leštilo včelím voskom.
Hmotnosť dražé: 245 mg.
Príklad 5
Tablety s 100 mg účinnej látky
Zloženie:
tableta obsahuje účinná látka 100,0 mg mliečny cukor 80,0mg kukuričný škrob 34,0mg polyvinylpyrolidón 4,0mg stearan horečnatý 2,0mg spolu 220,0mg
Príprava
Zmiešali sa účinná látka, mliečny cukor a škrob a zmes sa súčasne zvlhčila vodným roztokom polyvinylpyrolidónu. Preosiatím vlhkej hmoty (sito s otvormi 2,0 mm) a vysušení v etážovej sušiarni pri 50 °C sa zmes znova preosiala (sito s otvormi 1,5 mm) a zmiešala s mastivom. Hotová zmes sa spracovala tabletovaním.
Hmotnosť tablety bola 220 mg. Priemer tablety 10 mm, tablety s dvojstrannou fazetou a na jednej strane s ryhou.
Príklad 6
Tablety s 150 mg účinnej látky
Zloženie:
tableta obsahuje účinná látka 150,0 mg práškový mliečny cukor 89,0mg kukuričný škrob 40,0mg koloidná kyselina kremičitá 10,0 mg polyvinylpyrolidón 10,0mg
SK 287010 Β6
stearan horečnatý spolu 1,0 mg 300,0 mg
Príprava
Zmes účinnej látky, kukuričného škrobu, mliečneho cukru a kyseliny kremičitej sa zvlhčila vodným roztokom polyvinypyrolidónu a pretlačila sitom s otvormi 1,5 mm. Vysušený (45 °C) granulát sa ešte raz preosial rovnakým sitom a zmiešal s uvedeným množstvom stearanu horečnatého. Z pripravenej zmesi sa lisovali tablety.
Hmotnosť tablety: 300 mg. Razidlo 10 mm, plochý tvar.
Príklad 7
Tobolky z tvrdej želatíny s 150 mg účinnej látky
Jedna tobolka obsahuje:
účinná látka kukuričný škrob (sušený) mliečny cukor (práškový) stearan horečnatý spolu približne 150,0 mg 180,0 mg 87,0 mg 3,0 mg 420,0 mg
Príprava
Účinná látka sa zmiešala s pomocnými látkami, preosiala sitom s otvormi 0,75 mm a vo vhodnom zariadení sa zhomogenizovala. Výsledná zmes sa plnila do toboliek z tvrdej želatíny (veľkosť 1).
Hmotnosť náplne tobolky približne 420 mg. Obal z tvrdej želatíny, veľkosť 1.
Príklad 8
Čapíky s 150 mg účinnej látky
Jeden čapík obsahuje účinná látka polyetylénglykol 1500 polyetylénglykol 6000 polyoxyetylénsorbitolmonostearát spolu
150,0 mg
550,0 mg
460,0 mg
840,0 mg
000 mg
Príprava
Po roztopení čapíkovej hmoty sa do taveniny homogénne rozmiešala účinná látka a tavenina sa nalievala
do vopred ochladených čapíkových foriem.
Príklad 9 Suspenzia s 50 mg účinnej látky 100 ml suspenzie obsahuje účinná látka 1,00 g
sodná soľ karboxymetylcelulózy 0,10 g
metylester kyseliny p-hydroxybenzoovej 0,05 g
propylester kyseliny p-hydroxybenzoovej 0,01 g
trstinový cukor 10,0 g
glycerol 5,0 g
roztok sorbitolu, 70 %-ný 20,0 g
príchuť 0,30 g
destilovaná voda do 100 ml
Príprava
Destilovaná voda sa zohreje na 70 °C. V teplej vode sa za miešania rozpustí metylester kyseliny p-hydroxybenzoovej a propylester kyseliny p-hydroxybenzoovej, glycerol a sodná soľ karboxymetylcelulózy. Roztok sa ochladí na teplotu miestnosti, pridá sa účinná látka a miešaním sa homogénne disperguje. Po pridaní a rozpustení cukru, roztoku sorbitolu a príchute sa suspenzia odvzdušní miešaním vo vákuu.
ml suspenzie obsahuje 50 mg účinnej látky.
SK 287010 Β6
Príklad 10
Ampulky s 10 mg účinnej látky
Zloženie účinná látka 10,0 mg kyselina chlorovodíková (cHci= 0,01 mol.dm'3) podľa potreby
dvakrát destilovaná voda do 2,0 ml
Príprava
Účinná látka sa rozpustí v potrebnom objeme kyseliny chlorovodíkovej (cHci = 0,01 mol.dm'3), pridá sa toľko kuchynskej soli, aby bol roztok izotonický, roztok sa sterilizuje filtráciou a plní do 2 ml ampuliek.
Príklad 11
Ampulky s 50 mg účinnej látky účinná látka 50,0 mg kyselina chlorovodíková (cHci = 0,01 mol.dm'3) podľa potreby
dvakrát destilovaná voda do 10,0 ml
Príprava
Účinná látka sa rozpustí v potrebnom objeme kyseliny chlorovodíkovej (cHci = 0,01 moLdirí3), pridá sa toľko kuchynskej soli, aby bol roztok izotonický, roztok sa sterilizuje filtráciou a plní do 10 ml ampuliek.
Príklad 12
Tobolky na práškovú inhaláciu s 5 mg účinnej látky
Jedna tobolka obsahuje účinná látka laktóza na inhalačné účely spolu 5,0 mg 15,0 mg 20,0 mg
Príprava
Účinná látka sa zmieša s laktózou na inhalačné účely. Zmes sa pomocou dávkovacieho zariadenia plní do toboliek (hmotnosť prázdnej tobolky bola približne 50 mg).
Hmotnosť tobolky 70,0 mg, veľkosť tobolky 3.
Príklad 13
Inhalačný roztok do ručného rozprašovača s 2,5 mg účinnej látky
Na jeden zdvih: účinná látka 2,500 mg
benzalkóniumchlorid 0,001 mg kyselina chlorovodíková (cHCi = 1 mol.dm'3) podľa potreby
etanol/voda (50/50) do 15,000 mg
Príprava
Účinná látka a benzalkonium chlorid s rozpustí v etanole/vode (50/50). pH hodnota roztoku sa upraví roztokom kyseliny chlorovodíkovej (cHC) = 1 mol.dm'3). Roztok sa upraveným pH sa filtruje a plní do vhodných zásobníkov pre ručné inhalačné rozprašovače.
Náplň zásobníka 4,5 g.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    SK 287010 Β6 v ktorých
    Ra znamená atóm vodíka,
    Rb je fenylová, benzylová alebo 1-fenyletylová skupina, v ktorých fenylové jadro je substituované zvyškami R1 a R2, pričom
    R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
    X znamená atóm dusíka,
    A znamená skupinu imino-,
    B znamená karbonylovú skupinu,
    C znamená 1,2-vinylénovú skupinu, skupinu etinylén- alebo l,3-butadién-l,4-ylén-,
    D znamená Ci.3-alkylénovú skupinu,
    E znamená di-(CM-alkyl)-aminoskupinu, v ktorej alkylové časti môžu byť rovnaké alebo rozdielne, skupinu metylamino- alebo etylamino-, v ktorých je dusíkový atóm substituovaný skupinou 2-metoxyetyl-, l-metoxy-2-propyl-, 2-metoxy-propyl-, 3-metoxy-propyl-, tetrahydrofuran-3-yl-, tetrahydropyTan-4-yl-, tetrahydrofuran-2-ylmetyl-, l-metylpiperidin-4-yl-, 1 -etyl-piperidin-4-yl-, 1 -(tetrahydrofuran-3 -yl)-piperidín-4-yl-, cyklopropyl- alebo cyklopropylmetyl-, skupinu bis-(2-metoxyetyl)-amino-, skupinu pyrolidino-, piperidino- alebo morfolino-, voliteľne substituované jednou alebo dvoma metylovými skupinami, skupinu piperazino-, ktorá je v polohe 4 substituovaná skupinou metyl-, etyl-, cyklopropyl-, cyklopropylmetyl-, 2-metoxyetyl-, tetrahydrofúran-3-yl-, tetrahydropyran-4-yl- alebo tetrahydrofiiran-2-ylmetyl-, skupinu tiomorfolino-, S-oxidotiomorfolino- alebo S,S-dioxidotiomorfolino-, skupinu 2-(metoxymetyl)pyrolidino-, 2-(etoxymetyl)pyrolidino-, 4-hydroxy-piperidino-, 4-metoxy-piperidino-, 4-etoxy-piperidino-, 4-(tetrahydrofuran-3-yl)-piperidino- alebo 4-morfolino-piperidino-, a
    Rc znamená skupinu cyklopropylmetoxy-, cyklobutylmetoxy-, cyklopentylmetoxy- alebo cyklohexylmetoxy-, skupinu cyklobutyloxy-, cyklopentyloxy- alebo cyklohexyloxy-, skupinu tetrahydrofuran-3-yloxy-, tetrahydropyran-4-yloxy- alebo tetrahydrofuran-2-yhnetoxy-, ich tautoméry, ich stereoméry a soli.
  2. 2. Bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, v ktorých
    Ra znamená atóm vodíka,
    Rb je fenylová alebo 1-fenyletylová skupina, v ktorých fenylové jadro je substituované zvyškami R1 a R2, pričom
    R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, znamenajú atóm vodíka, fluóru, chlóru alebo brómu,
    X znamená atóm dusíka,
    A znamená skupinu imino-,
    B znamená karbonylovú skupinu,
    C znamená 1,2-vinylénovú skupinu, skupinu etinylén- alebo l,3-butadién-l,4-ylén-,
    D znamená metylénovú skupinu,
    E znamená skupinu dimetylamino-, dietylamino-, bis-(2-metoxyetyl)-amino-, Ar-metyl-?/-(2-metoxyetyl)-amino-, 2V-etyl-/V-(2-metoxyetyl)-amino-, TV-metyl-lV-cyklo-propyl-amino-, .V-metyl-V-cyklopropylmetyl-amino-, íV-metyl-A/-(l-metoxy-2-propyl)-amino-, A-metyl-N-(2-metoxy-propyl)-amino-, iV-metyl-íV-(3-metoxypropylj-amino-, Ar-metyl-jV-(tetrahydrofuran-3-yl)-amino-, .V-metyl-TV-(tetrahydropyran-4-yl)-amino-, N-metykV-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)-amino- alebo jV-metyl-A-( 1 -metylpiperidin-4-yl)-amino-, skupinu pyrolidino-, piperidino- alebo morfolino-, voliteľne substituované jednou alebo dvoma metylovými skupinami, skupinu piperazino-, ktorá je v polohe 4 substituovaná skupinou metyl-, etyl-, cyklopropyl-, cyklopropylmetyl-, 2-metoxyetyl-, skupinu S-oxido-tiomorfolino-, skupinu 2-(metoxymetyl)-pyrolidino-, 4-hydroxy-piperidino- alebo 4-metoxy-piperidino-, a
    Rc znamená skupinu cyklopropylmetoxy-, cyklobutyloxy- alebo cyklopentyloxy-, skupinu tetrahydrofurán-3-yloxy-, tetrahydropyran-4-yloxy- alebo tetrahydrofuran-2-ylmetoxy-, ich tautoméry, ich stereoizoméry a ich soli.
  3. 3. Bicyklické heterocyklické zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 vybraté zo skupiny zahrnujúcej:
    a) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)amino]-6- {[4-(AC7V-dietylamino)-1 -οχο-2-buten-1 -yljamino} -7-cyklopropylmetoxychinazolín a
    b) 4-[(3-chlór-4-fluórfenyl)ammo]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-l-oxo-2-buten-l-yl]amino}-7-cyklopropylmetoxy-chinazolín a ich soli.
  4. 4. Fyziologicky prípustné soli bicyklických heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 3 s anorganickými alebo organickými kyselinami alebo zásadami.
  5. 5. Spôsob prípravy bicyklických heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 4, vyznačujúci sa tým, že
    a) zlúčenina všeobecného vzorca (II) (Π), v ktorom
    Ra až Rc, A a X sú určené v nárokoch 1 až 3, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)
    Z1 - B - C - D - E (III), v ktorej
    B až E sú určené v nárokoch 1 až 3, a Z1 znamená vymeniteľnú skupinu, alebo
    b) na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom je skupina E spojená so skupinou D prostredníctvom atómu dusíka, zlúčenina všeobecného vzorca (IV) (IV), v ktorom
    Ra až Rc, A až D a X sú určené v nárokoch 1 až 3, a
    Z2 znamená vymeniteľnú skupinu, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (V)
    H-E' (V), v ktorom
    E' znamená zvyšok, ako bol určený pre E v nárokoch 1 až 3, ktorý je viazaný cez atóm dusíka so zvyškom D, a ak sa to vyžaduje, takto pripravenú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje skupinu amino-, alkylamino- alebo skupinu imino- možno premeniť acyláciou alebo sulfonáciou na príslušné acyl- alebo sulfonylzlúčeniny všeobecného vzorca (I), a/alebo takto pripravenú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje skupinu amino-, alkylamino- alebo skupinu imino- možno alkyláciou alebo redukčnou alkyláciou premeniť na príslušnú alkylzlúčeninu všeobecného vzorca (I), a/alebo takto pripravenú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje skupinu karboxy- alebo skupinu hydroxyfosforyl- možno esterifikáciou premeniť na príslušný ester všeobecného vzorca (I), a/alebo takto pripravenú zlúčeninu všeobecného vzorca (I), ktorá obsahuje skupinu karboxy- alebo esterovú skupinu možno premenou so zodpovedajúcim aminom premeniť na príslušný amid všeobecného vzorca (I), a/alebo v prípade potreby možno pri opísaných premenách použitú ochrannú skupinu opäť odštiepiť, a/alebo ak sa vyžaduje, takto pripravenú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) možno deliť na jej stereoizoméry, a/alebo takto pripravenú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) možno premeniť na jej soľ, najmä na farmaceutické použitie na fyziologicky prípustnú soľ.
  6. 6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje bicyklickú heterocyklic5 kú zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 3, alebo jej fyziologicky prípustnú soľ podľa nároku 4, voliteľne popri jednom alebo viacerých nosičoch a/alebo riedidlách.
  7. 7. Použitie bicyklických heterocyklických zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 4 na výrobu lieku na liečenie benígnych alebo malígnych nádorov, na prevenciu alebo liečenie chorôb dýchacích ciest a pľúc, ako aj na liečbu žalúdočného a črevného traktu, žlčovodov a žlčníka.
  8. 10 8. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že sa nechemickou cestou zapracuje bicyklická heterocyklická zlúčenina podľa aspoň jedného z nárokov 1 až 4 do jedného alebo viacerých nosičov a/alebo riedidiel.
SK1845-2001A 1999-06-21 2000-06-16 Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie SK287010B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE1999128281 DE19928281A1 (de) 1999-06-21 1999-06-21 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US14664499P 1999-07-30 1999-07-30
DE2000123085 DE10023085A1 (de) 2000-05-11 2000-05-11 Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP2000/005547 WO2000078735A1 (de) 1999-06-21 2000-06-16 Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK18452001A3 SK18452001A3 (sk) 2002-04-04
SK287010B6 true SK287010B6 (sk) 2009-09-07

Family

ID=27213849

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1845-2001A SK287010B6 (sk) 1999-06-21 2000-06-16 Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Country Status (26)

Country Link
US (4) US7220750B2 (sk)
EP (2) EP1731511B1 (sk)
JP (1) JP3686610B2 (sk)
KR (1) KR100709909B1 (sk)
CN (1) CN1166645C (sk)
AU (1) AU775285B2 (sk)
BG (1) BG65890B1 (sk)
CA (1) CA2375259C (sk)
CZ (1) CZ302365B6 (sk)
DK (1) DK1731511T3 (sk)
EA (1) EA004981B1 (sk)
EE (1) EE04748B1 (sk)
ES (1) ES2552813T3 (sk)
HK (1) HK1044769B (sk)
HU (1) HUP0201900A3 (sk)
IL (2) IL147133A0 (sk)
ME (1) MEP45508A (sk)
MX (1) MXPA01012899A (sk)
NO (1) NO322094B1 (sk)
NZ (1) NZ516633A (sk)
PT (1) PT1731511E (sk)
SK (1) SK287010B6 (sk)
TR (1) TR200103692T2 (sk)
UA (1) UA71976C2 (sk)
WO (1) WO2000078735A1 (sk)
YU (1) YU90901A (sk)

Families Citing this family (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA71976C2 (en) * 1999-06-21 2005-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles and a medicament based thereon
DE10042060A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7776315B2 (en) * 2000-10-31 2010-08-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients
US20030158196A1 (en) * 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
US20100310477A1 (en) * 2000-11-28 2010-12-09 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10063435A1 (de) * 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN100408579C (zh) * 2001-02-24 2008-08-06 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 黄嘌呤衍生物,其制法及其作为药物组合物的用途
US6706699B2 (en) 2001-06-21 2004-03-16 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Quinolines and uses thereof
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
US20040044014A1 (en) 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10217689A1 (de) * 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10221018A1 (de) 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
DE10230751A1 (de) * 2002-07-09 2004-01-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern
US20040048887A1 (en) * 2002-07-09 2004-03-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
ES2400339T3 (es) 2002-07-15 2013-04-09 Symphony Evolution, Inc. Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US7495005B2 (en) * 2002-08-22 2009-02-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
US7482337B2 (en) * 2002-11-08 2009-01-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10254304A1 (de) * 2002-11-21 2004-06-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7223749B2 (en) 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
US20050043233A1 (en) 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
US7566707B2 (en) 2003-06-18 2009-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US8309562B2 (en) 2003-07-03 2012-11-13 Myrexis, Inc. Compounds and therapeutical use thereof
UY28441A1 (es) * 2003-07-29 2005-02-28 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina
GB0317665D0 (en) 2003-07-29 2003-09-03 Astrazeneca Ab Qinazoline derivatives
DK1667991T3 (da) * 2003-09-16 2008-08-18 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater som tyrosinkinaseinhibitorer
US20080234263A1 (en) * 2003-09-16 2008-09-25 Laurent Francois Andre Hennequin Quinazoline Derivatives
DK1667992T3 (da) 2003-09-19 2007-04-30 Astrazeneca Ab Quinazolinderivater
WO2005028470A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
BRPI0414735A (pt) * 2003-09-25 2006-11-21 Astrazeneca Ab derivado de quinazolina, composto, composição farmacêutica, uso de derivado de quinazolina, método para produzir um efeito anti-proliferativo em um animal de sangue quente, e, processo para a preparação de um derivado de quinazolina
EP2612853A1 (en) * 2003-09-26 2013-07-10 Exelixis Inc. c-Met modulators and methods of use
DE10345875A1 (de) * 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7456189B2 (en) 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
DE10355304A1 (de) 2003-11-27 2005-06-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20050203088A1 (en) * 2004-01-09 2005-09-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicament combinations based on scopine- or tropene acid esters with EGFR-kinase inhibitors
EP1713781B1 (en) 2004-02-03 2008-11-05 AstraZeneca AB Quinazoline derivatives
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004009039A1 (de) * 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7179809B2 (en) * 2004-04-10 2007-02-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
UA85706C2 (en) 2004-05-06 2009-02-25 Уорнер-Ламберт Компани Ллси 4-phenylaminoquinazolin-6-yl amides
US7439370B2 (en) * 2004-05-10 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides
DE102004030502A1 (de) * 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
DE102004043944A1 (de) * 2004-09-11 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004044221A1 (de) * 2004-09-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
EP1833482A4 (en) 2005-01-03 2011-02-16 Myriad Genetics Inc COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
WO2006081741A1 (fr) * 2005-02-05 2006-08-10 Piaoyang Sun Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances
US8735410B2 (en) 2005-02-26 2014-05-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR100832594B1 (ko) * 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
EP3173084B1 (en) 2005-11-11 2019-10-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
DK1948180T3 (da) * 2005-11-11 2013-05-27 Boehringer Ingelheim Int Kombinationsbehandling af cancer omfattende EGFR/HER2 inhibitorer
US7960546B2 (en) 2006-01-26 2011-06-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives
NO347644B1 (no) 2006-05-04 2024-02-12 Boehringer Ingelheim Int Polymorfer
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
JP2010500326A (ja) 2006-08-08 2010-01-07 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糖尿病の治療のためのｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
ES2385613T3 (es) 2006-09-18 2012-07-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Método para tratar cánceres que portan mutaciones de EGFR
EP1921070A1 (de) 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
MX2009007610A (es) 2007-02-06 2009-07-24 Boehringer Ingelheim Int Heterociclicos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su utilizacion y procedimientos para su preparacion.
WO2009098061A1 (de) 2008-02-07 2009-08-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
NZ589883A (en) 2008-05-13 2012-06-29 Astrazeneca Ab Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline
PE20100252A1 (es) 2008-06-06 2010-04-12 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmaceuticas solidas que comprenden dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-((s)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
JP5539351B2 (ja) 2008-08-08 2014-07-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング シクロヘキシルオキシ置換ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬、およびそれらを生成するための方法
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
WO2010054285A2 (en) 2008-11-10 2010-05-14 National Health Research Institutes Fused bicyclic and tricyclic pyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
US8865729B2 (en) 2008-12-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a xanthine compound
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
TWI447108B (zh) 2009-01-16 2014-08-01 Exelixis Inc Ｎ－（４－｛〔６，７雙（甲氧基）喹啉－４－基〕氧基｝苯基）－ｎ’－（４－氟苯基）環丙烷－１，１－二甲醯胺之蘋果酸鹽及其結晶型
US9545381B2 (en) 2009-07-06 2017-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of BIBW2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
KR20190050871A (ko) 2010-06-24 2019-05-13 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
US8828391B2 (en) 2011-05-17 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer
KR101985384B1 (ko) 2011-07-15 2019-06-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
WO2014012859A1 (en) 2012-07-19 2014-01-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one, its use as medicament and the preparation thereof
CN103804308A (zh) * 2012-11-06 2014-05-21 天津药物研究院 7-取代环己基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
CN103965175B (zh) * 2013-02-05 2017-12-22 齐鲁制药有限公司 4‑(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其制备方法及应用
US9556191B2 (en) 2013-04-28 2017-01-31 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Aminoquinazoline derivatives and their salts and methods of use thereof
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
WO2017141271A1 (en) * 2016-02-17 2017-08-24 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Stable pharmaceutical composition of afatinib
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
CN113382986A (zh) 2018-09-25 2021-09-10 黑钻治疗公司 酪氨酸激酶抑制剂组合物、其制备方法和使用方法
CN109096208B (zh) * 2018-10-10 2021-11-19 中国科学院上海有机化学研究所 一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU661533B2 (en) * 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9401182D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Inst Of Cancer The Research Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect
EP3103799B1 (en) 1995-03-30 2018-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Quinazoline derivatives
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2224435C (en) 1995-07-06 2008-08-05 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
GB9624482D0 (en) * 1995-12-18 1997-01-15 Zeneca Phaema S A Chemical compounds
GB9603095D0 (en) * 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL120302A0 (en) 1996-03-27 1997-06-10 Pfizer Use of alpha1-adrenoreceptor antagonists in the prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia
IL126351A0 (en) * 1996-04-12 1999-05-09 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
GB9718972D0 (en) * 1996-09-25 1997-11-12 Zeneca Ltd Chemical compounds
UA73073C2 (uk) * 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
ZA986729B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
TW436485B (en) * 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
US6251912B1 (en) * 1997-08-01 2001-06-26 American Cyanamid Company Substituted quinazoline derivatives
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
US6297258B1 (en) * 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
DE19911366A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU3281600A (en) 1999-02-27 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transsduction mediated by tyrosine kinases
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
UA71976C2 (en) * 1999-06-21 2005-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclic heterocycles and a medicament based thereon
US20060063752A1 (en) * 2000-03-14 2006-03-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
EP1274692B1 (en) * 2000-04-07 2006-08-02 AstraZeneca AB Quinazoline compounds
ES2280375T3 (es) 2000-04-08 2007-09-16 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO.KG Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su uso y procedimiento para su preparacion.
US6627634B2 (en) * 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
EP1295872A4 (en) * 2000-06-02 2007-05-16 Shionogi & Co ANTAGONIST MEDICINAL PRODUCT FOR PGD2 / TXA2 RECEPTORS
DE10042058A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10042059A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6656946B2 (en) * 2000-08-26 2003-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6653305B2 (en) * 2000-08-26 2003-11-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US6740651B2 (en) * 2000-08-26 2004-05-25 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
US6403580B1 (en) * 2000-08-26 2002-06-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10042062A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung
US20020082270A1 (en) * 2000-08-26 2002-06-27 Frank Himmelsbach Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
DE10042064A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6617329B2 (en) * 2000-08-26 2003-09-09 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Aminoquinazolines and their use as medicaments
DE10042060A1 (de) 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2002041882A2 (en) 2000-11-22 2002-05-30 Novartis Ag Combination comprising an agent decreasing vegf activity and an agent decreasing egf activity
DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
TW200813014A (en) * 2002-03-28 2008-03-16 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
US6924285B2 (en) * 2002-03-30 2005-08-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them
AU2003226705B2 (en) 2002-03-30 2008-11-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 4-(N-phenylamino)-quinazolines / quinolines as tyrosine kinase inhibitors
US20040044014A1 (en) * 2002-04-19 2004-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof
DE10217689A1 (de) 2002-04-19 2003-11-13 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
US20030225079A1 (en) * 2002-05-11 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH)/prostatic hypertrophy
PE20040945A1 (es) * 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
US7223749B2 (en) * 2003-02-20 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
DE10307165A1 (de) 2003-02-20 2004-09-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE10326186A1 (de) 2003-06-06 2004-12-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7456189B2 (en) * 2003-09-30 2008-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
DE10345875A1 (de) 2003-09-30 2005-04-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE10349113A1 (de) * 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
DK1948180T3 (da) 2005-11-11 2013-05-27 Boehringer Ingelheim Int Kombinationsbehandling af cancer omfattende EGFR/HER2 inhibitorer
EP3173084B1 (en) * 2005-11-11 2019-10-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases
US7960546B2 (en) 2006-01-26 2011-06-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives
ES2385613T3 (es) * 2006-09-18 2012-07-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Método para tratar cánceres que portan mutaciones de EGFR
PE20100252A1 (es) 2008-06-06 2010-04-12 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmaceuticas solidas que comprenden dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il] amino}-7-((s)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-quinazolina
JP2012515184A (ja) 2009-01-14 2012-07-05 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 大腸がんの治療方法
US9545381B2 (en) 2009-07-06 2017-01-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for drying of BIBW2992, of its salts and of solid pharmaceutical formulations comprising this active ingredient
US20130012465A1 (en) 2009-12-07 2013-01-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer

Also Published As

Publication number Publication date
US8722694B2 (en) 2014-05-13
US20020169180A1 (en) 2002-11-14
CA2375259C (en) 2009-04-28
WO2000078735A1 (de) 2000-12-28
IL147133A (en) 2006-09-05
JP2003502410A (ja) 2003-01-21
EE200100695A (et) 2003-02-17
EA200200008A1 (ru) 2002-06-27
KR100709909B1 (ko) 2007-04-24
CZ302365B6 (cs) 2011-04-13
UA71976C2 (en) 2005-01-17
HK1044769B (zh) 2005-02-25
BG65890B1 (bg) 2010-04-30
JP3686610B2 (ja) 2005-08-24
US20120329778A1 (en) 2012-12-27
HK1044769A1 (en) 2002-11-01
MXPA01012899A (es) 2002-07-30
EP1731511A1 (de) 2006-12-13
EE04748B1 (et) 2006-12-15
AU5221400A (en) 2001-01-09
HUP0201900A2 (hu) 2002-12-28
CZ20014497A3 (cs) 2002-03-13
NO322094B1 (no) 2006-08-14
IL147133A0 (en) 2002-08-14
PT1731511E (pt) 2015-11-13
NO20016185D0 (no) 2001-12-18
YU90901A (sh) 2004-07-15
SK18452001A3 (sk) 2002-04-04
CN1356990A (zh) 2002-07-03
US7220750B2 (en) 2007-05-22
EP1731511B1 (de) 2015-08-12
EA004981B1 (ru) 2004-10-28
HUP0201900A3 (en) 2003-02-28
CN1166645C (zh) 2004-09-15
TR200103692T2 (tr) 2002-10-21
DK1731511T3 (en) 2015-10-26
EP1194418A1 (de) 2002-04-10
KR20020012290A (ko) 2002-02-15
US20070185091A1 (en) 2007-08-09
AU775285B2 (en) 2004-07-29
CA2375259A1 (en) 2000-12-28
MEP45508A (en) 2011-02-10
US20100069414A1 (en) 2010-03-18
NO20016185L (no) 2001-12-18
BG106189A (bg) 2002-08-30
NZ516633A (en) 2004-09-24
ES2552813T3 (es) 2015-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287010B6 (sk) Bicyklické heterocyklické zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
EP1315718B1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1280798B1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US6627634B2 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US6972288B1 (en) 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases
JP3754617B2 (ja) 二環式複素環化合物、その化合物を含む医薬組成物、及び製法
US6653305B2 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
EP1315720B1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US20020082270A1 (en) Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases
WO2002018351A1 (de) Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und vefahren zu ihrer herstellung
CZ302721B6 (cs) Chinazolinové deriváty
WO2002018373A1 (de) Chinazolin derivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
DE10040525A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19954816A1 (de) Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PL212659B1 (pl) Bicykliczne heterocykle, kompozycje farmaceutyczne zawierajace te zwiazki i ich zastosowanie

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20150616