CZ20014497A3 - Bicyklické heterocyklické sloučeniny, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny, jejich pouľití a způsob výroby - Google Patents
Bicyklické heterocyklické sloučeniny, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny, jejich pouľití a způsob výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20014497A3 CZ20014497A3 CZ20014497A CZ20014497A CZ20014497A3 CZ 20014497 A3 CZ20014497 A3 CZ 20014497A3 CZ 20014497 A CZ20014497 A CZ 20014497A CZ 20014497 A CZ20014497 A CZ 20014497A CZ 20014497 A3 CZ20014497 A3 CZ 20014497A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- amino
- substituted
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Description
Předkládaný vynález se týká heterocyklických sloučenin obecného vzorce (I), jejich tautomerů, stereoizomerů a jejich solí, zejména jejich fyziologicky přijatelných solí s anorgnickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, které mají hodnotné farmakologické vlastnosti, zejména inhibiční účinek na přenos signálu způsobený tyrozinkinázami, jejich použití pro léčbu onemocnění, zejména nádorových onemocnění, onemocnění plic a dýchacích cest a jejich výroby.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu jsou bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce (I),
N jejich tautomery, stereoizomery a jejich soli, zejména jejich fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi, ϊ
ο Σ » · ·· ···
- 2 - ... ·· ··· ···· ·· ··· které mají hodnotné farmakologické vlastnosti, zejména inhibiční účinek na přenos signálu způsobený tyrozinkinázami, jejich použití pro léčbu onemocnění, zejména nádorových onemocnění, onemocnění plic a dýchacích cest a jejich výroba.
Ve výše uvedeném obecném vzorci I znamená
Ra atom vodíku nebo skupinu C1-4 -alkyl,
Rb skupinu fenyl, benzyl nebo 1-fenylethyl, kde je fenylové jádro substituováné zbytkem Rí až R3, přičemž
R1 a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu Cv4 -alkyl, hydroxy, C1-4 -alkoxy, C3.6 -cykloalkyl, C4-e cykloalkoxy, C2.5 -alkenyl nebo C2.5 -aíkinyl, skupinu aryl, aryloxy, arylmethyl nebo arylmethoxy, f i
skupinu C3.5 -alkenyloxy nebo C3.5 -alkinyloxy, přičemž nenasycená část nemůže být vázaná atomem kyslíku,
J skupinu C1-4 -alkylsulfenyl, C1-4 -alkylsulfinyl, C1.4 -alkylsulfonyl,
C1-4 -alkylsulfonyloxy, trifluoromethylsulfenyl, trifluoromethylsulfinyl nebo trifluoromethylsulfonyl,
- 3 skupinu methyl nebo methoxy substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, skupinu ethyl nebo ethoxy substituovanou 1 až 5 atomy fluoru, skupinu kyano nebo nitro nebo skupinu amino případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami C-|.4 -alkyl, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, nebo
Ri společně s R2, pokud jsou vázány na sousední atomy uhlíku, * znamenají skupinu -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-NH- nebo -CH=N-NH- a *
R3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupinu C1-4 -alkyl, trifluormethyl nebo Ci_4 -alkoxy,
X skupinu methin substituovanou skupinou kyano nebo atom dusíku,
A skupinu imino případně substituovanou skupinou Ci_4 -alkyl, ' i' fl
B skupinu karbonyl nebo sulfonyl, *
C skupinu 1,3-allenylen, 1,1- nebo 1,2-vinylen, které mohou být ♦ ·.
substituované jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo jednou skupinou trifluormethyl, ••A.
- 4 skupinu ethinyl nebo skupinu 1,3-butadien-1,4-ylen případně substituovanou 1 až 4 skupinami methyl nebo skupinou trifluormethyl,
D skupinu alkylen, -CO-alkylen nebo -SO2 -alkylen, kde alkylenová část obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku a navíc mohou být 1 až 4 atomy vodíku v alkylenové části nahrazeny atomy fluoru, přičemž se musí skupina -CO-alkylen nebo -SO2 -alkylen vázat na sousední skupinu C skupinou karbonyl nebo sulfonyl, skupinu -CO-O-alkylen, -CO-NR4 -alkylen nebo -SO2-NR4 -alkylen, kde alkylenová část obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, přičemž se musí vázat na sousední skupinu C skupinou karbonyl nebo sulfonyl, kde
R4 znamená atom vodíku nebo skupinu C-1.4 -alkyl, nebo také vazbu, pokud je skupina D vázaná na atom uhlíku zbytku E, nebo také skupinu karbonyl nebo sulfonyl, pokud je skupina D vázaná . na atom dusíku zbytku E,
E skupinu amino, C1.4 -alkylamino nebo di-(Ci.4 -alkyl)-amino, kde mohou být alkylové části stejné nebo rozdílné, skupinu C2-4 -alkylamino, kde je alkylová část v poloze β, γ nebo δ k atomu dusíku skupiny amino substituovaná zbytkem R5, přičemž • · · ·
4
R5 znamená skupinu hydroxy, C1.4 -alkoxy, amino, C1-4 -alkylamino nebo di-(C1_4 -alkyl)-amino,
4- až 7-člennou skupinu alkylenimino případně substituovanou jednou nabo dvěma skupinami methyl nebo
6- až 7-člennou skupinu alkylenimino případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, kde je skupina methylen v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(Ci.4 -alkyl)-imino, skupinu N-(Ci-4 -alkyl)-N-(C2,4 -alkyl)-amino, kde je část C2-4 -alkyl v poloze β, γ nebo δ k atomu dusíku skupiny amino substituovaná zbytkem R5, přičemž R5 je definován výše uvedeným způsobem, skupinu di-(C2-4 -alkyl)-amino, kde obě části C2.4 -alkyl jsou v poloze β, γ nebo δ k atomu dusíku skupiny amino substituovány zbytkem R5, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a R5 je definován výše uvedeným způsobem, skupinu C3.7 -cykloalkylamino nebo C3.7 -cyk!oalkyl-Ci.3 -alkylamino, kde může být atom dusíku substituován další skupinou C1.4 -alkyl, skupinu amino nebo C1.4 -alkylamino, kde je atom dusíku substituován skupinou tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran4-yl, tetrahydrofuranylmethyl, 1-(tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl,
-(tetrahydropyran-3-yi)-piperidin-4-yi, 1 -(tetrahydropyran-4-yl)piperidin-4-yl, 3-pyrrolidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl, 3-hexahydroazepinyl nebo 4-hexahydro-azepinyl případně substituovanou 1 až 3 skupinami Cj.4 -alkyl, ϊ
4- až 7 člennou skupinu alkylenimino případně substituovanou 1 až 4 skupinami Ci.2 -alkyl, která může být substituovaná buď na atomu uhlíku kruhu nebo na jedné ze skupin alkyl skupinou R5, přičemž Rs je definovaná výše uvedeným způsobem, skupinu piperidino substituovanou skupinou tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl nebo tetrahydrofuranylmethyl,
6- až 7-člennou skupinu alkylenimino případně substituovanou 1 nebo 2 skupinami C1-2 -alkyl, kde je skupina methylen v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou imino substituovanou zbytkem R6, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, přičemž
R6 znamená atom vodíku, skupinu C1.4 -alkyl, 2-methoxy-ethyl,
3-methoxy-propyl, C3-7 -cykloalkyl, C3.7 -cykloalkyl-Ci-4 -alkyl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl, formyl, C1.4 -alkylkarbonyl, C1.4 -alkylsulfonyl, aminokarbonyl, 0^4 -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci.4 alkyl)-aminokarbonyl, skupinu imidazolyl případně substituovanou 1 až 3 skupinami methyl, skupinu C5.7 -cykloalkyl, kde je skupina methylen nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou imino substituovanou zbytkem R6, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, přičemž R6 je definován výše uvedeným způsobem, nebo D společně s E
atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu C-1.4 -alkyl případně substituovanou 1 až 5 atomy fluoru, skupinu C3.6 -cykloalkyl, skupinu aryl, heteroaryl, C1-4 -alkylkarbonyl nebo arylkarbonyl, skupinu karboxy, C1-4 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1.4 -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci_4 -alkyl)-aminokarbonyl nebo skupinu karbonyl, která je substiruovaná 4- až 7-člennou skupinou alkylenimino, přičemž u výše uvedených 6- až 7-členných skupin alkylenimino může být skupina methylen v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou imino substituovanou zbytkem R6, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, přičemž R6je definován výše uvedeným způsobem, a
Rc skupinu C4.7 -cykloalkoxy nebo C3.7 -cykloalkyl-Ci-6 -alkoxy, kde může být část cykloalkyl substituovaná skupinou Ci_3 -alkyl, hydroxy, C1-4 alkoxy, amino, C1-4 -alkylamino, di-(C1_4 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N-(Ci-2 -alkyl)-piperazino, hydroxyCi_2 -alkyl, C-1.4 -alkoxy-C-1-2 -alkyl, amino-Ci-2 -alkyl, C1.4 -alkylaminoC1.2 -alkyl, di-(C-i-4 -alkylj-amino-C^ -alkyl, pyrrolidino-Ci_2 -alkyl, piperidino-Ci-2 -alkyl, morfolino-C^ -alkyl, piperazino-C-1.2 -alkyl nebo N-(Ci-2 -alkyl)-piperazino-Ci-2 -alkyl, přičemž výše uvedené monosubstituované části cykloalkyl mohou být navíc substituované skupinou C1.3 -alkyl, skupinu tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy nebo tetrahydrofuranylmethoxy, skupinu C2-4 -alkoxy, která je v poloze β, γ nebo δ k atomu kyslíku substituovaná skupinou acetidin-1 -yl, 4-methyl-homopiperazino nebo
4-ethyl-homopiperazino, skupinu 3-pyrrolidinyloxy, 2-pyrrolidinyl-Č1.4 -alkyloxy, 3-pyrrolidinylC1-4 -alkyloxy, 3-piperidinyloxy, 4-pipridinyloxy, 2-piperidinyl-C1.4 alkyloxy, 3-piperidinyl-Ci.4 -alkyloxy, 4-piperidinyl-C1.4 -alkyloxy,
3- hexahydro-azepinyloxy, 4-hexahydro-azepinyloxy, 2-hexahydroazepinyl-C-i_4 -alkyloxy, 3-hexahydro-azepinyl-Ci.4 -alkyloxy nebo
4- hexahydro-azepinyl-Ci-4 -alkyloxy, kde je atom dusíku kruhu substituován zbytkem R6, přičemž R6 je definován výše uvedených způsobem, zejména sloučeniny obecného vzorce I, kde Ra, Rb, A až C a X jsou definované výše uvedeným způsobem, (definice E je stejná jako v nároku 1 textu priority)
E skupinu amino, C1-4 -alkylamino nebo di-(C1-4 -alkyl)-amino, kde mohou být části alkyl stejné nebo rozdílné, skupinu C2-4 -alkylamino, kde je část alkyl od polohy 2 substituovaná zbytkem R5, přičemž
R5 znamená skupinu hydroxy, Cv4 -alkoxy, amino, C1-4 -alkylamino nebo di-(Ci-4 -alkyl)-amino,
4- až 7-člennou skupinu.alkylenimino případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo u i > .V, , -Li..·, -ot?· J i '<w. ·,. - tlí,
6- až 7-člennou skupinu alkylenimino případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, kde skupina methylen je v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo'síry, skupinou^sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(Ci_4-alkyl)-imino,t-bc y' ‘· , o >;.ur ; .o skupinu N-fC^ -alkyl)-N-(C2-4 -alkyl)-amino, kde část C2-4 -alkyl je od polohy 2 substituovaná zbytkem R5, přičemž R5 je definován výše uvedeným způsobem, skupinu di-(C2_4 -alkyl)-amino, kde jsou obě části C2.4 -alkyl od polohy 2 substituované zbytkem R5, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a R5 je definovaný výše uvedeným způsobem, skupinu C3.7 -cykloalkylamino nebo C3.7 -cykloalkyl-Ci.3 -alkylamino, kde může být atom dusíku substituován další skupinou C1.4 -alkyl, skupinu amino nebo C1.4 -alkylamino, kde je atom dusíku případně substituován skupinou 3-pyrrolidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl,
3- hexahydro-azepinyl nebo 4-hexahydro-azepinyl substituovanou 1 až 3 skupinami C1-4 -alkyl,
.. i .> ·
4- až 7-člennou skupinu alkylenimino případně substituovanou 1 až 4 skupinami Cv2 -alkyl, která může být substituovaná skupinou R5 buď na atomu uhlíku kruhu nebo na jedné ze skupin,alkyl,-přičemž R5 je definovaná výše uvedeným způsobem, nebo
| * ·♦·* 4 4 4 • · ' 4 4 · 4 · 4 | ·♦ ·· ·· 4 4 · ·' · · • 4 4 ',· 4 4 4 4 · • 4·· |
6- až 7-člennou skupinu alkylenimino případně substituovanou 1 nebo 2 skupinami C1.2 -alkyl, kde je skupina methylen v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou imino substituovanou zbytkem Rg, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, přičemž
R6 znamená atom vodíku, skupinu C1.4 -alkyl, C3.7 -cykloalkyl, C3-7 cykloalkyl-Ci-4 -alkyl, formyl, C2-4 -alkylkarbonyl, C1.4 -álkylsulfonyl, aminokarbonyl, C1.4 -alkylaminokarbonyl nebo di-(C-i-4 alkyl)-aminokarbonyl, skupinu imidazolyl případně substituovanou 1 až 3 skupinami methyl, skupinu C5.7 -cykloalkyl, kde je skupina methylen nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou imino substituovanou zbytkem R6, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, přičemž Rg je definován výše uvedeným v
způsobem, nebo D společně s E atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu C1-4 -alkyl případně substituovanou 1 až 5 atomy fluoru, &
skupinu C3-6 -cykloalkyl, «.
skupinu aryl, heteroaryl, C1-4 -alkylkarbonyl nebo arylkarbonyl,
- 11 Ο ¢44 4 4 ¢9 *β · «· 4 ·· « 4 .4 » ·· · · 4 · · 4 ’· • 44 4 · 4 4 4 4
4 · 4 4 4 4 4
444 4«( 4444444 4 4 4 4« skupinu karboxy, Ci-4 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C-|.4 -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci.4 -alkyl)-aminokarbonyl nebo skupinu karbonyl, která je substituované 4- až 7-člennou skupinou alkylenimino, přičemž u výše uvedených 6- až 7-členných skupin alkylenimino může být skupina methylen v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou imino substituovanou zbytkem R6, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, přičemž R6 je definován výše uvedeným způsobem, a
Rc znamená skupinu C4.7 -cykloalkoxy nebo C3_7 -cykloalkyl-Ci.6 -alkoxy, kde může být část cykloalkyl substituovaná skupinou C1.3 -alkyl, hydroxy, Ci.4 -alkoxy, amino, C2.4 -alkylamino, di-(Ci_4 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N-(Ci_2 -alkyl)-piperazino, hydroxy-Ci-2 -alkyl, Cv4 -alkoxy-Ci.2 -alkyl, amino-C^ -alkyl, C1.4 alkylamino-C-1-3 -alkyl, di-(C-i_4 -alkyl)-amino-Ci-2 -alkyl, pyrrolidino-C-1.2 alkyl, piperidino-Ci.2 -alkyl, morfolino-Ci.2 -alkyl, piperazino-Ci.2 -alkyl nebo N-(C-i_2 -alkyl)-piperazino-Ci_2 -alkyl, přičemž výše uvedené monosubstituované části cykloalkyl mohou být navíc substituované skupinou C1-3 -alkyl, nebo skupinu 3-pyrrolidinyloxy, 2-pyrrolidinyl-Ci_4 -alkyloxy, 3-pyrrolidinylC-|.4 -alkyloxy, 3-piperidinyloxy, 4-piperidinyloxy, 2-piperidinyl-Ci_4 alkyloxy, 3-piperidinyl-Ci_4 -alkyloxy, 4-piperidinyl-Ci_4 -alkyloxy,
3- hexahydro-azepinyloxy, 4-hexahydro-azepinyloxy, 2-hexahydroazepinyl-Ci-4 -alkyoxy, 3-hexahydro-azepinyl-Ci-4 -alkyloxy nebo
4- hexahydro-azepinyl-Ci_4 -alkyloxy, kde je atom dusíku kruhu substituován zbytkem R6, přičemž R6 je definován výše uvedeným způsobem.
·*·· » 9
Při definici výše uvedených zbytků se uvedenými částmi aryl rozumí skupina fenyl, která může být monosubstituovaná zbytkem R7, mono-, di- nebo trisubstituovaná zbytkem R8 nebo monosubstituovaná zbytkem R7 a navíc mono-, nebo disubstituovaná zbytkem Rs, přičemž substituenty mohou být stejné nebo odlišné a
R7 znamená skupinu kyano, karboxy, C1.4 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1.4 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci-4 -alkyl)-aminokarbonyl, C1.4 -alkylsulfenyl, Ci_4 -alkylsulfinyl, C1-4 -alkylsulfonyl, hydroxy, C-1.4 -alkylsulfonyloxy, trifluormethyloxy, nitro, amino, C1.4 -alkylamino, di-(Ci.4 alkyl)-amino, C1.4 -alkylkarbonylamino, N-(Ci-4 -alkyl)-Ci-4 -alkylkarbonylamino, C1.4 -alkylsulfonylamino, N-(Ci-4 -alkyl)-Ci-4 -alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, C1.4 -alkylaminosulfonyl nebo di-(Ci_4 alkyl)-aminosulfonyl nebo skupinu karbonyl, která je substituovaná
5- až 7-člennou skupinou alkylenimino, přičemž u výše uvedených 6- až
7-členných skupin alkylenimino může být skupina methylen v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(Ci-4 -alkyl)-imino, a
Rs znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu C1-4 -alkyl, trifluoromethyl nebo C1.4 -alkyloxy nebo dva zbytky Rs, pokud jsou vážené na sousedních atomech uhlíku, společně znamenají skupinu C3-5 -alkylen, methylendioxy nebo 1,3 -butadien1,4 -ylen.
Dále se při definici výše uvedených zbytků uvedenými skupinami heteroaryl rozumí
5-členná heteroaromatická skupina, která obsahuje skupinu imino, atom kyslíku nebo síry nebo skupinu imino, atom kyslíku nebo síry a jeden nebo dva atomy dusíku, nebo .13t > 5.
> 9 · >
3 %
3'?'» Ό·?' 'Odř 3 *'$ ' $ '> 9 ·> '>
' t 3 3 9 3 '9 fy i 9 fyfy fy O fy 9 fy □ 3? 3 9'9
6-členná heteroaromatická skupina;rktgrá obsahuje jeden, dva nebo tři atomy dusíku, i* · : · *M?ru nebo ... · přičemž výše uvedené 5-členné heteroaromatické skupiny mohou být substituované 1 nebo 2 skupinami methyl nebo ethyl a výše uvedené 6-členné hetéroa'ro’matické skupiny “mohou být substituóvahé 1 nebo 2 skupinami methyl nebo ethyl nebo atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinoujtrifjuoromethyl. hydroxy,.methoxy ngbo ethoxyiafc3
Výhodné sloučeniny výše uvedeného obecného vzorce I jsou ty, kde znamená
Ra atom ypdíku,ony -.c sultor.y;
Rb skupinu fenyl, benzyl nebo 1 -fenylethyl, kde je fenylové jádro substituované zbytky Rt až R3, přičemž
Ri a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné znamenají r - ,·. : ' -n·; -><5 r. r ‘ i atom vodíku; fluoru,;chloru, bromu nebo jodu, . -noro.: ř,,’ n?h<axsny * | x i , í ?*' Γ ' . , I 1 ' F skupinu CÍt4 -alkyl, hydřóxyf 0^4 -alkoxý’ C3.6 -cykloalkyl, C4.6 cykloalkoxy, Cf.s -alkenyl nebo C2.5 -alkinyl, ,Γ; J O řt»k·· tu ’> J O ’\!R 1 -nf; t ·<-( .'-{ skupinu aryl, aryloxý, arylmethýl nebo ářýlmethoxy, h»<. íhI1’ uiř Ci‘ skupinu methyl nebo methoxy substituovanou 1 až 3 atomy fluoru,
TnjMEf.t'· itcm &>'yp<n C ..4
skupinu kyano nebo nitro a
R3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupinu C1-4 -alkyl, trifluormethyl nebo C1.4 -alkoxy,
X skupinu methin substituovanou skupinou kyano nebo atom dusíku,
A skupinu imino,
B skupinu karbonyl nebo sulfonyl,
C skupinu 1,3-allenylen, 1,1 - nebo 1,2-vinylen, skupinu ethinylen nebo 1,3 -butadien-1,4 -ylen,
D skupinu alkylen, -CO-alkylen nebo -SO2 -alkylen, kde část alkylen obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a navíc 1 až 4 atomy vodíku v části alkylen mohou být nahrazeny atomy fluoru, přičemž se musí skupina -CO-alkylen nebo -SO2 -alkylen vázat na sousední skupinu C skupinou karbonyl nebo sulfonyl, skupinu -CO-O-alkylen, -CO-NR4 -alkylen nebo -SO2 -NR4 -alkylen, kde část alkylen obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž se musí vázat na sousední skupinu C skupinou karbonyl nebo sulfonyl, kde
R4 znamená atom vodíku nebo skupinu C1.4 -alkyl, nebo
- 15 k * · · · · k · · < · »· ·«·« ·« také vazbu, pokud D je vázána na atomu uhlíku zbytku E, nebo také skupinu karbonyl nebo sulfonyl, pokud D je vázaná na atomu dusíku zbytku E,
E skupinu di-(Ci_4 -alkyl)-amino, kde části alkyl mohou být stejné nebo rozdílné, skupinu N-(C-i_4 -alkyl)-N-(C2-4 -alkyl)-amino, kde je část C2-4 -alkyl v poloze β, γ nebo δ k atomu dusíku skupiny amino substituovaná zbytkem R5, přičemž
R5 znamená skupinu hydroxy, C^.4 -alkoxy nebo di-(Ci-4 -alkyl)amino,
4- až 7-člennou skupinu alkylenimino případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methylen nebo
6- až 7-člennou skupinu alkylenimino případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, kde je skupina methylen v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl nebo N-(Ci.4 -alkyl)-imino, skupinu di-(C2-4 -alkyl)-amino, kde jsou obě části C2.4 -alkyl v poloze β, γ nebo δ k atomu dusíku skupiny amino substituované zbytkem R5, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a R5 je definován výše uvedeným způsobem,
- 16 skupinu C3-7 -cykloalkylamino nebo C3.7 -cykloalkyl-Cvs -alkylamino, kde je atom dusíku substituován další skupinou C1.4 -alkyl, skupinu C1-4 -alkylamino, kde je atom dusíku substituován skupinou tetrahydrofuryn-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl, 1 -(tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl, 1 -(tetrahydropyran-3-yl)-piperidin-4-yl, 1-(tetrahydropyran-4-yl)-piperidin-4-yl,' N-(Ci-2 -alkyl)-3-pyrrolidinyl, N-(Ci-2 -alkyl)-3-piperidinyl, N-(Ci.2 -alkyl) 4-piperidinyl, N-(Ci_2 -alkyl)-3-hexahydro-azepinyl nebo N-(C1.2 -alkyl)4-hexahydro-azepinyl,
4- až 7-člennou skupinu alkylenimino případně substituovanou 1 až 4 skupinami methyl, která může být substituovaná skupinou R5 buď na atomu uhlíku kruhu nebo na jedné ze skupin methyl, přičemž skupina Rs je definovaná výše uvedeným způsobem, skupinu piperidino substituovanou skupinou tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl nebo tetrahydrofuranylmethyl,
6- až 7-člennou skupinu alkylenimino případně substituovanou 1 nebo 2 skupinami methyl, kde je skupina methylen v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou imino substituovanou zbytkem Re, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, přičemž
R6 znamená skupinu Ci_4 -alkyl, 2-methoxy-ethyl, 3-methoxy-propyl, C3-7 -cykloalkyl, C3.7 -cykloalkyl-C-i.4 -alkyl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl, formyl, C1.4 -alkylkarbonyl, -alkylsulfonyl, amino- 17 A A A A A « A
Ά A
A A
A . A
AAA AAAA karbonyl, C1-4 -alkylaminokarbonyl nebo di-(C-i.4 -alkyl)-aminokarbonyl, skuninu O v -cvkloalkvl. kde ie skuDina methvlen nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou imino substituovanou zbytkem R6, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, přičemž zbytek Reje definován výše uvedeným způsobem, nebo D společně s E atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu C1.4 -alkyl případně substituovanou 1 až 5 atomy fluoru, skupinu C3-6 -cykloalkyl, skupinu aryl, C1-4 -alkylkarbonyl nebo arylkarbonyl, skupinu karboxy, C1.4 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1.4 -alkylaminokarbonyl nebo di-(C1_4 -alkyl)-aminokarbonyl nebo skupinu karbonyl, která je substituovaná 4- až 7-člennou skupinou alkylenimino, přičemž u výše uvedených 6- až 7-členných skupin alkylenimino může být skupina methylen v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou imino substituovanou zbytkem R6, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, přičemž zbytek Reje definován výše uvedeným způsobem, a
| • 999'· • · | • fc* fcfc · | |
| • · · 9 · 9 | • · | |
| • 'fc | 9 9 9 9 | |
| • · .· | 9 « fc · · | |
| • · ·· | 9 9 9 9 | fc |
| • · | 99 9 9 «fcfc 0 «3 | 9 O |
Rc skupinu C4-7 -cykloalkoxy nebo C3.7 -cykloalkyl-Ci-6 -alkoxy, kde může být část cykloalkyl substituovaná skupinou C1.3 -alkyl, hydroxy, C1-4 alkoxy, di-(Ci.4 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, N-ÍC^ alkyl)-piperazino, hydroxy, C1.2 -alkyl, C1.4 -alkoxy-Ci.2 -alkyl, di-(C 1.4 alkyl)-amino-Ci-2 -alkyl, pyrrolidino-Gi-2 -alkyl, piperidino-Ci.2 -alkyl, morfolino-Ci-2 -alkyl nebo N-(C1.2 -alkyl)-piperazino-Ci.2 -alkyl, přičemž výše uvedené monosubstituované části cykloalkyl mohou být navíc substituované skupinou C1.3-alkyl, skupinu tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy nebo tetrahydrofuranylmethoxy, skupinu C2-4 -alkoxy, která je v poloze β, γ nebo δ k atomu kyslíku substituovaná skupinou acetidin-1-yl, 4-methyl-homopiperazino nebo 4-ethyl-homopiperazino, skupinu 3-pyrrolidinyloxy, 2-pyrroliodinyl-CV4 -alkyloxy, 3-pyrrolidinylC1-4 -alkyloxy, 3-piperidinyloxy-4-piperidinyloxy, 2-piperidinyl-Ci_4 alkyloxy, 3-piperidinyl-Ci-4 -alkyloxy, 4-piperidinyl-C1.4 -alkyloxy,------3- hexahydro-azepinyloxy, 4-hexahydro-azepinyloxy, 2-hexahydroazepinyl-Ci-4 -alkyloxy, 3-hexahydro-azepinyl-Ci.4 -alkyloxy nebo
4- hexa-hydro-azepinyl-Ci-4 -alkyloxy, kde je atom dusíku kruhu substituován zbytkem R6, přičemž zbytek R6 je definován výše uvedeným způsobem, přičemž při definici výše uvedených zbytků se uvedenými částmi alkyl rozumí skupina fenyl, která může být monosubstituovaná zbytkem R7, mono-, di- nebo trisubstituovaná zbytkem R8 nebo monosubstituovaná zbytkem R7 a navíc mono- nebo disubstituovaná zbytkem R8, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a i»
| • «fc | |||
| • 9 '· | ·· · · | 9 9 | • · |
| • · | ' · 9 | 9 9 | |
| 9 · · | 9 9 | <9 9 · | |
| • · · | ’· 9 | 9 · | |
| ··· Λ· | «·· »··ι | «9 | 9· |
R7 znamená skupinu kyano, karboxy, C1.4 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, 0^4 -alkylaminokarbonyl, di-(Cv4 -alkyl)-aminokarbonyl, C1.4 -alkylsulfenyl, C1.4 -alkylsulfinyl, C1.4 -alkylsulfonyl, hydroxy, C^.4 -alkylsulfonyloxy, trifluoromethyloxy, nitro, amino, C1.4 -alkylamino, diQC^ alkyl)-amino, C1.4 -alkylkarbonylamino, N-(Ci.4 -alkyl)-Ci4 -alkylkarbonylamino, C1.4-alkylsulfonylamino, N-(Ci.4 -alkyi)-C1_4 -alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, C1.4 -alkylaminosulfonyl nebo di-(Ci_4 alkyl)-aminosulfonyl nebo skupina karbonyl, která je substituovaná 5- až 7-člennou skupinou alkylenimino, přičemž u výše uvedených 6- až 7-členných skupin alkylenimino může být skupina methylen v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(Ci_4 -alkylimino, a
R8 znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu C1.4 -alkyl, trifluoromethyl nebo C1.4 -alkoxy nebo dva zbytky R8, pokud jsou vázané na sosedních atomech uhlíku, společně znamenají skupinu C3.5 -alkylen, methylendioxy nebo 1,3 -butadien1,4-ylen, jejich tautomery, stereoizomery a jejich soli.
Zvláště výhodné bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I jsou ty, kde znamená
Ra v atom vodíku,
Rb skupinu fenyl, benzyl nebo 1-fenylethyl, kde je fenylové jádro substituované zbytky Rt a R2, přičemž ···' -•-4^'’%·. ♦
- 20 Ri a R2) které mohou být stejné nebo rozdílné znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy,
X atom dusíku,
A skupinu imino,
B skupinu karbonyl,
C skupinu 1,2-vinylen, skupinu ethinylen nebo 1,3-butadien-1,4-ylen.
D skupinu C1.4 -alkylen, nebo také vazbu, pokud je zbytek D vázán na atomu uhlíku zbytku E nebo také skupinu karbonyl, pokud je zbytek D vázán na atomu dusíku zbytku E,
E skupinu di-(Ci_4 -alkyl)-amino, kde mohou být části alkyl stejné nebo rozdílné,
| 000« | • ·· | 0 0 | |||
| 0 | 00 0 0 | 0 | • | 00 | |
| 0 | 0 0 | 0 | 0 | ||
| 0 0 | 0 0 0 | 0 | 0 | ||
| • · | 0 0 .·· | 0 0 00 0 ···« _ | 0 | 0 • 0 | 00 |
skupinu N-(Ci_4 -alkyl)-N-(C2-4 -alkyl)-amino, kde je část C2-4 -alkyl v poloze β, γ nebo δ k atomu dusíku skupiny amino substituovaná zbytkem R5, přičemž
Rs znamená skupinu hydroxy, C1-3 -alkoxy nebo di-(Ci-3 -alkyl)amino, skupinu pyrrolidino, piperidino nebo morfolino, skupinu di-(C2-4 -alkyl)-amino, kde jsou obě části C2-4 -alkyl v poloze β, γ nebo δ k atomu dusíku skupiny amino substituované zbytkem R5, přičemž substituenty mohou být stejné nebo odlišné a zbytek R5 je definován výše uvedeným způsobem, skupinu C1.4 -alkylamino, kde je atom dusíku substituován skupinou tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahyd rofu ranýI methy1, 1 -(C1.2 -aIkyI) -py r ro Ii din-3-y1, 1 -(C 1.2 -alkyl)piperidin-3-yl, 1 -(C1-2 -alkyl)-piperidin-4-yi, 1-(tetrahydrofuran-3-yl)piperidin-4-yl, 1-(tetrahydropyran-3-yl)-piperidin-4-yl nebo 1-(tetrahydropyran-4-yl)-piperidin-4-yl, skupinu C3-5 -cykloalkyiamino nebo C3.5 -cykloalkyl-Ci_3 -alkylamino, kde je atom dusíku substituován další skupinou C1-3 -alkyl,
5- až 7-člennou skupinu alkylenimino případně substituovanou 1 nebo 2 skupinami methyl, která může být substituovaná skupinou R5 buď na atomu uhlíku kruhu nebo na jedné ze skupin methyl, přičemž skupina R5 je definovaná výše uvedeným způsobem, nebo ·· ΦΦ • · · Φ · φ φ Φ β · φ Φ φ φ Φ • ΦΦ βφφφ «φ φ • φφφφ »· · φ φ • · φφφ ··· φφ skupinu piperidino substituovanou skupinou tetrahydrohi hydropyranyl nebo tetrahydrofuranylmethyl, skupinu piperidino případně substituovanou 1 nebo 2 skupinami methyl, kde je skupina methylen v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl nebo skupinou imino substituovanou zbytkem R6, přičemž
R6 znamená skupinu C-|.3 -alkyl, 2-methoxy-ethyl, 3-methoxy-propyl, C3-6 -acykloalkyl, C3-6 -cykloalkyl-Ci.3 -alkyl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl, C1-3 -alkylkarbonyl, -alkylsulfonyl, aminokarbonyl,
Ci-3 -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci_3 -alkyl)-aminokarbonyl,
- 22 uranyl, tetranebo D společně s E skupinu C 1.3 -a I ky I, skupinu aryl nebo C1.4 -alkylkarbonyl nebo skupinu C1-4 -alkoxykarbonyl,
Rc skupinu C4-7 -cykloalkoxy nebo C3-7 -cykloalkyl-Ci.4 -alkoxy, kde může být část cykloalkyl substituovaná skupinou C1.3 -alkyl nebo C1-3 -alkoxy, fc
Sr skupinu tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy nebo tetrahydrofuranylmethoxy, ···· ·· ·♦ • · • · • · • · ··
- 23 ··· ···· skupinu C2-4 -alkoxy, která je v poloze β, γ nebo δ k atomu kyslíku substituovaná skupinou acetidin-1 -yl, 4-methyl-homopiperazino nebo 4- ethyl-homopiperazino, skupinu 3-pyrrolidinyloxy, 2-pyrrolidinyl-Ci_3 -alkyloxy, 3-pyrrolidinylCi_3 -alkyloxy, 3-piperidinyloxy, 4-piperidinyloxy, 2-piperidinyl-C-i.3 alkyloxy, 3-piperidinyl-C-i-3 -alkyloxy, 4-piperidinyI-C-i_3 -alkyloxy,
3- hexahydro-azepinyloxy, 4-hexahydro-azepinyloxy, 2-hexahydroazepinyl-Ci-3 -alkyloxy, 3-hexahydro-azepinyl-Ci-3 -alkyloxy nebo
4- hexahydro-azepinyl-C-i-3 -alkyloxy, kde je atom dusíku kruhu substituován skupinou methyl nebo ethyl, přičemž při definici výše uvedených zbytků se uvedenými částmi alkyl rozumí skupina fenyl, která může být mono-, di- nebo trisubstituovaná zbytkem R8, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a
R8 znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu C1-4 -alkyl, trifluormethyl nebo C1-4 -alkoxy, i .Q i i z* H j IOII
Ještě výhodnější bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce i jsou ty, kde znamená
Ra atom vodíku,
Rb skupinu fenyl, benzyl nebo 1-fenylethyl, kde je fenylové jádro substituované zbytky R1 a R2, přičemž
- 24 Ri a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu,
X atom dusíku,
A skupinu imino,
B skupinu karbonyl,
C skupinu 1,2 -vinylen, ethinylen nebo 1,3-butadien-1,4-ylen,
D skupinu C1-3-alkylen,
E skupinu di-(Ci-4 -alkyl)-amino, kde mohou být části alkyl stejné nebo rozdílné, skupinu methylamino nebo ethylamino, kde je atom dusíku substituován skupinou 2-methoxy-ethyl, 1-methoxy-2-propyl, 2-methoxy-propyl, 3-methoxy-propyl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuran-2-ylmethyl, 1 -methyl-piperid in-4-yl, 1 -ethyl-piperidin-4-yl, 1-(tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl, cyklopropyl nebo cyklopropylmethyl, skupinu bis-(2-methoxyethyl)-amino, skupinu pyrrolidino, piperidino nebo morfolino případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl,
skupinu piperazino, která je v poloze 4 substituovaná skupinou methyl, ethyl, cyklopropyl, cyklopropylmethyl, 2-methoxyethyl, tetrahydrofuran3-yl, tetrahydropyran-4-yl nebo tetrahydrofuran-2-ylmethyl, skupinu thiomorfolino, S-oxido-thiomorfolino.nebo S,S-dioxido-thiomorfolino, skupinu 2-(methoxymethyl)-pyrrolidino, 2-(ethoxymethyl)-pyrrolidino, 4-hydroxy-piperidino, 4-methoxy-piperidino, 4-ethoxy-piperidino, 4-(tetrahydrofuran-3-yl)-piperidino nebo 4-morfolino-piperidino, nebo D společně s E atom vodíku, skupinu methyl, fenyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl a
Rc--------skupinu cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethoxy, cyklopentylmethoxy nebo cyklohexylmethoxy, skupinu cyklobutyloxy, cyklopentyloxy nebo cykiohexyloxy, skupinu tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy nebo tetrahydrofuran-2-ylmethoxy, skupinu C2-4 -alkoxy s přímým řetězcem, která je koncově substituovaná skupinou acetidin-1 -yl, 4-methyl-homopiperazino nebo 4-ethyl-homopiperazino,
• •• 4· ······* · · skupinu 1-methyl-piperidin-4-yloxy nebo 1-ethyl-piperidin-4-yloxy, skupinu (1-methyl-piperidin-4-yl)-Ci.3 -alkyloxy nebo (1 -ethyl-piperidin4-yí)-Ci-3 -alkyloxy, zejména ty, kde znamenají
Ra atom vodíku,
Rb skupinu 1-fenylethyl nebo skupinu fenyl, kde je fenylové jádro substituované zbytky Ri a R2, přičemž
Ri a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu,
X atom dusíku,. ..... . _____________ ________________________________ _______..._________________________ -.....
A skupinu imino,
B skupinu karbonyl,.
C skupinu 1,2-vinylen, ethinylen nebo 1,3-butadien-1,4-ylen,
D skupinu methyl,
E skupinu dimethylamino, diethylamino, bis-(2-methoxy-ethyl)-amino,
N-methyl-N-(2-methoxy-ethyl)-amino, N-ethyl-N-(2-methoxy-ethyl)amino, N-methyl-N-cyklopropyl-amino, N-methyl-N-(1-methoxy-2propyl)-amino, N-methyl-N-(2-methoxy-propyl):amino, N-methyl-N-(3methoxy-propyl)-amino, N-methyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl)-amino, N-methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)-amino, N-methyl-N-(tetrahydrofuran2-ylmethyl)-amino nebo N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-amino, skupinu pyrrolidino, piperidino nebo morfolino případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu piperazino, která je v poloze 4 substituovaná skupinou methyl, ethyl, cyklopropylmethyl nebo 2-methoxy-ethyl, skupinu S-oxido-thiomorfolino, skupinu 2-(methoxy-methyl)-pyrrolidino, 4-hydroxy-piperidino nebo 4-methoxy-piperidino, nebo D společně s E atom vodíku, skupinu methyl, fenyl nebo ethoxykarbonyl a
Rc skupinu cyklopropylmethoxy, cyklobutyloxy nebo cyklopentyloxy, skupinu tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy nebo tetrahydrofuran-2-ylmethoxy, • ·
- 28 skupinu C2-4 -alkoxy s přímým řetězcem, která je koncově substituovaná skupinou acetidin-1 -yl nebo 4-methyl-homopiperazino, skupinu 1-methyl-piperidin-4-yloxy nebo skupinu (1-methyl-piperidin-4-yl)-Ci.3 -alkyloxy, jejich tautomery, stereoizomery a jejich soli.
Například jsou uvedeny následující zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I:
(a) 4[(Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)propyloxy]-6[(vinylkarbonýl)aminoj-chinazolin, (b) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin a (c) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin a jejich soli.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou vyrobit například následujícími způsoby:
a) Provede se reakce sloučeniny obecného vzorce (II)
N , (II
| • ···· • · | • « · • · · · | • · • · | A · |
| • · | • A | • · | |
| • · · | • · · | « A | |
| • · · | • · | • A | |
| • · ·· | • · · · · · · | • A | A · |
| -* |
kde
Ra až Rc, A a X jsou definované výše uvedeným způsobem, se sloučeninou obecného vzorce (III)
Zx - B - C - D - E (III), kde
B až E jsou definované výše uvedeným způsobem a
Zi znamená odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, například atom chloru nebo bromu, nebo skupinu hydroxy.
Reakce se provede případně v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan popřípadě za přítomnosti anorganické nebo organické baze a případně za přítomnosti dehydratačního prostředku vhodně při teplotách mezi -50 a 150°C, výhodně při teplotách mezi
Se sloučenou obecného vzorce III, kde ΖΊ znamená odštěpitelnou skupinu, se provede reakce případně v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzol, toluol, chlorbenzol, tetrahydrofuran, benzol/tetrahydrofuran nebo dioxan vhodně za přítomnosti terciární organické baze jako je triethylamin, pyridin nebo 2-bimethylaminopyridin, za přítomnosti N-ethyl-diisopropylaminu (Hunigova baze), přičemž mohou tyto organické baze také současně sloužit jako rozpouštědla, nebo za přítomnosti jedné anorganické baze jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo
- 30 hydroxid sodný vhodně při teplotách mezi -50 a 150°C, výhodně při teplotách mezi-20 a 80°C.
Se sloučeninou obecného vzorce III, kde znamená skupinu hydroxy, se provede reakce výhodně za přítomnosti dehydratačního prostředku, např. za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chloromravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, hexamethyldisilazanu, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu(N-hydroxysukcin-imidu nebo 1-hydroxybenztriazolu a případně navíc za přítomnosti 4-dimethylamino-pyridinu, Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu nebo trifenylfosfinu/ chloridu uhličitého vhodně v rozpouštědle jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran, dioxan, toluol, chlorbenzen, dimethylsulfoxid, ethylenglykolmonomethylether, ethylenglykoldiethylether nebo sulfolan a případně za přítomnosti urychlovače reakce jako je 4-dimethylaminopyridin při teplotách mezi -50 a 150°C, výhodně však při teplotách mezi -20 a 80°C.
b) Pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde je zbytek Evázán na zbytek D atomem dusíku.
Reakce sloučeniny obecného vzorce (IV),
Rh
kde
Ra až Rc, A až D a X jsou definované výše uvedeným způsobem a
• '»9 9 9
· · · · « 9 9 9 «' • 9 9 9 • 9 9 9 9
9 9 9
9999999 9 9
Z2 znamená odštěpitelnou skupinu jako je atom halogenu, skupina hydroxy nebo sulfonyl substituovanou atomem chloru nebo bromu, skupina methansulfonyloxy nebo p-toluensulfonyloxy, se sloučeninou obecného vzorce (V),
Η - E' (V) kde
E' znamená jeden z výše zbytků uvedených pro E, který je vázán na zbytek D atomem dusíku.
Reakce se podle potřeby provede v rozpouštědle jako je isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioxan, toluol, chlorbenzen, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, methylenchlorid, ethylenglykolmonomethylether, ethylenglykoldiethylether nebo sulfolan případně za přítomnosti anorganické nebo terciární organické baze, např; uhličitanu sodného nebo uhličitanu draselného, terciární organické, baze, např. triethylaminu, nebo za přítomnosti N-ethyl•;diisopropylaminu (Hunigova baze), přičemž tyto organické baze mohou současně také sloužit jako rozpouštědla, a případně za přítomnosti urychlovače reakce jako je halogenid alkalických kovů při teplotách mezi -20 a 150°C, výhodně však při teplotách mezi -10 a 100oC. Reakce se však také může provést bez rozpouštědla nebo v přebytku používané sloučeniny obecného vzorce V.
Získá-li se sloučenina podle vynálezu obecného vzorce I, která obsahuje skupinu amino, alkylamino nebo imino, může se tato sloučenina převést acylací nebo sulfonylací na odpovídající acylovou nebo sulfonylovou sloučeninu obecného vzorce I, nebo
- 32 • 9 ♦· « sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu amino, alkylamino nebo imino, může se tato sloučenina převést alkylaci nebo reduktivní alkylaci na odpovídající alkylovou sloučeninu obecného vzorce I, nebo sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skůpinu karboxy nebo hydroxyfosforyl, může se tato sloučenina převést esterifikací na odpovídající ester obecného vzorce I, nebo sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu karboxy nebo esterovou skupinu, může se tato sloučenina reakcí s aminem převést na odpovídající amid obecného vzorce I.
Dodatečná esterifikace se případně provede v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan nebo zvláště výhodně v odpovídajícím alkoholu případně za přítomnosti kyseliny jako je kyselina chlorovodíková nebo za přítomnosti dehydratačního činidla, např. za. přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové,. kyseliny toluensulfonové, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysukcinimidu nebo 4- π y d rOXy- b e nZÍ ri aZO i U 3 p Γ i p 3 d h c ΓΪ5 VŤC Z 3 p Γ ito iTi Γι O S i i ~ 4-ui ©tti y I 3 ΓπϊΓι Ο pyridinu, Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu nebo trifenyl-fosfinu/tetrachlormethanu, vhodně při teplotách mezi-0.a 150°C, výhodně při teplotách mezi 0 a 80°C.
Dodatečný vznik esteru se může také probíhat tak, že se provede reakce sloučeniny, která obsahuje skupinu karboxy nebo hydroxyfosforyl, s odpovídajícím alkylhalogenidem.
Dodatečná acylace nebo sulfonylace se případně provede v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan s odpovídajícím acylovým nebo sulfonylovým derivátem případně za přítomnosti terciární organické baze nebo za přítomnosti anorganické baze nebo za přítomnosti dehydratačního činidla, např. za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chloromravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, kyseliny sírové, kyseliny methansulfonové, kyseliny toluensulfonové, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu, N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxysukcinimidu nebo 1-hydroxybenztriazolu a případně navíc za přítomnosti 4-dimethylamino-pyridinu, N,N'-karbonyldiimidazolu nebo trifenylfosfinu/tetrachlormethanu, vhodně při teplotách mezi 0 a 150°C, výhodně při teplotách mezi 0 a 80°C.
Dodatečná alkylace se případně provede v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel jako je methylenchlorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan alkylačním prostředkem jako je odpovídající halogenid nebo ester, kyseliny sulfonové, např. methyljodidem, ethylbromidem, dimethylsulfátem nebo benzylchloridem, případně za přítomnosti terciární organické baze nebo za přítomnosti anorganické baze vhodně při teplotách mezi 0 a 150°C, výhodně přiteplotách mezi 0 a 100°C.________________.„________ ___________....___________... .... _________________-________
Dodatečná reduktivní alkylace se provede odpovídající karbonylovou sloučeninou jako je formaldehyd, acetaldehyd, propionaldehyd, aceton nebo butyraldehyd za přítomnosti komplexního hydridu kovu jako je borhydrid sodný, borhydrid lithný, triacetoxyborhydrid sodný nebo kyanoborhydrid sodný vhodně při hodnotě pH 6 - 7 a při pokojové teplotě nebo za přítomnosti hydrogenačního katalyzátoru, např. vodíkem za přítomnosti paládia/aktivní uhlí, při tlaku vodíku 1 až 5 bar (1 bar = 0,1 MPa). Methylace se může provést také za přítomnosti kyseliny mravenčí jako redukčního činidla při zvýšených teplotách, např. při teplotách mezi 60 a 120°C.
:· · · ·
- 34 Dodatečný vznik amidu se provede reakcí odpovídajícího reaktivního derivátu karboxylové kyseliny s odpovídajícím aminem případně v rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel jako je methylenchiorid, dimethylformamid, benzen, toluen, chlorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran nebo dioxan, přičemž může používaný amin současně sloužit jako rozpouštědlo, případně za přítomnosti terciární organické baze nebo za přítomnosti anorganické baze nebo s odpovídající karboxylovou kyselinou za přítomnosti dehydratačního prostředku, např. za přítomnosti isobutylesteru kyseliny chlormravenčí, thionylchloridu, trimethylchlorsilanu, chloridu fosforitého, oxidu fosforečného, Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiímidu, N,N-dicyklohexylkarbodiimidu/N-hydroxy-sukcinimidu nebo 1-hydroxy-benztriazolu a případně navíc za přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu, Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu nebo trifenylfosfinu/tetrachlormethanu, vhodně při teplotách mezi 0 a 150°C, výhodně při teplotách mezi 0 a 80°C.
U výše popsaných reakcí mohou být reaktivní skupiny jako je skupina hydroxy, karboxy, fosfono, O-alkyl-fosfono,. amino, alkylamino nebo imino případně během reakce chráněny obvyklými ochrannými skupinami, které se po reakci opět odštěpí. '
Například jako ochranná skupina pro skupinu hydroxy přichází v úvahu skupina trimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, terč.-butyl, trityl, benzyl nebo tetrahydropyranyl, jako ochranná skupina pro skupinu karboxy přichází v úvahu skupina trimethylsilyl, methyl, ethyl, terč.-butyl, benzyl nebo tetrahydropyranyl, jako ochranná skupina pro skupinu fosfono přichází v úvahu skupina alkyl jako skupina methyl, ethyl, isopropyl nebo n-butyl, skupina fenyl nebo benzyl qc _ ;’···♦··
O \J »«♦»«· «·· ·· ··· ·<«· ·· a jako ochranná skupina pro skupinu amino, alkylamino nebo imino přichází v úvahu skupina formyi, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxykarbonyl, terc.-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, benzyl, methoxybenzyl nebo 2,4-dimethoxybenzyl a pro skupinu amino navíc skupina ftalyl.
Případně následné odštěpení použité ochranné skupiny probíhá například hydrolyticky ve vodném rozpouštědle, např. ve vodě, isopropanol/voda, kyselině octová/voda, tetrahydrofuran/voda nebo dioxan/voda, za přítomnosti kyseliny jako je kyselina trifluoroctová, kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová nebo za přítomnosti baze alkalických kovů jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo aproticky, např. za přítomnosti jodtrimethylsilanu, při teplotách mezi 0 a 120°C, výhodně při teplotách mezi 10 a 100°C.
Odštěpení zbytku benzyl, methoxybenzyl nebo benzyloxy však probíhá například hydrogenolyticky, např. vodíkem za přítomnosti katalyzátoru jako je paládium/aktivní uhlí ve vhodném rozpouštědle jako je methanol, ethanol, ethylester kyseliny octové nebo ledové kyseliny octové případně za přídavku kyseliny jako je kyselina chlorovodíková při teplotách mezi 0 a 100°C, výhodně však při pokojových teplotách mezi 20 a 60°C, a při tlaku vodíku 1 až bar (1 bar = 0,1 MPa),výhodně však 3 až5 bar. Odštěpení zbytku 2,4----------dimethoxybenzyl však probíhá výhodně v kyselině trifluoroctóvé za přítomnosti anisolu.
Odštěpení zbytku terč.-butyl nebo terc.-butyloxykarbonyl probíhá výhodně působením kyseliny jako je kyselina trifluoroctová nebo kyselina chlorovodíková nebo působením jodtrimethylsilanu případně za použití rozpouštědla jako je methylenchlorid, dioxan, methanol nebo diethylether.
Odštěpení zbytku trifluoracetyl probíhá výhodně působením kyselinou jako je kyselina chlorovodíková případně za přítomnosti rozpouštědla jako je kyselina octová při teplotách mezi 50 a 120°C nebo působením hydroxidu sodného
- 36 případně za přítomnosti rozpouštědle jako je terahydrofuran při teplotách mezi 0 a 50°C.
Odštěpení zbytku ftalyl probíhá výhodně za přítomnosti hydrazinu nebo primárního aminu jako je methylamin, ethylamin nebo n-butylamin v rozpouštědle jako je methanol, ethanol, isopropanol, toluen/voda nebo dioxan při teplotách mezi 20 a 50°C.
Štěpení jen jednoho zbytku alkyl skupiny Ο,Ο'-dialkylfosfono probíhá například jodidem sodným v rozpouštědle jako je aceton, ethyl-methylketon, acetonitril nebo dimethylformamid při teplotách mezi 40 a 150°C, výhodně však při teplotách mezi 60 a 100°C.
Odštěpení obou zbytků alkyl skupiny Ο,Ο'-dialkylfosfono probíhá například jodtrimethylsilanem, bromtrimethylsilanem nebo chlortrimethylsilan/jodidem sodným v rozpouštědle jako je methylchlorid, chloroform nabo acetonitril při teplotách mezi 0°C a teplotou varu reakční směsi, výhodně však při teplotách mezi 20 a 60°C.
Dále se mohou získané, sloučeniny obecného vzorce I, jak již bylo uvedeno výše, rozdělit na své enantiomery a/nebo diastereomery. Tak se mohou například směsi cis/trans rozdělit na své cis a trans isomery a sloučeniny alespoň s jedním opticky aktivním atomem uhlíku na své enantiomery.
Tak se například mohou získané směsi cis/trans rozdělit chromatograficky na své cis a trans izomery, získané sloučeniny obecného vzorce I, které se vyskytují v racemátech, se mohou známými způsoby (viz Allinger N.L. a Eliel E.L. v „Topics in Stereochemistry“, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) rozdělit na své optické antipody a sloučeniny obecného vzorce I alespoň s 2 asymetrickými atomy uhlíku se mohou na základě svých fyzikálně-chemických rozdílů známými způsoby, např. chromatograficky a/nebo frakční krystalizaci,
| Λ | « 44 ·· 4 4 4 4 4' 4 | 4 4 4 | |
| 4 | |||
| • · | • 9 | 4 4 4 4 4 4 4 4 4 | 4 |
| « 4 | 9 | 4 4 · ♦ | 4 |
| • 9 4 4 | 4 44 44 4 4 ·♦ | 4 4 |
rozdělit na své diastereomery, které se mohou výše uvedeným způsobem následně dělit na enantiomery, pokud vznikají v racemické formě.
Dělení enantiomerů probíhá výhodně kolonovým dělením na chirálních fázích nebo rekrystalizací z opticky aktivního rozpouštědla nebo reakcí s opticky aktivní látkou tvořící s racemickou sloučeninou soli nebo deriváty jako např. estery nebo amidy, zejména kyseliny a její aktivované deriváty nebo alkoholy, 4 dělení diastereomerní směsi solí nebo derivátu získaných tímto způsobem, např. na základě rozdílné rozpustnosti, přičemž se z čistých diastereomerních solí nebo derivátů mohou působením vhodného prostředku uvolňovat volné antipody. Zvláště obvyklé opticky aktivní kyseliny jsou např. formy D a L „ kyseliny vinné nebo kyseliny dibenzoylvinné, di-o-tolylvinné, jablečné, mandlové, kafrsulfonové, glutaminové, asparaginové nebo chinové. Jako '· opficky aktivní alkohol přichází v úvahu například (+) - nebo (-) - mentol a jako opticky aktivní acylový zbytek v amidech například (+) - nebo (-) mentyloxykarbonyl.
Dále se mohou získané sloučeniny vzorce I převést na své soli, zejména pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami. Jako kyseliny zde přicházejí:~v~ úvahu například----------kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina methansulfonová, kyselina fosforečná, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina mléčná, kyselina citrónová, kyselina vinná nebo kyselina maleinová.
Kromě toho se mohou takto získané nové sloučeniny vzorce I, pokud tyto sloučeniny obsahují skupinu karboxy, hydroxyfosforyl, sulfo nebo 5-tetrazolyl, podle potřeby následně převést na své soli s anorganickými nebo organickými bázemi, zejména pro farmaceutické použití na své fyziologicky přijatelné soli. Jako baze zde například přicházejí v úvahu hydroxid sodný, hydroxid draselný, arginin, cyklohexylamin, ethanolamin, diethanolamin a triethanolamin.
- 38 • *
Sloučeniny obecného vzorce II až V používané jako výchozí látky jsou částečně známé z literatury nebo se získájí způsoby, které jsou známé z literatury (viz příklady I až VII).
Výchozí sloučenina obecného vzorce II se například získá reakcí 7-fluor-6nitrosloučeniny substituované v poloze 4 s odpovídajícím alkoholátem a následnou redukcí takto získané nitrosloučeniny nebo výchozí sloučenina obecného vzorce IV se získá reakcí 7-fluor-6nitrosloučeniny substituované v poloze 4 s odpovídajícím alkoholátem, následnou redukcí takto získané nitrosloučeniny a následně acylací s odpovídající sloučeninou.
Jak již bylo výše uvedeno, mají sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 1 a jejich fyziologicky přijatelné soli hodnotné farmakologické vlastnosti, zejména inhibiční účinek na přenos signálu zprostředkovaný receptorem epidermálního růstového faktoru (Epidermal Growth Factor-Receptor (EGFR)), přičemž tyto sloučeniny samotné mohou například působit inhibičním
------------ úči n ke m I ig and ové vazby, recepto rové d i m e rizace. neb o ty ros i n ki n ázy. Kro mě toho je možné, že se blokuje přenos signálu na další níže položené složky.
Biologické vlastnosti nových sloučenin byly zjištěny následovně:
Inhibice přenosu signálu zprostředkovaného EGF-R se může například prokázat buňkami, které exprimují lidský EGF-R a jejichž přežití a proliferace závisí na stimulaci pomocí EGF popř. TGA-alfa. Zde byl použita buněčná linie myšího původu závislá na interleukin-3 (IL-3), která která byla geneticky pozměněna tak, že exprimuje funkční lidský receptor EGF-R. Proliferace těchto buněk označených F/L-HERc se proto může stimulovat buď myší IL-3 nebo pomocí EGF (viz Růden, T. et al. v EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) a Pierce, J.H. et al. v Science 239, 628-631 (1988)).
| • ♦ ·«♦ • 0 | 0 40 ·· '0 0' 0 0' 0 0 | 0 4 |
| • 4 | 4 4 '4 0 | |
| 4 4 0 | 0 0 0 0 0 | |
| • I 4 0 | 4 4 4 4 | |
| • 4 » ·♦ | 404 00 04 4 4 | 0 0 |
Jako výchozí materiál pro buňky F/L-HERc sloužila buněčná linie FDC-P-i, jejíž výroba byla posána Dexterem, T.M. et al. v J.Exp.Med. 152. 1036-1047 (1980). Alternativně se také mohou použít jiné buňky závislé na růstovém faktoru (viz například Pierce, J.H. et al. v Sience 239, 628-631 (1988), Shibuya, H et al. v Cell 70, 57-67 (1992) a Alexander, W.S. et.al. v EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). Pro expresi lidské EGF-R cDNA (viz Ullrich, A. et al. v nátuře 309, 418-425 (1984)) byly použity rekombinantní retroviry, které byly popsány v Ruden, T. et al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) s tím rozdílem, že pro expresi EGF-R cDNA byl použit retrovirální vektor LXSN ( viz Miller, A.D. et al. v BioTechniques 7, 980-990 (1989)) a jako obalové buňky sloužily linie GP+E86 (viz Markowitz, D. et al. v J.Virol. 62, 1120 -1124 (1988)).
Test byl proveden následovně:
Buňky F/L-HERc byly v prostředí RPMI/1640 (BioWhittaker) doplněny 10% fetálním hovězím sérem (FCS, Boehringer mannheim), 2 mM glutaminu (BioWhittaker), standardním antibiotikem a 20 ng/ml lidského EGF (Promega) a kultivovány při teplotě 37°C a 5% CO2. Pro zjištění inhibičního účinku sloučenin podle vynálezu bylo kultivováno 1,5 x 104 buněk na jamku v trojím uspřádání (triplikát) v destičkách s 96 jamkami ve výše uvedém prostředí (200 _iili_přičemž byla proliferace buněk stimulována buď EGF (20 ng/ml) nebo myším IL-3. Jako zdroj pro IL-3 sloužil nadbytek kultury buněčné linie X63/0 mlL-3 (viz Karasuyma, H. et al. in Eur.J.immunol. 18, 97-104 (1988)). Sloučeniny podle vynálezu byly rozpuštěny ve 100% dimethylsulfoxidu (DMSO) a přidány v různých zředěních ke kulturám, přičemž maximální koncentrace DMSO činila 1%. Kultury se inkubovaly 48 hodin při teplotě 37°C.
Pro stanovení inhibičního účinku sloučenin podle vynálezu byl měřen relativní počet buněk testem cell titer 96™ aqueous non-radioactive cell proliferation assay (Promega) v jednotkách O.D. Relativní počet buněk byl přepočten na ·· AA
A 'A A fc
A A · '· · A A
A e e
A ···· ♦ u odvozena
-40 - · , : ·
AAA *· * procenta kontroly (buňky F/LHERc bez inhibitoru) a byla koncentrace účinné látky, která inhibuje proliferaci buněk na 50% (IC50)· Tím byly získány následující výsledky;
| Sloučenina (č.příkladu) | Inhibice proliferace závislé na EGF IC50 [nM] |
| 1 | < 0,35 |
| 2(3) | 0,35 |
| 1 (7) | < 0,5 |
| 3 | 5 |
| 3(1) | 0,2 |
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I tak inhibují přenos signálu tyrokinázami, jak bylo ukázáno na příkladu lidského receptoru EGF, a jsou proto požitelné pro léčbu patofyziologických procesů, které jsou vyvolány hyperfunkcí tyrozinkináz; Jsou to např. benigní nebo maligní tumory, zejména tumory epiteliálního a neuroepiteliálního původu, metastázování a abnormální proliferace vaskulárních endotelových buněk (neoangiogenese).
Sloučeniny podle vynálezu jsou také použitelné pro prevenci a léčbu onemočnění dýchacích cest a plic, která jsou provázena zvětšenou nebo změněnou produkcí hlenu, která je vyvolaná stimulací tyrosinkináz, jako např. při zánětlivých onemocnění dýchacích cest, jako je chronická bronchitida, chronická obstruktivní bronchitida, astma nebo sinusitida, cystická fibróza, nedostatek a1-antitrypsinu, nebo při kašli, piicním emfyzému, plicní fibróze a hyperreaktivních dýchacích cestách.
Sloučeniny jsou také vhodné pro léčbu onemocnění trávicího traktu a žlučových cest a žlučníku, které jsou spojeny s poruchou aktivity tyrosinkinázy, které například vznikají při chronických zánětlivých změnách,
- 41 jako je cholecystitida, Crohnova nemoc, Colitis ulcerosa, vředy v trávicím traktu, nebo které se vyskytují při onemocněních trávicího traktu spojených se zvětšenou sekrecí, jako je Menetrierova nemoc, secernujícíí adenomy a syndromy ztráty proteinu.
Kromě toho se mohou sloučeniny obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelné soli použít pro léčbu jiných onemocnění, která jsou způsobena aberantní (odchylnou) funkcí tyrosinkináz, jako je např. epidermální hyperproliferace (lupénka), zánětlivé procesy, onemocnění imunitního systému, hyperproliferace hematopoetických buněk atd.
Na základě svých biologických vlastností se mohou sloučeniny podle vynálezu používat samotné nebo v kombinaci s jinými farmakologicky účinnými sloučeninami, například v tumorové terapii v monoterapii nebo v kombinaci s jinými anti-tumorovými terapeutiky, například v kombinaci s inhibitory topoizomerázy (např. etopozidy), inhibitory mitózy (např. vinblastin), se sloučeninami reagujícími s nukleovými kyselinami (např. cis-platina, cyklofosfamid. adriamycin), hormonálními protilátkami (např. tamoxifen), inhibitory metabolických procesů (např. 5-FU atd.), cytokiny (např. interferony), protilátkami atd. Tyto sloučeniny se mohou použít pro léčení onemocnění dýchacích cest buď samotné nebo v kombinaci s jinými terapeutiky dýchacích cest, jako jsou např. sekretolyticky, broncholyticky působící látky a/nebo látky potlačující zánět. Tyto látky se mohou rovněž podávat při léčbě onemocnění v oblasti trávicího traktu buď samotné nebo v kombinaci s iáktami/ovlivňujícími sekreci nebo motilitu. Tyto kombinace se mohou podávat buď současně nebo následně.
Použití těchto sloučenin buď samotných nebo v kombinaci s jinými účinnými látkami může probíhat intravenózně, subkutáně, intramuskulárně, intraperitoneálně, intranasálně, inhalací nebo transdermálně nebo orálně, přičemž jsou pro inhalaci vhodné zejména aerosolové formulace.
| • ··♦· • ' 9 | 9 9 9 • 9 · 9 | 99 9 9' | 9 9 |
| • 9 | 9 '9 | 9 9 | |
| • * '* | 9 9 | 9 9 9 | |
| 9 9 9 | 9 9 | 9 9 | |
| 9« 99 | • 9 9 9 99 9 | • 9 | 9 · |
Při farmaceutické aplikaci se sloučeniny podle vynálezu zpravidla používají u teplokrevných obratlovců, zejména u lidí, v dávkách 0,01 -100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,1 -15 mg/kg. Pro podávání se tyto sloučeniny zapracují do jednoho nebo více obvyklých inertních nosičů a/nebo ředidel, jako je např. kukuřičný škrob, mléčný cukr, surový cukr, mikrokrystalická celulóza, stearan hořečnatý, polyvinylpyrrolidon, kyselina citrónová, kyselina vinná, voda, voda/ethanol, voda/glycerol, voda/sorbit, voda/polyethylenglykol, propylenglykol, stearylalkohol, karboxymethylcelulóza nebo látky s obsahem tuku jako tvrdý tuk nebo jejich vhodné směsi v obvyklých galenických prostředcích jako jsou tablety, dražé, kapsle, prášek, suspenze, roztoky, spreje nebo čípky.
Následující příklady mají předkládaný vynález blíže objasnit aniž by jej omezovaly.
fcfc··
- 43 fcfc ·· '· '9 «'·. · • fc · • fcfc fc fc ·· • fc · · ··
Příklady provedení vynálezu
Výroba výchozích sloučenin:
Příklad I
6-Amino-4-f(3-bromfenvl)aminol-7-f3-(1-methyl-piperidin-4-vl)propvloxv1chinazolín
1,00 g 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)propyloxy]-6-nitrochinazolinu se rozpustí v 16 ml vody, 35 ml ethanolu a 1,3 ml ledové kyselině octové a zahřeje k varu. Potom se za míchání přidá 540 mg práškového železa. Reakční směs se ještě ca. 35 minut zahřívá pod zpětným tokem. Pro zpracování se ochlazená reakční směs zředí 15 ml ethanolu, alkalicky upraví 15 N hydroxidem sodným, smíchá s 20 g extrelutu a ca. 20 minut míchá. Vzniklá sraženina se odsaje a následně promyje 200 ml teplého ethanolu. Filtrát se zkoncentruje, přidá-se ca. 30 ml vody a extrahuje se 3x po 70 ml methylenchloridu/methanolu (9:1). Spojené extrakty se suší nad síranem sodným a zahustí, přičemž zůstane béžové zbarvená pevná látka.
Výtěžek:. 716 mg (76% teoretického výtěžku)
Teplota tání: 191-198°C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 470, 472 [M+H]+
Analogicky k příkladu I se mohou získat následující sloučeniny:
(1) 6-Amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[2-(1-methyl-piperidin-4-yl)ethoxyjchinazolin
Teplota tání: - 197°C • ·· ·
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 456, 458 [M+H]+ (2) 6-Amino-4-[(3-bromofenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)methoxy]chinazolin
Teplota tání: 207-208°C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 442, 444 [M+H]+ (3) ' 6-Amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)oxy]chinazolin
Teplota tání: 170°C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 428, 430 [M+H]+ (4) 6-Amino-4-[(3-chlor-4Tluorfenyl)amino]-7-cyklopropylmethoxychinazolin
Teplota tání: 209°C
Hodnota Rf: 0,68 (silikagel, ethylacetát) (5) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklobutyloxy-chinazolin
Hodnota Rn_0,32 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 3:4)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 359, 361 [M+H]+ (6) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklopentyloxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,33 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 373, 375 [M+H]+ (7) 6-Amino-4-[(R)-(1-fenyl-ethyl)amino]-7-cyklobutyloxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,28 (silikagel, ethylacetát)
- 45 βββ »· »ββ β.#4· *·
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (8) 6-Amino-4-[(R)-(1-fenyl-ethyl)amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,54 ( silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 335 [M+H]+ (9) 6-Amino-4-[(R)-(1-fenyl-ethyl)amino]-7-cyklopentyloxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 349 [M+H]+ (10) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fíuorfenyl)amino]-7-[3-(1 -methyl-piperidin-4-yl)propyloxyj-chinazolin
Hodnota Rf: 0,12 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 444, 446 [M+H]+ (11) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[(tetrahydrofuran-2-yljmethoxy]-chinazolin
Teplota tání: , ., .... _ ... 162-16,41C.........-............„.............................
Hodnota Rf: 0,55 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 387, 389 [M-H]' (12) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
Hodnota Rf: 0,27 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI ): m/z = 373, 375 [M-H]'
| • AAAA • A | A 9« AA A A | • A • A | A A |
| • « | • A | • A | |
| • · · | A A A | -· A | |
| A · · | • A | • A | |
| « A AA | AA· AA·· | • A | .A A |
(13) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[(tetrahedropyran-4-yl)oxy]chinazolin
Hodnota Rf: 0,41 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 387, 389 [M-H]' (14) 6-Amino-4-[(R)-(1 -fenyl-ethyl)amino]-7-[2-(azetidin-1 -yl)-etho,xy]chinazolin
Hodnota Rf: 0,37 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 364 [M+H]+ (15) 6-Amino-4-[(R)-(1-fenyl-ethyl)amino]-7-[2-(4-methylperhydro-1,4diazepin-1 -yl)-ethoxy]-chinazolin
Hodnota Rf: 0,10 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok aminiaku = 90:10:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 421 [M+H]+ (16) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-(4-methylperhydro-1,4diazepin-1-yl)-propyloxy]-chinazolin
Hodnota Rí:’ ~ 0,O9-(siíikagelrmethyíenehior4d/methanol/kon-— centrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 459, 461 [M+H]+ (17) 6-Amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-(azetidin-1-yl)-propyloxy]chinazolin
Hodnota Rf: 0,11 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 402, 404 [M+H]+
O*/ >·' ' 3 3+ 3>0 . y> (3, -<!>
*0 3
3Λ '3 j 5 S
Příklad II
-47,□ ·) Q.
)6í ({1.^<Ψ'>ρίηΓ/Ε·<ίη-4 -Ju,·
9i'i. o “' '
4-f(3-Bromfenvl)amino1-7-f3-(1-methýl-piperidin-4-vl)propyloxv1-6-nitrochinazolin r ί * <·.7 v' 1 j
K roztoku z 1,45 g 3-(1-methyl-piperidin-4-yl)-propan-1-olu ve 40 ml tetrahydrofuranu se přidá 360 mg hydridu sodného. Vzniklá bílá suspenze se míchá 15 minut při teplotě 65°C, ochladí a přidá se 1,45 g 4-[(3-bromfenyl)amino]-7-fluor-6-nitro-chinazolinu, přičemž se směs rázem zbarví tmavě červeně. Reakční směs se nejprve ještě 10 minut míchá při pokojové teplotě, následně se zahřeje a míchá 45 minut při ΐβρΙοίέ*65°Ο. Protože reakce ještě není dokončená, přidá se ještě jednou 150 mg hydridu sodného a míchá dalších 45 minut při teplotě 65°C. Na rotačním odpařováku se oddestiluje rozpouštědlo a hnědý zbytek se smíchá s 50 ml ledové vody. Vodná fáze se i - ·-» i ř , - .
extrahuje methylenchloridem. Spojené extrakty se promyjí vodou, suší nad síranem sodným a zkoncentrují. Surový produkt se čistí chromatograficky na silikagelové koloně roztokem methylmethylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodným amoniak (90:10:0,05).
JVýtěžeký
Hodnota Rf:
1,30 g (65% teoretického výtěžku)
0,28 (silikagel, roztok-methylenchlorid/methanol/konc. vodný amoniak = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 5ΌΌ, 5Ό2 [M+l .o<~ n
Analogicky,k příkladu II se získají následující sloučeniny: .
(ccvcot ·♦· >« rií- · ’-ν.Ήί..·· · ~ - ·(. -o „foC „:.;í ar«.-4ř:· ,'b^·'.· (1))íCt4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[24(1'-methyl-piperidin-4-yl)-éthoxy]-6-nitrochinazolin . , /1· :·'·τ ...o , 7. . ?· ,,ν-'-Μ
Teplota tání: 152°C
Hmotnostní spektrum (ESI+): ní/ž^^867488~[M+H]±--····
- 48 ··· ···· (2) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[(1 -methyl-piperidin-4-yl)-methoxy]-6-nitrochinazolin
Teplota tání: 205-207°C
Hmotnostní spektrum (ESl+): m/z = 472, 474 [M+H]+ (3) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)oxy]-6-nitrochinazolin
Teplota tání: 219°C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 458, 460 [M+H]+ (4) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklopropylmethoxy-6-nitro-chinazolin (provedení v dimethylformamidu s terc.-butylátem draselným jako baze)
Teplota tání: 211-213°C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 389, 391 [M+H]+ (5) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklobutyloxy-6-nitro-chinazolin (provedení v dimethylformamidu v terc.-butylátem draselným jako baze)
Teplota tání: 235°C
Hodnota Rf: 0,65 (siiikagel, cyklohexan/ethylacetát = 3:4) (6) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-cyklopentyloxy-6-nitro-chinazolin (provedení v dimethylformamidu s terc.-butylátem draselným jako baze)
Teplota tání: 230°C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 403, 405 [M+H]+
- 49 to · (7) 4-[(R)-(1-Fenyl-ethyl)amino]-7-cyklobutyloxy-6-nitro-chinazolin (provedení v dimethylformamidu s terc.-butylátem draselným jako baze)
Teplota tání: 108-110°C
Hodnota Rf: 0,54 (silikagel, ethyíacetát) (8) 4-[(R)-(1-Fenyl-ethyl)amino]-7-cyklopropylmethoxy-6-nitro-chinazoli (provedení v dimethylformamidu s terc.-butylátem draselným jako baze)
Teplota tání: ' 155°C
Hodnota Rf: 0,24 (silikagel, cklohexan/ethylacetát = 1:1) (9) 4-[(R)-(1-Fenyl-ethyl)amino]-7-cyklopentyloxy-6-nitro-chinazolin (provedení v dimethyfomamidu s terc.-butylátem draselným jako baze) ^Hodnota Rf 0,24 (silikagel, petrolether/ethylacetát=1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 379 [M+H]+ ·' (10) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-nitro-7-[3-(1-methylpiperidin-4-yl)propyloxyj-chinazolin .
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostníspektrum (ESI+): m/z = 474, 476 [M+H]+ (11) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-6nitro-chinazolin (provedení v dimethylformamidu s terc.-butylátem draselným jako baze)
Hodnota Rf.- 0,47 (silikagel, ethyíacetát)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 417, 419 [M-H]' (12) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-6-nitrochinazolin (provedení v dimethylformamidu s terc.-butylátem draselným jako baze)
Hodnota Rf:
0,45 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 403, 405 [M-H] (13) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[(tetrahydropyran-4-yl)oxy]-6-nitrochinazolin (provedení v dimethylformamidu s terc.-butylátem draselným jako baze)
Hodnota Rf: 0,41 (silikagel, ethylacetát)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 417, 419 [M-H]' (14) 4-[(R)-(1-fenyl-ethyl)amino]-7-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-athoxy]-6nitro-chinazolin
Hodnota Rf'. 0,12 (silikagel, cyklohexan/ethylacetát = 1:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 439 [M+H]+ (15) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-{[(terc.-butyl-dimethylailyl)oxy]propyloxy}-6-nitro-chinazolin (provedení v dimethylformamidu s terc.butylátem draselným jako baze)
Hodnota Rf·. 0,87 (silikagel, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 507, 509 [M+H]+
Příklad III
4-[(R)-(1-Fenyl-ethyl)amino]-6-nitro-7-fluor-chinazolin
- 51 • ·
Ke 108,8 g 4 chlor-6-nitro-7-fluor-chinazolinu v 800 ml methylenchloridu se za chladu po kapkách přidává roztok 74 ml (P)-l-fenyl-ethylaminu ve 100 ml dioxanu. Směs se míchá přes noc při pokojové teplotě a potom se vytřepe vodou, organická fáze se suší a zkoncentruje. Zbytek se čistí chromatograficky na silikagelové koloně (petrolether/ethylacetát = 1:1).
Výtěžek: 52,9 g (35% teoretického výtěžku)
Teplota tání: 203°C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 313 [M+H]+
Příklad IV
4-f(P)-(1-Fenvl-ethvl)amino1-7-f2-(acetidin-1-vl)-ethoxv1-6-nitro-chinazolin
K '600 mg 4-[(P)-(1-fenyl-ethyl)amino]-7-[2-methylsulfonyloxy-ethoxy]-6-nitrochinazolinu a 0,34 ml acetidinu v 5,0 ml acetonitrilu se přidá 221 mg vysušeného uhličitanu draselného a 50 mg jodidu sodného. Reakční směs se za stálého míchání zahřeje na 70°C. Po jedné hodině se přidají další 3 ml acetonitrilu a směs se ještě 40 hodin míchá při teplotě 70°C. Následně se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu, zbytek se smíchá s ledovou vodou a vypadlá sraženina se odsaje a suší. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem. a extrakt se zahustí. Spojené surové produkty se za účelem čištění rozpustí v ethylacetátu a zamíchají se s malým množstvím silikagelu a 120 mg aktivního uhlí. Suspenze se zfiltruje a filtrát se zahustí, přičemž zůstane žádaný produkt jako žlutá pryskyřice.
Výtěžek: 518 mg (95% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,40 (silikagel, roztok - methylenchlorid/ methanol/konc. vodný amoniak = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ES1+): m/z = 394 [M+H]+
Analogicky k příkladu IV se získají následující sloučeniny:
- 52 (1) 4-[(/?)-(1-Fenyl-ethyl)amino]-7-[2-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)ethoxy]-6-nitro-chinazolin
Hodnota Rf'. 0,30 (silikagel, roztok - methylenchlorid/ methanol/konc. vodný amoniak = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum: (ESI+): m/z = 451 [M+H]+ (2) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1yl)-propyloxy]-6-nitro-chinazolin
Hodnota Rf.· 0,34 (silikagel, roztok - methylenchlorid/ methanol/konc. vodný amoniak = 80:20:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 489, 491 [M+H]+ (3) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-(azetidin-1-yl)-propyloxy]-6-nitrochinazolin
Hodnota Rf? 0,23 (silikagel, roztok - methylenchlorid/ methanol/konc. vodný amoniak = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 432, 434 [M+H]+
Příklad V
44(R)-(1-Fenyl-ethvl)amino1-7-í2-(methansulfonvloxv)-ethoxy1-6-nitrochinazolin
K 8,08 g 4-[(R)-(1-fenyl-ethyl)amino]-7-(2-hydroxy-ethoxy)-6-nitro-chinazolinu a 4,53 ml ethyldiisopropylaminu v 90 ml methylenchloridu se za chlazení ledovou lázní přidává po kapkách roztok z 1,79 ml chloridu kyseliny methansulfonové v 10 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě asi jednu hodinu, přičemž se dále celkem přidá 0,4 ml chloridu kyseliny methansulfonové a 0,5 ml ethyldiisopropylaminu, dokud
- 53 reakce zcela neproběhne. Reakční směs se smíchá s ledovou vodou a nasyceným roztokem uhličitanu sodného, oddělí se organické fáze, promyje vodou, suší nad síranem hořečnatým a zkoncentruje. Smícháním s malým množstvím terc.-butylmethylethem tmavý pryskyřičný zbytek vykrystalizuje, odsaje a suší v exsikátoru.
Výtěžek: 9,72 g (99% teoretického výtěžku)
Teplota tání: 128-134°C
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 431 [M-H]'
Analogicky k příkladu V se získá následující sloučenina:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-(methansulfonyloxy)-propyloxy]-6nitro-chinazolin
Hodnota Rf-. .0,75 (silikagel, roztok - methylenchiorid/ methanol/konc. vodný amoniak = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 471,473 [M+H]+
Příklad VI
4-f(R)-(1-Fenvl-ethvl)amino]-7-(2-hydroxy-ethoxv)-6-nitro-chinazolin
K 8,05 g 4-[(R)-(1-fenyl-ethyl)amino]-7-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethoxy]-6nitro-chinazolinu ve 120 ml methanolu se přidají 2 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při 50°C. Pro zpracování se reakční roztok neutralizuje nasyceným roztokem uhličitanu sodného a zkoncentruje. Pevný zahuštěný zbytek (po odpaření) se pohltí v ethylacetátu. Roztok se promyje vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a zahustí. Nažloutlý zbytek se rozmíchá s 20 ml terc.butylmethyletheru, odsaje a suší v eksikátoru.
Výtěžek: 4,53 g (91% teoretického výtěžku)
- 54 Teplota tání: 192-194°C
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 353 [M-H]
Příklad Vil
4-f(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-(3-hvdroxv-propvloxv)-6-nitro-chinazolin
Vyroben z 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-{[(terc.-butyldimethylsilyl)oxy]propyloxy}-6-nitro-chinazolinu odštěpením ochranné skupiny silyl fluoridem tetrabutyl-amonným v tetrahydrofuranu.
Výtěžek: 94% teoretického výtěžku
Hodnota Rf: 0,61 ( silikagel, roztok - methylenchlorid/ methanol/konc. vodný amoniak = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 391, 393 [M-H]’
Výroba konečných produktů:
Přiklaď 1..... ..... -...................—---------------........................................
4-f(3-Bromfenvl)amino]-7-[3-(1-methvl-piperidin-4-vl)propvloxy]-6-f(vinylkarbonvl)amino]-chinazolin
K roztoku o 300 mg 6-amino-4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin4-yl)propyloxy]-chinazolinu v 7 ml dichlormethanu se přidá 0,28 ml triethylaminu. Reakční směs se ochladí v chladící lázni led/chlorid sodný přibližně na -10°C. Následně se během 10 minut po kapkách přidává roztok o 59 μΐ chloridu kyseliny akrylové v 1 ml tetrahydrofuranu. Chladící lázeň se odstraní a směs se ještě 15 minut míchá při pokojové teplotě. Pro zpracování se na reakční směs nalije 20 ml ledové vody a přidá se 2-3 ml 2N hydroxidu sodného, přičemž vypadne světlá sraženina. Sraženina se odsaje, následně promyje studenou vodou a rozpustí v dichlormethanu. Roztok se suší nad
- 55 síranem sodným a zahustí. Pryskyřičný surový produkt se čistí chromatograficky na silikagelové koloně roztokem methylenchlorid/ methanol/koncentrovaný amoniak (90:10:0,5).
Výtěžek: 118 mg (35% teoretického výtěžku)
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, roztok - methylenchlorid/ methanol/konc. vodný amoniak = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 524, 526 [M+H]+
Analogicky k příkladu 1 se získají následující sloučeniny:
(1) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[2-(1-methyl-piperidin-4-yl)-ethoxy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolin
Teplota tání: 129°C
Hmotnostní spektum (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+ (2) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)-methoxy]-6-[(vinyl________karbonyl)amino]-chinazolin
Teplota tání: 174°C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+ (3) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)oxy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolin
Teplota tání: 166°C
Hmotnostní spektrum (ESl·): m/z = 482, 484 [M+H]+ (4) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)oxy]-6-[(1-oxo-2buten-1-yl)amino]-chinazolin
- 56 ···· ř ·· ··,, • · · « * 1 ΐ • · · · *· • · · · · · · · • · · · · * • β · · · · · · · ·»
Hodnota Rf: 0,67 (silikagel, roztok - methylenchlorid/ methanol/konc. vodný amoniak 40:10:0,5)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+ (5) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)-methoxy]-6-[(1-oxo2-buten-1-yl)amino]-chinazolin
Hodnota Rf: 0,45 (oxid hlinitý, aktivita III; ethylacetát/ methanol = 4:1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 509, 511 [M]+ (6) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[3~(1-methyl-piperidin-4-yl)propyloxy]-6-[(3ethoxylarbonyl-1-oxo-2-propen-1-yl)amino]-chinazolin
Hodnota Rf-. 0,28 (silikagel, roztok - methylenchlorid/ methanol/konc. vodný amoniak = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 596, 598 [M+H]+ (7) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)propyloxy]6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolin
Hodnota Rf: 0,33 (silikagel, roztok - methylenchlorid/ methanol/konc. vodný amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 498, 500 [M+H]+ (8) 4-[(R)-(1-Fenyl-ethyl)amino]-7-[2-(acetidin-1-yl)-ethoxy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolin
Hodnota Rf: 0,60 (silikagel, roztok - methylenchlorid/ methanol/konc. vodný amoniak = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 416 [M-H]'
- 57 (9) 4-[(R)-(1-Fenyl-ethyl)amino]-7-[2-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)ethoxy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolin
Hodnota Rf: 0,37 (silikageí, roztok - methylenchlorid/ methanol/konc. vodný amoniak = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESF): m/z = 473 [M-H]' (10) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1 yl)-propyloxy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolin
Hodnota Rf-. 0,29 (silikageí, methylenchlorid/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (EST); m/z = 513, 515 [M+H]+ (11) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-(acetidin-1-yl)-propyloxy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolin
Hodnota Rf: 0,39 (silikageí, roztok - methylenchlorid/ methanol/konc, vodný amoniak = 90:10:0,1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 454, 456 [M-H]
Příklad 2
4-í(3-Bromfenvl)amino1-7-f3-(1-methvl-piperidin-4-vl)propvloxy]-6-[(1-oxo-2,4hexadien-1-yl)amino]-chinazolin
K 31 mg-kyseliny sorbové v 1 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledovou lázní přidá 40 μΙ isobutylchloromravenčanu a následně 45 μΙ N-methylmorfolinu. Bílá suspenze se míchá jednu minutu, potom se přidá roztok 100 mg 6-aminor4-[(3-bromfenyl)amino]-7-[3-(1 -methyl-piperidin-4-yl)propyloxy]-chinazolinu v 1,5 ml pyridinu. Ledová lázeň se odstraní a reakční směs se míchá přes noc. Pro zpracování se reakční směs nalije na 20 ml ledové vody, míchá 30 minut a upraví několika kapkami 2N hydroxidu sodného na τ
- 58 hodnotu ρΗ 9 -10. Vodná fáze se extrahuje methylenchloridem, spojené organické fáze se suší nad síranem sodným a zkoncentrují. Pryskyřičný surový produkt se čistí chromatograficky na koloně oxidu hlinitého (aktivita III) methylenchloridem/methanolem (99,5:0,5).
Hodnota Rf: 0,29 (oxid hlinitý, aktivita III; methylenchlorid/ methanol = 98:2)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 563, 565 [M]+
Analogicky k příkladu 2 se získají následující sloučeniny:
(1) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)propyloxy]-6-[(1-oxo2-buten-1-yl)amino]-chinazolin
Hodnota Rf·. 0,26 (oxid hlinitý, aktivita III; methylenchlorid/ methanol = 98:2)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 538, 540 [M+H]+ /(2) 4-[(3-Bromfenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)propyloxyj-6-[(3fenyl-1-oxo-2-propen-1-yl)amino]-chinazolin ........
Hodnota Rf: 0,26 (oxid hlinitý, aktivita III; methylenchlorid/
-— ______* .„methanol = 98:2) . _______>
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 599, 601 [M]+ (3) 4-[(3-Bromofenyl)amino]-7-[(1-methyl-piperidin-4-yl)propyloxy]-6-[(1oxo-2-butin-1 -yl)amino]-chinazolin
Hodnota Rf: 0,40 (oxid hlinitý, aktivita III; methylenchlorid/ methanol = 98:2)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 536, 538 [M+H]+
- 59 Příklad 3
4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino1-6-{[4-(NlN-diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-vnamino)-7-cyklopropvlmethoxv-chinazolin
K roztoku 640 mg kyseliny 4-brom-2-butenové v 10 ml methylenchloridu se při pokojové teplotě přidá 0,67 ml oxalylchloridu a jedna kapka dimethylformamidu. Reakční směs se ještě ca. půl hodiny míchá při pokojové teplotě, až se ukončí vývoj plynu. Ze vzniklého chloridu kyseliny se dále na rotačním odpařováku ve vakuu odstraní rozpouštědlo. Následně se surový produkt rozpustí v 10 ml methylenchloridu a za chlazení ledovou lázní se přidává po kapkách ke směsi 1,00 g 6-amino-4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-7cyklopropylmethoxy-chinazolinu a 1,60 ml baze podle Hůniga v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1,5 hodiny míchá v ledové lázni a další 2 hodiny při pokojové teplotě. Potom se přidá 2,90 ml diethylaminu a směs se míchá 2,5 dny při pokojové teplotě. Pro zpracování se reakční směs filtruje a filtrát se zkoncentruje. Zbytek v baňce se čistí chromatograficky na silikagelové koloně ethylacetátem/methanolem (19:1).
Výtěžek: 550 mg (40% teoretického výtěžku)
Teplota tání: ------- 114°C __________________________ _________
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 498, 500 [M+H]+
Analogicky k příkladu 3 se získají následující sloučeniny:
(1) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -y I]amino}-7-cyklopropyfmethoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,53 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 510, 512 [M-H]' (2) 4-[(3-Chior-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(4-ethyl-piperazin-1 -y I)-1 -oxo-2buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
- 60 • AAA A ·· '·· · • A A · A A A- ·· • · · · · · A A A AAAA A • A · · · · · ·· ίβ« ββββ ·· · A
Hodnota Rf: 0.44 (silikagel, ethylacetát/methanol/koncentrovaný vodný roztok amoniaku = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (El): m/z = 538, 540 [M]+ (3) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)ámino]-6-{[4-(2,6-dimethyl-morfolin-4-yl)-1 -oxo2-buten-1 -yl]-amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Teplota tání: 160°C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+ (4) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(dimethylarnino)-.1 -oxo-2-buten-1 yl]amino}7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Teplota tání: 137°C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 470, 472 [M+H]+ (5) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(1 -oxido-thiomorfolin-4-yl)-1 -oxo-2buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Teplota tání: -------— ---------239TC-------------- — ------------------------------------------Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 544, 546. [M+H]+ (6) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazoíin
Hodnota Rf: 0,45 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 512, 514 [M+H]+ (7) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -y I]amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin
Teplota tání:
143°C
| Hodnota Rf: | ( · · · * · · • 9 · ’ · Λ A 9 · 9 · · -OJ- 9 9 9 » * · · · · · ····»·· 0,45 (siiikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) |
(8) 4-[(3-C h I o r-4-fl uorfe ny l)am i no]-6-{[4-(d iethy I amin o)-1 -oxo-2-buten-1 -yl] amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin
| Teplota tání: | 111°C |
| Hodnota Rf: | 0,21 (siiikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) |
(9) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl] amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin
| Teplota tání: | 105°C |
| Hodnota Rf: | 0,23 (siiikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) |
(10) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl] amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin
| Teplota tání: | 105°C |
| Hodnota Rf: | 0,23 (siiikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) |
(10) 4-[(R)-(1-fenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,33 (siiikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESl+): m/z = 488 [M+H]+ (11) 4-[(/?)-(1-Fenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hodnota Rf‘. 0,37 (siiikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 488 [M+H]
0 « 0
0
- 62 (12) 4-[(R)-(1 -Fenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 502 [M+H]+ (13) 44(/?)-(1-Fenyl-ethy!)amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,26 (silikagel, ethylacetát/methanol = 4:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (14) 4-[(R)-(1-Fenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopentyloxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,31 (silikagel, ethylacetát/methanol = 4:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 488 [M+H]+ (15) 4-[(R)-(1 -Fenyl-ethyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,15 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 474 [M+H]+ (16) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4yl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,28 (silikagel, ethylacetát/methanol/ konc.vodný amoniak = 80:20:2)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 553, 555 [M+H]+ (17) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino-6-){4-[(R)-2-methoxy-methyl·pyrrolidin-1 yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin]
- 63 Hodnota Rf: 0,33 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+ (18) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[(S)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin •’./v
Teplota tání: 120°C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 540, 542 [M+H]+ (19) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-methoxy-ethyl)-amino]-1 oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,51 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 558, 560 [M+H]+ (20) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-)-({4-[N-ethyl-N-(2-methoxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hodnota Rf-. 0,33 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): - m/z = 528, 530 [M+H]+_____________________________ (21) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-([4-(piperidin-1-yl)-1-oxo-2-buten--1yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hodnota R): 0,22 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+ (22) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-([4-(2-methyl-piperidin-1 -yl)-1 -oxo-2buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,21 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 524, 526 [M+H]+
- 64 (23) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(pyrrolidin-1-yl)-1-oxo-2-buten-1yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hodnota Re 0,10 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 496, 498 [M+H]+ (24) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(4-cyklopropylmethyl-piperazin-1yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Teplota tání: 117°C
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 565, 567 [M+H]+ (25) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(2-methyl-pyrrolidin-1 -yl)-1 -oxo-2buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Teplota tání: 108-110°C
Hodnota Rf: 0,27 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1) (26) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4[N-methyl-N-(tetrahydropyran-4-yl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,29 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 538, 540 [M-H]' (27) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(cis-2,6-dimethyl-piperidin-1-yl)-1oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,27 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 536, 538 [M-H]'
··· «
- 65 (28) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(2,5-dimethyl-pyrrolidin-1 -yl)-1 oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,36 (silikagel, ethylester/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 522, 524 [M-H] (29) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-1-oxo-2-buten-1yl]amino}-7-[(tetrahydrofuran-2-yl)methoxy]-chinazolin
Hodnota Rf: 0,35 (silikagel, ethylacetát/methanol/konc.
vodný amoniak = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 526, 528 [M-H]' (30) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino)-7-[(S)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy]-chinazolin
Teplota tání: 119°C
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 512, 514 [M-H]' (31) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(4-diethylaminomethyl-piperidin-1‘ yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,20 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 593, 595 [M-H]' (32) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N-methyl-N-cyklopropylmethylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,73 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 510, 512 [M+H]+ (33) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(2-methoxypropyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
- 66 • ·· · • · · · · · · · • · » * · · · fc·· ·· ··· ·,··· ·♦ u. · (Použitý N-methyl-N-(2-methoxypropyl)-amin byl získán reakcí chloridu kyseliny 2-methoxy-propionové s methylaminem a následnou redukcí hydridem hlinitolithným.)
Teplota tání: 123-125°C
Hodnota Rf: 0,66 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1) (34) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amÍno]-6-({4-[N-methyl-N-(3-methoxypropyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,66 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+ (35) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-1-oxo-2buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
Teplota tání: 0,20 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI'): m/z = 538, 540 [M-H]' (36) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(4-hydroxy-piperidin-1-yl)-1-oxo-2buten-1-yl]-amino}-7-cyklopropyl-methoxy-chinazolin
Hodnota Rf: 0,30 (silikagel, methylenchlorid/methanol/konc.
vodný amoniak = 9:1:0,1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 524, 526 [M-H]' (37) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(diethylamino)-1 -oxo-2-buten-1 yl]amino}-7-[(tetrahydropyran-4-yl)oxy]-chinazolin
Hodnota Rf: 0,47 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 9:1)
Hmotnoastní spektrum (ESI): m/z 528, 530 [M-H]'
- 67 ·· 9 9 9 9 9 **9
9 9 9 9 9
99 9 99*9 • 9 » 9 9 9 9
999 99 999 9999 *·^ 9 (38) 4-[(3-Chlor-4-fIuorfenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropylmethoxychinazolin
Teplota tání:
od 145°C (rozklad)
Hodnota Rf:
0,23 (silikagel, methylenchlorid/methanol = 15:1)
Hmotnostní spektrum (EST): m/z = 540, 542 [M+H] (39) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (Použitý N-methyl-N-(3-tetrahydrofuranyl)-amin byl získán reakcí tetrahydrofuran-3-karboxylové kyseliny s difenylesterazidem kyseliny fosforečné v benzylalkoholu a následnou rekukcí vzniklého 3-(benzyloxykarbonylamino)-tetrahydrofuranu hydridem hlinitolithným.)
Teplota tání: 157-159°C
Hodnota Rf: 0,23 (silikagel, methylenchlorid/methanol =
15:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z - 526, 528 [M+H]+ (40) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(1-methoxy-2-propyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (Použitý N-methyl-N-(1-methoxy-2-propyl)-amin byl získán reduktivní aminací methoxyacetonu methylaminhydrochloridem a triacetoxyborohydridem sodným za přítomnosti octanu sodného. Reakce byla provedena v tetrahydrofuranu.) Hodnota Rf: 0,38 (silikagel, ethylacetát/methanol = 9:1)
Hmotnostní spektrum (ESI+): m/z = 528, 530 [M+H]+
Analogicky k výše uvedeným příkladům a k jiným v literatuře známým způsobům se mohou také získat následující sloučeniny:
• 0000 • 0 0 • 0 β β • 4 · · 0 ·· • 0 · · 0
4
0 4 ·
•0 Λ 0
- 68 00 • 0 4
0 0 4 4 (1) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-οχο-2buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (2) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dibutylamino)-1-oxo-2-buten1- yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (3) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(piperidin-1 -yl)-1 -oxo-2-buten-1 yl]aminq}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (4) 4-[(3-chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(2,6-dimethyl-morfolin-4-yl)-1-oxo2- buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chianzolin (5) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-1 -oxo-2buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (6) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(4-cyklopropylmethyl-piperazin-1yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (7) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(4-cyklopropyl-piperazin-1 -yl)-1 oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (8) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(4-methylsulfonylpiperazin-1 -yl)-1 oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopřopylmethoxy-chinazolin (9) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(4-acetyl-pjperazin-1-yl)-1-oxo-2buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (10) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{4-[(N,N-dimethylamino)karbonyl]piperazin-1 -yl}-1 -oxo-2-buten-1 -yl)-amino]-7-cyklopropylmethoxychinazolin (11) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(pyrrolidin-1 -yl)-1 -oxo-2-buten-1 yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (12) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N-cykIopropyl-N-methylamino)-1 oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (13) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N-cyklopropylmethyl-N-methylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (14) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1 -oxo-2butin-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
- 69 (15) (16) (17) (18) (19) (20) (22) (23) (24) (25) (26) (27) (28) *« • ···· ··· 9 9 · · · • 9 · · · · · · · · · · • ·9 ·>·· ·.·*· *
4-[(3-Chlor-4-fiuorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-butin1- yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-C h Ιο r-4-f I uo rfe ny l)am i ηο]-6-{[4-(ρ i perid i η-1 -yl)-1 -oxo-2-butin-1 -y I]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1-oxo-2-butin-1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1-oxo-2butin-1 -yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(4-methylsulfonyl-piperazin-1-yl)-1oxo-2-butin-1 -yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1,4-dioxo-2-buten-1yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[(3-N,N-dimethylamino-propan-1yl)amino]-1,4-dioxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyklopropylmethoxychinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({2-[(N,N-diethylamino)methyl]-1-oxo2- propen-1-yl}amino-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(2-methoxymethyl-pyrrolidin-1-yl)1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N,N-bis(2-methoxyethyl)amino]-1oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-(2-methoxyethyl)-N-methylamino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2buten-1-yl]amino}-7-cyklobutylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2buten-1 -yl]amino}-7-cyklopentylmethoxy-chinazolin
4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2buten-1-yl]amino}-7-cyklohexylmethoxy-chinazolin
- 70 (29) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2buten-1-yl]amino}-7-(2-cyklopropyl-ethoxy)-chinazolin (30) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimethylamino)-1-oxo-2buten-1-yl]amino}-7-(3-cyklopropyl-propyloxy)-chinazolin (31) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[4-(tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin1 -yl]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (32) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[4-(morfolin-4-yl)-piperidin-1 -yl]-1 oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (33) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[4-(tetrahydrofuran-3-yl)-piperazin1- y|]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (34) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[4-(tetrahydrofuran-2-yl-methyl)piperazin-1-yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropylmethoxychinazolin (35) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-[(4-{N-methyl-N-[1-(tetrahydrofuran-3yl)-piperidin-4-yl]-amino}-1-oxo-2-buten-1-yl)amino]-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (36) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[(S)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1yl]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin (37) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[(R)-2-methoxymethyl-pyrrolidin-1yl]-1 -oxoT2-buten-1 -yl}amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin (38) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[bis-(2-methoxyethyl)amino]-1-oxo2- buten-1-yl}amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin (39) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino-7-cyklobutyloxy-chinazolin (40) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-((4-[(S)-N-methyl-N-(1-methoxy-2propyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin (41) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[(R)-N-methyl-N-(1 -methoxy-2propyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin (42) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(1-methoxy-2-propyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}ámino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin
- 71 • · • · (43) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(2-methoxypropyl)amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (44) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(3-methoxypropyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7cyklopropylmethoxy-chinazolin (45) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl)mino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (46) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[(S)-N-methyl-N-(tetrahydrofuran3-yl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin (47) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[(R)-N-methyl-N-(tetrahydrofuran3-yl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin (48) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydropyran-4yl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin (49) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydropyran-4yl)-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin (50) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(4-cyklopropyl-piperazin-1 -yl)-1 oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin (51) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(4-cyklopropylmethyl-piperazin-1 yl)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin ;
(52) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N-cyklopropyl-N-methyl-amino)-1oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin (53) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N-cyklopropylmethyl-N-methylamino)-1-oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin (54) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyklopropylmethoxychinazolin (55) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino)-6-({4-[(R)-N-methyl-N-(tetrahydrofuran2-ylmethyl)-amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}-amino)-7-cyklobutyloxychinazolin
- 72 • · • · · · • · · · · · · eee «β eee β··· ·« · (56) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[(S)-N-methyl-N-(tetrahydrofuran2-ylmethyl)-amino]-1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyklobutyloxychinazolin (57) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(pyrrolidin-1 -yl)-1 -oxo-2-buten-1 yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin (58) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(2-methyl-pyrrolidin-1 -yl)-1 -oxo-2buten-1-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin (59) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(2,5-dimethyl-pyrrolidin-1-yl)-1oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin (60) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(piperidin-1 -yl)-1 -oxo-2-buten-1 yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin (61) 4-.[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(2-methyl-piperidin-1-yl)-1-oxo-2buten-1-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin (62) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(2,6-dimethyl-pyperidin-1 -yl)-1 oxo-2-buten-1-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin (63) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(4-hydroxy-piperidin-1 -yl)-1 -oxo-2buten-1-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin (64) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(4-methoxy-piperidin-1-yl)-1 -oxo-2buten-1-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin (65) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[4-(2-methoxyethyl)-piperazin-1-yl]1 -oxo-2-buten-1 -yl}amino)-7-cyklobutyloxy-chinazolin (66) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(3-methyl-morfolin-4-yl)-1-oxo-2buten-1-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin (67) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(3,5-dimethyl-morfolin-4-yl)-1-oxo2-buten-1-yl]amino}-7-cyklobutyloxy-chinazolin (68) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-(tetrahydrofuran-3-yl-oxy)chinazolin • · · ·
- - · · · · / .··· ·· ··· «· ····· (69) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-(tetrahydropyran-4-yl-oxy)chinazolin (70) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-({4-[N-methyl-N-(2-methoxyethyl)amino]-1-oxo-2-buten-1-yl}amino)-7-(tetrahydrofuran-2-yl-methoxy)chinazolin (71) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-(acetidin-1 -yl)propyloxy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolin (72) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-(4-methyl-homopiperazin-1-yl)propyloxy]-6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolin
Příklad 4
Dražé s obsahem 75 mg účinné látky
Jadno dražé (jádro) obsahuje:
| účinnou látku | 75,0 mg |
| fosforečnan vápenatý | 93,0 mg |
| kukuřičný škrob | 35,5 mg |
| polyvinylpyrrolid in | 10,0 mg |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 15,0 mg |
| stearan hořečnatý | 1,5 mg |
230,0 mg
Výroba:
Účinná látka se smíchá s fosforečnanem vápenatým, kukuřičným škrobem, polyvinylpyrrolidonem, hydroxypropylmethylcelulózou a polovinou udaného množství stearanu horečnatého. Na tabletovacím stroji se vyrobí výlisky o průměru ca. 13 mm,které se na vhodném Nařízení rozmělní sítem o velikosti ok 1,5 mm a smíchají se zbývajícím množství stearanu•hořečnatého. Tento granulát se na tabletovacím stroji lisuje na tablety žádanéhO/tvaru.
Hmotnost (jádra) dražé: 230 mg
Raznice: 9 mm, klenutá
Takto vyrobená (jádra) dražé se potáhnou filmem, který se v podstatě skládá z hydroxypropylmethylcelulózy. Hotová dražé s filmem se leští včelím voskem.
Hmotnost dražé: 245 mg
Příklad 5
Tablety s obsahem 100 mg účinné látky
Složení:
Jadna tableta obsahuje:
| účinnou látku | 100,0 mg |
| mléčný cukr | 80,0 mg |
| kukuřičný škrob | 34,0 mg |
| polyvinylpyrrolidon | 4,0 mg |
| stearan hořečnatý | 2,0 mg ,220,0 mg |
Způsob výroby:
Účinná látka, mléčný cukr a škrob se smíchají a současné navlhči vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu. Po prosetí vlhké hmoty (šířka ok 2,0 mm) a sušení v sušárně (Horden) při 50°C se opět sítuje (velikost ok 1,5 mm) a přimíchá sémazadló. Směs připravená k lisování se zpracuje na tablety.
··
- 75 10 mm, biplan s obostrannou fasetou a dělicí ryskou na jedné straně.
Hmotnost tablety: 220 mg
Průměr:
Příklad 6
Tablety s obsahem 150 mg účinné látky
Složení:
Jedna tableta obsahuje:
| účinnou látku | 150,0 mg |
| mléčný cukr, prášek | 89,0 mg |
| kukuřičný škrob | 40,0 mg |
| koloidní kyselina křemičitá | 10,0 mg |
| polyvinylpyrrolidon | 10,0 mg |
| stearan hořečnatý | 1,0 mq |
300,0 mg
Výroba:
Účinná látka smíchaná s mléčným cukrem, kukuřičným škrobem a kyselinou křemičitou se navlhčí 20% vodným roztokem polyvinylpyrrolidonu a proklepe sítem o šířce ok 1,5 mm.
Granulát sušený při teplotě 45°C se ještě jednou protřepe stejným sítem a smíchá s uvedeným množstvím stearanu hořečnatého. Ze směsi se lisují tablety.
Hmotnost tablet: 300 mg
- 76 Raznice mm, plochá
Příklad 7
Kapsle z tvrdé želatiny s obsahem 150 mq účinné látky
Jedna kapsle obsahuje:
| účinnou látku | 150,0 mg | |
| kukuřičný škrob, sušený | ca. | 180,0 mg |
| mléčný cukr, práškový | ca. | 87,0 mg |
| stearan hořečnatý | 3,0 mq | |
| ca. | 420,0 mg |
Výroba:
Účinná látka se smíchá s pomocmými látkami, prošije sítem o velikosti ok 0,75 mm a homogenizuje ve vhodném zařízení.
Náplň kapsle: ca. 320 mg
Obal kapsle: kapsle z tvrdé želatiny, velikost 1.
Příklad 8
Čípky s obsahem 150 mq účinné látky
Jeden čípek obsahuje:
účinnou látku polyethylenglykol 1500
150,0 mg 550,0 mg
- 77 polyethylenglykol 6000 monostearan polyethylensorbitanu
460,0 mg
840,0 mg
000,0 mg
Výroba:
Po roztavení čípkové hmoty se v ní účinná látka homogenně rozptýlí a tavenina se nalije do předem vychlazených forem.
Příklad 9
Suspenze s obsahem 50 mg účinné látky
100 ml suspenze obsahuje:
| účinnou látku | 1.00 g | |
| sodnou sůl karboxymethylcelulózy | 0,10 g | |
| methylester kyseliny p-hydroxybenzoové | 0,05 g | |
| propylester kyseliny p-hydroxybenzoové | 0,01 g | |
| surový cukr | 10,00 g | |
| glycerol | 5,00 g | |
| 70% roztok sorbitu | 20,00 g | |
| aroma | 0,30 g | |
| dest. vodu ad 100 ml | ||
| Výroba: | ||
| Destilovaná voda se zahřeje na 70°C. V ní se za stálého míchání rozpustí methylester a propylester kyseliny p-hydroxybenzoové a glycerol a sodná sůl karboxymethylcelulózy. Ochladí se na pokojovou teplotu a za stálého míchání |
- 78 • · ♦ ·
se přidává účinná látka a homogenně disperguje. Po přídavku a rozpuštění cukru, roztoku sorbitu a aroma se ze suspenze za stálého míchání odstraní vzduch.
ml suspenze obsahuje 50 mg účinné látky.
Příklad 10
Ampule s obsahem 10 mg účinné látky
Složení:
Účinná látka 10,0 mg
Kyselina chlorovodíková 0,01 N s.q.
Voda bidest. ad 2,0 ml
Výroba:
Účinná látka se rozpustí v požadovaném množství 0,01 N HCI, izotonicky se n a sta ví ku chyň s ko u so I í, ste ri I n ě f i It ru je a naplní do 2 ml a m p u I í. ----------- -------Příklad 11
Ampule s obsahem 50 mg účinné látky
Složení:
Účinná látka 50,0 mg
Kyselina chlorovodíková 0,01 N s.q.
Voda bidest.
ad 10,0 ml • 99 9 ····** “ / “ 99» 99
999 9» 99.9.9 9
Výroba:
Účinná látka se rozpustí v požadovaném množství 0,01 N HCl, izotonicky nastaví kuchyňskou solí, sterilně filtruje a naplní do 10 ml ampulí.
Příklad 12
Kapsle pro inhalci prášku s obsahem 5 mg účinné látky
Jedna kapsle obsahuje:
účinnou látku 5,0 mg laktózu pro inhalativní účely 15,0 mg
20,0 mg
Výroba:
Účinná látka se smíchá s laktózou pro inhalativní účely. Směs se naplní na kapslóvacím stroji do kapslí (hmotnost prázdných kapslí je ca. 50 mg).
Hmotnost kapsle: 70,0 mg
Velikost kapsle: 3
Příklad 13
Inhalativní roztok pro ruční rozprašovače s obsahem 2,5 mg účinné látky
Jedna dávka (rozprášení) obsahuje:
účinnou látku
2,500 mg ·'· · • ·. · ·
- 80 benzylalkoniumchlorid 0,001 mg
1N kyselinu chlorovodíkovou q.s.
ethanol/voda (50/50) ad 15,000 mg
Výroba:
Účinná látka a benzylalkoniumchlorid se rozpustí v ethanolu/voda (50/50). Hodnota pH roztoku se nastaví 1N kyselinou chlorovodíkovou. Nastavený roztok se filtruje a naplní se do zásobníku (kartuše), který je vhodný pro ruční rozprašovač.
Claims (11)
- Patentové nároky1. Bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce (I), kde znamenáRa atom vodíku nebo skupinu C-1-4 -alkyl,Rb skupinu fenyl, benzyl nebo 1-fenyiethyl, kde je fenylové jádro substituované zbytky Rj až R3, přičemžR-ι a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu C1.4 -alkyl, hydroxy, (^.4 -alkoxy, C3.6 -cykloalkyl, C4-6 cykloalkoxy, C2-5 -alkenyl nebo C2-5 -alkinyl, skupinu aryl, aryloxy, arylmethyl nebo arylmethoxy, skupinu C3.5 -alkenyloxy nebo C3.5 -alkinyloxy, přičemž nenasycená část nemůže být vázaná atomem kyslíku,- 82 . 1 skupinu C1-4 -alkylsulfenyl, C1.4 -aikylsulfinyl, C1-4 -alkylsulfonyl, C1-4 -alkylsulfonyloxy, trifluormethylsulfenyl, trifluormethylsulfinyl nebo trifluormethylsulfonyl, skupinu methyl nebo methoxy substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, skupinu ethyl nebo ethoxy substituovanou 1 až 5 atomy fluoru, skupinu kyano nebo nitro nebo amino případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami C1.4 -alkyl, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, neboRf společně s R2, pokud jsou vázané na sousedních atomech uhlíku, znamenají skupinu -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-NH- nebo -CH=N-NH-aR3 znamená atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupinu C1-4 -alkyl, trifluormethyl nebo C1.4 -alkoxy,X skupinu methin substituovanou skupinou kyano nebo atom dusíku,A skupinu imino případně substituovanou skupinou C1.4 -alkyl,B skupinu karbonyl nebo sulfonyl, • φ··. - 83 9 9 9 9 9 · · • · · · · ·♦♦♦··· 9 9C skupinu 1,3-allenylen, 1,1- nebo 1,2-vinylen, které mohou být substituované jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo jednou skupinou trifluormethyl, skupinu ethinylen nebo skupinu 1,3-butadien-1,4-ylen případně substituovanou 1 až 4 skupinami methyl nebo jednou skupinou trifluormethylD skupinu alkylen, -CO-alkylen nebo -SO2-alkylen, kde část alkylen obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku a navíc 1 až 4 atomy vodíku v části alkylen mohou být nahrazeny atomy fluoru, přičemž se musí skupina -CO- alkylen nebo -SO2-alkylen vázat na sousední skupinu C skupinou karbonyl nebo sulfonyl, skupinu -CO-O-alkylen, -CO-NR4-alkylen nebo -SO2-NR4-alkylen, kde část alkylen obsahuje 1 až 8 atomů uhlíku, přičemž se musí na sousední skupinu C vázat skupinou karbonyl nebo sulfonyl, kdeR4 znamená atom vodíku nebo skupinu CV4 -alkyl, nebo vazbu, pokud skupina D je vázaná na atomu uhlíku zbytku E, nebo také skupinu karbonyl nebo sulfonyl, pokud skupina D je vázaná na atomu dusíku zbytku E,E skupinu amino, Ci.4 -alkylamino nebo di-ÍC!^ -alkyl)-amino, kde části alkyl mohou být stejné nebo rozdílné,- 84 cee skupinu C2-4 -alkylamino, kde je část alkyl v poloze β, γ nebo δ k atomu dusíku skupiny amino substituovaná zbytkem R5, přičemžR5 znamená skupinu hydroxy, C1.4 -alkoxy, amino, C1.4 -alkylamino nebo di-(Ci-4 -alkyl)-amino,4- až 7-člennou skupinu alkylenimino případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo i, ·6- až 7-člennou skupinu alkylenimino případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, kde je skupina methylen v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo sílry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(Ci-4 -alkyl)-imino, skupinu N-(C-i-4 -alkyl)-N-(C2-4 -alkyl)-amino, kde je část C2-4 -alkyl v poloze β, γ nebo δ k atomu dusíku skupiny amino substituovaná zbytkem R5, přičemž R5 je definován výše uvedeným způsobem, skupinu di-(C2-4 -alkyl)-imino, kde jsou obě části C2-4 -alkyl v poloze β, γ nebo δ k atomu dusíku skupiny amino substituované zbytkem R5, přičemž substituenty mohou být stejmé nebo rozdílné a R5 je definován výše uvedeným způsobem, skupinu C3.7 -cykloalkylamino nebo C3-7 -cykloalkyl-Ci.3 -alkylamino, kde může být atom dusíku substituován další skupinou C^.4 -akyl, skupinu amino nebo C1.4 -alkylamino, kde je atom dusíku substituován skupinou tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran- 85 - • · • ·9 94-yl, tetrahydrofuranylmethyl, 1-(tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl,1 -(tetrahydropyran-3-yl)-piperidin-4-yl, 1 -(tetrahydropyran-4-yl)piperidin-4-yl, 3-pyrrolidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl, 3-hexanoazepinyl nebo 4-hexano-azepinyl, které jsou případně substituované 1 až 3 skupinami C-i-4 -alkyl,4- až 7-člennou skupinu alkylenimino případně substituovanou 1 až 4 skupinami C1-2 -alkyl, která může být substituovaná skupinou R5 buď na atomu uhlíku kruhu nebo na jedné ze skupin alkyl, přičemž R5 je definovaná výše uvedeným způsobem, skupinu piperidino substituovanou skupinou tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl nebo tetrahydrofuranylmethyl,6- až 7-člennou skupinu alkylenimino případně substituovanou 1 nebo 2 skupinami C1-2 -alkyl, kde je skupina methylen v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou imino substituovanou zbytkem R6, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, přičemžR6 znamená atom vodíku, skupinu C1.4 -alkyl, 2-methoxy-ethyi, 3-methoxy-propyl, C3.7 -cykloalkyl, C3-7 -cykloalkyl-Ci-4 -alkyl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl, formyi, (^.4 -álkylkarbonyl, C1-4 -alkylsulfonyl, aminokarbonyl, C-i_4 -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci-4 alkyl)-aminokarbonyl, skupinu imidazolyl případně substituovanou 1 až 3 skupinami methyl, skupinu C5.7 -cykloalkyl, kde je skupina methyl nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou imino substituovanou zbytkem R6, skupinou • ·- 86 ··· ··»· sulfinyl nebo sulfonyl, přičemž R6 je definován výše uvedeným způsobem, nebo D společně s E atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu C1-4 -alkyl případně substituovanou 1 až 5 atomy fluoru, skupinu C3.6 -cykloalkyl, skupinu aryl, heteroaryl, CA.4 -alkylkarbonyl nebo arylkarbonyl, skupinu karboxy, C1.4 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1.4 -alkyIaminokarbonyl nebo di-(Ci_4 -alkyl)-aminokarbonyl nebo skupinu karbonyl, která je substituovaná 4- až 7-člennou skupinou__________ alkylenimino, přičemž u výše uvedených 6- až 7-členných skupin alkylenimino může být skupina methylen v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou imino substituovanou zbytkem R6, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, přičemž R6 je definován výše uvedeným způsobem, aRc skupinu C4.7-cykloalkoxy nebo C3.7 -cykloalkyl-Ci.6 -alkoxý, kde může být část cykloalkyl nahrazena skupinou Ci_3 -alkyl, hydroxy, C1-4 alkoxý, amino, C1.4 -alkylamino, di-(Ci.4 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, piperazino, N-(Ci.2 -alkyl)-piperazino, hydroxyCv2 -alkyl, CV4 -alkoxy-Ci.2 -alkyl, amino-C1.2 -alkyl, C1.4 -alkylaminoCi.2 -alkyl, di-(Ci_4 -alkylj-amino-C^ -alkyl, pyrrolidino-Ci.2 -alkyl,- 87 e « e 994 + 9 94 ·· · *J^·· piperidino-Cvs -alkyl, morfolino-Ci.2 -alkyl, piperazino-Ci-2 -alkyl nebo N-(Ci-2 -alkyl)-piperazino-Ci-2 -alkyl, přičemž výše uvedené monosubstituované části cykloalkyl mohou být navíc substituované skupinou C1-3 -alkyl, skupinu tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy nebo tetrahydrofuranylmethoxy, skupinu C2-4 -alkoxy, která je v poloze β, γ nebo δ k atomu kyslíku substituovaná skupinou acetidin-1 -yl, 4-methyl-homopiperazino nebo 4-ethyl-hómÓpiperazino, skupinu 3-pyrrolidinyloxy, 2-pyrrolidinyl-C-i-4 -alkoxy, 3-pyrrolidinyl-Ci-4 alkyloxy, 3-piperidinyloxy, 4-piperidinyloxy, 2-piperidinyi-Ci-4 -alkyloxy, 3-pipridinyl-Ci-4 -alkyloxy, 4-piperidinyl-Ci_4 -alkyloxy, 3-hexahydroazepinyloxy, 4-hexahydro-azepinyloxy, 2-hexahydro-azepinyl-C-i-4 alkoxy, 3-hexahydro-azepinyl-C1.4 -alkyloxy nebo 4-hexahydro-azepinylC1-4 -alkyloxy, kde je atom dusíku kruhu substituován zbytkem Rg, přičemž Rg je definován výše uvedeným způsobem, přičemž při definici výše uvedených zbytků se pod uvedenými částmi aryl rozumí skupina fenyl, která může být monosubtiutovaná zbytkem R7, mono-, di- nebo trisubstituovaná zbytkem Rg nebo monosubstituovaná zbytkem R7 a navíc mono- nebo disubstituovaná zbytkem Rg, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, aR7 znamená skupinu kyano, karboxy, C1.4 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1-4 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci_4 -alkyl)-aminokarbonyl, C1-4 -alkylsulfenyl, C^.A -alkylsulfinyl, C1-4 -alkylsulfonyl, hydroxy, C1.4 - alkylsulfonyloxy, trifluormethyloxy, nitro, amino, CH-g -alkylamino, di-(C!-4 -alkyl)-amino, 0^4 -alkyl* 9 ····99 9- 88 · ' *99 ' ' 99 ' ' '4999 9 9 9999 9 9 9 9 9 99 9 '9 9 9 9 9 9 99 9 ® 99 999949 99 999 9999 9· 99 karbonylamino, N-(Ci-4 -alkyl)-Ci.4 -alkyl-karbonylamino, C1.4 alkylsulfonylamino, N-(Cv4 -alkyl)-Ci.4 -alkyl-sulfonylamino, aminosulfonyl, C1.4 -alkylamino-sulfonyl nebo di-(Ci_4 - alkyl)aminosulfonyl nebo karbonyl, která je substituovaná 5- až 7člennou skupinou alkylenimino, přičemž u výše uvedených 6- až 7-členných skupin alkylenimino může být skupina methylen v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(Ci_4 -alkyl)-imino, aR8 znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou C1.4 alkyl, trifluormethyl nebo C1.4 -alkyl nebo dva zbytky R8, pokud jsou vázané na sousedních atomech uhlíku, znamenají společně skupinu C3.5 -alkylen, methylendioxy nebo 1,3-butadien-1,4-ylen, a při definici výše uvedených zbytků se pod uvedenými skupinami heteroaryl rozumí-----------------5. č | θ η n á h ete ro a r o m a t i cká s k u p i n a, kte rá o bs a h u j e s k u pí n u i m i no, ato m kyslíku nebo síry nebo skupinu imino, atom kyslíku nebo síry a jeden nebo dva atomy dusíku, nebo6-členná heteroaromatická skupina, která obsahuje jeden, dva nebo tři atomy dusíku, přičemž výše uvedené 5-členné heteroaromatické skupiny mohou být substituované 1 nebo 2 skupinami methyl nebo ethyl a výše uvedené 6-členné heteroaromatické skupiny mohou být substituované 1 nebo 2 skupinami methyl nebo ethyl nebo atomem fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinou trifluormethyl, hydroxy, methoxy nebo ethoxy, jejich tautomery, stereoizomery a jejich soli.- 89 *· * -toto· to • to to • to • to β e to ♦ «· ·· •to · - ·· • to · · · • to · • · · · • ·· ··♦· «· ·
- 2. Bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamenáRa atom vodíku,Rb skupinu fenyl, benzyl nebo 1 -fenylethyl, kde je fenylové jádro substituované zbytky R4 až R3, přičemžΠ.1 ČJ rs.2,MCI O o LOJI io .noKn .rnŤHilnÁ.I I VM V I O 4—*»· ι ι ι i v >7nampnai atom vodíku, fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu Ci-4 -alkyl, hydroxy, C1-4 -alkoxy, C3.6 -cykloalkyl, C4-6 cykloalkoxy, C2-s -alkenyl nebo C2-5 -alkinyl, skupinu aryl, aryloxy, arylmethyl nebo arylmethoxy, skupinu methyl nebo methoxy substituovanou 1 až 3 atomy fluoru, skupinu kyano nebo nitro aR3 znamená atom vodíku, fluoru nebo bromu, skupinu C-i-4 -alkyl, trifluormethyl nebo C1.4 -alkoxy,444 4 • 44 4«44 4 44 4 4 4 4 44 4 4 4 4 4- 90 * 444 44 444 4444 44 4X skupinu methin substituovanou skupinou kyano nebo atom dusíku,A skupinu imino,B skupinu karbonyl nebo sulfonyl,C skupinu 1,3-allenylen, 1,1-nebo 1,2-vinylen, skupinu ethinylen nebo 1,3-butadien-1,4-ylen,D skupinu alkylen, -CO-alkylen nebo -SO2-alkylen, kde část alkylen obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku a navíc 1 až 4 atomy vodíku v části alylen mohou být nahrazeny atomy fluoru, přičemž se musí vazba skupina -CO- alkylen nebo -SO2-alkylen vázat na sousední skupinu C skupinou karbonyl nebo sulfonyl, skupinu -CO-O-alkylen, -CO-NR4-alkylen nebo-SO2-NR4-alkylen , kde část alkylen obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž se musí na sousední skupinu C vázat skupinou karbonyl nebo sulfonyl, kdeR4 znamená atom vodíku nebo skupinu Ci-4 -alkyl, nebo také vazbu, pokud je skupina D vázaná na atomu uhlíku zbytku E nebo skupinu karbonyl nebo sulfonyl, pokud je skupina D vázaná na atomu dusíku zbytku E,Q1 · · * · “ y i - · · 9 · · ' 999 99 ·<· 99 skupinu di-(Ci-4 -alkyl)-amino, kde části alkyl mohou být stejné nebo rozdílné, skupinu N-(Ci-4 -alkyl)-N-(C2-4 -alkyl)-amino, kde je část C2-4 -alkyl v poloze β, γ nebo δ k atomu dusíku skupiny amino substituovaná zbytkem R5, přičemžR5 znamená skupinu hydroxy, C1.4 -alkoxy nebo di-(Ci_4 -alkyl)amino,4- až 7-člennou skupinu alkylenimino případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl nebo6- až 7-člennou skupinu alkylenimino případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, kde je skupina methylen v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl nebo N-(Ci.4 -alkyl)-imino, skupinu di-(C2-4 -alkyl)-amino, kde jsou obě části C2,4 -alkyl v poloze β, γ nebo δ k atomu dusíku skupiny amino substituované zbytkem R5, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a R5 je definován výše uvedeným způsobem, skupinu C3.7 -cykloalkylamino nebo C3.7 -cykloalkyl-Ci.3 -alkylamino, kde je atom dusíku substituován další skupinou C1.4 -alkyl, skupinu 0^4 -alkylamino, kde je atom dusíku substituován skupinou tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl, 1 -(tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl, 1 -(tetra····- 92 • · ·· « «· ·· « · • · • · · • · ··· ·«·· ·· • · • · • · • · ·· hydropyran-3-yl)-piperidin-4-yl, 1-(tetrahydropyran-4-yl)-piperidin-4-yl, N-(Ci_2 -alkyl)-3-pyrrolidinyl, N-(Ci_2 -alkyl)-3-piperidinyl, N-(Ci-2 -alkyl)4-piperidinyl, N-(Ci.2 -alkyl)-3-hexahydro-azepinyl nebo N-(Ci_2 -alkyl)4-hexahydro-azepinyl,4- až 7-člennou skupinu alkylenimino případně substituovanou 1 až 4 skupinami methyl, která může být substituovaná skupinou R5 buď na atomu uhlíku kruhu nebo na jedné ze skupin methyl, přičemž R5 je definovaná výše uvedeným způsobem, skupinu piperidino substituovanou skupinou tetrahydrofuranyl, tetřahydropyranyl nebo tetrahydrofuranylmethyl,6- až 7-člennou skupinu alkylenimino případně substituovanou 1 nebo 2 skupinami methyl, kde je skupina methylen v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou imino substituovanou zbytkem R6, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, přičemžŘ6 znamená skupinu C1.4 -alkyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, C3.7 -cykloalkyl, C3.7 -cykloalkyl-C-M -alkyl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl, formyl, (^.4 -alkylkarbonyl, C1.4 -alkylsulfonyl, aminokarbonyl, C1.4 -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci_4 -alkyl)-aminokarbonyl, skupinu C5.7 -cykloalkyl, kde je skupina methyl nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou imino substituovanou zbytkem Rg, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, přičemž Rg je definován výše uvedeným způsobem, nebo D společně s E atom vodíku, fluoru nebo chloru, skupinu C1-4 -alkyl případně substituovanou 1 až 5 atomy fluoru, skupinu C3-6 -cykloalkyl, skupinu aryl, C1.4 -alkylkarbonyl nebo arylkarbonyl, skupinu karboxy, C1.4 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1-6 -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci.4 -alkyl)-aminokarbonyl nebo skupinu karbonyl, která je substituovaná 4- až 7-člennou skupinou alkylenimino, přičemž u výše uvedných 6- až 7-členných skupin alkylenimino může být skupina methyl v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou imino substituovanou zbytkem R6, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl, přičemž R6 je definován výše uvedeným způsobem, aRc skupinu C4.7 -cykloalkoxy nebo C3.7 -cykloalkyl-C-|.6 -alkoxy, kde může být část cykloalkyl substituovaná skupinou C1.3 -alkyl, hydroxy, C1.4 alkoxy, di-(Ci_4 -alkyl)-amino, pyrrolidino, piperidino, morfolino, N-(Ci_2 alkyl)-piperazino, hydroxy-Ci.2 -alkyl, (^.4 -alkoxy-C-i_2 -alkyl, di-(C1_4 alkyl)-amino-Ci.2 -alkyl, pyrrolidino-C-1.2 -alkyl, piperidino-Ci-2 -alkyl, morfolino-Ci.2 -alkyl nebo N-(Ci-2 -alkyl)-piperazino-Ci-2 -alkyl, přičemž výše uvedené monosubstituované části cykloalkyl monou být navíc substituované skupinou C-1-3 -alkyl,-Q4- · · · · · !57*1 · « · · β * • · · ·· ♦······ · skupinu tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy nebo tetrahydrofuranylmethoxy, skupinu C2-4 -alkoxy, která je v poloze β, γ nebo δ k atomu kyslíku substituovaná skupinou acetidin-1 -yl, 4-methyl-homopiperazino nebo 4-ethyl-homopiperazino, skupinu 3-pyrrolidinyloxy, 2-pyrrolidinyl-Ci.4 -alkoxy, 3-pyrrolidinyl-Ci.4 alkyloxy, 3-piperidinyloxy, 4-piperidinyloxy, 2-piperidinyl-Ci_4 -alkyloxy, 3-piperidinyl-Ci-4 -alkyloxy, 4-piperidinyl-C1_4 -alkyloxy, 3-hexahydroazepinyloxy, 4-hexahydro-azepinyloxy, 2-hexahydro-azepinyl-Ci-4 alkyloxy, S-hexahydro-azepinyl-C^ -alkyloxy nebo 4-hexahydroazepinyl-Ci-4 -alkyloxy, kde je atom dusíku kruhu substituován zbytkem R6, přičemž R6 je definován výše uvedeným způsobem, přičemž při definici výše uvedených zbytků se pod uvedenými částmi alkyl rozumí skupina fenyl, která může být monosubstituovaná zbytkem R7, mono-, di- nebo trisubstituovaná zbytkem Rg nebo monosubstituovaná zbyt kem R7 a n a vί cmp no- n e bo d i sub stit u ovánázbytkem R8, při čemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, aR7 znamená skupinu kyano, karboxy, C1-4 -alkoxykarbonyl, aminokarbonyl, C1-4 -alkylaminokarbonyl, di-(Ci_4 -alkyl)-aminokarbonyl, C1-4 - aikylsulfenyl, C1.4 -alkyisulfinyl, C1-4 -alkylsulfonyl, hydroxy, C-i_4 -alkyl- sulfonyloxy, trifluormethyloxy, nitro, amino, C1.4 alkylamino, di-(Ci_4 -alkyl)-amino, C1.4 -alkylkarbonylamino, N-(Ci.4 -alkyl)-Ci-4 -alkyl-karbonylamino, C1.4 -alkylsulfonylamino,-alkyl)-Ci-4 -alkylsulfonylamino, aminosulfonyl, C1-4 -alkylaminosulfonyl nebo di-(C1_4 -alkyl)-aminosulfonyl nebo skupinu karbonyl, která je substituovaná 5- až 7-člennou skupinou alkylenimino, přičemž u výše uvedených 6- až 7-členných skupin- - ······· wv · · · · · · ··· fc· ··· ·«·· « alkylenimino může být skupina methylen v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo síry, skupinou sulfinyl, sulfonyl, imino nebo N-(Ci-4 -alkyl)-imino, aR8 znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu C1-4 alkyl, trifluormethyl nebo Ci-4 -alkoxy nebo dva zbytky R8, pokud jsou vázané na sousedních atomech uhlíku, společně znamenají skupinu C3.5 -alkylen, methylendioxy nebo 1,3-butadien-1,4-ylen, jejich tautomery, stereoizomery a jejich soli.
- 3. Bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamenáRa atom vodíku,Rb skupinu fenyl, benzyl nebo 1 -fenylethyl, kde je fenylové jádro substituované zbytky Ri a R2, přičemžR1 a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu, skupinu methyl, trifluormethyl nebo methoxy- 96 e eX atom dusíku,A skupinu imino,B skupinu karbonyl,C skupinu 1,2-vinylen, skupinu ethinylen nebo 1,3-butadien-1,4-ylen,D skupinu C1-4 -alkylen, nebo také vazbu, pokud skupina D je vázaná na atom uhlíku zbytku E, nebo také skupinu karbonyl, pokud skupina D je vázaná na atom dusíku zbytku E,E skupinu di-(Ci-4 -alkyl)-amino, kde mohou být části alkyl stejné nebo skupinu N-(Ci-4 -alkyl)-N-(C2-4 -alkyl)-amino, kde je část C2-4 -alkyl v poloze β, γ nebo δ k atomu dusíku skupiny amino substituovaná zbytkem R5, přičemžR5 znamená skupinu hydroxy, C1.3 -alkoxy nebo di-(Ci_3 -alkyI)amino, >. ·> .73 y y 7T ,i 77 Ϊ 7 > -y o 7 y 7 ’3 7 1 ~i^ 7 7 skupinu pyrrolidino, piperidino nebo morfolino, '/flSP-Sné · C<Mky’t ŽjYtOthuxyí. ůjí, 3-rr s 0*1 skupinu di-(Č!2-4 -alkyl)-amino,Kkde jsoífbbě^čášti C^-i^aí^yl v poloze β, γ i·./ nebo δ k atomu , 3-;d i.řs A·,',-jívpyruW-vh totítíh-vojo.· . _ dusíku skupiny amino substituované zbytkem R5, „ . , ·*. · , ·/.. >,Jt ί GYvjsuífonvI, .irrunoíís ;-w pricemz substituenty mohou být stejné nebo rozdílné a R5 je definován-<vbTf'·. · ’-,ebo -JkytVartvnofcarbony:výše uvedeným způsobem, skupinu C1.4 -alkylamino, kde je atom dusíku substituován skupinou tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl, 1-(Ci_2 -alkyl)-pyrrolidin-3-yl, 1-(0^2 -alkyl)piperidin-3-yl, 1-(0^2 -alkyl)-piperidin-4-yl, 1-(tetrahydrofuran-3-yl)piperidin-4-y1, 1 -(tetrahydropyran-3-yl)-piperidin-4-yl nebo 1 -(tetrahydropyran-4-yl)- piperidin-4-yl,-skupinu 03:5 -cykloalkylamino'nebo Cš^-cykloalkyl-Ci.s -alkylamino, kde je atom dusíku substituován další skupinou C1.3 -alkyl,5- až 7-člennou skupinu alkylenimino případně substituovanou 1 nebo 2 skupinami methyl, která může být substituovaná skupinou R5 buď na jatomu uhlíku kruhu nebo na jedné ze skupin methyl, přičemž R5 je definovaná výše uvedeným způsobem, nebo- . , ' \ ’ i ' r f skupinu piperidino substituovanou skupinou tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl nebo tetrahydrofuranylmethyl,. 7fa ;a v ·,:·. a , · ó k stoná kysďkb skupinu piperidino případně.substituovanou 1,nebo 2.skupinami methyl, » > j-Tiií ι itur- i · myl-ttorncpiOh- nnu kde je skupina methylen v poloze 4 nahrazena atomem kyslíku nebo . p lí /. r síry, skupinou sulfinyl nebo sulfonyl nebo skupinou imino substituovanou zbytkem R6, přičemž- 98 • ·R6 znamená skupinu C1.3 -alkyl, 2-methoxyethyI, 3-methoxypropyl, C3-6 -cykloalkyl, C3.6 -cykloalkyl-C-1.3 -alkyl, tetrahydrofuran-3-yl, ’ tetrahydropyran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuranylmethyl, C1.3 -alkylkarbonyl, C1.3 -alkylsulfonyl, aminokarbonyl,C1.3 -alkylaminokarbonyl nebo di-(Ci.3 -alkyl)-aminokarbonyl, nebo D společně s E atom vodíku, skupinu C1-3 -alkyl, skupinu aryl nebo C1.4 -akylkarbonyl nebo skupinu C1.4 -alkoxykarbonyl,Rc skupinu C4.7 -cykloalkoxy nebo C3-7 -cykloalkyl-C^ -alkoxy, kde může být část cykloalkyl substituovaná skupinou C1.3 -alkyl nebo C1.3 -alkoxy, skupinu tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy nebo tetrahydrofuranylmethoxy, skupinu C2-4 -alkoxy, která je v poloze β, γ nebo δ k atomu kyslíku substituovaná skupinou acetidin-1 -yl, 4-methyl-homopiperazino 4-ethyl-homopiperazino, skupinu3-pyrrolidinyloxy, 2-pyrrolidinyl-Ci-3 -alkyloxy, 3-pyrrolidinylC1-3 -alkyloxy, 3-piperidinyloxy, 4-piperidinyloxy, 2-piperidinyl-Ci-3 alkyloxy, 3-piperidinyl-Ci.3 -alkyloxy, 4-piperidinyl-Ci-3 -alkyloxy,3- hexahydro-azepinyloxy, 4-hexahydro-azepinyloxy, 2-hexahydroazepinyl-Ci-3 -alkyloxy, 3-hexahydro-azepinyl-Ci-3 -alkyloxy nebo
- 4- hexahydro-azepinyl-Ci-3 -alkyloxy, kde je atom dusíku kruhu substituován skupinou methyl nebo ethyl, přičemž při definici výše uvedených zbytků se pod uvedenými částmi aryl rozumí skupina fenyl, která může být mono-, di nebo trisubstituovaná zbytkem Rs, přičemž substituenty mohou být stejné nebo rozdílné, aR6 znamená atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, skupinu C1-4 alkyl, trifluormethyl nebo C1-4 -alkoxy, jejich tautomery, stereoizomery a jejich soli.4. Bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde znamenáRa atom vodíku,Rb skupinu fenyl, benzyl nebo 1 -fenylethyl, kde je fenylové jádro substituované zbytky R1 a R2, přičemžR1 a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu,X atom dusíku,- 100 -A skupinu imino,B skupinu karbonyl,C skupinu 1,2-vinylen, ethinylen nebo 1,3-butadien-1,4-ylen,D skupinu C1-3 -alkylen,E skupinu di-(Ci-4 -alkyl)-amino, kde mohou být části alkyl stejné nebo rozdílné, skupinu methylamino nebo ethylamino, kde je atom dusíku substituován skupinou 2-methoxyethyl, 1-methoxy-2-propyl, 2-methoxypropyl, 3-methoxypropyl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrofuran-2-ylmethyl, 1 -m eth y I-pip eri d in -4-y 1, 1 -ethy I-p iperi d i n-4-y I, 1-(tetrahydrofuran-3-yl)-piperidin-4-yl, cyklopropyl nebo cyklopropylměthýr, ' ...... ' ~ ................. ~ skupinu bis-(2-methoxyethyi)-arnino, skupinu pyrroiidino, piperidino nebo morfolino případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu piperazino, která je v poloze 4 substituovaná skupinou methyl, ethyl, cyklopropyl, cyklopropylmethyl, 2-methoxyethyl, tetrahydrofuran3-yl, tetrahydropyran-4-yl nebo tetrahydrofuran-2-ylmethyl,- 101 skupinu thiomorfolino, S-oxodo-thiomorfolino nebo S,S-dioxidothiomorfolino, skupinu 2-(methoxymethyl)-pyrrolidino, 2-(ethoxymethyl)-pyrrolidino, 4-hydroxy-piperidino, 4-methoxy-piperidino, 4-ethoxy-piperidino, 4-(tetrahydrofuran-3-yl)-piperidino nebo 4-morfolino-piperidino, nebo D společně s E znamenají atom vodíku, skupinu methyl, fenyl, methoxykarbonyl nebo ethoxykarbonyl aRc skupinu cyklopropylmethoxy, cyklobutylmethyoxy, cyklopentylmethoxy nebo cyklohexylmethoxy, skupinu cyklobutyloxy, cyklopentyloxy nebo cyklohexyloxy, skupinu tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy nebo tetrahydrofuran-2-ylmethoxy, skupinu C2-4 -alkoxy s přímým řetězcem, která je koncově substituovaná skupinou acetidin-1 -yl, 4-methy!-homopiperazino nebo 4-ethyl-horriopiperazino, skupina 1-methyl-piperidin-4-yloxy nebo 1 -ethyl-piperidin-4-yloxy, skupina (1-methyl-piperidin-4-yl)-Ci.3 -alkyloxy nebo (1 -ethyi-piperidin4-yf)-Ci_3 -alkyloxy, jejich tautomery, stereoizomery a jejich soli.- 102 • ····
- 5. Bicyklické heterocyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1, kde zanmenáRa atom vodíku,Rb skupinul-fenylethyl nebo fenyl, kde je fenylové jádro substituované zbytky Ri a R2, přičemžRi a R2, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu,X atom dusíku,A skupinu imino,B------- skupinu karbonyl,Qkunini i o+hinyien nebo 1,3-butadien-1,4-ylen,Ks II I t I ID skupinu methylen,E skupinu dimethylamino, diethylamino, bis-(2-methoxy-ethyl)-amino,N-methyl-N-(2-methoxy-ethyl)-amino, N-ethyl-N-(2-methoxy-ethyl)amino, N-methyl-N-cyklopropyl-amino, N-methyl-N-cyklopropylmethylamino, N-methyl-N-(1-methoxy-2-propyl)-amino, N-methyl-N-(2methoxy-propyl)-amino, N-methyl-N-(3-methoxy-propyl)-amino,N-methyl-N-(tetrahydrofuran-3-yl)-amino, N-methyl-N-(tetrahydropyran99 ·4-yl)-amino, N-methyl-N-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)-amino nebo N-methyl-N-(1-methyl-piperidin-4-yl)-amino, skupinu pyrrolidino, piperidino nebo morfolino případně substituovanou jednou nebo dvěma skupinami methyl, skupinu piperazino, která je v poloze 4 substituovaná skupinou methyl, ethyl, cyklopropylmethyl nebo 2-methoxyethyl, skupinu S-oxido-thiomorfolino, skupinu 2-(methoxy-methyl)-pyrrolidino, 4-hydroxy-piperidino nebo 4-methoxy-piperidino, nebo D společně s E znamenají atom vodíku, skupinu methyl, fenyl nebo ethoxykarbonyl aRc skupinu cyklopropylmethoxy, cyklobutyloxy nebo cyklopentyloxy, skupinu tetrahydrofuran-3-yloxy, tetrahydropyran-4-yloxy nebo tetrahydrofuran-2-ylmethoxy, skupinu C2-4 -alkoxy s přímým řetězcem, která je koncově substituovaná skupinou acetidin-1 -yl nebo 4-methyl-homopiperazino, skupinu 1-methyl-piperidin-4-yloxy nebo- 194 skupinu (1-methyl-piperidin-4-yl)-C1.3 -alkyloxy, jejich tautomery, stereoizomery a jejich soli.
- 6. Následující sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1:(a) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-7-[3-(1-methyl-piperidin-4-yl)propyloxy]6-[(vinylkarbonyl)amino]-chinazolin, (b) 4-[(3-Chlor-4-fíuorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-diethylamino)-1-oxo-2-buten1-yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin a (c) 4-[(3-Chlor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(morfolin-4-yl)-1 -oxo-2-buten-1 -yl]amino}-7-cyklopropylmethoxy-chinazolin a jejich soli.
- 7. Fyziologicky přijatelné soli sloučenin podle alespoň některého z nároků 1 až 6 s anorganickými nebo organickými kyselinami nebo bázemi.
- 8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje ; sloučeninu podle alespoň některého z nároků 1 až 6 nebo fyziologicky přijatelnou sůl podle nároku 7 a případně jeden nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel.
- 9. Použití sloučeniny podle alespoň některého z nároků 1 až 7 pro výrobu farmaceutického prostředku, který je vhodný pro léčbu benigních nebo maligních tumorů, pro prevenci a léčbu onemocnění dýchacích cest a plic a pro léčbu onemocnění trávicího traktu a žlučových cest a žlučníku.- 105 • · ··· ··
- 10. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 8,.. vyznačující se t í m, že se sloučenina podle alespoň některého z nároků 1 až 7 zapracuje nechemickou cestou do jednoho nebo více inertních nosičů a/nebo ředidel.
- 11. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároků 1 až 7, vyznačujícísetím, žesea) provede reakce sloučeniny obecného vzorce (II), kdeRa až Rc, A a X jsou definované způsobem uvedeným v nárocích1 až 6, se sloučeninou obecného vzorce (III),Zi - B - C - D - E (III) kdeB až E jsou definované způsobem uvedeným v nárocích 1 až 6 a Zi znamená odštěpitelnou skupinu, nebo..I· t • ··· · • · • · • · • · · • · ·»b) pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, kde je zbytek E vázán na zbytek D atomem dusíku, provede reakce sloučeniny obecného vzorce (IV),- 106 R, RbA-3-C-D-Z., (IV) kdeRa až Rc, A až D a X jsou definované způsobem uvedeným v nárocích 1 až 6 aZ2 znamená odštěpitelnou skupinu, se sloučeninou obecného vzorce (V),Η - E' (V) kde ........—----------------- · - -- ---------- -- -----------------------------E' znamená jeden ze zbytků uvedených v nárocích 1 až 6, který je vázán na zbytek D atomem dusíku, .a podle potřeby se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu amino, alkylemino nebo imino, převede acylací nebo sulfonylací na odpovídající acylovou nebo sulfonylovou sloučeninu obecného vzorce I a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu amino, alkylamino nebo imino, převede alkylaci nebo reduktivní alkylaci na odpovídající alkylovou sloučeninu obecného vzorce I a/neboI- 107 -
• 999 9 9 99 • 9 • · 99 9 · • 9 9 9 • 9 • 9 9 · • · · • 9 • · 9 • · · 9 9 9 9 ·· ·» •99 9999 • · 9 9 se takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu karboxy nebo hydroxyfosforyl, převede esterifikací na odpovídající ester obecného vzorce I a/nebo rse takto získaná sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje skupinu karboxy nebo esterovou skupinu, převede reakcí s odpovídajícím , aminem na odpovídající amid obecného vzorce I a/nebo | i | se u výše uvedených reakcí podle potřeby opět odštěpí použitý ochranný zbytek a/nebo tse takto získaná sloučenina obecného vzorce I podle potřeby rozdělí na své stereoizomery a/nebo se takto získaná sloučenina obecného vzorce I převede na své soli, zejména na své fyziologicky přijatelné soli pro farmaceutické použití. .
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1999128281 DE19928281A1 (de) | 1999-06-21 | 1999-06-21 | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US14664499P | 1999-07-30 | 1999-07-30 | |
| DE2000123085 DE10023085A1 (de) | 2000-05-11 | 2000-05-11 | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20014497A3 true CZ20014497A3 (cs) | 2002-03-13 |
| CZ302365B6 CZ302365B6 (cs) | 2011-04-13 |
Family
ID=27213849
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014497A CZ302365B6 (cs) | 1999-06-21 | 2000-06-16 | Bicyklické heterocyklické slouceniny, farmaceutický prostredek obsahující tyto slouceniny, jejich použití a zpusob výroby |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7220750B2 (cs) |
| EP (2) | EP1194418A1 (cs) |
| JP (1) | JP3686610B2 (cs) |
| KR (1) | KR100709909B1 (cs) |
| CN (1) | CN1166645C (cs) |
| AU (1) | AU775285B2 (cs) |
| BG (1) | BG65890B1 (cs) |
| CA (1) | CA2375259C (cs) |
| CZ (1) | CZ302365B6 (cs) |
| DK (1) | DK1731511T3 (cs) |
| EA (1) | EA004981B1 (cs) |
| EE (1) | EE04748B1 (cs) |
| ES (1) | ES2552813T3 (cs) |
| HK (1) | HK1044769B (cs) |
| HU (1) | HUP0201900A3 (cs) |
| IL (2) | IL147133A0 (cs) |
| ME (1) | MEP45508A (cs) |
| MX (1) | MXPA01012899A (cs) |
| NO (1) | NO322094B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ516633A (cs) |
| PT (1) | PT1731511E (cs) |
| SK (1) | SK287010B6 (cs) |
| TR (1) | TR200103692T2 (cs) |
| UA (1) | UA71976C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000078735A1 (cs) |
| YU (1) | YU90901A (cs) |
Families Citing this family (101)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU90901A (sh) | 1999-06-21 | 2004-07-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. | Biciklični heterocikli, lekovi koji sadrže ta jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo pripremanje |
| DE10042060A1 (de) * | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US20030158196A1 (en) * | 2002-02-16 | 2003-08-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors |
| US7776315B2 (en) * | 2000-10-31 | 2010-08-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and additional active ingredients |
| US20100310477A1 (en) * | 2000-11-28 | 2010-12-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg. | Pharmaceutical compositions based on anticholingerics and additional active ingredients |
| DE10063435A1 (de) * | 2000-12-20 | 2002-07-04 | Boehringer Ingelheim Pharma | Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US7019012B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| PT1368349E (pt) * | 2001-02-24 | 2007-04-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Derivados de xantina, sua preparação e sua utilização como medicamento |
| WO2003000705A1 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel quinolines and uses thereof |
| DE10204462A1 (de) * | 2002-02-05 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse |
| TW200813014A (en) * | 2002-03-28 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
| DE10217689A1 (de) * | 2002-04-19 | 2003-11-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US20040044014A1 (en) | 2002-04-19 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof |
| DE10221018A1 (de) | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
| US20040048887A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors |
| DE10230751A1 (de) * | 2002-07-09 | 2004-01-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Arzneimittelkompositionen auf der Basis neuer Anticholinergika und EGFR-Kinase-Hemmern |
| EP1521747B1 (en) * | 2002-07-15 | 2018-09-05 | Symphony Evolution, Inc. | Receptor-type kinase modulators and methods of use |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7495005B2 (en) * | 2002-08-22 | 2009-02-24 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| US7482337B2 (en) | 2002-11-08 | 2009-01-27 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| DE10254304A1 (de) * | 2002-11-21 | 2004-06-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7223749B2 (en) * | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
| US20050043233A1 (en) | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
| US7566707B2 (en) | 2003-06-18 | 2009-07-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazopyridazinone and imidazopyridone derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US8309562B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| WO2006074147A2 (en) | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Myriad Genetics, Inc. | Nitrogen containing bicyclic compounds and therapeutical use thereof |
| CA2533345A1 (en) * | 2003-07-29 | 2005-02-10 | Astrazeneca Ab | Piperidyl-quinazoline derivatives as tyrosine kinase inhibitors |
| GB0317665D0 (en) | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Qinazoline derivatives |
| WO2005026156A1 (en) * | 2003-09-16 | 2005-03-24 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| SI1667991T1 (sl) * | 2003-09-16 | 2008-10-31 | Astrazeneca Ab | Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze |
| US20070037837A1 (en) * | 2003-09-19 | 2007-02-15 | Hennequin Laurent Francois A | Quinazoline derivatives |
| SI1667992T1 (sl) | 2003-09-19 | 2007-06-30 | Astrazeneca Ab | Kinazolinski derivati |
| MXPA06003341A (es) * | 2003-09-25 | 2006-06-08 | Astrazeneca Ab | Derivados de quinazolina. |
| EP2210607B1 (en) | 2003-09-26 | 2011-08-17 | Exelixis Inc. | N-[3-fluoro-4-({6-(methyloxy)-7-[(3-morpholin-4-ylpropyl)oxy]quinolin-4-yl}oxy)phenyl]-N'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide for the treatment of cancer |
| DE10345875A1 (de) * | 2003-09-30 | 2005-04-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US7456189B2 (en) | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
| DE10349113A1 (de) | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
| DE10355304A1 (de) | 2003-11-27 | 2005-06-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(Piperazin-1-yl)-und 8-([1,4]Diazepan-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US20050203088A1 (en) * | 2004-01-09 | 2005-09-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicament combinations based on scopine- or tropene acid esters with EGFR-kinase inhibitors |
| EP1713781B1 (en) | 2004-02-03 | 2008-11-05 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
| US7501426B2 (en) * | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004009039A1 (de) * | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US7179809B2 (en) * | 2004-04-10 | 2007-02-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-Amino-imidazo[4,5-d]pyridazin-4-ones, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| EP1746999B1 (en) | 2004-05-06 | 2011-11-16 | Warner-Lambert Company LLC | 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides |
| US7439370B2 (en) * | 2004-05-10 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Imidazole derivatives, their preparation and their use as intermediates for the preparation of pharmaceutical compositions and pesticides |
| DE102004030502A1 (de) * | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
| DE102004043944A1 (de) * | 2004-09-11 | 2006-03-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-7-(but-2-inyl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004044221A1 (de) * | 2004-09-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 3-Methyl-7-butinyl-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004054054A1 (de) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
| US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| WO2006081741A1 (fr) * | 2005-02-05 | 2006-08-10 | Piaoyang Sun | Dérivés de quinazoline ou leurs sels de qualité pharmaceutique, synthèse et applications médicales desdites substances |
| KR20070107151A (ko) | 2005-02-26 | 2007-11-06 | 아스트라제네카 아베 | 티로신 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| KR100832594B1 (ko) * | 2005-11-08 | 2008-05-27 | 한미약품 주식회사 | 다중저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법 |
| CA2833706C (en) | 2005-11-11 | 2014-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
| SI1948180T1 (sl) * | 2005-11-11 | 2013-06-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kombinacijsko zdravljenje raka, ki obsega EGFR/HER2 inhibitorje |
| JP5241513B2 (ja) | 2006-01-26 | 2013-07-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | アミノクロトニルアミノ置換キナゾリン誘導体の合成方法 |
| EP1852108A1 (en) * | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| MX2008014024A (es) | 2006-05-04 | 2008-11-14 | Boehringer Ingelheim Int | Formas poliformas. |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| WO2008017670A1 (en) | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrrolo [3, 2 -d] pyrimidines as dpp-iv inhibitors for the treatment of diabetes mellitus |
| MX2009002710A (es) | 2006-09-18 | 2009-03-25 | Boehringer Ingelheim Int | Metodos para tratar canceres que portan mutaciones de egfr. |
| EP1921070A1 (de) | 2006-11-10 | 2008-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung |
| AU2008212999A1 (en) | 2007-02-06 | 2008-08-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, drugs containing said compounds, use thereof, and method for production thereof |
| ME01461B (me) | 2008-02-07 | 2014-04-20 | Boehringer Ingelheim Int | Spirociklični heterocikli, ljekovi koji sadrže navedeno jedinjenje, njihova primjena i postupak za njihovu proizvodnju. |
| PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| NZ589883A (en) | 2008-05-13 | 2012-06-29 | Astrazeneca Ab | Fumarate salt of 4- (3-chloro-2-fluoroanilino) -7-methoxy-6- { [1- (n-methylcarbamoylmethyl) piperidin- 4-yl] oxy} quinazoline |
| UY31867A (es) | 2008-06-06 | 2010-01-29 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992 |
| BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| EP2313397B1 (de) | 2008-08-08 | 2016-04-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
| US8513264B2 (en) | 2008-09-10 | 2013-08-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| WO2010054285A2 (en) | 2008-11-10 | 2010-05-14 | National Health Research Institutes | Fused bicyclic and tricyclic pyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
| CN107011345A (zh) | 2008-12-23 | 2017-08-04 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 有机化合物的盐形式 |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| KR20200137052A (ko) | 2009-01-16 | 2020-12-08 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | 암의 치료를 위한 ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형 |
| SI2451445T1 (sl) | 2009-07-06 | 2019-07-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino |
| UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
| EP3646859A1 (en) | 2009-11-27 | 2020-05-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
| AU2011249722B2 (en) | 2010-05-05 | 2015-09-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
| BR112012032579B1 (pt) | 2010-06-24 | 2021-05-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | uso de linagliptina e composição farmacêutica compreendendo linagliptina e insulina basal de longa duração |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| US8828391B2 (en) | 2011-05-17 | 2014-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer |
| HUE043540T2 (hu) | 2011-07-15 | 2019-08-28 | Boehringer Ingelheim Int | Szubsztituált dimer kinazolin-származék, elõállítása, valamint alkalmazása 1-es és 2-es típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyászati készítményekben |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| EP2875020B1 (en) | 2012-07-19 | 2017-09-06 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Process for the preparation of a fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one |
| CN103804308A (zh) * | 2012-11-06 | 2014-05-21 | 天津药物研究院 | 7-取代环己基喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
| CN103965175B (zh) * | 2013-02-05 | 2017-12-22 | 齐鲁制药有限公司 | 4‑(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其制备方法及应用 |
| TWI609012B (zh) | 2013-04-28 | 2017-12-21 | 廣東東陽光藥業有限公司 | 氨基喹唑啉類衍生物及其鹽和使用方法 |
| US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
| ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
| WO2017141271A1 (en) * | 2016-02-17 | 2017-08-24 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable pharmaceutical composition of afatinib |
| BR112018072401A2 (pt) | 2016-06-10 | 2019-02-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | combinações de linagliptina e metformina |
| JP2022502495A (ja) | 2018-09-25 | 2022-01-11 | ブラック ダイアモンド セラピューティクス，インコーポレイティド | チロシンキナーゼ阻害剤としてのキナゾリン誘導体、組成物、それらの作製方法、およびそれらの使用 |
| CN109096208B (zh) * | 2018-10-10 | 2021-11-19 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU661533B2 (en) * | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| GB9401182D0 (en) | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Inst Of Cancer The Research | Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect |
| EP2295415A1 (en) | 1995-03-30 | 2011-03-16 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline derivatives |
| GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| SI9620103A (sl) | 1995-07-06 | 1998-10-31 | Novartis Ag | Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo |
| GB9624482D0 (en) * | 1995-12-18 | 1997-01-15 | Zeneca Phaema S A | Chemical compounds |
| GB9603095D0 (en) * | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
| IL120302A0 (en) | 1996-03-27 | 1997-06-10 | Pfizer | Use of alpha1-adrenoreceptor antagonists in the prevention and treatment of benign prostatic hyperplasia |
| PL190489B1 (pl) * | 1996-04-12 | 2005-12-30 | Warner Lambert Co | Nieodwracalne inhibitory kinaz tyrozyny, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie |
| GB9718972D0 (en) * | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| UA73073C2 (uk) * | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
| ZA986732B (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
| ZA986729B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
| US6251912B1 (en) * | 1997-08-01 | 2001-06-26 | American Cyanamid Company | Substituted quinazoline derivatives |
| TW436485B (en) * | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
| GB9800569D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| US6297258B1 (en) * | 1998-09-29 | 2001-10-02 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
| US6262088B1 (en) | 1998-11-19 | 2001-07-17 | Berlex Laboratories, Inc. | Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants |
| DE19911366A1 (de) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| ID29800A (id) | 1999-02-27 | 2001-10-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Turunan-turunan 4-amino-kinazolin dan kinolin yang mempunyai efek inhibitor pada transduksi signal yang dimediasi oleh tirosin kinase |
| DE19911509A1 (de) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| YU90901A (sh) | 1999-06-21 | 2004-07-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg. | Biciklični heterocikli, lekovi koji sadrže ta jedinjenja, njihova primena i postupci za njihovo pripremanje |
| US20060063752A1 (en) * | 2000-03-14 | 2006-03-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
| JP4970689B2 (ja) * | 2000-04-07 | 2012-07-11 | アストラゼネカ アクチボラグ | キナゾリン化合物 |
| US6627634B2 (en) * | 2000-04-08 | 2003-09-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
| MXPA02009855A (es) | 2000-04-08 | 2003-03-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion. |
| EP1295872A4 (en) * | 2000-06-02 | 2007-05-16 | Shionogi & Co | ANTAGONIST MEDICINAL PRODUCT FOR PGD2 / TXA2 RECEPTORS |
| US6653305B2 (en) * | 2000-08-26 | 2003-11-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
| DE10042058A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10042059A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10042062A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Hertellung |
| DE10042060A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US6740651B2 (en) * | 2000-08-26 | 2004-05-25 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
| US6617329B2 (en) * | 2000-08-26 | 2003-09-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines and their use as medicaments |
| US6403580B1 (en) * | 2000-08-26 | 2002-06-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Quinazolines, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
| DE10042064A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Chinazoline, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US20020082270A1 (en) * | 2000-08-26 | 2002-06-27 | Frank Himmelsbach | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
| US6656946B2 (en) * | 2000-08-26 | 2003-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases |
| ATE369894T1 (de) | 2000-11-22 | 2007-09-15 | Novartis Pharma Gmbh | Kombination enthaltend ein mittel zur verminderung von vegf-aktivität und ein mittel zur verminderung von egf-aktivität |
| US7019012B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| DE10063435A1 (de) | 2000-12-20 | 2002-07-04 | Boehringer Ingelheim Pharma | Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10204462A1 (de) * | 2002-02-05 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse |
| TW200813014A (en) * | 2002-03-28 | 2008-03-16 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| US6924285B2 (en) * | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
| EA200701302A1 (ru) | 2002-03-30 | 2007-12-28 | Бёрингер Ингельхайм Фарма Гмбх Унд Ко. Кг | 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы |
| US20040044014A1 (en) * | 2002-04-19 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for the preparation thereof |
| DE10217689A1 (de) | 2002-04-19 | 2003-11-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10221018A1 (de) * | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
| US20030225079A1 (en) * | 2002-05-11 | 2003-12-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH)/prostatic hypertrophy |
| PE20040945A1 (es) * | 2003-02-05 | 2004-12-14 | Warner Lambert Co | Preparacion de quinazolinas substituidas |
| DE10307165A1 (de) | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, ihre Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US7223749B2 (en) * | 2003-02-20 | 2007-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them |
| US20050043233A1 (en) | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
| DE10326186A1 (de) | 2003-06-06 | 2004-12-23 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10345875A1 (de) | 2003-09-30 | 2005-04-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Vewendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US7456189B2 (en) * | 2003-09-30 | 2008-11-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bicyclic heterocycles, medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation |
| DE10349113A1 (de) * | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
| US20060058311A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| CA2833706C (en) * | 2005-11-11 | 2014-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
| SI1948180T1 (sl) | 2005-11-11 | 2013-06-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Kombinacijsko zdravljenje raka, ki obsega EGFR/HER2 inhibitorje |
| JP5241513B2 (ja) | 2006-01-26 | 2013-07-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | アミノクロトニルアミノ置換キナゾリン誘導体の合成方法 |
| MX2009002710A (es) | 2006-09-18 | 2009-03-25 | Boehringer Ingelheim Int | Metodos para tratar canceres que portan mutaciones de egfr. |
| UY31867A (es) | 2008-06-06 | 2010-01-29 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992 |
| EP2387401A1 (en) | 2009-01-14 | 2011-11-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for treating colorectal cancer |
| SI2451445T1 (sl) | 2009-07-06 | 2019-07-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Postopek za sušenje BIBW2992, njegovih soli in trdnih farmacevtskih formulacij, ki obsegajo to aktivno sestavino |
| JP2013512882A (ja) | 2009-12-07 | 2013-04-18 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | トリプルネガティブ乳癌の治療に使用するｂｉｂｗ２９９２ |
-
2000
- 2000-06-16 YU YU90901A patent/YU90901A/sh unknown
- 2000-06-16 KR KR1020017016457A patent/KR100709909B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2000-06-16 CZ CZ20014497A patent/CZ302365B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 ES ES06116986.8T patent/ES2552813T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 MX MXPA01012899A patent/MXPA01012899A/es active IP Right Grant
- 2000-06-16 EE EEP200100695A patent/EE04748B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 CA CA002375259A patent/CA2375259C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 JP JP2001504901A patent/JP3686610B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 HU HU0201900A patent/HUP0201900A3/hu unknown
- 2000-06-16 NZ NZ516633A patent/NZ516633A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 UA UA2002010488A patent/UA71976C2/uk unknown
- 2000-06-16 EP EP00936888A patent/EP1194418A1/de not_active Ceased
- 2000-06-16 PT PT61169868T patent/PT1731511E/pt unknown
- 2000-06-16 WO PCT/EP2000/005547 patent/WO2000078735A1/de active IP Right Grant
- 2000-06-16 EP EP06116986.8A patent/EP1731511B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 TR TR2001/03692T patent/TR200103692T2/xx unknown
- 2000-06-16 AU AU52214/00A patent/AU775285B2/en active Active
- 2000-06-16 DK DK06116986.8T patent/DK1731511T3/en active
- 2000-06-16 SK SK1845-2001A patent/SK287010B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-16 CN CNB00809201XA patent/CN1166645C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 ME MEP-455/08A patent/MEP45508A/xx unknown
- 2000-06-16 IL IL14713300A patent/IL147133A0/xx active IP Right Grant
- 2000-06-16 EA EA200200008A patent/EA004981B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
-
2001
- 2001-12-07 BG BG106189A patent/BG65890B1/bg active Active
- 2001-12-10 US US10/016,280 patent/US7220750B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-12-17 IL IL147133A patent/IL147133A/en unknown
- 2001-12-18 NO NO20016185A patent/NO322094B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-27 HK HK02106291.1A patent/HK1044769B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-12 US US11/734,350 patent/US20070185091A1/en not_active Abandoned
-
2009
- 2009-11-24 US US12/624,875 patent/US20100069414A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-09-05 US US13/603,476 patent/US8722694B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20014497A3 (cs) | Bicyklické heterocyklické sloučeniny, farmaceutický prostředek obsahující tyto sloučeniny, jejich pouľití a způsob výroby | |
| US6617329B2 (en) | Aminoquinazolines and their use as medicaments | |
| CA2403152C (en) | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them | |
| JP4901055B2 (ja) | 二環系ヘテロ環、これらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製法 | |
| US6972288B1 (en) | 4-amino-quinazoline and quinoline derivatives having an inhibitory effect on signal transduction mediated by tyrosine kinases | |
| AU772520B2 (en) | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, and processes for preparing them | |
| US20020082270A1 (en) | Aminoquinazolines which inhibit signal transduction mediated by tyrosine kinases | |
| CZ302721B6 (cs) | Chinazolinové deriváty | |
| US20090203683A1 (en) | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them | |
| CA2417042A1 (en) | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them | |
| DE19908567A1 (de) | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE19911366A1 (de) | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| BR0011834B1 (pt) | Heterociclos bicíclicos, composições farmacêuticas contendo estes compostos, seu uso e processos para prepará-los | |
| DE19928281A1 (de) | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE10023085A1 (de) | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE19954816A1 (de) | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| DE10040525A1 (de) | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150616 |