CN107141284B

CN107141284B - 黄连碱类衍生物、其制备方法、药物组合物及抗肿瘤用途

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Publication number: CN107141284B
Application number: CN201610130488.9A
Authority: CN
Inventors: 秦海林; 吴练秋; 谢猛; 张海婧; 张志辉; 邓安珺; 李志宏; 王文杰
Original assignee: Institute of Materia Medica of CAMS
Current assignee: Institute of Materia Medica of CAMS
Priority date: 2016-03-08
Filing date: 2016-03-08
Publication date: 2019-10-01
Anticipated expiration: 2036-03-08
Also published as: CN107141284A

Abstract

本发明公开了黄连碱类衍生物、其合成方法及其在制备预防、缓解和/或治疗肿瘤产品中的应用。所述的黄连碱类衍生物是如通式I所示的8‑亚氨基二氢黄连碱类衍生物和N‑二氢黄连碱‑8‑亚基胺类衍生物及其生理上可接受的盐和如通式II所示的8‑N,N‑二取代胺基黄连碱季铵盐类衍生物和8‑N,N‑二取代胺基‑13‑取代黄连碱季铵盐类衍生物。所述的黄连碱类衍生物对肿瘤细胞株的生长具有抑制活性，作用强度或明显高于黄连碱季铵盐类原料，或与阳性对照药物相当、或高于阳性对照药物；部分化合物对IEC‑6肠上皮细胞不显示明显的细胞毒性；能用于制备预防、缓解和/或治疗肿瘤的产品。

Description

黄连碱类衍生物、其制备方法、药物组合物及抗肿瘤用途

技术领域

本发明涉及以黄连碱季铵盐类生物碱为底物，采用有机化学中的结构改造衍生化反应获得8-亚氨基二氢黄连碱类衍生物及其生理上可接受的盐、N-二氢黄连碱-8-亚基胺类衍生物及其生理上可接受的盐、8-N,N-二取代胺基黄连碱季铵盐类衍生物和8-N,N-二取代胺基-13-取代黄连碱季铵盐类衍生物、其制备方法和在制备预防、缓解和/或治疗肿瘤产品中的应用。属医药技术领域。

背景技术

各种恶性肿瘤(癌症)都是严重危害人类健康的重大疾病，给患者及其家属造成巨大的身体上和精神上的痛苦以及经济上的压力。由于至今还没有特别有效的治疗癌症的方法，临床上常被迫将手术、放疗和化疗的手段作为一线治疗方案结合起来对患者进行治疗。目前对癌症的预防、缓解及治疗仍是人类社会必须面对的一项十分艰巨的科研工作。对手术、放疗和化疗的治疗方法进行评价，和可怕、危险又有痛苦的外科手术法，或者放射性疗法(使用放射能，若稍有不慎，可能影响重要脏器)相比，如果可以单独利用化疗法的各种药物抑制癌症的发展，或征服癌症，那么对患者而言是一大福音，也是医药科学进步的重大体现。显然能用药物治疗癌症是比较理想的。因此，寻找对各种恶性肿瘤具有高效的治疗作用并具有低毒特点的化学药物在医药技术领域具有重要的意义。目前科学家已发现了一些有一定疗效的抗肿瘤药物，正是这些药物使急性白血病患儿的平均生存期由过去的2～3个月延长到5年以上，使不少晚期肿瘤病人的生命明显延长。新抗肿瘤药物的深入研究已使肿瘤的化学治疗成为一个重要学科，并使肿瘤内科学得以诞生。Elion及Hitchings于1988年被授予诺贝尔医学奖，表明抗肿瘤药的历史性成就已举世公认。当然，这并不意味抗肿瘤药物的研究不再需要发展，相反它面临严峻的挑战，这就是多数常见实体瘤如肺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌及胰腺癌等还缺乏有效药物，不少抗肿瘤药物在临床应用过程中产生耐药性。也就是说，截止目前，还没有特别有效的抗癌药物问世。因此，研发抗癌新药一直是药物研究领域的重要课题。

黄连碱类生物碱，也称为小檗碱类生物碱，是泛指天然有机化学领域中的以下粗分类的三类苄基异喹啉型生物碱：(1)母核为6,8,13,13a-四氢-5H-异喹啉并[3,2-a]异喹啉(6,8,13,13a-tetrahydro-5H-isoquinolino[3,2-a]isoquinoline)型的苄基异喹啉型生物碱及其各种盐(1-1)、(2)母核为6,8-二氢-5H-异喹啉并[3,2-a]异喹啉(6,8-dihydro-5H-isoquinolino[3,2-a]isoquinoline)型的苄基异喹啉型生物碱及其各种盐(1-2)，(3)6,8-二氢-5H-异喹啉并[3,2-a]异喹啉的7,8-亚胺盐型的苄基异喹啉季铵盐型生物碱(1-3)。以上三类苄基异喹啉型生物碱母核结构见式1。部分黄连碱类生物碱具有比较丰富的天然资源。黄连碱类生物碱在毛茛科(Ranunculaceae)、芸香科(Rutaceae)、小檗科(Berberidaceae)、罂粟科(Papaveraceae)、防己科(Menispermaceae)、鼠李科(Rhamnaceae)等多科植物中有分布。

目前，研究人员对黄连碱类生物碱的药理活性已经进行了广泛的研究并且发现黄连碱类生物碱及其衍生物有广泛的药理活性。例如，作为本发明的原料之一，氯化黄连碱季铵盐有抑制A型单胺氧化酶、选择性抑制和双重抑制血管平滑肌细胞增殖、抑制破骨细胞分化和活动、选择性调节血管平滑肌细胞中的多药耐药蛋白质、抗真菌、胃粘膜保护、细胞毒、心肌保护等一些药理活性；13-烃基取代黄连碱季铵盐衍生物和8-烃基取代黄连碱季铵盐衍生物对一些肿瘤细胞株显示一定的细胞毒性；根据转录因子X-盒结合蛋白1(X-boxbinding protein 1,XBP1)表达的缺失或下调会促进溃疡性结肠炎的发生并加重病情发展的研究结果，以XBP1激活为导向合成的二氢黄连碱、8-氧化二氢黄连碱和8-甲基酮基取代的二氢黄连碱等系列化合物对XBP1显示明显的激活活性，部分化合物在动物实验中对溃疡性结肠炎有很好的疗效。然而，到目前为止，已发现的抗肿瘤活性黄连碱类化合物在成药性方面还存在一些不足，如抗肿瘤活性和特异性均较差、生物利用度低、对人体毒性大等。因此，继续采用药物化学的研究方法寻找具有药理作用和特异性强、毒性低、生物利用度高、溶解性能好、化学性质稳定且适合实际生产的活性抗肿瘤化合物具有显著的必要性。本发明根据黄连碱季铵盐类生物碱的结构特征以及已经开展的有关结构改造研究，以在底物的8位引入氮元素、考察8位氮取代的黄连碱衍生物对其抗肿瘤活性和选择性的影响为研究理念和合成策略，合成了未见报道的8-亚胺基二氢黄连碱类衍生物。研究表明该类型化合物中的8-亚氨基二氢黄连碱类衍生物和N-二氢黄连碱-8-亚基脂肪胺类和苄胺类衍生物对XBP1不显示激活作用或不显示明显的激活作用，如本发明中的8-亚氨基二氢黄连碱(化合物1)在XBP1激活实验中通过对其激活活性的EC₅₀值考察，结果表明其不显示任何活性(而不属于本发明化合物类型的8-氧化二氢黄连碱具有显著的XBP1激活活性，EC₅₀值达到0.0798μM)。已发表的研究结果表明，XBP1在许多肿瘤中表现为高表达。因此，在二氢黄连碱母核的8位引入一个亚氨(胺)基，不仅从结构上起到了增加稳定性的作用，而且所获得的8-亚氨(胺)基二氢黄连碱与具有XBP1激活活性的8-氧化二氢黄连碱的作用恰好相反。本发明进一步以8-亚氨(胺)基二氢黄连碱类衍生物为先导结构，合成的8-N,N-二取代胺基黄连碱季铵盐类衍生物和8-N,N-二取代胺基-13-取代黄连碱季铵盐类衍生物也具有较好的肿瘤细胞株生长抑制活性。为了考察本发明化合物的药理作用特异性，开展了对IEC-6肠上皮细胞的细胞毒性检测，结果表明，部分化合物对IEC-6肠上皮细胞不显示明显的细胞毒性。因此本发明化合物在预防、缓解和/或治疗肿瘤的应用方面是极具潜力的化合物。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一类黄连碱类衍生物或其生理上可接受的盐、其制备方法、药物组合物和其在制备抗肿瘤产品中的用途。本发明以黄连碱季铵盐类(或称为小檗碱季铵盐类)生物碱为原料，采用药物化学的研究理念和策略合成一系列结构新颖的黄连碱类衍生物(或称为小檗碱类衍生物)，以提高其对肿瘤细胞株生长的抑制活性和对IEC-6肠上皮细胞不显示明显的细胞毒性为生物学指标达到提高抗肿瘤活性及药理作用特异性的目标，并改善溶解性、化学稳定性和生物利用度等其它成药性特征。所述的结构新颖的黄连碱类衍生物是如通式I所示的8-亚氨基二氢黄连碱类衍生物和N-二氢黄连碱-8-亚基胺类衍生物及其生理上可接受的盐和如通式II所示的8-N,N-二取代胺基黄连碱季铵盐类衍生物和8-N,N-二取代胺基-13-取代黄连碱季铵盐类衍生物。

为解决上述技术问题，本发明提供了如下技术方案：

本发明第一方面提供了如通式I所示的8-亚氨基二氢黄连碱类衍生物和N-二氢黄连碱-8-亚基胺类衍生物及其生理上可接受的盐和如通式Ⅱ所示的8-N,N-二取代胺基黄连碱季铵盐类衍生物和8-N,N-二取代胺基-13-取代黄连碱季铵盐类衍生物。

本发明第二方面提供了如通式I所示的8-亚氨基二氢黄连碱类衍生物和N-二氢黄连碱-8-亚基胺类衍生物及其生理上可接受的盐和如通式Ⅱ所示的8-N,N-二取代胺基黄连碱季铵盐类衍生物和8-N,N-二取代胺基-13-取代黄连碱季铵盐类衍生物的制备方法。

本发明第三方面提供了如通式I所示的8-亚氨基二氢黄连碱类衍生物和N-二氢黄连碱-8-亚基胺类衍生物及其生理上可接受的盐和如通式Ⅱ所示的8-N,N-二取代胺基黄连碱季铵盐类衍生物和8-N,N-二取代胺基-13-取代黄连碱季铵盐类衍生物的药物组合物。

本发明第四方面提供了如通式I所示的8-亚氨基二氢黄连碱类衍生物和N-二氢黄连碱-8-亚基胺类衍生物及其生理上可接受的盐和如通式Ⅱ所示的8-N,N-二取代胺基黄连碱季铵盐类衍生物和8-N,N-二取代胺基-13-取代黄连碱季铵盐类衍生物的预防、缓解和/或治疗肿瘤的用途。

本发明第一方面提供的如通式I所示的8-亚氨基二氢黄连碱类衍生物和N-二氢黄连碱-8-亚基胺类衍生物及其生理上可接受的盐和如通式II所示的8-N,N-二取代胺基黄连碱季铵盐类衍生物和8-N,N-二取代胺基-13-取代黄连碱季铵盐类衍生物的化学结构式如下式I和II所示：

在通式I中，R₂、R₃各自独立地选自H、OH或C1-4烷氧基或R₂、R₃连接成为OCH₂O；R₈选自H、通式为C_nH_2n+1或C_mH_2m-1的直链或支链脂肪烃基、取代或未取代的苄基，其中，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、丙酰氧基、乙酰氧基、乙酰基、甲酰基，取代基可以同时取代或单取代，同时取代时取代基的个数可以是1、2、3、4、5个，单取代时取代基可以在邻位、对位、间位，n选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18，m选自3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13；R₉、R₁₀、R₁₁各自独立地选自H、OH或C1-4烷氧基或者R₉、R₁₀连接成为OCH₂O或者R₁₀、R₁₁连接成为OCH₂O；所述的8-亚胺基可以是E型或Z型。

在通式II中，R₂、R₃各自独立地选自H、OH或C1-4烷氧基或R₂、R₃连接成为OCH₂O；两个R₈'各自独立地选自取代或未取代的苄基，R₁₃为H或取代或未取代的苄基，其中，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、丙酰氧基、乙酰氧基、乙酰基、甲酰基，取代基可以同时取代或单取代，同时取代时取代基的个数可以是1、2、3、4、5个，单取代时取代基可以在邻位、对位、间位；R₉、R₁₀、R₁₁各自独立地选自H、OH或C1-4烷氧基或者R₉、R₁₀连接成为OCH₂O或者R₁₀、R₁₁连接成为OCH₂O；

X^-为酸根离子。

优选的X^-取自Cl^-、Br^-、I、HSO₄ ^-、H₂PO₄ ^-、酒石酸氢根、柠檬酸二氢根、马来酸氢根、富马酸氢根、苹果酸氢根、草酸氢根、苯磺酸根。

其中，上述通式I和II中，优选的C1-4烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基；优选的C1-4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基。

其中，能和本发明化合物成生理上可接受的盐的酸包括有机酸或无机酸；优选的有机酸或无机酸选自氢卤酸、硫酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苹果酸、草酸、苯磺酸。

所述生理上可接受的盐包括有机酸盐或无机酸盐。

优选的生理上可接受的盐包括其氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酸盐、苯磺酸盐。

本发明最优选的化合物选自如下化合物群组：

通式I所示的8-亚氨基二氢黄连碱类衍生物和N-二氢黄连碱-8-亚基胺类衍生物及其生理上可接受的盐：

通式Ⅱ所示的8-N,N-二取代胺基黄连碱季铵盐类衍生物和8-N,N-二取代胺基-13-取代黄连碱季铵盐类衍生物：

本发明第二方面提供了本发明化合物的制备方法：

所述的8-亚氨基二氢黄连碱类衍生物可通过如下的合成路线合成(具体合成条件见实施例)：

所述的N-二氢黄连碱-8-亚基胺类衍生物及其生理上可接受的盐可通过如下的合成路线合成(具体合成条件见实施例)：

所述的8-N,N-二取代胺基黄连碱季铵盐类衍生物和8-N,N-二取代胺基-13-取代黄连碱季铵盐类衍生物可通过如下的合成路线合成(具体合成条件见实施例)：

本发明第三方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-99.9％(W/W)。

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括O/W型、W/O型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

本发明化合物可以制成普通制剂、也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分(本发明化合物)与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分(本发明化合物)先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。

为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗肿瘤的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

本发明第四方面提供了化合物在制备预防、缓解和/或治疗肿瘤产品中的应用。尤其是在预防、缓解和/或治疗结肠癌和乳腺癌中的应用。其中，所述的产品包括药物或保健品。

有益技术效果

该类化合物或其生理上可接受的盐具有肿瘤细胞株生长抑制活性，活性强度明显高于底物黄连碱季铵盐类化合物。以氯化黄连碱季铵盐为例，氯化黄连碱季铵盐的IC₅₀值大于μM水平，而所合成的活性化合物的IC₅₀值均在μM水平或在底物的IC₅₀值以下(即作用强度高，药物浓度低)。以阳性药紫杉醇的IC₅₀值为参照标准计算，最强活性化合物抑制MDAMB231乳腺癌细胞株生长的IC₅₀值最大可低于阳性对照16.2倍，或作用强度与阳性对照药物相当或高于阳性对照药物；最强活性化合物抑制HT29结肠癌细胞株生长的IC₅₀值最大可低于阳性对照1.85倍，或作用强度与阳性对照药物相当、或高于阳性对照药物；最强活性化合物抑制HCT116结肠癌细胞株生长的IC₅₀值最大可低于阳性对照5.87倍，或作用强度与阳性对照药物相当、或高于阳性对照药物。其它化合物在平行试验中均显示出一定的肿瘤细胞株生长抑制活性。部分化合物对IEC-6肠上皮细胞不显示明显的细胞毒性。

本发明通过对黄连碱季铵盐类化合物进行结构修饰，得到了未见文献报道的新的8-亚氨基二氢黄连碱类衍生物、N-二氢黄连碱-8-亚基胺类衍生物及其生理上可接受的盐、8-N,N-二取代胺基黄连碱季铵盐类衍生物和8-N,N-二取代胺基-13-取代黄连碱季铵盐类衍生物，其重要特征在于，通过药效学实验，证实了这些新的黄连碱类衍生物分别具有肿瘤细胞株生长抑制活性，部分化合物活性明显高于底物黄连碱季铵盐类生物碱，或与阳性对照药物相当、或高于阳性对照药物；其它化合物在平行试验中均显示出一定的肿瘤细胞株生长抑制活性。部分化合物对IEC-6肠上皮细胞不显示明显的细胞毒性，在预防、缓解和/或治疗癌症等疾病方面是极有药用价值的新化合物。此外，这些黄连碱类衍生物的脂溶性增强，使它们在底物黄连碱季铵盐类化合物不易溶解的一些溶剂中均较易溶解。

具体实施方式

本发明的具体实施方式不以任意方式限制本发明。

本发明活性化合物的制备工艺及结构鉴定数据，其中化合物编号与本发明发明内容中的具体化合物编号相对应。

实施例(1)化合物1的制备工艺及结构鉴定数据

称取KOH(5N,200ml)于反应瓶中，室温下加入K₃[Fe(CN)₆](46.27g,140.54mmol)，加热至45℃搅拌溶解，分批加入底物氯化黄连碱季铵盐(10g，28.10mmol)，然后加热回流8h，TLC监测反应完全，抽滤，水洗至中性。得淡黄色粗品，经硅胶柱层析[v/v＝100:1(氯仿/甲醇)]纯化得黄色固体5.75g，收率61％，即得到中间体8-氧化二氢黄连碱；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 2.85(t,J＝6.0Hz,2H,ArCH₂ CH₂N),4.08(t,J＝6.0Hz,2H,ArCH₂ CH₂ N),6.06(s,2H,OCH₂O),6.18(s,2H,OCH₂O),6.91(s,1H,Ar-H),7.11(s,1H,Ar-H),7.14(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.46(s,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 27.55,38.57,101.27,101.53,102.02,104.64,107.82,109.74,113.92,119.30,123.07,129.78,131.52,134.76,145.59,146.00,146.85,147.90,158.11；HRESIMS m/z336.0859[M+H]⁺(calcd for C₁₉H₁₄NO₅,336.0872)。称取8-氧化二氢黄连碱(2g，5.96mmol)于反应瓶中，加入POCl₃ 20ml，加热回流2h，反应液冷却至室温，抽滤，先后用氯仿、乙醚洗涤，真空干燥得红色固体2.12g，收率91.2％，即得到氯化8-氯代黄连碱季铵盐，不经纯化直接用于下一步反应。氯化8-氯代黄连碱季铵盐：¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 2.85(t,J＝6.0Hz,2H,ArCH₂ CH₂N),4.07(t,J＝6.0Hz,2H,ArCH₂ CH₂ N),6.06(s,2H,OCH₂O),6.19(s,2H,OCH₂O),6.92(s,1H,Ar-H),7.12(s,1H,Ar-H),7.14(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.34(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.47(s,1H,Ar-H)；HRESIMS m/z 354.0524[M+H]⁺(calcd for C₁₉H₁₃ClNO₄,354.0528)；ESI-MS(m/z)354.0[M]⁺。称取氯化8-氯代黄连碱季铵盐(1g,2.99mmol)于反应瓶中，加入甲苯(20ml)，室温搅拌下缓慢通入干燥的氨气2h后，TLC监测反应完全。减压蒸干溶剂，加入少量甲醇及饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)，分别用CHCl₃(50ml)萃取两次；取氯仿溶液，用饱和食盐水萃取一次，用无水MgSO₄干燥。抽滤，氯仿溶液减压蒸干溶剂，粗品用氯仿重结晶得化合物1，淡黄色固体0.78g，收率91％，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 2.84(t,J＝5.6Hz,2H,ArCH₂ CH₂N),4.08(t,J＝5.6Hz,2H,ArCH₂ CH₂ N),6.06(s,2H,OCH₂O),6.22(s,2H,OCH₂O),6.69(s,1H,Ar-H),6.89(s,1H,Ar-H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.39(s,1H,Ar-H),7.88(br s,C＝NH)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 26.7,42.6,101.6,103.2,105.0,105.5,107.6,115.3,115.4,120.4,122.3,129.3,129.5,134.3,144.2,145.8,147.0,148.3,153.0；HRESIMS m/z 335.1022[M+H]⁺(calcd forC₁₉H₁₅N₂O₄,335.1032)；ESI-MS(m/z)354.1[M+H]⁺。

实施例(2)化合物7的制备工艺及结构鉴定数据

称取氯化8-氯代黄连碱季铵盐(200mg,0.51mmol)于反应瓶中，加入甲苯(20ml)，氩气保护下缓慢加入甲胺(40.4μl,1.02mmol),室温反应2h，TLC监测反应完全。加入5ml无水乙醚，通入干燥的HCl气体，直至无过量沉淀产生，抽滤，滤饼中加入水(30ml)和少量的甲醇，分别用CHCl₃(50ml)萃取两次；取氯仿溶液，用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥，抽滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色粗品，经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物7，黄色固体73.76mg，收率37.4％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 2.97(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH_2--N),3.38(s,3H,＝NMe),4.36(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),6.12(s,2H,OCH₂ O),6.44(s,2H,OCH₂ O),7.05(s,1H,Ar-H),7.47(s,1H,Ar-H),7.48(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.76(s,1H,Ar-H),8.11(br,1H,N-HCl)。 ¹³C-NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 27.19,35.88,48.37,101.57,103.56,105.45,105.77,107.52,110.26,116.78,121.02,122.35,129.57,129.61,134.68,143.23,146.46,147.17,148.64,156.18；ESI-MS(m/z)349.1[M-HCl+H]⁺。

实施例(3)化合物8的制备工艺及结构鉴定数据

称取氯化8-氯代黄连碱季铵盐(200mg,0.51mmol)于反应瓶中，加入甲苯(20ml)，氩气保护下缓慢加入乙胺(56.7μl,1.02mmol),室温反应2h，TLC监测反应完全。加入5ml无水乙醚，通入干燥的HCl气体，直至无过量沉淀产生，抽滤，滤饼中加入水(30ml)和少量的甲醇，分别用CHCl₃(50ml)萃取两次；取氯仿溶液，用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥。抽滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色粗品，经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物8黄色固体168mg，收率82.2％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 1.34(t,J＝7.2Hz,3H,C＝NCH₂ CH₃ ),2.99(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),3.78(q,J＝7.2Hz,2H,C＝NCH₂ CH₃),4.36(t,J＝6.0Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),6.13(s,2H,OCH₂O),6.45(s,2H,OCH₂O),7.05(s,1H,Ar-H),7.48(s,1H,Ar-H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.53(br,1H,N-HCl),7.74(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.85(s,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 15.69,27.14,44.39,48.34,101.61,103.75,105.53,106.43,107.54,111.10,117.14,121.28,122.32,129.74,129.90,134.77,143.44,146.52,147.19,148.73,155.11；ESI-MS(m/z)363.1[M-HCl+H]⁺。

实施例(4)化合物9的制备工艺及结构鉴定数据

称取氯化8-氯代黄连碱季铵盐(200mg,0.51mmol)于反应瓶中，加入甲苯(20ml)，氩气保护下缓慢加入丙胺(83.8μl,1.02mmol),室温反应2h，TLC监测反应完全。加入5ml无水乙醚，通入干燥的HCl气体，直至无过量沉淀产生，抽滤，滤饼中加入水(30ml)和少量的甲醇，分别用CHCl₃(50ml)萃取两次；取氯仿溶液，用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥。抽滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色粗品，经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物9黄色固体164.8mg，收率77.9％； ¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 0.92(t,J＝7.2Hz,3H,C＝NCH₂CH₂ CH₃ ),1.74(m, 2H,C＝NCH₂ CH₂ CH₃),2.99(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),3.71(m,2H,C＝NCH₂ CH₂CH₃),4.37(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),6.13(s,2H,OCH₂ O),6.46(s,2H,OCH₂ O),7.06(s,1H,Ar-H),7.49(s,1H,Ar-H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.86(s,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 10.71,23.42,27.15,48.48,50.78,101.61,103.82,105.56,106.38,107.53,111.18,117.22,121.37,122.34,129.78,129.87,134.84,143.35,146.54,147.19,148.74,155.27；ESI-MS(m/z)377.1[M-HCl+H]⁺。

实施例(5)化合物10的制备工艺及结构鉴定数据

称取氯化8-氯代黄连碱季铵盐(200mg,0.51mmol)于反应瓶中，加入甲苯(20ml)，氩气保护下缓慢加入丁胺(100.8μl,1.02mmol),室温反应2h，TLC监测反应完全。加入5ml无水乙醚，通入干燥的HCl气体，直至无过量沉淀产生，抽滤，滤饼中加入水(30ml)和少量的甲醇，分别用CHCl₃(50ml)萃取两次；取氯仿溶液，用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥。抽滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色粗品，经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物10黄色固体157.3mg，收率71.9％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 0.90(t,J＝7.2Hz,3H,C＝NCH₂CH₂CH₂ CH₃ ),1.35(m,2H,C＝NCH₂CH₂ CH₂ CH₃),1.71(m,2H,C＝NCH₂ CH₂ CH₂CH₃),2.99(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),3.74(m,2H,C＝NCH₂ CH₂CH₂CH₃),4.37(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),6.13(s,2H,OCH₂ O),6.45(s,2H,OCH₂ O),7.06(s,1H,Ar-H),7.46(br,1H,C＝N-HCl),7.48(s,1H,Ar-H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.85(s,1H,Ar-H)。¹³CNMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 13.50,19.14,27.24,32.11,48.57,49.00,101.69,103.91,105.64,106.48,107.60,111.25,117.29,121.44,122.43,129.84,129.90,134.94,143.41,146.60,147.26,148.81,155.32；ESI-MS(m/z)391.1[M-HCl+H]⁺。

实施例(6)化合物11的制备工艺及结构鉴定数据

称取氯化8-氯代黄连碱季铵盐(200mg,0.51mmol)于反应瓶中，加入甲苯(20ml)，氩气保护下缓慢加入戊胺(118.2μl,1.02mmol),室温反应2h，TLC监测反应完全。加入5ml无水乙醚，通入干燥的HCl气体，直至无过量沉淀产生，抽滤，滤饼中加入水(30ml)和少量的甲醇，分别用CHCl₃(50ml)萃取两次；取氯仿溶液，用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥。抽滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色粗品，经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物11黄色固体190.5mg，收率84.3％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 0.85(t,J＝6.4Hz,3H, C＝NCH₂CH₂CH₂CH₂ CH₃ ),1.30(m,4H,C＝NCH₂CH₂ CH₂CH₂ CH₃),1.71(m,2H,C＝NCH₂ CH₂ CH₂CH₂CH₃),2.98(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),3.72(m,2H,C＝NCH₂ CH₂CH₂CH₂CH₃),4.36(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),6.12(s,2H,OCH₂ O),6.44(s,2H,OCH₂ O),7.06(s,1H,Ar-H),7.47(s,1H,Ar-H),7.48(br,1H,C＝N-HCl),7.52(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.84(s,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 13.82,21.60,27.25,28.04,29.73,48.56,49.28,101.71,103.89,105.65,106.49,107.63,111.24,117.30,121.46,122.44,129.87,129.96,134.95,143.44,146.62,147.28,148.83,155.31；ESI-MS(m/z)405.1[M-HCl+H]⁺。

实施例(7)化合物12的制备工艺及结构鉴定数据

称取氯化8-氯代黄连碱季铵盐(200mg,0.51mmol)于反应瓶中，加入甲苯(20ml)，氩气保护下缓慢加入己胺(134.7μl,1.02mmol),室温反应2h，TLC监测反应完全。加入5ml无水乙醚，通入干燥的HCl气体，直至无过量沉淀产生，抽滤，滤饼中加入水(30ml)和少量的甲醇，分别用CHCl₃(50ml)萃取两次；取氯仿溶液，用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥。抽滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色粗品，经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物12黄色固体187mg，收率80.2％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 0.83(t,J＝6.8Hz,3H,C＝NCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂ CH₃ ),1.26(m,6H,C＝NCH₂CH₂ CH₂CH₂CH₂ CH₃),1.69(m,2H,C＝NCH₂ CH₂ CH₂CH₂CH₂CH₃),2.98(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),3.72(m,2H,C＝NCH₂ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃),4.36(t,J＝6.0Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),6.12(s,2H,OCH₂ O),6.44(s,2H,OCH₂ O),7.05(s,1H,Ar-H),7.47(s,1H,Ar-H),7.49(br,1H,C＝N-HCl),7.52(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.84(s,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ13.78,21.89,25.48,27.24,30.01,30.64,48.56,49.30,101.70,103.89,105.65,106.49,107.62,111.24,117.30,121.46,122.44,129.86,129.96,134.94,143.42,146.61,147.28,148.83,155.31；ESI-MS(m/z)419.2[M-HCl+H]⁺。

实施例(8)化合物13的制备工艺及结构鉴定数据

称取氯化8-氯代黄连碱季铵盐(200mg,0.51mmol)于反应瓶中，加入甲苯(20ml)，氩气保护下缓慢加入庚胺(151.2μl,1.02mmol),室温反应2h，TLC监测反应完全。加入5ml无水乙醚，通入干燥的HCl气体，直至无过量沉淀产生，抽滤，滤饼中加入水(30ml)和少量的甲醇，分别用CHCl₃(50ml)萃取两次；取氯仿溶液，用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥。抽滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色粗品，经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物13黄色固体178.3mg，收率74.2％；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 0.84(t,J＝6.4Hz,3H,C＝NCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂ CH₃ ),1.26(m,8H,C＝NCH₂CH₂ CH₂CH₂CH₂CH₂ CH₃),1.72(m,2H,C＝NCH₂ CH₂ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃),2.99(t,J＝5.2Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),3.73(m,2H,C＝NCH₂ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃),4.37(t,J＝5.2Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),6.13(s,2H,OCH₂ O),6.45(s,2H,OCH₂ O),7.06(s,1H,Ar-H),7.48(s,1H,Ar-H),7.49(br,1H,C＝N-HCl),7.53(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.86(s,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 13.78,21.84,25.69,27.15,28.01,29.96,30.58,30.95,49.20,101.61,103.80,105.55,106.40,107.54,111.14,117.21,121.37,122.34,129.77,129.86,134.85,143.33,146.52,147.19,148.74,155.23；ESI-MS(m/z)433.2[M-HCl+H]⁺。

实施例(9)化合物14的制备工艺及结构鉴定数据

称取氯化8-氯代黄连碱季铵盐(200mg,0.51mmol)于反应瓶中，加入甲苯(20ml)，氩气保护下缓慢加入辛胺(168.6μl,1.02mmol),室温反应2h，TLC监测反应完全。加入5ml无水乙醚，通入干燥的HCl气体，直至无过量沉淀产生，抽滤，滤饼中加入水(30ml)和少量的甲醇，分别用CHCl₃(50ml)萃取两次；取氯仿溶液，用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥。抽滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色粗品，经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物14黄色固体166.1mg，收率67.1％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 0.84(t,J＝6.4Hz,3H,C＝NCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂ CH₃ ),1.24(m,10H,C＝NCH₂CH₂ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂ CH₃),1.72(m,2H,C＝NCH₂ CH₂ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃),2.99(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH _bCH₂-N),3.74(m,2H,C＝NCH₂ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃),4.38(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),6.13(s,2H,OCH₂ O),6.45(s,2H,OCH₂ O),7.06(s,1H,Ar-H),7.49(s,1H,Ar-H),7.52(br,1H,C＝N-HCl),7.53(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.87(s,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 13.79,21.84,25.70,27.15,28.01,29.96,30.59,30.97,48.47,49.21,101.61,103.79,105.56,106.39,107.54,111.14,117.20,121.38,122.34,129.77,129.88,134.84,143.33,146.52,147.19,148.74,155.21；ESI-MS(m/z)446.2[M-HCl+H]⁺。

实施例(10)化合物15的制备工艺及结构鉴定数据

称取氯化8-氯代黄连碱季铵盐(200mg,0.51mmol)于反应瓶中，加入甲苯(20ml)，氩气保护下缓慢加入壬胺(186.9μl,1.02mmol),室温反应2h，TLC监测反应完全。加入5ml无水乙醚，通入干燥的HCl气体，直至无过量沉淀产生，抽滤，滤饼中加入水(30ml)和少量的甲醇，分别用CHCl₃(50ml)萃取两次；取氯仿溶液，用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥。抽滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色粗品，经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物15黄色固体196.9mg，收率77.3％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 0.83(t,J＝6.4Hz,3H,C＝NCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂ CH₃ ),1.21(m,12H,C＝NCH₂CH₂ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂ CH₃),1.69(m,2H,C＝NCH₂ CH₂ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃),2.98(t,J＝4.8Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),3.72(m,2H,C＝NCH₂ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃),4.36(t,J＝4.8Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),6.12(s,2H,OCH₂ O),6.44(s,2H,OCH₂ O),7.05(s,1H,Ar-H),7.47(s,1H,Ar-H),7.48(br,1H,C＝N-HCl),7.52(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.85(s,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 13.92,22.06,25.81,27.25,28.43,28.54,28.81,30.05,31.20,48.57,49.28,101.70,103.88,105.64,106.47,107.63,111.23,117.30,121.47,122.43,129.86,129.97,134.93,143.42,146.61,147.28,148.83,155.31；ESI-MS(m/z)461.2[M-HCl+H]⁺。

实施例(11)化合物16的制备工艺及结构鉴定数据

称取氯化8-氯代黄连碱季铵盐(200mg,0.51mmol)于反应瓶中，加入甲苯(20ml)，氩气保护下缓慢加入癸胺(203.9μl,1.02mmol),室温反应2h，TLC监测反应完全。加入5ml无水乙醚，通入干燥的HCl气体，直至无过量沉淀产生，抽滤，滤饼中加入水(30ml)和少量的甲醇，分别用CHCl₃(50ml)萃取两次；取氯仿溶液，用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥。抽滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色粗品，经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物16黄色固体187.5mg，收率71.6％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 0.84(t,J＝6.4Hz,3H,C＝NCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂ CH₃ ),1.24(m,14H,C＝NCH₂CH₂ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂ CH₃),1.71(m,2H,C＝NCH₂ CH₂ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃),2.99(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),3.73(m,2H,C＝NCH₂ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃),4.37(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),6.13(s,2H,OCH₂ O),6.45(s,2H,OCH₂ O),7.06(s,1H,Ar-H),7.48(s,1H,Ar-H),7.49(br,1H,C＝N-HCl),7.53(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.86(s,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 13.84,21.96,25.71,27.15,28.31,28.53,28.74,29.95,30.58,31.16,48.48,49.18,101.61,103.79,105.54,106.39,107.53,111.14,117.21,121.37,122.34,129.77,129.86, 134.85,143.32,146.52,147.19,148.74,155.24；ESI-MS(m/z)475.2[M-HCl+H]⁺。

实施例(12)化合物17的制备工艺及结构鉴定数据

称取氯化8-氯代黄连碱季铵盐(200mg,0.51mmol)于反应瓶中，加入甲苯(20ml)，氩气保护下缓慢加入十二胺(234.6μl,1.02mmol),室温反应2h，TLC监测反应完全。加入5ml无水乙醚，通入干燥的HCl气体，直至无过量沉淀产生，抽滤，滤饼中加入水(30ml)和少量的甲醇，分别用CHCl₃(50ml)萃取两次；取氯仿溶液，用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥。抽滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色粗品，经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物17黄色固体189.8mg，收率68.7％；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 0.84(t,J＝6.8Hz,3H,C＝NCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂ CH₃ ),1.23(m,18H,C＝NCH₂CH₂ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂ CH₂ CH₃),1.69(m,2H,C＝NCH₂ CH₂ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃),2.98(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),3.71(m,2H,C＝NCH₂ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃),4.36(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),6.12(s,2H,OCH₂ O),6.44(s,2H,OCH₂ O),7.05(s,1H,Ar-H),7.48(s,1H,Ar-H),7.49(br,1H,C＝N-HCl),7.52(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.85(s,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 13.93,22.06,25.80,27.24,28.41,28.67,28.84,28.87,28.98(2C),30.04,31.26,48.56,49.28,101.70,103.88,105.63,106.47,107.62,111.22,117.29,121.47,122.42,129.86,129.97,134.93,143.42,146.61,147.28,148.83,155.31；ESI-MS(m/z)503.2[M-HCl+H]⁺。

实施例(13)化合物18的制备工艺及结构鉴定数据

称取氯化8-氯代黄连碱季铵盐(200mg,0.51mmol)于反应瓶中，加入甲苯(20ml)，氩气保护下缓慢加入十四胺(217.7mg,1.02mmol),室温反应2h，TLC监测反应完全。加入5ml无水乙醚，通入干燥的HCl气体，直至无过量沉淀产生，抽滤，滤饼中加入水(30ml)和少量的甲醇，分别用CHCl₃(50ml)萃取两次；取氯仿溶液，用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥。抽滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色粗品，经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物18黄色固体244.7mg，收率84.2％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 0.83(t,J＝6.4Hz,3H,C＝NCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂ CH₃ ),1.21(m,22H,C＝NCH₂CH₂ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂ CH₃),1.69(m,2H,C＝NCH₂ CH₂ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃),2.97(t,J＝6.0Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),3.71(m,2H, C＝NCH₂ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃),4.36(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),6.11(s,2H,OCH₂ O),6.43(s,2H,OCH₂ O),7.04(s,1H,Ar-H),7.46(s,1H,Ar-H),7.48(br,1H,C＝N-HCl),7.52(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.85(s,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 13.94,22.07,25.80,27.25,28.41,28.68,28.84,28.88,28.97,28.98,29.02(2C),30.04,31.27,48.57,49.28,101.71,103.88,105.64,106.48,107.63,111.23,117.29,121.47,122.42,129.86,129.97,134.93,143.42,146.61,147.28,148.84,155.31；ESI-MS(m/z)531.2[M-HCl+H]⁺。

实施例(14)化合物19的制备工艺及结构鉴定数据

称取氯化8-氯代黄连碱季铵盐(200mg,0.51mmol)于反应瓶中，加入甲苯(20ml)，氩气保护下缓慢加入十六胺(246.3mg,1.02mmol),室温反应2h，TLC监测反应完全。加入5ml无水乙醚，通入干燥的HCl气体，直至无过量沉淀产生，抽滤，滤饼中加入水(30ml)和少量的甲醇，分别用CHCl₃(50ml)萃取两次；取氯仿溶液，用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥。抽滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色粗品，经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物19黄色固体247mg，收率81.4％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 0.84(t,J＝6.4Hz,3H,C＝NCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂ CH₃ ),1.22(m,26H,C＝NCH₂CH₂ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂ CH₃),1.70(m,2H,C＝NCH₂ CH₂ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃),2.98(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH _bCH₂-N),3.71(m,2H,C＝NCH₂ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃),4.35(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),6.11(s,2H,OCH₂ O),6.44(s,2H,OCH₂ O),7.04(s,1H,Ar-H),7.47(s,1H,Ar-H),7.48(br,1H,C＝N-HCl),7.52(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.73(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.84(s,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 13.94,22.07,25.80,27.25,28.41,28.68,28.84,28.76,28.96,28.98,29.01(3C),30.04,30.68,31.27,48.57,49.28,101.71,103.89,105.64,106.49,107.63,111.24,117.30,121.47,122.43,129.87,129.96,134.95,143.42,146.62,147.29,148.84,155.33；ESI-MS(m/z)559.2[M-HCl+H]⁺。

实施例(15)化合物20的制备工艺及结构鉴定数据

称取氯化8-氯代黄连碱季铵盐(200mg,0.51mmol)于反应瓶中，加入甲苯(20ml)，氩气保护下缓慢加入十八胺(274.9mg,1.02mmol),室温反应2h，TLC监测反应完全。加入5ml无水乙醚，通入干燥的HCl气体，直至无过量沉淀产生，抽滤，滤饼中加入水(30ml)和少量的甲醇，分别用CHCl₃(50ml)萃取两次；取氯仿溶液，用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥。抽滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色粗品，经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物20黄色固体254.9mg，收率79.8％；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 0.83(t,J＝6.8Hz,3H,C＝NCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂ CH₃ ),1.23(m,30H,C＝NCH₂CH₂ CH₂ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂ CH₃),1.68(m,2H,C＝NCH₂ CH₂ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃),2.97(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),3.71(m,2H,C＝NCH ₂ CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃),4.36(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),6.11(s,2H,OCH₂ O),6.43(s,2H,OCH₂ O),7.04(s,1H,Ar-H),7.47(s,1H,Ar-H),7.49(br,1H,C＝N-HCl),7.52(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.84(s,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 13.93,22.07,25.80,27.24,28.42,28.67,28.85,28.88,28.97,29.00,30.04,30.67,31.26,48.56,49.28,101.70,103.88,105.63,106.47,107.62,111.23,117.29,121.47,122.42,129.85,129.97,134.93,143.41,146.61,147.28,148.83,155.30；ESI-MS(m/z)587.4[M-HCl+H]⁺。

实施例(16)化合物21的制备工艺及结构鉴定数据

称取氯化8-氯代黄连碱季铵盐(150mg,0.38mmol)于反应瓶中，加入甲苯(20ml)，氩气保护下缓慢加入苄胺(83.0μl,0.76mmol),室温反应2h，TLC监测反应完全。加入5ml无水乙醚，通入干燥的HCl气体，直至无过量沉淀产生，抽滤，滤饼中加入水(30ml)和少量的甲醇，分别用CHCl₃(50ml)萃取两次；取氯仿溶液，用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥。抽滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色粗品，经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物21黄色固体138.73mg，收率78.3％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 2.98(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),4.45(t,J＝5.2Hz,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.99(d,J＝5.2Hz,2H,N-CH ₂-Ar),6.13(s,2H,OCH₂ O),6.35(s,2H,OCH₂ O),7.05(s,1H,_Ar-H),7.34-7.46(m,5H,Ar-H),7.51(s,1H,Ar-H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H)，7.89(br,1H,C＝N-HCl),7.92(s,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 27.11,48.69,52.24,101.72,103.77,105.63,106.68,107.62,111.78,117.49,121.53,122.31,127.82(2C),128.10,128.80(2C),129.82,130.13,134.94,137.20,143.34,146.67,147.32,148.88, 155.38；ESI-MS(m/z)425.1[M-HCl+H]⁺。

实施例(17)化合物22的制备工艺及结构鉴定数据

称取氯化8-氯代黄连碱季铵盐(150mg,0.38mmol)于反应瓶中，加入甲苯(20ml)，氩气保护下缓慢加入对氟苄胺(86.85μl,0.76mmol),室温反应2h，TLC监测反应完全。加入5ml无水乙醚，通入干燥的HCl气体，直至无过量沉淀产生，抽滤，滤饼中加入水(30ml)和少量的甲醇，分别用CHCl₃(50ml)萃取两次；取氯仿溶液，用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥。抽滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色粗品，经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物22黄色固体149.5mg，收率81.2％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 3.00(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),4.44(t,J＝5.6Hz,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.95(d,J＝4.8Hz,2H,N-CH₂ -Ar),6.13(s,2H,OCH₂ O),6.35(s,2H,OCH₂ O),7.06(s,1H,Ar-H),7.23(t,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.51(m,3H,Ar-H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H, Ar-H),7.83(br,1H,C＝N-HCl),7.94(s,1H,Ar-H)。¹³C-NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 27.03,48.57,51.48,101.65,103.69,105.56,106.66,107.55,111.80,115.51(d,J＝21.3Hz,2C),117.43,121.45,122.24,129.75,130.11,130.15(d,J＝8.6Hz,2C),133.38,134.88,143.28,146.58,147.25,148.81,155.20,161.70(d,J＝243.2Hz,1C)；ESI-MS(m/z)443.2[M-HCl+H]⁺。

实施例(18)化合物23制备工艺及结构鉴定数据

称取氯化8-氯代黄连碱季铵盐(150mg,0.38mmol)于反应瓶中，加入甲苯(20ml)，氩气保护下缓慢加入对氯苄胺(156.2mg,0.76mmol),室温反应2h，TLC监测反应完全。加入5ml无水乙醚，通入干燥的HCl气体，直至无过量沉淀产生，抽滤，滤饼中加入水(30ml)和少量的甲醇，分别用CHCl₃(50ml)萃取两次；取氯仿溶液，用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥。抽滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色粗品，经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物23黄色固体148.1mg，收率77.8％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 2.98(m,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),4.43(m,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.97(m,2H,N-CH₂ -Ar),6.13(s,2H,OCH₂ O),6.36(s,2H,OCH₂ O),7.05(s,1H,_Ar-H),7.45-7.51(m,5H,Ar-H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.95(m,2H,Ar-H,C＝N-HCl)。¹³C-NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 27.02,39.01,48.58,51.44,101.64,103.69,105.55,106.60,107.54,111.81,117.42,121.44,122.23,128.36,129.73,129.76,130.14,130.86,132.53,134.85,136.28,143.30,146.61,147.24,148.80,155.23；ESI-MS(m/z)459.2[M-HCl+H]⁺。

实施例(19)化合物24的制备工艺及结构鉴定数据

称取氯化8-氯代黄连碱季铵盐(150mg,0.38mmol)于反应瓶中，加入甲苯(20ml)，氩气保护下缓慢加入对溴苄胺(96μl,0.76mmol),室温反应2h，TLC监测反应完全。加入5ml无水乙醚，通入干燥的HCl气体，直至无过量沉淀产生，抽滤，滤饼中加入水(30ml)和少量的甲醇，分别用CHCl₃(50ml)萃取两次；取氯仿溶液，用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥。抽滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色粗品，经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物24黄色固体170.36mg，收率82.1％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 2.99(t,J＝4.8Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),4.42(t,J＝5.2Hz,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.94(d,J＝4.8Hz,2H,N-CH₂ -Ar),6.13(s,2H,OCH₂ O),6.36(s,2H,OCH₂ O),7.05(s,1H,Ar-H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.51(s,1H,Ar- H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H,Ar-H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.92(br,1H,C＝N-HCl),7.94(s,1H,Ar-H)。¹³C-NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 27.01,48.59,51.49,101.64,103.70,105.56,106.61,107.53,111.81,117.43,121.11,121.43,122.23,129.73,130.05(2C),130.13,131.53(2C),134.86,136.69,143.30,146.61,147.24,148.80,155.26；ESI-MS(m/z)503.2[M-HCl+H]⁺。

实施例(20)化合物25的制备工艺及结构鉴定数据

称取氯化8-氯代黄连碱季铵盐(150mg,0.38mmol)于反应瓶中，加入甲苯(20ml)，氩气保护下缓慢加入对三氟甲基苄胺(108.3μl,0.76mmol),室温反应2h，TLC监测反应完全。加入5ml无水乙醚，通入干燥的HCl气体，直至无过量沉淀产生，抽滤，滤饼中加入水(30ml)和少量的甲醇，分别用CHCl₃(50ml)萃取两次；取氯仿溶液，用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥。抽滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色粗品，经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物25黄色固体171.4mg，收率84.3％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 2.99(t,J＝6.0Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),4.41(t,J＝6.0Hz,Ar-CH₂ CH₂ -N),5.05(d,J＝5.2Hz,2H,N-CH₂ -Ar),6.13(s,2H,OCH₂ O),6.37(s,2H,OCH₂ O),7.05(s,1H,Ar-H),7.51(s,1H,Ar-H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.76-7.79(m,3H,Ar-H),7.95(s,1H,Ar-H),8.04(br,1H,C＝N-HCl)。ESI-MS(m/z)493.2[M-HCl+H]⁺。

实施例(21)化合物26的制备工艺及结构鉴定数据

称取氯化8-氯代黄连碱季铵盐(150mg,0.38mmol)于反应瓶中，加入甲苯(20ml)，氩气保护下缓慢加入对甲氧基苄胺(99.3μl,0.76mmol),室温反应2h，TLC监测反应完全。加入5ml无水乙醚，通入干燥的HCl气体，直至无过量沉淀产生，抽滤，滤饼中加入水(30ml)和少量的甲醇，分别用CHCl₃(50ml)萃取两次；取氯仿溶液，用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥。抽滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色粗品，经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物26黄色固体138.7mg，收率73.5％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 3.00(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),3.32(s,3H,Ar-OCH₃ ),4.45(t,J＝5.6Hz,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.89(d,J＝4.4Hz,2H,N-CH₂ -Ar),6.13(s,2H,OCH₂ O),6.34(s,2H,OCH₂ O),6.95(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.06(s,1H,Ar-H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.51(s,1H,Ar-H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.73(br,1H,C＝N-HCl),7.75(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.92(s,1H,Ar-H)。¹³C-NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 27.14,48.71,51.90,55.09,101.72,103.78,105.63,106.70,107.63,111.71,114.16(2C),117.45,121.53,122.33,128.93,129.46(2C),129.83,130.08,134.95,143.30,146.63,147.32,148.88,155.21,159.07；ESI-MS(m/z)455.2[M-HCl+H]⁺。

实施例(22)化合物27的制备工艺及结构鉴定数据

称取氯化8-氯代黄连碱季铵盐(150mg,0.38mmol)于反应瓶中，加入甲苯(20ml)，氩气保护下缓慢加入对甲基苄胺(96.7μl,0.76mmol),室温反应2h，TLC监测反应完全。加入5ml无水乙醚，通入干燥的HCl气体，直至无过量沉淀产生，抽滤，滤饼中加入水(30ml)和少量的甲醇，分别用CHCl₃(50ml)萃取两次；取氯仿溶液，用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥。抽滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色粗品，经硅胶柱层析[v/v＝20:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物27黄色固体143.1mg，收率78.4％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 2.30(s,3H,Ar-CH₃ )，2.99(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),4.44(t,J＝5.6Hz,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.93(br,2H,N-CH₂ -Ar),6.13(s,2H,OCH₂ O),6.35(s,2H,OCH₂ O),7.05(s,1H,Ar-H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.50(s,1H,Ar-H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.83(br,1H,C＝N-HCl),7.91(s,1H,Ar-H)。¹³C-NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ20.64,27.05,48.64,51.97,101.64,103.72,105.55,106.58,107.54,111.63,117.39,121.44,122.23,127.75(2C),129.28(2C),129.74,129.99,134.03,134.86,137.33,143.24,146.57,147.24,148.79,155.26；ESI-MS(m/z)439.2[M-HCl+H]⁺。

实施例(23)化合物28和38的制备工艺及结构鉴定数据

称取化合物1(150mg,0.45mmol)于反应瓶中，加入乙腈(25ml)，室温下依次加入K₂CO₃(93.8mg,0.67mmol)和溴苄(266.6μl，2.24mmol)，加热回流6h， TLC监测反应完全，冷却至室温，抽滤，母液减压蒸干，加入氯仿30ml，分别用稀盐酸水溶液20ml萃取两次，再用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥，抽滤，母液减压蒸干，经硅胶柱层析[v/v＝80:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物28和38。化合物28：黄色固体103.9mg，收率42％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 2.84(t,J＝6.0Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),4.11(t,J＝6.0Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.47(s,4H,N-CH₂ -Ar),6.15(s,2H,OCH₂ O),6.25(s,2H,OCH₂ O),7.04(s,1H,Ar-H),7.34-7.43(m,10H,Ar-H),7.61(s,1H,Ar-H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),8.49(s,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 26.37,48.67,56.25(2C),101.81,103.01,105.76,107.54,112.44,118.37,118.87,122.26,122.40,128.11(2C),128.51(4C),129.46(4C),130.45(2C),133.23,136.04(2C),143.28,147.36,147.56,149.13,154.81；ESI-MS(m/z)515.2[M-Cl]⁺。化合物38：黄色固体149.4mg，收率51.9％；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ2.84(m,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),3.99(m,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.49(s,4H,N-CH₂ -Ar),4.58(s,2H,Ar-CH₂ -Ar),6.04(s,2H,OCH₂ O),6.31(s,2H,OCH₂ O),6.81(s,1H,_Ar-H),7.10(m,3H,Ar-H),7.25(m,1H,Ar-H),7.33-7.43(m,12H,Ar-H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H)。¹³C-NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 27.58,35.64,50.68,56.32(2C),101.71,103.32,107.42,107.77,111.16,117.62,120.46,121.84,125.79,126.40,127.74(2C),128.21(2C),128.49(4C),128.76(2C),129.48(4C),132.11,133.67,135.38,135.86(2C),139.48,144.60,145.88,147.56,148.69,154.50；ESI-MS(m/z)605.2[M-Cl]⁺。

实施例(24)化合物29和39的的制备工艺及结构鉴定数据

称取化合物1(150mg,0.45mmol)于反应瓶中，加入乙腈(25ml)，室温下依次加入K₂CO₃(93.8mg,0.67mmol)和对氟溴苄(279.1μl，2.24mmol)，加热回流6h，TLC监测反应完全，冷却至室温，抽滤，母液减压蒸干，加入氯仿30ml，分别用稀盐酸水溶液20ml萃取两次，再用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥，抽滤，母液减压蒸干，经硅胶柱层析[v/v＝80:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物29和39。化合物29：黄色固体111.5mg，收率42.3％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 2.89(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),4.11(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.44(s,4H,N-CH₂ -Ar),6.15(s,2H,OCH₂ O),6.26(s,2H,OCH₂ O),7.06(s,1H,Ar-H),7.23(t,J＝8.8Hz,4H,Ar-H),7.39-7.43(m,4H,Ar-H),7.62(s,1H,Ar-H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),8.50(s,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 26.37,48.73,55.14,101.82,103.04,105.74,107.56,109.41,109.44,112.45,115.29(d,J＝21.3Hz,4C),118.37,118.86,122.26,122.36,130.48,131.63(d,J＝8.3 Hz,4C),132.27,133.27,136.09,143.25,147.40,149.15,154.70,161.21(d,J＝243.0Hz,2C)；ESI-MS(m/z)551.2[M-Cl]⁺。化合物39：黄色固体160.1mg，收率51.4％； ¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 2.92(t,J＝4.4Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),4.01(t,J＝4.4Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.47(m,4H,N-CH₂ -Ar),4.58(s,2H,Ar-CH₂ -Ar),6.06(s,2H,OCH₂ O),6.32(s,2H,OCH₂ O),6.80(s,1H,Ar-H),7.11-7.20(m,5H,Ar-H),7.25(m,4H,Ar-H),7.43-7.47(m,4H,Ar-H),7.53(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 27.58,34.87,50.72,55.24,101.76,103.37,107.47,107.78,111.23,115.28(d,J＝21.2Hz,4C),115.51(d,J＝21.3Hz,2C),117.66,120.35,121.81,125.74,129.64(d,J＝7.8Hz,2C),131.71(d,J＝8.3Hz,4C),132.00,132.05，132.06,133.76,135.48,135.58,144.61,145.92,147.54,148.74,154.44,160.71(d,J＝241.5Hz,1C),161.86(d,J＝243.2Hz,2C)；ESI-MS(m/z)659.2[M-Cl]⁺。

实施例(25)化合物30和42的的制备工艺及结构鉴定数据

称取化合物1(150mg,0.45mmol)于反应瓶中，加入乙腈(25ml)，室温下依次加入K₂CO₃(93.8mg,0.67mmol)和对甲基溴苄(313.1μl，2.24mmol)，加热回流6h，TLC监测反应完全，冷却至室温，抽滤，母液减压蒸干，加入氯仿30ml，分别用稀盐酸水溶液20ml萃取两次，再用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥，抽滤，母液减压蒸干，经硅胶柱层析[v/v＝80:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物30和42。化合物30：黄色固体61.36mg，收率23.6％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 2.32(s,6H,2×Ar-Me),2.86(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),4.11(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.41(s,4H,N-CH₂ -Ar),6.15(s,2H,OCH₂ O),6.26(s,2H,OCH₂ O),7.05(s,1H,Ar-H),7.19-7.24(m,8H,Ar-H),7.60(s,1H,Ar-H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),8.47(s,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 20.78(2C),26.48,48.79,56.01(2C),101.87,103.07,105.85,107.62,112.45,118.25,118.84,122.40,122.44,129.11(4C),129.45(4C),130.54,133.12(2C),133.27,136.08,137.40(2C),143.40,147.41,147.61,149.18,154.99；ESI-MS(m/z)543.2[M-Cl]⁺。化合物42：黄色固体157.7mg，收率51.4％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 2.28(s,3H,Ar-Me),2.33(s,6H,2×Ar-Me),2.86(t,J＝4.8Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),3.96(t,J＝4.8Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.41(m,4H,N-CH₂ -Ar),4.52(s,2H,Ar-CH₂ -Ar),6.04(s,2H,OCH₂ O),6.32(s,2H,OCH₂ O),6.81(s,1H,Ar-H),6.98(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.10(s,1H,Ar-H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.22-7.28(m,8H,Ar-H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 20.50,20.73(2C),27.55,30.58,35.34,50.70,55.96,101.70,103.30,107.42,107.65,111.10,117.52,120.45,121.91,125.70,127.63(2C),129.02(4C),129.35(3C),129.41(4C),132.12,132.86,133.65,135.28,135.47,136.41,137.44(2C),144.57,145.83,147.52,148.64,154.60；ESI-MS(m/z)647.2[M-Cl]⁺。

实施例(26)化合物31和41的的制备工艺及结构鉴定数据

称取化合物1(150mg,0.45mmol)于反应瓶中，加入乙腈(25ml)，室温下依次加入K₂CO₃(93.8mg,0.67mmol)和对溴溴苄(559.8mg，2.24mmol)，加热回流6h，TLC监测反应完全，冷却至室温，抽滤，母液减压蒸干，加入氯仿30ml，分别用稀盐酸水溶液20ml萃取两次，再用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥，抽滤，母液减压蒸干，经硅胶柱层析[v/v＝80:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物31和41。化合物31：黄色固体33.73mg，收率10.6％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 2.91(t,J＝5.2Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),4.11(t,J＝5.2Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.42(s,4H,N-CH₂ -Ar),6.15(s,2H,OCH₂ O),6.27(s,2H,OCH₂ O),7.07(s,1H,Ar-H),7.33(d,J＝8.0Hz,4H,Ar-H),7.59(d,J＝8.0Hz,4H,Ar-H),7.61(s,1H,Ar-H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),8.51(s,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 26.34,48.85,55.28(2C),101.83,103.06,105.75,107.59,112.33,118.43,118.89,121.45(2C),122.27,122.38,130.50,131.42(4C),131.77(4C),133.31,135.36(2C),136.13,143.22,147.39,147.59,149.17,154.70；ESI-MS(m/z)673.2[M-Cl]⁺。化合物41：黄色固体180.6mg，收率49.1％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 2.92(m,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),3.99(m,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.44(m,4H,N-CH₂ -Ar),4.56(s,2H,Ar-CH₂ -Ar),6.06(s,2H,OCH₂ O),6.34(s,2H,OCH₂ O),6.76(s,1H,Ar-H),7.05(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.14(s,1H,Ar-H),7.35(d,J＝8.0Hz,4H,Ar-H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.55(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.62(d,J＝8.0Hz,4H,Ar-H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 27.51,35.15,50.83,55.39(2C),101.78,103.44,107.50,107.66,111.04,117.72,119.57,120.34,121.55(2C),121.73,125.38,130.02(2C),131.41(4C),131.61(2C),131.81(4C),131.97,133.78(2C),135.12,135.56,138.98,144.62,145.95,147.63,148.79,154.57；ESI-MS(m/z)841.2[M-Cl]⁺。。

实施例(27)化合物32和40的的制备工艺及结构鉴定数据

称取化合物1(150mg,0.45mmol)于反应瓶中，加入乙腈(25ml)，室温下依次加入K₂CO₃(93.8mg,0.67mmol)和对氯溴苄(460.3mg，2.24mmol)，加热回流6h，TLC监测反应完全，冷却至室温，抽滤，母液减压蒸干，加入氯仿30ml，分别用稀盐酸水溶液20ml萃取两次，再用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥，抽滤，母液减压蒸干，经硅胶柱层析[v/v＝80:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物32和40。化合物32：黄色固体27.77mg，收率9.98％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 2.91(t,J＝5.2Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),4.11(t,J＝5.2Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.44(s,4H,N-CH₂ -Ar),6.15(s,2H,OCH₂ O),6.27(s,2H,OCH₂ O),7.07(s,1H,Ar-H),7.39(d,J＝8.0Hz,4H,Ar-H),7.47(d,J＝8.0Hz,4H,Ar-H),7.63(s,1H,Ar-H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.94(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),8.51(s,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 26.33,48.85,55.27(2C),101.82,103.05,105.74,107.58,112.32,118.41,118.87,121.43(2C),122.26,122.36,130.48,131.40(4C),131.76(4C),133.29,135.34(2C),136.11,143.21,147.37,147.57,149.15,154.69；ESI-MS(m/z)583.2[M-Cl]⁺。化合物40：黄色固体140mg，收率41.89％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 2.92(t,J＝5.2Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),3.99(t,J＝5.2Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.44(m,4H,N-CH₂ -Ar),4.58(s,2H,Ar-CH₂ -Ar),6.06(s,2H,OCH₂ O),6.33(s,2H,OCH₂ O),6.76(s,1H,Ar-H),7.13(m,3H,Ar-H),7.41(m,6H,Ar-H),7.49(d,J＝8.0Hz,4H,Ar-H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 27.52,35.06,50.81,55.32(2C),101.77,103.42,107.49,107.66,111.06,117.70,120.32,121.73,125.43,128.47(4C),128.68(2C),129.64(2C),131.07,131.48(4C),131.97,132.88(2C),133.77,134.71(2C),135.53,138.53,144.61,145.93,147.61,148.77,154.54；ESI-MS(m/z)707.2[M-Cl]⁺。

实施例(28)化合物33和43的的制备工艺及结构鉴定数据

称取化合物1(150mg,0.45mmol)于反应瓶中，加入乙腈(25ml)，室温下依次加入K₂CO₃(93.8mg,0.67mmol)和对氰基溴苄(439.1mg，2.24mmol)，加热回流6h，TLC监测反应完全，冷却至室温，抽滤，母液减压蒸干，加入氯仿30ml，分别用稀盐酸水溶液20ml萃取两次，再用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥，抽滤，母液减压蒸干，经硅胶柱层析[v/v＝80:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物33和43。化合物33:黄色固体24.3mg，收率9.01％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 2.91(t,J＝5.2Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),4.09(t,J＝5.2Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.51(s,4H,N-CH₂ -Ar),6.16(s,2H,OCH₂ O),6.23(s,2H,OCH₂ O),7.07(s,1H,Ar-H),7.58(d,J＝8.0Hz,4H,Ar-H),7.64(s,1H,Ar-H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.89(d,J＝8.0Hz,4H,Ar-H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),8.56(s,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 26.28,48.85,55.52(2C),101.85,103.10,105.73,107.58,110.95(2C),112.32,118.56,118.74,119.04,122.18(2C),122.43,130.49,130.59(4C),132.44(4C),133.42,136.24,141.38(2C),143.08,147.40,147.61,149.21,154.41；ESI-MS(m/z) 565.2[M-Cl]⁺。化合物43：黄色固体47.59mg，收率14.8％；¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 2.93(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),3.99(t,J＝5.6Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.53(m,4H,N-CH₂ -Ar),4.71(s,2H,Ar-CH₂ -Ar),6.06(s,2H,OCH₂ O),6.29(s,2H,OCH₂ O),6.71(s,1H,Ar-H),7.15(s,1H,Ar-H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.60(d,J＝8.0Hz,4H,Ar-H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H,Ar-H),7.91(d,J＝8.0Hz,4H,Ar-H)。¹³C-NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 27.48,35.79,50.84,55.68(2C),101.81,103.50,107.52,107.74,109.40,110.97,111.06(2C),117.91,118.54(3C),120.26,121.58,125.21,128.88,130.63(4C),131.95,132.43(4C),132.61(2C),133.87(2C),135.81,141.12(2C),144.62,145.43,146.01,147.72,148.86,154.43；ESI-MS(m/z)680.2[M-Cl]⁺。

实施例(29)化合物34和44的的制备工艺及结构鉴定数据

称取化合物1(150mg,0.45mmol)于反应瓶中，加入乙腈(25ml)，室温下依次加入K₂CO₃(93.8mg,0.67mmol)和间氟溴苄(274.76μl，2.24mmol)，加热回流6h，TLC监测反应完全，冷却至室温，抽滤，母液减压蒸干，加入氯仿30ml，分别用稀盐酸水溶液20ml萃取两次，再用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥，抽滤，母液减压蒸干，经硅胶柱层析[v/v＝80:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物34和44。化合物34：黄色固体91.9mg，收率34.9％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 2.87(t,J＝4.8Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),4.16(t,J＝4.8Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.48(s,4H,N-CH₂ -Ar),6.15(s,2H,OCH₂ O),6.23(s,2H,OCH₂ O),7.07(s,1H,Ar-H),7.19-7.24(m,4H,Ar-H),7.26-7.29(m,2H,Ar-H),7.42-7.48(m,2H,Ar-H),7.63(s,1H,Ar-H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),8.53(s,1H,Ar-H)。¹³CNMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 26.30,48.76,55.58(2C),101.84,103.04,105.76,107.60,112.55,114.99(d,J＝20.7Hz,2C),116.16(d,J＝21.5Hz,2C),118.71,119.03,122.24,122.50,125.66,130.45,130.46(d,J＝7.6Hz,2C),133.43,136.24,138.77(d,J＝6.9Hz,2C),143.05,147.40,147.50,149.19,154.54,162.11(d,J＝243.3Hz,2C)；ESI-MS(m/z)551.2[M-Cl]⁺。化合物44：黄色固体99.6mg，收率31.9％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 2.89(t,J＝5.2Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),4.04(t,J＝5.2Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.51(m,4H,N-CH₂ -Ar),4.62(s,2H,Ar-CH₂ -Ar),6.05(s,2H,OCH₂ O),6.30(s,2H,OCH₂ O),6.79(s,1H,Ar-H),6.91-6.98(m,2H,Ar-H),7.09(m,1H,Ar-H),7.14(s,1H,Ar-H),7.21-7.25(m,4H,Ar-H),7.32(m,2H,Ar-H),7.36-7.42(m,1H,Ar-H),7.47(m,2H,Ar-H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 27.49,35.34,50.83,55.68 101.78, 103.37,107.49,107.74,111.24,113.35(d,J＝20.4Hz,1C),114.69(d,J＝21.1Hz,1C),115.10(d,J＝20.9Hz,2C),116.65(d,J＝21.1Hz,2C),117.83,120.73,121.72,123.87,125.57,125.69,130.44(d,J＝7.8Hz,2C),130.69(d,J＝8.9Hz,1C),132.16,133.76,135.64,138.50(d,J＝6.6Hz,2C),142.47(d,J＝7.4Hz,1C),144.50,145.97,147.57,148.77,154.51,162.11(d,J＝243.2Hz,2C),162.33(d,J＝243.0Hz,1C)；ESI-MS(m/z)659.2[M-Cl]⁺。

实施例(30)化合物35和45的的制备工艺及结构鉴定数据

称取化合物1(150mg,0.45mmol)于反应瓶中，加入乙腈(25ml)，室温下依次加入K₂CO₃(93.8mg,0.67mmol)和间氯溴苄(294.1μl，2.24mmol)，加热回流6h，TLC监测反应完全，冷却至室温，抽滤，母液减压蒸干，加入氯仿30ml，分别用稀盐酸水溶液20ml萃取两次，再用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥，抽滤，母液减压蒸干，经硅胶柱层析[v/v＝80:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物35和45。化合物35：黄色固体94.35mg，收率33.9％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 2.91(t,J＝6.4Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),4.16(t,J＝6.4Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.46(s,4H,N-CH₂ -Ar),6.16(s,2H,OCH₂ O),6.23(s,2H,OCH₂ O),7.09(s,1H,Ar-H),7.32(m,2H,Ar-H),7.44(m,4H,Ar-H),7.51(s,2H,Ar-H),7.64(s,1H,Ar-H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),8.54(s,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 26.28,48.80,55.43(2C),101.84,103.05,105.78,107.61,112.61,118.70,119.00,122.27,122.49,128.09,128.20,129.26,130.33,130.42,133.16,133.47,136.24,138.44,142.96,147.41,149.19,154.52；ESI-MS(m/z)583.2[M-Cl]⁺。化合物45：黄色固体188.18mg，收率56.3％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ2.91(t,J＝4.8Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),4.04(t,J＝4.8Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.49(m,4H,N-CH₂ -Ar),4.62(s,2H,Ar-CH₂ -Ar),6.06(s,2H,OCH₂ O),6.33(s,2H,OCH₂ O),6.79(s,1H,Ar-H),6.98(m,1H,Ar-H),7.16(s,1H,Ar-H),7.25(s,1H,Ar-H),7.35(m,4H,Ar-H),7.47(m,4H,Ar-H),7.54(s,2H,Ar-H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 27.48,35.26,50.91,55.60(2C),101.79,103.40,107.52,107.73,111.30,117.86,120.36,121.74,125.52,126.37,126.53,127.66,128.22(4C),129.27(2C),130.33(2C),130.54,132.15,133.18(2C),133.41,133.70,135.67,138.16(2C),142.06,144.45,146.01,147.52,148.80,154.50；ESI-MS(m/z)709.2[M-Cl]⁺。

实施例(31)化合物36和46的的制备工艺及结构鉴定数据

称取化合物1(150mg,0.45mmol)于反应瓶中，加入乙腈(25ml)，室温下依次加入K₂CO₃(93.8mg,0.67mmol)和间溴溴苄(559.8mg，2.24mmol)，加热回流6h，TLC监测反应完全，冷却至室温，抽滤，母液减压蒸干，加入氯仿30ml，分别用稀盐酸水溶液20ml萃取两次，再用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥，抽滤，母液减压蒸干，经硅胶柱层析[v/v＝80:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物36和46。化合物36：黄色固体19.4mg，收率6.1％；¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 2.92(t,J＝5.2Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),4.16(t,J＝5.2Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.44(m,4H,N-CH₂ -Ar),6.16(s,2H,OCH₂ O),6.25(s,2H,OCH₂ O),7.09(s,1H,Ar-H),7.38(m,4H,Ar-H),7.57(m,2H,Ar-H),7.63(m,3H,Ar-H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.96(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),8.54(s,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 26.31,48.82,55.39(2C),101.85,103.09,105.80,107.63,112.65,118.69,118.98,121.78(2C),122.30,122.49,128.58(2C),130.42,130.61(2C),130.98(2C),132.19(2C),133.48,136.25,138.70(2C),142.96,147.41,147.43,149.21,154.55；ESI-MS(m/z)673.2[M-Cl]⁺。化合物46：黄色固体135.48mg，收率34.4％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 2.92(t,J＝5.2Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),4.04(t,J＝5.2Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.49(m,4H,N-CH₂ -Ar),4.62(s,2H,Ar-CH₂ -Ar),6.07(s,2H,OCH₂ O),6.34(s,2H,OCH₂ O),6.80(s,1H,Ar-H),6.99(m,1H,Ar-H),7.16(s,1H,Ar-H),7.29(m,1H,Ar-H),7.35-7.38(m,3H,Ar-H),7.40(m,2H,Ar-H),7.45(m,2H,Ar-H),7.58-7.60(m,3H,Ar-H),7.67(s,1H,Ar-H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ27.51,35.19,50.94,55.58(2C),101.80,103.45,107.53,107.77,111.32,117.86,120.37,121.77(2C),122.13,125.55,126.69,128.60(2C),129.42,130.57,130.62(2C),130.82,131.10(2C),132.16(2C),132.19(2C),133.68,135.66,138.41(2C),142.32,144.45,146.05,147.52,148.83,154.52；ESI-MS(m/z)841.2[M-Cl]⁺。

实施例(32)化合物37和49的的制备工艺及结构鉴定数据

称取化合物1(150mg,0.45mmol)于反应瓶中，加入乙腈(25ml)，室温下依次加入K₂CO₃(93.8mg,0.67mmol)和间甲基溴苄(302.6μl，2.24mmol)，加热回流6h，TLC监测反应完全，冷却至室温，抽滤，母液减压蒸干，加入氯仿30ml，分别用稀盐酸水溶液20ml萃取两次，再用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥，抽滤，母液减压蒸干，经硅胶柱层析[v/v＝80:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物37和49。化合物37：黄色固体53.78mg，收率20.7％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 2.31(s,6H,2×Ar-Me),2.86(t,J＝5.2Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),4.12(t,J＝5.2Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.42(s,4H,N-CH₂ -Ar),6.15(s,2H,OCH₂ O),6.26(s,2H,OCH₂ O),7.05(s,1H,Ar-H),7.11(m,2H,Ar-H),7.18(m,4H,Ar-H),7.29(m,2H,Ar-H),7.60(s, 1H,Ar-H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),8.48(s,1H,Ar-H)。¹³CNMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 20.86,26.37,30.58,48.84,54.38,56.23,96.65,101.80,103.04,105.80,107.55,112.36,118.30,118.81,122.38,126.52(2C),128.35(2C),128.73(2C),129.92(2C),130.49,133.26,135.98(2C),136.09,137.75(2C),143.28,147.34,147.52,149.11,154.90；ESI-MS(m/z)543.2[M-Cl]⁺。化合物49：黄色固体306.5mg，收率72.9％；¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz)δ 2.29(s,3H,Ar-Me),2.33(s,6H,2×Ar-Me),2.85(m,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),3.98(m,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.44(s,4H,N-CH₂ -Ar),4.54(s,2H,Ar-CH₂ -Ar),6.04(s,2H,OCH₂ O),6.35(s,2H,OCH₂ O),6.77(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),6.84(s,1H,Ar-H),7.02(s,1H,Ar-H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.11(s,1H,Ar-H),7.14(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.20(m,5H,Ar-H),7.31(t,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 20.87,21.02,27.54,30.58,35.64,50.85,54.38,56.37,96.65,101.71,103.37,107.41,107.72,111.08,117.60,120.47,121.92,124.66,125.81,126.55(2C),127.14,128.35(3C),128.61,128.82(3C),129.87(2C),132.16,133.63,135.33,135.77,137.76,137.92,139.44,144.59,145.89,147.55,148.67,154.58；ESI-MS(m/z)647.2[M-Cl]⁺。

实施例(33)化合物47的的制备工艺及结构鉴定数据

称取化合物1(150mg,0.45mmol)于反应瓶中，加入乙腈(25ml)，室温下依次加入K₂CO₃(93.8mg,0.67mmol)和间氰基溴苄(439.1mg，2.24mmol)，加热回流6h，TLC监测反应完全，冷却至室温，抽滤，母液减压蒸干，加入氯仿30ml，分别用稀盐酸水溶液20ml萃取两次，再用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥，抽滤，母液减压蒸干，经硅胶柱层析[v/v＝80:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物47：黄色固体141.38mg，收率44.0％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ2.91(m,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),4.02(t,J＝4.4Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.52(m,4H,N-CH₂ -Ar),4.69(s,2H,Ar-CH₂ -Ar),6.06(s,2H,OCH₂ O),6.26(s,2H,OCH₂ O),6.75(s,1H,Ar-H),7.17(s,1H,Ar-H),7.40(m,1H,Ar-H),7.58(m,2H,Ar-H),7.62(m,1H,Ar-H),7.66(m,2H,Ar-H),7.74(m,3H,Ar-H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H,Ar-H),7.88(m,2H,Ar-H),8.01(s,2H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ 27.36,35.22,50.81,55.22(2C),101.82,103.41,107.55,107.74,111.17,111.48(2C),111.64,117.99,118.51(2C),118.60,120.29,121.67,125.38,129.73(2C),129.94,130.42,131.33,132.08(2C),132.13,132.71,133.14(2C),133.81,134.58(2C),135.94,137.27(2C),141.20,144.54,146.03,147.62,148.86,154.33；ESI-MS(m/z)680.2[M-Cl]⁺。

实施例(34)化合物48的的制备工艺及结构鉴定数据

称取化合物1(150mg,0.45mmol)于反应瓶中，加入乙腈(25ml)，室温下依次加入K₂CO₃(93.8mg,0.67mmol)，间硝基溴苄(483.9mg，2.24mmol)，加热回流6h，TLC监测反应完全，冷却至室温，抽滤，母液减压蒸干，加入氯仿30ml，分别用稀盐酸水溶液20ml萃取两次，再用饱和食盐水萃取一次，无水MgSO₄干燥，抽滤，母液减压蒸干，经硅胶柱层析[v/v＝80:1(氯仿/甲醇)]纯化得化合物48：黄色固体110.38mg，收率31.7％；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ2.96(t,J＝5.2Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂-N),4.12(t,J＝5.2Hz,2H,Ar-CH₂ CH₂ -N),4.61-4.74(m,4H,N-CH₂ -Ar),4.80(s,2H,Ar-CH₂ -Ar),6.06(s,2H,OCH₂ O),6.29(s,2H,OCH₂ O),6.86(s,1H,Ar-H),7.17(s,1H,Ar-H),7.46(m,1H,Ar-H),7.61(m,1H,Ar-H),7.65(m,1H,Ar-H),7.73(m,2H,Ar-H),7.80(m,2H,Ar-H),7.81(m,1H,Ar-H),8.07(s,1H,Ar-H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),8.27(m,2H,Ar-H),8.32(m,1H,Ar-H),8.36(s,2H,Ar-H)。¹³C NMR(DMSO-d₆,150MHz)δ27.57,35.02,51.19,55.22(2C),101.80,103.62,107.51,108.04,111.23,117.94,120.25,121.52,121.76,122.65,123.22(2C),124.26(2C),125.65,130.04(2C),130.12,132.01,133.85,134.21,135.85,136.21(2C),137.78(2C),141.71,144.60,146.15,147.64,147.86(2C),147.95,148.91,154.81；ESI-MS(m/z)740.2[M-Cl]⁺。

药理实验

实验例1：本发明化合物对肿瘤细胞株的生长抑制率试验

将待测化合物用100μl DMSO溶解并用含10％血清的1640培养基，将待测化合物母液稀释至工作液浓度。将HCT116、HT29、MCF7、MDAMB231肿瘤细胞株分别制成细胞悬液，按一定浓度加入96孔培养板(100μl/孔)，置于37℃，5％CO₂的孵箱培养24小时。加入待测化合物的工作液，其终浓度为5μM(每个浓度4个复孔)。作用72小时后弃去培养液，每孔加入100μl含0.5mg/ml MTT的1640培养基(10％血清)。置于37℃，5％CO₂的孵箱培养4小时后弃液，每孔加入DMSO 150μl，常温下震摇10min，使蓝色结晶完全溶解，以检测波长570nm、参考波长655nm于Bio-Rad450型酶标仪测定每孔吸光度(OD值)，按下列公式计算待测品的肿瘤细胞株生长抑制率：

试验结果见表一。

实验例2：本发明化合物的对肿瘤细胞株生长抑制的浓度依赖试验和IC₅₀值计算(1)本发明化合物的MDAMB231人乳腺癌细胞生长抑制活性

将待测化合物用100μl DMSO溶解并用含10％血清的1640培养基，将待测化合物母液稀释至工作液浓度。将MDAMB231人乳腺癌细胞制成细胞悬液，按一定浓度加入96孔培养板(100μl/孔)，置于37℃，5％CO₂的孵箱培养24小时。加入待测化合物的工作液，其终浓度梯度为:0.01、0.1、1、10μmol/L(每个浓度4个复孔)。作用72小时后弃去培养液，每孔加入100μl含0.5mg/ml MTT的1640培养基(10％血清)。置于37℃，5％CO₂的孵箱培养4小时后弃液，每孔加入DMSO150μl，常温下震摇10min，使蓝色结晶完全溶解，以检测波长570nm、参考波长655nm于Bio-Rad450型酶标仪测定每孔吸光度(OD值)。IC₅₀值按化合物各浓度相应的抑制率和剂量的对数做图并计算。

实验数据见表二。

(2)本发明化合物的MCF7人乳腺癌细胞生长抑制活性

将待测化合物用100μl DMSO溶解并用含10％血清的1640培养基，将待测化合物母液稀释至工作液浓度。将MCF7人乳腺癌细胞制成细胞悬液，按一定浓度加入96孔培养板(100μl/孔)，置于37℃，5％CO₂的孵箱培养24小时。加入待测化合物的工作液，其终浓度梯度为:0.01、0.1、1、10μmol/L(每个浓度4个复孔)。作用72小时后弃去培养液，每孔加入100μl含0.5mg/ml MTT的1640培养基(10％血清)。置于37℃，5％CO₂的孵箱培养4小时后弃液，每孔加入DMSO 150μl，常温下震摇10min，使蓝色结晶完全溶解，以检测波长570nm、参考波长655nm于Bio-Rad450型酶标仪测定每孔吸光度(OD值)。IC₅₀值按化合物各浓度相应的抑制率和剂量的对数做图并计算。

实验数据见表二。

(3)本发明化合物的HT29人结肠癌细胞生长抑制活性

将待测化合物用100μl DMSO溶解并用含10％血清的1640培养基，将待测化合物母液稀释至工作液浓度。将HT29人结肠癌细胞制成细胞悬液，按一定浓度加入96孔培养板(100μl/孔)，置于37℃，5％CO₂的孵箱培养24小时。加入待测化合物的工作液，其终浓度梯度为:0.01、0.1、1、10μmol/L(每个浓度4个复孔)。作用72小时后弃去培养液，每孔加入100ul含0.5mg/ml MTT的1640培养基(10％血清)。置于37℃，5％CO₂的孵箱培养4小时后弃液，每孔加入DMSO 150μl，常温下震摇10min，使蓝色结晶完全溶解，以检测波长570nm、参考波长655nm于Bio-Rad450型酶标仪测定每孔吸光度(OD值)。IC₅₀值按化合物各浓度相应的抑制率和剂量的对数做图并计算。

实验数据见表二。

(4)本发明化合物的HCT116人结肠癌细胞生长抑制活性

将待测化合物用100μl DMSO溶解并用含10％血清的1640培养基，将待测化合物母液稀释至工作液浓度。将HCT116人结肠癌细胞制成细胞悬液，按一定浓度加入96孔培养板(100μl/孔)，置于37℃，5％CO₂的孵箱培养24小时。加入待测化合物的工作液，其终浓度梯度为:0.01、0.1、1、10μmol/L(每个浓度4个复孔)。作用72小时后弃去培养液，每孔加入100μl含0.5mg/ml MTT的1640培养基(10％血清)。置于37℃，5％CO₂的孵箱培养4小时后弃液，每孔加入DMSO 150μl，常温下震摇10min，使蓝色结晶完全溶解，以检测波长570nm、参考波长655nm于Bio-Rad450型酶标仪测定每孔吸光度(OD值)。IC₅₀值按化合物各浓度相应的抑制率和剂量的对数做图并计算。

实验数据见表二。

实验例3：本发明化合物的对肠上皮细胞IEC-6细胞毒性(细胞存活率)检测

(1)实验方法：将体外培养生长至90％汇合状态的IEC-6肠上皮细胞以0.25％胰酶/0.1％EDTA消化并接种于96孔细胞培养板，每孔细胞数为2×10³。培养次日去除原培养基，每孔加入含1×10^-5mol/L的待测化合物工作液继续培养。于IEC-6细胞与待测药物共培养后的0h，24h和72h通过MTT法检测待测样品对ICE-6细胞的毒性(存活率)。按下列公式计算待测品的IEC-6细胞存活率：

(2)结果：在实验测定的时间范围内，1×10^-5mol/L本发明所涉及的部分化合物对于肠上皮细胞IEC-6无显著的细胞毒性，但部分化合物显示一定的细胞毒性，细胞存活率见表一和表二。统计学上检测无显著性差异。

表一：本发明化合物对肿瘤细胞生长抑制率和肠上皮细胞IEC-6的存活率

表二：本发明活性化合物对肿瘤细胞生长抑制活性的IC₅₀值(μM)

Claims

1.通式I所示的黄连碱类衍生物或其生理上可接受的盐：

其中，R₂、R₃各自独立地选自H、OH或C_1-4烷氧基或R₂、R₃连接成为OCH₂O；

R₈选自取代或未取代的苄基，其中，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、丙酰氧基、乙酰氧基、乙酰基、甲酰基，取代基可以同时取代或单取代，同时取代时取代基的个数可以是1、2、3、4、5个，单取代时取代基可以在邻位、对位、间位；

R₉、R₁₀、R₁₁各自独立地选自H、OH或C_1-4烷氧基或者R₉、R₁₀连接成为OCH₂O或者R₁₀、R₁₁连接成为OCH₂O。

2.根据权利要求1的黄连碱类衍生物或其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的C_1-4烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基；所述的C_1-4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基。

3.根据权利要求1-2任一项的黄连碱类衍生物或其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的生理上可接受的盐包括其无机酸盐或有机酸盐。

4.根据权利要求3的黄连碱类衍生物或其生理上可接受的盐，其特征在于，所述的无机酸盐选自氢卤酸盐、硫酸盐、磷酸盐；所述的有机酸盐选自酒石酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、草酸盐、苯磺酸盐。

5.根据权利要求4的黄连碱类衍生物或其生理上可接受的盐，其特征在于，所述其生理上可接受的盐选自如下化合物群组：

6.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1-5任一项的黄连碱类衍生物或其生理上可接受的盐和常用的药用载体或赋形剂。

7.权利要求1-5任一项的黄连碱类衍生物或其生理上可接受的盐或权利要求6的药物组合物在制备预防、缓解和/或治疗肿瘤药物中的应用。

8.如通式II所示的黄连碱类衍生物，

其中，R₂、R₃各自独立地选自H、OH或C_1-4烷氧基或R₂、R₃连接成为OCH₂O；两个R₈'各自独立地选自取代或未取代的苄基，R₁₃为H或取代或未取代的苄基，其中，取代基包括F、Cl、Br、I、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、氨基、羧基、丙酰氧基、乙酰氧基、乙酰基、甲酰基，取代基可以同时取代或单取代，同时取代时取代基的个数可以是1、2、3、4、5个，单取代时取代基可以在邻位、对位、间位；

R₉、R₁₀、R₁₁各自独立地选自H、OH或C_1-4烷氧基或者R₉、R₁₀连接成为OCH₂O或者R₁₀、R₁₁连接成为OCH₂O；

X^-为酸根离子。

9.根据权利要求8的黄连碱类衍生物，其特征在于，所述的C_1-4烷基选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基；所述的C_1-4烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基。

10.根据权利要求8-9任一项的黄连碱类衍生物，其特征在于，所述化合物选自如下化合物群组：

11.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求8-10任一项的黄连碱类衍生物和常用的药用载体或赋形剂。

12.权利要求8-10任一项的黄连碱类衍生物或权利要求11的药物组合物在制备预防、缓解和/或治疗肿瘤药物中的应用。

13.根据权利要求7或12中任一项的的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、胃癌、宫颈癌、食道癌、卵巢癌、鼻腔癌、前列腺癌。