CN104744494A - 7位双β-咔啉碱类化合物、其制法和其药物组合物与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了7位连接双β‐咔啉碱类化合物、其制法和其药物组合物与用途。具体而言，所述的双β‐咔啉碱类化合物及其可药用盐如通式I所述，这类双β‐咔啉碱类化合物的制备是通过β‐咔啉中间体和二卤代烷烃缩合。本发明还公开了一种药物组合物，包括有效剂量的式I所示双β‐咔啉碱类化合物和药效学上可接受的载体，以及这类双β‐咔啉碱类化合在制备抗肿瘤药物中的应用，包括黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌。
Description
技术领域
本发明涉及一类7位连接双β‐咔啉碱类化合物及其可药用盐，其制备方法，还有这类化合物的药物组合物，及其在制备抗肿瘤药物中的应用；属于医药技术领域。
背景技术
Jiang等（2002）报道了通过1位亚甲基桥连接的双‐3,4‐二氢‐β‐咔啉和双‐β‐咔啉化合物的设计和合成，发现这类双β‐咔啉碱对L1210细胞系具有细胞毒性。
Cook等（2005，2010）报道了6位炔基桥连接的双β‐咔啉的合成方法，随后证实该类双β‐咔啉碱对苯并二氮受体(Bz)和γ‐氨基丁酸（GABA）受体具有良好的亲和力。
Winckler等（2010）设计了2位亚甲基桥连接和9位亚甲基桥连接的双‐3,4‐二氢‐β‐咔啉和双‐β‐咔啉化合物并证实这类化合物具有较好的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性。
Zheng等（2011）根据Winckler等的合成方法，合成了9位亚甲基桥连接且 11C标记的双‐3,4‐二氢‐β‐咔啉和双‐β‐咔啉化合物，发现这类双β‐咔啉化合物可作为正电放射断层摄影术的新型显像剂而用于阿尔茨海默病（AD）病人体内乙酰胆碱酯酶的成像，但是没有披露这类化合物在抗肿瘤方面的作用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一类新的抗肿瘤化合物，即7位连接双β‐咔啉碱类化合物。
本发明要解决的技术问题是提供这类化合物的制备方法。
本发明要解决的技术问题是提供含有这类化合物的药物组合物。
本发明要解决的技术问题是提供这类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明要解决的技术问题，本发明提供如下的技术方案，本发明的7位连接双β‐咔啉碱类化合物及其可药用盐，如通式I所示，
n选自2‐14的整数；即n选自2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14的整数。
优选的n选自3‐12的整数；即n选自3,4,5,6,7,8,9,10,11,12的整数。
更优选的n选自4‐10的整数；即n选自4,5,6,7,8,9,10的整数。
最优选的n选自5‐10的整数；即n选自5,6,7,8,9,10的整数。
m选自0-12的整数；即n选自0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12的整数。
优选的m选自1‐10的整数；即h选自1,2,3,4,5,6,7,8,9,10的整数。
更优选的m选自2‐8的整数；即h选自2,3,4,5,6,7,8的整数。
最优选的m选自3‐6的整数；即h选自3,4,5,6的整数。
R1选自氢、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷硫基、C1‐6烷氧C1‐6烷基、氨基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基‐酯基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2‐6的烯烃、卤素、硝基、氰基、
R3选自氢、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基羰基、羧基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基羰基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基羰氧基、胺基羰基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基胺基羰基；取代或非取代的C1‐6 直链或支链烷酰胺基；
R6选自H、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷硫基、C1‐6烷氧C1‐6烷基、氨基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰胺基、C2‐6的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R8选自H、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷硫基、C1‐6烷氧C1‐6烷基、氨基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰胺基、C2‐6的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R91和R92独立的选自氢、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷硫基、C1‐6烷氧C1‐6烷基、醛基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基‐酯基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2‐6的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的六元芳基、取代或非取代的含有1‐4个选自N,O或S的杂原子的六元杂芳基；
取代或非取代的六元芳基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1‐6烷基、C1‐6烷氧基、C1‐6烷氨基、C1‐6烷氧C1‐6烷基；
取代或非取代的含有1‐4个选自N,O或S的杂原子的六元杂芳基上的取代基是一 个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1‐6烷基、C1‐6烷氧基、C1‐6烷氨基、C1‐6烷氧C1‐6烷基；
取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基。
优选的六元芳基选自
优选的含有1‐4个选自N,O或S的杂原子的六元杂环基选自：
优选的R1选自氢、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷硫基、C1‐4烷氧C1‐4烷基、氨基、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷基‐酯基、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷酰胺基、C2‐4的烯烃、卤素、硝基、氰基；
取代或非取代的C1‐4直链或支链烷基上的取代基更优选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基；
更优选的R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基。
优选的R3选自H、C1‐6烷氧基‐CO‐、C1‐6烷基‐NH‐CO‐；
更优选的R3选自H、甲氧基‐CO‐、乙氧基‐CO‐、丙氧基‐CO‐、异丙氧基‐CO‐、丁氧基‐CO‐、戊氧基‐CO‐、异戊氧基‐CO‐、甲基‐NH‐CO‐、乙基‐NH‐CO‐、丙基‐NH‐CO‐、异丙基‐NH‐CO‐、丁基‐NH‐CO‐、戊基‐NH‐CO‐、异戊基‐NH‐CO‐；
优选的R6选自H、硝基、卤素、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；
更优选的R6选自H、硝基、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、异戊基、、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、异戊氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；
优选的R8选自H、硝基、卤素、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；
更优选的R8选自H、硝基、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、异戊基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、异戊氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基。
根据本发明优选的式I化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，通式IA所示：
n选自2‐14的整数；即n选自2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14的整数。
优选的n选自3‐12的整数；即n选自3,4,5,6,7,8,9,10,11,12的整数。
更优选的n选自4‐10的整数；即n选自4,5,6,7,8,9,10的整数。
最优选的n选自5‐10的整数；即n选自5,6,7,8,9,10的整数。
a选自0-12的整数；即n选自0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12的整数。
优选的a选自1‐10的整数；即h选自1,2,3,4,5,6,7,8,9,10的整数。
更优选的a选自2‐8的整数；即h选自2,3,4,5,6,7,8的整数。
最优选的a选自3‐6的整数；即h选自3,4,5,6的整数。
R1选自氢、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷硫基、C1‐6烷氧C1‐6烷基、氨基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基‐酯基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2‐6的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R9A1和R9A2独立的选自氢、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷硫基、C1‐6烷氧C1‐6烷基、醛基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基‐酯基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2‐6的烯烃、卤素、硝基、氰基；
取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基。
根据本发明优选的式IA化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，通式IAa所示：
n选自2‐14的整数；即n选自2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14的整数。
优选的n选自3‐12的整数；即n选自3,4,5,6,7,8,9,10,11,12的整数。
更优选的n选自4‐10的整数；即n选自4,5,6,7,8,9,10的整数。
最优选的n选自5‐10的整数；即n选自5,6,7,8,9,10的整数。
j选自0-12的整数；即n选自0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12的整数。
优选的j选自1‐10的整数；即h选自1,2,3,4,5,6,7,8,9,10的整数。
更优选的j选自2‐8的整数；即h选自2,3,4,5,6,7,8的整数。
最优选的j选自3‐6的整数；即h选自3,4,5,6的整数。
根据本发明优选的式IA化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，通式IAb所示：
n选自2‐14的整数；即n选自2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14的整数。
优选的n选自3‐12的整数；即n选自3,4,5,6,7,8,9,10,11,12的整数。
更优选的n选自4‐10的整数；即n选自4,5,6,7,8,9,10的整数。
最优选的n选自5‐10的整数；即n选自5,6,7,8,9,10的整数。
k选自0-12的整数；即n选自0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12的整数。
优选的k选自1‐10的整数；即h选自1,2,3,4,5,6,7,8,9,10的整数。
更优选的k选自2‐8的整数；即h选自2,3,4,5,6,7,8的整数。
最优选的k选自3‐6的整数；即h选自3,4,5,6的整数。
根据本发明优选的式I化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，通式IB所示：
n选自2-14的整数；
b选自1-5的整数；
R9B1和R9B2表示一个多个取代基，独立的选自：氢原子、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1‐6烷基、C1‐6烷氧基、C1‐6烷氨基、C1‐6烷氧C1‐6烷基。
R9B1和R9B2表示1个或2个或3个或4个或5个取代基；R9B1和R9B2可以和苯环上的其他任意5个碳原子相连接。
根据本发明优选的式I化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，通式IC所示：
n选自2-14的整数；
c选自1-5的整数；
R9C1和R9C2表示一个多个取代基，独立的选自：：氢原子、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1‐6烷基、C1‐6烷氧基、C1‐6烷氨基、C1‐6烷氧C1‐6烷基。
(CH2)c和吡啶环上的任意碳原子相连；R9C1和R9C2表示1个或2个或3个或4个取代基、R9C1和R9C2可以和嘧啶环上的其他任意4个碳原子相连接。
根据本发明优选的式I化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，通式ID所示：
n选自2-14的整数；
d选自1-5的整数；
R9D1和R9D2表示一个多个取代基，独立的选自：：氢原子、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1‐6烷基、C1‐6烷氧基、C1‐6烷氨基、C1‐6烷氧C1‐6烷基。
(CH2)d和哒嗪环上的任意碳原子相连；R9D1和R9D2表示1个或2个或3个取代基、R9D1和R9D2可以和哒嗪环上的其他任意3个碳原子相连接。
根据本发明优选的式I化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，通式IE所示：
n选自2-14的整数；
e选自1-5的整数；
R9E1和R9E2表示一个多个取代基，独立的选自：氢原子、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1‐6烷基、C1‐6烷氧基、C1‐6烷氨基、C1‐6烷氧C1‐6烷基。
(CH2)e和嘧啶环上的任意碳原子相连；R9E1和R9E2表示1个或2个或3个取代基、R9E1和R9E2可以和嘧啶环上的其他任意3个碳原子相连接。
根据本发明优选的式I化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，通式IF所示：
n选自2-14的整数；
f选自1-5的整数；
R9F1和R9F2表示一个多个取代基，独立的选自：氢原子、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1‐6烷基、C1‐6烷氧基、C1‐6烷氨基、C1‐6烷氧C1‐6烷基。
(CH2)f和吡嗪环上的任意碳原子相连；R9F1和R9F2表示1个或2个或3个取代基、R9F1和R9F2可以和三嗪环上的其他任意3个碳原子相连接。
根据本发明优选的式I化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，通式IG所示：
n选自2-14的整数；
g选自1-5的整数；
R9G1和R9G2表示一个多个取代基，独立的选自：氢原子、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1‐6烷基、C1‐6烷氧基、C1‐6烷氨基、C1‐6烷氧C1‐6烷基。
(CH2)g和三嗪环上的任意碳原子相连；R9G1和R9G2表示1个或2个取代基、R9G1和R9G2可以和三嗪环上的其他任意2个碳原子相连接。
根据本发明优选的式I化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，通式IH所示：
n选自2-14的整数；
h选自1-5的整数；
R9H1和R9H2表示一个多个取代基，独立的选自：氢原子、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1‐6烷基、C1‐6烷氧基、C1‐6 烷氨基、C1‐6烷氧C1‐6烷基。
(CH2)h和吡喃环上的任意碳原子相连；R9H1和R9H2表示1个或2个或3个或4个取代基，R9H1和R9H2可以和三嗪环上的其他任意2个碳原子相连接。
本发明中取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基；
本发明的C1‐6直链或支链烷基，优选的是C1‐4直链或支链烷基或C2‐5直链或支链烷基，更优选的是C2‐4直链或支链烷基或C2‐4直链或支链烷基，进一步优选的是C3‐4直链或支链烷基或C2‐3直链或支链烷基。更优选的C1‐6直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、异戊基。更优选的C1‐4直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基。
最优选的化合物包括但不限定于下表所述的化合物：
本发明还提供了式II所示的关键中间体：通式II所示的β‐咔啉碱类化合物及其可药用盐，
m选自0-12的整数；即n选自0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12的整数。
优选的m选自1‐10的整数；即h选自1,2,3,4,5,6,7,8,9,10的整数。
更优选的m选自2‐8的整数；即h选自2,3,4,5,6,7,8的整数。
最优选的m选自3‐6的整数；即h选自3,4,5,6的整数。
R1选自氢、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷硫基、C1‐6烷氧C1‐6烷基、氨基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基‐酯基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2‐6的烯烃、卤素、硝基、氰基、
R3选自氢、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基羰基、羧基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基羰基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基羰氧基、胺基羰基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基胺基羰基；取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰胺基；
R6选自H、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷硫基、C1‐6烷氧C1‐6烷基、氨基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰胺基、C2‐6的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R8选自H、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷硫基、C1‐6烷氧C1‐6烷基、氨基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰胺基、C2‐6的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R91和R92独立的选自氢、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷硫基、C1‐6烷氧C1‐6烷基、醛基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基‐酯基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2‐6的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的六元芳基、取代或非取代的含有1‐4个选自N,O或S的杂原子的六元杂芳基；
取代或非取代的六元芳基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1‐6烷基、C1‐6烷氧基、 C1‐6烷氨基、C1‐6烷氧C1‐6烷基；
取代或非取代的含有1‐4个选自N,O或S的杂原子的六元杂芳基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1‐6烷基、C1‐6烷氧基、C1‐6烷氨基、C1‐6烷氧C1‐6烷基；
取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基。
优选的六元芳基选自
优选的含有1‐4个选自N,O或S的杂原子的六元杂环基选自：
优选的R1选自氢、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷硫基、C1‐4烷氧C1‐4烷基、氨基、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷基‐酯基、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷酰胺基、C2‐4的烯烃、卤素、硝基、氰基；
取代或非取代的C1‐4直链或支链烷基上的取代基更优选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基；
更优选的R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基。
优选的R3选自H、C1‐6烷氧基‐CO‐、C1‐6烷基‐NH‐CO‐；
更优选的R3选自H、甲氧基‐CO‐、乙氧基‐CO‐、丙氧基‐CO‐、异丙氧基‐CO‐、丁氧基‐CO‐、戊氧基‐CO‐、异戊氧基‐CO‐、甲基‐NH‐CO‐、乙基‐NH‐CO‐、丙基‐NH‐CO‐、异丙基‐NH‐CO‐、丁基‐NH‐CO‐、戊基‐NH‐CO‐、异戊基‐NH‐CO‐；
优选的R6选自H、硝基、卤素、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；
更优选的R6选自H、硝基、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、异戊基、、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、异戊氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；
优选的R8选自H、硝基、卤素、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；
更优选的R8选自H、硝基、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、异戊基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、异戊氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基。
其中最优选的关键中间体选自如下化合物
本发明还提供了制备本发明化合物的方法，包括如下步骤：
X为卤素；R1、R3、R6、R8、R91和R92的定义和前述相同；
将式1和2所示的β‐咔啉化合物和二卤代烷烃缩合制备获得式I所示的化合物。
缩合反应优选在碱存在的条件下进行。
优选的二卤代烷烃选自二溴代烷烃
优选的碱选自氢化钠、NaOH、K2CO3、K3PO4。
缩合反应优选的溶剂选自DMF、DMSO。
本发明还提供了一种药物组合物，包括有效剂量本发明化合物和药效学上可接受的载体。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人 或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1‐95重量%。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂（包括真溶液和胶体溶液）、乳剂（包括o/w型、w/o型和复乳）、混悬剂、注射剂（包括水针剂、粉针剂和输液）、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂（包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片）、胶囊剂（包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊）、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气（粉）雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用 于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基‐β‐环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明的化合物可用于制备抗肿瘤药物。所述肿瘤包括但不限定于黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、膀胱癌。所述的胃癌包括胃腺癌；所述的肺癌包括肺腺癌；所述的结肠癌包括结肠腺癌；所述的卵巢癌包括卵巢腺癌；所述的肾癌包括肾透明细胞腺癌。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001‐150mg/Kg体重，优选为0.1‐100mg/Kg体重，更优选为1‐60mg/Kg体重，最优选为2‐30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
具体实施方式
以下通过合成双β‐咔啉碱类化合物优选实施例具体说明本发明的各个方面和特征。本领域的技术人员应该理解，这些实施例只是用于说明目的，而不限制本发明的范围。本发明的保护范围只受权利要求书的限制。在不背离权利要求书范围的条件下，本领域的技术人员可以对本发明的各个方面进行各种修改和改进，这些修改和改进也属于本发明的保护范围。
另外，需要注意的是，除非特别指明，下面实施例中所用的各种材料和试剂都是本领域中常用的材料和试剂，可以通过常规的商业途径获得；所用的中间体可以通过常规的商业途径获得或通过公知的方法制备；所用方法均为本领域技术人员公知的常规方法。
制备例：中间体的制备
制备例1
1,9‐二甲基‐β‐咔啉‐7‐醇：
1,9‐二甲基‐β‐咔啉‐7‐醇的合成：
（a）7‐甲氧基‐1,9‐二甲基‐β‐咔啉的合成：
在100ml茄形瓶中加入去氢骆驼蓬碱(2.12g,10mmol)和DMF(50ml)，搅拌均匀后加入NaH(0.8g,20mmol)搅拌10min，再加入碘甲烷（1.73ml,15mmol）常温搅拌，TLC跟踪检测。反应完毕后，将反应液倒入200ml冰水中，乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，水洗、饱和盐水洗。向有机相中加入饱和氯化氢‐乙醇溶液至pH=2‐3，减压蒸馏，丙酮重结晶，过滤得黄色固体。将上述固体溶于100ml水，用NaHCO3调节pH=8‐9，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水洗、饱和盐水洗。有机相用无水硫酸钠除水，活性炭脱色，过滤，减压蒸馏，得到白色固体 （1.84g。81.4%），无需纯化，可直接用于下一步反应。
（b）1,9‐二甲基‐β‐咔啉‐7‐醇的合成：
在100ml圆底烧瓶中依次加入7‐甲氧基‐1,9‐二甲基‐β‐咔啉(1.84g,8.14mmol)、氢溴酸(30ml)、冰乙酸(10ml)、乙酸酐(20ml),反应混合液随后加热回流10h，TLC跟踪检测。反应完毕后，先将混合液冷却至室温，然后倒入200ml冷水中，并用NaOH溶液调节pH=6‐7，析出的固体用漏斗过滤，水充分洗涤，得到的固体干燥后用无水乙醇重结晶，得白色固体（1.45g，84.3％）。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31‐8.33(1H,d,J=5.2Hz,H‐3);8.06‐8.08(1H,d,J=8.8Hz,H‐5),7.86‐7.87(1H,d,J=5.2Hz,H‐4),7.03‐7.12(2H,m,H‐6,H‐8),4.11(3H,s,NCH3),2.96(3H,s,CH3).
制备例2
9‐乙基‐1‐甲基‐β‐咔啉‐7‐醇的合成：
（a）9‐乙基‐7‐甲氧基‐1‐甲基‐β‐咔啉的合成：
在100ml茄形瓶中加入去氢骆驼蓬碱(2.12g,10mmol)和DMF(50ml)，搅拌均匀后加入NaH(0.8g,20mmol)搅拌10min，再加入碘乙烷（1.6ml,15mmol）常温搅拌，TLC跟踪检测。反应完毕后，将反应液倒入200ml冰水中，乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，水洗、饱和盐水洗。向有机相中加入饱和氯化氢‐乙醇溶液至pH=2‐3，减压蒸馏，丙酮结晶，过滤得黄色固体。将上述固体溶于100ml水，用NaHCO3调节pH值为8‐9，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水洗、饱和盐水洗。有机相用无水硫酸钠除水，活性炭脱色，过滤，减压蒸馏，得到白色固体（2.07g，86.2%）。
（b）9‐乙基‐1‐甲基‐β‐咔啉7‐醇的合成：
在100ml圆底烧瓶中依次加入9‐乙基‐7‐甲氧基‐1‐甲基‐β‐咔啉(1.92g,8mmol)、氢溴酸(30ml)、冰乙酸(10ml)、乙酸酐(20ml),反应混合液随后加热回流10h，TLC跟踪检测。反应完毕后，先将混合液冷却至室温，然后倒入200ml 冷水中，并用NaOH溶液调节pH=6‐7，析出的固体用漏斗过滤，水充分洗涤，得到的固体干燥后用无水乙醇重结晶，得白色固体（1.37g，75.8％）。1H‐NMR(500MHz,DMSO‐d6)δ9.74(1H,s);8.12(1H,d,J=8.0Hz);7.96(1H,d,J=7.5Hz);7.78(1H,d,J=8.0Hz);6.91‐6.92(1H,m);6.73‐6.75(1H,m);4.48‐4.52(2H,m);2.92(3H,s);1.32(3H,t,J=8.0Hz).13C NMR(75MHz,DMSO‐d6)δ:162.0,146.2,136.7,133.6,133.3,129.5,125.1,114.3,113.3,112.7,95.5,18.5,16.1.
制备例3
9‐正丁基‐1‐甲基‐β‐咔啉‐7‐醇的合成：
（a）9‐正丁基‐7‐甲氧基‐1‐甲基‐β‐咔啉的合成：
在100ml茄形瓶中加入去氢骆驼蓬碱(2.12g,10mmol)和DMF(50ml)，搅拌均匀后加入NaH(0.8g,20mmol)搅拌10min，再加入碘代正丁烷（1.38ml,15mmol）常温搅拌，TLC跟踪检测。反应完毕后，将反应液倒入200ml冰水中，乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，水洗、饱和盐水洗。向有机相中加入饱和氯化氢‐乙醇溶液至pH=2‐3，减压蒸馏，丙酮结晶，过滤得黄色固体。将上述固体溶于100ml水，用NaHCO3调节pH值为8‐9，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水洗、饱和盐水洗。有机相用无水硫酸钠除水，活性炭脱色，过滤，减压蒸馏，得到白色固体2.07g。收率77.2%。
（b）9‐正丁基‐1‐甲基‐β‐咔啉‐7‐醇的合成：
在100ml圆底烧瓶中依次加入9‐正丁基‐7‐甲氧基‐1‐甲基‐β‐咔啉(2.01g,7.5mmol)、氢溴酸(30ml)、冰乙酸(10ml)、乙酸酐(20ml),反应混合液随后加热回流10h，TLC跟踪检测。反应完毕后，先将混合液冷却至室温，然后倒入200ml冷水中，并用NaOH溶液调节pH=6‐7，析出的固体用漏斗过滤，水充分洗涤，得到的固体干燥后用无水乙醇重结晶，得白色固体（1.44g，75.6％）。1H‐NMR(500MHz,DMSO‐d6)δ9.72(1H,s);8.12(1H,d,J=5.0Hz);7.95(1H,d,J=8.5Hz);7.78(1H,d,J=5.0Hz);6.90‐6.91(1H,m);6.72‐6.75(1H,m);4.43(2H,t,J=8.0Hz);2.91(3H,s);1.67‐1.74(2H,m);1.36‐1.40(2H,m);0.93(2H,t,J=7.5Hz).13C NMR(75MHz,DMSO‐d6)δ:159.3,143.9,140.5,137.6,135.0,129.7,123.2,113.9,112.7,110.6, 95.9,44.7,33.1,23.3,20.3,14.5.
制备例4
9‐正己基‐1‐甲基‐β‐咔啉‐7‐醇的合成：
（a）7‐甲氧基‐9‐正己基‐1‐甲基‐β‐咔啉的合成：
在100ml茄形瓶中加入去氢骆驼蓬碱(2.12g,10mmol)和DMF(50ml)，搅拌均匀后加入NaH(0.8g,20mmol)搅拌10min，再加入碘代正己烷（1.89ml,15mmol）常温搅拌，TLC跟踪检测。反应完毕后，将反应液倒入200ml冰水中，乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，水洗、饱和盐水洗。向有机相中加入饱和氯化氢‐乙醇溶液至pH=2‐3，减压蒸馏，丙酮重结晶，过滤得黄色固体。将上述固体溶于100ml水，用NaHCO3调节pH=8‐9，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水洗、饱和盐水洗。有机相用无水硫酸钠除水，活性炭脱色，过滤，减压蒸馏，得到白色固体（2.21g，74.7%），无需纯化，可直接用于下一步反应。
（b）9‐正己基‐1‐甲基‐β‐咔啉‐7‐醇的合成：
在100ml圆底烧瓶中依次加入7‐甲氧基‐9‐正己基‐1‐甲基‐β‐咔啉(2.07g,7mmol)、氢溴酸(30ml)、冰乙酸(10ml)、乙酸酐(20ml),反应混合液随后加热回流10h，TLC跟踪检测。反应完毕后，先将混合液冷却至室温，然后倒入200ml冷水中，并用NaOH溶液调节pH=6‐7，析出的固体用漏斗过滤，水充分洗涤，得到的固体干燥后用无水乙醇重结晶，得白色固体（1.61g，81.7％）。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29‐8.31(1H,d,J=5.2Hz,H‐3);7.97‐7.99(1H,d,J=8.4Hz,H‐5),7.82‐7.83(1H,d,J=5.2Hz,H‐4),7.02‐7.11(2H,m,H‐6,H‐8),4.43‐4.46(2H,t,J=8.0Hz,CH2CH2CH2CH2CH2CH3),2.96(6H,s,CH3),1.74‐1.79(2H,m,CH2CH2CH2CH2CH2CH3),1.28‐1.37(6H,m,CH2CH2CH2CH2CH2CH3),0.89‐0.91(3H,t,J=7.2Hz,CH2CH2CH2CH2CH2CH3).
制备例5
9‐正辛基‐1‐甲基‐β‐咔啉‐7‐醇的合成：
（a）7‐甲氧基‐9‐正辛基‐1‐甲基‐β‐咔啉的合成：
在100ml茄形瓶中加入去氢骆驼蓬碱(2.12g,10mmol)和DMF(50ml)，搅拌均匀后加入NaH(0.8g,20mmol)搅拌10min，再加入碘代正辛烷（2.14ml,15mmol）常温搅拌，TLC跟踪检测。反应完毕后，将反应液倒入200ml冰水中，乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，水洗、饱和盐水洗。向有机相中加入饱和氯化氢‐乙醇溶液至pH=2‐3，减压蒸馏，丙酮重结晶，过滤得黄色固体。将上述固体溶于100ml水，用NaHCO3调节pH值为8‐9，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水洗、饱和盐水洗。有机相用无水硫酸钠除水，活性炭脱色，过滤，减压蒸馏，得白色固体（2.48g，76.5%），无需纯化，可直接用于下一步反应。
（b）9‐正辛基‐1‐甲基‐β‐咔啉‐7‐醇的合成：
在100ml圆底烧瓶中依次加入7‐甲氧基‐9‐正辛基‐1‐甲基‐β‐咔啉(2.44g,7.5mmol)、氢溴酸(30ml)、冰乙酸(10ml)、乙酸酐(20ml),反应混合液随后加热回流10h，TLC跟踪检测。反应完毕后，先将混合液冷却至室温，然后倒入200ml冷水中，并用NaOH溶液调节pH=6‐7，析出的固体用漏斗过滤，水充分洗涤，得到的固体干燥后用无水乙醇重结晶，得白色固体（1.82g，78.1％）。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29‐8.30(1H,d,J=6.0Hz,H‐3);8.01‐8.03(1H,d,J=8.8Hz,H‐5),7.89‐7.91(1H,d,J=5.2Hz,H‐4),7.01‐7.03(1H,d,J=8.8Hz,H‐6),6.86‐6.87(1H,s,H‐8),4.46‐4.49(2H,t,J=8.0Hz,NCH2(CH2)5CH2CH3),2.96(3H,s,CH3),1.68‐1.83(2H,m,NCH2CH2(CH2)5CH3)),1.12‐1.43(10H,m,NCH2CH2(CH2)5CH3),0.88‐0.90(3H,t,J=6.8Hz,NCH2CH2(CH2)5CH3)。
制备例6
9‐异丁基‐1‐甲基‐β‐咔啉‐7‐醇的合成：
（a）9‐异丁基‐7‐甲氧基‐1‐甲基‐β‐咔啉的合成：
在100ml茄形瓶中加入去氢骆驼蓬碱(2.12g,10mmol)和DMF(50ml)，搅拌均匀后加入NaH(0.8g,20mmol)搅拌10min，再加入1‐溴‐2‐甲基丙烷（1.78ml,15mmol）常温搅拌，TLC跟踪检测。反应完毕后，将反应液倒入200ml冰水中，乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，水洗、饱和盐水洗。向有机相中加入饱和氯化氢‐乙醇溶液至pH=2‐3，减压蒸馏，丙酮结晶，过滤得黄色固体。将上述固体溶于100ml水，用NaHCO3调节pH值为8‐9，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水洗、饱和盐水洗。有机相用无水硫酸钠除水，活性炭脱色，过滤，减压蒸馏，得到白色固体2.06g。收率76.9%。
（b）9‐异丁基‐1‐甲基‐β‐咔啉‐7‐醇的合成：
在100ml圆底烧瓶中依次加入9‐异丁基‐7‐甲氧基‐1‐甲基‐β‐咔啉(1.88g,7mmol)、氢溴酸(30ml)、冰乙酸(10ml)、乙酸酐(20ml),反应混合液随后加热回流10h，TLC跟踪检测。反应完毕后，先将混合液冷却至室温，然后倒入200ml冷水中，并用NaOH溶液调节pH=6‐7，析出的固体用漏斗过滤，水充分洗涤，得到的固体干燥后用无水乙醇重结晶，得白色固体（1.56g，87.6％）。1H‐NMR(500MHz,DMSO‐d6)δ9.70(1H,s);8.13(1H,d,J=5.0Hz);7.95(1H,d,J=8.5Hz);7.79(1H,d,J=5.0Hz);6.93(1H,s);6.72(1H,d,J=8.5Hz),4.26(2H,d,J=7.5Hz);2.90(3H,s);2.11‐2.17(1H,m);0.86(6H,s).13C NMR(75MHz,DMSO‐d6)δ:158.9,144.2,140.8,138.2,135.4,129.5,123.0,113.8,112.6,110.4,96.6,51.6,30.9,23.9,20.5.
制备例7
9‐异丙基‐1‐甲基‐β‐咔啉‐7‐醇的合成：
（a）7‐甲氧基‐9‐异丙基‐1‐甲基‐β‐咔啉的合成：
在100ml茄形瓶中加入KI(3.32g,20mmol)溶于DMF(15ml)中，再加入溴代 异丙烷(1.74ml,15mmol)搅拌过夜。在上述溶液中加入去氢骆驼蓬碱(2.12g,10mmol)搅拌均匀后，再加入NaH(0.8g,20mmol)常温搅拌，TLC跟踪检测。反应完毕后，将反应液倒入200ml冰水中，乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，水洗、饱和盐水洗。向有机相中加入饱和氯化氢‐乙醇溶液至pH=2‐3，减压蒸馏，丙酮重结晶，过滤得黄色固体。将上述固体溶于100ml水，用NaHCO3调节pH值为8‐9，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水洗、饱和盐水洗。有机相用无水硫酸钠除水，活性炭脱色，过滤，减压蒸馏，得白色固体（1.97g,77.6%），无需纯化，可直接用于下一步反应。
（b）9‐异丙基‐1‐甲基‐β‐咔啉‐7‐醇的合成：
在100ml圆底烧瓶中依次加入7‐甲氧基‐9‐异丙基‐1‐甲基‐β‐咔啉(1.91g,7.5mmol)、氢溴酸(30ml)、冰乙酸(10ml)、乙酸酐(20ml),反应混合液随后加热回流10h，TLC跟踪检测。反应完毕后，先将混合液冷却至室温，然后倒入200ml冷水中，并用NaOH溶液调节pH=6‐7，析出的固体用漏斗过滤，水充分洗涤，得到的固体干燥后用无水乙醇重结晶，得白色固体（1.43g，79.4％）。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23‐8.25(1H,d,J=5.6Hz,H‐3);8.00‐8.03(1H,d,J=8.8Hz,H‐5),7.81‐7.82(1H,d,J=5.2Hz,H‐4),7.11‐7.12(1H,d,J=2.4Hz,H‐6),6.90‐6.93(1H,d,J=2.0Hz,H‐8),5.47‐5.51(1H,m,CH(CH3)2),3.12(3H,s,CH3),1.72‐1.73(6H,d,J=6.0Hz,CH(CH3)2)。
制备例8
9‐(3‐苯基)丙基‐1‐甲基‐β‐咔啉‐7‐醇的合成：
（a）9‐(3‐苯基)丙基‐7‐甲氧基‐1‐甲基‐β‐咔啉的合成：
在100ml茄形瓶中加入KI(3.32g,20mmol)溶于DMF(15ml)中，再加入1‐溴‐3‐苯基丙烷(2.05ml,15mmol)搅拌过夜。在上述溶液中加入去氢骆驼蓬碱(2.12g,10mmol)搅拌均匀后，再加入NaH(0.8g,20mmol)常温搅拌，TLC跟踪检测。反应 完毕后，将反应液倒入200ml冰水中，乙酸乙酯萃取3次。合并有机相，水洗、饱和盐水洗。向有机相中加入饱和氯化氢‐乙醇溶液至pH=2‐3，减压蒸馏，丙酮重结晶，过滤得黄色固体。将上述固体溶于100ml水，用NaHCO3调节pH值为8‐9，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，水洗、饱和盐水洗。有机相用无水硫酸钠除水，活性炭脱色，过滤，减压蒸馏，得到白色固体2.72g。收率82.4%。
（b）9‐(3‐苯基)丙基‐1‐甲基‐β‐咔啉‐7‐醇的合成：
在100ml圆底烧瓶中依次加入9‐(3‐苯基)丙基‐7‐甲氧基‐1‐甲基‐β‐咔啉(2.64g,8mmol)、氢溴酸(30ml)、冰乙酸(10ml)、乙酸酐(20ml),反应混合液随后加热回流10h，TLC跟踪检测。反应完毕后，先将混合液冷却至室温，然后倒入200ml冷水中，并用NaOH溶液调节pH=6‐7，析出的固体用漏斗过滤，水充分洗涤，得到的固体干燥后用无水乙醇重结晶，得白色固体（1.97g，77.9％）。1H‐NMR(500MHz,DMSO‐d6)δ9.74(1H,s);8.11(1H,d,J=5.0Hz);7.95(1H,d,J=8.5Hz);7.77(1H,d,J=5.0Hz);7.17‐7.30(5H,m);6.87‐6.88(1H,m);6.74‐6.76(1H,m);4.45(2H,t,J=7.0Hz);2.77(3H,s);2.72(2H,t,J=7.0Hz);1.98‐2.05(2H,m).13C NMR(75MHz,DMSO‐d6)δ:175.9,159.1,143.7,141.6,140.7,138.0,135.0,129.5,129.0,126.6,123.2,113.9,112.7,110.5,95.8,44.4,33.0,32.5,23.4.
实施例
实施例1：
双β‐咔啉化合物（1‐2）的合成工艺：
1,9‐二甲基‐β‐咔啉‐7‐醇（2mmol），DMF(30ml)，95％NaH(8mmol)，二卤代烷烃（1mmol）混合，常温搅拌反应4h，80℃反应8‐24h，TLC跟踪检测(展开剂：丙酮/石油醚=1/1)。反应完毕，将反应混合物倒入100ml水中，常温搅拌2h，乙酸乙酯萃取，合并萃取液，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析，丙酮：石油醚＝1：1洗脱，收集目标产物，减压浓缩至干，得白色固体。
1,3‐双（1‐甲基‐9‐甲基‐β‐咔啉‐7‐氧‐）丙烷（1）：
收率45％；mp>270℃；FAB‐MS m/z(M+1)465;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27‐8.28(2H,d,J=5.2Hz,H‐3);7.97‐7.99(2H,d,J=8.8Hz,H‐5),7.74‐7.75(2H,d,J=5.2Hz,H‐4),6.89‐6.94(4H,m,H‐6,H‐8),4.36‐4.39(4H,t,J=6.0Hz,OCH2),4.07(6H,s,NCH3),3.07(6H,s,CH3),2.42‐2.45(2H,m,OCH2CH2).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.4,141.9,139.8,138.0,135.2,129.6,122.0,114.9,112.2,109.3,94.2,67.7,39.6,23.7,15.4
1,6‐双（1‐甲基‐9‐甲基‐β‐咔啉‐7‐氧‐）己烷（2）：
收率45％；FAB‐MS m/z(M+1)507;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.47‐8.45(2H,d,J=5.2Hz,H‐3);7.90‐7.92(2H,d,J=8.8Hz,H‐5),7.80‐7.82(2H,d,J=5.2Hz,H‐4),6.89‐6.94(4H,m,H‐6,H‐8),4.35‐4.38(4H,t,J=6.0Hz,OCH2),3.88(6H,s,NCH3),3.03(6H,s,CH3),1.79‐1.81(4H,m,OCH2CH2);1.51‐1.53(4H,m,OCH2CH2CH2)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.2,142.4,140.1,138.1,134.6,130.4,122.4,115.0,111.9,109.1,93.6,68.2,39.6,29.3,23.7,15.5
实施例2：
双β‐咔啉化合物（3‐4）的合成工艺：
9‐乙基‐1‐甲基‐β‐咔啉7‐醇（2mmol），DMF(30ml)，95％NaH(8mmol)，二卤代烷烃（1mmol）混合，常温搅拌反应4h，80℃反应8‐24h，TLC跟踪检测(展开剂：丙酮：石油醚=1:1)。反应完毕后，将反应混合物倒入100ml水中，常温搅拌2h，乙酸乙酯萃取，合并萃取液，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析，丙酮：石油醚＝1：1洗脱，收集目标产物，减压浓缩至干，得白色固体。
1,4‐双（1‐甲基‐9‐乙基‐β‐咔啉‐7‐氧‐）丁烷（3）：
收率57％。mp:287.8～289.3℃。FAB‐MS m/z(M+1)507;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28‐8.29(2H,d,J=4.8Hz,H‐3);7.96‐7.98(2H,d,J=8.8Hz,H‐5),7.72‐7.73(2H,d,J=5.2Hz,H‐4),6.86‐6.91(4H,m,H‐6,H‐8),4.48‐4.53(4H,m,NCH2CH3),4.23(4H,m,OCH2),3.01(6H,s,CH3),2.14(4H,m,OCH2CH2),1.41‐1.45(4H,t,J=7.2Hz,NCH2CH3)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.2,142.6,140.5,138.2,135.1,129.3,122.4,115.3,112.2,109.0,93.8,67.9,39.4,26.1,23.3,15.5
1,7‐双（1‐甲基‐9‐乙基‐β‐咔啉‐7‐氧‐）庚烷（4）：
收率64.2％。mp>270℃。FAB‐MS m/z(M+1)549;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.26‐8.28(2H,d,J=4.8Hz,H‐3);7.95‐7.97(2H,d,J=8.4Hz,H‐5),7.72‐7.74(2H,d,J=5.6Hz,H‐4),6.86‐6.90(4H,m,H‐6,H‐8),4.50‐4.55(4H,m,NCH2CH3),4.10‐4.13(4H,m,OCH2),3.03(6H,s,CH3),1.87‐1.92(4H,m,OCH2CH2),1.52‐1.62(6H,m,OCH2CH2CH2CH2);1.41‐1.45(6H,t,CH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.5,142.8,140.2,137.7,134.9,129.6,122.4,115.1,112.2,109.2,93.7,68.4,39.4,29.2,29.1,26.0,22.9,15.5
实施例3：
双β‐咔啉化合物（5‐7）的合成工艺：
9‐正丁基‐1‐甲基‐β‐咔啉‐7‐醇（2mmol），DMF(30ml)，95％NaH(8mmol)，二卤代烷烃（1mmol）混合，常温搅拌反应4h，80℃反应8‐24h，TLC跟踪检测(展开剂：丙酮：石油醚=1:1)。反应完毕后，将反应混合物倒入100ml水中，常温搅拌2h，乙酸乙酯萃取，合并萃取液，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析，丙酮：石油醚＝1：1洗脱，收集目标产物，减压浓缩至干，得白色固体。
1,5‐双（1‐甲基‐9‐正丁基‐β‐咔啉‐7‐氧‐）戊烷（5）：
收率48％。mp>270℃。FAB‐MS m/z(M+1)577;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27‐8.29(2H,d,J=5.2Hz,H‐3);7.96‐7.98(2H,d,J=8.8Hz,H‐5),7.74‐7.75(2H,d,J=5.2Hz,H‐4),6.86‐6.91(4H,m,H‐6,H‐8),4.42‐4.46(4H,t,J=8.0Hz,CH3CH2CH2CH2),4.15‐4.18(4H,t,J=6.4Hz,OCH2),3.03(6H,s,CH3),1.98‐2.04(4H,m,CH3CH2CH2CH2),1.78‐1.84(6H,m,OCH2CH2CH2CH2CH2O),1.41‐1.47(4H,m,CH3CH2CH2CH2),0.96‐1.00(6H,t,J=7.2Hz,CH3CH2CH2CH2)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.4,142.9,140.3,137.9,135.2,129.3,121.8,115.3,112.4,109.0,94.0,68.7,44.6,32.7,29.3,26.4,23.3,22.1,14.0
1,6‐双（1‐甲基‐9‐正丁基‐β‐咔啉‐7‐氧‐）己烷（6）：B‐7‐3
收率55％。mp:135.6～137.1℃。FAB‐MS m/z(M+1)591;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28‐8.29(2H,d,J=5.6Hz,H‐3);7.98‐8.00(2H,d,J=8.8Hz,H‐5),7.81‐7.82(2H,d,J=5.2Hz,H‐4),6.91‐6.94(2H,dd,J=8.8Hz,H‐6),6.87(2H,d,J=1.6Hz,H‐8),4.44‐4.48(4H,t,J=8.0Hz,NCH2CH2CH2CH3),4.13‐4.16(4H,t,J=6.4Hz,OCH2),3.11(6H,s,CH3),1.93‐1.95(4H,m,OCH2CH2),1.80‐1.83(4H,m,OCH2CH2CH2),1.67(4H,m,NCH2CH2CH2CH3),1.42‐1.48(4H,m,NCH2CH2CH2CH3),0.97‐1.00(6H,t,J=7.2Hz,NCH2CH2CH2CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.3,143.1,140.4,138.0,135.3,129.4,122.3,115.1,112.2,108.9,94.1,68.2,44.6,32.7,29.3,25.9,23.2,20.1,13.9
1,8‐双（1‐甲基‐9‐正丁基‐β‐咔啉‐7‐氧‐）辛烷（7）：
收率52％。mp:141.9～143.3℃。FAB‐MS m/z(M+1)619;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27‐8.28(2H,d,J=5.6Hz,H‐3);7.96‐7.98(2H,d,J=8.8Hz,H‐5),7.75‐7.77(2H,d,J=5.2Hz,H‐4),6.86‐6.91(4H,m,H‐6,H‐8),4.44‐4.48(4H,t,J=8.0Hz,CH3CH2CH2CH2),4.09‐4.13(4H,t,J=6.4Hz,OCH2),3.06(6H,s,CH3),1.79‐1.91(8H,m,CH3CH2CH2CH2,OCH2CH2),1.42‐1.58(12H,m,CH3CH2CH2CH2,OCH2CH2CH2CH2),0.96‐1.00(6H,t,J=7.2Hz,CH3CH2CH2CH2).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.3,143.1,140.4,138.0,135.3,129.4,122.3,115.1,112.2,108.9,94.1,68.2,44.6,32.7,29.3,26.1,23.3,20.1,13.9
实施例4：
双β‐咔啉化合物（8‐9）的合成工艺：
9‐正己基‐1‐甲基‐β‐咔啉‐7‐醇（2mmol），DMF(30ml)，95％NaH(8mmol)，二卤代烷烃（1mmol）混合，常温搅拌反应4h，80℃反应8‐24h，TLC跟踪检测(展开剂：丙酮：石油醚=1:1)。反应完毕后，将反应混合物倒入100ml水中，常温搅拌2h，乙酸乙酯萃取，合并萃取液，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析，丙酮：石油醚＝1：1洗脱，收集目标产物，减压浓缩至干，得浅黄色固体。
1,5‐双（1‐甲基‐9‐正己基‐β‐咔啉‐7‐氧‐）戊烷（8）：
收率54％。mp:108.1～109.5℃。FAB‐MS m/z(M+1)633;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27‐8.29(2H,d,J=5.2Hz,H‐3);7.96‐7.98(2H,d,J=8.4Hz,H‐5),7.75‐7.76(2H,d,J=5.2Hz,H‐4),6.86‐6.91(4H,m,H‐6,H‐8),4.41‐4.45(4H,t,J=8.0Hz,NCH2CH2CH2CH2CH2CH3),4.15‐4.18(4H,t,J=6.4Hz,OCH2),3.04(6H,s,CH3),1.98‐2.02(4H,m,OCH2CH2),1.79‐1.83(6H,m,NCH2CH2CH2CH2CH2CH3,OCH2CH2CH2),1.30‐1.44(12H,m,NCH2CH2CH2CH2CH2CH3),0.87‐0.90(6H,t,J=7.2Hz,NCH2CH2CH2CH2CH2CH3)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.2,143.0,140.5,138.1,135.2,129.3,122.3,115.1,112.2,108.9,94.1,68.2,44.8,31.5,30.5,29.1,26.5,23.3,22.9,22.5,13.9
1,8‐双（1‐甲基‐9‐正己基‐β‐咔啉‐7‐氧‐）辛烷（9）：
收率42％。mp:137.6～138.9℃。FAB‐MS m/z(M+1)675;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27‐8.29(2H,d,J=5.2Hz,H‐3);7.97‐7.99(2H,d,J=8.4Hz,H‐5),7.77‐7.79(2H,d,J=5.6Hz,H‐4),6.86‐6.92(4H,m,H‐6,H‐8),4.43‐4.47(4H,t,J=8.0Hz,NCH2CH2CH2CH2CH2CH3),4.09‐4.13 (4H,t,J=6.4Hz,OCH2),3.08(6H,s,CH3),1.80‐1.91(8H,m,OCH2CH2,NCH2CH2CH2CH2CH2CH3),1.26‐1.57(20H,m,OCH2CH2CH2CH2,NCH2CH2CH2CH2CH2CH3),0.87‐0.90(6H,t,J=7.2Hz,NCH2CH2CH2CH2CH2CH3)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.3,143.1,140.4,139.0,135.2,131.3,122.7,115.1,112.2,109.0,94.0,68.4,44.9,31.5,30.5,29.3,26.5,26.1,23.2,22.5,13.9
实施例5：
双β‐咔啉化合物（10‐12）的合成工艺：
9‐正辛基‐1‐甲基‐β‐咔啉‐7‐醇（2mmol），DMF(30ml)，95％NaH(8mmol)，二卤代烷烃（1mmol）混合，常温搅拌反应4h，80℃反应8‐24h，TLC跟踪检测(展开剂：丙酮：石油醚=1:1)。反应完毕后，将反应混合物倒入100ml水中，常温搅拌2h，乙酸乙酯萃取，合并萃取液，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析，丙酮：石油醚＝1：1洗脱，收集目标产物，减压浓缩至干，得白色固体。
1,3‐双（1‐甲基‐9‐正辛基‐β‐咔啉‐7‐氧‐）丙烷（10）：
收率46％。mp:106.3～107.6℃。FAB‐MS m/z(M+1)661;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27‐8.29(2H,d,J=5.2Hz,H‐3);7.98‐8.00(2H,d,J=8.4Hz,H‐5),7.76‐7.77(2H,d,J=5.6Hz,H‐4),6.89‐6.95(4H,m,H‐6,H‐8),4.41‐4.45(4H,t,J=8.0Hz,CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),4.36‐4.39(4H,t,J=6.0Hz,OCH2),3.04(6H,s,CH3),2.43‐2.46(2H,m,OCH2CH2),1.77‐1.85(2H,m,CH2CH2(CH2)5CH3),1.20‐1.45(20H,m,CH2CH2(CH2)5CH3),0.84‐0.88(6H,t,J=6.8Hz,CH2CH2(CH2)5CH3)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.0,143.0,140.5,138.1,135.3,129.3,122.3,115.3,112.2,109.0,94.1,64.9,44.9,31.7,30.5,29.5,29.3,29.1,26.9,23.3,22.6,14.0
1,6‐双（1‐甲基‐9‐正辛基‐β‐咔啉‐7‐氧‐）己烷（11）：
收率44％。mp:107.0～108.1℃。FAB‐MS m/z(M+1)704;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.28‐8.29(2H,d,J=6.0Hz,H‐3);7.99‐8.02(2H,d,J=8.8Hz,H‐5),7.86‐7.87(2H,d,J=5.2Hz,H‐4),6.94‐6.96(2H,d,J=8.8Hz,H‐6),6.87(2H,d,J=2.0Hz,H‐8),4.44‐4.48(4H,t,J=8.0Hz,CH2(CH2)5CH2CH3),4.13‐4.17(4H,t,J=6.4Hz,OCH2),3.17(6H,s,CH3),1.67‐1.95(12H,m,CH2CH2(CH2)5CH3),OCH2CH2CH2),1.20‐1.45(20H,m,CH2CH2(CH2)5CH3),0.85‐0.88(6H,t,J=6.8Hz,CH2CH2(CH2)5CH3)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.2,143.0,140.5,138.1,135.3,129.3,122.3,115.1,112.2,108.8,94.1,68.2,44.9,31.7,30.5,29.36,29.32,29.1,26.9,23.4,22.6,14.0
1,9‐双（1‐甲基‐9‐正辛基‐β‐咔啉‐7‐氧‐）壬烷（12）：
收率49％。mp:95.2～96.6℃。FAB‐MS m/z(M+1)746;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(d,J=5.5Hz,2H,H‐3),7.99(d,J=8.6Hz,2H,H‐5),7.83(d,J=5.3Hz,2H,H‐4),6.93(d,J=8.6Hz,2H,H‐6),6.86(d,J=1.9Hz,2H,H‐8),4.47‐4.43(t,4H,J=8.0Hz,CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH2CH3),4.11(t,J=6.5Hz,4H,OCH2),3.13(s,6H,CH3),1.92‐1.79(m,8H,OCH2CH2,CH2CH2(CH2)5CH3),1.55(m,4H,OCH2CH2CH2),1.49‐1.19(m,15H,CH2CH2(CH2)5CH3,OCH2CH2CH2CH2CH2),0.89‐0.85(t,J=6.9Hz,6H,CH2CH2(CH2)5CH3).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.3,143.1,140.4,137.9,135.2,129.4,122.3,115.1,112.2,109.0,94.1,68.4,44.9,31.7,30.5,29.5,29.38,29.32,29.1,26.9,26.1,23.2,22.6,14.0
实施例6：
双β‐咔啉化合物（13‐15）的合成工艺：
9‐异丁基‐1‐甲基‐β‐咔啉‐7‐醇（2mmol），DMF(30ml)，95％NaH(8mmol)，二卤代烷烃（1mmol）混合，常温搅拌反应4h，80℃反应8‐24h，TLC跟踪检测(展开剂：丙酮：石油醚=1:1)。反应完毕后，将反应混合物倒入100ml水中，常温搅拌2h，乙酸乙酯萃取，合并萃取液，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析，丙酮：石油醚＝1：1洗脱，收集目标产物，减压浓缩至干，得白色固体。
1,4‐双（1‐甲基‐9‐异丁基‐β‐咔啉‐7‐氧‐）丁烷（13）：
收率56％。mp:187.9～188.1℃。FAB‐MS m/z(M+1)563;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29‐8.30(2H,d,J=5.2Hz,H‐3);7.98‐8.00(2H,d,J=8.8Hz,H‐5),7.79‐7.80(2H,d,J=5.2Hz,H‐4),6.88‐6.93(4H,m,H‐6,H‐8),4.26‐4.28(4H,d,J=8.0Hz,CH2CH(CH3)2),4.22(4H,m,OCH2),3.06(6H,s,CH3),2.24‐2.27(2H,m,CH2CH(CH3)2),2.14(4H,m,OCH2CH2),0.92‐0.94(12H,d,J=6.4Hz,CH2CH(CH3)2)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.2,143.8,140.2,137.4,135.4,129.8,122.3,114.9,112.3,109.3,94.8,67.9,51.8,30.5,26.1,23.1,20.2
1,7‐双（1‐甲基‐9‐异丁基‐β‐咔啉‐7‐氧‐）庚烷（14）：
收率62％。mp:123.3～124.6℃。FAB‐MS m/z(M+1)605;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40‐8.41(2H,d,J=5.2Hz,H‐3);7.94‐7.97(2H,d,J=8.8Hz,H‐5),7.83‐7.84(2H,d,J=5.2Hz,H‐4),6.85‐6.90(4H,m,H‐6,H‐8),4.07‐4.12(4H,d,J=8.0Hz,CH2CH(CH3)2),4.22(4H,m,OCH2),3.05(6H,s,CH3),2.24‐2.42(2H,m,CH2CH(CH3)2),1.88‐1.92(4H,m,OCH2CH2),1.53‐1.62(6H,m,OCH2CH2CH2CH2CH2),0.98‐1.00(12H,d,CH2CH(CH3)2)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.2,143.6,140.4,137.2,135.5,129.5,122.6,114.9,112.3,109.0,94.8,68.3,51.7,50.9,30.5,28.8,26.1,23.5,20.2
1,10‐双（1‐甲基‐9‐异丁基‐β‐咔啉‐7‐氧‐）癸烷（15）：
收率48.5％。mp:115.8～116.9℃。FAB‐MS m/z(M+1)647;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27‐8.29(2H,d,J=5.6Hz,H‐3);7.95‐7.97(2H,d,J=8.8Hz,H‐5),7.73‐7.74(2H,d,J=5.2Hz,H‐4),6.86‐6.88(4H,m,H‐6,H‐8),4.26‐4.28(4H,d,J=8.0Hz,CH2CH(CH3)2),4.07‐4.10(4H,t,J=6.4Hz,OCH2),3.00(6H,s,CH3),2.24‐2.28(2H,m,CH2CH(CH3)2),1.82‐1.88(4H,m,OCH2CH2),1.51‐1.55(4H,m,OCH2CH2CH2),1.38(8H,m,OCH2CH2CH2CH2CH2),0.92‐0.94(12H,d,J=6.4Hz,CH2CH(CH3)2)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.1,143.6,140.5,138.2,135.6,129.4,122.1,114.9,112.1,109.0,94.8,68.4,51.7,30.5,29.52,29.44,29.36,26.1,23.6,20.2
实施例7：
双β‐咔啉化合物（16）的合成工艺：
9‐异丙基‐1‐甲基‐β‐咔啉‐7‐醇（2mmol），DMF(30ml)，95％NaH(8mmol)，二卤代烷烃（1mmol）混合，常温搅拌反应4h，80℃反应8‐24h，TLC跟踪检测(展开剂：丙酮：石油醚=1:1)。反应完毕后，将反应混合物倒入100ml水中，常温搅拌2h，乙酸乙酯萃取，合并萃取液，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析，丙酮：石油醚＝1：1洗脱，收集目标产物，减压浓缩至干，得白色固体。
1,9‐双（1‐甲基‐9‐异丙基‐β‐咔啉‐7‐氧‐）壬烷（16）：
收率56.2％。mp:131.3～132.3℃。FAB‐MS m/z(M+1)605;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.26‐8.27(2H,d,J=5.6Hz,H‐3);7.99‐8.01(2H,d,J=8.8Hz,H‐5),7.80‐7.81(2H,d,J=5.2Hz,H‐4),7.12‐7.13(2H,d,J=2.4Hz,H‐6),6.90‐6.93(2H,dd,J=2.0Hz,H‐8),5.47‐5.51(2H,m,CH(CH3)2),4.08‐4.11(4H,t,J=6.4Hz,OCH2),3.12(6H,s,CH3),1.84‐1.90(4H,m,OCH2CH2),1.72‐1.73(6H,d,J=6.0Hz,CH(CH3)2),1.55(4H,m,OCH2CH2CH2),1.43(4H,m,OCH2CH2CH2CH2CH2CH2)。13C NMR(100MHz,CDCl3):δ159.4,141.3,140.2,137.7,135.9,129.3,122.2,116.5,112.0,108.5,97.9,68.5,48.0,29.5,29.39,26.1,24.6,21.2
实施例8：
双β‐咔啉化合物（17‐20）的合成工艺：
9‐(3‐苯基)丙基‐1‐甲基‐β‐咔啉‐7‐醇（2mmol），DMF(30ml)，95％NaH(8mmol)，二卤代烷烃（1mmol）混合，常温搅拌反应4h，80℃反应8‐24h，TLC跟踪检测(展开剂：丙酮：石油醚=1:1)。反应完毕后，将反应混合物倒入100ml水中，常温搅拌2h，乙酸乙酯萃取，合并萃取液，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，硅胶柱层析，丙酮：石油醚＝1：1洗脱，收集目标产物，减压浓缩至干，得白色固体。
1,4‐双（1‐甲基‐9‐苯丙基‐β‐咔啉‐7‐氧‐）丁烷（17）：
收率47.2％。mp:190.0～191.7℃。FAB‐MS m/z(M+1)687;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.26‐8.28(2H,d,J=5.6Hz,H‐3);7.95‐7.97(2H,d,J=8.8Hz,H‐5),7.75‐7.76(2H,d,J=5.2Hz,H‐4),7.18‐7.32(10H,m,Ar‐H),6.89‐6.91(2H,dd,J=8.8Hz,H‐6),6.64‐6.65(1H,d,J=1.6Hz,H‐8),4.40‐4.44(4H,t,J=8.0Hz,ArCH2CH2CH2),4.11(4H,t,J=6.4Hz,OCH2),2.91(6H,s,CH3),2.72‐2.76(4H,t,J=7.2Hz,ArCH2CH2CH2),2.11‐2.18(8H,m,ArCH2CH2CH2,OCH2CH2).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.6,143.2,141.41,141.18,138.5,135.9,129.3,128.8,126.5,122.5,115.3,112.3,109.6,94.0,68.2,44.3,33.2,32.1,26.4,23.4
1,6‐双（1‐甲基‐9‐苯丙基‐β‐咔啉‐7‐氧‐）己烷（18）：
收率45％。mp>270℃。FAB‐MS m/z(M+1)715;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.26‐8.27(2H,d,J=5.6Hz,H‐3);7.95‐7.97(2H,d,J=8.8Hz,H‐5),7.77‐7.78(2H,d,J=5.2Hz,H‐4),7.20‐7.34(10H,m,Ar‐H),6.88‐6.91(2H,dd,J=8.8Hz,H‐6),6.65(1H,d,J=1.6Hz,H‐8),4.42‐4.46(4H,t,J=8.0Hz,ArCH2CH2CH2),4.01‐4.04(4H,t,J=6.4Hz,OCH2),2.93(6H,s,CH3),2.74‐2.78(4H,t,J=7.2Hz,ArCH2CH2CH2),2.11‐2.19(4H,m,ArCH2CH2CH2),1.92‐1.93(4H,m,OCH2CH2),1.66‐1.68(4H,m,OCH2CH2CH2).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.4,143.0,140.6,140.4,138.0,135.2,130.9,129.5,128.8,128.4,126.3,122.3,115.0,112.2,109.4,93.7,68.1,44.3,32.9,31.7,29.3,26.0,22.6
1,7‐双（1‐甲基‐9‐苯丙基‐β‐咔啉‐7‐氧‐）庚烷（19）：
收率49％。mp:101.1～102.4℃。FAB‐MS m/z(M+1)729;1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.27(d,J=5.3Hz,2H,H‐3),7.95(d,J=8.6Hz,2H,H‐5),7.76(d,J=5.3Hz,2H,H‐4),7.37‐7.28(m,4H,Ar‐H),7.28‐7.21(m,6H,Ar‐H),6.89(dd,J=8.6,2.1Hz,2H,H‐6),6.65(d,J=2.0Hz,2H,H‐8),4.52‐4.34(m,4H,ArCH2CH2CH2),4.01(t,J=6.4Hz,4H,OCH2),2.93(s,6H,CH3),2.76(t,J=7.2Hz,4H,ArCH2CH2CH2),2.21‐2.09(m,4H,ArCH2CH2CH2),1.95‐1.81(m,4H,OCH2CH2),1.59(m,4H,OCH2CH2CH2),1.36‐1.15(m,2H,OCH2CH2CH2CH2).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.4,143.1, 140.6,140.3,137.8,135.1,129.5,128.6,128.4,126.3,122.3,114.9,112.2,109.4,93.6,68.2,44.0,32.9,31.7,29.2,26.1,22.8
1,10‐双（1‐甲基‐9‐苯丙基‐β‐咔啉‐7‐氧‐）癸烷（20）：
收率56％。mp:122.8～124.5℃。FAB‐MS m/z(M+1)772;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(d,J=5.4Hz,2H,H‐3),7.97(d,J=8.7Hz,2H,H‐5),7.82(d,J=4.9Hz,2H,H‐4),7.33‐7.21(m,10H,Ar‐H),6.92(dd,J=8.7,1.9Hz,2H,H‐6),6.64(d,J=2.0Hz,2H,H‐8),4.53–4.37(m,4H,ArCH2CH2CH2),3.99(t,J=6.4Hz,4H,OCH2),2.98(s,6H,CH3),2.78(t,J=7.1Hz,4H,ArCH2CH2CH2),2.18–2.14(m,4H,ArCH2CH2CH2),1.88‐1.84(m,4H,OCH2CH2),1.88‐1.84(m,4H,OCH2CH2),1.54(m,4H,OCH2CH2CH2),1.41((m,8H,OCH2CH2CH2CH2CH2).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.5,143.2,140.6,140.2,137.5,135.1,129.7,128.6,128.4,126.3,122.4,114.9,112.2,109.6,93.6,68.4,65.8,44.0,32.9,31.7,29.3,26.1,22.7.
实施例9：
双β‐咔啉化合物（21‐22）的合成工艺：
1‐甲基‐β‐咔啉‐7‐醇（2mmol），DMF(30ml)，碳酸钾(6mmol)，二卤代烷烃（1mmol）混合，80℃搅拌反应8‐16小时，TLC跟踪检测(展开剂：丙酮：石油醚=1:1)。反应完毕后，将反应混合物倒入100ml冷水中，常温搅拌10分钟，乙酸乙酯萃取，合并萃取液，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得浅黄色固体，无水乙醇重结晶，得白色固体。
1,3‐双（1‐甲基‐β‐咔啉‐7‐氧‐）丙烷（21）：
收率32％。FAB‐MS m/z(M+1)437;1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.40(s,1H),8.14‐15(2H,d,J=4.8Hz,H‐3),8.05‐8.07(2H,d,J=8.8Hz,H‐5),7.80‐7.81(2H,d,J=5.2Hz,H‐4),7.05‐7.06(2H,d,J=2.0Hz,H‐6),6.88‐6.90(2H,m,H‐8),4.31(4H,t,J=6.4Hz,OCH2),3.33(6H,s,CH3),2.38‐2.27(2H,m,OCH2CH2).13C NMR(400MHz,DMSO):δ159.2,141.7,141.1,137.6,134.4,127.0, 122.5,114.8,111.8,109.2,95.2,64.4,28.6,20.2.
1,5‐双（1‐甲基‐β‐咔啉‐7‐氧‐）戊烷（22）：
收率42％。FAB‐MS m/z(M+1)465;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.23(2H,s,NH);8.32‐8.33(2H,d,J=4.8Hz,H‐3);8.03‐8.05(2H,d,J=8.8Hz,H‐5),7.84‐7.85(2H,d,J=5.2Hz,H‐4),6.96‐6.99(4H,m,H‐6,H‐8),4.23‐4.25(4H,t,J=6.4Hz,OCH2),3.07(6H,s,CH3),2.06‐2.14(4H,m,OCH2CH2),1.76‐1.79(2H,m,OCH2CH2CH2).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ160.7,142.4,141.5,138.6,135.4,128.2,122.6,115.7,112.1,109.6,93.5,67.9,27.1,23.7,18.6
药理实验
试验例1体外抗癌筛选试验
分别将生长状态良好、处于对数生长期的细胞株以1×104个/ml的浓度接种于96孔板，置于37℃、含5%CO2的培养箱中培养24小时，弃旧液，换新鲜培养液，加入灭菌处理的待测化合物，继续培养48小时后，弃去培养液，每孔加20ul含5mg/ml MTT的RPMI1640培养液，继续培养4小时，小心除去上清后，每孔加入100μl的DMSO，振荡约10min溶解沉淀，随后用酶标仪检测OD值，波长490nm。用下式求出每一样品浓度下的细胞存活率：
存活率%＝样品组平均OD值/对照组平均OD值×100%
以细胞存活率对药物浓度对数作图，按作图法求出每个样品的IC50值。
试验结果见表1。
表1双β‐咔啉碱衍生物的化学结构与抗肿瘤活性总表（IC50,μM）
| 化合物编号 | HepG2 | HT‐29 | Blu‐87 | 22RV1 | 786‐0 | MCF‐7 | BGC |
| 1 | 26.0 | 65.4 | 104 | 73.3 | 23.2 | >200 | 120 |
| 4 | >200 | 29.0 | 72.8 | 12.8 | >200 | >200 | ‐ |
| 5 | 2.5 | 15.5 | 2.8 | 27.6 | 22.5 | >200 | >200 |
| 6 | 13.0 | 6.1 | 68.1 | 7.6 | >200 | >200 | >200 |
| 8 | 72.3 | 60.1 | 32.3 | 29.5 | 19.9 | 25.1 | 42.6 |
| 9 | 57.1 | 14.0 | 32.1 | 15.7 | >200 | >200 | >200 |
| 10 | 11.8 | 3.4 | 6.1 | 4.9 | 81.9 | 98.5 | >200 |
| 14 | 9.9 | 8.4 | 13.3 | 10.3 | 30.5 | 53.0 | ‐ |
| 16 | 9.7 | 3.4 | >200 | 6.5 | 4.2 | 6.0 | ‐ |
[0323]
| 17 | 12.6 | 8.7 | 9.1 | 7.6 | 7.6 | >200 | >200 |
| 20 | >200 | >200 | 2.6 | 15.7 | >200 | >200 | ‐ |
| 21 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| 22 | 12.1 | 8.2 | 25.6 | 156 | >200 | 14.0 | 13.3 |
| 顺铂 | 17.2 | 2.5 | 16.4 | 9.4 | 32.7 | 35.8 | 25.2 |
| 化合物编号 | A375 | KB | SK‐OV‐3 | Eca‐109 | CT26.WT | MFC |
| 1 | 41.2 | 17.6 | 111 | >200 | 73.3 | 18.3 |
| 4 | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ |
| 5 | >200 | 87.4 | 19.6 | >200 | 78.8 | 22.7 |
| 6 | >200 | 101 | 63.0 | >200 | 49.8 | 56.6 |
| 8 | 19.7 | 19.0 | 17.4 | 47.3 | 40.7 | 24.3 |
| 9 | >200 | >200 | 53.2 | >200 | >200 | 98.0 |
| 10 | 92.3 | >200 | 22.0 | >200 | 107 | 49.3 |
| 14 | 89.0 | ‐ | 14.1 | 157 | 51.8 | 39.3 |
| 16 | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ |
| 17 | 191 | 166 | 72.6 | >200 | 28.1 | 53.8 |
| 20 | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ |
| 21 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 | >200 |
| 22 | 126 | 154 | 13.6 | 2.2 | 80.1 | 96.5 |
| 顺铂 | 16.2 | 18.5 | 9.8 | 6.8 | 14.7 | 15.9 |
HepG2(人肝癌细胞系)、HT‐29(人结肠癌细胞系)、Blu‐87(人膀胱癌细胞系)、22RV1(人前列腺癌细胞系)、786‐0(人肾透明细胞腺癌细胞系)、MCF‐7(人乳腺癌细胞系)、BGC(人胃癌细胞系)、A375(人黑色素瘤细胞系)、KB(人口腔上皮癌细胞系)、SK‐OV‐3(人卵巢细胞系)、Eca‐109(人食道癌细胞系)、CT26.WT(小鼠结肠癌细胞系)、MFC(小鼠前胃癌细胞系).
试验例2小鼠急性毒性试验
昆明种小鼠（中科院上海实验动物中心提供，合格证号：沪动合证字第107号），体重19‐20g，雌雄各半。每10只小鼠一组。溶剂采用生理盐水和0.5%CMC‐Na溶液；根据预试结果，各样品设计五档剂量，剂量间距0.8倍。各样品称量后，实验时加少量吐温80湿润助溶，然后逐渐加入0.5%CMC‐Na溶液至所需浓度即可。实验体积0.5ml/20g小鼠。采用单次腹腔给药。取昆明种小鼠，按性别随机 分组，各组按剂量设置分别腹腔给药，观察小鼠给药后的即时反应。死亡动物进行解剖观察，存活动物继续观察二周，并记录二周内动物死亡情况。二周后将存活动物进行解剖，观察实质性脏器的病变，具有实质性病变的脏器作病理检查。根据各组动物的死亡数，以Bliss方法计算药物的半致死剂量（LD50值）；对于毒性较小的化合物求出最大耐受剂量（MTD）。
试验结果见下表2.
试验例3体内抗癌试验
昆明种小鼠（中科院上海实验动物中心提供，合格证号：沪动合证字第107号），体重均为18‐20g，雌雄皆可，每批实验使用同一性别。抗肿瘤实验C57BL/6小鼠及昆明种小鼠8‐10只小鼠一组，阴性对照各为两组；瘤源采用小鼠Lewis肺癌、S180肉瘤(由上海医药工业研究院药理室传代维持)；溶剂采用生理盐水和0.5%CMC‐Na溶液；受试药物设高、低两个剂量组，分别以该药物腹腔单次给药LD50值的1/5、1/10为基准；称取各受试样品，实验时加少量Tween‐80湿润助溶，逐渐加入0.5%CMC‐Na溶液至所需浓度即可。实验体积为0.5ml/20g小鼠。腹腔给药，每天1次，连续给药10天，共给药10次。阴性对照给以等体积的相应溶剂，给药方案均为腹腔途径，每天1次，连续10天。阳性对照环膦酰胺（CTX）按30mg/kg的剂量，每天一次，连续7天。采用体内抗肿瘤腋皮下接种模型：无菌条件下取生长旺盛的瘤源，以匀浆法制备成约1×107/ml的细胞悬液，于相应宿主腋皮下接种0.2ml/鼠，次日按实验设计方案给药，两周左右处死各组动物，剖取肿瘤称重，按下式计算抑瘤率：
抑瘤率%＝[（阴性对照组平均瘤重－给药组平均瘤重）/阴性对照组平均瘤重]×100%
在给药后，同时观察小鼠的即时反应，重点观察是否出现跳跃、震颤、扭曲等神经毒性症状。
试验结果见下表2。
表2双β‐咔啉碱化合物的小鼠急性毒性及抗肿瘤活性试验结果
Claims (23)
1.如通式I所示的双β‐咔啉碱类化合物及其可药用盐，
n选自2-14的整数；
m选自0-12的整数；
R1选自氢、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷硫基、C1‐6烷氧C1‐6烷基、氨基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基‐酯基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2‐6的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R3选自氢、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基羰基、羧基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基羰基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基羰氧基、胺基羰基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基胺基羰基；取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰胺基；
R6选自H、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷硫基、C1‐6烷氧C1‐6烷基、氨基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1‐6 直链或支链烷酰胺基、C2‐6的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R8选自H、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷硫基、C1‐6烷氧C1‐6烷基、氨基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰胺基、C2‐6的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R91和R92独立的选自氢、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷硫基、C1‐6烷氧C1‐6烷基、醛基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基‐酯基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2‐6的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的六元芳基、取代或非取代的含有1‐4个选自N,O或S的杂原子的六元杂芳基；
取代或非取代的六元芳基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1‐6烷基、C1‐6烷氧基、C1‐6烷氨基、C1‐6烷氧C1‐6烷基；
取代或非取代的含有1‐4个选自N,O或S的杂原子的六元杂芳基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1‐6烷基、C1‐6烷氧基、C1‐6烷氨基、C1‐6烷氧C1‐6烷基；
取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基。
2.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其特征在于，
所述的六元芳基选自
所述的含有1‐4个选自N,O或S的杂原子的六元杂环基选自：
3.根据权利要求1‐2项中任意一项的化合物及其可药用盐，其特征在于，
n选自3‐12的整数；
m选自1‐10的整数；
R1选自氢、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷硫基、C1‐4烷氧C1‐4烷基、氨基、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷基‐酯基、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷酰胺基、C2‐4的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R3选自H、C1‐6烷氧基CO‐、C1‐6烷基‐NH‐CO‐；
R6选自H、硝基、卤素、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；
R8选自H、硝基、卤素、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‐4直链或支链烷氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；
取代或非取代的C1‐4直链或支链烷基上的取代基更优选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基。
4.根据权利要求3中的化合物及其可药用盐，其特征在于，
n选自4‐10的整数；
m选自2‐8的整数；
R1选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，
R3选自H、甲氧基‐CO‐、乙氧基‐CO‐、丙氧基‐CO‐、异丙氧基‐CO‐、丁氧基‐CO‐、戊氧基‐CO‐、异戊氧基‐CO‐、甲基‐NH‐CO‐、乙基‐NH‐CO‐、丙基‐NH‐CO‐、异丙基‐NH‐CO‐、丁基‐NH‐CO‐、戊基‐NH‐CO‐、异戊基‐NH‐CO‐；
R6选自H、硝基、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、异戊基、、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、异戊氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；
R8选自H、硝基、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、异戊基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、异戊氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基。
5.根据权利要求1中的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述化合物选自如通式IA所示：
n选自2-14的整数；
a选自0-12的整数；
R1选自氢、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷硫基、C1‐6烷氧C1‐6烷基、氨基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基‐酯基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰氧基、 氨基甲酰基、C2‐6的烯烃、卤素、硝基、氰基；
R9A1和R9A2独立的选自氢、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷硫基、C1‐6烷氧C1‐6烷基、醛基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基‐酯基、取代或非取代的C1‐6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2‐6的烯烃、卤素、硝基、氰基；
取代或非取代的C1‐6直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基。
6.根据权利要求5中的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述化合物选自如通式IAa所示：
n选自2-14的整数；
j选自0-12的整数。
7.根据权利要求5中的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述化合物选自如通式IAb所示：
n选自2-14的整数；
k选自0-12的整数。
8.根据权利要求1中的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述化合物选自如 通式IB所示：
n选自2-14的整数；
b选自1-5的整数；
R9B1和R9B2表示一个多个取代基，独立的选自：氢原子、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1‐6烷基、C1‐6烷氧基、C1‐6烷氨基、C1‐6烷氧C1‐6烷基。
9.根据权利要求1中的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述化合物选自如通式IC所示：
n选自2-14的整数；
c选自1-5的整数；
R9C1和R9C2表示一个多个取代基，独立的选自：氢原子、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1‐6烷基、C1‐6烷氧基、C1‐6烷氨基、C1‐6烷氧C1‐6烷基。
10.根据权利要求1中的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述化合物选自如通式ID所示：
n选自2-14的整数；
d选自1-5的整数；
R9D1和R9D2表示一个多个取代基，独立的选自：：氢原子、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1‐6烷基、C1‐6烷氧基、C1‐6烷氨基、C1‐6烷氧C1‐6烷基。
11.根据权利要求1中的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述化合物选自如通式IE所示：
n选自2-14的整数；
e选自1-5的整数；
R9E1和R9E2表示一个多个取代基，独立的选自：氢原子、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1‐6烷基、C1‐6烷氧基、C1‐6烷 氨基、C1‐6烷氧C1‐6烷基。
12.根据权利要求1中的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述化合物选自如通式IF所示：
n选自2-14的整数；
f选自1-5的整数；
R9F1和R9F2表示一个多个取代基，独立的选自：氢原子、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1‐6烷基、C1‐6烷氧基、C1‐6烷氨基、C1‐6烷氧C1‐6烷基。
13.根据权利要求1中的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述化合物选自如通式IG所示：
n选自2-14的整数；
g选自1-5的整数；
R9G1和R9G2表示一个多个取代基，独立的选自：氢原子、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1‐6烷基、C1‐6烷氧基、C1‐6烷氨基、C1‐6烷氧C1‐6烷基。
14.根据权利要求1中的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述化合物选自如通式IH所示：
n选自2-14的整数；
h选自1-5的整数；
R9H1和R9H2表示一个多个取代基，独立的选自：氢原子、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1‐6烷基、C1‐6烷氧基、C1‐6烷氨基、C1‐6烷氧C1‐6烷基。
15.根据权利要求1‐14任一项的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下群组：
16.制备权利要求1‐15中任一项的化合物的方法，包括如下步骤：
X为卤素；R1、R3、R6、R8、R91和R92的定义和和权利要求1‐15中任一项相同；将式1和2所示的β‐咔啉化合物和二卤代烷烃缩合制备获得式I所示的化合物。
17.根据权利要求16的制备方法，其特征在于，所述的缩合在碱存在的条件下进行。
18.根据权利要求16的制备方法，其特征在于，所述的碱选自氢化钠、NaOH、K2CO3、K3PO4。
19.根据权利要求16的制备方法，其特征在于，所述的二卤代烷烃选自二溴代烷烃。
20.一种药物组合物，其特征在于，包括有效剂量的权利要求1‐15中任一项的化合物和药效学上可接受的载体。
21.权利要求1‐15中任一项的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
22.根据权利要求21的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、膀胱癌。
23.选自如下群组的化合物及其生理上可接受的盐：
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