TW202010502A

TW202010502A - 包含糖皮質激素受體拮抗劑之固體形式與調配物及其用途

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Publication number: TW202010502A
Application number: TW108112749A
Authority: TW
Inventors: 法雷里亞Ｒ汎汀; 秋萍葉; 里昂貝林達德; 大慶孫; 桑尼爾Ｖ馬哈斯卡
Original assignee: 美商歐瑞克製藥公司
Priority date: 2018-04-11
Filing date: 2019-04-11
Publication date: 2020-03-16
Also published as: EP3773515A4; EP3773515A1; CN112272552A; KR20210000719A; SG11202009981RA; CA3095042A1; JP2021518842A; AU2019252561A1; WO2019200156A1; US20210147472A1

Abstract

本發明大體上係關於用於治療癌症之調配物及方法。本文提供包含經取代之類固醇衍生物之調配物。本發明調配物適用於治療癌症。

Description

包含糖皮質激素受體拮抗劑之固體形式與調配物及其用途

此項技術中需要癌症及贅生性疾病之有效治療。

本文提供包含經取代之類固醇衍生物化合物之調配物。本發明調配物包含用作糖皮質激素受體(GR)之抑制劑之化合物。此外，本發明調配物適用於治療癌症，諸如前列腺癌、乳癌、肺癌、卵巢癌、黑色素瘤、膀胱癌、腎癌或肝細胞癌。

化學化合物之大規模實驗工廠合成通常需要有效合成程序。本文提供用於合成化合物1之某些可調式製程及方法。

本文揭示一種基於脂質之調配物，其包含： (a) 脂質；及 (b) 式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

式(I) 其中環A為雜芳基或芳基； R¹ 為-NR^4a R^5a ；各R² 獨立地為-NR⁴ R⁵ 、鹵基、-OR⁶ 、-OH、視情況經取代之烷基或鹵烷基； R³ 為視情況經取代之C₂ _- ₈ 烷基、鹵基、鹵烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜環烷基烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-Si(R⁶ )₃ 、-OR⁶ 或-S(O)₂ R⁷ ； R^4a 為C₂ _- ₈ 烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環烷基或視情況經取代之雜芳基； R^5a 為-H、視情況經取代之烷基或鹵烷基；或R^4a 及R^5a 與其所連接之N原子一起形成視情況經取代之雜環烷基； R⁴ 及R⁵ 各自獨立地為-H、視情況經取代之烷基或鹵烷基；或R⁴ 及R⁵ 與其所連接之N原子一起形成視情況經取代之雜環烷基；各R⁶ 獨立地為視情況經取代之烷基或鹵烷基； R⁷ 為視情況經取代之烷基或鹵烷基； R⁸ 及R⁹ 各自獨立地為-H、視情況經取代之烷基、鹵烷基或鹵基； R¹⁰ 及R¹¹ 各自獨立地為-H、視情況經取代之烷基、鹵基或鹵烷基； R¹² 為氫、視情況經取代之烷基、鹵烷基、羥基或鹵基； n為0、1或2。

在基於脂質之調配物之一些實施例中，R¹² 為C₁ _- ₆ 烷基或氫。在基於脂質之調配物之一些實施例中，R¹² 為甲基。在基於脂質之調配物之一些實施例中，R¹² 為H。在基於脂質之調配物之一些實施例中，其中環A為苯基。在基於脂質之調配物之一些實施例中，R^4a 為C₂ _- ₈ 烷基。在基於脂質之調配物之一些實施例中，R^4a 為C₃ _- ₆ 烷基。在基於脂質之調配物之一些實施例中，R^4a 為C₂ _- ₄ 烷基。在基於脂質之調配物之一些實施例中，R^4a 為乙基、異丙基或第三丁基。在基於脂質之調配物之一些實施例中，R^5a 為-H、視情況經取代之烷基或鹵烷基。在基於脂質之調配物之一些實施例中，R^5a 為-H或烷基。在基於脂質之調配物之一些實施例中，R^5a 為C₁ _- ₆ 烷基。在基於脂質之調配物之一些實施例中，n為0或1。在基於脂質之調配物之一些實施例中，各R² 獨立地為鹵基。在基於脂質之調配物之一些實施例中，R³ 為視情況經取代之C₂ _- ₈ 烷基、鹵烷基或視情況經取代之環烷基。在基於脂質之調配物之一些實施例中，R³ 為C₄ _- ₈ 烷基。在基於脂質之調配物之一些實施例中，R⁸ 及R⁹ 為-H。在基於脂質之調配物之一些實施例中，R¹⁰ 及R¹¹ 各自為-H。在基於脂質之調配物之一些實施例中，化合物具有式(Ia)之結構：

式(Ia)。

在基於脂質之調配物之一些實施例中，化合物為：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在基於脂質之調配物之一些實施例中，式(I)化合物呈HCl鹽形式。在基於脂質之調配物之一些實施例中，式(I)化合物呈游離鹼形式。在基於脂質之調配物之一些實施例中，脂質為丙二醇單辛酸酯(Capryol®)、辛酸、羊蠟酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、油酸乙酯、大豆油、辛酸甘油酯/癸酸甘油酯(Campul®)、二十二烷酸甘油酯(Compritol® 888 ATO)、棕櫚基硬脂酸甘油酯(Precirol® ATO 5)、單硬脂酸甘油酯(Geleol™)、單亞油酸甘油酯(Maisine™ 35-1)、單油酸甘油酯(Peceol™)、中鏈三酸甘油酯(Labrafac™ Lipophile WL1349)、丙二醇單月桂酸酯(Lauroglycol™ 90)、油醯基聚乙二醇-6甘油酯(Labrafil® M1944CS)、聚甘油基-3二油酸酯(Plurol Oleique® CC 497)、二乙二醇單乙醚(Transcutol® HP)或其任何組合。在基於脂質之調配物之一些實施例中，基於脂質之調配物進一步包含界面活性劑。在基於脂質之調配物之一些實施例中，界面活性劑為蓖麻油酸聚甘油酯(Kolliphor EL®或Cremophor EL®)、辛醯基己醯基聚乙二醇-8甘油酯(Labrasol®)、月桂醯基聚乙二醇-6甘油酯(Labrafil® M 2130 CS)、月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯(Gelucire® 44/14)、聚乙二醇單硬脂酸酯(Gelucire® 48/16)、聚氧乙烯氫化蓖麻油60 (HCO-60)、聚山梨醇酯80 (Tween®-80)、聚乙二醇去水山梨糖醇單月桂酸酯(Tween®-20)、聚氧乙烯去水山梨糖醇三油酸酯(Tween®-85)、聚氧乙烯甘油基三油酸酯(tagot-TO)、去水山梨糖醇單油酸酯(Span®-80)、去水山梨糖醇單月桂酸酯(Span®-20)或其任何組合。在基於脂質之調配物之一些實施例中，基於脂質之調配物進一步包含抗氧化劑。在基於脂質之調配物之一些實施例中，抗氧化劑為α-生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基大茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、偏亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鉀、沒食子酸丙酯、抗壞血酸、單硫甘油、丙酸、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及半胱胺酸(CYS)或其任何組合。在基於脂質之調配物之一些實施例中，抗氧化劑為α-生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯或其任何組合。在基於脂質之調配物之一些實施例中，抗氧化劑為α-生育酚。在基於脂質之調配物之一些實施例中，抗氧化劑為抗壞血酸棕櫚酸酯。在基於脂質之調配物之一些實施例中，基於脂質之調配物進一步包含溶劑。在基於脂質之調配物之一些實施例中，溶劑為聚乙二醇、丙二醇、甘油、二乙二醇單乙醚(Transcutol®)、三乙酸甘油酯(Kollisolv® GTA)、中鏈三酸甘油酯(Miglyol® 812N)或其任何組合。在基於脂質之調配物之一些實施例中，調配物經囊封。在基於脂質之調配物之一些實施例中，調配物係經囊封於明膠膠囊中。在基於脂質之調配物之一些實施例中，該膠囊中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量在約10 mg與約100 mg之間。在基於脂質之調配物之一些實施例中，該膠囊中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量在約20 mg與約80 mg之間。在基於脂質之調配物之一些實施例中，該膠囊中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量在約40 mg與約60 mg之間。在基於脂質之調配物之一些實施例中，該膠囊中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量在約60 mg與約100 mg之間。在基於脂質之調配物之一些實施例中，該膠囊中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約50 mg。在基於脂質之調配物之一些實施例中，該膠囊中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約80 mg。在基於脂質之調配物之一些實施例中，脂質之量在約500 mg與約900 mg之間。在基於脂質之調配物之一些實施例中，脂質之量在約700 mg與約800 mg之間。在基於脂質之調配物之一些實施例中，脂質之量在約600 mg與約700 mg之間。在基於脂質之調配物之一些實施例中，界面活性劑之量在約100 mg與約500 mg之間。在基於脂質之調配物之一些實施例中，界面活性劑之量在約100 mg與約200 mg之間。在基於脂質之調配物之一些實施例中，基於脂質之調配物包含辛酸。在基於脂質之調配物之一些實施例中，辛酸之量為約750 mg。在基於脂質之調配物之一些實施例中，辛酸之量為約735 mg。在基於脂質之調配物之一些實施例中，基於脂質之調配物包含丙二醇單辛酸酯(Capryol®)及蓖麻油酸聚甘油酯(Kolliphor EL®或Cremophor EL®)。在基於脂質之調配物之一些實施例中，丙二醇單辛酸酯(Capryol®)之量為約676 mg且蓖麻油酸聚甘油酯(Kolliphor EL®或Cremophor EL®)之量為約174 mg。在基於脂質之調配物之一些實施例中，基於脂質之調配物包含α-生育酚及抗壞血酸棕櫚酸酯。在基於脂質之調配物之一些實施例中，α-生育酚之量為約4.1 mg且抗壞血酸棕櫚酸酯之量為約0.25 mg。在基於脂質之調配物之一些實施例中，基於脂質之調配物在水溶液中形成自乳化藥物遞送系統(SEDDS)。在基於脂質之調配物之一些實施例中，調配物在約5℃±3℃下穩定至少7天。在基於脂質之調配物之一些實施例中，調配物在約25℃±5℃下穩定至少7天。

本文亦揭示一種復水用粉劑，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

在復水用粉劑之一些實施例中，R¹² 為C₁ _- ₆ 烷基或氫。在復水用粉劑之一些實施例中，R¹² 為甲基。在復水用粉劑之一些實施例中，R¹² 為H。在復水用粉劑之一些實施例中，環A為苯基。在復水用粉劑之一些實施例中，R^4a 為C₂ _- ₈ 烷基。在復水用粉劑之一些實施例中，R^4a 為C₃ _- ₆ 烷基。在復水用粉劑之一些實施例中，R^4a 為C₂ _- ₄ 烷基。在復水用粉劑之一些實施例中，R^4a 為乙基、異丙基或第三丁基。在復水用粉劑之一些實施例中，R^5a 為-H、視情況經取代之烷基或鹵烷基。在復水用粉劑之一些實施例中，R^5a 為-H或烷基。在復水用粉劑之一些實施例中，R^5a 為C₁ _- ₆ 烷基。在復水用粉劑之一些實施例中，n為0或1。在復水用粉劑之一些實施例中，各R² 獨立地為鹵基。在復水用粉劑之一些實施例中，R³ 為視情況經取代之C₂ _- ₈ 烷基、鹵烷基或視情況經取代之環烷基。在復水用粉劑之一些實施例中，R³ 為C₄ _- ₈ 烷基。在復水用粉劑之一些實施例中，R⁸ 及R⁹ 為-H。在復水用粉劑之一些實施例中，R¹⁰ 及R¹¹ 各自為-H。在復水用粉劑之一些實施例中，化合物具有式(Ia)之結構：

式(Ia)。

在復水用粉劑之一些實施例中，化合物為：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在復水用粉劑之一些實施例中，式(I)化合物呈HCl鹽形式。在復水用粉劑之一些實施例中，式(I)化合物呈游離鹼形式。在復水用粉劑之一些實施例中，該散劑進一步包含分散聚合物。在復水用粉劑之一些實施例中，分散聚合物為羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙酸丁二酸羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯；HPMC-AS)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素乙酸酯、羥乙基乙基纖維素、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物或其組合。在復水用粉劑之一些實施例中，分散聚合物為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。在復水用粉劑之一些實施例中，式(I)化合物為非晶形的。在復水用粉劑之一些實施例中，散劑儲存於琥珀色瓶中。在復水用粉劑之一些實施例中，該瓶中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量在約50 mg與約1000 mg之間。在復水用粉劑之一些實施例中，該瓶中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約100 mg。在復水用粉劑之一些實施例中，該瓶中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約800 mg。在復水用粉劑之一些實施例中，散劑在約5℃±3℃下穩定至少7天。在復水用粉劑之一些實施例中，散劑在約25℃±5℃下穩定至少7天。在復水用粉劑之一些實施例中，散劑用液體載劑復原。在復水用粉劑之一些實施例中，液體載劑為水性載劑。在復水用粉劑之一些實施例中，液體載劑包含甜味劑、調味劑、緩衝劑、防腐劑、膠凝劑、增稠劑、穩定劑或其任何組合。在復水用粉劑之一些實施例中，散劑在投與之前立即復原。

本文亦揭示一種製造本文所揭示之復水用粉劑之製程，該製程包含： (i) 將溶劑添加至容器中； (ii) 將式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽添加至容器中； (iii) 將分散聚合物添加至容器中以獲得第一混合物； (iv) 混合該第一混合物直至式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及分散聚合物溶解於溶劑中以獲得第一溶液； (v) 乾噴該第一溶液以獲得第一固體；及 (vi) 乾燥該第一固體以獲得復水用粉劑。

在製造復水用粉劑之製程之一些實施例中，該溶劑包含水及醇。在製造復水用粉劑之製程之一些實施例中，分散聚合物為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。

本文亦揭示一種懸浮液，其包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

在懸浮液之一些實施例中，R¹² 為C₁ _- ₆ 烷基或氫。在懸浮液之一些實施例中，R¹² 為甲基。在懸浮液之一些實施例中，R¹² 為H。在懸浮液之一些實施例中，環A為苯基。在懸浮液之一些實施例中，R^4a 為C₂ _- ₈ 烷基。在懸浮液之一些實施例中，R^4a 為C₃ _- ₆ 烷基。在懸浮液之一些實施例中，R^4a 為C₂ _- ₄ 烷基。在懸浮液之一些實施例中，R^4a 為乙基、異丙基或第三丁基。在懸浮液之一些實施例中，R^5a 為-H、視情況經取代之烷基或鹵烷基。在懸浮液之一些實施例中，R^5a 為-H或烷基。在懸浮液之一些實施例中，R^5a 為C₁ _- ₆ 烷基。在懸浮液之一些實施例中，n為0或1。在懸浮液之一些實施例中，各R² 獨立地為鹵基。在懸浮液之一些實施例中，R³ 為視情況經取代之C₂ _- ₈ 烷基、鹵烷基或視情況經取代之環烷基。在懸浮液之一些實施例中，R³ 為C₄ _- ₈ 烷基。在懸浮液之一些實施例中，R⁸ 及R⁹ 為-H。在懸浮液之一些實施例中，R¹⁰ 及R¹¹ 各自為-H。在懸浮液之一些實施例中，化合物具有式(Ia)之結構：

式(Ia)。

在懸浮液之一些實施例中，化合物為：

或醫藥學上可接受之鹽。

在懸浮液之一些實施例中，式(I)化合物呈HCl鹽形式。在懸浮液之一些實施例中，式(I)化合物呈游離鹼形式。在懸浮液之一些實施例中，懸浮液中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的濃度在約1 mg/mL與約20 mg/mL之間。在懸浮液之一些實施例中，懸浮液中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的濃度在約5 mg/mL與約20 mg/mL之間。在懸浮液之一些實施例中，懸浮液中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的濃度在約10 mg/mL與約20 mg/mL之間。在懸浮液之一些實施例中，懸浮液中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的濃度為約16 mg/mL。在懸浮液之一些實施例中，懸浮液進一步包含液體載劑。在懸浮液之一些實施例中，液體載劑為水性載劑。在懸浮液之一些實施例中，液體載劑包含甜味劑、調味劑、緩衝劑、防腐劑、膠凝劑、增稠劑、穩定劑或其任何組合。在懸浮液之一些實施例中，懸浮液具有約3與約7之間的pH。在懸浮液之一些實施例中，懸浮液具有約3與約6之間的pH。在懸浮液之一些實施例中，懸浮液具有約3與約5之間的pH。在懸浮液之一些實施例中，懸浮液具有約3與約4之間的pH。在懸浮液之一些實施例中，懸浮液在約5℃±3℃下穩定至少24小時。在懸浮液之一些實施例中，懸浮液在約25℃±5℃下穩定至少6小時。在懸浮液之一些實施例中，懸浮液在約-20℃±5℃下穩定至少7天。

本文亦揭示式(I)之結晶化合物或其醫藥學上可接受之鹽：

在式(I)之結晶化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R¹² 為C₁ _- ₆ 烷基或氫。在式(I)之結晶化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R¹² 為甲基。在式(I)之結晶化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R¹² 為H。在式(I)之結晶化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，環A為苯基。在式(I)之結晶化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R^4a 為C₂ _- ₈ 烷基。在式(I)之結晶化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R^4a 為C₃ _- ₆ 烷基。在式(I)之結晶化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R^4a 為C₂ _- ₄ 烷基。在式(I)之結晶化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R^4a 為乙基、異丙基或第三丁基。在式(I)之結晶化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R^5a 為-H、視情況經取代之烷基或鹵烷基。在式(I)之結晶化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R^5a 為-H或烷基。在式(I)之結晶化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R^5a 為C₁ _- ₆ 烷基。在式(I)之結晶化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，n為0或1。在式(I)之結晶化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，各R² 獨立地為鹵基。在式(I)之結晶化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R³ 為視情況經取代之C₂ _- ₈ 烷基、鹵烷基或視情況經取代之環烷基。在式(I)之結晶化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R³ 為C₄ _- ₈ 烷基。在式(I)之結晶化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R⁸ 及R⁹ 為-H。在式(I)之結晶化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，R¹⁰ 及R¹¹ 各自為-H。在式(I)之結晶化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物具有式(Ia)之結構：

式(Ia)。

在式(I)之結晶化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，化合物為：

或其醫藥學上可接受之鹽。

在式(I)之結晶化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，結晶形式具有與圖 1 中所示實質上相同的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在式(I)之結晶化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，結晶形式具有在7.2±0.1°2θ、15.7±0.1°2θ、16.6±0.1°2θ、18.3±0.1°2θ、19.3±0.1°2θ及20.1±0.1°2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在式(I)之結晶化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，結晶形式具有與圖 3 中所示實質上相同的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。在式(I)之結晶化合物或其醫藥學上可接受之鹽的一些實施例中，結晶形式具有在7.0±0.1°2θ、9.2±0.1°2θ、11.2±0.1°2θ、14.9±0.1°2θ、17.2±0.1°2θ及19.2±0.1°2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。

本文亦揭示一種用於製備

之製程，如流程1中所概述。

本文亦揭示一種用於製備

或其醫藥學上可接受之鹽的製程，如流程2中所概述。

本文亦揭示一種治療有需要個體之非小細胞肺癌、三陰性乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、胰臟癌、前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、腎癌、肝細胞癌或膀胱癌的方法；該方法包含向有需要個體投與本文所揭示之調配物。在治療方法之一些實施例中，該調配物經口投與。在治療方法之一些實施例中，式(I)化合物之投與劑量在約200 mg與約800 mg之間。在治療方法之一些實施例中，式(I)化合物之投與劑量為約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg或約800 mg。在治療方法之一些實施例中，該調配物一天一次投與。在治療方法之一些實施例中，該調配物一天兩次投與。在治療方法之一些實施例中，該調配物與額外治療劑組合投與。在治療方法之一些實施例中，額外治療劑為雄激素信號傳導抑制劑、化學治療劑或免疫療法。在治療方法之一些實施例中，雄激素受體信號傳導抑制劑為3,3'-二吲哚甲烷(DIM)、乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)、阿帕魯胺(apalutamide)、達羅魯胺(darolutamide)、貝氯特來(bexlosteride)、比卡魯胺(bicalutamide)、度他雄胺(dutasteride)、愛普列特(epristeride)、恩雜魯胺(enzalutamide)、非那雄安(finasteride)、氟他胺(flutamide)、伊佐特來(izonsteride)、酮康唑(ketoconazole)、N-丁基苯-磺醯胺、尼魯胺(nilutamide)、甲地孕酮(megestrol)、類固醇抗雄激素或妥羅雄脲(turosteride)。在治療方法之一些實施例中，化學治療劑為順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、依託泊苷(etoposide)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)、吉西他濱(gemcitabine)、卡培他濱(capecitabine)、5-氟尿嘧啶、多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、喜樹鹼(camptothecin)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)或培美曲唑(pemetrexed)。在治療方法之一些實施例中，化學治療劑為順鉑、卡鉑、太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、吉西他濱、多柔比星、喜樹鹼、拓朴替康或培美曲唑。在治療方法之一些實施例中，免疫療法為抗PD-L1藥劑、抗PD1藥劑、抗CTLA-4藥劑、CAR-T細胞療法、IDO-1抑制劑或癌症疫苗。在治療方法之一些實施例中，調配物及額外治療劑同時投與。在治療方法之一些實施例中，調配物及額外治療劑間歇投與。在治療方法之一些實施例中，調配物及額外治療劑按21天治療週期投與。在治療方法之一些實施例中，調配物每日投與且額外治療劑在21天週期之第1天投與。在治療方法之一些實施例中，調配物在第1天至第7天投與且額外治療劑在21天週期之第1天投與。在治療方法之一些實施例中，調配物每日投與且額外治療劑在21天週期之第1天、第8天及第15天投與。在治療方法之一些實施例中，調配物在第1天至第7天投與且額外治療劑在21天週期之第1天、第8天及第15天投與。在治療方法之一些實施例中，每3週週期的每一週投與3天調配物。在治療方法之一些實施例中，每3週週期的每一週投與4天調配物。在治療方法之一些實施例中，每3週週期的每一週投與5天調配物。在治療方法之一些實施例中，每3週週期的每一週投與6天調配物。在治療方法之一些實施例中，在21天週期之第1天投與額外治療劑。在治療方法之一些實施例中，在21天週期之第1天、第8天及第15天投與額外治療劑。在治療方法之一些實施例中，投與調配物及額外治療劑持續多個週期。以引用的方式併入

本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用的方式併入本文中，其引用的程度如各單獨的公開案、專利或專利申請經特定及單獨地指示以引用的方式併入一般。交叉引用

本申請案主張2018年4月11日申請之美國申請案序列號62/656,249之權益，其以全文引用之方式併入本文中。

除非上下文另外明確規定，否則如本文及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個提及物。因此，舉例而言，提及「一種藥劑」，其包括複數種此類藥劑，且提及「該細胞」，其包括提及一或多個細胞(或複數個細胞)及熟習此項技術者已知的其等效物等。當本文所使用之範圍用於諸如分子量之物理特性或諸如化學式之化學特性時，意欲包含本文中範圍及特定實施例的所有組合與子組合。術語「約」在參考數值或數值範圍時，意謂所參考之數值或數值範圍為實驗變異度內(或在實驗統計誤差內)的近似值，且由此在一些情況下，數值或數值範圍將在所陳述數值或數值範圍之1%與15%之間變化。術語「包含(comprising)」(及相關術語，諸如「包含(comprise/comprises)」或「具有」或「包括」)不希望排除以下情形：在其他某些實施例中，例如本文所描述之任何物質組成、組合物、方法或製程或其類似者之實施例「由所描述之特徵組成」或「基本上由所描述之特徵組成」。

除非相反說明，否則如說明書及隨附申請專利範圍中所用，以下術語具有下文所指定之含義。

「烷基」係指可為完全飽和或不飽和、具有一個至約十個碳原子或一個至六個碳原子之直鏈或分支鏈烴單價基團。飽和烴單價基團之實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基及己基；及更長烷基，諸如庚基、辛基及其類似基團。數值範圍每當其出現於本文中，諸如「C₁ -C₆ 」，意謂該烷基由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但是本發明定義亦涵蓋術語「烷基」之存在，其中未指定數值範圍。在一些實施例中，烷基為C₁ -C₁₀ 烷基、C₁ -C₉ 烷基、C₁ -C₈ 烷基、C₁ -C₇ 烷基、C₁ -C₆ 烷基、C₁ -C₅ 烷基、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₃ 烷基、C₁ -C₂ 烷基或C₁ 烷基。當烷基係指不飽和直鏈或分支鏈烴單價基團時，其已知為「烯基」或「炔基」。烯基可呈圍繞雙鍵之順式或反式構形，且應理解為包括兩種異構體。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基(-CH=CH₂ )、1-丙烯基(-CH₂ CH=CH₂ )、異丙烯基[-C(CH₃ )=CH₂ ]、丁烯基、1,3-丁二烯基及其類似基團。數值範圍每當其出現於本文中，諸如「C₂ -C₆ 烯基」，意謂該烯基可以由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋術語「烯基」的存在，其中未指定數值範圍。在一些實施例中，烯基為C₂ -C₁₀ 烯基、C₂ -C₉ 烯基、C₂ -C₈ 烯基、C₂ -C₇ 烯基、C₂ -C₆ 烯基、C₂ -C₅ 烯基、C₂ -C₄ 烯基、C₂ -C₃ 烯基或C₂ 烯基。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基及其類似基團。數值範圍每當其出現於本文中，諸如「C₂ -C₆ 炔基」，意謂該炔基可以由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，儘管本發明定義亦涵蓋術語「炔基」之存在，其中未指定數值範圍。在一些實施例中，炔基為C₂ -C₁₀ 炔基、C₂ -C₉ 炔基、C₂ -C₈ 炔基、C₂ -C₇ 炔基、C₂ -C₆ 炔基、C₂ -C₅ 炔基、C₂ -C₄ 炔基、C₂ -C₃ 炔基或C₂ 炔基。除非說明書中另有特定說明，否則烷基視情況如下文所描述經取代，例如經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、-CN、-CF₃ 、-OH、-OMe、-NH₂ 或-NO₂ 。在一些實施例中，烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、-CN、-CF₃ 、-OH或-OMe。在一些實施例中，烷基視情況經鹵素取代。

「伸烷基」係指直鏈或分支鏈二價烴鏈。除非說明書中另有特定說明，否則伸烷基可視情況例如經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，伸烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、-CN、-CF₃ 、-OH、-OMe、-NH₂ 或-NO₂ 。在一些實施例中，伸烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、-CN、-CF₃ 、-OH或-OMe。在一些實施例中，伸烷基視情況經鹵素取代。

「烷氧基」係指式-OR_a 之基團，其中R_a 為如所定義之烷基。除非本說明書中另有特定說明，否則烷氧基可視情況例如經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，烷氧基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、-CN、-CF₃ 、-OH、-OMe、-NH₂ 或-NO₂ 。在一些實施例中，烷氧基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、-CN、-CF₃ 、-OH或-OMe。在一些實施例中，烷氧基視情況經鹵素取代。

「芳基」係指包含氫、6至30個碳原子及至少一個芳族環之衍生自烴環系統的基團。芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，芳基經由芳族環原子鍵結)或橋接的環系統。在一些實施例中，芳基為6員至10員芳基。在一些實施例中，芳基為6員芳基。芳基包括(但不限於)衍生自以下烴環系統的芳基：伸蒽基、伸萘基、伸菲基、蒽、薁、苯、屈、丙二烯合茀、茀、as-二環戊二烯並苯、s-二環戊二烯並苯、茚滿、茚、萘、丙烯合萘、菲、七曜烯(pleiadene)、芘及聯伸三苯。在一些實施例中，芳基為苯基。除非本說明書中另有特定說明，否則芳基可視情況例如經以下取代：鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，芳基視情況經以下取代：鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF₃ 、-OH、-OMe、-NH₂ 或-NO₂ 。在一些實施例中，芳基視情況經以下取代：鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF₃ 、-OH或-OMe。在一些實施例中，芳基視情況經鹵素取代。

「環烷基」係指部分或完全飽和單環或多環碳環，其可包括稠合(當與芳基或雜芳環稠合時，環烷基經由非芳族環原子鍵結)或橋接的環系統。代表性環烷基包括(但不限於)具有三個至十五個碳原子(C₃ -C₁₅ 環烷基)、三個至十個碳原子(C₃ -C₁₀ 環烷基)、三個至八個碳原子(C₃ -C₈ 環烷基)、三個至六個碳原子(C₃ -C₆ 環烷基)、三個至五個碳原子(C₃ -C₅ 環烷基)或三個至四個碳原子(C₃ -C₄ 環烷基)的環烷基。在一些實施例中，環烷基為3員至6員環烷基。在一些實施例中，環烷基為5員至6員環烷基。單環環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基或碳環包括例如金剛烷基、降冰片烷基、十氫萘基、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.3.0]壬烷、順-十氫萘、反-十氫萘、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷及雙環[3.3.2]癸烷，及7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基。部分飽和環烷基包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。除非本說明書中另有特定說明，否則環烷基視情況例如經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，環烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF₃ 、-OH、-OMe、-NH₂ 或-NO₂ 。在一些實施例中，環烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF₃ 、-OH或-OMe。在一些實施例中，環烷基視情況經鹵素取代。

「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘。在一些實施例中，鹵素為氟或氯。在一些實施例中，鹵素為氟。

「鹵烷基」係指經如上文所定義之一或多個鹵基取代的如上文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其類似基團。

「雜環烷基」係指包含2至23個碳原子及一個至8個選自氮、氧、磷及硫之雜原子的3員至24員部分或完全飽和環基團。除非本說明書中另有特定說明，否則雜環烷基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與芳基或雜芳環稠合時，雜環烷基經由非芳族環原子鍵結)或橋接的環系統；且雜環烷基中的氮、碳或硫原子可視情況氧化；氮原子可視情況四級銨化。在一些實施例中，雜環烷基為3員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為5員至6員雜環烷基。此類雜環烷基之實例包括(但不限於)氮雜環丙烷基、氮雜環丁烷基、二氧雜環戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌嗪基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、噁唑啶基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、奎寧環基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫嗎啉基、1,1-二側氧基-硫嗎啉基、1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基及2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基。術語雜環烷基亦包括碳水化合物之所有環形式，包括(但不限於)單醣、雙醣及寡醣。除非另外指出，否則雜環烷基在環中具有2至10個碳。應理解，當提及雜環烷基中之碳原子數目時，雜環烷基中之碳原子數目與構成雜環烷基之原子(亦即，雜環烷基環之骨架原子)的總數(包括雜原子)不相同。除非本說明書中另有特定說明，否則雜環烷基視情況例如經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，雜環烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF₃ 、-OH、-OMe、-NH₂ 或-NO₂ 。在一些實施例中，雜環烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF₃ 、-OH或-OMe。在一些實施例中，雜環烷基視情況經鹵素取代。

「雜烷基」係指烷基之一或多個骨架原子選自除碳外之原子，例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其組合的烷基。雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。在一個態樣中，雜烷基為C₁ -C₆ 雜烷基，其中雜烷基由1至6個碳原子及一或多個除碳外之原子，例如氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其組合構成，其中雜烷基在雜烷基之碳原子處連接至分子之其餘部分。除非本說明書中另有特定說明，否則雜烷基視情況例如經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，雜烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF₃ 、-OH、-OMe、-NH₂ 或-NO₂ 。在一些實施例中，雜烷基視情況經以下取代：側氧基、鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF₃ 、-OH或-OMe。在一些實施例中，雜烷基視情況經鹵素取代。

「雜芳基」係指包含氫原子、一個至十三個碳原子、一個至六個選自氮、氧、磷及硫之雜原子及至少一個芳族環的5員至14員環系統基團。雜芳基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與環烷基或雜環烷基環稠合時，雜芳基經由芳族環原子鍵結)或橋接的環系統；且雜芳基中的氮、碳或硫原子可視情況氧化；氮原子可視情況四級銨化。在一些實施例中，雜芳基為5員至10員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為5員至6員雜芳基。實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并間二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、口辛啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚嗪基、異噁唑基、口奈啶基、噁二唑基、2-側氧基氮呯基、噁唑基、環氧乙烷基、1-氧離子基吡啶基、1-氧離子基嘧啶基、1-氧離子基吡嗪基、1-氧離子基噠嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、奎寧環基、異喹啉基、四氫喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及噻吩基(thiophenyl)(亦即，噻吩基(thienyl))。除非本說明書中另有特定說明，否則雜芳基視情況例如經以下取代：鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。在一些實施例中，雜芳基視情況經以下取代：鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF₃ 、-OH、-OMe、-NH₂ 或-NO₂ 。在一些實施例中，雜芳基視情況經以下取代：鹵素、甲基、乙基、-CN、-CF₃ 、-OH或-OMe。在一些實施例中，雜芳基視情況經鹵素取代。

可採用「視情況選用之」或「視情況」來意謂隨後所描述之結構、事件或情形可能發生或可能不發生，且實施方式包括事件出現之情況及事件不出現之情況。

如本文所使用，術語「治療劑」意謂用於治療、對抗、改善、預防或改善患者之非所需病況或疾病之藥劑。在一些實施例中，諸如式(I)化合物之治療劑係關於治療及/或改善癌症。

在與治療劑結合使用時，「投與」意謂如直接地將治療劑全身性或局部地投與至靶標組織中或上或意謂向患者投與治療劑從而治療劑積極地影響其靶向之組織。因此，如本文所使用，當與本文所描述之組合物結合使用時，術語「投與」可包括(但不限於)將組合物提供至靶組織之中或之上；藉由例如經口投與向患者全身性提供組合物，由此治療劑達到靶組織或細胞。「投與」組合物可藉由注射、局部投與及經口投與或藉由單獨或與其他已知技術組合之其他方法實現。

如本文所使用，術語「動物」包括(但不限於)人類及非人類脊椎動物，諸如野生動物、家畜及農畜。如本文所使用，術語「患者」、「個體(subject)」及「個體(individual)」意欲包括可能發生如本文所描述之某些病況之活有機體。實例包括人類、猴、牛、綿羊、山羊、狗、貓、小鼠、大鼠及其轉基因物種。在一較佳實施例中，患者為靈長類動物。在某些實施例中，靈長類動物或個體為人類。在某些情況下，人類為成年人。在某些情況下，人類為兒童。在其他情況下，人類年齡在12歲以下。在某些情況下，人類為老年人。在其他情況下，人類為60歲或更大。個體之其他實例包括實驗動物，諸如小鼠、大鼠、狗、貓、山羊、綿羊、豬及牛。實驗動物可為病症之動物模型，例如具有高血壓病變之轉殖基因小鼠。

「醫藥學上可接受」意謂載劑、稀釋劑或賦形劑必須與調配物之其他成分相容且對其接受者無害。

術語「醫藥組合物」將意謂包含至少一種活性成份之組合物，由此該組合物適合於研究哺乳動物中之指定有效結果(例如(但不限於)人類)。一般熟習此項技術者將理解及瞭解適合基於技術人員之需要判定活性成份是否具有所需有效結果的技術。

如本文所使用，「治療有效量」或「有效量」係指在研究人員、獸醫、醫生或其他臨床師探尋之組織、系統、動物、個體或人類中引發生物學或醫學反應之活性化合物或醫藥劑的量，其包括以下中之一或多者：(1)預防疾病；例如預防可能易患疾病、病況或病症但尚未經歷或呈現疾病之病變或症狀的個體中之疾病、病況或病症，(2)抑制疾病；例如抑制經歷或呈現疾病、病況或病症之病變或症狀之個體中之疾病、病況或病症(亦即，遏制病變及/或症狀進一步發展)，及(3)改善疾病；例如改善經歷或呈現疾病、病況或病症之病變或症狀之個體中之疾病、病況或病症(亦即，逆轉病變及/或症狀)。

如本文所使用，術語「治療(treat)」、「治療(treated)」、「治療(treatment)」或「治療(treating)」係指一些實施例中之治療性治療及其他實施例中之防治性或預防性量測，其中目標為預防或減慢(減輕)非所需生理病況、病症或疾病或獲得有益或所需臨床結果。出於本文所描述之目的，有益或所需臨床結果包括(但不限於)症狀緩解；病況、病症或疾病之程度減輕；病況、病症或疾病之狀態穩定(亦即，未惡化)；病況、病症或疾病之發作延遲或進展減緩；改善病況、病症或疾病狀態；及病況、病症或疾病緩解(無論部分或完全) (無論可偵測或不可偵測)或增強或改善。治療包括引發臨床上顯著反應而無過度量副作用。治療亦包括與在未接受治療時之預計存活期相比延長存活期。治療之防治效益包括預防病況、延遲病況進展、使病況穩定或降低發生病況的可能性。如本文所使用，「治療(treat)」、「治療(treated)」、「治療(treatment)」或「治療(treating)」在一些實施例中包括防治。

如本文所使用，一般熟習此項技術者考慮時，術語「實質上相同」係指與本文所描繪之彼等者不相同，但屬於實驗誤差限值範圍內之粉末x射線繞射圖案或差示掃描熱量測定圖案。化合物

本文提供包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的調配物：

在式(I)化合物之一些實施例中，R¹² 為C₁ _- ₆ 烷基或氫。在式(I)化合物之一些實施例中，R¹² 為甲基。在式(I)化合物之一些實施例中，R¹² 為H。在式(I)化合物之一些實施例中，環A為苯基。在式(I)化合物之一些實施例中，R^4a 為C₂ _- ₈ 烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，R^4a 為C₃ _- ₆ 烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，R^4a 為C₂ _- ₄ 烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，R^4a 為乙基、異丙基或第三丁基。在式(I)化合物之一些實施例中，R^5a 為-H、視情況經取代之烷基或鹵烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，R^5a 為-H或烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，R^5a 為C₁ _- ₆ 烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，n為0或1。在式(I)化合物之一些實施例中，各R² 獨立地為鹵基。在式(I)化合物之一些實施例中，R³ 為視情況經取代之C₂ _- ₈ 烷基、鹵烷基或視情況經取代之環烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，R³ 為C₄ _- ₈ 烷基。在式(I)化合物之一些實施例中，R⁸ 及R⁹ 為-H。在式(I)化合物之一些實施例中，R¹⁰ 及R¹¹ 各自為-H。

在式(I)化合物之一些實施例中，化合物具有式(Ia)之結構：

式(Ia)。

在式(I)化合物之一些實施例中，化合物為：

，或其醫藥學上可接受之鹽。

在式(I)化合物之一些實施例中，化合物為化合物1：

或其醫藥學上可接受之鹽。結晶形式

本文揭示包含式(I)之結晶化合物或其醫藥學上可接受之鹽的調配物。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文所描述之調配物包含呈游離鹼形式之結晶化合物1。在一些實施例中，本文所描述之調配物包含呈HCl鹽形式之結晶化合物1。在一些實施例中，本文所描述之調配物包含呈HCl鹽水合物形式之結晶化合物1。 游離鹼形式 A

在一些實施例中，本文所描述之調配物包含呈游離鹼形式之結晶化合物1。在一些實施例中，呈游離鹼形式之化合物1之結晶形式為游離鹼形式A。術語「游離鹼多晶形式A」或「游離鹼形式A」或係指展現與圖 1 中所示實質上相同的X射線粉末繞射圖案之(8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-17-羥基-11-(4-(異丙基(甲基)胺基)苯基)-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-3H-環戊[a]菲-3-酮(或化合物1)之結晶形式。

在一些實施例中，游離鹼形式A之X射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖 1 中所示實質上相同。在一些實施例中，游離鹼形式A之特徵在於圖 1 之主峰。在一些實施例中，主峰為圖 1 之XRPD圖案中之最大強度的至少20%、至少15%或至少10%之峰。

在一些實施例中，游離鹼形式A展現在7.2±0.1°2θ、15.7±0.1°2θ、16.6±0.1°2θ、18.3±0.1°2θ、19.3±0.1°2θ及20.1±0.1°2θ處包括特徵峰之X射線粉末繞射圖案。

在一些實施例中，游離鹼形式A具有所需物理特性，包括順應藥物製造良好作業規範(GMP)之結晶形式、熔點及濕氣吸附。在一些實施例中，游離鹼形式A為非吸濕性的。在一些情況下，此降低的吸濕性特性極大地有助於製備固體醫藥劑型。在一個實施例中，游離鹼形式A在潮濕條件下(例如在10-95 RH範圍內)為物理上穩定的。 HCl 鹽形式 A

本文所提供之一些實施例描述包含結晶化合物1鹽酸鹽單水合物形式A之調配物。在一些實施例中，鹽酸鹽單水合物形式A之X射線粉末繞射(XRPD)圖案與圖 3 中所示實質上相同。在一些實施例中，鹽酸鹽單水合物形式A之特徵在於圖 3 之主峰。在一些實施例中，主峰為圖 3 之XRPD圖案中之最大強度的至少20%、至少15%或至少10%之峰。

在一些實施例中，鹽酸鹽單水合物形式A展現在7.0±0.1°2θ、9.2±0.1°2θ、11.2±0.1°2θ、14.9±0.1°2θ、17.2±0.1°2θ及19.2±0.1°2θ處包括特徵峰之X射線粉末繞射圖案。

在一些實施例中，鹽酸鹽單水合物形式A具有所需物理特性，包括順應藥物製造良好作業規範(GMP)之結晶形式、熔點及濕氣吸附。在一些實施例中，鹽酸鹽單水合物形式A為非吸濕性的。在一些情況下，此降低的吸濕性特性極大地有助於製備固體醫藥劑型。在一個實施例中，鹽酸鹽單水合物形式A在潮濕條件下(例如在10-95 RH範圍內)為物理上穩定的。

在一些實施例中，本文亦提供包含結晶化合物1鹽酸鹽脫水物形式A之調配物。 HCl 鹽形式 B

本文所提供之一些實施例描述包含結晶化合物1鹽酸鹽單水合物形式B之調配物。

在一些實施例中，鹽酸鹽單水合物形式B具有所需物理特性，包括順應藥物製造良好作業規範(GMP)之結晶形式、熔點及濕氣吸附。在一些實施例中，鹽酸鹽單水合物形式B為非吸濕性的。在一些情況下，此降低的吸濕性特性極大地有助於製備固體醫藥劑型。在一個實施例中，鹽酸鹽單水合物形式B在潮濕條件下(例如在10-95 RH範圍內)為物理上穩定的。

在一些實施例中，本文亦提供包含結晶化合物1鹽酸鹽脫水物形式B之調配物。製造方法

大規模製造臨床上適用的候選藥物通常需要良好作業規範。本文提供用於製造化合物1或其醫藥學上可接受之鹽之化合物的某些製程及方法。本文所提供之合成製程及方法克服某些製造缺點且允許合成高純度化合物，同時減少廢棄物及/或副產物，且減少使用腐蝕性材料。本文所描述之合成化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的改良製程及方法允許順應良好生產規範(GMP)指南之大規模生產。在一些實施例中，本文所描述之合成化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的製程及方法提高化合物1之總產率。在其他或額外實施例中，本文所描述之合成化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的製程及方法允許更容易純化化合物1。

本文揭示一種用於製備下式之製程：

，如流程1中所概述。流程 1 . 製造中間物 G

在一些實施例中，本文提供一種合成中間物G之製程。在一些實施例中，將化合物A轉化成中間物G。在一些實施例中，將化合物A轉化成化合物B。在一些實施例中，將化合物B轉化成化合物C。在其他或額外實施例中，將化合物C轉化成化合物D。在其他或額外實施例中，將化合物D轉化成化合物E。在其他或額外實施例中，將化合物E轉化成化合物F。在一些實施例中，將化合物F轉化成中間物G。

本文揭示一種用於製備下式之製程：

(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽，如流程2中所概述。在一些實施例中，用於製備化合物1或其醫藥學上可接受之鹽的製程描述於流程1及2中。流程 2 . 製造化合物 1

在一些實施例中，本文提供一種合成化合物1之製程。在一些實施例中，將化合物A轉化成化合物1。在一些實施例中，將化合物G (中間物G)轉化成化合物1。在一些實施例中，將化合物B轉化成化合物1。在一些實施例中，將化合物C轉化成化合物1。在一些實施例中，將化合物D轉化成化合物1。在一些實施例中，將化合物E轉化成化合物1。在一些實施例中，將化合物F轉化成化合物1。在一些實施例中，將化合物I轉化成化合物1。

在一些實施例中，將化合物G (中間物G)轉化成中間物H。在一些實施例中，將中間物H轉化成化合物I。在一些實施例中，將化合物G (中間物G)轉化成化合物I。在其他或額外實施例中，將化合物I轉化成中間物H。在其他或額外實施例中，將中間物H轉化成粗化合物1。在其他實施例中，將化合物I轉化成粗化合物1。在其他或額外實施例中，將粗化合物1轉化成化合物1。

在一些實施例中，在1,2-乙二硫醇、溶劑及路易斯酸(Lewis Acid)存在下將化合物G (中間物G)轉化成中間物H。在一些實施例中，在1,2-乙二硫醇、BF₃ •Et₂ O及溶劑存在下將化合物G (中間物G)轉化成中間物H。在一些實施例中，本文亦提供包含化合物G、路易斯酸及溶劑之反應混合物。可使用任何適合的溶劑。在一些實施例中，溶劑為水、乙腈、DMF、THF、甲苯、二甲苯、二噁烷、丁醇、甲醇、乙醇、二乙醚、丙酮、己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯苯、NMP或其組合。在某些實施例中，路易斯酸為ZnCl₂ 、FeCl₃ 、MeAlCl₂ 、TiCl₄ 、BF₃ 、SnCl₄ 或AlCl₃ 。在某些實施例中，路易斯酸為BF₃ 錯合物。

在一些實施例中，在吡啶•SO₃ 及含吡啶之二甲亞碸及鹼存在下將中間物H轉化成化合物I。在一些實施例中，本文提供包含中間物H、吡啶•SO₃ 、鹼及溶劑之反應混合物。在某些實施例中，鹼為N,N-二異丙基乙胺。在一些實施例中，鹼為氨、三乙胺、丙胺、甲胺、二甲胺、三甲胺、甲基二乙胺、二異丙基乙胺、苯胺、哌啶、吡啶、1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或吡咯啶。可使用任何適合的溶劑。在一些實施例中，溶劑為水、乙腈、DMF、THF、甲苯、二甲苯、二噁烷、丁醇、甲醇、乙醇、二乙醚、丙酮、己烷、戊烷、庚烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯苯、NMP或其組合。

在一些實施例中，在3,3-二甲基-1-丁炔及鹵化烷基鎂存在下將化合物I轉化成中間物J。在一些實施例中，在3,3-二甲基-1-丁炔及氯化異丙基鎂存在下將化合物I轉化成中間物J。在一些實施例中，在3,3-二甲基-1-丁炔及鹵化烷基鎂存在下將化合物I轉化成化合物1。在一些實施例中，在3,3-二甲基-1-丁炔及氯化異丙基鎂存在下將化合物I轉化成化合物1。在一些實施例中，本文亦提供包含化合物I、3,3-二甲基-1-丁炔、鹵化烷基鎂及溶劑之混合物。在某些實施例中，鹵化烷基鎂為氯化異丙基鎂、溴化異丙基鎂或碘化異丙基鎂。可使用任何適合的溶劑。在一些實施例中，溶劑為THF或二乙醚。

在一些實施例中，本文提供包含化合物1、乙酸乙酯及異丙醇之混合物。基於脂質之調配物

本文提供一種基於脂質之調配物，其包含： (a) 脂質；及 (b) 式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，基於脂質之調配物包含(a)脂質及(b)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文所提供之基於脂質之調配物改良式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的溶解度。在一些實施例中，本文所提供之基於脂質之調配物改良式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的生物可用性。

本文所提供之一些實施例描述自分散醫藥組合物，其中該組合物在添加至水中時自分散且形成乳液、微乳液或奈米乳液。在一些實施例中，本文所描述之基於脂質之調配物進一步包含界面活性劑且呈自奈米乳化藥物遞送系統(SNEDDS)、自微乳化藥物遞送系統(SMEDDS)或自乳化藥物遞送系統(SEDDS)形式，其中該基於脂質之調配物在水溶液中形成乳液。在一些情況下，基於脂質之調配物為「自乳化型」且基於在進入水性環境中之後將形成的粒徑而分類為產生實質上小於1 μm之粒徑的自乳化藥物遞送系統(「SEDD」)、具有更小粒子之自微乳化藥物遞送系統(「SMEDDS」)及具有最小粒子之自奈米乳化藥物遞送系統(「SNEDDS」)。在一些實施例中，本文所提供之自分散基於脂質之調配物在與體內胃及/或腸道介質接觸後形成SEDDS，其中基於脂質之調配物形成包含微胞粒子之乳液。在一些實施例中，乳液提供提高或改良的活性劑(例如化合物1)穩定性以便體內攝入及/或提供提高或改良的表面積以便吸收。在一些情況下，SEDDS提供增強或改良的活體內活性劑之水解、溶解度、生物可用性、吸收或其任何組合。在一些實施例中，SEDDS促進藥物之分散、溶解、穩定及吸收，因此改良該藥物之生物可用性。在一些實施例中，本文所提供之自分散基於脂質之調配物改良式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的溶解度。在一些實施例中，本文所提供之自分散基於脂質之調配物改良式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的生物可用性。脂質

在基於脂質之調配物之一些實施例中，脂質為具有不同飽和度之長鏈或中鏈三酸甘油酯油。

在基於脂質之調配物之一些實施例中，脂質為丙二醇單辛酸酯(Capryol®)、辛酸、羊蠟酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、油酸乙酯、大豆油、辛酸甘油酯/癸酸甘油酯(Campul®)、二十二烷酸甘油酯(Compritol® 888 ATO)、棕櫚基硬脂酸甘油酯(Precirol® ATO 5)、單硬脂酸甘油酯(Geleol™)、單亞油酸甘油酯(Maisine™ 35-1)、單油酸甘油酯(Peceol™)、中鏈三酸甘油酯(Labrafac™ Lipophile WL1349)、丙二醇單月桂酸酯(Lauroglycol™ 90)、油醯基聚乙二醇-6甘油酯(Labrafil® M1944CS)、聚甘油基-3二油酸酯(Plurol Oleique® CC 497)、二乙二醇單乙醚(Transcutol® HP)或其任何組合。在基於脂質之調配物之一些實施例中，脂質為丙二醇單辛酸酯(Capryol®)或辛酸。在基於脂質之調配物之一些實施例中，脂質為丙二醇單辛酸酯(Capryol®)。在基於脂質之調配物之一些實施例中，脂質為辛酸。 界面活性劑

在基於脂質之調配物之一些實施例中，基於脂質之調配物進一步包含界面活性劑。

在基於脂質之調配物之一些實施例中，界面活性劑為蓖麻油酸聚甘油酯(Kolliphor EL®或Cremophor EL®)、辛醯基己醯基聚乙二醇-8甘油酯(Labrasol®)、月桂醯基聚乙二醇-6甘油酯(Labrafil® M 2130 CS)、月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯(Gelucire® 44/14)、聚乙二醇單硬脂酸酯(Gelucire® 48/16)、聚氧乙烯氫化蓖麻油60 (HCO-60)、聚山梨醇酯80 (Tween®-80)、聚乙二醇去水山梨糖醇單月桂酸酯(Tween®-20)、聚氧乙烯去水山梨糖醇三油酸酯(Tween®-85)、聚氧乙烯甘油基三油酸酯(tagot-TO)、去水山梨糖醇單油酸酯(Span®-80)、去水山梨糖醇單月桂酸酯(Span®-20)或其任何組合。

在基於脂質之調配物之一些實施例中，界面活性劑為蓖麻油酸聚甘油酯(Kolliphor EL®或Cremophor EL®)、辛醯基己醯基聚乙二醇-8甘油酯(Labrasol®)、月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯(Gelucire® 44/14)、聚氧乙烯氫化蓖麻油60 (HCO-60)、聚山梨醇酯80 (Tween®-80)、聚氧乙烯去水山梨糖醇三油酸酯(Tween®-85)、聚氧乙烯甘油基三油酸酯(tagot-TO)或其任何組合。在基於脂質之調配物之一些實施例中，界面活性劑為蓖麻油酸聚甘油酯(Kolliphor EL®或Cremophor EL®)。

在基於脂質之調配物之一些實施例中，調配物包含丙二醇單辛酸酯(Capryol®)及蓖麻油酸聚甘油酯(Kolliphor EL®或Cremophor EL®)。在基於脂質之調配物之一些實施例中，基於脂質之調配物在水溶液中形成自乳化藥物遞送系統(SEDDS)。 抗氧化劑

在基於脂質之調配物之一些實施例中，基於脂質之調配物進一步包含抗氧化劑。在基於脂質之調配物之一些實施例中，抗氧化劑為α-生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基大茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、偏亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鉀、沒食子酸丙酯、抗壞血酸、單硫甘油、丙酸、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及半胱胺酸(CYS)或其任何組合。在基於脂質之調配物之一些實施例中，抗氧化劑為α-生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯或其任何組合。在基於脂質之調配物之一些實施例中，抗氧化劑為α-生育酚。在基於脂質之調配物之一些實施例中，抗氧化劑為抗壞血酸棕櫚酸酯。溶劑

在基於脂質之調配物之一些實施例中，基於脂質之調配物進一步包含溶劑。在基於脂質之調配物之一些實施例中，溶劑為聚乙二醇、丙二醇、甘油、二乙二醇單乙醚(Transcutol®)、三乙酸甘油酯(Kollisolv® GTA)、中鏈三酸甘油酯(Miglyol® 812N)或其任何組合。膠囊

在基於脂質之調配物之一些實施例中，調配物經囊封。

在一些實施例中，將基於脂質之調配物囊封至離散單元中。在一些實施例中，將本文所描述之基於脂質之調配物封閉於膠囊中。

在一些實施例中，膠囊使用包括(但不限於)以下之材料形成：天然或合成明膠、果膠、酪蛋白、膠原蛋白、蛋白質、經修飾之澱粉、聚乙烯吡咯啶酮、丙烯酸聚合物、纖維素衍生物或其組合。在一些實施例中，膠囊經塗佈。在一些實施例中，覆蓋膠囊之塗層包括(但不限於)立即釋放塗層、保護塗層、腸溶或延遲釋放塗層、持續釋放塗層、阻擋塗層、密封塗層或其組合。在一些實施例中，本文中之膠囊為硬性或軟性的。在一些實施例中，膠囊無縫。在一些具體例中，膠囊之形狀及尺寸亦不同。膠囊形狀之實例包括(但不限於)圓形、橢圓形、管狀、長橢圓形、旋出形或非標準形狀。可根據基於脂質之調配物之體積改變膠囊之尺寸。在一些實施例中，基於基於脂質之調配物之體積調節膠囊之尺寸。硬性或軟性明膠膠囊可根據習知方法製造為包含標準膠囊形狀之單個主體單元。單個主體軟性明膠膠囊典型地可例如以3至22量滴(1量滴等於0.0616 ml)之尺寸且以橢圓形、長橢圓形或其他的形狀提供。明膠膠囊亦可根據習知方法製造為例如兩片式硬性明膠膠囊，密封或未密封，典型地呈標準形狀及各種標準尺寸，習知地指定為(000)、(00)、(0)、(1)、(2)、(3)、(4)及(5)。最大數目對應於最小尺寸。 膠囊中之劑量

在基於脂質之調配物之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)在膠囊中之量在約10 mg與約100 mg之間。

在基於脂質之調配物之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)在膠囊中之量在約20 mg與約80 mg之間。

在基於脂質之調配物之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)在膠囊中之量在約40 mg與約60 mg之間。

在基於脂質之調配物之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)在膠囊中之量在約60 mg與約100 mg之間。

在基於脂質之調配物之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)在膠囊中之量為約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg或約100 mg。

在基於脂質之調配物之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)在膠囊中之量為約50 mg。

在基於脂質之調配物之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)在膠囊中之量為約60 mg。

在基於脂質之調配物之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)在膠囊中之量為約70 mg。

在基於脂質之調配物之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)在膠囊中之量為約80 mg。

在基於脂質之調配物之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)在膠囊中之量為約90 mg。

在基於脂質之調配物之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)在膠囊中之量為約100 mg。

在基於脂質之調配物之一些實施例中，脂質在膠囊中之量在約100 mg與約1000 mg之間。在基於脂質之調配物之一些實施例中，脂質在膠囊中之量為約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg、約400 mg、約425 mg、約450 mg、約475 mg、約500 mg、約525 mg、約550 mg、約575 mg、約600 mg、約625 mg、約650 mg、約675 mg、約700 mg、約725 mg、約750 mg、約775 mg、約800 mg、約825 mg、約850 mg、約875 mg、約900 mg、約925 mg、約950 mg、約975 mg或約1000 mg。在基於脂質之調配物之一些實施例中，脂質在膠囊中之量在約500 mg與約900 mg之間。在基於脂質之調配物之一些實施例中，膠囊中之脂質之量在約700 mg與約800 mg之間。在基於脂質之調配物之一些實施例中，膠囊中之脂質之量在約600 mg與約700 mg之間。在基於脂質之調配物之一些實施例中，脂質在膠囊中之量為約676 mg。在基於脂質之調配物之一些實施例中，脂質在膠囊中之量為約750 mg。在基於脂質之調配物之一些實施例中，脂質在膠囊中之量為約735 mg。

在基於脂質之調配物之一些實施例中，界面活性劑在膠囊中之量在約100 mg與約500 mg之間。在基於脂質之調配物之一些實施例中，界面活性劑在膠囊中之量為約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg、約400 mg、約425 mg、約450 mg、約475 mg或約500 mg。在基於脂質之調配物之一些實施例中，界面活性劑在膠囊中之量在約100 mg與約200 mg之間。在基於脂質之調配物之一些實施例中，界面活性劑在膠囊中之量為約174 mg。

在基於脂質之調配物之一些實施例中，抗氧化劑在膠囊中之量在約0.1 mg與約10 mg之間。在基於脂質之調配物之一些實施例中，抗氧化劑在膠囊中之量為約0.1 mg、約0.2 mg、約0.3 mg、約0.4 mg、約0.5 mg、約0.6 mg、約0.7 mg、約0.8 mg、約0.9 mg、約1 mg、約1.5 mg、約2 mg、約2.5 mg、約3 mg、約3.5 mg、約4 mg、約4.5 mg、約5 mg、約5.5 mg、約6 mg、約6.5 mg、約7 mg、約7.5 mg、約8 mg、約8.5 mg、約9 mg、約9.5 mg或約10 mg。在基於脂質之調配物之一些實施例中，抗氧化劑在膠囊中之量在約0.1 mg與約5 mg之間。在基於脂質之調配物之一些實施例中，抗氧化劑在膠囊中之量在約0.1 mg與約1 mg之間。在基於脂質之調配物之一些實施例中，抗氧化劑在膠囊中之量在約0.1 mg與約0.5 mg之間。在基於脂質之調配物之一些實施例中，抗氧化劑在膠囊中之量在約1 mg與約5 mg之間。在基於脂質之調配物之一些實施例中，抗氧化劑在膠囊中之量在約3 mg與約5 mg之間。在基於脂質之調配物之一些實施例中，抗氧化劑在膠囊中之量為約0.25 mg。在基於脂質之調配物之一些實施例中，抗氧化劑在膠囊中之量為約4.1 mg。復水用粉劑

本文提供一種包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的復水用粉劑。在一些實施例中，復水用粉劑包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。 賦形劑

在一些實施例中，本文所描述之復水用粉劑包含額外賦形劑，包括(但不限於)分散聚合物、緩衝劑、助流劑、防腐劑、甜味劑、調味劑、著色劑及增稠劑。諸如膨化劑、張力劑及螯合劑之額外賦形劑在實施例之範疇內。

在一些實施例中，本文所描述之復水用粉劑包含分散聚合物。分散聚合物選自羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙酸丁二酸羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯；HPMC-AS)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素乙酸酯、羥乙基乙基纖維素、聚乙烯醇聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇聚丙二醇共聚物、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯聚乙烯醇共聚物、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物及其組合。在一些實施例中，分散聚合物為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。

在一些實施例中，本文所描述之復水用粉劑包含緩衝劑。緩衝劑維持散劑組合物復原成液體形式時的pH。緩衝劑之非限制性實例包括(但不限於)碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鎂、乳酸鎂、葡萄糖酸鎂、氫氧化鋁、氫氧化鋁/碳酸氫鈉共沈澱物、胺基酸與緩衝劑之混合物、甘胺酸鋁與緩衝劑之混合物、胺基酸之酸式鹽與緩衝劑之混合物及胺基酸之鹼金屬鹽與緩衝劑之混合物。額外緩衝劑包括檸檬酸鈉、酒石酸鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、多磷酸鈉、多磷酸鉀、焦磷酸鈉、焦磷酸鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、磷酸三鈉、磷酸三鉀、乙酸鈉、偏磷酸鉀、氧化鎂、氫氧化鎂、碳酸鎂、矽酸鎂、乙酸鈣、甘油磷酸鈣、氯化鈣、氫氧化鈣、乳酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈣及其他鈣鹽。一些緩衝劑亦在散劑於溶液中復原時賦予發泡品質。

在一些實施例中，本文所描述之復水用粉劑包含滑動劑。助流劑為改良散劑流動性之物質。適合的助流劑包括(但不限於)磷酸三鈣、矽酸鈣、纖維素(粉末狀)、膠態二氧化矽、矽酸鎂、三矽酸鎂、二氧化矽、澱粉、滑石及其類似物。

在一些實施例中，本文所描述之復水用粉劑包含防腐劑。防腐劑包括抗微生物劑、抗氧化劑及增強無菌性之試劑。例示性防腐劑包括抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、BHA、BHT、檸檬酸、異抗壞血酸、反丁烯二酸、蘋果酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、對羥苯甲酸酯(甲基-、乙基-、丁基-)、苯甲酸、山梨酸鉀、香草精及其類似物。

在一些實施例中，本文所描述之復水用粉劑包含甜味劑。甜味劑(Sweeteners或sweetening agents)包括提供甜味之任何化合物。此包括天然及合成糖、天然及人造甜味劑、引發個體之甜味感覺之天然提取物及任何材料。在一些實施例中，本文所描述之散劑組合物包含甜味劑。在其他實施例中，稱作糖漿之呈液體形式之甜味劑用於復原本文所描述之散劑組合物。

糖例示性地包括葡萄糖、果糖、蔗糖、木糖醇、塔格糖、蔗糖素、麥芽糖醇、異麥芽酮糖、Isomalt^TM (氫化異麥芽酮糖)、乳糖醇、山梨糖醇、甘露醇、赤藻糖醇、海藻糖、麥芽糊精、聚葡萄糖及其類似物。其他甜味劑例示性地包括甘油、菊寡糖、赤藻糖醇、麥芽糖醇、乙醯磺胺酸及其鹽，例如乙醯磺胺酸鉀、阿力甜(alitame)、阿斯巴甜糖(aspartame)、紐甜(neotame)、環己胺基磺酸鈉、糖精及其鹽，例如糖精鈉或糖精鈣、新橙皮苷二氫查爾酮、甜菊苷、祝馬丁(thaumatin)及其類似物。甜味劑可用於形成粗產品或精細產品，諸如氫化澱粉水解產物、麥芽糖醇糖漿、高果糖玉米糖漿等；及品牌產品，例如Sweet Am^TM 液體(產品碼918.003--丙二醇、乙醇及專用人造調味劑組合，Flavors of North America)及Sweet Am^TM 散劑(產品碼918.005--麥芽糊精、山梨糖醇及果糖組合及產品碼918.010--水、丙二醇、山梨糖醇、果糖及專用天然及人造調味劑組合，Flavors of North America)、ProSweet^TM (1-10%專用植物/植物提取物及90-99%右旋糖組合，Viriginia Dare)、Maltisweet^TM (麥芽糖醇溶液，Ingredion)及Sorbo^TM (山梨糖醇及山梨糖醇/木糖醇溶液，SPI Polyols)、Invertose^TM (高果糖玉米糖漿，Ingredion)及Ora-Sweet®無糖調味糖漿(Paddock Laboratories, Inc.)。

在一些實施例中，本文所描述之復水用粉劑包含用於增強呈液體形式之組合物之味道或香味的調味劑。適合的天然或合成調味劑可選自標準參考書，例如Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients，第3版(1995)。

在一些實施例中，本文所描述之復水用粉劑包含用於所得液體形式之身分標識及/或美觀目的之著色劑。適合的著色劑例示性地包括FD&C紅3號、FD&C紅20號、FD&C紅40號、FD&C黃6號、FD&C藍2號、D&C綠5號、D&C橙5號、焦糖、氧化鐵及其混合物。

在一些實施例中，本文所描述之復水用粉劑包含增稠劑。增稠劑賦予本文所描述之組合物之所得液體形式黏度或重量。例示性增稠劑包括糊精、纖維素衍生物(乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素及其類似物)、澱粉、果膠、聚乙二醇、聚氧乙烯、海藻糖及某些樹膠(黃原膠、刺槐豆膠等)。

散劑組合物實施例中涵蓋額外賦形劑。基於功能及與本文所描述之散劑組合物之相容性選擇此等額外賦形劑，且可例如見於Remington : The Science and Practice of Pharmacy , 第十九版 (Easton, PA: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E.,Remington ' s Pharmaceutical Sciences , (Easton, PA: Mack Publishing Co 1975)；Liberman, H.A.及Lachman, L., Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms (New York, NY: Marcel Decker 1980)；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems , 第七版(Lippincott Williams & Wilkins 1999)中，其以全文引用之方式併入本文中。劑量

在復水用粉劑之一些實施例中，散劑儲存於其中可使復水用粉劑復原之琥珀色瓶中。

在復水用粉劑之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)在瓶中之量在約50 mg與約1000 mg之間。

在復水用粉劑之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)在瓶中之量為50 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約250 mg、約300 mg、約350 mg、約400 mg、約450 mg、約500 mg、約550 mg、約600 mg、約650 mg、約700 mg、約750 mg、約800 mg、約850 mg、約900 mg、約950 mg或約1000 mg。在復水用粉劑之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)在瓶中之量為約100 mg。

在復水用粉劑之一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)在瓶中之量為約800 mg。 復原用液體載劑

在復水用粉劑之一些實施例中，散劑用液體載劑復原。在復水用粉劑之一些實施例中，液體載劑為水性載劑。

在復水用粉劑之一些實施例中，液體載劑包含甜味劑、調味劑、緩衝劑、防腐劑、膠凝劑、增稠劑、穩定劑或其任何組合。

在一些實施例中，使用糖漿來復原本文所描述之散劑組合物。在一些實施例中，使用Ora-Sweet®調味糖漿來復原本文所描述之散劑組合物。在一些實施例中，使用Ora-Blend®糖漿來復原本文所描述之散劑組合物。

在復水用粉劑之一些實施例中，散劑在投與之前立即復原。在復水用粉劑之一些實施例中，散劑在投與之前1小時復原。在復水用粉劑之一些實施例中，散劑在投與之前50分鐘復原。在復水用粉劑之一些實施例中，散劑在投與之前40分鐘復原。在復水用粉劑之一些實施例中，散劑在投與之前30分鐘復原。在復水用粉劑之一些實施例中，散劑在投與之前20分鐘復原。在復水用粉劑之一些實施例中，散劑在投與之前10分鐘復原。在復水用粉劑之一些實施例中，散劑在投與之前5分鐘復原。 復原調配物之 pH

在復水用粉劑之一些實施例中，復原調配物具有約3與約9之間的pH。在復水用粉劑之一些實施例中，復原調配物具有約3與約8之間的pH。在復水用粉劑之一些實施例中，復原調配物具有約3與約7之間的pH。在復水用粉劑之一些實施例中，復原調配物具有約5與約8之間的pH。在復水用粉劑之一些實施例中，復原調配物具有約5與約7之間的pH。在復水用粉劑之一些實施例中，復原調配物具有約3與約6之間的pH。在復水用粉劑之一些實施例中，復原調配物具有約3與約5之間的pH。在復水用粉劑之一些實施例中，復原調配物具有約3與約4之間的pH。 製備復水用粉劑

製備本文所描述之散劑組合物包括任何已知醫藥方法。在一個實施例中，藉由以下步驟製備本文所描述之復水用粉劑： (i) 將溶劑添加至容器中； (ii) 將式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽添加至容器中； (iii) 將分散聚合物添加至容器中以獲得第一混合物； (iv) 混合該第一混合物直至式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及分散聚合物溶解於溶劑中以獲得第一溶液； (v) 乾噴該第一溶液以獲得第一固體；及 (vi) 乾燥該第一固體以獲得復水用粉劑。

在製備復水用粉劑之方法之一些實施例中，該溶劑包含水及醇。

在製備復水用粉劑之方法之一些實施例中，該分散聚合物為羥丙基甲基纖維素(HPMC)。懸浮液

本文提供一種包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的懸浮液。在一些實施例中，該懸浮液包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽。

在懸浮液之一些實施例中，懸浮液中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)之濃度在約1 mg/mL與約20 mg/mL之間。在懸浮液之一些實施例中，懸浮液中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)之濃度在約5 mg/mL與約20 mg/mL之間。在懸浮液之一些實施例中，懸浮液中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)之濃度在約10 mg/mL與約20 mg/mL之間。

在懸浮液之一些實施例中，懸浮液中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)之濃度為約1 mg/mL、約2 mg/mL、約3 mg/mL、約4 mg/mL、約5 mg/mL、約6 mg/mL、約7 mg/mL、約8 mg/mL、約9 mg/mL、約10 mg/mL、約11 mg/mL、約12 mg/mL、約13 mg/mL、約14 mg/mL、約15 mg/mL、約16 mg/mL、約17 mg/mL、約18 mg/mL、約19 mg/mL或約20 mg/mL。在懸浮液之一些實施例中，懸浮液中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)之濃度為約16 mg/mL。

在懸浮液之一些實施例中，懸浮液進一步包含液體載劑。

在懸浮液之一些實施例中，液體載劑為水性載劑。在懸浮液之一些實施例中，液體載劑包含甜味劑、調味劑、緩衝劑、防腐劑、膠凝劑、增稠劑、穩定劑或其任何組合。

在一些實施例中，液體載劑為糖漿。在一些實施例中，液體載劑為Ora-Sweet®調味糖漿。在一些實施例中，液體載劑為Ora-Blend®糖漿。 懸浮液之 pH

在懸浮液之一些實施例中，懸浮液具有約3與約9之間的pH。在懸浮液之一些實施例中，懸浮液具有約3與約8之間的pH。在懸浮液之一些實施例中，懸浮液具有約3與約7之間的pH。在懸浮液之一些實施例中，懸浮液具有約5與約8之間的pH。在懸浮液之一些實施例中，懸浮液具有約5與約7之間的pH。在懸浮液之一些實施例中，懸浮液具有約3與約6之間的pH。在懸浮液之一些實施例中，懸浮液具有約3與約5之間的pH。在懸浮液之一些實施例中，懸浮液具有約3與約4之間的pH。穩定性

本文所描述之組合物在包括冷藏、環境及加速條件之各種儲存條件中為穩定的。如本文所使用之穩定係指在給定儲存時間段結束時具有至少約95%式(I)化合物(例如化合物1)及約5%或小於5%總雜質或相關物質之調配物(按重量計)。藉由HPLC或任何其他已知測試方法評定穩定性(參見實例4)。在一些實施例中，穩定調配物具有約5%、約4%、約3%、約2.5%、約2%、約1.5%、約1%或約0.5%總雜質或相關物質(按重量計)。在其他實施例中，穩定調配物具有約5%總雜質或相關物質(按重量計)。在又其他實施例中，穩定調配物具有約4%總雜質或相關物質(按重量計)。在又其他實施例中，穩定調配物具有約3%總雜質或相關物質(按重量計)。在又其他實施例中，穩定調配物具有約2%總雜質或相關物質(按重量計)。在又其他實施例中，穩定調配物具有約1%總雜質或相關物質(按重量計)。在其他實施例中，在給定儲存時間段結束時，穩定調配物具有約95%、約96%、約97%、約98%或約99%式(I)化合物(例如化合物1) (按重量計)。

在一些實施例中，穩定調配物具有小於約5%、小於約4%、小於約3%、小於約2.5%、小於約2%、小於約1.5%、小於約1%或小於約0.5%總雜質或相關物質(按重量計)。在其他實施例中，穩定調配物具有小於約5%總雜質或相關物質(按重量計)。在又其他實施例中，穩定調配物具有小於約4%總雜質或相關物質(按重量計)。在又其他實施例中，穩定調配物具有小於約3%總雜質或相關物質(按重量計)。在又其他實施例中，穩定調配物具有小於約2%總雜質或相關物質(按重量計)。在又其他實施例中，穩定調配物具有小於約1%總雜質或相關物質(按重量計)。在其他實施例中，在給定儲存時間段結束時，穩定調配物具有至少約95%、至少約96%、至少約97%、至少約98%或至少約99%式(I)化合物(例如化合物1) (按重量計)。

在冷藏及環境條件下，本文所描述之調配物穩定至少1個月。在冷藏及環境條件下，本文所描述之調配物穩定至少30天、至少29天、至少28天、至少27天、至少26天、至少25天、至少24天、至少23天、至少22天、至少21天、至少20天、至少19天、至少18天、至少17天、至少16天、至少15天、至少14天、至少13天、至少12天、至少11天、至少10天、至少9天、至少8天、至少7天、至少6天、至少5天、至少4天、至少3天、至少2天或至少1天。在一些情況下，冷藏條件為在約2℃、約3℃、約4℃、約5℃、約6℃、約7℃或約8℃下。在其他情況下，冷藏條件為在約4℃下。

在加速條件下，本文所描述之調配物穩定至少1個月。在加速條件下，本文所描述之調配物穩定至少30天、至少29天、至少28天、至少27天、至少26天、至少25天、至少24天、至少23天、至少22天、至少21天、至少20天、至少19天、至少18天、至少17天、至少16天、至少15天、至少14天、至少13天、至少12天、至少11天、至少10天、至少9天、至少8天、至少7天、至少6天、至少5天、至少4天、至少3天、至少2天或至少1天。加速條件包括大於環境水準(例如25±5℃；55±10% RH)之溫度及/或相對濕度(RH)。在一些情況下，加速條件為在約30℃、約35℃、約40℃、約45℃、約50℃、約55℃或約60℃下。在其他情況下，加速條件為大於65% RH、約70% RH、約75% RH或約80% RH。在其他情況下，加速條件為在環境濕度下約40℃或60℃。在又其他情況下，加速條件為在75±5% RH濕度下約40℃。環境條件包括在環境水準(例如25±5℃；55±10% RH)下之溫度及/或相對濕度(RH)。在一些情況下，環境條件為在約20℃、約21℃、約22℃、約23℃、約24℃、約25℃、約26℃、約27℃、約28℃、約29℃或約30℃下。在其他情況下，環境條件為約45% RH、約50% RH、約55% RH、約60% RH或約65% RH。冷藏條件包括以典型的冷藏單位計之溫度及/或相對濕度(RH) (例如5±3℃)。

雜質或相關物質如表1a及1b中所示：表 1a

表 1b

治療方法

本文揭示一種治療有需要個體之非小細胞肺癌、三陰性乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、胰臟癌、前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、腎癌肝細胞癌或膀胱癌的方法；該方法包含投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)之調配物。

本文揭示一種治療有需要個體之非小細胞肺癌、三陰性乳癌、卵巢癌、去勢抵抗性前列腺癌、腎癌、黑色素瘤、肝細胞癌或膀胱癌的方法；該方法包含投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)之調配物。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)與用於治療癌症之第二治療劑(例如抗癌劑)組合使用。在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)與第二治療劑(例如抗癌劑)之組合提供相比於單獨投與之第二治療劑(例如抗癌劑)更有效的用於治療癌症之初始療法。

在一些實施例中，本文所揭示之癌症為化療抵抗性癌症、放射抵抗性癌症或難治性癌症。在一些實施例中，癌症為復發性癌症、持續性癌症或復發性癌症。本文所提供之另一實施例描述一種降低癌症復發發生率的方法。本文在一些實施例中亦提供一種用於治療化療抵抗性癌症之方法。前列腺癌

前列腺癌為美國男性中第二常見的癌症死亡病因，且在生命週期期間每六個美國男性中約一個將診斷患有該疾病。旨在根除腫瘤之治療在30%男性中不成功。

一個實施例提供一種治療有需要個體之前列腺癌的方法，其包含向該個體投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)之調配物。

在一些實施例中，前列腺癌為化療抵抗性癌症、放射抵抗性癌症、抗雄激素抵抗性或難治性癌症。在一些實施例中，前列腺癌為復發性癌症、持續性癌症或復發性癌症。

在一些實施例中，前列腺癌為腺泡腺癌、萎縮性癌、多泡癌瘤、膠質性癌或印環狀癌。在一些實施例中，前列腺癌為導管腺癌、移行細胞癌、尿道上皮癌、鱗狀細胞癌、類癌、小細胞癌、肉瘤癌或肉瘤樣癌。在一些實施例中，前列腺癌為轉移性去勢抵抗性前列腺癌、雙重抵抗性前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、激素抵抗性前列腺癌、雄激素非依賴性或雄激素難治性癌症。

在一些情況下，抗雄激素適用於在其早期階段期間治療前列腺癌。在一些情況下，前列腺癌細胞視用於其增殖之雄激素受體(AR)及存活期而定。一些前列腺癌患者以物理方式去勢或藉由單獨或與抗雄激素(其拮抗任何殘餘睪固酮之作用)組合之阻止睪固酮(例如GnRH促效劑)產生之試劑的治療以化學方式去勢。

在一些情況下，前列腺癌發展至激素難治性狀態，其中儘管持續雄激素去除或抗雄激素療法，疾病仍進展。在持續雄激素去除或抗雄激素療法存在下，大部分患者最終進展至之激素難治性狀態已知為「去勢抵抗性」前列腺癌(CRPC)。CRPC與AR過度表現相關。AR在大部分前列腺癌細胞中表現且AR之過度表現為前列腺癌細胞之雄激素非依賴性生長所必需且足夠的。由雄激素非依賴性生長發展導致的激素療法失效為成功治療晚期前列腺癌之阻礙。

雖然少數CRPC略過對AR信號傳導之需要，但絕大部分CRPC (但常常稱為「雄激素非依賴性前列腺癌」或「激素難治性前列腺癌」)保持其對AR信號傳導之譜系依賴性。

靶向雄激素受體(AR)信號傳導之最近批准療法，諸如阿比特龍(abiraterone)及恩雜魯胺(enzalutamide)已用於治療CRPC。儘管有此等成功，此等試劑之持續反應受到典型地在6至12個月內產生之獲得性抵抗性限制。雙重抵抗性前列腺癌之特徵在於腫瘤細胞變得去勢抵抗性且過度表現AR (CRPC之標誌)。然而，當用第二代抗雄激素治療時，細胞仍有抵抗性。雙重抵抗性前列腺癌細胞之特徵在於不具有第二代抗雄激素在抑制腫瘤生長方面之效果。

如上文所論述，當癌細胞過度表現雄激素受體(AR)時，出現抵抗性前列腺癌(例如雙重抵抗性及去勢抵抗性前列腺癌)。當用第二代抗雄激素處理細胞時，AR靶基因表現受到抑制。在一些情況下，經由糖皮質激素受體(GR)提高的信號傳導補償抵抗性前列腺癌中之雄激素受體信號傳導之抑制。當彼等AR靶基因之子集恢復表現時，產生雙重抵抗性前列腺癌。在一些情況下，GR活化負責此靶基因活化。在一些實施例中，GR轉錄在易患或罹患抵抗性前列腺癌(例如雙重抵抗性及去勢抵抗性前列腺癌)之患者中經活化。在一些情況下，癌細胞中之GR上調賦予對抗雄激素之抵抗性。

本文所提供之一些實施例描述GR抑制劑用於治療有需要個體之前列腺癌之用途，包括雙重抵抗性前列腺癌及去勢抵抗性前列腺癌。在一些實施例中，有需要個體具有提高的腫瘤GR表現。在一些實施例中，GR抑制劑亦為AR信號傳導抑制劑或抗雄激素。

在一些實施例中，包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)之調配物與抗癌劑或AR信號傳導抑制劑或抗雄激素組合使用。

在一些實施例中，第二藥劑或額外藥劑為AR信號傳導抑制劑或抗雄激素。在某些實施例中，AR信號傳導抑制劑為AR拮抗劑。在一些實施例中，第二或額外治療劑選自非那雄安(finasteride)、度他雄胺(dutasteride)、阿法雌二醇(alfatradiol)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、螺內酯(spironolactone)、達那唑(danazol)、孕三烯酮(gestrinone)、酮康唑(ketoconazole)、乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)、恩雜魯胺(enzalutamide)、阿帕魯胺(apalutamide)、達羅魯胺(darolutamide)、達那唑(danazol)、孕三烯酮(gestrinone)、達那唑(danazol)、辛伐他汀(simvastatin)、胺魯米特(aminoglutethimide)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、孕酮(progesterone)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、乙酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、螺內酯(spironolactone)、屈螺酮(drospirenone)、雌二醇(estradiol)、乙炔基雌二醇(ethinyl estradiol)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、共軛馬雌激素(conjugated equine estrogens)、布舍瑞林(buserelin)、德舍瑞林(deslorelin)、高那瑞林(gonadorelin)、戈舍瑞林(goserelin)、組胺瑞林(histrelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、那法瑞林(nafarelin)、曲普瑞林(triptorelin)、阿巴瑞克(abarelix)、西曲瑞克(cetrorelix)、地加瑞克(degarelix)、加尼瑞克(ganirelix)或其任何組合或任何鹽。在一些實施例中，第二或額外治療劑選自氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、恩雜魯胺(enzalutamide)、阿帕魯胺(apalutamide)、達羅魯胺(darolutamide)、乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、乙酸氯地孕酮(chlormadinone acetate)、螺內酯(spironolactone)、坎利酮(canrenone)、屈螺酮(drospirenone)、酮康唑(ketoconazole)、氟立德(topilutamide)、西咪替丁(cimetidine)或其任何組合或任何鹽。在一些實施例中，AR信號傳導抑制劑為3,3'-二吲哚甲烷(DIM)、乙酸阿比特龍、阿帕魯胺、達羅魯胺、貝氯特來、比卡魯胺、度他雄胺、愛普列特、恩雜魯胺、非那雄安、氟他胺、伊佐特來、酮康唑、N-丁基苯-磺醯胺、尼魯胺、甲地孕酮、類固醇抗雄激素、妥羅雄脲或其任何組合。在一些實施例中，AR信號傳導抑制劑為氟他胺、尼魯胺、比卡魯胺或甲地孕酮。在一些實施例中，AR信號傳導抑制劑為阿帕魯胺。在其他實施例中，AR信號傳導抑制劑為恩雜魯胺。

在一些實施例中，抗癌劑為米托蒽醌(mitoxantrone)、雌莫司汀(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、長春鹼(vinblastine)、卡鉑(carboplatin)、長春瑞濱(vinorelbine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、柔紅黴素(daunomycin)、依達比星(darubicin)、表柔比星(epirubicin)、多烯紫杉醇(docetaxel)、卡巴他賽(cabazitaxel)或多柔比星(doxorubicin)。在一些實施例中，抗癌劑為太平洋紫杉醇、柔紅黴素、依達比星、表柔比星、多烯紫杉醇、卡巴他賽或多柔比星。在某些實施例中，抗癌劑為多烯紫杉醇。乳癌

乳癌為美國女性中癌症之第二主要病因。三陰性乳癌為最具侵襲性的且難以治療所有乳癌類型。三陰性乳癌為燃燒大部分乳癌生長雌激素、孕酮及HER-2-之三種受體不存在的疾病形式。因為腫瘤細胞缺失此等受體，靶向雌激素、孕酮及HER-2之治療無效。每年約40,000名女性被診斷患有三陰性乳癌。據估計，此等女性腫瘤細胞中超過一半表現大量GR。

在一些情況下，GR表現與雌激素受體(ER)陰性初期乳癌之不良預後相關。在一些情況下，三陰性乳癌細胞中之GR活化引發與抑制化學療法誘發之腫瘤細胞死亡相關的抗細胞凋亡基因表現特徵。此等癌細胞中之GR活性與化學療法抵抗性及提高的癌症復發相關。

在一些實施例中，本文提供治療乳癌之方法，該方法包含向有需要個體投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)之調配物。在一些實施例中，本文所描述之GR抑制劑與用於治療乳癌之第二治療劑(例如化學治療劑)組合使用。在一些實施例中，GR抑制劑與第二治療劑(例如化學治療劑)之組合提供相比於單獨投與之第二治療劑(例如化學治療劑)更有效的用於治療乳癌之初始療法。

在一些實施例中，乳癌為化療抵抗性癌症、放射抵抗性癌症或難治性癌症。在一些實施例中，乳癌為復發性癌症、持續性癌症或復發性癌症。乳癌可包括(但不限於)導管癌、侵襲性乳腺管癌、乳房管狀癌、乳房髓性癌、乳房黏液性癌瘤、乳房乳頭狀癌、乳房篩骨狀癌瘤、侵襲性小葉癌、炎性乳癌、小葉原位癌、雄性乳癌、乳頭佩吉特氏病、乳房葉狀腫瘤、復發性及轉移性乳癌、三陰性乳癌或其組合。

在一些實施例中，乳癌為復發性及轉移性乳癌、三陰性乳癌或其組合。在一些實施例中，乳癌為化療抵抗性三陰性乳癌或雌激素受體(ER)陰性乳癌。在一些實施例中，乳癌為化療抵抗性三陰性乳癌。在一些實施例中，乳癌為雌激素受體(ER)陰性乳癌。在一些實施例中，乳癌為GR+三陰性乳癌。在一些實施例中，乳癌為GR+雌激素受體(ER)陰性乳癌。

本文所提供之一些實施例描述式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)用於治療患者之乳癌之用途，包括三陰性乳癌或ER陰性乳癌。在一些實施例中，GR抑制劑抑制GR之抗細胞凋亡信號傳導路徑且提高二級化學治療劑之細胞毒性效率。在一些實施例中，本文所描述之GR抑制劑增強化學療法在乳癌患者，諸如三陰性乳癌患者中之療效。在一些實施例中，乳癌患者具有提高的腫瘤GR表現。

在一些實施例中，包含本文所描述之GR抑制劑之調配物與第二治療劑，諸如化學療法或免疫療法組合使用。在一些實施例中，本文所描述之GR抑制劑與一或多種額外治療劑組合使用。在一些實施例中，第二或額外化學治療劑為順鉑、卡鉑、環磷醯胺、卡培他濱、吉西他濱、太平洋紫杉醇、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、六甲蜜胺、多烯紫杉醇、表柔比星、美法侖(melphalan)、甲胺喋呤、米托蒽醌、伊沙匹隆(ixabepilone)、異環磷醯胺、伊立替康、艾日布林(eribulin)、依託泊苷、多柔比星、脂質體多柔比星、喜樹鹼、培美曲唑、拓朴替康、長春瑞濱、長春鹼、道諾黴素、5-氟尿嘧啶、絲裂黴素、噻替派、長春新鹼、依維莫司、維利帕尼、格雷巴土木單抗維多汀(glembatumumab vedotin)、帕妥珠單抗(pertuzumab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)或其任何組合或任何鹽。在一些實施例中，第二或額外治療劑為抗PD-L1藥劑。在某些實施例中，抗PD-L1藥劑為MPDL3280A或阿維魯單抗(avelumab)。在一些實施例中，第二或額外治療劑為抗PD1藥劑。在某些實施例中，抗PD1藥劑為納武單抗(nivolumab)或派姆單抗(permbrolizumab)。在一些實施例中，第二或額外治療劑為抗CTLA-4藥劑。在一些實施例中，第二或額外治療劑為CAR-T細胞療法。在一些實施例中，第二或額外治療劑為IDO-1抑制劑。在一些實施例中，第二或額外治療劑為癌症疫苗。

本文所提供之一些實施例描述治療雌激素陽性乳癌之方法。在一些情況下，雌激素陽性乳癌患者變得對雌激素受體調節劑具有抵抗性。在一些實施例中，本文所描述之GR抑制劑增強雌激素受體調節劑在雌激素陽性乳癌患者中之療效。在一些實施例中，乳癌患者具有提高的腫瘤GR表現。在一些實施例中，本文所描述之GR抑制劑與雌激素受體調節劑組合使用。在一些實施例中，雌激素受體調節劑為他莫昔芬(tamoxifen)、雷諾昔芬(raloxifene)、托瑞米芬(toremifene)、替勃龍(tibolone)、氟維司群(fulvestrant)、拉索昔芬(lasofoxifene)、克羅米芬(clomifene)、奧美昔芬(ormeloxifene)或奧培米芬(ospemifene)。在一些實施例中，雌激素受體調節劑為他莫昔芬、雷諾昔芬、托瑞米芬、替勃龍或氟維司群。在一些實施例中，雌激素受體調節劑為他莫昔芬、雷諾昔芬或托瑞米芬。在某些實施例中，雌激素受體調節劑為他莫昔芬。卵巢癌

卵巢癌為婦科惡性病之主要死因。一些卵巢癌(例如高級漿液性卵巢癌)起初對基於鉑之療法敏感，但復發率仍較高。

一個實施例提供一種治療有需要患者之卵巢癌的方法，其包含向該患者投與包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)之調配物。在一些實施例中，該患者具有提高的腫瘤GR表現。在一些實施例中，包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)之調配物與用於治療卵巢癌之第二治療劑(例如化學治療劑)組合使用。在一些實施例中，GR抑制劑與第二治療劑(例如化學治療劑)之組合提供相比於單獨投與之第二治療劑(例如化學治療劑)更有效的用於治療卵巢癌之初始療法。

在一些情況下，GR活化提高卵巢癌(例如高級漿液性卵巢癌)對化學療法之抵抗性。在一些情況下，GR活化明顯地抑制化學療法誘發之卵巢癌細胞中之細胞凋亡。在一些實施例中，本文提供治療個體之卵巢癌之方法，該方法包含用GR抑制劑(例如GR拮抗劑)治療個體以改良對化學療法之敏感性。在一些實施例中，卵巢癌變得對化學療法具有抵抗性。在一些實施例中，卵巢癌細胞對單獨或組合之順鉑、太平洋紫杉醇、卡鉑、吉西他濱具有抵抗性。在一些實施例中，GR抑制劑或拮抗劑逆轉細胞存活作用。

卵巢癌可包括(但不限於)上皮卵巢癌(諸如漿液性上皮卵巢癌)、子宮內膜樣上皮卵巢癌、透明細胞上皮卵巢癌、黏液性上皮卵巢癌、未分化或不可分類上皮卵巢癌、難治性卵巢癌、生殖索基質腫瘤、塞特利(Sertoli)及塞特利-雷迪格(Leydig)細胞腫瘤、生殖細胞腫瘤(諸如無性細胞瘤及非無性生殖細胞腫瘤)、布倫納氏瘤(Brenner tumors)、原發性腹膜癌瘤、輸卵管癌或其組合。

在一些實施例中，包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)之調配物與至少一種第二治療劑，諸如化學療法或免疫療法組合使用。在一些實施例中，第二或額外化學治療劑為順鉑、卡鉑、環磷醯胺、卡培他濱、吉西他濱、太平洋紫杉醇、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、六甲蜜胺、多烯紫杉醇、表柔比星、美法侖、甲胺喋呤、米托蒽醌、伊沙匹隆、異環磷醯胺、伊立替康、艾日布林、依託泊苷、多柔比星、脂質體多柔比星、喜樹鹼、培美曲唑、拓朴替康、長春瑞濱、長春鹼、道諾黴素、5-氟尿嘧啶、絲裂黴素、噻替派、長春新鹼、依維莫司、維利帕尼、格雷巴土木單抗維多汀、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗或其任何組合或任何鹽。在一些實施例中，第二或額外化學治療劑為吉西他濱。在一些實施例中，第二或額外化學治療劑為卡鉑。在一些實施例中，第二或額外化學治療劑為順鉑。在一些實施例中，第二或額外藥劑為太平洋紫杉醇。在一些實施例中，GR抑制劑與吉西他濱及卡鉑組合使用。在一些實施例中，GR抑制劑與卡鉑及順鉑組合使用。在一些實施例中，第二或額外治療劑為抗PD-L1藥劑。在某些實施例中，抗PD-L1藥劑為MPDL3280A或阿維魯單抗。在一些實施例中，第二或額外治療劑為抗PD1藥劑。在某些實施例中，抗PD1藥劑為納武單抗或派姆單抗。在一些實施例中，第二或額外治療劑為抗CTLA-4藥劑。在一些實施例中，第二或額外治療劑為CAR-T細胞療法。在一些實施例中，第二或額外治療劑為IDO-1抑制劑。在一些實施例中，第二或額外治療劑為癌症疫苗。非小細胞肺癌

一個實施例提供一種治療有需要患者之非小細胞肺癌(NSCLC)的方法，其包含向該患者投與本文所提供之調配物。在一些實施例中，該患者具有提高的腫瘤GR表現。在一些實施例中，本文所描述之GR抑制劑與用於治療NSCLC之第二治療劑(例如化學治療劑)組合使用。在一些實施例中，GR抑制劑與第二治療劑(例如化學治療劑)之組合提供相比於單獨投與之第二治療劑(例如化學治療劑)更有效的用於治療NSCLC之初始療法。

在一些實施例中，包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)之調配物與至少一種第二治療劑，諸如化學治療劑或免疫療法組合使用。在一些實施例中，第二或額外化學治療劑為順鉑、卡鉑、環磷醯胺、卡培他濱、吉西他濱、太平洋紫杉醇、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、六甲蜜胺、多烯紫杉醇、表柔比星、美法侖、甲胺喋呤、米托蒽醌、伊沙匹隆、異環磷醯胺、伊立替康、艾日布林、依託泊苷、多柔比星、脂質體多柔比星、喜樹鹼、培美曲唑、拓朴替康、長春瑞濱、長春鹼、道諾黴素、5-氟尿嘧啶、絲裂黴素、噻替派、長春新鹼、依維莫司、維利帕尼、格雷巴土木單抗維多汀、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗或其任何組合或任何鹽。在一些實施例中，第二或額外化學治療劑為吉西他濱。在一些實施例中，第二或額外化學治療劑為卡鉑。在一些實施例中，第二或額外化學治療劑為順鉑。在一些實施例中，第二或額外藥劑為太平洋紫杉醇。在一些實施例中，GR抑制劑與吉西他濱及卡鉑組合使用。在一些實施例中，GR抑制劑與卡鉑及順鉑組合使用。在一些實施例中，第二或額外治療劑為抗PD-L1藥劑。在某些實施例中，抗PD-L1藥劑為MPDL3280A或阿維魯單抗。在一些實施例中，第二或額外治療劑為抗PD1藥劑。在某些實施例中，抗PD1藥劑為納武單抗或派姆單抗。在一些實施例中，第二或額外治療劑為抗CTLA-4藥劑。在一些實施例中，第二或額外治療劑為CAR-T細胞療法。在一些實施例中，第二或額外治療劑為IDO-1抑制劑。在一些實施例中，第二或額外治療劑為癌症疫苗。給藥

在一個態樣中，本文所描述之組合物用於治療本文所描述之疾病及病況。另外，用於治療需要此類治療之個體之本文所描述之疾病或病況中之任一者的方法涉及向該個體投與治療有效量之組合物。

本文所描述之組合物之劑量可藉由任何適合的方法測定。可經由現有動物及人類實驗方案以及在本文所描述之實例中測定式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)之最大耐受劑量(MTD)及最大反應劑量(MRD)。舉例而言，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)之毒性及治療功效可藉由細胞培養或實驗動物中之標準醫藥程序測定，包括(但不限於)測定LD₅₀ (50%群體致死性劑量)及ED₅₀ (50%群體治療學上有效之劑量)。毒性與治療效果之間的劑量比為治療指數且其可表示為LD₅₀ 與ED₅₀ 之間的比率。自細胞培養分析及動物研究獲得之資料可用於調配用於人類的劑量範圍。此類化合物之劑量較佳處於循環濃度之範圍內，包括最小毒性之ED₅₀ 。劑量可視所用劑型及所用投與途徑而在此範圍內變化。額外相對劑量(表示為最大反應或最大耐受劑量百分比)容易經由方案獲得。

在一些實施例中，對應於此類量之給定式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如化合物1或其醫藥學上可接受之鹽)調配物之量視諸如以下之因素而變化：特定鹽或形式、疾病病況及其嚴重程度、需要治療之個體或宿主之身分標識(例如年齡、體重、性別)，但可根據案例周圍之特定情況測定，包括例如特定投與藥劑、液體調配物類型、所治療之病況及所治療之個體或宿主。

在一些實施例中，本文所描述之調配物提供約10 mg至1000 mg，約10 mg至約200 mg，約100至約500，或約200 mg至約800 mg劑量之式(I)化合物(例如化合物1)。在一些實施例中，本文所描述之調配物提供約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg或約800 mg劑量之式(I)化合物(例如化合物1)。投與

投與所描述之調配物(或組合物)處於本文所描述之劑量下或處於其他劑量水準下且組合物由行醫者測定及涵蓋。在某些實施例中，投與本文所描述之調配物及組合物以用於預防性及/或治療性治療。在某些治療應用中，以足以治癒疾病或至少部分遏制或改善症狀之量向已罹患疾病之患者投與組合物。此用途有效量視患者年齡、疾病嚴重程度、先前療法、患者健康狀況、體重及對組合物之反應及治療醫師之判斷而定。治療有效量視情況藉由包括(但不限於)劑量遞增臨床試驗之方法來確定。

在預防性應用中，向易患或另外處於特定疾病，例如癌症風險下之患者投與本文所描述之組合物。此類量定義為「預防有效量或劑量」。在此用途中，精確量亦視患者之年齡、健康狀況、體重及其類似因素而定。當用於患者中時，此用途之有效量將視罹患特定疾病之風險或易感性、先前療法、患者健康狀況及對組合物之反應及治療醫師之判斷而定。

在某些實施例中，其中患者狀況未改善，根據醫生的判斷投與本文所描述之組合物長期投與，亦即，持續較長時間段，包括在患者整個壽命持續時間中，以便改善或另外控制或限制患者之疾病之症狀。在其他實施例中，投與組合物繼續直至疾病之完全或部分反應。

在一些實施例中，本文所描述之調配物一天一次投與。在一些實施例中，本文所描述之調配物一天兩次投與。在一些實施例中，本文所描述之調配物一天三次投與。在一些實施例中，本文所描述之調配物每隔一天投與。

在一些實施例中，本文所描述之組合物長期投與。舉例而言，在一些實施例中，以連續劑量投與組合物，亦即，向個體每日投與。在一些其他實施例中，本文所描述之組合物間歇投與(例如包括未投與組合物或以降低的量投與之時間段的藥物假期)。

在一些實施例中，向處於禁食狀態之個體投與組合物。禁食狀態係指個體已絕食或禁食一定時間段。一般禁食時間段包括至少4個小時、至少6個小時、至少8個小時、至少10個小時、至少12個小時、至少14個小時及至少16個小時不進食。在一些實施例中，經口向處於禁食狀態至少8個小時之個體投與組合物。在其他實施例中，向處於禁食狀態至少10個小時之個體投與組合物。在又其他實施例中，向處於禁食狀態至少12個小時之個體投與液體組合物。在其他實施例中，向禁食隔夜之個體投與組合物。

在其他實施例中，向處於攝食狀態之個體投與組合物。攝食狀態係指個體已進食或用餐。在某些實施例中，用餐後5分鐘、用餐後10分鐘、用餐後15分鐘、用餐後20分鐘、用餐後30分鐘、用餐後40分鐘、用餐後50分鐘、用餐後1小時或用餐後2小時向處於攝食狀態之個體投與組合物。在某些情況下，用餐後30分鐘向處於攝食狀態之個體投與組合物。在其他情況下，用餐後1小時向處於攝食狀態之個體投與組合物。在又其他實施例中，向正在進食之個體投與組合物。

在一些情況下，本文所描述之方法進一步包含在多個重複週期中根據規律時程(其餘時間段在每一週期之間)，向有需要之個體或患者投與包含式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽的組合物及調配物以及第二治療劑。舉例而言，在一些情況下，治療給予一週，繼而剩餘三週為一個治療週期。

治療週期長度視給予之治療而定。在一些實施例中，治療週期之長度在兩週至六週範圍內。在一些實施例中，治療週期之長度在三週至六週範圍內。在一些實施例中，治療週期之長度在三週至四週範圍內。在一些實施例中，治療週期之長度為三週(或21天)。在一些實施例中，治療週期之長度為四週(28天)。在一些實施例中，治療週期之長度為56天。在一些實施例中，治療週期持續一、二、三或四週。在一些實施例中，治療週期持續三週。在一些實施例中，治療週期持續四週。在每一週期內預定之治療劑量之數目亦視給予之藥物而變化。

在一些情況下，投與多種化合物之方法包含在彼此間隔48小時或小於48小時內投與化合物。在一些實施例中，在24小時、12小時、6小時、3小時、1小時或15分鐘內進行投與。在一些情況下，同步投與化合物。同時投與之一個實例為緊接在經口投與第二化合物之前、之後或期間注射一種化合物，緊接指代小於約5分鐘之時間。

在一些情況下，用於投與多種化合物之方法以依序次序進行，其中包含式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽的組合物及調配物在第二治療劑之前投與。在另一情況下，第二治療劑在包含式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽的組合物及調配物之前投與。

在一些情況下，用於投與包含式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽的組合物及調配物之方法係經口，且用於投與第二治療劑之方法係藉由注射。在其他情況下，用於投與包含式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽的組合物及調配物之方法係藉由注射，且用於投與第二治療劑之方法係藉由注射。

在某些實施例中，向患者循環地投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及第二治療劑。如上文所論述，循環療法涉及投與活性劑或活性劑之組合持續一段時間，視情況繼而其餘部分持續一段時間(例如「藥物假期」)，且重複此依次投與。在一些實施例中，循環療法減少產生對療法中之一或多者之抵抗性，避免或降低療法中之一者之副作用及/或改良治療療效。

在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽每日、每隔一天、每隔一天一週3次、每2週、每3週、每4週、每5週、每3天、每4天、每5天、每6天、每週、每兩週、一週3次、一週4次、一週5次、一週6次、每月一次、一月兩次、一月3次、每2個月一次、每3個月一次、每4個月一次、每5個月一次或每6個月一次投與。在一些實施例中，每日投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，3週週期之前7天每日投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在3週週期之第1天、第8天及第15天投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在3週週期之第1天投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，在3週週期之一天投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在3週週期之兩天投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在3週週期之三天投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在3週週期之四天投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在3週週期之五天投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在3週週期之六天投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在3週週期之七天投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在3週週期之八天投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在3週週期之九天投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，在每3週週期的每一週之一天投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每3週週期的每一週2天投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每3週週期的每一週3天投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每3週週期的每一週4天投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每3週週期的每一週5天投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每3週週期的每一週6天投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每3週週期的每一週7天(亦即，3週週期之每天)投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，每日、每隔一天、每隔一天一週3次、每3天、每4天、每5天、每6天、每週、每2週、每3週、每4週、每5週、每兩週、一週3次、一週4次、一週5次、一週6次、每月一次、一月兩次、一月3次、每2個月一次、每3個月一次、每4個月一次、每5個月一次或每6個月一次投與第二治療劑。在一些實施例中，每日投與第二治療劑。在一些實施例中，3週週期之前7天每日投與第二治療劑。在一些實施例中，在3週週期之第1天、第8天及第15天投與第二治療劑。在一些實施例中，在3週週期之第1天(亦即，每一21天週期之第1天)投與第二治療劑。在一些實施例中，在3週週期(21天週期)之第1天、第8天及第15天且其後在每一21天週期之第1天投與第二治療劑。

在一些實施例中，在3週週期之一天投與第二治療劑。在一些實施例中，在3週週期之兩天投與第二治療劑。在一些實施例中，在3週週期之三天投與第二治療劑。在一些實施例中，在3週週期之四天投與第二治療劑。在一些實施例中，在3週週期之五天投與第二治療劑。在一些實施例中，在3週週期之六天投與第二治療劑。在一些實施例中，在3週週期之七天投與第二治療劑。在一些實施例中，在3週週期之八天投與第二治療劑。在一些實施例中，在3週週期之九天投與第二治療劑。

在一些實施例中，在每3週週期的每一週之一天投與第二治療劑。在一些實施例中，每3週週期的每一週2天投與第二治療劑。在一些實施例中，每3週週期的每一週3天投與第二治療劑。在一些實施例中，每3週週期的每一週4天投與第二治療劑。在一些實施例中，每3週週期的每一週5天投與第二治療劑。在一些實施例中，每3週週期的每一週6天投與第二治療劑。在一些實施例中，每3週週期的每一週7天(亦即，3週週期之每天)投與第二治療劑。

在一些情況下，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或第二治療劑視情況連續地給予；替代地，投與藥物劑量暫時降低或暫時中止一定時間長度(亦即，「藥物假期」)。在一些實施例中，藥物假期長度在2天與1年之間變化，僅舉例而言包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、12天、14天、15天、20天、21天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在藥物假期期間之劑量減少包括10%至100%，僅舉例而言包括10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。

在一些情況下，用於多個週期化學療法之方法包含約60天或約3個月內之第二週期之投與。在一些情況下，用於多個週期化學療法之方法包含50天內之第二週期之投與。在另一情況下，第二週期在第一週期之45、40、35、30、25、21、20、15、14、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1天內投與。在一些實施例中，任何額外週期之投與在前一週期之50天內。在一些實施例中，任何額外週期之投與在前一週期之10天內。在一些實施例中，任何額外週期之投與在前一週期之9天內。在一些實施例中，任何額外週期之投與在前一週期之8天內。在一些實施例中，任何額外週期之投與在前一週期之7天內。在一些實施例中，任何額外週期之投與在前一週期之6天內。在一些實施例中，任何額外週期之投與在前一週期之5天內。在一些實施例中，任何額外週期之投與在前一週期之4天內。在一些實施例中，任何額外週期之投與在前一週期之3天內。在一些實施例中，任何額外週期之投與在前一週期之2天內。在一些實施例中，任何額外週期之投與在前一週期之1天內。在另一實施例中，額外週期在前一週期之45、40、35、30、25、21、20、15、14、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1天內投與。

在某些實施例中，與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合使用之第二治療劑為太平洋紫杉醇。在某些實施例中，本文所描述之方法進一步包含以靜脈內輸注形式在3週週期內(亦即，在21天週期內)投與太平洋紫杉醇。在某些實施例中，以靜脈內輸注形式投與太平洋紫杉醇持續多個3週週期(21天週期)。在一些實施例中，在3週週期之第1天投與太平洋紫杉醇。在某些實施例中，在3週週期之第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇。在一些實施例中，太平洋紫杉醇每三週週期一週一次投與。

在某些實施例中，歷經3小時，每3週以靜脈內輸注形式以135 mg/m²之劑量靜脈內投與太平洋紫杉醇。在某些實施例中，歷經3小時，每3週以靜脈內輸注形式以175 mg/m²之劑量靜脈內投與太平洋紫杉醇。

在一些實施例中，三週週期之第一週(亦即，21天週期之第1天至第7天)投與式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽，且在三週週期之第1天投與太平洋紫杉醇。在一些實施例中，三週週期之第一週(亦即，21天週期之第1天至第7天)投與式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽，且在三週週期之三天投與太平洋紫杉醇。在一些實施例中，三週週期之第一週(亦即，21天週期之第1天至第7天)投與式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽，且在三週週期之第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇。

在一些實施例中，三週週期每日(亦即，21天週期之第1天至第21天)投與式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽，且在三週週期之第1天投與太平洋紫杉醇。在一些實施例中，三週週期每日(亦即，21天週期之第1天至第21天)投與式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽，且在三週週期之三天投與太平洋紫杉醇。在一些實施例中，三週週期每日(亦即，21天週期之第1天至第21天)投與式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽，且在三週週期之第1天、第8天及第15天投與太平洋紫杉醇。

在某些實施例中，與式(I)化合物或醫藥學上可接受之鹽組合使用之第二治療劑為阿布拉生(Abraxane)。在某些實施例中，本文所描述之方法進一步包含以靜脈內輸注形式在3週週期內(亦即，在21天週期內)投與阿布拉生。在某些實施例中，以靜脈內輸注形式投與阿布拉生多個3週週期(21天週期)。在一些實施例中，在3週週期之第1天投與阿布拉生。在某些實施例中，在3週週期之第1天、第8天及第15天投與阿布拉生。在一些實施例中，每三週週期一週一次投與阿布拉生。

在某些實施例中，以靜脈內輸注形式以80 mg/m² IV灌注之劑量投與阿布拉生30分鐘/週。在某些實施例中，以靜脈內輸注形式以100 mg/m² IV灌注之劑量投與阿布拉生30分鐘/週。

在一些實施例中，三週週期之第一週(亦即，21天週期之第1天至第7天)投與式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽，且在三週週期之第1天投與阿布拉生。在一些實施例中，三週週期之第一週(亦即，21天週期之第1天至第7天)投與式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽，且在三週週期之三天投與阿布拉生。在一些實施例中，三週週期之第一週(亦即，21天週期之第1天至第7天)投與式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽，且在三週週期之第1天、第8天及第15天投與阿布拉生。

在一些實施例中，三週週期每日(亦即，21天週期之第1天至第21天)投與式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽，且在三週週期之第1天投與阿布拉生。在一些實施例中，三週週期每日(亦即，21天週期之第1天至第21天)投與式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽，且在三週週期之三天投與阿布拉生。在一些實施例中，三週週期每日(亦即，21天週期之第1天至第21天)投與式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽，且在三週週期之第1天、第8天及第15天投與阿布拉生。

在某些實施例中，與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合使用之第二治療劑為克珠達(Keytruda)。在某些實施例中，本文所描述之方法進一步包含以靜脈內輸注形式在3週週期內(亦即，在21天週期內)投與克珠達。在某些實施例中，以靜脈內輸注形式投與多個3週週期(21天週期)克珠達。在一些實施例中，在3週週期之第1天投與克珠達。在某些實施例中，在3週週期之第1天、第8天及第15天投與克珠達。在一些實施例中，每三週週期一週一次投與克珠達。

在某些實施例中，每3週歷經30分鐘以靜脈內輸注形式以2 mg/kg之劑量投與克珠達。在某些實施例中，每3週歷經30分鐘以靜脈內輸注形式以200 mg之劑量投與克珠達。

在一些實施例中，三週週期之第一週(亦即，21天週期之第1天至第7天)投與式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽，且在三週週期之第1天投與克珠達。在一些實施例中，三週週期之第一週(亦即，21天週期之第1天至第7天)投與式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽，且在三週週期之三天投與克珠達。在一些實施例中，三週週期之第一週(亦即，21天週期之第1天至第7天)投與式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽，且在三週週期之第1天、第8天及第15天投與克珠達。

在一些實施例中，三週週期每日(亦即，21天週期之第1天至第21天)投與式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽，且在三週週期之第1天投與克珠達。在一些實施例中，三週週期每日(亦即，21天週期之第1天至第21天)投與式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽，且在三週週期之三天投與克珠達。在一些實施例中，三週週期每日(亦即，21天週期之第1天至第21天)投與式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽，且在三週週期之第1天、第8天及第15天投與克珠達。

在某些實施例中，與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽組合使用之第二治療劑為易沃伊(Yervoy)。在某些實施例中，本文所描述之方法進一步包含以靜脈內輸注形式在3週週期內(亦即，在21天週期內)投與易沃伊。在某些實施例中，以靜脈內輸注形式投與易沃伊多個3週週期(21天週期)。在一些實施例中，在3週週期之第1天投與易沃伊。在某些實施例中，在3週週期之第1天、第8天及第15天投與易沃伊。在一些實施例中，每三週週期一週一次投與易沃伊。

在某些實施例中，每3週歷經90分鐘以靜脈內輸注形式以3 mg/kg之劑量投與易沃伊，總共4次劑量。在某些實施例中，每3週歷經90分鐘以靜脈內輸注形式以10 mg/kg之劑量投與易沃伊，持續4次劑量，繼而每12週10 mg/kg持續長達3年。

在一些實施例中，三週週期之第一週(亦即，21天週期之第1天至第7天)投與式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽，且在三週週期之第1天投與易沃伊。在一些實施例中，三週週期之第一週(亦即，21天週期之第1天至第7天)投與式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽，且在三週週期之三天投與易沃伊。在一些實施例中，三週週期之第一週(亦即，21天週期之第1天至第7天)投與式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽，且在三週週期之第1天、第8天及第15天投與易沃伊。

在一些實施例中，三週週期每日(亦即，21天週期之第1天至第21天)投與式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽，且在三週週期之第1天投與易沃伊。在一些實施例中，三週週期每日(亦即，21天週期之第1天至第21天)投與式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽，且在三週週期之三天投與易沃伊。在一些實施例中，三週週期每日(亦即，21天週期之第1天至第21天)投與式(I)化合物(例如化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽，且在三週週期之第1天、第8天及第15天投與易沃伊。實例實例 1 ：例示性基於脂質之調配物

將化合物1 (呈游離鹼形式)調配為經口膠囊劑型之基於脂質之調配物。將膠囊封裝至藉由具有鋁箔襯墊之聚丙烯螺帽蓋密封之適合的尺寸化透明I型玻璃容器中。調配物A及調配物B組分列於表2及表3中。表 2 ：調配物 A

¹ Capryol^TM 90。² Kolliphor^® EL。³ 膠囊含有明膠、黑色氧化鐵、紅色氧化鐵及黃色氧化鐵。⁴ 用於密封程序之材料量並非每膠囊計算。⁵ 製程期間之蒸發物因此不包括於最終藥物產品重量中。表 3 ：調配物 B

¹ 膠囊含有明膠、黑色氧化鐵、紅色氧化鐵及黃色氧化鐵。² 用於密封程序之材料量並非每膠囊計算。³ 製程期間之蒸發物因此不包括於最終藥物產品重量中。實例 2 ：例示性復水用粉劑

將化合物1 (呈游離鹼形式)調配為復水用粉劑。復水用粉劑將復原為用於在給藥之前立即與ORA-Blend® (用於經口懸浮液之調味媒劑)一起經口投與之懸浮液。在投與之前長達48小時將最終復水用粉劑調配物封裝於具有防開啟透明包裝聚丙烯及增強型聚乙烯螺帽蓋之150 mL III型琥珀色玻璃瓶中。將復水用粉劑製備為較低強度100 mg劑量至較高強度800 mg劑量範圍內之單位劑量。復水用粉劑組分列於表4中。表 4

¹ 總固體含量。² 在乾燥過程期間自復水用粉劑移除。實例 3 ：例示性懸浮液調配物

製備包含化合物1 (HCl鹽)之懸浮液。懸浮液組分列於表5中。表 5

實例 4 ：基於脂質、復水用粉劑及懸浮液調配物

以肉眼評定外觀。藉由如下表中詳述之反相梯度UPLC方法評定含量、同一性及相關物質：

根據Ph. Eur. Monograph 2.9.1進行崩解測試。用於測試之介質為0.1 M鹽酸。

藉由頂空氣相層析方法與如下表中詳述之火焰離子化偵測評定殘餘溶劑：

根據USP＜921＞進行用於測定水含量之方法。庫侖卡爾費雪(Karl Fisher)滴定方法與Metrohm 831 KF電量計或等效物及Metrohm型號832或型號860 Thermoprep烘箱或等效物一起使用。

例示性基於脂質之調配物A及B之穩定性資料(參見實例1)呈現於表6A、6B、7A及7B中。表 6A ：調配物 A 穩定性資料

ND：未測定表 6B ：調配物 A 穩定性資料

表 7A ：調配物 B 穩定性資料

ND：未測定表 7B ：調配物 B 穩定性資料

例示性復水用粉劑之穩定性資料(參見實例2)呈現於表8A及8B中。表 8A ：復水用粉劑穩定性資料

ND：未測定表 8B ：復水用粉劑穩定性資料

例示性懸浮液調配物之穩定性研究之概述(參見實例3)呈現於表9中。表 9 ：懸浮液穩定性資料

¹ 冷凍在-20℃或更低溫度下直至分析之樣品實例 5 ：藥物動力學研究

藉由管飼試管向雄性米格魯犬(beagle dog)經口投與一次化合物1。在指定時間點，經由頸靜脈將血液收集至含有K2EDTA之收集試管中且儲存於冰上直至藉由離心處理。將所得血漿轉移至96孔容器中，且儲存於設定為維持約-80˚C之冷凍器中。

對照狗藥物動力學研究(劑量10 mg/kg)中之參考調配物(2% HPMC/0.2% Tween® 80)比較三個例示性調配物。

曲線資料及C最大資料下面積展示於表10中。曲線圖展示於圖2中。表 10

¹ 2% HPMC/0.2% Tween® 80 (懸浮液)

亦評估在單次投與不同調配物中(禁食狗中)之化合物1之後的化合物1曝露。

曲線資料、C最大及T最大資料下面積展示於表11中。曲線圖展示於圖4中。表 11

測試調配物： 1號：化合物1，膠囊中之辛酸，50 mg/mL，120 mg/動物， 2號：化合物1，膠囊中之辛酸，80 mg/mL，120 mg/動物， 3號：化合物1，HPMC SDD，125 mg/動物， 4號：化合物1，膠囊中之辛酸，80 mg/mL，126 mg/動物，(RT)， 5號：化合物1，膠囊中之辛酸，80 mg/mL，126 mg/動物，(4℃)。實例 6 ： 合成化合物 1

製造中間物 G

向中間物E (18 g，42.9 mmol)於EtOH (144 mL)及吡啶(36 mL)中之溶液中添加5% Pd/CaCO₃ (1.8 g)。在室溫下在H₂ 氛圍下攪拌反應混合物6小時。過濾混合物。在減壓下濃縮濾液，得到粗中間物F (20.8 g)，其不經進一步純化即直接使用。

將粗中間物F (20.8 g)添加至EtOH (40 mL)與12 N HCl水溶液(120 mL)之混合物中。在65℃下攪拌所得混合物8小時。在減壓下濃縮混合物以移除EtOH。所得溶液用4 N NaOH水溶液鹼化至pH=8-9，且隨後用EtOAc (3 × 150 mL)萃取。將合併之有機層用水(100 mL)及鹽水(3×100 mL)洗滌，經無水Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由管柱層析在矽膠(石油醚/丙酮=8:1至4:1)上純化殘餘物，繼而自石油醚/EtOAc (3:1)再結晶，得到呈白色固體狀之中間物G (7.5 g，42%產率，歷經兩個步驟)。製造中間物 I

將1,2-乙二硫醇添加至G 於二氯甲烷中之溶液中。冷卻反應混合物，添加三氟化硼醚化物(BF₃ •Et₂ O)且在室溫下攪拌混合物。在反應完成後，冷卻混合物且添加氫氧化鈉水溶液。將產物分配至二氯甲烷中；有機相用氯化鈉水溶液及檸檬酸水溶液洗滌，之後用硫酸鎂乾燥。將二甲亞碸及N,N-二異丙基乙胺添加至二氯甲烷溶液中且冷卻；隨後將吡啶•SO₃ 及吡啶於二甲亞碸中之溶液緩慢添加至冷卻反應混合物中。在反應完成之後，產物混合物用檸檬酸水溶液繼而氯化鈉水溶液洗滌兩次。濃縮二氯甲烷相且自二氯甲烷/甲醇再結晶。過濾固體(I )，用二氯甲烷/甲醇洗滌，且在真空下在約45℃下乾燥。製造粗化合物 1

將3,3-二甲基-1-丁炔添加至氯化異丙基鎂於四氫呋喃中之冷卻溶液中且在加熱的同時攪拌混合物。將I 於四氫呋喃中之漿液添加至冷卻反應混合物中。在反應完成後，用氯化銨水溶液淬滅反應混合物且添加乙酸乙酯。分離有機相，用氯化鈉水溶液洗滌並濃縮。在藉由蒸餾移除四氫呋喃之後，添加乙酸乙酯及甲醇且冷卻溶液。隨後在冷卻的同時添加過碘酸水溶液。隨後用亞硫酸鈉之冷水溶液淬滅反應混合物。添加乙酸乙酯且隨後用碳酸氫鈉水溶液隨後氯化鈉水溶液洗滌有機相。隨後用活性木炭(Nuchar Aquaguard)攪拌粗化合物1，經由矽藻土墊過濾，繼而乙酸乙酯洗滌。製造化合物 1

濃縮乙酸乙酯溶液，繼而添加異丙醇。重複濃縮/異丙醇裝填。經由串聯過濾器(打磨)過濾異丙醇溶液，隨後濃縮。在約70℃下將純化水添加至異丙醇溶液中。批料隨後冷卻至約50℃且保持至實現結晶。添加純化水且將混合物冷卻至約0℃。在約5℃下過濾產物且用異丙醇/水之混合物洗滌。在真空下在約45℃下乾燥化合物1。實例 7 ：膠囊調配物

在包括表12中列出之彼等者之一定數目脂質中評定化合物1之溶解度。表 12 ：用於穩定性篩選之脂質

¹ 24小時後可見顆粒

初始研究表明，化合物1可實現具有800-900 mg之膠囊填充重量之調配物中之50 mg化合物1劑量。使用硬性明膠膠囊外殼。此等在組成提供於表13中之調配物A及B下鑑別。密封此等膠囊以使洩漏降到最低。表 13 ：調配物 A 及 B 之組成

辛酸中之化合物1延伸的穩定性展示在約4-6 m之後以大於4%形成原始氧化性N-去甲基化產物(A1，參見表1) (其亦為化合物1之已知代謝物)。

評估兩種抗氧化劑(α-生育酚及抗壞血酸棕櫚酸酯)以使氧化降到最低。單獨使用α-生育酚改良化合物1穩定性，如A1形成所量測(參見表1)。當將抗壞血酸棕櫚酸酯與α-生育酚組合時，觀測到進一步穩定性改良。表14概述評估的化合物1膠囊基質之組成且表15概述α-生育酚及抗壞血酸棕櫚酸酯作為化合物1穩定性之穩定劑的作用。α-生育酚與抗壞血酸棕櫚酸酯之組合作為調配物中之穩定劑實質上遏制形成A1 (參見表1)。表 14 ：穩定劑作用之評估組成

表 15 ：如 A1 ( 參見表 1 ) 濃度 所量測之穩定劑對化合物 1 膠囊基質之穩定性之作用

NT：未測試

基於此等資料，研發表16中概述之現用調配物且選擇用於臨床研究。表 16 ：臨床研究組合物

實例 8 ：溶解度研究

進行此研究以評估多種給藥媒劑中之化合物1 (游離鹼形式)之溶解度以鑑別使藥物溶解度達到最大之賦形劑類別。在此研究中使用消費者選擇且商定之總共20種媒劑。結果展示於表17中。樣品製備：

將化合物1添加至約1公克賦形劑中。在初次添加化合物1之後，在溫度受控渦旋混合器中在25℃下(對於在室溫下為半固體之媒劑，40℃，且對於固體媒劑，50℃)震盪混合物，隨後檢驗固體殘餘物。若在混合時間期間觀測到溶解，則添加額外化合物1直至觀測到無進一步溶解。

在震盪總共五天之後，使用具有0.45 μm PVDF膜濾器(Millipore Durapore®)之離心管過濾懸浮液。將濾液稱取至25 mL量瓶中且稀釋至具有稀釋劑溶液之體積(90:10 %v/v IPA/乙腈)以便經由高效液相層析(HPLC)測定化合物1濃度。藉由PXRD檢驗殘餘固體以測定固體形式。粉末 X 射線繞射 (PXRD) ：

使用Bruker D8高級繞射儀，使用Ni過濾Cu Kα (40 kV/40 mA)輻射及4°與40° 2θ之間0.02° 2θ之步長獲得PXRD繞射圖。將樣品安裝於Si零背景晶圓上。高效液相層析：

使用反相HPLC分析，在裝備有二極體陣列偵測器(DAD)之Agilent 1290 Infinity II UHPLC系統上進行API溶解量之定量測定。層析條件 裝備有二極體陣列偵測器(DAD)之Agilent 1290 Infinity II UHPLC系統移動相A：0.05%甲酸/水移動相B：0.05%甲酸/乙腈管柱：Acquity UPLC CSH C18，150 × 3.0 mm，1.7 μm 管柱溫度：60℃ 流動速率：0.7 mL/min，梯度偵測：248 nm 梯度：

表 17

常用於表徵非離子型兩親性化合物之相對親水性及疏水性的實驗參數為親水性親脂性平衡(「HLB」值)。具有較低HLB值之界面活性劑更具疏水性，且在油中具有更大溶解度，而具有較高HLB值之界面活性劑更具親水性，且在水溶液中具有更大溶解度。

應瞭解，界面活性劑之HLB值僅僅為通常用以實現工業、醫藥及化妝品乳液之調配物的粗略指南。對於多種重要界面活性劑，包括若干聚乙氧基化界面活性劑，已報導HLB值可相差高達約8個HLB單位，視用以測定HLB值之所選實驗方法而定(Schott, J. Pharm. Sciences, 79(1), 87-88 (1990))。

儘管已經在本文中展示且描述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者應顯而易見，此類實施例僅借助於實例而提供。在不背離本發明之情況下，熟習此項技術者現將想到許多變化、改變及取代。應理解，本文所描述之本發明實施例之各種替代方案可用於實踐本發明。預期以下申請專利範圍界定本發明之範疇，且因此涵蓋此等申請專利範圍及其等效物之範疇內的方法及結構。

本發明之新穎特徵在隨附申請專利範圍中細緻闡述。將參考闡述其中利用本發明之原理的說明性實施例及其附圖的以下詳細描述來獲得對本發明之特徵及優勢的更好理解：

圖 1 描繪(8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-17-羥基-11-(4-(異丙基(甲基)胺基)苯基)-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-3H-環戊[a]菲-3-酮(游離鹼形式A)之HR-XRPD圖案。

圖 2 描繪在單次投與基於脂質且復原之復水用粉劑調配物之後狗中之化合物1曝露。

圖 3 描繪(8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-17-羥基-11-(4-(異丙基(甲基)胺基)苯基)-13-甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氫-3H-環戊[a]菲-3-酮(鹽酸鹽單水合物形式A)之HR-XRPD圖案。

圖 4 描繪在單次投與不同調配物中之化合物1之後化合物1之曝露。

Claims

一種基於脂質之調配物，其包含： (a) 脂質；及 (b) 式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
式(I) 其中環A為雜芳基或芳基； R¹ 為-NR^4a R^5a ；各R² 獨立地為-NR⁴ R⁵ 、鹵基、-OR⁶ 、-OH、視情況經取代之烷基或鹵烷基； R³ 為視情況經取代之C₂ _- ₈ 烷基、鹵基、鹵烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜環烷基烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-Si(R⁶ )₃ 、-OR⁶ 或-S(O)₂ R⁷ ； R^4a 為C₂ _- ₈ 烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環烷基或視情況經取代之雜芳基； R^5a 為-H、視情況經取代之烷基或鹵烷基；或R^4a 及R^5a 與其所連接之N原子一起形成視情況經取代之雜環烷基； R⁴ 及R⁵ 各自獨立地為-H、視情況經取代之烷基或鹵烷基；或R⁴ 及R⁵ 與其所連接之N原子一起形成視情況經取代之雜環烷基；各R⁶ 獨立地為視情況經取代之烷基或鹵烷基； R⁷ 為視情況經取代之烷基或鹵烷基； R⁸ 及R⁹ 各自獨立地為-H、視情況經取代之烷基、鹵烷基或鹵基； R¹⁰ 及R¹¹ 各自獨立地為-H、視情況經取代之烷基、鹵基或鹵烷基； R¹² 為氫、視情況經取代之烷基、鹵烷基、羥基或鹵基； n為0、1或2。
如請求項1之基於脂質之調配物，其中R¹² 為C₁ _- ₆ 烷基或氫。
如請求項1或2之基於脂質之調配物，其中R¹² 為甲基。
如請求項1或2之基於脂質之調配物，其中R¹² 為H。
如請求項1至4中任一項之基於脂質之調配物，其中環A為苯基。
如請求項1至5中任一項之基於脂質之調配物，其中R^4a 為C₂ _- ₈ 烷基。
如請求項1至6中任一項之基於脂質之調配物，其中R^4a 為C₃ _- ₆ 烷基。
如請求項1至7中任一項之基於脂質之調配物，其中R^4a 為C₂ _- ₄ 烷基。
如請求項1至8中任一項之基於脂質之調配物，其中R^4a 為乙基、異丙基或第三丁基。
如請求項1至9中任一項之基於脂質之調配物，其中R^5a 為-H、視情況經取代之烷基或鹵烷基。
如請求項1至10中任一項之基於脂質之調配物，其中R^5a 為-H或烷基。
如請求項1至11中任一項之基於脂質之調配物，其中R^5a 為C₁ _- ₆ 烷基。
如請求項1至12中任一項之基於脂質之調配物，其中n為0或1。
如請求項1至13中任一項之基於脂質之調配物，其中各R² 獨立地為鹵基。
如請求項1至14中任一項之基於脂質之調配物，其中R³ 為視情況經取代之C₂ _- ₈ 烷基、鹵烷基或視情況經取代之環烷基。
如請求項1至15中任一項之基於脂質之調配物，其中R³ 為C₄ _- ₈ 烷基。
如請求項1至16中任一項之基於脂質之調配物，其中R⁸ 及R⁹ 為-H。
如請求項1至17中任一項之基於脂質之調配物，其中R¹⁰ 及R¹¹ 各自為-H。
如請求項1至18中任一項之基於脂質之調配物，其中該化合物具有式(Ia)之結構：
式(Ia)。
如請求項1之基於脂質之調配物，其中該化合物為：

，或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1之基於脂質之調配物，其中該化合物為：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項1至21中任一項之基於脂質之調配物，其中該式(I)化合物呈HCl鹽形式。
如請求項1至21中任一項之基於脂質之調配物，其中該式(I)化合物呈游離鹼形式。
如請求項1至23中任一項之基於脂質之調配物，其中該脂質為丙二醇單辛酸酯(Capryol®)、辛酸、羊蠟酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、油酸乙酯、大豆油、辛酸甘油酯/癸酸甘油酯(Campul®)、二十二烷酸甘油酯(Compritol® 888 ATO)、棕櫚基硬脂酸甘油酯(Precirol® ATO 5)、單硬脂酸甘油酯(Geleol™)、單亞油酸甘油酯(Maisine™ 35-1)、單油酸甘油酯(Peceol™)、中鏈三酸甘油酯(Labrafac™ Lipophile WL1349)、丙二醇單月桂酸酯(Lauroglycol™ 90)、油醯基聚乙二醇-6甘油酯(Labrafil® M1944CS)、聚甘油基-3二油酸酯(Plurol Oleique® CC 497)、二乙二醇單乙醚(Transcutol® HP)或其任何組合。
如請求項1至24中任一項之基於脂質之調配物，其中該基於脂質之調配物進一步包含界面活性劑。
如請求項25之基於脂質之調配物，其中該界面活性劑為蓖麻油酸聚甘油酯(Kolliphor EL®或Cremophor EL®)、辛醯基己醯基聚乙二醇-8甘油酯(Labrasol®)、月桂醯基聚乙二醇-6甘油酯(Labrafil® M 2130 CS)、月桂醯基聚乙二醇-32甘油酯(Gelucire® 44/14)、聚乙二醇單硬脂酸酯(Gelucire® 48/16)、聚氧乙烯氫化蓖麻油60 (HCO-60)、聚山梨醇酯80 (Tween®-80)、聚乙二醇去水山梨糖醇單月桂酸酯(Tween®-20)、聚氧乙烯去水山梨糖醇三油酸酯(Tween®-85)、聚氧乙烯甘油基三油酸酯(tagot-TO)、去水山梨糖醇單油酸酯(Span®-80)、去水山梨糖醇單月桂酸酯(Span®-20)或其任何組合。
如請求項1至26中任一項之基於脂質之調配物，其中該基於脂質之調配物進一步包含抗氧化劑。
如請求項27之基於脂質之調配物，其中該抗氧化劑為α-生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基大茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、偏亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鉀、沒食子酸丙酯、抗壞血酸、單硫甘油、丙酸、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉及半胱胺酸(CYS)或其任何組合。
如請求項27或28之基於脂質之調配物，其中該抗氧化劑為α-生育酚、抗壞血酸棕櫚酸酯或其任何組合。
如請求項1至29中任一項之基於脂質之調配物，其中該調配物經囊封。
如請求項30之基於脂質之調配物，其中該調配物係經囊封於明膠膠囊中。
如請求項30或31之基於脂質之調配物，其中該膠囊中之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量在約10 mg與約100 mg之間。
如請求項30至32中任一項之基於脂質之調配物，其中該膠囊中之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量在約20 mg與約80 mg之間。
如請求項30至33中任一項之基於脂質之調配物，其中該膠囊中之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量在約40 mg與約60 mg之間。
如請求項30至33中任一項之基於脂質之調配物，其中該膠囊中之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量在約60 mg與約100 mg之間。
如請求項30至34中任一項之基於脂質之調配物，其中該膠囊中之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約50 mg。
如請求項30至33中任一項之基於脂質之調配物，其中該膠囊中之該式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的量為約80 mg。
如請求項30至37中任一項之基於脂質之調配物，其中脂質之量在約500 mg與約900 mg之間。
如請求項30至38中任一項之基於脂質之調配物，其中脂質之量在約700 mg與約800 mg之間。
如請求項30至38中任一項之基於脂質之調配物，其中脂質之量在約600 mg與約700 mg之間。
如請求項30至40中任一項之基於脂質之調配物，其中界面活性劑之量在約100 mg與約500 mg之間。
如請求項30至41中任一項之基於脂質之調配物，其中界面活性劑之量在約100 mg與約200 mg之間。
如請求項1至42中任一項之基於脂質之調配物，其中該基於脂質之調配物包含辛酸。
如請求項43之基於脂質之調配物，其中辛酸之量為約750 mg。
如請求項43之基於脂質之調配物，其中辛酸之量為約735 mg。
如請求項1至42中任一項之基於脂質之調配物，其中該基於脂質之調配物包含丙二醇單辛酸酯(Capryol®)及蓖麻油酸聚甘油酯(Kolliphor EL®或Cremophor EL®)。
如請求項46之基於脂質之調配物，其中丙二醇單辛酸酯(Capryol®)之量為約676 mg，且蓖麻油酸聚甘油酯(Kolliphor EL®或Cremophor EL®)之量為約174 mg。
如請求項1至47中任一項之基於脂質之調配物，其中該基於脂質之調配物包含α-生育酚及抗壞血酸棕櫚酸酯。
如請求項48之基於脂質之調配物，其中α-生育酚之量為約4.1 mg，且抗壞血酸棕櫚酸酯之量為約0.25 mg。
如請求項1至49中任一項之基於脂質之調配物，其中該基於脂質之調配物在水溶液中形成自乳化藥物遞送系統(SEDDS)。
如請求項1至50中任一項之基於脂質之調配物，其中該調配物在約5℃±3℃下穩定至少7天。
如請求項1至50中任一項之基於脂質之調配物，其中該調配物在約25℃±5℃下穩定至少7天。
一種式(I)之結晶化合物或其醫藥學上可接受之鹽：
式(I) 其中環A為雜芳基或芳基； R¹ 為-NR^4a R^5a ；各R² 獨立地為-NR⁴ R⁵ 、鹵基、-OR⁶ 、-OH、視情況經取代之烷基或鹵烷基； R³ 為視情況經取代之C₂ _- ₈ 烷基、鹵基、鹵烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之環烷基烷基、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之雜環烷基烷基、視情況經取代之雜烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、-Si(R⁶ )₃ 、-OR⁶ 或-S(O)₂ R⁷ ； R^4a 為C₂ _- ₈ 烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環烷基或視情況經取代之雜芳基； R^5a 為-H、視情況經取代之烷基或鹵烷基；或R^4a 及R^5a 與其所連接之N原子一起形成視情況經取代之雜環烷基； R⁴ 及R⁵ 各自獨立地為-H、視情況經取代之烷基或鹵烷基；或R⁴ 及R⁵ 與其所連接之N原子一起形成視情況經取代之雜環烷基；各R⁶ 獨立地為視情況經取代之烷基或鹵烷基； R⁷ 為視情況經取代之烷基或鹵烷基； R⁸ 及R⁹ 各自獨立地為-H、視情況經取代之烷基、鹵烷基或鹵基； R¹⁰ 及R¹¹ 各自獨立地為-H、視情況經取代之烷基、鹵基或鹵烷基； R¹² 為氫、視情況經取代之烷基、鹵烷基、羥基或鹵基； n為0、1或2。
如請求項53之結晶化合物，其中該化合物為：
或其醫藥學上可接受之鹽。
如請求項54之結晶化合物，其中結晶形式具有與圖 1 中所示實質上相同的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
如請求項54之結晶化合物，其中該結晶形式具有在7.2±0.1°2θ、15.7±0.1°2θ、16.6±0.1°2θ、18.3±0.1°2θ、19.3±0.1°2θ及20.1±0.1°2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
如請求項54之結晶化合物，其中該結晶形式具有與圖 3 中所示實質上相同的X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
如請求項54之結晶化合物，其中該結晶形式具有在7.0±0.1°2θ、9.2±0.1°2θ、11.2±0.1°2θ、14.9±0.1°2θ、17.2±0.1°2θ及19.2±0.1°2θ處具有特徵峰之X射線粉末繞射(XRPD)圖案。
一種用於製備下式之製程
，如流程1中所概述：
流程1。
一種用於製備下式之製程
或其醫藥學上可接受之鹽，如流程2中所概述：
流程2。
一種治療有需要個體之非小細胞肺癌、三陰性乳癌、卵巢癌、黑色素瘤、胰臟癌、前列腺癌、去勢抵抗性前列腺癌、腎癌、肝細胞癌或膀胱癌的方法；該方法包含向該有需要個體投與選自如請求項1至52中任一項之基於脂質之調配物的調配物。
如請求項61之方法，其中該調配物經口投與。
如請求項61或62之方法，其中所投與之式(I)化合物之劑量在約200 mg與約800 mg之間。
如請求項61至63中任一項之方法，其中該所投與之式(I)化合物之劑量為約200 mg、約300 mg、約400 mg、約500 mg、約600 mg、約700 mg或約800 mg。
如請求項61至64中任一項之方法，其中該調配物一天一次投與。
如請求項61至64中任一項之方法，其中該調配物一天兩次投與。
如請求項61至66中任一項之方法，其中該調配物與額外治療劑組合投與。
如請求項67之方法，其中該額外治療劑為雄激素信號傳導抑制劑、化學治療劑或免疫療法。
如請求項68之方法，其中該雄激素受體信號傳導抑制劑為3,3'-二吲哚甲烷(DIM)、乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)、阿帕魯胺(apalutamide)、達羅魯胺(darolutamide)、貝氯特來(bexlosteride)、比卡魯胺(bicalutamide)、度他雄胺(dutasteride)、愛普列特(epristeride)、恩雜魯胺(enzalutamide)、非那雄安(finasteride)、氟他胺(flutamide)、伊佐特來(izonsteride)、酮康唑(ketoconazole)、N-丁基苯-磺醯胺、尼魯胺(nilutamide)、甲地孕酮(megestrol)、類固醇抗雄激素或妥羅雄脲(turosteride)。
如請求項68之方法，其中該化學治療劑為順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、依託泊苷(etoposide)、長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春瑞濱(vinorelbine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、白蛋白結合型太平洋紫杉醇(nab-paclitaxel)、吉西他濱(gemcitabine)、卡培他濱(capecitabine)、5-氟尿嘧啶、多柔比星(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、喜樹鹼(camptothecin)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)或培美曲唑(pemetrexed)。
如請求項68之方法，其中該化學治療劑為順鉑、卡鉑、太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、白蛋白結合型太平洋紫杉醇、吉西他濱、多柔比星、喜樹鹼、拓朴替康或培美曲唑。
如請求項68之方法，其中該免疫療法為抗PD-L1藥劑、抗PD1藥劑、抗CTLA-4藥劑、CAR-T細胞療法、IDO-1抑制劑或癌症疫苗。
如請求項67至72中任一項之方法，其中該調配物及該額外治療劑同時投與。
如請求項67至72中任一項之方法，其中該調配物及該額外治療劑間歇投與。
如請求項67至72中任一項之方法，其中該調配物及該額外治療劑按21天治療週期投與。
如請求項67至72中任一項之方法，其中該調配物每日投與且該額外治療劑在21天週期之第1天投與。
如請求項67至72中任一項之方法，其中該調配物在第1天至第7天投與且該額外治療劑在21天週期之第1天投與。
如請求項67至72中任一項之方法，其中該調配物每日投與且該額外治療劑在21天週期之第1天、第8天及第15天投與。
如請求項67至72中任一項之方法，其中該調配物在第1天至第7天投與且該額外治療劑在21天週期之第1天、第8天及第15天投與。
如請求項67至72中任一項之方法，其中每3週週期的每一週3天投與該調配物。
如請求項67至72中任一項之方法，其中每3週週期的每一週4天投與該調配物。
如請求項67至72中任一項之方法，其中每3週週期的每一週5天投與該調配物。
如請求項67至72中任一項之方法，其中每3週週期的每一週6天投與該調配物。
如請求項80至83中任一項之方法，其中該額外治療劑在21天週期之第1天投與。
如請求項80至83中任一項之方法，其中該額外治療劑在21天週期之第1天、第8天及第15天投與。
如請求項75至85中任一項之方法，其中該調配物及額外治療劑投與多個週期。