CN104812761B - 双β-咔啉碱类化合物、其制法和其药物组合物与用途 - Google Patents

双β-咔啉碱类化合物、其制法和其药物组合物与用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了双β‑咔啉碱类化合物、其制法和其药物组合物与用途。具体而言，所述的双β‑咔啉碱类化合物及其可药用盐如通式I所述，这类双β‑咔啉碱类化合物的制备是通过β‑咔啉中间体和二卤代烷烃缩合。本发明还公开了一种药物组合物，包括有效剂量的式I所示双β‑咔啉碱类化合物和药效学上可接受的载体，以及这类双β‑咔啉碱类化合在制备抗肿瘤药物中的应用，包括黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌。

Description

双β-咔啉碱类化合物、其制法和其药物组合物与用途
技术领域
本发明涉及一类双β-咔啉碱类化合物及其可药用盐，其制备方法，还有这类化合物的药物组合物，及其在制备抗肿瘤药物中的应用；属于医药技术领域。
背景技术
Cook等(2005，2010)报道了6位炔基桥连接的双β-咔啉的合成方法，随后证实该类双β-咔啉碱对苯并二氮受体(Bz)和γ-氨基丁酸(GABA)受体具有良好的亲和力。
Winckler等(2010)设计了2位亚甲基桥连接和9位亚甲基桥连接的双-3，4-二氢-β-咔啉和双-β-咔啉化合物并证实这类化合物具有较好的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性。
Zheng等[根据Winckler等的合成方法，合成了9位亚甲基桥连接且11C标记的双-3，4-二氢-β-咔啉和双-β-咔啉化合物，发现这类双β-咔啉化合物可作为正电放射断层摄影术的新型显像剂而用于阿尔茨海默病(AD)病人体内乙酰胆碱酯酶的成像，但是没有披露这类化合物在抗肿瘤方面的作用。
文献报道的1位桥连接的双β-咔啉碱
文献报道的6位桥连接的双β-咔啉碱
文献报道的2位桥连接的双β-咔啉碱
文献报道的9位连接的双β-咔啉碱
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一类新的抗肿瘤化合物，即9位连接双β-咔啉碱类化合物。
本发明要解决的技术问题是提供这类化合物的制备方法。
本发明要解决的技术问题是提供含有这类化合物的药物组合物。
本发明要解决的技术问题是提供这类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
为本发明要解决的技术问题，本发明提供如下的技术方案，本发明的9位连接双β-咔啉碱类化合物及其可药用盐，如通式I所示，
其中，
R1选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基，卤素、硝基、氰基、取代或非取代的五-六元芳基、取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的五-六元杂芳基；
取代或非取代的C1-6直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基；
取代或非取代的五-六元芳基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基；
取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的五-六元杂芳基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷氧C1-6烷基；
优选的R1选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、取代或非取代的五-六元芳基、取代或非取代的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的五-六元杂芳基；
优选的五元芳基选自
优选的六元芳基选自
优选的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的五元杂环基选自：
优选的含有1-4个选自N，O或S的杂原子的六元杂环基选自：
更优选的R1选自氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基，取代或非取代的苯基、取代或非取代的吡啶基、取代或非取代的噻吩基；
取代或非取代的C1-4直链或支链烷基上的取代基更优选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基；
取代或非取代的苯基上的取代基更优选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基；
取代或非取代的吡啶基上的取代基更优选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基；
取代或非取代的噻吩基上的取代基更优选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基；
更优选的R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，苯基、吡啶基、噻吩基。
R3选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基羰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基羰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基羰氧基、胺基羰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基胺基羰基；取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰胺基；
优选的R3选自H、C1-6烷氧基CO-、C1-6烷基-NH-CO-；
更优选的R3选自H、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、异戊氧基、甲基-NH-CO-、乙基-NH-CO-、丙基-NH-CO-、异丙基-NH-CO-、丁基-NH-CO-、戊基-NH-CO-、异戊基-NH-CO-；
R6选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰胺基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基；
优选的R6选自H、硝基、卤素、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；
更优选的R6选自H、硝基、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、异戊基、、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、异戊氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；
R7选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰胺基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基；
优选的R7选自H、硝基、卤素、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；
更优选的R7选自H、硝基、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、异戊基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、异戊氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；
R8选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰胺基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基；
优选的R8选自H、硝基、卤素、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；
更优选的R8选自H、硝基、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、异戊基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、异戊氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；
n选自2-12的自然数。即n选自2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12的自然数。
优选的n选自4-10的自然数。即n选自4，5，6，7，8，9，10的自然数。
更有选的n选自6-8的自然数。即n选自6，7，8的自然数。
根据本发明优选的式I化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，通式IA所示：
R6选自H、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R7选自H、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R8选自H、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基；
取代或非取代的C1-4直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基。
根据本发明优选的式I化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，通式IB所示：
R3选自H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基烷基氨基羰基；
R6选自H、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R7选自H、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基；
取代或非取代的C1-4、或C1-4直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基。
根据本发明优选的式IB化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，通式IBa所示：
R6选自H、硝基、卤素、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；
R7选自H、硝基、卤素、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；
取代或非取代的C1-4直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基。
根据本发明优选的式IB化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，通式IBb所示：
R6选自H、硝基、卤素、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；
R7选自H、硝基、卤素、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；
取代或非取代的C1-4直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基。
根据本发明优选的式I化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，通式IC所示：
R3选自H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基；
R6选自H、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R7选自H、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R11表示一个或多个取代基，可以和苯基在任意可相连的位置连接，选自H、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基。
取代或非取代的C1-4、或C1-4直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基。
根据本发明优选的式I化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，通式ID所示：
R3选自H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基；
R6选自H、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R7选自H、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R12表示一个或多个取代基，可以和吡啶基在任意可相连的位置连接，选自H、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基。
取代或非取代的C1-4、或C1-4直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基。
根据本发明优选的式I化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，通式IE所示：
R3选自H、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基氨基羰基；
R6选自H、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R7选自H、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R13表示一个或多个取代基，可以和吡啶基在任意可相连的位置连接，选自H、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基。
取代或非取代的C1-4、或C1-4直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基。
本发明中取代或非取代的C1-6直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基；
本发明的C1-6直链或支链烷基，优选的是C1-4直链或支链烷基或C2-5直链或支链烷基，优选的C1-6直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、异戊基。
最优选的化合物包括但不限定于下表所述的化合物：
本发明还提供了制备本发明化合物的方法，包括如下步骤：
X为卤素；R1、R3、R6、R7和R8的定义和前述相同；
将式1所示的β-咔啉化合物和二卤代烷烃缩合制备获得式I所示的化合物。缩合反应优选在碱存在的条件下进行。优选的碱选自氢化钠、NaOH、K2CO3、K3PO4。缩合反应优选的溶剂选自DMF、DMSO。
本发明还提供了式1所示的关键中间体：
其中优选的关键中间体选自如下化合物
本发明还提供了一种药物组合物，包括有效剂量本发明化合物和药效学上可接受的载体。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明的化合物可用于制备抗肿瘤药物。所述肿瘤包括但不限定于黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌。所述的胃癌包括胃腺癌；所述的肺癌包括肺腺癌；所述的结肠癌包括结肠腺癌、所述的卵巢癌包括卵巢腺癌。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
具体实施方式
以下通过合成双β-咔啉碱类化合物优选实施例具体说明本发明的各个方面和特征。本领域的技术人员应该理解，这些实施例只是用于说明目的，而不限制本发明的范围。本发明的保护范围只受权利要求书的限制。在不背离权利要求书范围的条件下，本领域的技术人员可以对本发明的各个方面进行各种修改和改进，这些修改和改进也属于本发明的保护范围。
另外，需要注意的是，除非特别指明，下面实施例中所用的各种材料和试剂都是本领域中常用的材料和试剂，可以通过常规的商业途径获得；所用的中间体可以通过常规的商业途径获得或通过公知的方法制备；所用方法均为本领域技术人员公知的常规方法。
制备例
制备例1
乙基1-(吡啶-3-基)-β-咔啉-3-羧酸酯：
(a)乙基1-(吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氢β-咔啉-3-羧酸酯的合成
将L-色氨酸乙酯(8.04g，30mmol)和异丙醇(84mL)加入250ml圆底烧瓶中，室温搅拌至溶液澄清。随后加入3-吡啶甲醛(36mmol)，混合液加热回流反应，TLC跟踪检测。反应完毕，减压浓缩至干，得淡黄色固体。将上述固体溶于水，NaHCO3碱化，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得油状产物，不需纯化可直接用于下一步反应。
(b)乙基1-(吡啶-3-基)-β-咔啉-3-羧酸酯的合成：
将上一步得到的油状产物与3.2g硫混合后，加入100ml二甲苯，混合物加热回流。TLC跟踪检测。反应完毕，冷却反应混合液至室温，随后置冰箱4℃冷藏2小时，析出黄色固体，过滤，石油醚充分洗涤。将固体溶于乙醇，活性炭脱色，加热回流1小时，趁热过滤，用热乙醇多次冲洗，冷却，有大量固体析出。过滤，固体用乙醚冲洗，干燥即得浅黄色固体8.2g，收率86％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ11.6(1H，s)，9.48(1H，s)，8.91(1H，s)，8.52-8.54(1H，m)，8.42-8.45(1H，m)，8.23(1H，d，J＝7.8Hz)，7.58(2H，d，J＝3.9Hz)，7.43-7.48(1H，m)，7.35-7.40(1H，m)，4.55(2H，q，J＝7.2Hz)，1.52(3H，t，J＝7.2Hz)；13C NMR(75MHz，DMSO)：δ165.9，150.3，149.6，142.0，139.8，137.7，136.9，135.2，133.9，130.0，129.5，124.6，122.6，121.6，121.2，117.7，113.3，61.5，15.2；ESI-MS m/z：318.1.
制备例2
1-(吡啶-3-基)-β-咔啉：
将L-色氨酸(10mmol)和冰醋酸(20ml)混合，加热至完全溶解，然后加入3-吡啶甲醛(10.6mmol)，反应混合液加热回流，TLC跟踪检测。反应完毕，将反应混合液倒入沸腾的水中，然后加入重铬酸钾(20mmol)，继续加热20分钟，停止加热，冷却反应液至室温，随后加入无水Na2SO3(2.7g)并不断搅拌，然后固体NaOH调pH值至10左右，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得黄色固体，乙酸乙酯重结晶即得浅黄色固体1.97g，收率80％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.11(1H，s)，9.39(1H，d，J＝1.8Hz)，8.65(1H，dd，J＝1.8Hz，4.5Hz)，8.61(1H，d，J＝5.4Hz)，8.38-8.42(1H，m)，8.18(1H，d，J＝7.8Hz)，8.04(1H，d，J＝5.4Hz)，7.52-7.61(3H，m)，7.30-7.36(1H，m)；13C NMR(75MHz，DMSO)：δ149.9，149.5，141.7，139.8，139.2，136.5，134.6，133.8，130.1，129.1，124.5，122.3，121.3，120.4，115.1，113.0；ESI-MS m/z：246.2.
制备例3
1-(噻吩-3-基)-β-咔啉：
将L-色氨酸(10mmol)，和二氯甲烷(100ml)混合，室温搅拌下加入苯乙醛(1.05ml)和三氟乙酸(1.5ml)，室温继续搅拌，TLC跟踪检测。反应完毕，将反应混合液减压浓缩至30ml左右，过滤，乙醚小心洗涤，得固体。随后用冰醋酸将固体溶解，再加入KMnO4(30mmol)回流，TLC跟踪检测。反应完毕，减压蒸除溶剂，残留物倒入水中，碳酸氢钠碱化，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水Na2SO4干燥，活性炭脱色，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析，乙酸乙酯作流动相，得黄色固体2.1g，收率83％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.77(1H，s)，8.47(1H，d，J＝5.1Hz)，8.11(1H，d，J＝8.1Hz)，7.87(2H，d，J＝5.1Hz)，7.74-7.75(1H，m)，7.53-7.55(2H，m)，7.47-7.49(1H，m)，7.28-7.33(1H，m)，7.19-7.22(1H，m)；13C NMR(75MHz，DMSO)：δ144.2，141.7，138.7，137.1，131.4，130.4，129.1(2C)，128.6，126.4，122.1，121.4，120.6，114.5，113.2；ESI-MS m/z：251.1.
制备例4
1-(2-氯苯基)-β-咔啉：
将L-Trp(2.04g，10mmol)和冰醋酸(20ml)混合，加热至溶液澄清，随后加入2-氯苯甲醛(10.6mmol)，加热回流，TLC跟踪检测。反应完毕，将反应混合液倒入沸腾的水中，随后加入重铬酸钾(20mmol)，反应混合液继续加热约20分钟，冷却反应混合液，加入无水Na2SO3(2.7g)并不断搅拌，随后用固体NaOH调pH至10左右，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得白色固体，乙酸乙酯重结晶，即得纯品1.38g，收率50％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.55(1H，d，J＝5.1Hz)，8.29(1H，s)，8.14-8.19(1H，m)，8.00(1H，dd，J＝0.6Hz，5.4Hz)，7.51-7.62(3H，m)，7.39-7.46(3H，m)，7.27-7.33(1H，m)；13CNMR(75MHz，DMSO)：δ141.9，141.4，138.4，137.8，134.4，133.1，132.5，130.9，130.4，128.9(2C)，128.0，122.4，121.3，120.1，115.1，112.8；ESI-MS m/z：279.1.
制备例5
1-(2-氯-5-硝基苯基)-β-咔啉：
在圆底烧瓶中加入L-色氨酸(10mmol)和冰醋酸(20ml)，加热直至固体溶解，然后加入2-氯-5-硝基苯甲醛(10.3mmol)，随后反应混合液加热回流50分钟，TLC跟踪检测。反应完毕，将反应混合液倒入沸腾的水中，然后加入重铬酸钾(5.0g)，继续加热反应10分钟后，随后冷却反应液至室温，加入无水Na2SO3(4.0g)并不断搅拌，用固体NaOH调pH＝10左右，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，残留物硅胶柱层析，乙酸乙酯作流动相，得到黄色固体1.62g，收率50％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.57(1H，d，J＝5.1Hz)，8.51(1H，d，J＝2.7Hz)，8.25(1H，dd，J＝2.7Hz，8.7Hz)，8.18(1H，d，J＝7.8Hz)，8.08(1H，d，J＝5.1Hz)，7.72(1H，d，J＝8.7Hz)，7.55-7.61(1H，m)，7.50(1H，d，J＝7.8Hz)，7.32-7.37(1H，m)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ147.0，141.4，140.3，139.5，138.8，138.6，134.4，132.0，129.5，129.3，127.2，125.5，122.5，121.2，120.3，115.8，112.6；ESI-MS m/z：324.1.
制备例6
1-异丙基-β-咔啉：
L-色氨酸(10.2g，50mmol)和冰醋酸(50ml)混合，加热直至固体溶解，然后加入异丁醛(60mmol)，反应混合液加热回流，TLC跟踪检测。反应完毕，将反应液倒入热的沸水中，再缓缓加入重铬酸钾(7.6g)，继续加热5分钟后，停止加热，冷却反应混合液至室温，然后加入无水Na2SO3(14.8g)并不断搅拌，随后用固体NaOH调pH值至10左右，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，乙酸乙酯重结晶，得白色固体6.8g，收率67％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.50(1H，s)，8.43(1H，d，J＝5.4Hz)，8.12(1H，d，J＝7.8Hz)，7.82(1H，d，J＝5.4Hz)，7.52-7.54(2H，m)，7.27-7.30(1H，m)，3.45-3.59(1H，m)，1.52(3H，s)，1.49(3H，s)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ150.8，140.7，138.5，133.8，129.1，128.4，122.2，121.9，120.1，113.2，111.9，32.4，22.0；ESI-MS m/z：211.1.
制备例7
7-异丙氧基-1-甲基-β-咔啉：
(a)7-羟基-1-甲基-β-咔啉的合成：
在100ml的圆底烧瓶中加入去氢骆驼蓬碱(4.24g，20mmol)、40％氢溴酸(45ml)和冰醋酸(30ml)，反应混合液加热回流，TLC跟踪检测，反应完毕，冷却反应液至室温，然后向反应混合液中加入丙酮(75ml)，冰箱4℃冷藏2小时，过滤，丙酮洗涤，得黄色固体。将黄色固体溶于水，碳酸氢钠调节pH值至8，析出白色固体，过滤，水洗，干燥，得灰白色固体3.7g，收率93％。
(b)7-异丙氧基-1-甲基-β-咔啉的合成：
在100ml圆底烧瓶中依次加入7-羟基-1-甲基-β-咔啉(1.98g，10mmol)、丙酮(60ml)和磷酸三钾(4.2g，20mmol)，反应混合液随后加热回流，TLC跟踪检测。反应完毕，将反应混合液倒入200ml冷水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，有机相用浓盐酸酸化，减压浓缩至干，得黄色固体。将上述黄色固体溶于100ml水，碳酸氢钠碱化，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得白色固体2.1g，收率87％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.58(1H，s)，8.29(1H，d，J＝5.4Hz)，7.94(1H，d，J＝8.7Hz)，7.71(1H，d，J＝5.4Hz)，6.95(1H，d，J＝2.1Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.1Hz，8.7Hz)，4.58-4.70(1H，m)，2.81(3H，s)，1.41(3H，s)，1.39(3H，s)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ158.8，142.5，141.8，138.2，135.1，128.0，123.3，115.4，112.6，110.9，97.4，70.3，22.6，21.0；ESI-MS m/z：241.2.
实施例
实施例1：
双β-咔啉化合物(1-4)的合成工艺：
β-咔啉(2mmol)，DMF(30ml)，60％NaH(5mmol)，二卤代烷烃(1mmol)混合，60℃搅拌反应8-20h，TLC跟踪检测(展开剂：甲醇)，反应完毕，将反应混合物倒入100水中，二氯甲烷萃取，合并萃取液，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1洗脱，减压浓缩至干，得白色固体。
1，4-双(β-咔啉-9-基)丁烷(1)：
收率46％，mp＞270℃；IR(KBr)3041，2940，1622，1556，1467，1445，1328，1247，1025，819，750，730；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.03(2H，s)，8.36(2H，d，J＝5.0Hz)，8.23(2H，d，J＝8.0Hz)，8.09(2H，d，J＝5.0Hz)，7.65(2H，d，J＝8.5Hz)，7.56(2H，t，J＝7.5Hz)，7.25(2H，t，J＝7.5Hz)，4.49(4H，t，J＝7.5Hz)，1.87-1.92(4H，m)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ141.0，139.0，136.4，131.8，128.5，122.0，121.1，119.8，114.7，109.3，43.0，27.0.ESI-MSm/z：391.3(M+).
1，5-双(β-咔啉-9-基)戊烷(2)：
收率27％。mp 191-192℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.82(2H，s)，8.47(2H，d，J＝5.0Hz)，8.13(2H，d，J＝7.5Hz)，7.95(2H，d，J＝5.0Hz)，7.56(2H，t，J＝7.5Hz)，7.35(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，t，J＝7.5Hz)，4.30(4H，t，J＝7.0Hz)，1.88-1.94(4H，m)，1.42-1.47(2H，m)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ141.0，138.9，136.3，131.8，128.3，128.2，121.8，121.0，119.6，114.5，109.2，43.0，28.9，25.1；ESI-MS m/z：404.9(M+).
1，6-双(β-咔啉-9-基)己烷(3)：
收率52％。mp 114-115℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.83(2H，s)，8.45(2H，d，J＝5.0Hz)，8.12(2H，d，J＝8.0Hz)，7.94(2H，d，J＝5.0Hz)，7.53-7.56(2H，m)，7.36(2H，d，J＝8.0Hz)，7.26-7.28(2H，m)，4.31(4H，t，J＝7.5Hz)，1.82-1.87(4H，m)，1.35-1.38(4H，m)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ140.9，138.8，136.3，131.9，128.4，128.2，121.8，120.9，119.4，114.4，109.2，43.0，28.9，26.9；ESI-MS m/z：418.9(M+).
1，7-双(β-咔啉-9-基)庚烷(4)：
收率51％。mp 151-152℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.85(2H，s)，8.46(2H，d，J＝5.0Hz，)，8.13(2H，d，J＝7.5Hz)，7.95(2H，d，J＝5.0Hz)，7.55-7.57(2H，m)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，7.27-7.28(2H，m)，4.32(4H，t，J＝7.5Hz)，1.81-1.88(4H，m)，1.28-1.37(6H，m)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ141.0，138.7，136.3，131.9，128.2，121.8，120.9，119.4，114.4，109.3，43.1，29.0，28.9，26.9；ESI-MS m/z：433.3(M+).
1，8-双(β-咔啉-9-基)辛烷(5)：
收率44％。mp180-181℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.87(2H，s)，8.45(2H，d，J＝5.0Hz)，8.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.94(2H，d，J＝5.0Hz)，7.55-7.59(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26-7.28(2H，m)，4.32(4H，t，J＝7.0Hz)，1.81-1.87(4H，m)，1.24-1.32(8H，m)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ141.0，138.7，136.4，131.9，128.1(4C)，121.7，120.9，119.4，114.4，109.3，43.1，29.0，28.9，26.9；ESI-MS m/z：447.1(M+).
实施例2：
双β-咔啉化合物(6-13)的合成工艺：
1-甲基-β-咔啉(2mmol)，DMF(30ml)，60％NaH(5mmol)，二卤代烷烃(1mmol)混合，60℃搅拌反应8-20h，TLC跟踪检测(展开剂：甲醇)，反应完毕，将反应混合物倒入100水中，二氯甲烷萃取，合并萃取液，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1洗脱，减压浓缩至干，得白色固体。
1，3-双(1-甲基-β-咔啉-9-基)丙烷(6)：
收率46％。mp 239-240℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.31(2H，d，J＝5.0Hz)，8.09(2H，d，J＝8.0Hz)，7.81(2H，d，J＝5.0Hz，)，7.49-7.51(2H，m)，7.24-7.27(2H，m)，7.20(2H，d，J＝8.0Hz)，4.54(4H，t，J＝7.5Hz)，2.74(6H，s)，2.31-2.37(2H，m)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ141.0，140.8，138.4，134.8，129.1，128.3，121.6，121.4，119.9，112.9，109.1，41.9，31.3，23.1；ESI-MS m/z：404.9(M+).
1，4-双(1-甲基-β-咔啉-9-基)丁烷(7)：
收率62％，mp 232-233℃；IR(KBr)3432，3053，2986，2933，2857，1619，1561，1446，1407，1362，1232，824，750，731；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.19-8.21(4H，m)，7.96(2H，d，J＝5.0Hz)，7.67(2H，d，J＝8.5Hz)，7.52-7.56(2H，m)，7.22-7.25(2H，m)，4.66(4H，t，J＝7.5Hz)，2.91(6H，s)，1.84-1.89(4H，m).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ141.4，141.0，138.3，135.0，129.3，128.3，121.6，121.4，119.8，113.0，109.5，44.4，28.1，23.5.ESI-MS m/z：419.3(M+).
1，5-双(1-甲基-β-咔啉-9-基)戊烷(8)：
收率40％。mp 213-214℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.33(2H，d，J＝5.0Hz)，8.11(2H，d，J＝8.0Hz)，7.83(2H，d，J＝5.0Hz)，7.53-7.55(2H，m)，7.36(2H，d，J＝8.0Hz)，7.27(2H，d，J＝8.0Hz)，4.48(4H，t，J＝7.5Hz)，2.99(6H，s)，1.83-1.89(4H，m)，1.44-1.49(2H，m)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ141.3，141.0，138.1，134.9，129.0，128.1，121.4，121.2，119.6，112.8，109.5，44.4，30.6，24.3，23.5；ESI-MS m/z：433.3(M+).
1，6-双(1-甲基-β-咔啉-9-基)己烷(9)：
收率58％，mp 220-221℃；IR(KBr)3432，3053，2986，2933，2857，1619，1561，1446，1407，1362，1232，824，750，731；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.19(4H，d，J＝4.5Hz)，7.95(2H，d，J＝5.0Hz)，7.64(2H，d，J＝8.5Hz)m，7.54-7.57(2H，m)，7.22-7.25(2H，m)，4.54(4H，t，J＝8.0Hz)，2.93(6H，s)，1.69-1.74(4H，m)，1.36-1.43(4H，m).13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ141.6，141.0，137.8，135.0，129.2，128.2，121.6，121.3，119.7，113.0，109.6，44.6，30.8，26.8，23.4.ESI-MS m/z：447.4(M+).
1，7-双(1-甲基-β-咔啉-9-基)庚烷(10)：
收率26％。mp189-190℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.31(2H，d，J＝5.5Hz)，8.10(2H，d，J＝7.5Hz)，7.83(2H，d，J＝5.5Hz)，7.53-7.55(2H，m)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，7.27(2H，t，J＝8.0Hz)，4.48(4H，t，J＝8.0Hz)，3.02(6H，s)，1.77-1.84(4H，m)，1.36-1.42(6H，m)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ141.4，141.1，138.0，135.0，129.0，128.0，121.4，121.3，119.5，112.9，109.5，44.7，30.6，29.1，26.7，23.5；ESI-MS m/z：460.9(M+).
1，8-双(1-甲基-β-咔啉-9-基)辛烷(11)：
收率41％，mp 141-142℃；IR(KBr)3425，3052，2987，2928，2854，1620，1562，1447，1406，1359，1227，1134，822，750，730；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.19(2H，d，J＝5.0Hz)，8.17(2H，d，J＝8.0Hz)，7.93-7.94(2H，d，J＝5.0Hz)，7.63(2H，d，J＝8.0Hz)，7.54-7.57(2H，m)，7.21-7.24(2H，m)，4.52(4H，t，J＝7.5Hz)，2.94(6H，s)，1.65-1.69(4H，m)，1.22-1.31(8H，m)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ141.3，141.0，137.7，134.9，128.8，127.9，121.3，121.1，119.4，112.7，109.5，44.6，30.5，29.0，26.6，23.3.ESI-MS m/z：475.4(M+).
1，9-双(1-甲基-β-咔啉-9-基)壬烷(12)：
收率53％。mp 155-156℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.32(2H，d，J＝5.0Hz)，8.11(2H，d，J＝7.5Hz)，7.83(2H，d，J＝5.0Hz)，7.54-7.57(2H，m)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26-7.28(2H，m)，4.51(4H，t，J＝7.5Hz)，3.04(6H，s)，1.78-1.85(4H，m)，1.25-1.40(10H，m)；13CNMR(100MHz，CDCl3)：δ141.4，141.1，137.9，135.0，128.9，127.9，121.4，121.2，119.5，112.8，109.6，44.8，30.7，29.1，26.8，23.5；ESI-MS m/z：488.9(M+).
1，10-双(1-甲基-β-咔啉-9-基)癸烷(13)：
收率56％，mp 152-154℃；IR(KBr)3424，3049，2985，2927，2849，1619，1562，1445，1406，1360，1330，1216，972，825，730；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.18-8.20(4H，m)，7.94(2H，d，J＝4.5Hz)，7.66(2H，d，J＝8.5Hz)，7.55-7.58(2H，m)，7.21-7.24(2H，m)，4.56(4H，t，J＝7.5Hz)，2.96(6H，s)，1.68-1.73(4H，m)，1.15-1.32(12H，m)，13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ141.5，141.2，137.9，135.1，129.0，128.0，121.4，121.3，119.5，112.9，109.7，44.8，30.8，29.3，29.2，26.8，23.5.ESI-MS m/z：503.4(M+).
实施例3：
双β-咔啉化合物(14-18)的合成工艺：
去氢骆驼蓬碱(2mmol)，DMF(30ml)，60％NaH(5mmol)，二溴代烷烃(1mmol)混合，60℃搅拌反应8-20h，TLC跟踪检测(展开剂：甲醇)，反应完毕，将反应混合物倒入100水中，二氯甲烷萃取，合并萃取液，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1洗脱，减压浓缩至干，得淡黄色固体。
1，4-双(7-甲氧基-1-甲基-β-咔啉-9-基)丁烷(14)：
收率49％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.27(2H，d，J＝5.1Hz)，7.93(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70(2H，d，J＝5.1Hz，)，6.86(2H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，6.70(2H，d，J＝2.1Hz)，4.48(4H，t，J＝7.2Hz)，3.87(6H，s)，2.93(6H，s)，1.90-1.92(4H，m)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ160.9，142.9，140.3，138.6，135.2，129.6，122.5，115.3，112.3，108.7，93.4，55.7，44.3，27.7，23.4.ESI-MS m/z：479.6(M+).
1，5-双(7-甲氧基-1-甲基-β-咔啉-9-基)戊烷(15)：
收率52％。mp180-181℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.29(2H，d，J＝5.5Hz)，7.97(2H，d，J＝8.5Hz)，7.73(2H，d，J＝5.5Hz，)，6.88(2H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，6.77(2H，d，J＝2.0Hz)，4.43(4H，t，J＝7.5Hz)，3.88(6H，s)，2.96(6H，s)，1.83-1.89(4H，m)，1.43-1.49(4H，m)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ160.8，142.9，140.3，138.3，135.1，129.4，122.3，115.1，112.2，108.5，93.4，55.6，44.4，30.5，24.3，23.4；；ESI-MSm/z：492.9(M+).
1，6-双(7-甲氧基-1-甲基-β-咔啉-9-基)己烷(16)：
收率45％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.28(2H，d，J＝5.0Hz)，7.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.72(2H，d，J＝5.5Hz)，6.88(2H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，6.81(2H，d，J＝2.0Hz)，4.43(4H，t，J＝7.5Hz)，3.92(6H，s)，2.98(6H，s)，1.79-1.82(4H，m)，1.41-1.44(4H，m)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ160.8，143.0，140.4，138.2，135.2，129.4，122.4，115.2，112.2，108.4，93.5，55.6，44.6，30.6，26.8，23.3；ESI-MS m/z：507.1(M+).
1，7-双(7-甲氧基-1-甲基-β-咔啉-9-基)庚烷(17)：
收率53％。mp 199-200℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.28(2H，d，J＝5.0Hz)，7.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.72(2H，d，J＝5.5Hz)，6.87(2H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，6.81(2H，d，J＝2.0Hz)，4.41(4H，t，J＝7.5Hz)，3.91(6H，s)，2.98(6H，s)，1.78-1.81(4H，m)，1.36-1.44(6H，m)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ160.7，142.9，140.4，138.3，135.2，129.3，122.3，115.2，112.2，108.4，93.4，55.6，44.7，30.5，29.2，26.8，23.4；ESI-MSm/z：520.9(M+).
1，8-双(7-甲氧基-1-甲基-β-咔啉-9-基)壬烷(18)：
收率71％。mp181-182℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.27(2H，d，J＝5.0Hz)，7.97(2H，d，J＝8.5Hz)，7.76(2H，d，J＝5.0Hz)，6.89(2H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，6.83(2H，d，J＝2.0Hz)，4.44(4H，t，J＝7.5Hz)，3.93(6H，s)，3.04(6H，s)，1.76-1.82(4H，m)，1.31-1.39(8H，m)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ160.8，143.1，140.3，137.9，135.2，129.4，122.3，115.2，112.2，108.5，93.5，55.6，44.8，30.4，29.2，26.8，23.2；ESI-MS m/z：535.0(M+).
实施例4：
双β-咔啉化合物(19-20)的合成工艺：
1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-β-咔啉(2mmol)，DMF(30ml)，60％NaH(5mmol)，二卤代烷烃(1mmol)混合，60℃搅拌反应8-20h，TLC跟踪检测(展开剂：甲醇)，反应完毕，将反应混合物倒入100水中，二氯甲烷萃取，合并萃取液，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1洗脱，减压浓缩至干，得目标产物。
1，6-双[1-(3，4，5-三甲氧基)苯基-β-咔啉-9-基)己烷(19)：
得白色固体0.57g。收率76％。mp 199-200℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.47(2H，d，J＝5.5Hz)，8.16(2H，d，J＝8.0Hz)，7.96(2H，d，J＝5.5Hz)，7.55-7.59(2H，m)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28-7.31(2H，m)，6.73(4H，s)，3.88(4H，t，J＝7.5Hz)，3.84(6H，s)，3.74(12H，s)，1.22-1.32(4H，m)，0.67-0.70(4H，m)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ152.9，143.8，141.8，138.1，138.0，135.4，133.7，130.2，128.4，121.5，121.2，119.8，113.6，110.0，106.4，60.8，56.0，44.2，28.9，26.1；ESI-MS m/z：750.6(M+).
1，7-双[1-(3，4，5-三甲氧基)苯基-β-咔啉-9-基)庚烷(20)：
得淡黄色油状物0.56g。收率62％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.46(2H，d，J＝5.1Hz)，8.14(2H，d，J＝7.8Hz)，7.95(2H，d，J＝5.1Hz)，7.54-7.59(2H，m)，7.39(2H，d，J＝7.8Hz)，7.25-7.29(2H，m)，6.75(4H，s)，3.91(4H，t，J＝7.8Hz)，3.83(6H，s)，3.80(12H，s)，1.25-1.38(4H，m)，0.72-0.86(6H，m)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ153.1，144.0，142.1，138.3，135.7，134.0，130.4，128.6，121.8，121.5，120.1，114.0，110.4，106.7，61.2，56.4，44.7，29.5，29.1，26.8；ESI-MS m/z：765.4(M+).
实施例5：
双β-咔啉化合物(21-22)的合成工艺：
6-溴-1-甲基-β-咔啉(0.52g，2mmol)，DMF(30ml)，60％NaH(5mmol)，二卤代烷烃(1mmol)混合，60℃搅拌反应8-20h，TLC跟踪检测(展开剂：甲醇)，反应完毕，将反应混合物倒入100水中，二氯甲烷萃取，合并萃取液，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1洗脱，减压浓缩至干，得目标产物。
1，5-双(6-溴-1-甲基-β-咔啉-9-基)己烷(21)：
得白色固体0.21g，收率35％。mp 208-209℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.33(2H，d，J＝5.4Hz)，8.20(2H，d，J＝1.8Hz)，7.76(2H，d，J＝5.4Hz)，7.58(2H，dd，J＝1.8Hz，8.7Hz)，7.18(2H，d，J＝8.7Hz)，4.45(4H，t，J＝7.5Hz)，2.98(6H，s)，1.78-1.88(4H，m)，1.32-1.42(2H，m)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ141.5，140.0，138.6，135.3，131.0，128.1，124.4，123.0，113.1，112.6，111.3，44.9，31.1，24.8，24.0；ESI-MS m/z：605.5(M+).
1，6-双(6-溴-1-甲基-β-咔啉-9-基)己烷(22)：
得白色固体0.41g，收率67％。mp 275-276℃。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.33(2H，d，J＝5.0Hz)，8.22(2H，d，J＝2.0Hz)，7.77(2H，d，J＝5.0Hz)，7.62(2H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，4.47(4H，t，J＝7.5Hz)，2.99(6H，s)，1.76-1.83(4H，m)，1.35-1.41(4H，m)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ141.5，140.0，138.5，135.3，130.8，128.0，124.2，123.0，113.0，112.4，111.1，44.8，30.7，26.8，23.5；ESI-MS m/z：604.0(M+).
实施例6：
双β-咔啉化合物(23-26)的合成工艺：
7-烷氧基-1-甲基-β-咔啉(2mmol)，DMF(30ml)，60％NaH(5mmol)，二卤代烷烃(1mmol)混合，60℃搅拌反应8-20h，TLC跟踪检测(展开剂：甲醇)，反应完毕，将反应混合物倒入100水中，二氯甲烷萃取，合并萃取液，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1洗脱，减压浓缩至干，得目标产物。
1，4-双(7-正丁氧基-1-甲基-β-咔啉-9-基)丁烷(23)
得白色固体0.22g，收率62％。mp 193-194℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.26(2H，d，J＝5.1Hz)，7.92(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(2H，d，J＝5.1Hz)，6.85(2H，dd，J＝1.8Hz，8.4Hz)，6.71(2H，d，J＝1.8Hz)，4.41(4H，t，J＝6.9Hz)，4.01(4H，t，J＝6.6Hz)，2.91(6H，s)，1.79-1.89(8H，m)，1.48-1.61(4H，m)，1.02(6H，t，J＝7.5Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ160.6，143.1，140.3，138.6，135.3，129.8，122.6，115.3，112.5，109.4，94.3，68.5，44.6，31.8，28.2，23.7，19.7，14.3；ESI-MS m/z：563.4(M+).
1，6-双(7-正丁氧基-1-甲基-β-咔啉-9-基)己烷(24)
得白色固体0.23g，收率65％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.27(2H，d，J＝5.0Hz)，7.95(2H，d，J＝8.5Hz)，7.71(2H，d，J＝5.0Hz)，6.87(2H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，6.81(2H，d，J＝2.0Hz)，4.42(4H，t，J＝7.5Hz)，4.06(4H，t，J＝7.0Hz)，2.97(6H，s)，1.79-1.83(8H，m)，1.49-1.57(4H，m)，1.41-1.44(4H，m)，0.99(6H，t，J＝6.0Hz)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ160.3，143.0，140.3，138.2，135.2，129.4，122.2，115.1，121.1，108.8，94.2，68.1，44.6，31.3，30.6，26.8，23.3，19.2，13.8；ESI-MS m/z：590.4(M+).
1，6-双(7-异丙氧基-1-甲基-β-咔啉-9-基)己烷(25)
得白色固体0.25g，收率71％。mp 155-156℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.25(2H，d，J＝5.4Hz)，7.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.71(2H，d，J＝5.4Hz)，6.86(2H，dd，J＝1.8Hz，8.7Hz)，6.82(2H，d，J＝1.8Hz)，4.62-4.74(2H，m)，4.41(4H，t，J＝7.5Hz)，2.98(6H，s)，1.75-1.85(4H，m)，1.39-1.41(16H，m)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ159.2，143.3，140.5，138.3，135.4，129.7，122.6，115.4，112.5，110.1，96.4，70.9，45.0，31.0，27.3，23.7，22.6；ESI-MS m/z：562.5(M+).
1，9-双(7-异丙氧基-1-甲基-β-咔啉-9-基)壬烷(26)
得白色固体0.4g，收率67％。mp 161-162℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.25(2H，d，J＝5.1Hz)，7.94(2H，d，J＝9.3Hz)，7.70(2H，d，J＝5.1Hz)，6.84-6.87(4H，m)，4.63-4.75(2H，m)，4.41(4H，t，J＝7.8Hz)，3.00(6H，s)，1.75-1.85(4H，m)，1.26-1.45(22H，m)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ159.1，143.2，140.6，138.4，135.5，129.5，122.5，115.4，112.4，110.0，96.3，70.8，45.1，31.0，29.8，29.6，27.3，23.8，22.5；ESI-MS m/z：605.5(M+).
实施例7：
双β-咔啉化合物(27-28)的合成工艺：
在100ml圆底烧瓶中加入乙基1-(3，4，5-三甲氧基)苯基-β-咔啉-3-羧酸酯(0.81g，2mmol)，DMF(30ml)，60％NaH(5mmol)，室温搅拌5分钟，随后加入二卤代烷烃(1mmol)，反应混合液在60℃搅拌反应8-20h，TLC跟踪检测(展开剂：甲醇)，反应完毕，将反应混合物倒入100水中，二氯甲烷萃取，合并萃取液，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1、乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1依次洗脱，收集目标产物，减压浓缩至干，得目标产物。
1，6-双[1-(3，4.5-三甲氧基)苯基-β-咔啉-3-乙氧基羰基-9-基]己烷(27)：
得白色固体0.6g，收率67％，mp 264-265℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.83(2H，s)，8.21(2H，d，J＝7.8Hz)，7.58-7.64(2H，m)，7.33-7.40(4H，m)，6.73(4H，s)，4.50(4H，q，J＝7.2Hz)，3.83-3.89(10H，m)，3.73(12H，s)，1.23-1.28(4H，m)，1.46(6H，t，J＝7.2Hz)，0.65-0.73(4H，m)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ166.1，153.2，143.8，142.4，138.6，137.1，135.5，134.9，130.3，129.1，122.0，121.7，121.0，116.9，110.7，107.2，61.8，61.1，56.4，44.7，29.6，26.6，14.9；ESI-MS m/z：895.5(M+).
1，9-双[1-(3，4.5-三甲氧基)苯基-β-咔啉-3-乙氧基羰基-9-基]壬烷(28)：
得淡黄色油状物0.25g，收率53％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.85(2H，s)，8.23(2H，d，J＝7.8Hz)，7.58-7.63(2H，m)，7.32-7.47(4H，m)，6.82(2H，s)，6.79(2H，s)，4.51(4H，q，J＝7.2Hz)，3.84-4.00(22H，m)，1.37-1.58(10H，m)，1.24-1.28(4H，m)，0.84-0.97(6H，m)；13CNMR(75MHz，CDCl3)：δ166.1，153.2，143.8，142.4，138.6，136.9，135.6，135.0，130.3，129.0，121.9，121.8，120.9，116.9，110.7，107.0，61.7，61.2，56.5，45.0，29.8，29.6，29.4，27.0，14.9；ESI-MS m/z：937.5(M+).
实施例8：
双β-咔啉化合物(29-30)的合成工艺：
在100ml圆底烧瓶中加入乙基1-(吡啶基-3-基)-β-咔啉-3-羧酸酯(0.63g，2mmol)，DMF(30ml)，60％NaH(5mmol)，室温搅拌5分钟，随后加入二卤代烷烃(1mmol)，反应混合液在60℃搅拌反应8-20h，TLC跟踪检测(展开剂：甲醇)，反应完毕，将反应混合物倒入100水中，二氯甲烷萃取，合并萃取液，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1、乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1依次洗脱，收集目标产物，减压浓缩至干，得目标产物。
1，5-双[3-乙氧基羰基-1-(吡啶基-3-基)-β-咔啉-9-基]戊烷(29)：
得淡黄色固体0.3g，收率43％。mp 172-174℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.90(2H，s)，8.76(2H，d，J＝2.1Hz)，8.46-8.48(2H，dd，J＝1.5，5.1Hz)，8.26(2H，d，J＝8.1Hz)，7.83-7.87(2H，m)，7.61-7.66(2H，m)，7.33-7.43(4H，m)，7.21-7.26(2H，m)，4.53(4H，q，J＝6.9Hz)，3.81(4H，t，J＝7.8Hz)，1.49(6H，t，J＝6.9Hz)，1.01-1.11(4H，m)，0.31-0.39(2H，m)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ165.9，150.3，149.9，142.4，140.3，137.9，137.1，135.8，135.5，131.0，129.4，123.2，122.1，121.7，121.4，117.3，110.6，62.0，44.5，28.6，23.5，14.8；ESI-MS m/z：703.5(M+).
1，6-双[3-乙氧基羰基-1-(吡啶基-3-基)-β-咔啉-9-基]己烷(30)：
得淡黄色固体0.35g，收率49％。mp 221-222℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.88(2H，s)，8.83(2H，d，J＝1.5Hz)，8.67(2H，dd，J＝1.5Hz，5.1Hz)，8.23(2H，d，J＝7.8Hz)，7.91-7.95(2H，m)，7.59-7.65(2H，m)，7.35-7.41(6H，m)，4.51(4H，q，J＝7.2Hz)，3.87(4H，t，J＝7.8Hz)，1.48(6H，t，J＝7.2Hz)，1.11-1.21(4H，m)，0.51-0.60(4H，m)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ165.9，150.4，149.9，142.5，140.4，137.8，137.2，135.8，135.6，131.1，129.3，123.3，122.1，121.7，121.3，117.2，110.7，61.9，44.8，29.0，26.2，14.8；ESI-MS m/z：717.5(M+).
实施例9：
双β-咔啉化合物(31-32)的合成工艺：
在100ml圆底烧瓶中加入1-(吡啶基-3-基)-β-咔啉(0.49g，2mmol)，DMF(30ml)，60％NaH(5mmol)，室温搅拌5分钟，随后加入二卤代烷烃(1mmol)，反应混合液在60℃搅拌反应8-20h，TLC跟踪检测(展开剂：甲醇)，反应完毕，将反应混合物倒入100水中，二氯甲烷萃取，合并萃取液，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1、乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1依次洗脱，收集目标产物，减压浓缩至干，得目标产物。
1，4-双[1-(吡啶基-3-基)-β-咔啉-9-基)丁烷(31)：
得淡黄色固体0.26g，收率46％。mp 224-225℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.60-8.62(4H，m)，8.50(2H，d，J＝5.1Hz)，8.17(2H，d，J＝7.8Hz)，7.95(2H，d，J＝5.1Hz)，7.52-7.62(4H，m)，7.32-7.37(2H，m)，7.18-7.24(4H，m)，3.67(4H，t，J＝7.2Hz)，0.76-0.84(4H，m)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ150.1，149.6，142.2，140.3，139.1，136.6，135.9，133.9，130.9，129.0，123.2，122.0，121.3，120.5，114.4，110.2，43.9，26.1；ESI-MS m/z：545.5(M+).
1，6-双[1-(吡啶基-3-基)-β-咔啉-9-基)己烷(32)：
得淡黄色固体0.32g，收率56％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.81-8.82(2H，m)，8.67(2H，d，J＝3.9Hz)，8.52(2H，d，J＝5.1Hz)，8.16(2H，d，J＝7.8Hz)，7.99(2H，d，J＝5.1Hz)，7.87-7.91(2H，m)，7.55-7.60(2H，m)，7.28-7.39(6H，m)，3.84(4H，t，J＝7.8Hz)，1.08-1.18(4H，m)，0.52-0.57(4H，m)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ150.1，149.6，142.2，140.5，138.9，136.8，136.1，134.4，131.0，128.9，123.3，121.9，121.4，120.4，114.5，110.4，44.6，28.8，26.3；ESI-MS m/z：573.5(M+).
实施例10：
双β-咔啉化合物(33-34)的合成工艺：
在100ml圆底烧瓶中加入1-(噻吩基-3-基)-β-咔啉(0.50g，2mmol)，DMF(30ml)，60％NaH(5mmol)，室温搅拌5分钟，随后加入二卤代烷烃(1mmol)，反应混合液在60℃搅拌反应8-20h，TLC跟踪检测(展开剂：甲醇)，反应完毕，将反应混合物倒入100水中，二氯甲烷萃取，合并萃取液，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1、乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1依次洗脱，收集目标产物，减压浓缩至干，得目标产物。
1，6-双[1-(3-噻吩基)-β-咔啉-9-基)己烷(33)：
得白色固体0.37g，收率64％。mp 198-199℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.50(2H，d，J＝5.1Hz)，8.15(2H，d，J＝7.8Hz)，7.96(2H，d，J＝5.1Hz)，7.55-7.60(2H，m)，7.27-7.43(6H，m)，7.19-7.21(2H，m)，7.08-7.10(2H，m)，4.03(4H，t，J＝7.8Hz)，1.21-1.30(4H，m)，0.69-0.74(4H，m)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ142.3，141.3，138.7，137.3，134.9，131.0，128.8，128.5，127.2，126.9，121.9，121.5，120.3，114.4，110.5，44.5，29.2，26.5；ESI-MSm/z：583.4(M+).
1，8-双[1-(3-噻吩基)-β-咔啉-9-基)辛烷(34)：
得淡黄色固体0.43g，收率70％。mp 161-162℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.50(2H，d，J＝5.1Hz)，8.15(2H，d，J＝7.2Hz)，7.96(2H，d，J＝5.1Hz)，7.56-7.61(2H，m)，7.41-7.44(4H，m)，7.22-7.32(4H，m)，7.08-7.11(2H，m)，4.09(4H，t，J＝7.5Hz)，1.32-1.42(4H，m)，0.80-0.88(8H，m)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ142.4，141.3，138.6，137.3，135.0，131.0，128.8，128.4，127.2，126.8，121.9，121.5，120.2，114.4，110.5，44.7，29.3，29.2，26.9；ESI-MS m/z：611.4(M+).
实施例11：
双β-咔啉化合物(35-36)的合成工艺：
在100ml圆底烧瓶中加入1-(2-氯)苯基-β-咔啉(0.56g，2mmol)，DMF(30ml)，60％NaH(5mmol)，室温搅拌5分钟，随后加入二卤代烷烃(1mmol)，反应混合液在60℃搅拌反应8-20h，TLC跟踪检测(展开剂：甲醇)，反应完毕，将反应混合物倒入100水中，二氯甲烷萃取，合并萃取液，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1、乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1依次洗脱，收集目标产物，减压浓缩至干，得目标产物。
1，6-双[1-(2-氯苯基)-β-咔啉-9-基)己烷(35)：
得白色固体。收率90％。mp 210-211℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.52(2H，d，J＝5.1Hz)，8.18(2H，7.8Hz)，8.02(2H，d，J＝5.1Hz)，7.54-7.59(2H，m)，7.43-7.49(4H，m)，7.27-7.39(8H，m)，3.67-3.89(4H，m)，1.17-1.39(4H，m)，0.56-0.69(4H，m)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ141.8，141.1，139.0，138.5，134.4，134.3，131.7，130.2，130.1，129.6，128.7，126.9，121.9，121.4，120.1，114.5，110.0，44.3，29.4，26.6；ESI-MS m/z：639.3(M+).
1，7-双[1-(2-氯苯基)-β-咔啉-9-基)庚烷(36)：
得淡黄色油状物。收率75％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.53(2H，d，J＝5.1Hz)，8.18(2H，d，J＝7.8Hz)，8.02(2H，d，J＝5.1Hz)，7.55-7.60(2H，m)，7.46-7.52(4H，m)，7.27-7.39(8H，m)，3.70-3.93(4H，m)，1.32-1.42(4H，m)，0.56-0.85(6H，m)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ141.9，141.1，139.0，138.3，134.4，134.3，131.7，130.2，130.1，129.6，128.7，126.9，121.9，121.4，120.1，114.6，110.1，44.4，29.4，28.9，26.9；ESI-MS m/z：653.3(M+).
实施例12：
双β-咔啉化合物(37-38)的合成工艺：
在100ml圆底烧瓶中加入1-(2-氯-5-硝基)苯基-β-咔啉(0.64g，2mmol)，DMF(30ml)，60％NaH(5mmol)，室温搅拌5分钟，随后加入二卤代烷烃(1mmol)，反应混合液在60℃搅拌反应8-20h，TLC跟踪检测(展开剂：甲醇)，反应完毕，将反应混合物倒入100水中，二氯甲烷萃取，合并萃取液，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1、乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1依次洗脱，收集目标产物，减压浓缩至干，得淡黄色油状物。
1，6-双[1-(2-氯-5-硝基-苯基)-β-咔啉-9-基)己烷(37)：
收率55％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.52-8.54(2H，m)，8.38-8.40(2H，m)，8.16-8.27(4H，m)，8.05-8.08(2H，m)，7.57-7.67(4H，m)，7.29-7.37(4H，m)，3.78-3.91(2H，m)，3.52-3.67(2H，m)，1.09-1.27(4H，m)，0.44-0.65(4H，m)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ146.3，141.9，141.5，140.4，138.6，138.3，134.1，131.0，130.7，129.2，126.5，124.7，122.0，121.3，120.5，115.4，110.2，44.3，29.5，26.8；ESI-MS m/z：729.3(M+).
1，9-双[1-(2-氯-5-硝基苯基)-β-咔啉-9-基)壬烷(38)：
收率41％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.52-8.54(2H，m)，8.46(2H，d，J＝2.7Hz)，8.26-8.32(2H，m)，8.19(2H，d，J＝7.8Hz)，8.07(2H，dd，J＝1.8Hz，5.1Hz)，7.68-7.73(2H，m)，7.58-7.64(2H，m)，7.41-7.45(2H，m)，7.29-7.35(2H，m)，3.91-4.02(2H，m)，3.60-3.75(2H，m)，1.24-1.34(4H，m)，0.68-0.90(10H，m)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ146.4，142.0，141.5，140.5，138.5，138.4，134.2，130.8，130.7，129.1，126.6，124.8，121.9，121.2，120.4，115.3，110.2，44.6，29.6，29.3，27.1；ESI-MS m/z：771.3(M+).
实施例13：
双β-咔啉化合物(39-40)的合成工艺：
在100ml圆底烧瓶中加入1-异丙基-β-咔啉(0.42g，2mmol)，DMF(30ml)，60％NaH(5mmol)，室温搅拌5分钟，随后加入二卤代烷烃(1mmol)，反应混合液在60℃搅拌反应8-20h，TLC跟踪检测(展开剂：甲醇)，反应完毕，将反应混合物倒入100水中，二氯甲烷萃取，合并萃取液，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析，二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1、乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1依次洗脱，收集目标产物，减压浓缩至干，得目标产物。
1，6-双[1-异丙基-β-咔啉-9-基)己烷(39)：
得白色固体0.14g。收率28％。mp 241-242℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.41(2H，d，J＝4.5Hz)，8.09(2H，d，J＝7.5Hz)，7.82(2H，d，J＝4.5Hz)，7.51-7.56(2H，m)，7.37(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22-7.27(2H，m)，4.46(4H，t，J＝7.5Hz)，3.62-3.73(2H，m)，1.76-1.86(4H，m)，1.48(6H，s)，1.46(6H，s)，1.22-1.34(4H，m)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ150.6，142.0，138.5，133.5，129.9，128.3，121.7，121.6，119.8，112.7，109.8，45.5，31.7，30.7，27.2，23.1，23.0；ESI-MS m/z：503.4(M+).
1，10-双[1-异丙基-β-咔啉-9-基)癸烷(40)：
得淡黄色油状物0.18g，收率36％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.42(2H，d，J＝5.1Hz)，8.09(2H，d，J＝7.8Hz)，7.81(2H，5.1Hz)，7.53-7.58(2H，m)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22-7.27(2H，m)，4.48(4H，t，J＝7.8Hz)，3.68-3.81(2H，m)，1.79-1.89(4H，m)，1.52(6H，s)，1.49(6H，s)，1.28-1.42(12H，m)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ150.7，142.0，138.4，133.6，129.9，128.2，121.7，121.5，119.7，112.7，109.9，45.8，31.7，30.6，29.7，29.6，27.3，23.1；ESI-MS m/z：559.5(M+).
实施例14：
1，4-双[6-溴-β-咔啉-9-基)丁烷(41)的合成：
在100ml圆底烧瓶中加入6-溴-β-咔啉(0.25g，1mmol)，DMF(20ml)，60％NaH(2.5mmol)，室温搅拌5分钟，随后加入1，4-二溴丁烷(0.5mmol)，反应混合液在60℃搅拌反应8-20h，TLC跟踪检测，反应完毕，将反应混合物倒入100水中，二氯甲烷萃取，合并萃取液，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析，二氯甲烷∶甲醇＝10∶1依次洗脱，收集目标产物，减压浓缩至干，得白色固体0.14g。收率51％。mp 316-317℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.78(2H，s)，8.46(2H，d，J＝5.1Hz)，8.20(2H，d，J＝1.8Hz)，7.87(2H，dd，J＝5.1Hz，0.9Hz)，7.55(2H，dd，J＝8.7Hz，1.8Hz)，7.07(2H，d，J＝8.7Hz)，4.28-4.32(4H，m)，1.92-1.98(4H，m)；ESI-MS m/z：549.1(M+).
实施例15：
1，6-双(8-溴-β-咔啉-9-基)己烷(42)的合成：
在100ml圆底烧瓶中加入8-溴-β-咔啉(2mmol)，DMF(30ml)，60％NaH(5mmol)，室温搅拌5分钟，随后加入二卤代烷烃(1mmol)，反应混合液在60℃搅拌反应8-20h，TLC跟踪检测(展开剂：甲醇)，反应完毕，将反应混合物倒入100水中，二氯甲烷萃取，合并萃取液，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1洗脱，减压浓缩至干，得白色固体0.2g，收率37％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ8.89(2H，s)，8.49(2H，d，J＝5.5Hz)，8.09(2H，dd，J＝1.0Hz，7.5Hz)，7.91(2H，d，J＝5.5Hz)，7.72(2H，dd，J＝1.0Hz，7.5Hz)，7.11(2H，t，J＝7.5Hz)，4.79(4H，t，J＝7.5Hz)，1.89-1.93(4H，m)，1.46-1.49(4H，m)；13C NMR(100MHz，CDCl3)：δ139.5，137.3，133.7，132.6，127.8，124.4，120.9，120.7，114.2，103.4，44.3，30.7，26.5；ESI-MS m/z：577.8(M+).
实施例16：
1，6-双(3-乙氧基羰基-1-甲基-β-咔啉-9-基)己烷(43)的合成：
乙基1-甲基-β-咔啉-3-羧酸酯(2mmol)，DMF(30ml)，60％NaH(5mmol)，二卤代烷烃(1mmol)混合，60℃搅拌反应8-20h，TLC跟踪检测(展开剂：甲醇)，反应完毕，将反应混合物倒入100水中，二氯甲烷萃取，合并萃取液，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1洗脱，减压浓缩至干，得白色固体0.32g，收率54％。mp 268-269℃。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.73(2H，s)，8.15(2H，d，J＝7.8Hz)，7.55-7.60(2H，m)，7.29-7.42(4H，m)，4.48-4.56(8H，m)，2.99(6H，s)，1.77-1.87(4H，m)，1.49(6H，t，J＝7.2Hz)，1.38-1.44(4H，m)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ166.2，141.9，141.4，137.1，136.7，129.1，128.7，121.9，121.8，120.8，116.5，110.2，61.7，45.1，31.2，27.1，24.5，14.9；ESI-MS m/z：590.1(M+).
实施例17：
1，6-双(6-硝基-1-甲基-β-咔啉-9-基)己烷(44)的合成：
6-硝基-1-甲基-β-咔啉(0.45g，2mmol)，DMF(30ml)，60％NaH(5mmol)，二卤代烷烃(1mmol)混合，60℃搅拌反应8-20h，TLC跟踪检测(展开剂：甲醇)，反应完毕，将反应混合物倒入100水中，二氯甲烷萃取，合并萃取液，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，硅胶柱层析，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1洗脱，减压浓缩至干，得黄色固体0.32g，收率60％。ESI-MS m/z：536.9.
药理实验
实施例18 体外抗癌筛选试验
分别选用BGC(人胃癌细胞)、A375(人恶性黑色素瘤细胞)、769-P(人肾癌细胞)、KB(人口腔表皮样癌细胞)、SK-OV-3(人卵巢癌细胞)等细胞系，采用MTT法进行测试。顺铂作为阳性对照。
具体方法如下：分别将生长状态良好、处于对数生长期的细胞株以1×104个/ml的浓度接种于96孔板，置于37℃、含5％CO2的培养箱中培养24小时，弃旧液，换新鲜培养液，加入灭菌处理的化合物，继续培养48小时后，弃去培养液，每孔加20ul含5mg/ml MTT的RPMI1640培养液，继续培养4小时，小心除去上清后，每孔加入100μl的DMSO，振荡约10min溶解沉淀，随后用酶标仪检测OD值，波长490nm。用下式求出每一样品浓度下的细胞存活率：
存活率％＝样品组平均OD值/对照组平均OD值×100％
以细胞存活率对药物浓度对数作图，按作图法求出每个样品的IC50值。
试验结果见表1。
表1 双β-咔啉碱衍生物化学结构与抗肿瘤活性总表
实施例19 小鼠急性毒性试验
昆明种小鼠(中科院上海实验动物中心提供，合格证号：沪动合证字第107号)，体重19-20g，雌雄各半。每10只小鼠一组。溶剂采用生理盐水和0.5％CMC-Na溶液；根据预试结果，各样品设计五档剂量，剂量间距0.8倍。各样品称量后，实验时加少量吐温80湿润助溶，然后逐渐加入0.5％CMC-Na溶液至所需浓度即可。实验体积0.5ml/20g小鼠。采用单次腹腔给药。取昆明种小鼠，按性别随机分组，各组按剂量设置分别腹腔给药，观察小鼠给药后的即时反应。死亡动物进行解剖观察，存活动物继续观察二周，并记录二周内动物死亡情况。二周后将存活动物进行解剖，观察实质性脏器的病变，具有实质性病变的脏器作病理检查。根据各组动物的死亡数，以Bliss方法计算药物的半致死剂量(LD50值)；对于毒性较小的化合物求出最大耐受剂量(MTD)。
试验结果见下表2.
实施例20 体内抗癌试验
昆明种小鼠(中科院上海实验动物中心提供，合格证号：沪动合证字第107号)，体重均为18-20g，雌雄皆可，每批实验使用同一性别。抗肿瘤实验C57BL/6小鼠及昆明种小鼠8-10只小鼠一组，阴性对照各为两组；瘤源采用小鼠Lewis肺癌、CT-26结肠癌、S180肉瘤(由上海医药工业研究院药理室传代维持)；溶剂采用生理盐水和0.5％CMC-Na溶液；受试药物设高、低两个剂量组，分别以该药物腹腔单次给药LD50值的1/5、1/10为基准；称取各受试样品，实验时加少量Tween-80湿润助溶，逐渐加入0.5％CMC-Na溶液至所需浓度即可。实验体积为0.5ml/20g小鼠。腹腔给药，每天1次，连续给药10天，共给药10次。阴性对照给以等体积的相应溶剂，给药方案均为腹腔途径，每天1次，连续10天。阳性对照环膦酰胺(CTX)按30mg/kg的剂量，每天一次，连续7天。采用体内抗肿瘤腋皮下接种模型：无菌条件下取生长旺盛的瘤源，以匀浆法制备成约1×107/ml的细胞悬液，于相应宿主腋皮下接种0.2ml/鼠，次日按实验设计方案给药，三周左右处死各组动物，剖取肿瘤称重，按下式计算抑瘤率：
抑瘤率％＝[(阴性对照组平均瘤重-给药组平均瘤重)/阴性对照组平均瘤重]×100％
在给药后，同时观察小鼠的即时反应，重点观察是否出现跳跃、震颤、扭曲等神经毒性症状。
试验结果见下表2。
表2 双β-咔啉碱化合物的小鼠急性毒性及抗肿瘤活性试验结果

Claims (4)

1.双β-咔啉碱类化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下群组：
2.一种药物组合物，其特征在于，包括有效剂量的权利要求1的化合物和药效学上可接受的载体。
3.双β-咔啉碱类化合物及其生理上可接受的盐在制备抗胃癌药物中的应用，其特征在于，所述化合物选自如下群组：
4.双β-咔啉碱类化合物及其生理上可接受的盐在制备抗肾癌药物中的应用，其特征在于，所述化合物选自如下群组：
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