CN103965175B - 4‑(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化工领域，具体涉及一类新的具有抗肿瘤活性的4‑(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其制备方法；所述4‑(取代苯氨基)喹唑啉类化合物具有有效的酪氨酸激酶不可逆抑制作用和/或具有良好的体内药物动力学行为，是有效的酪氨酸激酶不可逆抑制剂。

Description

4-(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其制备方法及应用
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一类新的具有抗肿瘤活性的4-(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其制备方法；所述4-(取代苯氨基)喹唑啉类化合物具有有效的酪氨酸激酶不可逆抑制作用和/或具有良好的体内药物动力学行为，具有制备用于治疗或辅助治疗哺乳动物(包括人)的由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的药物方面的用途。
背景技术
肿瘤是严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一，据WHO统计，全世界每年死于肿瘤的患者约690万。由于生存环境和生活习性的改变，在不良环境和一些不利因素的作用下，肿瘤的发病率和死亡率近年呈逐步上升趋势。
以往对肿瘤的治疗是通过发现肿瘤并破坏来实现的，现在随着对细胞信号传导途径研究的不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因的作用了解的越来越深入，针对肿瘤的特异性分子靶点设计新的抗肿瘤药物越来越受到关注，成为研究的热点领域，而靶向抗肿瘤药物作为一种新的治疗方法也已经应用于临床，并在短短几年内得到了显著的进展。现在已知，蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinases，PTK)信号通路与肿瘤细胞的增殖、分化、迁移和凋亡有密切关系(Li Sun，et al.，Drug Discov Today，2000，5，344-353)，利用蛋白酪氨酸激酶抑制剂干扰或阻断酪氨酸激酶通路可以用于肿瘤治疗(Fabbro D.，et al.，Curr Opin Pharmacol，2002，2，374-381)。
近年来，人们致力于抑制细胞信号转导途径以开发新型靶点抗肿瘤药物。信号转导抑制剂下调肿瘤的生存和增殖信号，促进细胞凋亡，而不是通过细胞毒作用，因此选择性较高、毒副作用较小。目前已有十几种信号转导抑制剂应用于肿瘤的临床治疗，主要为酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物，其中4-(取代苯氨基)喹唑啉结构类型的化合物开发的比较成熟，如针对EGFR酪氨酸激酶靶点的小分子抑制剂吉非替尼、埃罗替尼和拉帕替尼等。
此外，专利申请WO 96/33977、WO 97/30035、WO 98/13354、WO 00/55141、WO 02/41882、WO 03/82290和EP 837 063等公开了在4-位上携带苯氨基取代和在6-和/或7-位上携带取代基的某些喹唑啉衍生物，它们具有受体酪氨酸激酶活性。
然而随着激酶变异以及肿瘤耐药性的出现，第二代针对EGFR家族靶点的不可逆抑制剂应运而生。不可逆抑制剂有许多优点，如与ATP结合位点共价键结合，因此结合牢固，不需要维持较高的细胞内药物浓度，可以降低用药量，延长给药时间，降低耐药性等。目前已经处于临床III期的不可逆抑制剂有HKI-272和BIBW-2992。作为第二代针对EGFR靶点的不可逆抑制剂中的优良品种，HKI-272和BIBW-2992临床疗效确切，对第一代EGFR靶点抑制剂耐药性肿瘤依然有效，毒副作用相对较小（最大耐受剂量分别为400mg/天和90mg/天），目前处于临床3期研究中。
小分子酪氨酸激酶抑制剂作为新的靶向抗肿瘤药物，为肿瘤的治疗和预防打开了一扇新窗口，而且其副作用轻微，有良好的耐受性。虽然目前已有10多个小分子酪氨酸激酶抑制剂为临床肿瘤治疗作出了很大贡献，但仍然需要发现一些较之现有的酪氨酸激酶抑制剂具有更好的体内活性和/或改良的药理学特性的另外的化合物，或者发现一些强大的或针对变异激酶仍然有效的抑制剂如不可逆抑制剂等。因此开发新的改进的或更高效的酪氨酸激酶抑制剂，更深入地了解该类药物与已知靶蛋白之间的关系以及其发挥抗肿瘤作用的机理对肿瘤临床治疗具有重要的意义。
发明内容
本发明人通过深入研究令人意外的发现，具有式I结构的4-(取代苯氨基)喹唑啉类化合物物具有有效的酪氨酸激酶不可逆抑制作用和/或具有良好的体内药物动力学行为。本发明基于此发现而得以完成。
本发明的第一方面提供一类如式I所示的4-(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物：
式I
其中，
R1选自
R2选自甲氧基乙基、四氢呋喃基；
优选地，R2为2-甲氧基乙基、四氢呋喃-3-基；
更优选地，所述的四氢呋喃-3-基包括(S)-四氢呋喃-3-基、(R)-四氢呋喃-3-基、其混合物或消旋体。
在一个具体的实施方案中，本发明第一方面所述的式I所示的4-(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其中，所述药学上可接受的盐为式Ｉ所示化合物的盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐或其混合物。
在一个具体的实施方案中，根据本发明第一方面所述的4-(取代苯氨基)喹唑啉类化化合物、其药学上可接受的盐、溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，所述的式I化合物选自下列化合物：
化合物1 化合物2 化合物3
化合物4 化合物5 化合物6
化合物7 化合物8 化合物9。
本发明的第二方面提供一种制备第一方面所述的式I所示的化合物的方法，其包括以下步骤：
a)在强碱存在下，6-硝基-7-氟-4-羟基喹唑啉与起始原料R2OH反应制备得到中间体II；
中间体II
b)中间体II与适宜的还原剂反应得中间体III，再与4-溴巴豆酰氯反应得中间体IV；
中间体II 中间体III 中间体IV
c)中间体IV与起始原料R1H反应制备得到式I化合物；
中间体IV 式I
其中，
R1、R2具有前述的含义。
在本发明的一个具体的实施方案中，所述的卤化剂为选自草酰氯、氯化亚砜、草酰氯单乙酯、光气、双光气中的一种或多种，优选为草酰氯、氯化亚砜中的一种或多种；
在本发明的另一个具体的实施方案中，所述的强碱为选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种，优选为叔丁醇钾、叔丁醇钠或甲醇钠，更优选为叔丁醇钾；
在本发明的另一个具体的实施方案中，所述的还原剂为选自铁粉/氯化铵、锌粉/氯化铵、钯碳/甲酸中的一种或多种，优选为铁粉/氯化铵。
本发明中，起始原料R1H可以根据常规方法制备得到，或市场购买得到；如4-哌啶酮可以上海科迪特医药技术有限公司购买得到，1-氧化物-4-硫代吗啉（CAS:39213-13-3）和硫代吗啉-1,1-二氧化物（CAS：39093-93-1）可以从赛纳斯特化学(上海)购买得到。
本发明中，起始原料R2OH中2-甲氧基乙醇可以通过购买得到，如上海丽臣商贸有限公司；（S）-3-羟基四氢呋喃可以从上海瀚鸿化工科技有限公司购买得到；（R）-3-羟基四氢呋喃可以购买得到，如常州安轩化工有限公司。
本发明中，4-溴巴豆酰氯可以通过4-溴巴豆酸与草酰氯制备得到；草酰氯是本领域常规试剂，4-溴巴豆酸可以通过市场购买得到，如北京东华力拓科技发展有限公司；3-氯-4-氟苯胺可以市场购买得到，如上海亿欣生物科技有限公司；4-羟基-7-氟-6-硝基喹唑啉可以从南京奇可医药化工有限公司购买得到。
本发明的第三方面提供一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明第一方面所述的式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或其药学上可接受的盐溶剂合物，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的第四方面提供本发明第一方面所述的式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物、或其药学上可接受的盐的溶剂合物在制备作为受体酪氨酸激酶抑制剂的药物中的用途，
或，在制备用于治疗或辅助治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物中的用途，
或，在制备用于治疗或辅助治疗和/或预防哺乳动物(包括人)由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤的药物中的用途，
或，在制备用于抑制哺乳动物(包括人)的由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的药物中的用途或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的药物中的用途。
本发明第五方面提供本发明第三方面所述的药物组合物在制备作为受体酪氨酸激酶抑制剂的药物中的用途，特别是在制备作为EGFR抑制剂或Her2抑制剂的药物中的用途，
或，在制备用于治疗或辅助治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物中的用途，
或，在制备用于治疗或辅助治疗和/或预防哺乳动物(包括人)由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤的药物中的用途，
或，在制备用于抑制哺乳动物(包括人)的由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的药物中的用途。
本发明的第六方面提供一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症、受体酪氨酸激酶介导的肿瘤、或抑制哺乳动物(包括人)的由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的方法，该方法包括给该哺乳动物施用治疗和/或预防有效量的所述式I的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、或其药学上可接受的盐的溶剂合物。
具体地，本发明所述的与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症、由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤、或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移包括erbB受体酪氨酸激酶敏感癌症，如EGFR或Her2高表达及EGF驱动的肿瘤，包括实体肿瘤（如胆管、骨、膀胱、脑/中枢神经系统、乳房、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌)、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症）和非实体肿瘤（如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等）。
下面进一步对本发明进行详细描述。
定义
本发明中使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，但在本文中有特别定义的，以本文中所定义的含义为准。
在本发明的式I化合物中，其中喹唑啉环可按如下示例性的顺序编号：
本发明中所采用的术语“铁粉/氯化铵”、“锌粉/氯化铵”或“钯碳/甲酸”具有本领域技术人员公知的技术含义，具体是指一种还原体系，例如“铁粉/氯化铵”是指以铁粉为还原剂，在氯化铵存在下进行还原反应。
本发明中所采用的术语“药物组合物”意指包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
本发明中所采用的术语“药学上可接受的盐”是指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且具有合理的效果/风险比的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐可以通过使本发明化合物的游离碱官能度与合适的有机酸反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者单独制备。
本发明中所采用的术语“治疗和/或预防有效量”是指本发明化合物足够以在医学治疗和/或预防上合理的效果/风险比治疗和/或预防所述疾病或病症的量。
根据本发明的第一方面，在另一个实施方案中，本发明提供所述式I的化合物的药学上可接受的盐，其优选自盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐和苹果酸盐，或者这些盐的溶剂合物例如水合物。
本发明式I化合物还包括其异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物和酯，本发明式I化合物以及它的异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物和酯还可以形成溶剂合物，例如水合物、醇合物等。上述化合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。一般来说，对于本发明的目的，与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
在本发明第二方面所述任一实施方案的中，在必要情况下，在式I化合物制备过程中，为防止有些基团(如氨基、羟基等)发生不希望的反应，需要对这些基团予以保护，同时，在适当的时候予以去除保护基。这些实例不胜枚举，没有具体提及的保护基的使用和脱保护的方法也属于本发明的范围之内。
在本发明合成式I化合物的方法中，反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识可以作适当改变的。或者，本领域技术人员也可以根据本发明第二方面方法合成本发明未具体列举的其它式I化合物。
根据本发明的第三方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明第一方面任一实施方案所述的式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。在一个实施方案中，本发明第一方面任一实施方案所述式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物可以与一种或多种用于可用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的其它的活性药物成分联合使用，只要它们的联合使用不产生其他的不利作用，例如毒性增强。在另一个实施方案中，本发明所述的式I化合物作为抗癌药物与一种或多种其他抗肿瘤药物联合使用。在另一个实施方案中，所述联合使用可以通过将本发明所述式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与其它活性药物成分或其他抗肿瘤药物同时、顺序或隔开给药来实现。
本领域技术人员可以使用已知的药物载体，将本发明的化合物制备成适合的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。
所述的药物组合物可配制成许多剂型，便于给药，例如，口服制剂(如片剂、胶囊剂、溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射水可立即使用)。
根据本发明的第四方面，本发明提供本发明第一方面任一实施方案所述的式I化合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症药物中的用途。在一个实施方案中，所述药物用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的erbB受体酪氨酸激酶敏感的癌症，如EGFR或Her2高表达及EGF驱动的肿瘤。在另一个实施方案中，所述药物用于治疗或辅助治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移。
根据本发明的第五方面，在一个实施方案中，本发明提供一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的肿瘤或癌症的方法，该方法包括给该有需要的哺乳动物施用治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一实施方案所述式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一个实施方案中，本发明提供一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的方法，该方法包括给该有需要的哺乳动物施用治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一实施方案所述式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一个实施方案中，本发明提供一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防哺乳动物(包括人)的erbB受体酪氨酸激酶敏感的癌症，如EGFR或Her2高表达及EGF驱动的肿瘤的方法，该方法包括给该有需要的哺乳动物施用治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一实施方案所述式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在另一个实施方案中，所述的肿瘤或癌症包括但不限于实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑/中枢神经系统、乳房、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌)、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴等的癌症，和非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤等。
当用于上述治疗和/或预防时，治疗和/或预防有效量的本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学上可接受的酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。
本发明化合物和组合物的日剂量可由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001～1000mg/kg体重/天，例如介于0.01～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～10mg/kg体重/天。
本发明的有益效果
本发明人通过试验意外地发现，本发明提供的式I所示的喹唑啉类化合物对EGFR和Her2酪氨酸激酶都显示了抑制活性，同时，对EGFR和Her2酪氨酸激酶高表达的细胞株有抑制作用。因此，可以预期本发明的化合物可用于治疗和/或预防EGFR和Her2受体酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病，主要通过抑制一种或多种EGFR家族酪氨酸激酶，并通过抑制激酶的活性产生抗增殖、抗迁移、促凋亡作用。具体地说，本发明的化合物可通过对EGFR和Her2酪氨酸激酶的抑制作用，用于预防和治疗一种或多种erbB受体酪氨酸激酶敏感的肿瘤，尤其是EGFR或Her2高表达及EGF驱动的肿瘤。包括实体肿瘤如胆管、骨、膀胱、脑/中枢神经系统、乳房、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺(尤其是非小细胞肺癌)、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫和外阴的癌症，非实体肿瘤如白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤。
具体实施方式
下面通过具体的制备实施例和生物学试验进一步说明本发明，但是，应当理解，这些实施例和生物学实验仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应将其理解为用于以任何形式限制本发明。
虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，所用的材料和操作方法是本领域公知的。
在本中，除非另外说明，其中：(i)温度以摄氏度(℃)表示，操作在室温环境下进行；(ii)有机溶剂用无水硫酸钠干燥，溶剂的蒸发用旋转蒸发仪减压蒸发，浴温不高于60℃；(iii)反应过程用薄层色谱(TLC)跟踪；(iv)终产物具有满意的质子核磁共振光谱(1H-NMR)和质谱(MS)数据。
实施例1：(E)-6-(4-(哌啶-1-基)巴豆酰氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-N- (3-氯-4-氟苯基)喹唑啉-4-胺(化合物1)的合成
化合物1
（a）4-羟基-6-硝基-7-（(S)-四氢呋喃-3-基氧基）-喹唑啉的制备
将(S)-3-羟基四氢呋喃（31.5g，0.36mol）加入到2000ml的单口瓶中，再向其中加入450ml无水四氢呋喃（THF），搅拌均匀后，向其中缓慢加入48g叔丁醇钾（t-BuOK）；加入完毕后，室温下继续搅拌2h，然后向其中加入4-羟基-7-氟-6-硝基喹唑啉（30.0g，0.14mol），室温继续反应9h，TLC检测原料反应完全；降温至0℃，搅拌下滴加6mol/L盐酸溶液调PH至6-7，30℃以下减压蒸出四氢呋喃，抽滤，滤饼干燥后得4-羟基-6-硝基-7-（(S)-四氢呋喃-3-基氧基）-喹唑啉35g（产率90%）。
b．N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-4-胺的合成
取4-羟基-6-硝基-7-（(S)-四氢呋喃-3-基氧基）-喹唑啉（15g，0.054mol）加入到500ml三口瓶中，向其中加入300ml三氯甲烷，搅拌均匀后降温至0℃，滴入草酰氯（20.6g，0.16mol）滴加完毕后，再向其中缓慢滴加N,N-二甲基甲酰胺（2ml）和三氯甲烷（20ml）的混合溶液。搅拌均匀后升温至70℃回流反应7h，TLC检测反应完全。降温至20℃，分批加入无水硫酸镁和碳酸氢钠的混合物（1:2重量比例）调PH至5-6，抽滤，滤饼用三氯甲烷洗涤3次（每次100ml），合并有机层，向其中滴加3-氯-4-氟苯胺（8.0g）的三氯甲烷溶液（20ml），滴毕，升至室温继续反应10h，TLC检测反应完全。抽滤，滤饼用三氯甲烷洗涤2次（每次50ml），干燥后得到N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-4-胺（17g，收率78%）；ESI-MS(m/z):[M+H]+405.3。
c.6-氨基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)喹唑啉-4-胺的制备
取N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)喹唑啉-4-胺（16g）加入到200ml乙醇和150ml水的混合溶剂中，搅拌均匀后，向其中加入铁粉（6.6），剧烈搅拌下，向其中缓慢加入氯化铵（6.4g），加入完毕后，升温至65℃继续反应6h，TLC检测原料反应完全，降温至10℃。向反应液中加入300ml纯化水和600ml二氯甲烷，搅拌30min后，过滤，滤液分层后，水相再用600ml二氯甲烷萃取3次，滤饼用二氯甲烷浸泡后，抽滤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到棕黄色固体（13.6g，92%产率）。
d．4-溴巴豆酰氯溶液的制备
取4-溴巴豆酸（3.6g）溶于50ml无水二氯甲烷中，降温至0℃，向其中缓慢滴加4ml草酰氯，滴加完毕后，向其中加入3滴N,N-二甲基甲酰胺，然后室温继续反应1.5h，30℃减压浓缩至不再有溶剂蒸出为止，再向得到的粘稠物中加入10ml无水四氢呋喃中，得到4-溴巴豆酰氯的四氢呋喃溶液，待用。
e.6-(4-溴巴豆酰氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)喹唑啉-4-胺的制备
将6-氨基-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)喹唑啉-4-胺（7.5g，20mmol）溶于150ml无水四氢呋喃中，再向其中加入5ml三乙胺，搅拌均匀后，降温至0℃，维持该反应温度向其中缓慢滴加步骤（d）制备的4-溴巴豆酰氯的四氢呋喃溶液，滴加完毕后，0℃下继续反应2h，TLC检测反应完全，加入80ml水，35℃下减压浓缩除去溶剂。残余物加入二氯甲烷萃取5次（每次100ml），有机层无水硫酸钠干燥后减压蒸出溶剂，得到6-(4-溴巴豆酰氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-N-(3-氯-4-氟苯基)喹唑啉-4-胺8.3g，收率80%，纯度91%，直接进行下一步反应。
f．(E)-6-(4-(哌啶-1-基)巴豆酰氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-N-(3-氯- 4-氟苯基)喹唑啉-4-胺（化合物1）的合成
0℃下将6-(4-溴巴豆酰氨基)-7-((S)-四氢呋喃-3-基氧)-N-(3-氯-4-氟苯基)喹唑啉-4-胺（8.3g，16mmol）、碘化钾（3.2g）、碳酸钾（2.65g）加入到乙腈（200ml）和DMF（50ml）的混合溶剂中；氮气保护下，向其中缓慢滴加哌啶（1.6g），滴加完毕后，该温度下继续搅拌15min后，自然升至30℃继续反应2h，TLC检测原料反应完全。加入5ml饱和氯化铵溶液淬灭，35℃下减压蒸出有机溶剂，加入500ml水，二氯甲烷萃取4次（每次500ml），有机相加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得目标产物化合物1（4.4g，52%收率）。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6,δppm)：9.82(s,1H),9.47(s,1H),8.95(s,1H),8.53(s,H),8.13(dd,1H,J=2.4Hz，J=6.6Hz),7.80(m,1H),7.43(t,1H),7.24(s,1H),6.81(m,1H),6.58(m,1H),5.30(s,1H),4.02(m,2H),3.94(m,1H),3.79(m,1H),3.79(m,2H),2.34(m,4H)，2.16（m，1H）,1.44(m,4H)，1.39(m,2H)。
ESI-MS(m/z):[M+H]+526.2。
实施例2：(E)-6-(4-(哌啶-1-基)巴豆酰氨基)-7-((R)-四氢呋喃-3-基氧基)-N- (4-氟-3-氯苯基)喹唑啉-4-胺(化合物2)的合成
化合物2
与化合物1的制备类似的方法，以（R）-3-羟基四氢呋喃为原料，可以得到黄色固体化合物2。ESI-MS(m/z):[M+H]+526.2。
与化合物1类似的制备方法，可以得到如下化合物：
生物学实验
下面试验中用到的单位M的含义为mol/L，nM的含义为nmol/L，mM的含义为mmol/L。
单位“％（质量/体积）”是指质量体积百分比，其单位为g/100ml，1g/100ml其含义是指在每100ml溶液中溶解1g的溶质。
本发明生物学实验中用到的“TBST缓冲液”的组成成分为：20mM Tris-HCl,150mMNaCl，0.05%(V/V)Tween 20。配制方法如下：
1）称取NaCl 8.8g，量取1M Tris-HCl(pH7.6)20ml，加入1L的烧杯中，向烧杯中加入约800ml的去离子水，充分搅拌溶解；
2）加入0.5ml Tween 20后充分混匀；
3）加去离子水将溶液定容至1L后，4℃保存。
本发明生物学试验所用阳性对照药物：N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺（dacomitinib，PfizerInc，可以参照WO2005107758的实施例2制备得到）。
可以使用以下试验来测定本发明所述化合物对EGFR酪氨酸激酶的抑制作用、以及在体内对EGFR高表达的人鳞状表皮癌A431裸鼠移植瘤的生长抑制作用、和初步安全性评价。
A)本发明化合物对EGFR在A431细胞表面磷酸化的抑制作用分析
人表皮生长因子受体（EGFR）磷酸化测定采用Western Blot方法，该方法检测本发明化合物对EGFR磷酸化活化的抑制作用。
A431裸鼠移植瘤细胞（购自上海药物所）在含10%（体积/体积比）胎牛血清、2mM谷氨酰胺和非必需氨基酸的RPMI 1640培养基（购自GIBCO公司，型号31800022）中，在37℃、5%（v/v）CO2细胞培养箱中培养细胞，应用胰蛋白酶/乙二胺四乙酸(EDTA)消化液（2.5g胰蛋白酶和0.2g EDTA溶于1升pH7.2-7.4、浓度为20mM的磷酸盐缓冲液配制得到）从细胞培养瓶中收获细胞。细胞以20000/孔(1ml培养基)加入24孔细胞培养板在37℃、5%（v/v）CO2细胞培养箱中贴壁培养48小时后，加入1μl待测化合物（实施例1、2制备的化合物1、2及化合物3-6，以及阳性对照化合物）的稀释液（待测化合物用DMSO（Dimethyl sulfoxide，二甲基亚砜）溶解为10mM的母液，然后稀释为浓度1,0.1,0.01、0.001mM的待测化合物溶液），阴性对照孔加入DMSO。使得每个孔的最终DMSO的浓度为0.25%（v/v）且保持各孔溶液总体积一致。将细胞培养板在37℃，5%（v/v）的CO2条件下温育2h，然后收集细胞。细胞用1×SDS凝胶上样缓冲液（由50mM Tris-HCl(pH 6.8)，2%（质量/体积）SDS（十二烷基硫酸钠），10%甘油，0.01%（质量/体积）溴酚蓝，以及5%（质量/体积）β-巯基乙醇配制得到）裂解。细胞裂解物在沸水浴中加热变性。
取上清液进行SDS-PAGE电泳，电泳结束后，用半干转膜系统将蛋白转移至NC膜(购自Millipore，USA)，将NC膜置于封闭液（脱脂奶粉与TBST缓冲液配成的5%（质量/体积）的溶液）中4℃过夜，然后将膜分别与抗EGFR的抗体I抗、II抗（I抗、II抗均购自赛信通（CST）生物试剂有限公司）反应。用TBST缓冲液洗膜后，用ECL试剂（购自美国BIO-RAD公司）发光，通过BIO-RAD公司的ChemiDocTM XRS+凝胶成像系统拍照，并由BIO-RAD公司的Image Lab4.0.1软件将光信号转化为数值，再通过SPSS 13.0软件计算IC50，结果如表1所示。
表1：本发明化合物对A431细胞表面EGFR磷酸化的抑制作用分析
测试物 IC50（nM）
化合物1 3
化合物2 47
化合物3 1
化合物4 20
化合物5 84
化合物6 210
阳性对照 3
从上述实验结果中可以看到，本发明化合物具有较强的生物学活性，许多化合物在nM就能有效抑制酪氨酸激酶的活性。
B)体内药效评价
BALB/c裸小鼠，雌性，6~8周龄，体重20±2g（购自北京华阜康生物科技股份有限公司，SPF级环境饲养）。
将体外培养的A431细胞（购自上海药物所）接种于裸鼠右侧腋窝皮下，每只约接种5×106个细胞，成瘤后体内传代两次。无菌条件下，取生长旺盛的瘤组织修剪成1.5mm3左右的瘤块，接种于裸小鼠右侧腋窝下。用游标卡尺测量瘤径，待肿瘤生长至100-300mm3后将动物随机分组。阳性对照给药剂量为8mg/kg，化合物1、3、4按阳性对照药等摩尔剂量折算给药，灌胃给药，每天一次，连续给予10天，阴性对照组给予等量溶媒（Cremophor EL：无水乙醇：注射用水=1:1:18（体积比）的混合溶液）。给药期间每周称小鼠体重和测量瘤径2~3次。根据测量数据计算肿瘤体积和相对肿瘤体积，肿瘤体积(tumor volume,TV)的计算公式为：TV=1/2×a×b2，其中a、b分别表示肿瘤长径和短径。据测量的结果计算出相对肿瘤体积（relative tumor volume，RTV），计算公式为：RTV=Vt/V0。其中V0为试验开始时的肿瘤体积，Vt为每一次测量的肿瘤体积。抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C(%)，计算公式如下：T/C(%)=TRTV/CRTV×100%，TRTV为治疗组RTV；CRTV为阴性对照组RTV，相对肿瘤生长抑制率=（1-T/C）×100%。结果如表2所示。
表2.本发明化合物对A431裸小鼠移植瘤的治疗作用
注：（1）与阳性对照组相比，*P﹤0.05，**P﹤0.01。
（2）d14：给药4天；d20：给药结束时间。
结果显示：化合物1、3、4连续给药10天后肿瘤抑制率分别为91.74%、83.59%、77.21%，阳性对照组肿瘤抑瘤率为92.36%。化合物1、3给药组肿瘤全部消退；化合物4给药组有5只肿瘤出现消退；阳性对照组肿瘤全部消退。整个试验期间裸鼠状态良好，未出现死亡。
以上体内实验结果显示，本发明化合物对酪氨酸激酶驱动的肿瘤具有较好的抑瘤效果。
C)体内毒性评价
SD(Sprague Dawley)大鼠，5-6周龄，雌雄各18只，动物体重：雌性190±20g,雄性205±20g（购自北京维通利华实验动物技术有限公司，SPF级环境饲养），各给药组均有4只大鼠。
化合物1和化合物3低剂量分别为7.3mg/kg和7.1mg/kg、高剂量为14.6mg/kg和14.2mg/kg，阳性对照化合物等摩尔浓度给药，每天给药一次。阴性对照组给予等量溶媒（Cremophor EL：无水乙醇：注射用水=1:1:18（体积比）的混合溶液）。评价并比较化合物1、3与阳性药物的毒性特点。每天上午给药前称量体重，按上述剂量对大鼠灌胃给药14天，给药过程及当天详细观察动物反应。试验结束后处死动物进行肉眼观察，对有明显病变的组织进行组织病理学观察。试验结果显示，给药期间与阴性对照组相比体重增长较慢，但是没有统计学差异。一般临床观察结果详见表3。
表3各组动物一般临床观察表
注：W1和W2分别代表给药第一周和第二周。
对给药期间死亡动物或濒死动物进行大体解剖，结果显示，颈部、腋下及肠系膜淋巴肿大，胃肠道充血、化脓，肾上腺红肿，胸腺变黄、缩小。雄性动物生殖器异常。对异常的器官及组织摘除后用福尔马林固定，进行组织病理学切片检查。
结果显示：相同给药剂量下，与阳性对照品相比，本发明化合物3暴露量较高，化合物1较低。结合各给药组毒性特点，雌性动物对本发明化合物较雄性动物更敏感。本发明化合物对大鼠的毒性靶器官可能为皮肤、胃肠道、肾、肾上腺、脾和胸腺。同等剂量下（等摩尔剂量），本发明化合物具有较好的安全性，与阳性药物相比，化合物3毒性接近，化合物1毒性较小。

Claims (20)

1.式I所示的4-(取代苯氨基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1为
R2为甲氧基乙基或四氢呋喃基。
2.权利要求1所述的式I所示的4-(取代苯氨基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述R2为2-甲氧基乙基或四氢呋喃-3-基。
3.权利要求2所述的式I所示的4-(取代苯氨基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述四氢呋喃-3-基为(S)-四氢呋喃-3-基或(R)-四氢呋喃-3-基。
4.权利要求1所述的式I所示的4-(取代苯氨基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药学上可接受的盐为式I所示化合物的盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐或其混合物。
5.权利要求1所述的式I所示的4-(取代苯氨基)喹唑啉类化合物、其药学上可接受的盐，其特征在于，所述式I所示的化合物选自下化合物：
6.一种制备权利要求1所述的式I所示的4-(取代苯氨基)喹唑啉类化合物的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
a)在强碱存在下，6-硝基-7-氟-4-羟基喹唑啉与起始原料R2OH反应制备得到中间体II；
b)中间体II与适宜的还原剂反应得中间体III，再与4-溴巴豆酰氯反应得中间体IV；
c)中间体IV与起始原料R1H反应制备得到式I化合物；
其中，R1、R2具有权利要求1中所述的含义。
7.权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的卤化剂为选自草酰氯、氯化亚砜、草酰氯单乙酯、光气、双光气中的一种或多种；
所述的强碱为选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种或多种；
所述的还原剂为选自铁粉/氯化铵、锌粉/氯化铵、钯碳/甲酸中的一种或多种。
8.权利要求6所述的制备方法，其中，所述的卤化剂为草酰氯和/或氯化亚砜；
所述的强碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠或甲醇钠；
所述的还原剂为铁粉/氯化铵。
9.权利要求6所述的制备方法，其中，所述的强碱为叔丁醇钾。
10.一种药物组合物，其包含权利要求1-5中任一项所述的式I所示的4-(取代苯氨基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐，以及任选的一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
11.权利要求1-5任一项所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备作为受体酪氨酸激酶抑制剂的药物中的用途，
或，在制备用于治疗或辅助治疗和/或预防哺乳动物的与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物中的用途，
或，在制备用于治疗或辅助治疗和/或预防哺乳动物由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤的药物中的用途，
或，在制备用于抑制哺乳动物的由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的药物中的用途或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的药物中的用途。
12.权利要求10所述的药物组合物在制备作为受体酪氨酸激酶抑制剂的药物中的用途，
或，在制备用于治疗或辅助治疗和/或预防哺乳动物的与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症的药物中的用途，
或，在制备用于治疗或辅助治疗和/或预防哺乳动物由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤的药物中的用途，
或，在制备用于抑制哺乳动物的由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移的药物中的用途。
13.权利要求11或12任一项所述的用途，其中所述的哺乳动物包括人。
14.权利要求11或12任一项所述的用途，其中所述的与受体酪氨酸激酶相关的疾病或病症、由受体酪氨酸激酶介导的肿瘤、或由受体酪氨酸激酶驱动的肿瘤细胞的增殖和迁移为erbB受体酪氨酸激酶敏感癌症。
15.权利要求14所述的用途，其中所述erbB受体酪氨酸激酶敏感癌症为EGFR或Her2高表达或EGF驱动的肿瘤。
16.权利要求14所述的用途，其中所述erbB受体酪氨酸激酶敏感癌症为实体肿瘤或非实体肿瘤。
17.权利要求16所述的用途，其中所述实体肿瘤为胆管、骨、膀胱、中枢神经系统、乳房、结直肠、子宫内膜、胃、头和颈、肝、肺、神经元、食道、卵巢、胰腺、前列腺、肾脏、皮肤、睾丸、甲状腺、子宫或外阴的癌症。
18.权利要求16所述的用途，其中所述实体肿瘤为脑神经系统的癌症。
19.权利要求17所述的用途，其中所述肺的癌症为非小细胞肺癌。
20.权利要求16所述的用途，其中所述非实体肿瘤为白血病、多发性骨髓瘤或淋巴瘤。
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