CN108440583A - 一种新的硼酸衍生物及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新的硼酸衍生物及其药物组合物，属于药物化学领域。该硼酸衍生物为式(I)所示的化合物。并提供了该硼酸衍生物在制备抗肿瘤药物或蛋白酶体抑制剂类药物中的用途，具体的，本发明提供了该硼酸衍生物在制备蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样蛋白酶抑制剂类药物中的用途，以及在预防和/或治疗多发性骨髓瘤和结肠癌等癌症药物中的用途；为临床上筛选和/或制备蛋白酶体抑制剂类药物以及多发性骨髓瘤和结肠癌等癌症药物提供了一种新的选择，具有广泛的应用前景。

Description

一种新的硼酸衍生物及其药物组合物
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种抗肿瘤化合物及其药物组合物。
背景技术
泛素蛋白酶体途径介导的蛋白降解是机体调节细胞内蛋白水平与功能的一个重要机制。一旦蛋白酶体超出正常水平，其会导致生长抑制的减弱、细胞凋亡的减少、以及促进血管生成，从而引发多种肿瘤疾病，因此蛋白酶体是抗癌等药物的重要靶点。蛋白酶体抑制剂通过阻断细胞蛋白酶体降解，从而抑制肿瘤细胞生长以及促进细胞凋亡。
多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一种浆细胞癌，见于骨髓。多发性骨髓瘤中，一组浆细胞或骨髓瘤细胞转化为癌细胞并增生，使浆细胞的数目高于正常水平。由于浆细胞在体内广泛游走，有可能累及体内多数骨骼，可能导致压缩性骨折、骨溶解性病灶和相关疼痛。多发性骨髓瘤可导致若干严重健康问题，累及骨骼、免疫系统、肾脏和个体的红细胞计数，部分较常见症状包括骨骼疼痛和疲乏。
结肠癌也是高发的肿瘤类型，尽管已经有大量的治疗药物和手段，但该领域高价值的治疗药物仍然是未满足的临床需求。
Bortezomib以及Ninlaro(Ixazomib Citrate)都是一种蛋白酶体抑制剂，能够阻断多发性骨髓瘤细胞的酶，进而阻碍其生长及生存的能力，其结构分别如下所示：
WO2012/177835公开了Ixazomib如下结构的衍生物：(代号Ixazomib DEA)
虽然Ixazomib、Ixazomib-DEA对肿瘤细胞株增殖具有抑制作用，但寻求对肿瘤细胞株增殖具有更优异的抑制作用的化合物是非常有必要的。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种结构新颖的硼酸衍生物及其药物组合物。
本发明提供了式(I)所示的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或硼酸酐：
式中，
S1选自F、Cl、Br、I、C1-6烷基、氰基或三氟甲基；
S2选自H、C1-6烷基、氰基或三氟甲基；
当S1选自F、Cl、Br、I时，S2不为H；
R2选自C1-6烷基；
X1和X2选自羟基，或者，X1和X2与硼原子共同形成一个取代或未取代的5-20元环，该环上还另外包括0-2个选自氮、氧或硫的杂环原子。
进一步地，所述化合物如式(II)所示：
式中，
R3和R4选自氢，或者，R3和R4与氧和硼原子共同形成一个取代或未取代的5-20元环，该环上还另外包括0-2个选自氮、氧或硫的环杂原子。
进一步地，
所述5-20元环的取代基为0～4个R11；
其中，R11各自独立地选自氘、-OH、-COOH、-L1-OH、-L1-COOH、C1～C4烷基、＝Y，其中L1选自C1～C4亚烷基，Y为O或S；
或者，两相邻取代基R11相连形成被0～4个R12取代的3～8元环烷烃、3～8元杂环、芳烃或杂芳烃；其中R12各自独立地选自氘、-OH、-COOH、-L1-OH、-L1-COOH、C1～C4烷基、氨基、F、Cl。
进一步地，所述化合物如式(III)所示：
进一步地，R2选自异丁基。
进一步地，X1和X2选自羟基，或X1和X2共同形成与硼酸酯化剂的两个官能团成环后的部分。
进一步地，X1和X2选自羟基。
进一步地，所述硼酸酯化剂选自含有至少一个羟基或至少一个羧基的化合物。
进一步地，所述硼酸酯化剂为包含有N原子的硼酸酯化剂。
进一步地，当X1和X2共同形成与硼酸酯化剂的两个官能团成环后的部分，所形成的环为5-10元环。
进一步地，所述硼酸酯化剂选自单糖。
进一步地，所述硼酸酯化剂选自C4-10的饱和硼酸酯化剂，其中，羟基和羧基的数量之和为2～4。
进一步地，所述硼酸酯化剂选自甘露醇、柠檬酸、取代水杨酸、取代水杨酸羟酰胺、苹果酸、酒石酸、葡萄糖、二乙醇胺、二丙醇胺、三乙醇胺、三丙醇胺、N-甲基二乙醇胺、N-丁基二乙醇胺和N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸中的任一种。
进一步地，所述硼酸酯化剂选自二乙醇胺、二丙醇胺、三乙醇胺、三丙醇胺、N-甲基二乙醇胺、N-丁基二乙醇胺、N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸、柠檬酸。
进一步地，所述取代水杨酸和取代水杨酸羟酰胺的取代基各自独立地选自H、C1-6烷基、羧基、羟基、C1-6的烷氧基、氟、氯、氨基。
进一步地，所述环选自下述结构：
进一步地，所述化合物为如式(Ia)所示：
进一步地，所述化合物(Ia)为下述结构之一：
进一步地，所述化合物如式(Ib)所示：
式中，
n1、n2选自1或2；R5选自H、C1-6的烷基、-L1-OH或-L1-COOH，其中L1选自C1～C4亚烷基。
进一步地，所述化合物(Ib)为如式(Ib1)所示：
R5’选自H、C1-6的烷基、2-羟乙基或羧甲基。
进一步地，所述化合物(Ib1)为下述结构之一：
进一步地，所述化合物(Ib)为如式(Ib2)所示：
R5”选自H、C1-6的烷基、3-羟丙基。
进一步地，所述化合物(Ib2)为下述结构之一：
进一步地，所述化合物如式(Ic)所示：
式中，
n3、n4各自独立地选自0或1。
进一步地，所述化合物如式(Ic1)所示：
进一步地，所述化合物(Ic1)为下述结构之一：
进一步地，所述化合物如式(Ic2)所示：
进一步地，所述化合物(Ic2)为下述结构之一：
进一步地，所述化合物如式(Id)所示：
式中，
X选自O或NR，R为OH；
R7选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、羧基、氨基、F、Cl、Br、I。
进一步地，所述化合物(Id)为下述结构之一：
本发明还提供了所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其溶剂合物或硼酸酐在制备抗肿瘤药物或蛋白酶体抑制剂类药物中的用途。
进一步地，所述蛋白酶体抑制剂类药物是蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样蛋白酶抑制剂类药物。
进一步地，所述抗肿瘤药物是预防和/或治疗浆细胞瘤的药物。
进一步地，所述浆细胞瘤是多发性骨髓瘤。
进一步地，所述肿瘤为结肠癌、宫颈癌、肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、肾癌、胃癌、鼻咽癌。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以所述的化合物或其药学上可接受的盐或硼酸酐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
其中，所述药学上可接受的辅料选自稀释剂、填充剂、着色剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、稳定剂、助悬剂或缓冲剂的任一种或多种。
进一步地，所述制剂是片剂、胶囊剂、口服液、注射剂、透皮剂、气雾剂固体制剂、脂质体制剂或缓控释制剂。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
本发明中，所述C1-6烷基是指C1、C2、C3、C4、C5、C6的烷基，即具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等。
本发明“X1和X2与硼原子共同形成一个取代或未取代的5-20元环，该环上还另外包括0-2个选自氮、氧或硫的杂环原子”中的5-20元环是指单环或多环，该单环或多环中碳原子与氮、氧或硫等杂原子的数目为5-20个，且该单环或多环可以是饱和的，也可以是不饱和的。例如：
等。
同样的，“R3和R4与氧和硼原子共同形成一个取代或未取代的5-20元环，该环上还另外包括0-2个选自氮、氧或硫的环杂原子”中的5-20元环是指单环或多环，该单环或多环中碳原子与氮、氧或硫等杂原子的数目为5-20个，且该单环或多环可以是饱和的，也可以是不饱和的。例如：
等。
“X1和X2共同形成与硼酸酯化剂的两个官能团成环后的部分”是指X1和X2共同与硼酸酯化剂的两个官能团脱去水后的部分形成环。
所述前药是前述化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。也包括原型化合物即使有体外酶或细胞活性，但在生理条件下该原型化合物在体内迅速释放出本发明中活性化合物，该原型化合物也视为本发明化合物的前药。
本发明中的关键中间体和化合物进行分离和纯化，所使用的方式是有机化学中常用的分离和纯化方法。
本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用，也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备抗肿瘤药物或蛋白酶体抑制剂类药物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
本发明的化合物基于抗肿瘤的协同机制等原则，可与其它药物联合用药，包括序贯给药或同时给药，以提高其抗肿瘤疗效、延缓耐药性的产生、减少药物毒性。这些可以与本专利化合物联合用药的药物包括但不限于：细胞毒类药物，如卡铂、顺铂、伊立替康、紫杉醇、氟脲嘧啶、阿糖胞苷、来拉度胺、维甲酸；激素类药物，如地塞米松、氟维司群、他莫昔芬等；分子靶向药物，如厄洛替尼、拉帕替尼、曲妥珠单抗；辅助治疗类药物，如重组人粒细胞集落刺激因子、促红细胞生成素、帕米膦酸二钠、唑来膦酸等。
本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
本发明的化合物除应用在多发性骨髓瘤之外，还表现出对其它多种癌症的抑制作用。
本发明中，所述硼酸是指含有-B(OH)2部分的化合物。硼酸化合物可通过使硼酸部分脱水而形成寡聚酸酐。
本发明中，所述硼酸酐是指由两个或两个以上硼酸化合物分子结合同时失去一个或多个水分子所形成的化合物。当与水混合时，硼酸酐化合物被水化而释放游离硼酸化合物。在各种实施例中，硼酸酐可含有两个、三个、四个或四个以上硼酸单元，并且可具有环状或线性构型。例如下述的环状结构：
下述的线性结构：
n可以是0-10的整数。
本发明中，硼酸酯化剂指的是任何具有至少两个官能团的化合物，所述至少两个官能团各自可与硼形成共价键，例如羟基和羧基。
本发明所述“室温”为25±5℃。
本发明所述“过夜”为12±1h。
本发明提供了一种式I所示的结构新颖的硼酸衍生物，本发明式I中所示硼酸衍生物的苯环上取代基可以选自C1-6烷基、氰基、三氟甲基或/和与卤素的组合，不同于现有技术中取代基均为卤素及其组合(WO2012/177835)。本发明还提供了该硼酸衍生物在制备抗肿瘤药物或蛋白酶体抑制剂类药物中的用途，具体的，本发明提供了该硼酸衍生物在制备蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样蛋白酶抑制剂类药物中的用途，以及在预防和/或治疗多发性骨髓瘤和结肠癌等癌症药物中的用途；为临床上筛选和/或制备蛋白酶体抑制剂类药物以及多发性骨髓瘤和结肠癌等癌症药物提供了一种新的选择。
进一步的，所述化合物(I)还可以是以下化合物之一或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或硼酸酐：
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为化合物I-1-2的质谱图。
图2为化合物I-3-2的质谱图。
图3为化合物I-4-2的质谱图。
图4为化合物I-5-2的质谱图。
图5为荷瘤小鼠肿瘤组织平均体积变化图。
图6为荷瘤小鼠给药过程中平均体重变化图。
具体实施方式
S2氨基硼酸酯的三氟醋酸盐或盐酸盐中间体为市售，其他合成试剂均为市售。实施例中得到的目标化合物均控制在HPLC纯度98％以上。
其中S-1-1为2-氯-5甲基苯甲酸，S-2-1为2-溴-5-甲基苯甲酸，S-3-1为2-氟-5-甲基苯甲酸，S-4-1为2-氯-5-三氟甲基苯甲酸，S-5-1为2-氟-5-三氟甲基苯甲酸，S-6-1为2，5-二甲基苯甲酸，S-7-1为2，5-二三氟甲基苯甲酸，S-8-1为2-氰基-5-氯苯甲酸，S-9-1为2-溴-5-氰基苯甲酸。M2为二乙醇胺，M2-1为N-甲基二乙醇胺，M2-2为N-丁基二乙醇胺，M2-3为三乙醇胺，M24为N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸，M3为二丙醇胺，M3-1为三丙醇胺，M4为水杨酸，M4-1为4-甲基水杨酸，M5为4-羟基间苯二甲酸，M5-1为2-羟基对苯二甲酸，M6为柠檬酸，M7为水盐酸羟酰胺。
实施例1 本发明化合物I-1-1的及其甘露醇酯的制备：
(1)将起始原料(S-1-1)3g(17.6mmol)溶于20mL二氯甲烷溶液中，加入NMM(N-甲基吗啉)4.44g(44.0mmol)，降温至内温5℃，滴入氯甲酸乙酯2.29g(21.1mmol)，待反应完全，反应液备用。
(2)将甘氨酸1.58g(21.1mmol)溶于30ml饱和碳酸钠溶液中，降温至内温5℃，将步骤(1)所得反应液滴加入该甘氨酸的饱和碳酸钠溶液中，内温变化控制在±2℃以内，滴加完成后，室温下继续搅拌3h。取水层，用15ml的稀盐酸(2mol/ml)调节pH值2-3，有固体析出，抽滤，取固体，于烘箱中55℃干燥，得中间体S-1-2。
(3)将3g中间体S-1-2(13.2mmol)溶于20ml二氯甲烷溶液中，加入NMM 3.33g(33.0mmol)，降温至内温5℃，滴入氯甲酸乙酯1.71g(15.8mmol)，待完全反应后，控制内温在±2℃，加入6.02g S2(15.8mmol)，室温搅拌3小时后，加入冰水淬灭，有机层干燥后，浓缩得到淡黄色固体目标物S-1-3。
上述体系中，步骤(1)、(3)所用氯甲酸乙酯可以用氯甲酸丙酯、氯甲酸丁酯或异丁酯等代替，NMM可以换成三乙胺或N-乙基二异丙胺等其他有机碱，均能重复得到相似的结果，收率均在80％以上。
(4)中间体S-1-3获得之后，进行硼酸酯的水解反应，如上路线所示，将步骤(3)得到的5.3g中间体S-1-3(11.2mmol)，甲醇40mL，1N盐酸溶液4.5mL，异丁基硼酸2.8g(28.0mmol)，正己烷40mL混合后，室温搅拌过夜，将正己烷分去，减压浓缩甲醇，加入20mL水，1N氢氧化钠中和并调节pH为8-9，二氯甲烷20mL分次萃取，剩下碱水液体用1N盐酸溶液调pH值至6后，二氯甲烷萃取多次，干燥有机层，浓缩至干，得到淡黄色固体；固体中含有I-1-1化合物以及形成的三聚体；进一步地纯化采用甲醇/水(1∶19)混合固体搅拌6h，过滤取得固体，冻干得到目标物白色粉末化合物I-1-1。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.70-8.77(brs，2H)，7.59-7.66(m，2H)，7.28-7.36(m，1H)，3.90-4.01(m，2H)，2.64(m，1H)，2.31(m，3H)，1.61(m，1H)，1.24-1.32(m，2H)，0.84(m，6H)。
ESI m/z：339.18[M-H]-。
将上述白色粉末0.1克(0.29mmol)分散于9mL叔丁醇、15mL水中，加入0.9gD-甘露醇(4.9mmol)，35℃下温热溶解，冷冻干燥得到0.88g白色疏松状粉末I-1-1.20D-甘露醇。
化合物I-1-1分散溶解于定量稀氢氧化钠水溶液中，冷冻干燥得到化合物I-1-1钠盐。
实施例2 本发明化合物I-1-2、I-1-2-1、I-1-2-2、I-1-2-3、I-1-2-4的制备
将硼酸起始原料(I-1-1)5克(14.7mmol)、二乙醇胺(M2，分子量105.14)1.58克(15.0mmol)、20mL乙酸乙酯，室温搅拌过夜，析出白色固体，过滤得到4.8克化合物I-1-2，收率79％，即2-氯-5-甲基-[(R)-1-[1，3，7，2]-二氧氮杂-2-硼基-3-甲基-丁羰酰胺基]-甲基]-苯甲酰胺。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.69(brs，1H)，7.35-7.39(m，2H)，7.25-7.29(m，1H)，6.95(d，1H，J＝4.71Hz)，6.59(m，1H)，3.74-3.79(m，2H)，3.67(m，3H)，3.57(m，1H)，3.13(m，1H)，2.99(m，2H)，2.73-2.78(m，2H)，2.31(m，3H)，1.59(m，1H)，1.18-1.30(m，2H)，0.81(m，6H)。
ESI m/z：410.32[M+H]+。
化合物I-1-2的质谱图如图1所示。
类似I-1-2化合物的合成，将硼酸起始原料(I-1-1)与M2-1 N-甲基二乙醇胺反应制备得到I-1-2-1。
类似I-1-2化合物的合成，将硼酸起始原料(I-1-1)与M2-2 N-丁基二乙醇胺反应制备得到I-1-2-2。
类似I-1-2化合物的合成，将硼酸起始原料(I-1-1)与M2-3三乙醇胺制备得到I-1-2-3。
类似I-1-2化合物的合成，将硼酸起始原料(I-1-1)与M2-4 N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸反应反应制备得到I-1-2-4。
上述化合物的质谱数据如下表：
化合物编号 ESI m/z(M+)
I-1-2-1 424.2
I-1-2-2 466.2
I-1-2-3 454.1
I-1-2-4 468.3
实施例3 本发明化合物I-1-3、I-1-3-1的制备
将硼酸起始原料(I-1-1)2.25g(6.61mmol)溶于10ml乙酸乙酯，室温搅拌下加入二丙醇胺(M3，分子量133.19)0.92g(6.94mmol)，继续搅拌2h，析出宝色固体，过滤得I-1-3化合物2.05g，收率71％。
ESI m/z：436.42[M-H]-。
类似I-1-3化合物的合成，将硼酸起始原料(I-1-1)与M3-1三丙醇胺反应制备得到I-1-3-1。
ESI m/z：518.31[M+Na]+。
实施例4 本发明化合物I-1-4、I-1-4-1的制备
将硼酸起始原料(I-1-1)2.25g(6.61mool)溶于10ml乙酸乙酯，室温搅拌下加入水杨酸(M4，分子量138.12)0.96g(6.94mmol)，室温搅拌过夜，析出白色固体，过滤得到I-1-4化合物2.22g，收率76％。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.91(brs，1H)，8.91-8.94(m，1H)，7.75-7.77(m，1H)，7.45-7.49(m，1H)，7.32-7.34(m，1H)，7.22-7.26(m，2H)，6.91-6.96(m，2H)，4.24-4.25(m，2H)，2.81-2.86(m，1H)，2.26(m，3H)，1.63-1.73(m，1H)，1.45(m，2H)，0.88-0.91(d，6H)。
ESI m/z：441.10[M-H]-。
类似I-1-4的合成，将I-1-1与M4-1(4-甲基水杨酸)反应制备得到I-1-4-1。
其图谱数据如下：
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.87(brs，1H)，8.90-8.93(m，1H)，7.55-7.56(m，1H)，7.33-7.35(m，1H)，7.22-7.29(m，3H)，6.79-6.81(m，1H)，4.23-4.24(m，2H)，2.80-2.83(m，1H)，2.25-2.26(m，6H)，1.62-1.72(m，1H)，1.44(m，2H)，0.87-0.91(d，6H)。
ESI m/z：479.2(M+Na]+。
类似I-1-4的合成，将I-1-1与M4-2水杨酸羟酰胺反应制备得到I-1-4-2。
其图谱数据如下：
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.89(brs，1H)，8.89-8.94(m，1H)，7.56-7.57(m，1H)，7.34-7.35(m，1H)，7.22-7.30(m，3H)，6.79-6.82(m，1H)，4.24-4.25(m，2H)，2.81-2.83(m，1H)，2.24-2.26(m，6H)，1.63-1.70(m，1H)，1.45(m，2H)，0.87-0.91(d，6H)。
ESI m/z：480.2[M+Na]+。
实施例5 本发明化合物I-1-5、I-1-5-1的制备
将硼酸起始原料(I-1-1)2.25g(6.61mmol)溶于10ml甲基叔丁基醚，室温搅拌下加入4-羟基间苯二甲酸(M5，分子量182.13)1.26g(6.94mmol)，室温搅拌过夜，析出白色固体，过滤得到I-1-5化合物2.25g，收率70％。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.78(brs，1H)，11.03(brs，1H)，8.93-8.96(m，1H)，8.37(m，1H)，8.00-8.03(m，1H)，7.33-7.35(m，1H)，7.20-7.25(m，2H)，6.99-7.01(m，1H)，4.25-4.27(m，2H)，2.84-2.93(m，1H)，2..25(m，3H)，1.63-1.72(m，1H)，1.46-1.48(m，2H)，0.88-0.91(d，6H)。
ESI m/z：487.27[M+H]+。
类似I-1-5的制备方法，将I-1-1与M5-1进行反应制备得到I-1-5-1。
其图谱数据如下：
ESI m/z：509.34[M+Na]+。
实施例6 本发明化合物I-1-6、I-1-6-1的制备
将硼酸原料(I-1-1)2.25g(6.61mmol)溶于10ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后加入无水柠檬酸(M6，分子量192.14)1.33g(6.94mmol)。混合后继续搅拌2h，析出白色固体，过滤得I-1-6化合物2.39g，收率73％。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.09(brs，2H)，10.66(brs，1H)，8.89-8.91(m，1H)，7.35-7.38(m，2H)，7.27-7.29(m，1H)，4.24-4.25(m，2H)，2.74-2.88(m，2H)，2.54-2.6(m，3H)，2.31(m，3H)，1.67(m，1H)，1.22-1.29(m，2H)，0.86-0.87(d，6H)。
ESI m/z：497.04[M+H]+。
将硼酸原料(I-1-1)2.25g(6.61mmol)溶于45ml乙酸乙酯，外温80℃下加热回流，加入无水柠檬酸1.33g(6.94mmol)。混合后继续搅拌2h，逐渐缓慢降温(控制每3分钟降温1度)，待室温后，抽滤得到析出的固体I-1-3-1，纯化后得到化合物2.10g，收率64％。经过X衍射证明，为下述结构：
ESI m/z：497.04[M+H]+。
实施例7 本发明化合物I-2-1及其甘露醇酯的制备
本发明由S-2-1制备目标物化合物I-2-1的方法同实施例1中S-1-1制备化合物I-1-1的方法，化合物I-2-1甘露醇酯以及化合物I-2-1钠盐的制备方法类似实施例1。
ESI m/z：383.21 M-H]-。
实施例8 本发明化合物I-2-2的制备
将硼酸原料(I-2-1)2.25g(5.84mmol)溶于45mL乙酸乙酯，室温下搅拌5min后，逐滴加入二乙醇胺(M2，分子量105.14)0.64g(6.14mmol)，滴加过程中反应液中即析出白色固体。滴加完成后继续搅拌2h，过滤得I-2-2化合物2.21g，收率83％。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.66(brs，1H)，7.51-7.53(m，1H)，7.18-7.24(m，2H)，6.93(m，1H)，6.55(m，1H)，3.76(m，2H)，3.67(m，3H)，3.57(m，1H)，3.13(m，1H)，2.92(m，2H)，2.73(m，2H)，2.29(m，3H)，1.59(m，1H)，1.18-1.31(m，2H)，0.81(m，6H)。
ESI m/z：454.2[M+H]+。
实施例9 本发明化合物I-2-3的制备
本发明由I-2-1制备目标物化合物I-2-3的方法同实施例3中I-1-1制备化合物I-1-3的方法。
ESI m/z：482.23[M+H]+。
实施例10 本发明化合物I-2-4的制备
本发明由I-2-1制备目标物化合物I-2-4的方法同实施例4中I-1-1制备化合物I-1-4的方法。
ESI m/z：485.10[M-H]-。
实施例11 本发明化合物I-2-5、I-2-5-1的制备
本发明由I-2-1制备目标物化合物I-2-5的方法同实施例5中I-1-1制备化合物I-1-5的方法。
ESI m/z：553.14[M+Na]+。
同上可得到I-2-5-1。
ESI m/z：553.14[M+Na]+。
实施例12 本发明化合物I-2-6、I-2-6-1的制备
将硼酸原料(I-2-1)2.25g(5.84mmol)溶于45mL乙酸乙酯，室温下搅拌5min后加入无水柠檬酸(M6，分子量192.14)1.18g(6.14mmol)。混合后继续搅拌2h，析出白色固体，抽滤得I-2-6化合物2.49g，收率79％。
ESI m/z：539.08[M-H]-。
同实施例6类似的反应条件，得到化合物I-2-6-1：
ESI m/z：539.08[M-H]-。
实施例13 本发明化合物I-3-1及其甘露醇酯的制备
本发明由S-3-1制备目标物化合物I-3-1的方法同实施例1中S-1-1制备化合物I-1-1的方法，化合物I-3-1甘露醇酯以及化合物I-3-1钠盐的制备方法类似实施例1。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.77(brs，1H)，8.50(brs，1H)，7.56-7.57(m，1H)，7.35(m，1H)，7.15-7.22(m，1H)，4.04(m，2H)，2.50-2.60(m，1H)，2.32(m，3H)，1.59(m，1H)，1.17-1.30(m，2H)，0.79-0.85(d，6H)。
ESI m/z：323.07[M-H]-。
实施例14 本发明化合物I-3-2、I-3-2-1、I-3-2-2、I-3-2-3、I-3-2-4的制备
将硼酸原料(I-3-1)2.25g(6.94mmol)溶于45mL乙酸乙酯，室温下搅拌5min后，，逐滴加入二乙醇胺(M2，分子量105.14)0.77g(7.29mmol)，滴加过程中反应液中即析出白色固体。滴加完成后继续搅拌2h，过滤得I-3-2化合物2.17g，收率80％。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.42(brs，1H)，7.47-7.48(m，1H)，7.35(m，1H)，7.16-7.22(m，1H)，7.01(d，1H，J＝7.02Hz)，6.59(m，1H)，3.82(m，2H)，3.67(m，3H)，3.57(m，1H)，3.12(m，1H)，2.97(m，2H)，2.73-2.78(m，2H)，2.32(m，3H)，1.57(m，1H)，1.18-1.30(m，2H)，0.80(m，6H)。
ESI m/z：394.36[M+H]+。
化合物I-3-2的质谱图如图2所示。
类似I-3-2的制备方法，将I-3-1与不同的原料制备得到I-3-2-1、I-3-2-2、I-3-2-3、I-3-2-4。
上述化合物的质谱数据如下表：
化合物编号 ESI m/z(M+)
I-3-2-1 408.2
I-3-2-2 450.3
I-3-2-3 438.3
I-3-2-4 452.1
实施例15 本发明化合物I-3-3、I-3-3-1的制备
本发明由I-3-1制备目标物化合物I-3-3的方法同实施例3中I-1-1制备化合物I-1-3的方法。
ESI m/z：422.18[M+H]+。
类似I-3-3化合物的合成，将硼酸起始原料(I-3-1)与M3-1三丙醇胺反应制备得到I-3-3-1。
其质谱数据如下：
ESI m/z：502.33[M+Na]+。
实施例16 本发明化合物I-3-4、I-3-4-1的制备
本发明由I-3-1制备目标物化合物I-3-4的方法同实施例4中I-1-1制备化合物I-1-4的方法。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.84(brs，1H)，8.64-8.68(m，1H)，7.74-7.76(m，1H)，7.52-7.54(m，1H)，7.45-7.49(m，1H)，7.34-7.38(m，1H)，7.16-20(m，1H)，6.90-6.96(m，2H)，4.26-4.27(m，2H)，2.76-2.81(m，1H)，2.31(m，3H)，1.60-1.70(m，1H)，1.42(m，2H)，0.85-0.89(d，6H)
ESI m/z：427.46[M-H]-。
类似I-3-4的合成，将I-3-1与M4-14-甲基水杨酸反应制备得到I-3-4-1。
其图谱数据如下：
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.81(brs，1H)，8.63-8.67(m，1H)，7.52-7.54(m，2H)，7.34-7.38(m，1H)，7.26-7.28(m，1H)，7.16-7.20(m，1H)，6.80-6.82(m，1H)，4.26-4.27(m，2H)，2.77-2.79(m，1H)，2.31(m，3H)，2.45(m，3H)，1.59-1.69(m，1H)，1.41-1.42(m，2H)，0.85-0.89(d，6H)。
ESI m/z：463.28[M+Na]+。
实施例17 本发明化合物I-3-5、I-3-5-1的制备
本发明由I-3-1制备目标物化合物I-3-5的方法同实施例5中I-1-1制备化合物I-1-5的方法。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.77(brs，1H)，10.97(brs，1H)，8.67-8.68(m，1H)，8.36(m，1H)，8.01-8.03(m，1H)，7.52(m，2H)，7.36(m，1H)，7.16-7.21(m，1H)，7.00-7.02(m，1H)，4.29-4.30(m，2H)，2.79-2.88(m，1H)，2..31(m，3H)，1.63-1.64(m，1H)，1.41-1.45(m，2H)，0.86-0.89(d，6H)
ESI m/z：493.17[M+Na]+。
类似I-3-5的制备方法，将I-3-1与M5-1进行反应制备得到I-3-5-1。
其图谱数据如下：
ESI m/z：493.17[M+Na]+。
实施例18 本发明化合物I-3-6、I-3-6-1的制备
将硼酸原料(I-3-1)2.25g(6.94mmol)溶于45ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后加入无水柠檬酸(M6，分子量192.14)1.40g(7.29mmol)。混合后继续搅拌2h，析出白色固体，抽滤得I-3-6化合物2.48g，收率74％。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.09(brs，2H)，10.66(brs，1H)，8.89-8.91(m，1H)，7.35-7.38(m，2H)，7.27-7.29(m，1H)，4.24-4.25(m，2H)，2.74-2.88(m，2H)，2.54-2.6(m，3H)，2.31(m，3H)，1.67(m，1H)，1.22-1.29(m，2H)，0.86-0.87(d，6H)。
ESI m/z：503.23[M+Na]+。
同实施例6类似的反应条件，得到化合物I-3-6-1：
ESI m/z：503.23[M+Na]+。
实施例19 本发明化合物I-4-1及其甘露醇酯的制备
本发明由S-4-1制备目标物化合物I-4-1的方法同实施例1中S-1-1制备化合物I-1-1的方法，化合物I-4-1甘露醇酯以及化合物I-4-1钠盐的制备方法类似实施例1。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.08(brs，1H)8.79(brs，1H)，7.93(m，1H)，7.84(m，1H)，7.79(m，1H)，4.06(m，2H)，2.65(m，1H)，1.70，1H)，1.48，2H)，0.84(d，6H)。
ESI m/z：393.02[M-H]-。
实施例20 本发明化合物I-4-2、I-4-2-1、I-4-2-2、I-4-2-3、I 4-2-4的制备
将硼酸原料(I-4-1)2.25g(5.70mmol)溶于45ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后，逐滴加入二乙醇胺0.63g(5.99mmol)。滴加完成后继续搅拌2h，析出白色固体，过滤得I-4-2化合物2.20g，收率83％。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.95(brs，1H)，7.80(m，3H)，7.05(m，1H)，6.61(m，1H)，3.83(m，2H)，3.58-3.68(m，3H)，3.35(m，1H)，3.13(m，1H)，3.00(m，2H)，2.74(m，2H)，1.59(m，1H)，1.17-1.32(m，2H)，0.81(m，6H)。
ESI m/z：464.31[M+H]+。
图3为化合物I-4-2的质谱图。
类似I--4-2的制备方法，将I-4-1与不同的原料制备得到I-4-2-1、I-4-2-2、I-4-2-3、I-4-2-4。
上述化合物图谱数据如下：
化合物编号 ESI m/z(M+)
I-4-2-1 478.2
I-4-2-2 520.2
I-4-2-3 508.1
I-4-2-4 522.1
核磁数据
I-4-2-1：1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.00-9.03(m，1H)，7.84-7.86(m，1H)，7.76-7.80(m，2H)，6.51-6.53(d，1H，J＝10Hz)，4.30(m，1H)，3.62-3.81(m，4H)，3.42-3.46(m，2H)，3.14-3.22(m，2H)，2.60(m，3H)，2.42-2.45(m，2H)，1.53(m，1H)，1.14-1.27(m，2H)，0.83-0.85(d，6H)。
I-4-2-3：1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.03-9.05(m，1H)，7.77-787(m，3H)，6.51-6.53(d，1H，J＝10Hz)，4.87(m，1H)，4.31(m，2H)，3.72-3.82(m，4H)，2.89-3，43(m，7H)，2.54-2.57(m，2H)，1.53(m，1H)，1.20-1.25(m，2H)，0.80-0.86(d，6H)。
实施例21 本发明化合物I-4-3、I-4-3-1的制备
本发明由I-4-1制备目标物化合物I-4-3的方法同实施例3中I-1-1制备化合物I-1-3的方法。
ESI m/z：490.26[M-H]-。
类似I-4-3的制备方法，得到I-4-3-1。
该化合物数据如下：
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.97(m，1H)，7.78-786(m，3H)，6.64(d，1H，J＝7.2Hz)，4.76-4.78(m，1H)，3.20-3.98(m，11H)，2.66-2.69(m，4H)，1.78(m，1H)，1.40-1.74(m，5H)，1.28-1.32(m，1H)，1.17-1.21(m，1H)，0.91-1.0(m，1H)，0.80-0.86(d，6H)。
ESI m/z：572.23[M+Na]+。
实施例22 本发明化合物I-4-4、I-4-4-1、I-4-4-2的制备
本发明由I-4-1制备目标物化合物I-4-4的方法同实施例4中I-1-1制备化合物I-1-4的方法。
1H NMR(40 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.04(brs，1H)，9.23-9.26(m，1H)，7.73-7.85(m，4H)，7.45-7.49(m，1H)，6.90-6.97(m，2H)，4.28-4.32(m，2H)，2.83-2.88(m，1H)，1.65-1.75(m，1H)，1.48(m，2H)，0.89-0.92(d，6H)。
ESI m/z：518.98[M+Na]+。
类似I-4-4的合成，将I-4-1与M4-1 4-甲基水杨酸反应制备得到I-4-4-1。
其图谱数据如下：
1H NMR(40MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.88(brs，1H)，8.91-8.94(m，1H)，7.55(s，1H)，7.35(m，1H)，7.22-7.29(m，3H)，6.79-6.81(m，2H)，4.23-4.24(m，2H)，2.80-2.83(m，1H)，2.25(s，3H)，1.66-1.73(m，1H)，1.40-1.44(m，2H)，0.89-0.92(d，6H)。
ESI m/z：533.12[M+Na]+。
类似I-4-4的合成，将I-4-1与M4-2水杨酸羟酰胺反应制备得到I-4-4-2。
其图谱数据如下：
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.89(brs，1H)，8.90-8.94(m，1H)，7.57(s，1H)，7.31-7.35(m，1H)，7.23-7.30(m，3H)，6.79-6.81(m，2H)，4.22-4.25(m，2H)，2.80-2.83(m，1H)，1.64-1.69(m，1H)，1.46(m，2H)，0.87-0.91(d，6H)。
ESI m/z：534.22[M+Na]+。
实施例23 本发明化合物I-4-5、I-4-5-1的制备
本发明由I-4-1制备目标物化合物I-4-5的方法同实施例5中I-1-1制备化合物I-1-5的方法。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.70(brs，1H)，11.08(brs，1H)，9.21-9.24(m，1H)，8.36-8.37(m，1H)，8.00-8.02(m，1H)，7.82-7.84(m，2H)，7.45-7.49(m，1H)，6.90-6.97(m，2H)，4.28-4.32(m，2H)，2..83-2.88(m，1H)，1.65-1.75(m，1H)，1.48(m，2H)，0.89-0.92(d，6H)。
ESI m/z：563.07[M+Na]+。
类似I-4-5的制备方法，将I-4-1与M5-1进行反应制备得到I-4-5-1。
其图谱数据如下：
ESI m/z：563.07[M+Na]+。
实施例24 本发明化合物I-4-6、I-4-6-1的制备
将硼酸原料(I-4-1)2.25g(5.70mmol)溶于45ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后加入无水柠檬酸(M6，分子量192.14)1.15g(5.99mmol)。混合后继续搅拌2h，析出白色固体，抽滤得I-4-6化合物2.35g，收率75％。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.09(brs，2H)，10.66(brs，1H)，8.89-8.91(m，1H)，7.35-7.38(m，2H)，7.27-7.29(m，1H)，4.24-4.25(m，2H)，2.74-2.88(m，2H)，2.54-2.6(m，3H)，1.67(m，1H)，1.22-1.29(m，2H)，0.86-0.87(d，6H)。
ESI m/z：573.16[M+Na]+。
同实施例6类似的反应条件，得到化合物I-4-6-1：
ESI m/z：573.16[M+Na]+。
实施例25 本发明化合物I-5-1及其甘露醇酯的制备
本发明由S-5-1制备目标物化合物I-5-1的方法同实施例1中S-1-1制备化合物I-1-1的方法，化合物I-5-1甘露醇酯以及化合物I-5-1钠盐的制备方法类似实施例1。
ESI m/z：377.14[M-H]-。
实施例26 本发明化合物I-5-2、I-5-2-1、I-5-2-2、I-5-2-3、I-5-2-4的制备
将硼酸原料(I-5-1)2.25g(5.95mmol)溶于45ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后，逐滴加入二乙醇胺0.66g(6.25mmol)。滴加完成后继续搅拌2h，抽滤得白色固体2.20g，即化合物I-5-2，收率83％。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.78(brs，1H)，7.99(m，2H)，7.61(m，1H)，7.14(m，1H)，6.67(m，1H)，3.86(m，2H)，3.68(m，3H)，3.35(m，1H)，3.13(m，1H)，2.98(m，2H)，2.75(m，1H)，1.59(m，1H)，1.19-1.32(m，2H)，0.80(m，6H)。
ESI m/z：448.28[M+H]+。
图4为化合物I-5-2的质谱图。
类似I-5-2的制备方法，将I-5-1与不同的原料制备得到I-5-2-1、I-5-2-2、I-5-2-3、I-5-2-4。
上述化合物图谱数据如下：
化合物编号 ESI m/z(M+)
I-5-2-1 462.2
I-5-2-2 504.3
I-5-2-3 492.2
I-5-2-4 506.2
实施例27 本发明化合物I-5-3、I-5-3-1的制备
本发明由I-5-1制备目标物化合物I-5-3的方法同实施例3中I-1-1制备化合物I-1-3的方法。
ESI m/z：474.13[M-H]-。
类似I-5-3的制备方法，得到I-5-3-1。
该化合物质谱数据如下：
ESI m/z：556.31[M+Na]+。
实施例28 本发明化合物I-54的制备
本发明由I-5-1制备目标物化合物I-5-4的方法同实施例4中I-1-1制备化合物I-1-4的方法。
ESI m/z：478.87[M-H]-。
类似地，得到化合物I-5-4-1。
ESI m/z：517.25[M+Na]+。
实施例29 本发明化合物I-5-5、I-5-5-1的制备
本发明由I-5-1制备目标物化合物I-5-5的方法同实施例5中I-1-1制备化合物I-1-5的方法。
ESI m/z：548.16[M+Na]+。
类似I-5-5的制备方法，将I-5-1与M5-1进行反应制备得到I-5-5-1。
其图谱数据如下：
ESI m/z：548.16[M+Na]+。
实施例30 本发明化合物I-5-6、I-5-6-1的制备
将硼酸原料(I-5-1)2.25g(5.95mmol)溶于45ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后加入无水柠檬酸(M6，分子量192.14)1.20g(6.25mmol)。混合后继续搅拌2h，析出白色固体，抽滤得I-5-6化合物2.35g，收率74％。
ESI m/z：557.03[M+Na]+。
同实施例6类似的反应条件，得到化合物I-5-6-1：
ESI m/z：557.03[M+Na]+。
实施例31 本发明化合物I-6-1的制备
本发明由S-6-1制备目标物化合物I-6-1的方法同实施例1中S-1-1制备化合物I-1-1的方法，化合物I-6-1甘露醇酯以及化合物I-6-1钠盐的制备方法类似实施例1。
ESI m/z：319.07[M-H]-。
实施例32 本发明化合物I-6-2、I-62-1、I-6-2-2、I-6-2-3、I-6-2-4的制备
将硼酸原料(I-6-1)2.25g(7.03mmol)溶于45ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后，逐滴加入二乙醇胺0.77g(7.38mmol)。滴加完成后继续搅拌2h，抽滤得白色固体2.27g，即化合物I-6-2，收率83％。
ESI m/z：390.25[M+H]+。
类似I-6-2的制备方法，将I-6-1与不同的原料制备得到I-6-2-1、I-6-2-2、I-6-2-3、I-6-2-4。
上述化合物图谱数据如下：
化合物编号 ESI m/z(M+)
I-6-2-1 404.2
I-6-2-2 446.3
I-6-2-3 434.3
I-6-2-4 448.3
实施例33 本发明化合物I-6-3的制备
本发明由I-6-1制备目标物化合物I-6-3的方法同实施例3中I-1-1制备化合物I-1-3的方法。
ESI m/z：416.21[M-H]-。
实施例34 本发明化合物I-6-4的制备
本发明由I-6-1制备目标物化合物I-6-4的方法同实施例4中I-1-1制备化合物I-1-4的方法。
ESI m/z：421.09[M-H]-。
实施例35 本发明化合物I-6-5的制备
本发明由I-6-1制备目标物化合物I-6-5的方法同实施例5中I-1-1制备化合物I-1-5的方法。
ESI m/z：489.03[M+Na]+。
实施例36 本发明化合物I-6-6、I-6-6-1的制备
将硼酸原料(I-6-1)2.25g(7.03mmol)溶于45ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后加入无水柠檬酸(M6，分子量192.14)1.41g(7.38mmol)。混合后继续搅拌2h，析出白色固体，抽滤得I-6-6化合物2.41g，收率72％。
ESI m/z：499.20[M+Na]+。
同实施例6类似的反应条件，得到化合物I-6-6-1：
ESI m/z：499.20[M+Na]+。
实施例37 本发明化合物I-7-1的制备
本发明由S-7-1制备目标物化合物I-7-1的方法同实施例1中S-1-1制备化合物I-1-1的方法，化合物I-7-1甘露醇酯以及化合物I-7-1钠盐的制备方法类似实施例1。
ESI m/z：427.06[M-H]-。
实施例38 本发明化合物I-7-2、I-7-2-1、I-7-2-2、I-7-2-3、I-7-2-4的制备
将硼酸原料(I-7-1)2.25g(5.25mmol)溶于45ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后，逐滴加入二乙醇胺0.58g(5.52mmol)。滴加完成后继续搅拌2h，抽滤得白色固体2.09g，即化合物I-7-2，收率80％。
ESI m/z：498.39[M+H]+。
类似I-7-2的制备方法，将I-7-1与不同的原料制备得到I-7-2-1、I-7-2-2、I-7-2-3、I-7-2-4。
上述化合物图谱数据如下：
化合物编号 ESI m/z(M+)
I-7-2-1 512.2
I-7-2-2 554.3
I-7-2-3 542.2
I-7-2-4 556.2
实施例39 本发明化合物I-7-3的制备
本发明由I-7-1制备目标物化合物I-7-3的方法同实施例3中I-1-1制备化合物I-1-3的方法。
ESI m/z：524.10[M-H]-。
实施例40 本发明化合物I-7-4的制备
本发明由I-7-1制备目标物化合物I-7-4的方法同实施例4中I-1-1制备化合物I-1-4的方法。
ESI m/z：529.11[M-H]-。
实施例41 本发明化合物I-7-5的制备
本发明由I-7-1制备目标物化合物I-7-5的方法同实施例5中I-1-1制备化合物I-1-5的方法。
ESI m/z：596.91[M+Na]+。
实施例42 本发明化合物I-7-6、I-7-6-1的制备
将硼酸原料(I-7-1)2.25g(5.25mmol)溶于45ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后加入无水柠檬酸(M6，分子量192.14)1.06g(5.52mmol)。混合后继续搅拌2h，析出白色固体，抽滤得I-7-6化合物2.28g，收率74％。
ESI m/z：607.10[M+Na]+。
同实施例6类似的反应条件，得到化合物I-7-6-1：
ESI m/z：607.10[M+Na]+。
实施例43 本发明化合物I-8-1的制备
本发明由S-8-1制备目标物化合物I-8-1的方法同实施例1中S-1-1制备化合物I-1-1的方法，化合物I-8-1甘露醇酯以及化合物I-8-1钠盐的制备方法类似实施例1。
ESI m/z：350.12[M-H]-。
实施例44 本发明化合物I-8-2、I-8-2-1、I-8-2-2、I-8-2-3、I-8-2-4的制备
将硼酸原料(I-8-1)2.25g(5.25mmol)溶于45ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后，逐滴加入二乙醇胺0.58g(5.52mmol)。滴加完成后继续搅拌2h，抽滤得白色固体2.09g，即化合物I-8-2，收率80％。
ESI m/z：419.14[M-H]-。
类似I-8-2的制备方法，将I-8-1与不同的原料制备得到I-8-2-1、I-8-2-2、I-8-2-3、I-8-2-4。
上述化合物图谱数据如下：
化合物编号 ESI m/z(M+)
I-8-2-1 435.2
I-8-2-2 477.2
I-8-2-3 464.3
I-8-2-4 479.2
实施例45 本发明化合物I-8-3、I-8-3-1的制备
本发明由I-8-1制备目标物化合物I-8-3的方法同实施例3中I-1-1制备化合物I-1-3的方法。
ESI m/z：447.11[M-H]-。
类似I-8-3的制备方法，得到I-8-3-1。
该化合物质谱数据如下：
ESI m/z：529.25[M+Na]+。
实施例46 本发明化合物I-8-4的制备
本发明由I-8-1制备目标物化合物I-8-4的方法同实施例4中I-1-1制备化合物I-1-4的方法。
ESI m/z：452.09[M-H]-。
实施例47 本发明化合物I-8-5、I-8-5-1的制备
本发明由I-8-1制备目标物化合物I-8-5的方法同实施例5中I-1-1制备化合物I-1-5的方法。
ESI m/z：520.11[M+Na]+。
类似I-8-5的制备方法，将I-8-1与M5-1进行反应制备得到I-8-5-1。
其图谱数据如下：
ESI m/z：520.11[M+Na]+。
实施例48 本发明化合物I-8-6、I-8-6-1的制备
将硼酸原料(I-8-1)2.25g(5.25mmol)溶于45ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后加入无水柠檬酸(M6，分子量192.14)1.06g(5.52mmol)。混合后继续搅拌2h，析出白色固体，抽滤得I-8-6化合物2.28g，收率74％。
ESI m/z：530.06[M+Na]+。
同实施例6类似的反应条件，得到化合物I-8-6-1：
ESI m/z：530.06[M+Na]+。
实施例49 本发明化合物I-9-1的制备
本发明由S-9-1制备目标物化合物I-9-1的方法同实施例1中S-1-1制备化合物I-1-1的方法，化合物I-9-1甘露醇酯以及化合物I-9-1钠盐的制备方法类似实施例1。
ESI m/z：393.91[M-H]-。
实施例50 本发明化合物I-9-2、I-9-2-1、I-9-2-2、I-9-2-3、I-9-2-4的制备
将硼酸原料(I-9-1)2.25g(5.25mmol)溶于45ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后，逐滴加入二乙醇胺0.58g(5.52mmol)。滴加完成后继续搅拌2h，抽滤得白色固体2.09g，即化合物I-9-2，收率80％。
ESI m/z：463.23[M-H]-。
类似I-9-2的制备方法，将I-9-1与不同的原料制备得到I-9-2-1、I-9-2-2、I-9-2-3、I-9-2-4。
上述化合物图谱数据如下：
化合物编号 ESI m/z(M+)
I-9-2-1 479.1
I-9-2-2 521.2
I-9-2-3 509.1
I-9-2-4 523.1
实施例51 本发明化合物I-9-3、I-9-3-1的制备
本发明由I-9-1制备目标物化合物I-9-3的方法同实施例3中I-1-1制备化合物I-1-3的方法。
ESI m/z：491.06[M-H]-。
类似I-9-3的制备方法，得到I-9-3-1。
该化合物质谱数据如下：
ESI m/z：573.20[M+Na]+。
实施例52 本发明化合物I-9-4、I-9-4-1的制备
本发明由I-9-1制备目标物化合物I-9-4的方法同实施例4中I-1-1制备化合物I-1-4的方法。
ESI m/z：496.02[M-H]-。
类似I-9-4的合成，将1-9-1与M4-14-甲基水杨酸反应制备得到I-9-4-1。
其图谱数据如下：534.23[M+Na]+。
实施例53 本发明化合物I-9-5、I-9-5-1的制备
本发明由I-9-1制备目标物化合物I-9-5的方法同实施例5中I-1-1制备化合物I-1-5的方法。
ESI m/z：564.03[M+Na]+。
类似I-9-5的制备方法，将I-9-1与M5-1进行反应制备得到I-9-5-1。
其图谱数据如下：
ESI m/z：564.03[M+Na]+。
实施例54 本发明化合物I-9-6、I-9-6-1的制备
将硼酸原料(I-9-1)2.25g(5.25mmol)溶于45ml乙酸乙酯，室温下搅拌5min后加入无水柠檬酸(M6，分子量192.14)1.06g(5.52mmol)。混合后继续搅拌2h，析出白色固体，抽滤得I-9-6化合物2.28g，收率74％。
ESI m/z：574.18[M+Na]+。
同实施例6类似的反应条件，得到化合物I-9-6-1：
ESI m/z：574.18[M+Na]+。
实施例55 本发明化合物的药用胶囊剂组合物
化合物I-1-2，的药用胶囊剂组合物，含有3g或者4g化合物I-1-2、193g或者192g微晶纤维素、4g微粉硅胶，共计200g及2号空心胶囊。制备方法为：
用常规方法混合化合物I-1-2，微晶纤维素和微粉硅胶；将混合粉末过120目筛后装填入2号胶囊并封口，共制1000粒。
化合物I-1-3、I-1-6、I-2-2、I-2-3、I-2-6、I-4-2、I-4-3、I-4-4、I-4-5、I-4-6、I-5-2、I-5-3、I-6-2、I-6-3、I-7-2、I-7-3、I-8-2、I-8-3、I-8-6、I-9-2、I-9-3、I-9-6的药用胶囊剂组合物同上述。
实施例56 本发明化合物的药用片剂组合物
化合物I-4-2的药用片剂组合物，化合物I-4-2分别为1重量份，乳糖0.1-0.5重量份，羟丙纤维素0.05-0.08重量份，羧甲基淀粉钠0.008-0.014重量份，聚维酮K30适量，硬脂酸镁0.01-0.05重量份；按照上述比例制备成片剂，每片含化合物1-6分别为0.5-10毫克。
化合物I-1-2、I-1-3、I-1-6、I-2-2、I-2-3、I-2-6、I-4-3、I-4-4、I-4-5、I-4-6、I-5-2、I-5-3、I-6-2、I-6-3、I-7-2、I-7-3、I-8-2、I-8-3、I-8-6、I-9-2、I-9-3、I-9-6的药用片剂组合物同上述。
实施例57 本发明化合物的的药用注射剂组合物
化合物I-1-1的药用注射剂组合物，含有I-1-1甘露醇酯、34g磷酸氢二钠及足量注射用水。制备方法为：
a，用注射用水溶解磷酸氢二钠、I-1-1甘露醇酯，用注射用水配置到2000mL；
b，a步骤所得溶液滤过，分装于1000瓶2mL西林瓶中，半加塞；
c，b中所得西林瓶置入冻干机中制备为冻干粉末，全加塞；
d，c中所得西林瓶加铝盖并作检查。
化合物I-2-1、I-3-1、I-4-1、I-5-1、I-6-1、I-7-1、I-8-1、I-9-1、I-1-5、I-1-5-1、I-3-5、I-3-5-1、I-4-5、I-4-5-1的药用注射剂组合物同上述。
实施例58 本发明化合物的药用脂质体组合物
化合物I-2-2的药用脂质体组合物，含有5g化合物I-1-2以及6.7g卵磷脂、3.3g胆固醇、5g维生素C、足量PBS缓冲溶液(pH7.4)。
制备方法为：
a，混合化合物I-1-2、卵磷脂和胆固醇，溶于氯仿；
b，a中所得溶液于37℃充氮气减压浓缩制得干膜；
c，b中所得干膜容器加入PBS缓冲溶液(pH7.4)至500mL，超声处理。
化合物I-1-2、I-1-5、I-3-2、I-3-5、I-4-2、I-4-5、I-5-2、I-5-5、I-6-2、I-6-5、I-7-2、I-7-5、I-8-2、I-8-5、I-9-2、I-9-5的药用脂质体组合物同上述。
以下通过实验例的方式说明本发明化合物的有益效果。
多发性骨髓瘤细胞MM1S：购置于美国ATCC。
实验例1 蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样蛋白酶(Proteasome Chymotrypsin-likeProtease)体外抑制活性实验：
测试样品采用DMSO溶解，并低温保存，HPLC检测在实验条件以及在测试过程中，测试样品稳定。
实验方法：采用荧光底物Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC检测活性，观察不同化合物对酶活性的抑制；Human proteasome chymotrypsin-like protease水解底物中的Try-AMC序列，释放出AMC，在激发光355nm发射光460nm的条件下，可以检测到水解后产物AMC的荧光吸收值，以观察和计算化合物对酶活性的抑制活性；结果如下：
表1 化合物的蛋白酶体抑制活性
化合物编号 类型 单位 结果
I-1-1 IC50 nM 4.05
I-2-1 IC50 nM 5.74
I-3-1 IC50 nM 7.41
I-4-1 IC50 nM 2.67
I-5-1 IC50 nM 3.98
I-6-1 IC50 nM 10.68
I-7-1 IC50 nM 11.88
I-8-1 IC50 nM 9.47
I-9-1 IC50 nM 9.53
Ixazomib IC50 nM 5.14
如上表所示，本发明化合物具有较好的蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样蛋白酶抑制活性。
实验例2 本发明化合物抗多发性骨髓瘤细胞增殖测定
多发性骨髓瘤细胞MM1S(购置于美国ATCC)按照5000个细胞/孔铺平底96孔板。培养体系中，测试样品采用DMSO溶解并低温保存，HPLC检测在实验条件以及在测试过程中，测试样品稳定。化合物最高浓度为50μM，Ixazomib Citrate以及Ixazomib作为阳性对照组。按照5倍梯度做药物浓度稀释。化合物作用48小时后加入10μl CCk-8，孵育6h后，利用酶标仪测定450nM波长吸收值。
药物对肿瘤细胞生长抑制率计算方法按照美国国家癌症研究所(NationalCancer Institute，NCI)标准方法进行：当Ti(药物组培养48h，CCK-8显色吸收OD值)≥Tz(不含药物组培养起始时CCK-8显色吸收OD值)，肿瘤细胞存活率＝[(Ti-Tz)/(C-Tz)]×100，其中C为不含药物组48小时后CCK-8显色吸收OD值；当Ti＜Tz时，肿瘤细胞存活率＝[(Ti-Tz)/Tz]×100。结果如下：
表2 化合物抗多发性骨髓瘤细胞增殖增殖试验结果(nM)
待测化合物 MM1S 待测化合物 MM1S
I-1-1 12.09 I-1-2 9.23
I-1-4 16.39 I-1-4-2 15.90
I-1-6 21.28 I-2-1 15.37
I-2-2 13.29 I-2-4 23.49
I-2-6 36.17 I-3-1 14.11
I-3-2 13.94 I-4-1 9.09
I-4-2 6.81 I-4-2-1 12.96
I-4-2-2 11.21 I-4-2-3 12.05
I-4-3 7.17 I-4-4 10.85
I-4-4-1 11.49 I-4-4-2 10.03
I-4-5 10.22 I-4-6 15.51
I-5-1 18.72 I-5-2 16.27
I-6-1 29.43 I-6-2 23.35
I-7-1 20.88 I-7-2 21.07
I-8-1 14.90 I-8-2 13.64
I-8-4 12.03 I-8-6 16.87
I-9-1 12.11 I-9-2 11.49
I-9-4 19.82 I-9-6 22.97
Ixazomib 18.86 Ixazomib Citrate 34.24
实验例3 利用CCK-8检测试剂盒测定本发明创造化合物对HT-29人结肠癌细胞株抑制活性
收集对数生长期HT-29人结肠癌细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度至合适浓度(依照细胞密度优化试验结果确定)，接种96孔板，每孔加100μl细胞悬液。细胞在37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育24小时。用培养基将待测化合物稀释至所设置的相应作用浓度，按25μl/孔加入细胞。化合物作用终浓度从100μM至0μM，4倍梯度稀释，共10个浓度点。细胞置于37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育72小时。吸弃培养基，加入100μl的含10％ CCK-8的新鲜培养基，置于37℃培养箱中孵育2-4小时。轻轻震荡后在SpectraMax M5 Microplate Reader上测定450nm波长处的吸光度，以650nm处吸光度作为参比，待测化合物对HT-29人结肠癌细胞株抑制活性IC50结果见表3。
表3 本发明化合物对HT-29人结肠癌细胞株抑制活性(IC50，nM)
待测化合物 IC50(nM) 待测化合物 IC50(nM)
I-4-1 4.47 I-4-2 3.25
I-4-4 4.09 I-4-6 5.37
I-8-1 16.91 I-8-2 15.27
I-9-1 14.82 I-9-2 14.11
Ixazomib-DEA 48.89 Ixazomib 52.77
结果显示，本发明化合物相比对照化合物Ixazomib和Ixazomib-DEA对HT-29肿瘤细胞株增殖具有极显著的抑制作用。
如上实验例中对肿瘤细胞的抑制实验，测试了化合物I-4-1、I-4-2、I-8-1、I-8-2、I-9-1、I-9-2对非小细胞肺癌细胞HCC827、乳腺癌细胞MDA-MB-231、宫颈癌细胞Hela、套细胞淋巴瘤细胞Jeko-1、B细胞非霍奇金淋巴瘤细胞REC-1、肾癌细胞786-O、胃癌细胞MKN45、鼻咽癌细胞HNE1(均购置于美国ATCC)的抑制活性，如下表4：
表4 本发明化合物对肿瘤细胞的抑制活性
如上表所示，本发明化合物对非小细胞肺癌细胞、乳腺癌细胞、宫颈癌细胞、套细胞淋巴瘤细胞、非霍奇金淋巴瘤细胞、肾癌细胞、胃癌细胞、鼻咽癌细胞均有显著抑制活性。
实验例4 利用移植多发性骨髓瘤模型测定本发明创造化合物体内抗肿瘤活性
利用MM1.S多发性骨髓瘤细胞和SCID小鼠建立肿瘤模型：将100μl的1640培养基重悬3×107 MM1.S细胞，和100μl基质胶混匀。将上述200μl混匀体系注射至SCID小鼠(5周龄，雌性)右侧腹。6-7天后，在肿瘤注射部位形成可见大小(大约100 mm3)肿瘤。将实验动物分成7组，分别为：1、空白对照组，采用药物载体(5％HPβCD)进行灌胃；2、Ixazomib Citrate给药组，药物用5％HPβCD进行溶解，给药剂量为10mg/Kg；3、I-4-2给药组，药物用5％HPβCD进行溶解，给药剂量为10mg/Kg；4、I-4-4给药组药物用5％HPβCD进行溶解，给药剂量为10mg/Kg；5、I-4-6给药组药物用5％HPβCD进行溶解，给药剂量为10mg/Kg；6、I-8-2给药组药物用5％HPβCD进行溶解，给药剂量为10mg/Kg；7、I-9-2给药组药物用5％HPβCD进行溶解，给药剂量为10mg/Kg。每周灌胃给药2次，连续18天，每隔2日测定肿瘤体积，称鼠重，记录数据。实验结束后，剥离肿瘤，直接测定其体积和重量。
荷瘤小鼠肿瘤组织平均体积变化记录如图5。18天后SCID小鼠空白对照组均可见明显肿瘤增殖，肿瘤直径大约2cm左右；化合物I-4-2、I-4-4、I-4-6、I-8-2、I-9-2给药组，显现良好的体内抗肿瘤活性，皮肤未见明显肿瘤突起。进一步剥离皮下肿瘤组织，测定其体积重量，记录如下表5：
表5 小鼠肿瘤组织平均质量及体积
实验期间，SCID小鼠没有因为药物的作用，发生死亡；实验结束后，SCID小鼠没有明显消瘦，没有明显的体重减轻现象，其平均体重变化记录如图6。说明该剂量下(10mg/Kg)，对小鼠没有明显毒性。
结果证实本发明候选化合物具有优异的体内抗肿瘤活性。
综上，本发明提供了一种结构新颖的硼酸衍生物，并提供了该硼酸衍生物在制备抗肿瘤药物或蛋白酶体抑制剂类药物中的用途，具体的，本发明提供了该硼酸衍生物在制备蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样蛋白酶抑制剂类药物中的用途，以及在预防和/或治疗多发性骨髓瘤和结肠癌等癌症药物中的用途；为临床上筛选和/或制备蛋白酶体抑制剂类药物以及多发性骨髓瘤和结肠癌等癌症药物提供了一种新的选择。

Claims (38)

1.式(I)所示的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或硼酸酐：
式中，
S1选自F、Cl、Br、I、C1-6烷基、氰基或三氟甲基；
S2选自H、C1-6烷基、氰基或三氟甲基；
当S1选自F、Cl、Br、I时，S2不为H；
R2选自C1-6烷基；
X1和X2选自羟基，或者，X1和X2与硼原子共同形成一个取代或未取代的5-20元环，该环上还另外包括0-2个选自氮、氧或硫的杂环原子。
2.根据权利要求1所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或硼酸酐，其特征在于：所述化合物如式(II)所示：
式中，
R3和R4选自氢，或者，R3和R4与氧和硼原子共同形成一个取代或未取代的5-20元环，该环上还另外包括0-2个选自氮、氧或硫的环杂原子。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或硼酸酐，其特征在于：
所述5-20元环的取代基为0～4个R11；
其中，R11各自独立地选自氘、-OH、-COOH、-L1-OH、-L1-COOH、C1～C4烷基、＝Y，其中L1选自C1～C4亚烷基，Y为O或S；
或者，两相邻取代基R11相连形成被0～4个R12取代的3～8元环烷烃、3～8元杂环、芳烃或杂芳烃；其中R12各自独立地选自氘、-OH、-COOH、-L1-OH、-L1-COOH、C1～C4烷基、氨基、F、Cl。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或硼酸酐，其特征在于：所述化合物如式(III)所示：
5.根据权利要求1～4任意一项所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或硼酸酐，其特征在于：R2选自异丁基。
6.根据权利要求1～4任意一项所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或硼酸酐，其特征在于：X1和X2选自羟基，或X1和X2共同形成与硼酸酯化剂的两个官能团成环后的部分。
7.根据权利要求6所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或硼酸酐，其特征在于：X1和X2选自羟基。
8.根据权利要求6所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述硼酸酯化剂选自含有至少一个羟基或至少一个羧基的化合物。
9.根据权利要求8所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述硼酸酯化剂为包含有N原子的硼酸酯化剂。
10.根据权利要求8或9所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：当X1和X2共同形成与硼酸酯化剂的两个官能团成环后的部分时，所形成的环为5-10元环。
11.根据权利要求8所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述硼酸酯化剂选自单糖。
12.根据权利要求8所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述硼酸酯化剂选自C4-10的饱和硼酸酯化剂，其中，羟基和羧基的数量之和为2～4。
13.根据权利要求8所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述硼酸酯化剂选自甘露醇、柠檬酸、取代水杨酸、取代水杨酸羟酰胺、苹果酸、酒石酸、葡萄糖、二乙醇胺、二丙醇胺、三乙醇胺、三丙醇胺、N-甲基二乙醇胺、N-丁基二乙醇胺和N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸中的任一种。
14.根据权利要求13所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述硼酸酯化剂选自二乙醇胺、二丙醇胺、三乙醇胺、三丙醇胺、N-甲基二乙醇胺、N-丁基二乙醇胺、N，N-双(2-羟乙基)甘氨酸、柠檬酸。
15.根据权利要求13所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述取代水杨酸和取代水杨酸羟酰胺的取代基各自独立地选自H、C1-6烷基、羧基、羟基、C1-6的烷氧基、氟、氯、氨基。
16.根据权利要求1～15任意一项所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或硼酸酐，其特征在于：所述环选自下述结构：
17.根据权利要求1～7任意一项所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或硼酸酐，其特征在于：所述化合物为如式(Ia)所示：
18.根据权利要求17所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物或硼酸酐，其特征在于：所述化合物(Ia)为下述结构之一：
19.根据权利要求1～6任意一项所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(Ib)所示：
式中，
n1、n2选自1或2；R5选自H、C1-6的烷基、-L1-OH或-L1-COOH，其中L1选自C1～C4亚烷基。
20.根据权利要求19所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物(Ib)为如式(Ib1)所示：
R5’选自H、C1-6的烷基、2-羟乙基或羧甲基。
21.根据权利要求20所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物(Ib1)为下述结构之一：
22.根据权利要求19所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物(Ib)为如式(Ib2)所示：
R5”选自H、C1-6的烷基、3-羟丙基。
23.根据权利要求22所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物(Ib2)为下述结构之一：
24.根据权利要求1～6任意一项所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(Ic)所示：
式中，
n3、n4各自独立地选自0或1。
25.根据权利要求24所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(Ic1)所示：
26.根据权利要求25所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物(Ic1)为下述结构之一：
27.根据权利要求24所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物如式(Ic2)所示：
28.根据权利要求27所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物(Ic2)为下述结构之一：
29.根据权利要求1～6任意一项所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于；所述化合物如式(Id)所示：
式中，
X选自O或NR，R为OH；
R7选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基、羧基、氨基、F、Cl、Br、I。
30.根据权利要求29所述的化合物或其晶型、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，其特征在于：所述化合物(Id)为下述结构之一：
31.权利要求1～30任一项所述化合物、或其药学上可接受的盐、或其前药、或其溶剂合物或硼酸酐在制备抗肿瘤药物或蛋白酶体抑制剂类药物中的用途。
32.根据权利要求31所述的用途，其特征在于：所述蛋白酶体抑制剂类药物是蛋白酶体胰凝乳蛋白酶样蛋白酶抑制剂类药物。
33.根据权利要求31所述的用途，其特征在于：所述抗肿瘤药物是预防和/或治疗浆细胞瘤的药物。
34.根据权利要求33所述的用途，其特征在于：所述浆细胞瘤是多发性骨髓瘤。
35.根据权利要求31所述的用途，其特征在于：所述肿瘤为结肠癌、宫颈癌、肺癌、淋巴瘤、卵巢癌、肾癌、胃癌、鼻咽癌。
36.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1～30任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或硼酸酐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
37.根据权利要求36所述的药物组合物，其特征在于：所述药学上可接受的辅料选自稀释剂、填充剂、着色剂、助流剂、润滑剂、粘合剂、稳定剂、助悬剂或缓冲剂的任一种或多种。
38.根据权利要求36所述的药物组合物，其特征在于：所述制剂是片剂、胶囊剂、口服液、注射剂、透皮剂、气雾剂固体制剂、脂质体制剂或缓控释制剂。
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