KR20210000719A - 글루코코르티코이드 수용체 길항제를 포함하는 고체 형태 및 제제 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 일반적으로 암의 치료를 위한 제제 및 방법에 관한 것이다. 본원에는 치환된 스테로이드성 유도체를 포함하는 제제가 제공된다. 본 발명의 제제는 암 치료에 유용하다.
Description
교차 참조
본원은 2018년 4월 11일자로 출원된 미국 출원 번호 제62/656,249호를 우선권주장하며, 그의 개시내용은 본원에 그 전문이 참조로 포함된다.
관련 기술분야에서는 암 및 신생물병의 효과적인 치료에 대한 수요가 존재한다.
본원에는 치환된 스테로이드성 유도체 화합물을 포함하는 제제가 제공된다. 본 발명의 제제는 글루코코르티코이드 수용체(GR)의 억제제로서 유용한 화합물을 포함한다. 더욱이, 본 발명의 제제는 암, 예컨대 전립선암, 유방암, 폐암, 난소암, 흑색종, 방광암, 신장암 또는 간세포 암종의 치료에 유용하다.
효율적인 합성 절차는 종종 화학적 화합물의 대규모 파일럿 플랜트 합성에 요구된다. 본원에는 화합물 1의 합성에 대한 특정한 확장 가능한 공정 및 방법이 제공된다.
본원에는
(a) 지질; 및
(b) 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 지질계 제제가 개시된다:
상기 식에서,
고리 A는 헤테로아릴 또는 아릴이며;
R1은 -NR4aR5a이며;
각각의 R2는 독립적으로 -NR4R5, 할로, -OR6, -OH, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이며;
R3은 임의로 치환된 C2-8 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -Si(R6)3, -OR6 또는 -S(O)2R7이며;
R4a는 C2-8 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R5a는 -H, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이거나; 또는
R4a 및 R5a는 이들이 연결된 N 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 연결된 N 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하며;
각각의 R6은 독립적으로 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이며;
R7은 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이며;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 -H, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬 또는 할로이며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 -H, 임의로 치환된 알킬, 할로 또는 할로알킬이며;
R12는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 히드록시 또는 할로이며;
n은 0, 1 또는 2이다.
지질계 제제의 일부 실시양태에서, R12는 C1-6 알킬 또는 수소이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, R12는 메틸이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, R12는 H이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 고리 A는 페닐이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, R4a는 C2-8 알킬이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, R4a는 C3-6 알킬이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, R4a는 C2-4 알킬이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, R4a는 에틸, i-프로필 또는 t-부틸이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, R5a는 -H, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, R5a는 -H 또는 알킬이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, R5a는 C1-6 알킬이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, n은 0 또는 1이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 할로이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 C2-8 알킬, 할로알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, R3은 C4-8 알킬이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 -H이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, R10 및 R11은 각각 -H이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는다:
지질계 제제의 일부 실시양태에서, 화합물은 
또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
지질계 제제의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 HCl 염의 형태로 존재한다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 유리 염기의 형태로 존재한다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 지질은 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(카프리올(Capryol)®), 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 에틸 올레에이트, 대두유, 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트(캄풀(Campul)®) 글리세릴 베헤네이트(콤프리톨(Compritol)® 888 ATO), 글리세릴 팔미토스테아레이트(프레시롤(Precirol)® ATO 5), 글리세릴 모노스테아레이트(겔레올(Geleol)™), 글리세릴 모노리놀레에이트(마이신(Maisine)™ 35-1), 글리세릴 모노올레에이트(페세올(Peceol)™), 중쇄 트리글리세리드(라브라팍(Labrafac)™ 리포필(Lipophile) WL1349), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(라우로글리콜(Lauroglycol)™ 90), 올레오일 마크로골-6 글리세리드(라브라필(Labrafil)® M1944CS), 폴리글리세릴-3 디올레에이트(플루롤 올레이크(Plurol Oleique)® CC 497), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(트랜스쿠톨(Transcutol)® HP) 또는 그의 임의의 조합이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 지질계 제제는 계면활성제를 추가로 포함한다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 계면활성제는 마크로글리세롤 리시놀레에이트(콜리퍼(Kolliphor) EL® 또는 크레모포르(Cremophor) EL®), 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드(라브라솔(Labrasol)®), 라우로일 폴리옥실-6 글리세리드(라브라필® M 2130 CS), 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드(겔루시르(Gelucire)® 44/14), 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트(겔루시르® 48/16), 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 60(HCO-60), 폴리소르베이트 80(트윈(Tween)®-80), 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트(트윈®-20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리올레에이트(트윈®-85), 폴리옥시에틸렌 글리세릴 트리올레에이트(타곳(Tagot)-TO), 소르비탄 모노올레에이트(스팬(Span)®-80), 소르비탄 모노라우레이트(스팬®-20) 또는 그의 임의의 조합이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 지질계 제제는 항산화제를 추가로 포함한다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 항산화제는 α-토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 메타중아황산나트륨, 메타중아황산칼륨, 프로필 갈레이트, 아스코르브산, 모노티오글리세롤, 프로피온산, 아스코르브산나트륨, 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 및 시스테인(CYS) 또는 그의 임의의 조합이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 항산화제는 α-토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트 또는 그의 임의의 조합이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 항산화제는 α-토코페롤이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 항산화제는 아스코르빌 팔미테이트이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 지질계 제제는 용매를 추가로 포함한다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 용매는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(트랜스쿠톨®), 트리아세틴(콜리솔브(Kollisolv)® GTA), 중쇄 트리글리세리드(미글리올(Miglyol)® 812N) 또는 그의 임의의 조합이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 상기 제제는 캡슐화된다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐화된 상기 제제는 젤라틴 캡슐이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 10 ㎎ 및 약 100 ㎎ 사이이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 20 ㎎ 및 약 80 ㎎ 사이이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 40 ㎎ 및 약 60 ㎎ 사이이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 60 ㎎ 및 약 100 ㎎ 사이이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 50 ㎎이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 80 ㎎이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 지질의 양은 약 500 ㎎ 및 약 900 ㎎ 사이이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 지질의 양은 약 700 ㎎ 및 약 800 ㎎ 사이이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 지질의 양은 약 600 ㎎ 및 약 700 ㎎ 사이이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 계면활성제의 양은 약 100 ㎎ 및 약 500 ㎎ 사이이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 계면활성제의 양은 약 100 ㎎ 및 약 200 ㎎ 사이이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 지질계 제제는 카프릴산을 포함한다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 카프릴산의 양은 약 750 ㎎이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 카프릴산의 양은 약 735 ㎎이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 지질계 제제는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(카프리올®) 및 마크로글리세롤 리시놀레에이트(콜리퍼 EL® 또는 크레모포르 EL®)를 포함한다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(카프리올®)의 양은 약 676 ㎎이며, 마크로글리세롤 리시놀레에이트(콜리퍼 EL® 또는 크레모포르 EL®)의 양은 약 174 ㎎이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 지질계 제제는 α-토코페롤 및 아스코르빌 팔미테이트를 포함한다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, α-토코페롤의 양은 약 4.1 ㎎이며, 아스코르빌 팔미테이트의 양은 약 0.25 ㎎이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 지질계 제제는 수용액 중의 자가 유화 약물 전달 시스템(SEDDS)을 형성한다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 상기 제제는 약 5℃±3℃에서 적어도 7 일 동안 안정하다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 상기 제제는 약 25℃±5℃에서 적어도 7 일 동안 안정하다.
또한, 본원에는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 재구성용 분말이 개시된다:
상기 식에서,
고리 A는 헤테로아릴 또는 아릴이며;
R1은 -NR4aR5a이며;
각각의 R2는 독립적으로 -NR4R5, 할로, -OR6, -OH, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이며;
R3은 임의로 치환된 C2-8 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -Si(R6)3, -OR6 또는 -S(O)2R7이며;
R4a는 C2-8 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R5a는 -H, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이거나; 또는
R4a 및 R5a는 이들이 연결된 N 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 연결된 N 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하며;
각각의 R6은 독립적으로 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이며;
R7은 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이며;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 -H, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬 또는 할로이며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 -H, 임의로 치환된 알킬, 할로 또는 할로알킬이며;
R12는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 히드록시 또는 할로이며;
n은 0, 1 또는 2이다.
재구성용 분말의 일부 실시양태에서, R12는 C1-6 알킬 또는 수소이다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, R12는 메틸이다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, R12는 H이다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 고리 A는 페닐이다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, R4a는 C2-8 알킬이다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, R4a는 C3-6 알킬이다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, R4a는 C2-4 알킬이다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, R4a는 에틸, i-프로필 또는 t-부틸이다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, R5a는 -H, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, R5a는 -H 또는 알킬이다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, R5a는 C1-6 알킬이다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, n은 0 또는 1이다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 할로이다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 C2-8 알킬, 할로알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, R3은 C4-8 알킬이다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 -H이다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, R10 및 R11은 각각 -H이다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는다:
재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 화합물은 
또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 HCl 염의 형태로 존재한다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 유리 염기의 형태로 존재한다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 분말은 분산 중합체를 추가로 포함한다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 분산 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트; HPMC-AS), 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 아세테이트, 히드록시에틸 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜 폴리비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 폴리프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌 폴리비닐 알콜 공중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 또는 그의 조합이다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 분산 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)이다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 무정형이다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 분말은 갈색병 내에 보관된다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 갈색병 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 50 ㎎ 및 약 1,000 ㎎ 사이이다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 갈색병 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 100 ㎎이다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 갈색병 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 양은 약 800 ㎎이다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 분말은 약 5℃±3℃에서 적어도 7 일 동안 안정하다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 분말은 약 25℃±5℃에서 적어도 7 일 동안 안정하다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 분말은 액체 담체로 재구성된다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 액체 담체는 수성 담체이다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 액체 담체는 감미제, 풍미제, 완충제, 방부제, 겔화제, 농조화제, 안정화제 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 분말은 투여 직전에 재구성된다.
또한, 본원에는 본원에 개시된 재구성용 분말의 제조 공정이 개시되어 있으며, 그러한 공정은
(i) 용매를 용기에 첨가하는 단계;
(ii) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 용기에 첨가하는 단계;
(iii) 분산 중합체를 용기에 첨가하여 제1의 혼합물을 얻는 단계;
(iv) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 분산 중합체가 용매 중에 용해될 때까지 제1의 혼합물을 혼합하여 제1의 용액을 얻는 단계;
(v) 제1의 용액을 건조 분무시켜 제1의 고체를 얻는 단계; 및
(vi) 제1의 고체를 건조시켜 재구성용 분말을 얻는 단계를 포함한다.
재구성용 분말의 제조 공정의 일부 실시양태에서, 용매는 물 및 알콜을 포함한다. 재구성용 분말의 제조 공정의 일부 실시양태에서, 분산 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)이다.
또한, 본원에는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 현탁액이 개시되어 있다:
상기 식에서,
고리 A는 헤테로아릴 또는 아릴이며;
R1은 -NR4aR5a이며;
각각의 R2는 독립적으로 -NR4R5, 할로, -OR6, -OH, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이며;
R3은 임의로 치환된 C2-8 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -Si(R6)3, -OR6 또는 -S(O)2R7이며;
R4a는 C2-8 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R5a는 -H, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이거나; 또는
R4a 및 R5a는 이들이 연결된 N 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 연결된 N 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하며;
각각의 R6은 독립적으로 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이며;
R7은 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이며;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 -H, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬 또는 할로이며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 -H, 임의로 치환된 알킬, 할로 또는 할로알킬이며;
R12는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 히드록시 또는 할로이며;
n은 0, 1 또는 2이다.
현탁액의 일부 실시양태에서, R12는 C1-6 알킬 또는 수소이다. 현탁액의 일부 실시양태에서, R12는 메틸이다. 현탁액의 일부 실시양태에서, R12는 H이다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 고리 A는 페닐이다. 현탁액의 일부 실시양태에서, R4a는 C2-8 알킬이다. 현탁액의 일부 실시양태에서, R4a는 C3-6 알킬이다. 현탁액의 일부 실시양태에서, R4a는 C2-4 알킬이다. 현탁액의 일부 실시양태에서, R4a는 에틸, i-프로필 또는 t-부틸이다. 현탁액의 일부 실시양태에서, R5a는 -H, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이다. 현탁액의 일부 실시양태에서, R5a는 -H 또는 알킬이다. 현탁액의 일부 실시양태에서, R5a는 C1-6 알킬이다. 현탁액의 일부 실시양태에서, n은 0 또는 1이다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 할로이다. 현탁액의 일부 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 C2-8 알킬, 할로알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이다. 현탁액의 일부 실시양태에서, R3은 C4-8 알킬이다. 현탁액의 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 -H이다. 현탁액의 일부 실시양태에서, R10 및 R11은 각각 -H이다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는다:
현탁액의 일부 실시양태에서, 화합물은 
또는 약학적으로 허용되는 염이다.
현탁액의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 HCl 염의 형태로 존재한다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 유리 염기의 형태로 존재한다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 현탁액 중의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 농도는 약 1 ㎎/㎖ 및 약 20 ㎎/㎖ 사이이다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 현탁액 중의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 농도는 약 5 ㎎/㎖ 및 약 20 ㎎/㎖ 사이이다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 현탁액 중의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 농도는 약 10 ㎎/㎖ 및 약 20 ㎎/㎖ 사이이다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 현탁액 중의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 농도는 약 16 ㎎/㎖이다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 현탁액은 액체 담체를 추가로 포함한다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 액체 담체는 수성 담체이다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 액체 담체는 감미제, 풍미제, 완충제, 방부제, 겔화제, 농조화제, 안정화제 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 3 및 약 7 사이의 pH를 갖는다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 3 및 약 6 사이의 pH를 갖는다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 3 및 약 5 사이의 pH를 갖는다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 3 및 약 4 사이의 pH를 갖는다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 5℃±3℃에서 적어도 24 시간 동안 안정하다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 25℃±5℃에서 적어도 6 시간 동안 안정하다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 -20℃±5℃에서 적어도 7 일 동안 안정하다.
또한, 본원에는 하기 화학식 (I)의 결정질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 개시되어 있다:
상기 식에서,
고리 A는 헤테로아릴 또는 아릴이며;
R1은 -NR4aR5a이며;
각각의 R2는 독립적으로 -NR4R5, 할로, -OR6, -OH, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이며;
R3은 임의로 치환된 C2-8 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -Si(R6)3, -OR6 또는 -S(O)2R7이며;
R4a는 C2-8 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R5a는 -H, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이거나; 또는
R4a 및 R5a는 이들이 연결된 N 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 연결된 N 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하며;
각각의 R6은 독립적으로 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이며;
R7은 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이며;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 -H, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬 또는 할로이며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 -H, 임의로 치환된 알킬, 할로 또는 할로알킬이며;
R12는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 히드록시 또는 할로이며;
n은 0, 1 또는 2이다.
화학식 (I)의 결정질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R12는 C1-6 알킬 또는 수소이다. 화학식 (I)의 결정질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R12는 메틸이다. 화학식 (I)의 결정질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R12는 H이다. 화학식 (I)의 결정질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 고리 A는 페닐이다. 화학식 (I)의 결정질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R4a는 C2-8 알킬이다. 화학식 (I)의 결정질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R4a는 C3-6 알킬이다. 화학식 (I)의 결정질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R4a는 C2-4 알킬이다. 화학식 (I)의 결정질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R4a는 에틸, i-프로필 또는 t-부틸이다. 화학식 (I)의 결정질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R5a는 -H, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이다. 화학식 (I)의 결정질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R5a는 -H 또는 알킬이다. 화학식 (I)의 결정질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R5a는 C1-6 알킬이다. 화학식 (I)의 결정질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 실시양태에서, n은 0 또는 1이다. 화학식 (I)의 결정질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 할로이다. 화학식 (I)의 결정질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 C2-8 알킬, 할로알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이다. 화학식 (I)의 결정질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R3은 C4-8 알킬이다. 화학식 (I)의 결정질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 -H이다. 화학식 (I)의 결정질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 실시양태에서, R10 및 R11은 각각 -H이다. 화학식 (I)의 결정질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는다:
화학식 (I)의 결정질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 화합물은 
또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
화학식 (I)의 결정질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 도 1에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 화학식 (I)의 결정질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 7.2±0.1° 2-θ, 15.7±0.1° 2-θ, 16.6±0.1° 2-θ, 18.3±0.1° 2-θ, 19.3±0.1° 2-θ 및 20.1±0.1° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 화학식 (I)의 결정질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 도 3에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다. 화학식 (I)의 결정질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 일부 실시양태에서, 결정질 형태는 7.0±0.1° 2-θ, 9.2±0.1° 2-θ, 11.2±0.1° 2-θ, 14.9±0.1° 2-θ, 17.2±0.1° 2-θ 및 19.2±0.1° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는다.
또한, 본원에는 반응식 1에 상술된 바와 같이 
의 제조 공정이 개시되어 있다.
또한, 본원에는 반응식 2에 상술된 바와 같이 
또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 공정이 개시되어 있다.
또한, 본원에는 본원에 개시된 제제를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 비소세포 폐암, 삼중 음성 유방암, 난소암, 흑색종, 췌장암, 전립선암, 거세 저항성 전립선암, 신장암, 흑색종, 간세포 암종 또는 방광암의 치료 방법이 개시되어 있다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 상기 제제는 경구 투여된다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 투여되는 화학식 (I)의 화합물의 투약량은 약 200 ㎎ 및 약 800 ㎎ 사이이다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 투여되는 화학식 (I)의 화합물의 투약량은 약 200 ㎎, 약 300 ㎎, 약 400 ㎎, 약 500 ㎎, 약 600 ㎎, 약 700 ㎎ 또는 약 800 ㎎이다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 상기 제제는 1일 1회 투여된다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 상기 제제는 1일 2회 투여된다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 상기 제제는 추가적인 치료제와 조합하여 투여된다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 추가적인 치료제는 안드로겐 신호 억제제, 화학요법제 또는 면역요법제이다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 안드로겐 수용체 신호 억제제는 3,3'-디인돌릴메탄(DIM), 아비라테론 아세테이트, 아팔루타미드, 다로루타미드, 벡슬로스테리드, 비칼루타미드, 두타스테리드, 에프리스테리드, 엔잘루타미드, 피나스테리드, 플루타미드, 이존스테리드, 케토코나졸, N-부틸벤젠-술폰아미드, 닐루타미드, 메게스트롤, 스테로이드성 항안드로겐 또는 투로스테리드이다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, nab-파클리탁셀, 겜시타빈, 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 캄포테신, 토포테칸, 이리노테칸 또는 페메트렉세드이다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 화학요법제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, nab-파클리탁셀, 겜시타빈, 독소루비신, 캄포테신, 토포테칸 또는 페메트렉세드이다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 면역요법제는 항-PD-L1제, 항-PD1제, 항-CTLA-4제, CAR-T 세포 요법, IDO-1 억제제 또는 암 백신이다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 상기 제제 및 추가적인 치료제는 동시에 투여된다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 상기 제제 및 추가적인 치료제는 간헐적으로 투여된다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 상기 제제 및 추가적인 치료제는 21일 치료 사이클로 투여된다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 상기 제제는 매일 투여되며, 추가적인 치료제는 21일 사이클의 1일차에 투여된다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 상기 제제는 1-7일차에 투여되며, 추가적인 치료제는 21일 사이클의 1일차에 투여된다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 상기 제제는 매일 투여되며, 추가적인 치료제는 21일 사이클의 1일차, 8일차 및 15일차에 투여된다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 상기 제제는 1-7일차에 투여되며, 추가적인 치료제는 21일 사이클의 1일차, 8일차 및 15일차에 투여된다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 상기 제제는 3 주 사이클마다 매주 3 일 동안 투여된다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 상기 제제는 3 주 사이클마다 매주 4 일 동안 투여된다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 상기 제제는 3 주 사이클마다 매주 5 일 동안 투여된다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 상기 제제는 3 주 사이클마다 매주 6 일 동안 투여된다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 추가적인 치료제는 21일 사이클의 1일차에 투여된다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 추가적인 치료제는 21일 사이클의 1일차, 8일차 및 15일차에 투여된다. 치료 방법의 일부 실시양태에서, 상기 제제 및 추가적인 치료제는 복수회 사이클 동안 투여된다.
참조 인용
본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 및 특허출원은 각각의 개별적인 공보, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것을 나타내는 바와 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 신규한 특징은 첨부된 청구범위에서 구체적으로 명시된다. 본 발명의 특징 및 잇점은 본 발명의 원리를 이용하는 예시적인 실시양태를 설명하는 하기 상세한 설명 및 그의 첨부한 도면을 참조하면 더 잘 이해될 것이다.
도 1은 (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-디메틸부트-1-인-1-일)-17-히드록시-11-(4-(이소프로필(메틸)아미노)페닐)-13-메틸-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온(유리 염기 형태 A)의 HR-XRPD 패턴을 도시한다.
도 2는 개에서 재구성 제제용 지질계 및 재구성된 분말의 1회 투여 후 화합물 1 노출을 도시한다.
도 3은 (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-디메틸부트-1-인-1-일)-17-히드록시-11-(4-(이소프로필(메틸)아미노)페닐)-13-메틸-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온(히드로클로라이드 일수화물 형태 A)의 HR-XRPD 패턴을 도시한다.
도 4는 상이한 제제에서 화합물 1의 1회 투여 후 화합물 1의 노출을 도시한다.
도 1은 (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-디메틸부트-1-인-1-일)-17-히드록시-11-(4-(이소프로필(메틸)아미노)페닐)-13-메틸-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온(유리 염기 형태 A)의 HR-XRPD 패턴을 도시한다.
도 2는 개에서 재구성 제제용 지질계 및 재구성된 분말의 1회 투여 후 화합물 1 노출을 도시한다.
도 3은 (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-디메틸부트-1-인-1-일)-17-히드록시-11-(4-(이소프로필(메틸)아미노)페닐)-13-메틸-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온(히드로클로라이드 일수화물 형태 A)의 HR-XRPD 패턴을 도시한다.
도 4는 상이한 제제에서 화합물 1의 1회 투여 후 화합물 1의 노출을 도시한다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수형은 문맥상 명백하게 달리 나타내지 않는다면 복수형을 포함한다. 그래서, 예를 들면 "약제"에 대한 언급은 복수의 상기 약제를 포함하며, "세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포(또는 복수의 세포) 및 당분야의 기술자에게 공지된 그의 등가물 등에 대한 언급을 포함한다. 물리적 성질, 예컨대 분자량 또는 화학적 성질, 예컨대 화학식에 관한 범위를 사용하는 경우, 범위의 모든 조합 및 하위조합 및 그의 구체적인 실시양태도 포함하고자 한다. 용어 "약"이 수치 또는 수치 범위에 대하여 언급될 경우 이에 언급되는 수치 또는 수치 범위는 실험 가변성 내의(또는 통계적 실험 오차 내의) 근사치이며, 그리하여 수치 또는 수치 범위는 몇몇 경우에서 명시된 수치 또는 수치 범위의 1% 및 15% 사이에서 변동될 것이다. 용어 "포함하는"(및 관련 용어, 예컨대 "포함하다" 또는 "갖는" 또는 "포함한")은 기타 특정 실시양태의 것을 배제시키지 않으며, 예를 들면 본원에 기재된 물질의 임의의 조성, 조성물, 방법 또는 공정 등의 실시양태는 기재된 특징"으로 이루어지거나" 또는 "본질적으로 이루어진다".
명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 반대로 명시하지 않는다면 하기 용어는 하기 나타낸 의미를 갖는다.
"알킬"은 완전 포화 또는 불포화될 수 있으며, 1 내지 약 10개의 탄소 원자 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 모노라디칼을 지칭한다. 포화 탄화수소 모노라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-프로필, 2-메틸-2-프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-3-부틸, 2,2-디메틸-1-프로필, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-아밀 및 헥실 및 장쇄 알킬 기, 예컨대 헵틸, 옥틸 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본원에 나타낼 때마다 본원의 정의가 또한 수치 범위를 지정하지 않은 용어 "알킬"의 발생을 포함할지라도 "C1-C6 알킬"과 같은 수치 범위는 알킬 기가 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 이루어진다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 알킬은 C1-C10 알킬, C1-C9 알킬, C1-C8 알킬, C1-C7 알킬, C1-C6 알킬, C1-C5 알킬, C1-C4 알킬, C1-C3 알킬, C1-C2 알킬 또는 C1 알킬이다. 알킬이 불포화 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 모노라디칼을 지칭할 경우, 이는 "알케닐" 또는 "알키닐"로서 공지되어 있다. 알케닐은 이중 결합(들)에 대하여 시스 또는 트랜스 형태로 존재할 수 있으며, 두 이성질체 모두를 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 알케닐의 예는 에테닐(-CH=CH2), 1-프로페닐(-CH2CH=CH2), 이소프로페닐[-C(CH3)=CH2], 부테닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본원에 나타낼 때마다 본원의 정의가 또한 수치 범위를 지정하지 않은 용어 "알케닐"의 발생을 포함할지라도 "C2-C6 알케닐"과 같은 수치 범위는 알케닐 기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 이루어질 수 있다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 알케닐은 C2-C10 알케닐, C2-C9 알케닐, C2-C8 알케닐, C2-C7 알케닐, C2-C6 알케닐, C2-C5 알케닐, C2-C4 알케닐, C2-C3 알케닐 또는 C2 알케닐이다. 알키닐의 예는 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 1,3-부타디이닐 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본원에 나타낼 때마다 본원의 정의가 또한 수치 범위를 지정하지 않은 용어 "알키닐"의 발생을 포함할지라도 "C2-C6 알키닐"과 같은 수치 범위는 알키닐 기가 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 또는 6개의 탄소 원자로 이루어질 수 있다는 것을 의미한다. 일부 실시양태에서, 알키닐은 C2-C10 알키닐, C2-C9 알키닐, C2-C8 알키닐, C2-C7 알키닐, C2-C6 알키닐, C2-C5 알키닐, C2-C4 알키닐, C2-C3 알키닐 또는 C2 알키닐이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 알킬 기는 하기 기재된 바와 같이 예를 들면 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬은 할로겐으로 임의로 치환된다.
"알킬렌"은 직쇄형 또는 분지쇄형 2가 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 알킬렌 기는 예를 들면 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알킬렌은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬렌은 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알킬렌은 할로겐으로 임의로 치환된다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼을 지칭하며, 여기서 Ra는 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 알콕시 기는 예를 들면 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알콕시는 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알콕시는 옥소, 할로겐, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 알콕시는 할로겐으로 임의로 치환된다.
"아릴"은 수소, 6 내지 30개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 탄화수소 고리계로부터 유도된 라디칼을 지칭한다. 아릴 라디칼은 융합된(시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 융합시 아릴은 방향족 고리 원자를 통하여 결합됨) 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있다. 일부 실시양태에서, 아릴은 6 내지 10원 아릴이다. 일부 실시양태에서, 아릴은 6원 아릴이다. 아릴 라디칼은 안트릴렌, 나프틸렌, 페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 플루오란텐, 플루오렌, as-인단센, s-인단센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 페날렌, 페난트렌, 플레이아덴, 피렌 및 트리페닐렌의 탄화수소 고리계로부터 유도된 아릴 라디칼을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 아릴은 페닐이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 아릴은 예를 들면 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 아릴은 할로겐으로 임의로 치환된다.
"시클로알킬"은 융합된(아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합시, 시클로알킬은 비방향족 고리 원자를 통하여 결합됨) 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는 부분 또는 완전 포화, 모노시클릭 또는 폴리시클릭 카르보시클릭 고리를 지칭한다. 대표적인 시클로알킬은 3 내지 15개의 탄소 원자(C3-C15 시클로알킬), 3 내지 10개의 탄소 원자(C3-C10 시클로알킬), 3 내지 8개의 탄소 원자(C3-C8 시클로알킬), 3 내지 6개의 탄소 원자(C3-C6 시클로알킬), 3 내지 5개의 탄소 원자(C3-C5 시클로알킬) 또는 3 내지 4개의 탄소 원자(C3-C4 시클로알킬)를 갖는 시클로알킬을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 3 내지 6원 시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 5 내지 6원 시클로알킬이다. 모노시클릭 시클로알킬은 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함한다. 폴리시클릭 시클로알킬 또는 카르보사이클은 예를 들면 아다만틸, 노르보르닐, 데칼리닐, 비시클로[3.3.0]옥탄, 비시클로[4.3.0]노난, 시스-데칼린, 트랜스-데칼린, 비시클로[2.1.1]헥산, 비시클로[2.2.1]헵탄, 비시클로[2.2.2]옥탄, 비시클로[3.2.2]노난 및 비시클로[3.3.2]데칸 및 7,7-디메틸-비시클로[2.2.1]헵타닐을 포함한다. 부분 포화 시클로알킬은 예를 들면 시클로헵테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 및 시클로옥테닐을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 시클로알킬은 예를 들면 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 시클로알킬은 할로겐으로 임의로 치환된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 요오도를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 플루오로 또는 클로로이다. 일부 실시양태에서, 할로겐은 플루오로이다.
"할로알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의하여 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭하며, 예를 들면 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,2-디플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-di브로모에틸 등이다.
"헤테로시클로알킬"은 2 내지 23개의 탄소 원자 및, 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택된 1 내지 8개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 24원 부분 또는 완전 포화된 고리 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로시클로알킬 라디칼은 융합된(아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합시 헤테로시클로알킬은 비방향족 고리 원자를 통하여 결합됨) 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있으며, 헤테로시클로알킬 라디칼에서 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 3 내지 6원 헤테로시클로알킬이다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 5 내지 6원 헤테로시클로알킬이다. 상기 헤테로시클로알킬 라디칼의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 디옥솔라닐, 티에닐[1,3]디티아닐, 데카히드로이소퀴놀릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타히드로인돌릴, 옥타히드로이소인돌릴, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 옥사졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 4-피페리도닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 퀴누클리디닐, 티아졸리디닐, 테트라히드로푸릴, 트리티아닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1-옥소-티오모르폴리닐, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐, 1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일, 3-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-1-일, 메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일 및 2-옥소-1,3-디옥솔-4-일을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 용어 헤테로시클로알킬은 또한 단당류, 이당류 및 올리고당류를 포함하나 이에 제한되지 않는 탄수화물의 모든 고리 형태를 포함한다. 달리 나타내지 않는다면, 헤테로시클로알킬은 고리에서 2 내지 10개의 탄소를 갖는다. 헤테로시클로알킬에서 탄소 원자의 개수 지칭시, 헤테로시클로알킬에서의 탄소 원자의 개수는 헤테로시클로알킬을 구성하는 원자(헤테로원자 포함)(즉, 헤테로시클로알킬 고리의 골격 원자)의 총수와 동일하지 않은 것으로 이해한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로시클로알킬은 예를 들면 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 할로겐으로 임의로 치환된다.
"헤테로알킬"은 알킬의 하나 이상의 골격 원자가 탄소를 제외한 원자, 예를 들면 산소, 질소(예, -NH-, -N(알킬)-), 황 또는 그의 조합으로부터 선택된 알킬 기를 지칭한다. 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지에 연결된다. 한 측면에서, 헤테로알킬은 C1-C6 헤테로알킬이며, 여기서 헤테로알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자 및, 탄소를 제외한 하나 이상의 원자, 예를 들면 산소, 질소(예, -NH-, -N(알킬)-), 황 또는 그의 조합으로 이루어지며, 여기서 헤테로알킬은 헤테로알킬의 탄소 원자에서 분자의 나머지에 연결된다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로알킬은 예를 들면 옥소, 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 옥소, 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로알킬은 할로겐으로 임의로 치환된다.
"헤테로아릴"은 수소 원자, 1 내지 13개의 탄소 원자, 질소, 산소, 인 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자 및 적어도 1개의 방향족 고리를 포함하는 5 내지 14원 고리계 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 라디칼은 융합된(시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리와 융합시 헤테로아릴은 방향족 고리 원자를 통하여 결합됨) 또는 가교된 고리계를 포함할 수 있는 모노시클릭, 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭 고리계일 수 있으며; 헤테로아릴 라디칼에서 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며; 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 5 내지 6원 헤테로아릴이다. 그의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조티에닐 (벤조티오페닐), 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라노닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 1-옥시도피리디닐, 1-옥시도피리미디닐, 1-옥시도피라지닐, 1-옥시도피리다지닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 퀴누클리디닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 명시하지 않는다면, 헤테로아릴은 예를 들면 할로겐, 아미노, 니트릴, 니트로, 히드록실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 알콕시, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로아릴 등으로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH, -OMe, -NH2 또는 -NO2로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 할로겐, 메틸, 에틸, -CN, -CF3, -OH 또는 -OMe로 임의로 치환된다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴은 할로겐으로 임의로 치환된다.
"임의적인" 또는 "임의로"는 이후에 기재된 구조, 사례 또는 상황이 발생할 수 있거나 또는 발생하지 않을 수 있으며, 그러한 기재는 사례가 발생하는 경우 및 사례가 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미하는데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료제"는 환자의 원치 않는 병태 또는 질환을 치료, 퇴치, 향상, 예방 또는 개선시키는데 사용된 약제를 의미한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물과 같은 치료제는 암의 치료 및/또는 향상에 관한 것이다.
"투여하다"는 치료제와 함께 사용시 치료제를 전신 또는 국소로 표적 조직에 직접 또는 그 위에 투여하거나 또는 치료제를 환자에게 투여하여 표적하는 조직에 치료제가 긍정적으로 영향을 미치는 것을 의미한다. 그래서, 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "투여하는"은 본원에 기재된 조성물과 함께 사용시 표적 조직에 또는 조직 상에 조성물을 제공하며; 조성물을 환자에게 예를 들면 경구 투여에의하여 전신으로 제공하여 치료제가 표적 조직 또는 세포에 도달하는 것을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 조성물을 "투여하는" 것은 주사, 국소 투여 및 경구 투여에 의하여 또는 기타 방법 단독으로 또는 기타 공지된 기술과 조합한 기타 방법에 의하여 달성될 수 있다.
용어 "동물"은 본원에서 사용된 바와 같이 사람 및, 야생, 가축 및 농장 동물과 같은 사람이 아닌 척추동물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "환자", "대상체" 및 "개체"는 본원에 기재된 바와 같은 특정한 병태가 발생할 수 있는 살아있는 유기체를 포함하고자 한다. 그의 예로는, 사람, 원숭이, 소, 양, 염소, 개, 고양이, 마우스, 래트 및 그의 유전자이전 종을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 환자는 영장류이다. 특정한 실시양태에서, 영장류 또는 대상체는 사람이다. 특정한 경우에서, 사람은 성인이다. 특정한 경우에서, 사람은 어린이이다. 추가의 경우에서, 사람은 12세 이하이다. 특정한 경우에서, 사람은 노인이다. 기타 경우에서, 사람은 60세 이상이다. 대상체의 기타 예는 마우스, 래트, 개, 고양이, 염소, 양, 돼지 및 소와 같은 실험실 동물을 포함한다. 실험실 동물은 질병에 대한 동물 모델, 예를 들면 고혈압 병리를 갖는 유전자이전 마우스가 될 수 있다.
"약학적으로 허용되는"은 담체, 희석제 또는 부형제가 상기 제제의 기타 재료와 적합하며, 그의 수용체에 대하여 유해하지 않아야 한다는 것을 의미한다.
용어 "약학 조성물"은 적어도 1종의 활성 재료를 포함한 조성물이 포유동물(비제한적인 예로서 사람)에서 명시된 유효한 결과를 위한 조사로 처리될 수 있는 조성물을 의미한다. 관련 기술분야의 통상의 기술을 가진 자는 기술자의 요구를 기초로 하여 활성 재료가 원하는 유효한 결과를 갖는지를 결정하는데 적절한 기술을 이해 및 인지할 것이다.
"치료적 유효량" 또는 "유효량"은 본원에서 사용되는 바와 같이 1) 질환의 예방; 예를 들면 질환, 병태 또는 질병에 취약할 수 있으나, 질환의 병리 또는 징후를 아직 경험 또는 나타내지 않는 개체에서의 질환, 병태 또는 질병의 예방, (2) 질환의 억제; 예를 들면 질환, 병태 또는 질병의 병리 또는 징후를 경험 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 질병의 억제(즉, 병리 및/또는 징후의 추가 발생을 저지시킴) 및 (3) 질환의 향상; 예를 들면 질환, 병태 또는 질병의 병리 또는 징후를 경험 또는 나타내는 개체에서 질환, 병태 또는 질병의 향상(즉, 병리 및/또는 징후의 역전) 중 하나 이상을 포함하는, 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상의가 추구하는, 조직, 계, 동물, 개체 또는 사람에서 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 활성 화합물 또는 약학적 약제의 양을 지칭한다.
용어 "치료한다", "치료된", "치료" 또는 "치료하는"은 본원에 사용된 바와 같이 일부 실시양태에서 치료적 처치 및 기타 실시양태에서 예방적 또는 방지적 조치 둘다를 지칭하며, 여기서 그의 목적은 원치않는 생리적 병태, 질병 또는 질환을 막거나 또는 지연(경감)시키거나 또는 이로운 또는 원하는 임상적 결과를 얻고자 하는 것이다. 본원에 기재된 목적을 위하여, 이로운 또는 원하는 임상적 결과는 증상의 완화; 병태, 질병 또는 질환의 정도의 약화; 병태, 질병 또는 질환의 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음); 병태, 질병 또는 질환의 개시의 지연 또는 그의 진행의 서행; 병태, 질병 또는 질환 상태의 향상; 및 병태, 질병 또는 질환의 검출 가능한 또는 검출 불가하거나 또는 향상 또는 개선 여부의 차도(부분적 또는 완전한지의 여부)를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 치료는 지나친 정도의 부작용 없이 임상적으로 상당한 반응을 도출하는 것을 포함한다. 치료는 또한 치료를 받지 않을 경우 예상되는 생존에 비하여 생존을 연장시키는 것을 포함한다. 치료의 예방적 이득은 병태의 예방, 병태의 진행의 지연, 병태의 안정화 또는 병태의 발생 가능성의 감소를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, "치료하다", "치료된", "치료" 또는 "치료하는"은 일부 실시양태에서 예방을 포함한다.
용어 "실질적으로 동일하다"는 본원에 사용된 바와 같이 본원에 도시된 것과 동일하지 않지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자 중 하나가 고려시 실험 오차의 한계에 포함되는 분말 X선 회절 패턴 또는 시차 주사 열량계 패턴을 지칭한다.
화합물
본원에는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제가 제공된다:
상기 식에서,
고리 A는 헤테로아릴 또는 아릴이며;
R1은 -NR4aR5a이며;
각각의 R2는 독립적으로 -NR4R5, 할로, -OR6, -OH, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이며;
R3은 임의로 치환된 C2-8 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -Si(R6)3, -OR6 또는 -S(O)2R7이며;
R4a는 C2-8 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R5a는 -H, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이거나; 또는
R4a 및 R5a는 이들이 연결된 N 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 연결된 N 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하며;
각각의 R6은 독립적으로 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이며;
R7은 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이며;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 -H, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬 또는 할로이며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 -H, 임의로 치환된 알킬, 할로 또는 할로알킬이며;
R12는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 히드록시 또는 할로이며;
n은 0, 1 또는 2이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R12는 C1-6 알킬 또는 수소이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R12는 메틸이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R12는 H이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 고리 A는 페닐이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4a는 C2-8 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4a는 C3-6 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4a는 C2-4 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R4a는 에틸, i-프로필 또는 t-부틸이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5a는 -H, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5a는 -H 또는 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R5a는 C1-6 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, n은 0 또는 1이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 각각의 R2는 독립적으로 할로이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 임의로 치환된 C2-8 알킬, 할로알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R3은 C4-8 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R8 및 R9는 -H이다. 화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, R10 및 R11은 각각 -H이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는다:
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은
또는 
또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서, 화합물은 하기 화합물 1이다:
결정질 형태
본원에는 화학식 (I)의 결정질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 제제가 개시되어 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 상기 제제는 결정질 화합물 1을 유리 염기의 형태로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 상기 제제는 결정질 화합물 1을 HCl 염의 형태로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 상기 제제는 결정질 화합물 1을 HCl 염 수화물의 형태로 포함한다.
유리 염기 형태 A
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 상기 제제는 결정질 화합물 1을 유리 염기의 형태로 포함한다. 일부 실시양태에서, 유리 염기의 형태의 화합물 1의 결정질 형태는 유리 염기 형태 A이다. 용어 "유리 염기 다형체 형태 A" 또는 "유리 염기 형태 A"는 도 1에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 (8R,9S,10R,11S,13S,14S,17S)-17-(3,3-디메틸부트-1-인-1-일)-17-히드록시-11-(4-(이소프로필(메틸)아미노)페닐)-13-메틸-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-테트라데카히드로-3H-시클로펜타[a]페난트렌-3-온(또는 화합물 1)의 결정질 형태를 지칭한다.
일부 실시양태에서, 유리 염기 형태 A의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴은 도 1에 도시된 바와 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 형태 A는 도 1의 주요 피크를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 피크는 도 1의 XRPD 패턴에서 최대 강도의 적어도 20%, 적어도 15% 또는 적어도 10%의 피크이다.
일부 실시양태에서, 유리 염기 형태 A는 7.2±0.1° 2-θ, 15.7±0.1° 2-θ, 16.6±0.1° 2-θ, 18.3±0.1° 2-θ, 19.3±0.1° 2-θ 및 20.1±0.1° 2-θ에서 특징적인 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 유리 염기 형태 A는 약물 제조에 대한 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준(GMP)에 따른 결정질 형태, 융점 및 흡습을 포함한 원하는 물리적 성질을 갖는다. 일부 실시양태에서, 유리 염기 형태 A는 비흡습성이다. 일부 경우에서, 감소된 흡습도의 성질은 고체 약학 투여 형태의 제조에서 크게 도움이 된다. 한 실시양태에서, 유리 염기 형태 A는 습한 조건 하에서(예, 10-95 RH 범위내에서) 물리적으로 안정하다.
HCl 염 형태 A
본원에 제공된 일부 실시양태는 결정질 화합물 1 히드로클로라이드 일수화물 형태 A를 포함하는 제제를 기재한다. 일부 실시양태에서, 히드로클로라이드 일수화물 형태 A의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴은 도 3에 도시된 바와 실질적으로 동일하다. 일부 실시양태에서, 히드로클로라이드 일수화물 형태 A는 도 3의 주요 피크를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 주요 피크는 도 3의 XRPD 패턴에서의 최대 강도의 적어도 20%, 적어도 15% 또는 적어도 10%의 피크이다.
일부 실시양태에서, 히드로클로라이드 일수화물 형태 A는 7.0±0.1° 2-θ, 9.2±0.1° 2-θ, 11.2±0.1° 2-θ, 14.9±0.1° 2-θ, 17.2±0.1° 2-θ 및 19.2±0.1° 2-θ에서 특징적인 피크를 포함한 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 히드로클로라이드 일수화물 형태 A는 약물 제조에 대한 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준(GMP)에 따른 결정질 형태, 융점 및 흡습을 포함한 원하는 물리적 성질을 갖는다. 일부 실시양태에서, 히드로클로라이드 일수화물 형태 A는 비흡습성이다. 일부 경우에서, 감소된 흡습도의 성질은 고체 약학 투여 형태의 제조에서 크게 도움이 된다. 한 실시양태에서, 히드로클로라이드 일수화물 형태 A는 습한 조건 하에서(예, 10-95 RH 범위내에서) 물리적으로 안정하다.
또한, 본원에는 결정질 화합물 1 히드로클로라이드 탈수 형태 A를 포함하는 제제가 제공된다.
HCl 염 형태 B
본원에 제공된 일부 실시양태는 결정질 화합물 1 히드로클로라이드 일수화물 형태 B를 포함하는 제제를 기재한다.
일부 실시양태에서, 히드로클로라이드 일수화물 형태 B는 약물 제조에 대한 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준(GMP)에 따른 결정질 형태, 융점 및 흡습을 포함한 원하는 물리적 성질을 갖는다. 일부 실시양태에서, 히드로클로라이드 일수화물 형태 B는 비흡습성이다. 일부 경우에서, 감소된 흡습도의 성질은 고체 약학 투여 형태의 제조에서 크게 도움이 된다. 한 실시양태에서, 히드로클로라이드 일수화물 형태 B는 습한 조건 하에서(예, 10-95 RH 범위내에서) 물리적으로 안정하다.
또한, 본원에는 일부 실시양태에서 결정질 화합물 1 히드로클로라이드 탈수 형태 B를 포함하는 제제가 제공된다.
제조 공정
우수 의약품 제조 및 품질관리 기준은 임상적으로 유용한 약물 후보의 대규모 제조에 일반적으로 필요하다. 본원에는 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조를 위한 특정한 공정 및 방법이 제공된다. 본원에 제공된 합성의 공정 및 방법은 특정한 제조 단점을 극복하며, 폐기물 및/또는 부산물을 감소시키고, 부식성 물질의 사용을 감소시키면서 고 순도 화합물의 합성을 허용한다. 본원에 기재된 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 합성의 개선된 공정 및 방법은 우수 의약품 제조 및 품질관리 기준(GMP) 가이드라인에 따라 대규모 제조를 허용한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 합성의 개선된 공정 및 방법은 화합물 1의 총 수율을 개선시킨다. 추가의 또는 추가적인 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 합성의 개선된 공정 및 방법은 화합물 1의 더 용이한 정제를 허용한다.
본원에는 반응식 1에 상술된 바와 같이 
의 제조 공정이 개시되어 있다.
반응식 1. 중간체 G의 제조
본원에는 일부 실시양태에서 중간체 G를 합성하는 공정이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 중간체 G로 변환된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 화합물 B로 전환된다. 일부 실시양태에서, 화합물 B는 화합물 C로 전환된다. 추가의 또는 추가적인 실시양태에서, 화합물 C는 화합물 D로 전환된다. 추가의 또는 추가적인 실시양태에서, 화합물 D는 화합물 E로 전환된다. 추가의 또는 추가적인 실시양태에서, 화합물 E는 화합물 F로 전환된다. 일부 실시양태에서, 화합물 F는 중간체 G로 전환된다.
본원에는 반응식 2에 상술된 바와 같이 
(화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 공정이 개시된다. 일부 실시양태에서, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 공정은 반응식 1 및 2에 기재된다.
반응식 2. 화합물 1의 제조
본원에는 일부 실시양태에서 화합물 1의 합성 공정이 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물 A는 화합물 1로 전환된다. 일부 실시양태에서, 화합물 G(중간체 G)는 화합물 1로 전환된다. 일부 실시양태에서, 화합물 B는 화합물 1로 전환된다. 일부 실시양태에서, 화합물 C는 화합물 1로 전환된다. 일부 실시양태에서, 화합물 D는 화합물 1로 전환된다. 일부 실시양태에서, 화합물 E는 화합물 1로 전환된다. 일부 실시양태에서, 화합물 F는 화합물 1로 전환된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I는 화합물 1로 전환된다.
일부 실시양태에서, 화합물 G(중간체 G)는 중간체 H로 전환된다. 일부 실시양태에서, 중간체 H는 화합물 I로 전환된다. 일부 실시양태에서, 화합물 G(중간체 G)는 화합물 I로 전환된다. 추가의 또는 추가적인 실시양태에서, 화합물 I는 중간체 H로 전환된다. 추가의 또는 추가적인 실시양태에서, 중간체 H는 미정제 화합물 1로 전환된다. 기타 실시양태에서, 화합물 I는 미정제 화합물 1로 전환된다. 추가의 또는 추가적인 실시양태에서, 미정제 화합물 1은 화합물 1로 전환된다.
일부 실시양태에서, 화합물 G(중간체 G)는 1,2-에탄디티올, 용매 및 루이스산의 존재하에서 중간체 H로 전환된다. 일부 실시양태에서, 화합물 G(중간체 G)는 1,2-에탄디티올, BF3·Et2O 및 용매의 존재하에서 중간체 H로 전환된다. 또한, 본원에서 일부 실시양태에서 화합물 G, 루이스산 및 용매를 포함하는 반응 혼합물이 제공된다. 임의의 적절한 용매를 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 물, 아세토니트릴, DMF, THF, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 부탄올, 메탄올, 에탄올, 디에틸 에테르, 아세톤, 헥산, 펜탄, 헵탄, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디클로로벤젠, NMP 또는 그의 조합이다. 특정한 실시양태에서, 루이스산은 ZnCl2, FeCl3, MeAlCl2, TiCl4, BF3, SnCl4 또는 AlCl3이다. 특정한 실시양태에서, 루이스산은 BF3 복합체이다.
일부 실시양태에서, 중간체 H는 피리딘·SO3 및 디메틸 술폭시드 중의 피리딘 및 염기의 존재하에서 화합물 I로 전환된다. 본원에서 일부 실시양태에서 중간체 H, 피리딘·SO3, 염기 및 용매를 포함하는 반응 혼합물이 제공된다. 특정한 실시양태에서, 염기는 N,N-디이소프로필에틸아민이다. 일부 실시양태에서, 염기는 암모니아, 트리에틸아민, 프로필아민, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 메틸디에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 아닐린, 피페리딘, 피리딘, 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 또는 피롤리딘이다. 임의의 적절한 용매를 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 물, 아세토니트릴, DMF, THF, 톨루엔, 크실렌, 디옥산, 부탄올, 메탄올, 에탄올, 디에틸 에테르, 아세톤, 헥산, 펜탄, 헵탄, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 디클로로벤젠, NMP 또는 그의 조합이다.
일부 실시양태에서, 화합물 I는 3,3-디메틸-1-부틴 및 알킬마그네슘 할라이드의 존재하에서 중간체 J로 전환된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I는 3,3-디메틸-1-부틴 및 이소프로필마그네슘 클로라이드의 존재하에서 중간체 J로 전환된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I은 3,3-디메틸-1-부틴 및 알킬마그네슘 할라이드의 존재하에서 화합물 1로 전환된다. 일부 실시양태에서, 화합물 I는 3,3-디메틸-1-부틴 및 이소프로필마그네슘 클로라이드의 존재하에서 화합물 1로 전환된다. 또한, 본원에서 일부 실시양태에서 화합물 I, 3,3-디메틸-1-부틴, 알킬마그네슘 할라이드 및 용매를 포함하는 혼합물이 제공된다. 특정한 실시양태에서, 알킬마그네슘 할라이드는 이소프로필마그네슘 클로라이드, 이소프로필마그네슘 브로마이드 또는 이소프로필마그네슘 요오다이드이다. 임의의 적절한 용매를 사용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용매는 THF 또는 디에틸 에테르이다.
본원에서 일부 실시양태에서 화합물 1, 에틸 아세테이트 및 이소프로판올을 포함하는 혼합물이 제공된다.
지질계
제제
본원에는
(a) 지질; 및
(b) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 지질계 제제가 제공된다.
일부 실시양태에서, 지질계 제제는 (a) 지질 및 (b) 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 지질계 제제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용해도를 개선시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 지질계 제제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 생체이용률을 개선시킨다.
본원에 제공된 일부 실시양태는 물에 첨가시 자가 분산되며, 에멀젼, 마이크로에멀젼 또는 나노에멀젼을 형성하는 자가 분산 약학 조성물을 기재한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 지질계 제제는 계면활성제를 추가로 포함하며, 자가나노유화 약물 전달 시스템(SNEDDS), 자가마이크로유화 약물 전달 시스템(SMEDDS) 또는 자가 유화 약물 전달 시스템(SEDDS)의 형태로 존재하며, 지질계 제제는 수용액 중의 에멀젼을 형성한다. 일부 경우에서, 지질계 제제는 "자가 유화"되며, 수성 환경에 투입시 형성될 입자 크기에 기초하여 실질적으로 1 ㎛ 미만의 입자 크기를 생성하는 자가 유화 약물 전달 시스템("SEDDs"), 더 작은 입자를 갖는 자가 마이크로유화 약물 전달 시스템("SMEDDS") 및 가장 작은 입자를 갖는 자가 나노유화 약물 전달 시스템("SNEDDS")으로 분류된다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 자가 분산 지질계 제제는 체내에서 위 및/또는 장 매체와 접촉시 SEDDS를 형성하며, 지질계 제제는 미셀 입자를 포함하는 에멀젼을 형성한다. 일부 실시양태에서, 에멀젼은 체내 흡수를 위한 활성제의 증가된 또는 개선된 안정성을 제공하며 및/또는 흡수를 위한 증가된 또는 개선된 표면적을 제공한다. 일부 경우에서, SEDDS는 활성제의 향상된 또는 개선된 가수분해, 용해도, 생체이용률, 흡수 또는 그의 임의의 조합을 제공한다. 일부 실시양태에서, SEDDS는 약물의 분산, 용해, 안정성 및 흡수를 도와서 상기 약물의 생체이용률을 개선시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 자가 분산 지질계 제제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용해도를 개선시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 자가 분산 지질계 제제는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 생체이용률을 개선시킨다.
지질
지질계 제제의 일부 실시양태에서, 지질은 상이한 포화도를 갖는 장쇄 또는 중쇄 트리글리세리드 오일이다.
지질계 제제의 일부 실시양태에서, 지질은 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(카프리올®), 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 에틸 올레에이트, 대두유, 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트(캄풀®) 글리세릴 베헤네이트(콤프리톨® 888 ATO), 글리세릴 팔미토스테아레이트(프레시롤® ATO 5), 글리세릴 모노스테아레이트(겔레올™), 글리세릴 모노리놀레에이트(마이신™ 35-1), 글리세릴 모노올레에이트(페세올™), 중쇄 트리글리세리드(라브라팍™ 리포필 WL1349), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(라우로글리콜™ 90), 올레오일 마크로골-6 글리세리드(라브라필® M1944CS), 폴리글리세릴-3 디올레에이트(플루롤 올레이크® CC 497), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(트랜스쿠톨® HP) 또는 그의 임의의 조합이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 지질은 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(카프리올®) 또는 카프릴산이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 지질은 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(카프리올®)이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 지질은 카프릴산이다.
계면활성제
지질계 제제의 일부 실시양태에서, 지질계 제제는 계면활성제를 추가로 포함한다.
지질계 제제의 일부 실시양태에서, 계면활성제는 마크로글리세롤 리시놀레에이트(콜리퍼 EL® 또는 크레모포르 EL®), 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드(라브라솔®), 라우로일 폴리옥실-6 글리세리드(라브라필® M 2130 CS), 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드(겔루시르® 44/14), 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트(겔루시르® 48/16), 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 60(HCO-60), 폴리소르베이트 80(트윈®-80), 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트(트윈®-20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리올레에이트(트윈®-85), 폴리옥시에틸렌 글리세릴 트리올레에이트(타곳-TO), 소르비탄 모노올레에이트(스팬®-80), 소르비탄 모노라우레이트(스팬®-20) 또는 그의 임의의 조합이다.
지질계 제제의 일부 실시양태에서, 계면활성제는 마크로글리세롤 리시놀레에이트(콜리퍼 EL® 또는 크레모포르 EL®), 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드(라브라솔®), 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드(겔루시르®44/14), 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 60(HCO-60), 폴리소르베이트 80(트윈®-80), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리올레에이트(트윈®-85), 폴리옥시에틸렌 글리세릴 트리올레에이트(타곳-TO) 또는 그의 임의의 조합이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 계면활성제는 마크로글리세롤 리시놀레에이트(콜리퍼 EL® 또는 크레모포르 EL®)이다.
지질계 제제의 일부 실시양태에서, 상기 제제는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(카프리올®) 및 마크로글리세롤 리시놀레에이트(콜리퍼 EL® 또는 크레모포르 EL®)를 포함한다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 지질계 제제는 수용액 중에서 자가 유화 약물 전달 시스템(SEDDS)을 형성한다.
항산화제
지질계 제제의 일부 실시양태에서, 지질계 제제는 항산화제를 추가로 포함한다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 항산화제는 α-토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 메타중아황산나트륨, 메타중아황산칼륨, 프로필 갈레이트, 아스코르브산, 모노티오글리세롤, 프로피온산, 아스코르브산나트륨, 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 및 시스테인(CYS) 또는 그의 임의의 조합이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 항산화제는 α-토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트 또는 그의 임의의 조합이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 항산화제는 α-토코페롤이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 항산화제는 아스코르빌 팔미테이트이다.
용매
지질계 제제의 일부 실시양태에서, 지질계 제제는 용매를 추가로 포함한다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 용매는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(트랜스쿠톨®), 트리아세틴(콜리솔브® GTA), 중쇄 트리글리세리드(미글리올® 812N) 또는 그의 임의의 조합이다.
캡슐
지질계 제제의 일부 실시양태에서, 상기 제제는 캡슐화된다.
일부 실시양태에서, 지질계 제제는 별개의 단위로 캡슐화된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 지질계 제제는 캡슐 내에 둘러싸인다.
일부 실시양태에서, 캡슐은 천연 또는 합성 젤라틴, 펙틴, 카제인, 콜라겐, 단백질, 변성 전분, 폴리비닐피롤리돈, 아크릴 중합체, 셀룰로스 유도체 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는 물질을 사용하여 형성된다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 코팅된다. 일부 실시양태에서, 캡슐을 피복한 코팅은 즉시 방출 코팅, 보호 코팅, 장용 또는 지연 방출 코팅, 지속 방출 코팅, 차단 코팅, 밀봉 코팅 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일부 실시양태에서, 본원에서의 캡슐은 경질 또는 연질이다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 무이음매이다. 일부 실시양태에서, 캡슐의 형상 및 크기도 또한 변동된다. 캡슐 형상의 예는 원형, 타원형, 튜브형, 직사각형, 트위스트 오프형 또는 비표준형 형상을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 캡슐의 크기는 지질계 제제의 부피에 따라 변동될 수 있다. 일부 실시양태에서, 캡슐의 크기는 지질계 제제의 부피에 기초하여 조절된다. 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐은 통상의 방법에 따라 표준 캡슐 형상을 포함하는 단일 바디 유닛으로서 제조될 수 있다. 단일 바디 연질 젤라틴 캡슐은 통상적으로 예를 들면 3 내지 22 미님의 크기(1 미님은 0.0616 ㎖에 해당함) 및 타원형, 직사각형 또는 기타의 형상으로 제공될 수 있다. 젤라틴 캡슐은 또한 통상의 방법에 따라 예를 들면 통상적으로 (000), (00), (0), (1), (2), (3), (4) 및 (5)로서 지정된 표준 형상 및 각종 표준 크기로 밀봉되거나 또는 밀봉되지 않은 2피스 경질 젤라틴 캡슐로서 제조될 수 있다.
캡슐 내의 투약량
지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)의 양은 약 10 ㎎ 및 약 100 ㎎ 사이이다.
지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)의 양은 약 20 ㎎ 및 약 80 ㎎ 사이이다.
지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)의 양은 약 40 ㎎ 및 약 60 ㎎ 사이이다.
지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)의 양은 약 60 ㎎ 및 약 100 ㎎ 사이이다.
지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)의 양은 약 10 ㎎, 약 15 ㎎, 약 20 ㎎, 약 25 ㎎, 약 30 ㎎, 약 35 ㎎, 약 40 ㎎, 약 45 ㎎, 약 50 ㎎, 약 55 ㎎, 약 60 ㎎, 약 65 ㎎, 약 70 ㎎, 약 75 ㎎, 약 80 ㎎, 약 85 ㎎, 약 90 ㎎, 약 95 ㎎ 또는 약 100 ㎎이다.
지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)의 양은 약 50 ㎎이다.
지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)의 양은 약 60 ㎎이다.
지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)의 양은 약 70 ㎎이다.
지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)의 양은 약 80 ㎎이다.
지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)의양은 약 90 ㎎이다.
지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)의 양은 약 100 ㎎이다.
지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 지질의 양은 약 100 ㎎ 및 약 1,000 ㎎ 사이이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 지질의 양은 약 100 ㎎, 약 125 ㎎, 약 150 ㎎, 약 175 ㎎, 약 200 ㎎, 약 225 ㎎, 약 250 ㎎, 약 275 ㎎, 약 300 ㎎, 약 325 ㎎, 약 350 ㎎, 약 375 ㎎, 약 400 ㎎, 약 425 ㎎, 약 450 ㎎, 약 475 ㎎, 약 500 ㎎, 약 525 ㎎, 약 550 ㎎, 약 575 ㎎, 약 600 ㎎, 약 625 ㎎, 약 650 ㎎, 약 675 ㎎, 약 700 ㎎, 약 725 ㎎, 약 750 ㎎, 약 775 ㎎, 약 800 ㎎, 약 825 ㎎, 약 850 ㎎, 약 875 ㎎, 약 900 ㎎, 약 925 ㎎, 약 950 ㎎, 약 975 ㎎ 또는 약 1,000 ㎎이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 지질의 양은 약 500 ㎎ 및 약 900 ㎎ 사이이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 지질의 양은 약 700 ㎎ 및 약 800 ㎎ 사이이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 지질의 양은 약 600 ㎎ 및 약 700 ㎎ 사이이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 지질의 양은 약 676 ㎎이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 지질의 양은 약 750 ㎎이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 지질의 양은 약 735 ㎎이다.
지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 계면활성제의 양은 약 100 ㎎ 및 약 500 ㎎ 사이이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 계면활성제의 양은 약 100 ㎎, 약 125 ㎎, 약 150 ㎎, 약 175 ㎎, 약 200 ㎎, 약 225 ㎎, 약 250 ㎎, 약 275 ㎎, 약 300 ㎎, 약 325 ㎎, 약 350 ㎎, 약 375 ㎎, 약 400 ㎎, 약 425 ㎎, 약 450 ㎎, 약 475 ㎎ 또는 약 500 ㎎이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 계면활성제의 양은 약 100 ㎎ 및 약 200 ㎎ 사이이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 계면활성제의 양은 약 174 ㎎이다.
지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 항산화제의 양은 약 0.1 ㎎ 및 약 10 ㎎ 사이이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 항산화제의 양은 약 0.1 ㎎, 약 0.2 ㎎, 약 0.3 ㎎, 약 0.4 ㎎, 약 0.5 ㎎, 약 0.6 ㎎, 약 0.7 ㎎, 약 0.8 ㎎, 약 0.9 ㎎, 약 1 ㎎, 약 1.5 ㎎, 약 2 ㎎, 약 2.5 ㎎, 약 3 ㎎, 약 3.5 ㎎, 약 4 ㎎, 약 4.5 ㎎, 약 5 ㎎, 약 5.5 ㎎, 약 6 ㎎, 약 6.5 ㎎, 약 7 ㎎, 약 7.5 ㎎, 약 8 ㎎, 약 8.5 ㎎, 약 9 ㎎, 약 9.5 ㎎ 또는 약 10 ㎎이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 항산화제의 양은 약 0.1 ㎎ 및 약 5 ㎎ 사이이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 항산화제의 양은 약 0.1 ㎎ 및 약 1 ㎎ 사이이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 항산화제의 양은 약 0.1 ㎎ 및 약 0.5 ㎎ 사이이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 항산화제의 양은 약 1 ㎎ 및 약 5 ㎎ 사이이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 항산화제의 양은 약 3 ㎎ 및 약 5 ㎎ 사이이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 항산화제의 양은 약 0.25 ㎎이다. 지질계 제제의 일부 실시양태에서, 캡슐 내의 항산화제의 양은 약 4.1 ㎎이다.
재구성용 분말
본원에는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 재구성용 분말이 제공된다. 일부 실시양태에서, 재구성용 분말은 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
부형제
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 재구성용 분말은 분산 중합체, 완충제, 활택제, 방부제, 감미제, 풍미제, 착색제 및 농조화제를 포함하나 이에 제한되지 않는 추가적인 부형제를 포함한다. 벌크제, 등장화제 및 킬레이트화제와 같은 추가적인 부형제도 실시양태의 범주내에 속한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 재구성용 분말은 분산 중합체를 포함한다. 분산 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 히프로멜로스 아세테이트 숙시네이트(히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트; HPMC-AS), 히드록시프로필 셀룰로스(HPC), 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 아세테이트, 히드록시에틸 에틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜 폴리비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 폴리프로필렌 글리콜 공중합체, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌 폴리비닐 알콜 공중합체, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 및 그의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 분산 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 재구성용 분말은 완충제를 포함한다. 완충제는 분말 조성물을 액체 형태로 재구성시 pH를 유지한다. 완충제의 비제한적인 예는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 수산화마그네슘, 락트산마그네슘, 글루콘산마그네슘, 수산화알루미늄, 수산화알루미늄/중탄산나트륨 동시침전물, 아미노산과 완충제의 혼합물, 글리신산알루미늄과 완충제의 혼합물, 아미노산의 산 염과 완충제의 혼합물 및 아미노산의 알칼리 염과 완충제의 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 추가적인 완충제는 시트르산나트륨, 타르타르산나트륨, 아세트산나트륨, 탄산나트륨, 폴리인산나트륨, 폴리인산칼륨, 피로인산나트륨, 피로인산칼륨, 인산수소이나트륨, 인산수소이칼륨, 인산삼나트륨, 인산삼칼륨, 아세트산나트륨, 메타인산칼륨, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 탄산마그네슘, 규산마그네슘, 아세트산칼슘, 글리세로인산칼슘, 염화칼슘, 수산화칼슘, 락트산칼슘, 탄산칼슘, 중탄산칼슘 및 기타 칼슘 염을 포함한다. 일부 완충제는 또한 분말이 용액 중에 재구성될 때 발포 품질에 영향을 미친다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 재구성용 분말은 활택제를 포함한다. 활택제는 분말의 유동성을 개선시키는 물질이다. 적절한 활택제는 삼염기성 인산칼슘, 규산칼슘, 셀룰로스(분말), 콜로이드성 이산화규소, 규산마그네슘, 삼규산마그네슘, 이산화규소, 전분, 탈크 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 재구성용 분말은 방부제를 포함한다. 방부제는 항균제, 항산화제 및 멸균을 향상시키는 약제를 포함한다. 예시의 방부제는 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, BHA, BHT, 시트르산, 에리토르브산, 푸마르산, 말산, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산나트륨, 파라벤(메틸-, 에틸-, 부틸-), 벤조산, 소르브산칼륨, 바닐린 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 재구성용 분말은 감미제를 포함한다. 감미제 또는 감미화제는 단맛을 제공하는 임의의 화합물을 포함한다. 이는 천연 및 합성 당, 천연 및 합성 감미제, 천연 추출물 및, 대상체에서 단맛 감각을 개시하는 임의의 물질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 분말 조성물은 감미료를 포함한다. 기타 실시양태에서, 시럽으로 불리는 액체 형태의 감미제는 본원에 기재된 분말 조성물을 재구성하는데 사용된다.
당은 예시적으로 글루코스, 프룩토스, 수크로스, 자일리톨, 타가토스, 수크랄로스, 말티톨, 이소말툴로스, 이소말트(Isomalt)™(수소화 이소말툴로스), 락티톨, 소르비톨, 만니톨, 에리트리톨, 트레할로스, 말토덱스트린, 폴리덱스트로스 등을 포함한다. 기타 감미제는 예시적으로 글리세린, 이눌린, 에리트리톨, 말톨, 아세술팜 및 그의 염, 예를 들면 아세술팜 포타슘, 알리탐, 아스파탐, 네오탐, 시클람산나트륨, 사카린 및 그의 염, 예를 들면 사카린 나트륨 또는 사카린 칼슘, 네오헤스피리딘 디히드로칼콘, 스테비오시드, 타우마틴 등을 포함한다. 감미제는 미정제 또는 정제된 생성물 형태로 사용될 수 있으며, 예컨대 수소화 전분 가수분해물, 말티톨 시럽, 고 프룩토스 옥수수 시럽 등 및 분지형 제품, 예컨대 스위트 암(Sweet Am)™ 액체(제품 코드 918.003--프로필렌 글리콜, 에틸 알콜 및 등록 인공 조미료 조합, 플레이버즈 오브 노쓰 어메리카(Flavors of North America)) 및 스위트 암(Sweet Am)™ 분말(제품 코드 918.005--말토덱스트린, 소르비톨 및 프룩토스 조합 및 제품 코드 918.010--물, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 프룩토스 및 등록 천연 및 인공 조미료 조합, 플레이버즈 오브 노쓰 어메리카), 프로스위트(ProSweet)™(1-10% 등록 식물/식물성 추출물 및 90-99% 덱스트로서 조합, 버지니아 데어(Viriginia Dare)), 말티스위트(Maltisweet)™(말티톨 용액, 인그리디언(Ingredion)) 및 소르보(Sorbo)™(소르비톨 및 소르비톨/자일리톨 용액, SPI 폴리올즈(Polyols)), 인버토스(Invertose)™(고 프룩토스 옥수수 시럽, 인그리디언) 및 오라-스위트(Ora-Sweet)® 무가당 풍미 시럽(패독 래버러토리즈, 인코포레이티드(Paddock Laboratories, Inc.))이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 재구성용 분말은 액체 형태의 조성물의 맛 또는 향을 개선시키는 풍미제를 포함한다. 적절한 천연 또는 합성 풍미제는 표준 참고 서적, 예를 들면 문헌[Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients, 3rd edition (1995)]으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 재구성용 분말은 생성된 액체 형태의 종류 및/또는 심미적 목적을 위하여 착색제를 포함한다. 적절한 착색제는 예시적으로 FD&C 레드 No. 3, FD&C 레드 No. 20, FD&C 레드 No. 40, FD&C 엘로우 No. 6, FD&C 블루 No. 2, D&C 그린 No. 5, D&C 오렌지 No. 5, 카라멜, 산화제2철 및 그의 혼합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 재구성용 분말은 농조화제를 포함한다. 농조화제는 본원에 기재된 조성물로부터의 액체 형태에 점도 또는 중량을 부여한다. 예시의 농조화제는 덱스트린, 셀룰로스 유도체(에틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히프로멜로스 등) 전분, 펙틴, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥시드, 트레할로스 및 특정 껌(크산탄 껌, 로커스트 빈 껌 등)을 포함한다.
추가적인 부형제는 분말 조성 실시양태에서 고려된다. 그러한 추가적인 부형제는 기능, 본원에 기재된 분말 조성물과의 적합성에 기초하여 선택되며, 예를 들면 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, PA: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, (Easton, PA: Mack Publishing Co 1975); Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms (New York, NY: Marcel Decker 1980); and Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Seventh Ed (Lippincott Williams & Wilkins 1999)에서 찾아볼 수 있으며, 이들 문헌은 본원에 참조로 그 전문이 포함된다.
투약량
재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 분말은 재구성용 분말이 재구성될 수 있는 갈색병 내에 보관된다.
재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 갈색병 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)의 양은 약 50 ㎎ 및 약 1,000 ㎎ 사이이다.
재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 갈색병 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)의 양은 50 ㎎, 약 100 ㎎, 약 150 ㎎, 약 200 ㎎, 약 250 ㎎, 약 300 ㎎, 약 350 ㎎, 약 400 ㎎, 약 450 ㎎, 약 500 ㎎, 약 550 ㎎, 약 600 ㎎, 약 650 ㎎, 약 700 ㎎, 약 750 ㎎, 약 800 ㎎, 약 850 ㎎, 약 900 ㎎, 약 950 ㎎ 또는 약 1,000 ㎎이다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 갈색병 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)의 양은 약 100 ㎎이다.
재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 갈색병 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)의 양은 약 800 ㎎이다.
재구성용 액체
담체
재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 분말은 액체 담체로 재구성된다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 액체 담체는 수성 담체이다.
재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 액체 담체는 감미제, 풍미제, 완충제, 방부제, 겔화제, 농조화제, 안정화제 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 시럽은 본원에 기재된 분말 조성물을 재구성하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 오라-스위트® 풍미 시럽은 본원에 기재된 분말 조성물을 재구성하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 오라-블렌드(Ora-Blend)® 시럽은 본원에 기재된 분말 조성물을 재구성하는데 사용된다.
재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 분말은 투여 직전에 재구성된다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 분말은 투여 1 시간 전 재구성된다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 분말은 투여 50 분 전 재구성된다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 분말은 투여 40 분 전 재구성된다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 분말은 투여 30 분 전 재구성된다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 분말은 투여 20 분 전 재구성된다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 분말은 투여 10 분 전 재구성된다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 분말은 투여 5 분 전 재구성된다.
재구성된 제제의 pH
재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 재구성된 제제는 약 3 및 약 9 사이의 pH를 갖는다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 재구성된 제제는 약 3 및 약 8 사이의 pH를 갖는다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 재구성된 제제는 약 3 및 약 7 사이의 pH를 갖는다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 재구성된 제제는 약 5 및 약 8 사이의 pH를 갖는다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 재구성된 제제는 약 5 및 약 7 사이의 pH를 갖는다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 재구성된 제제는 약 3 및 약 6 사이의 pH를 갖는다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 재구성된 제제는 약 3 및 약 5 사이의 pH를 갖는다. 재구성용 분말의 일부 실시양태에서, 재구성된 제제는 약 3 및 약 4 사이의 pH를 갖는다.
재구성용 분말의 제조
본원에 기재된 분말 조성물의 제조는 임의의 공지된 약학적 방법을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 기재된 재구성용 분말은
(i) 용매를 용기에 첨가하는 단계;
(ii) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 용기에 첨가하는 단계;
(iii) 분산 중합체를 용기에 첨가하여 제1의 혼합물을 얻는 단계;
(iv) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 분산 중합체가 용매 중에 용해될 때까지 제1의 혼합물을 혼합하여 제1의 용액을 얻는 단계;
(v) 제1의 용액을 건조 분무시켜 제1의 고체를 얻는 단계; 및
(vi) 제1의 고체를 건조시켜 재구성용 분말을 얻는 단계에 의하여 생성된다.
재구성용 분말의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 용매는 물 및 알콜을 포함한다.
재구성용 분말의 제조 방법의 일부 실시양태에서, 분산 중합체는 히드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC)이다.
현탁액
본원에는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 현탁액이 제공된다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
현탁액의 일부 실시양태에서, 현탁액 중의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)의 농도는 약 1 ㎎/㎖ 및 약 20 ㎎/㎖ 사이이다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 현탁액 중의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)의 농도는 약 5 ㎎/㎖ 및 약 20 ㎎/㎖ 사이이다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 현탁액 중의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)의 농도는 약 10 ㎎/㎖ 및 약 20 ㎎/㎖ 사이이다.
현탁액의 일부 실시양태에서, 현탁액 중의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)의 농도는 약 1 ㎎/㎖, 약 2 ㎎/㎖, 약 3 ㎎/㎖, 약 4 ㎎/㎖, 약 5 ㎎/㎖, 약 6 ㎎/㎖, 약 7 ㎎/㎖, 약 8 ㎎/㎖, 약 9 ㎎/㎖, 약 10 ㎎/㎖, 약 11 ㎎/㎖, 약 12 ㎎/㎖, 약 13 ㎎/㎖, 약 14 ㎎/㎖, 약 15 ㎎/㎖, 약 16 ㎎/㎖, 약 17 ㎎/㎖, 약 18 ㎎/㎖, 약 19 ㎎/㎖ 또는 약 20 ㎎/㎖이다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 현탁액 중의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)의 농도는 약 16 ㎎/㎖이다.
현탁액의 일부 실시양태에서, 현탁액은 액체 담체를 추가로 포함한다.
현탁액의 일부 실시양태에서, 액체 담체는 수성 담체이다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 액체 담체는 감미제, 풍미제, 완충제, 방부제, 겔화제, 농조화제, 안정화제 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 액체 담체는 시럽이다. 일부 실시양태에서, 액체 담체는 오라-스위트® 풍미 시럽이다. 일부 실시양태에서, 액체 담체는 오라-블렌드® 시럽이다.
현탁액의 pH
현탁액의 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 3 및 약 9 사이의 pH를 갖는다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 3 및 약 8 사이의 pH를 갖는다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 3 및 약 7 사이의 pH를 갖는다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 5 및 약 8 사이의 pH를 갖는다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 5 및 약 7 사이의 pH를 갖는다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 3 및 약 6 사이의 pH를 갖는다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 3 및 약 5 사이의 pH를 갖는다. 현탁액의 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 3 및 약 4 사이의 pH를 갖는다.
안정성
본원에 기재된 조성물은 냉장, 주위 및 가속 조건을 포함한 각종 저장 조건에서 안정하다. 본원에 사용된 바와 같은 안정하다라는 것은 주어진 저장 기간 종료시 적어도 약 95%의 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 및 약 5% 이하의 총 불순물 또는 관련 물질을 갖는 제제를 지칭한다(중량 기준). 안정성은 HPLC 또는 임의의 기타 공지된 테스트 방법에 의하여 평가한다(실시예 4 참조). 일부 실시양태에서, 안정한 제제는 약 5%, 약 4%, 약 3%, 약 2.5%, 약 2%, 약 1.5%, 약 1% 또는 약 0.5% 총 불순물 또는 관련 물질을 갖는다(중량 기준). 기타 실시양태에서, 안정한 제제는 약 5% 총 불순물 또는 관련 물질을 갖는다(중량 기준). 기타 실시양태에서, 안정한 제제는 약 4% 총 불순물 또는 관련 물질을 갖는다(중량 기준). 기타 실시양태에서, 안정한 제제는 약 3% 총 불순물 또는 관련 물질을 갖는다(중량 기준). 기타 실시양태에서, 안정한 제제는 약 2% 총 불순물 또는 관련 물질을 갖는다(중량 기준). 기타 실시양태에서, 안정한 제제는 약 1% 총 불순물 또는 관련 물질을 갖는다(중량 기준). 추가의 실시양태에서, 안정한 제제는 주어진 저장 기간 종료시 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99%의 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1)을 갖는다(중량 기준).
일부 실시양태에서, 안정한 제제는 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2.5% 미만, 약 2% 미만, 약 1.5% 미만, 약 1% 미만 또는 약 0.5% 미만의 총 불순물 또는 관련 물질을 갖는다(중량 기준). 기타 실시양태에서, 안정한 제제는 약 5% 미만의 총 불순물 또는 관련 물질을 갖는다(중량 기준). 기타 실시양태에서, 안정한 제제는 약 4% 미만의 총 불순물 또는 관련 물질을 갖는다(중량 기준). 기타 실시양태에서, 안정한 제제는 약 3% 미만의 총 불순물 또는 관련 물질을 갖는다(중량 기준). 기타 실시양태에서, 안정한 제제는 약 2% 미만의 총 불순물 또는 관련 물질을 갖는다(중량 기준). 기타 실시양태에서, 안정한 제제는 약 1% 미만의 총 불순물 또는 관련 물질을 갖는다(중량 기준). 추가의 실시양태에서, 안정한 제제는 주어진 저장 기간 종료시 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%의 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1)을 갖는다(중량 기준).
냉장 및 주위 조건에서, 본원에 기재된 상기 제제는 적어도 1 개월 동안 안정하다. 냉장 및 주위 조건에서, 본원에 기재된 상기 제제는 적어도 30 일, 적어도 29 일, 적어도 28 일, 적어도 27 일, 적어도 26 일, 적어도 25 일, 적어도 24 일, 적어도 23 일, 적어도 22 일, 적어도 21 일, 적어도 20 일, 적어도 19 일, 적어도 18 일, 적어도 17 일, 적어도 16 일, 적어도 15 일, 적어도 14 일, 적어도 13 일, 적어도 12 일, 적어도 11 일, 적어도 10 일, 적어도 9 일, 적어도 8 일, 적어도 7 일, 적어도 6 일, 적어도 5 일, 적어도 4 일, 적어도 3 일, 적어도 2 일 또는 적어도 1 일 동안 안정하다. 일부 경우에서, 냉장 조건은 약 2℃, 약 3℃, 약 4℃, 약 5℃, 약 6℃, 약 7℃ 또는 약 8℃에서이다. 기타 경우에서, 냉장 조건은 약 4℃에서이다.
가속된 조건에서, 본원에 기재된 상기 제제는 적어도 1 개월 동안 안정하다. 가속된 조건에서, 본원에 기재된 상기 제제는 적어도 30 일, 적어도 29 일, 적어도 28 일, 적어도 27 일, 적어도 26 일, 적어도 25 일, 적어도 24 일, 적어도 23 일, 적어도 22 일, 적어도 21 일, 적어도 20 일, 적어도 19 일, 적어도 18 일, 적어도 17 일, 적어도 16 일, 적어도 15 일, 적어도 14 일, 적어도 13 일, 적어도 12 일, 적어도 11 일, 적어도 10 일, 적어도 9 일, 적어도 8 일, 적어도 7 일, 적어도 6 일, 적어도 5 일, 적어도 4 일, 적어도 3 일, 적어도 2 일 또는 적어도 1 일 동안 안정하다. 가속된 조건은 주위 수준(예, 25±5℃; 55±10% RH)보다 높은 온도 및/또는 상대 습도(RH)를 포함한다. 일부 경우에서, 가속된 조건은 약 30℃, 약 35℃, 약 40℃, 약 45℃, 약 50℃, 약 55℃ 또는 약 60℃에서이다. 기타 경우에서, 가속된 조건은 65% RH, 약 70% RH, 약 75% RH 또는 약 80% RH 초과이다. 추가의 경우에서, 가속된 조건은 주위 습도에서 약 40℃ 또는 60℃이다. 추가의 경우에서, 가속된 조건은 75±5% RH 습도에서 약 40℃이다. 주위 조건은 주위 수준(예, 25±5℃; 55±10% RH)에서의 온도 및/또는 상대 습도(RH)를 포함한다. 일부 경우에서, 주위 조건은 약 20℃, 약 21℃, 약 22℃, 약 23℃, 약 24℃, 약 25℃, 약 26℃, 약 27℃, 약 28℃, 약 29℃ 또는 약 30℃에서이다. 기타 경우에서, 주위 조건은 약 45% RH, 약 50% RH, 약 55% RH, 약 60% RH 또는 약 65% RH이다. 냉장 조건은 통상의 냉장 유닛 내에서의 온도 및/또는 상대 습도(RH)를 포함한다(예, 5±3℃).
불순물 및 관련 물질은 하기 표 1a 및 1b에 제시된 바와 같다:
치료 방법
본원에는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)을 포함하는 제제를 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 비소세포 폐암, 삼중 음성 유방암, 난소암, 흑색종, 췌장암, 전립선암, 거세 저항성 전립선암, 신장암, 흑색종, 간세포 암종 또는 방광암의 치료 방법이 개시되어 있다.
본원에는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)을 포함하는 제제를 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 대상체에서 비소세포 폐암, 삼중 음성 유방암, 난소암, 거세 저항성 전립선암, 신장암, 흑색종, 간세포 암종 또는 방광암의 치료 방법이 개시된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)은 암 치료를 위하여 제2의 치료제(예, 항암제)와 병용된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)과 제2의 치료제(예, 항암제)의 조합은 단독으로 투여된 제2의 치료제(예, 항암제)에 비하여 암 치료에 더욱 효과적인 초기 요법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 암은 화학내성 암, 방사성 내성 암 또는 난치성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 재발된 암, 지속적 암 또는 재발암이다. 본원에 제공된 또 다른 실시양태는 암 재발의 발생률을 감소시키는 방법을 기재한다. 또한, 본원에는 일부 실시양태에서, 화학내성 암의 치료 방법이 제공된다.
전립선암
전립선암은 미국에서 남성의 암 사망 원인 중 두번째로 흔하며, 미국 남성 6명 중 대략 1명이 그의 일생 중 이 질환으로 진단받을 것이다. 종양을 근절시키기는 것을 목표로 하는 치료는 남성 30%에서는 성공적이지 않다.
한 실시양태는 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)을 포함하는 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 전립선암의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 전립선암은 화학내성 암, 방사성 내성 암, 항안드로겐 내성 또는 난치성 암이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 재발된 암, 지속적 암 또는 재발암이다.
일부 실시양태에서, 전립선암은 포상 선암종, 위축성 암종, 포말 암종, 콜로이드질 암종 또는 반지 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 도관 선암종, 이행세포암, 요로상피세포암, 편평세포암, 카르시노이드암, 소세포암, 육종암 또는 육종양 암종이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 전이성 거세 저항성 전립선암, 이중내성 전립선암, 거세 저항성 전립선암, 호르몬 내성 선암, 안드로겐 독립성 또는 안드로겐-난치성 암이다.
일부 경우에서, 항안드로겐은 전립선암의 초기 단계 중에 전립선암의 치료에 유용하다. 일부 경우에서, 전립선암 세포는 그의 증식 및 생존에 대하여 안드로겐 수용체(AR)를 의존한다. 일부 전립선암 환자는 물리적으로 거세되거나 또는 테스토스테론의 생성을 차단하는 약제(예, GnRH 효능제) 단독으로 또는 임의의 잔류 테스토스테론의 효과를 길항시키는 항안드로겐과 조합한 치료에 의하여 화학적 거세된다.
일부 경우에서, 전립선암은 지속된 안드로겐 절제 또는 항안드로겐 요법에도 불구하고, 질환이 진행되는 호르몬 불응성 상태로 진행된다. 대부분의 환자가 지속된 안드로겐 절제 또는 항안드로겐 요법의 존재하에 진행되는 호르몬 불응성 상태는 "거세 저항성" 전립선암(CRPC)으로서 공지되어 있다. CRPC는 AR의 과발현과 관련되어 있다. AR은 대부분의 전립선암 세포에서 발현되며, AR의 과발현은 전립선암 세포의 안드로겐 독립성 성장에 필요하며, 충분하다. 안드로겐 독립성 성장의 발생으로부터 생성되는 호르몬 요법에서의 실패는 진행된 전립선암의 성공적인 관리에서 장애물이 된다.
소수의 CRPC가 AR 신호에 대한 필요를 회피하지만, 대다수의 CRPC는 종종 "안드로겐 독립성 전립선암" 또는 "호르몬 불응성 전립선암"으로 불리기는 하나 AR 신호에 의존하여 그의 계통을 보유한다.
안드로겐 수용체(AR) 신호를 표적화하는 최근 보고된 요법, 예컨대 아비라테론 및 엔잘루타미드는 CRPC를 치료하는데 사용되어 왔다. 그러한 성공에도 불구하고, 이들 약제를 사용한 지속된 반응은 통상적으로 6-12 개월 내에 발생되는 획득된 내성에 의하여 제한된다. 이중 내성 전립선암은 종양 세포가 거세 저항성을 갖게 되며, CRPC의 특징인 AR을 과발현시키는 것을 특징으로 한다. 그러나, 세포는 2세대 항안드로겐으로 처치시 내성을 유지한다. 이중 내성 전립선암 세포는 종양 성장을 억제하는 2세대 항안드로겐의 효능 부족을 특징으로 한다.
상기 논의된 바와 같이, 내성 전립선암(예, 이중 내성 및 거세 저항성 전립선암)은 암 세포가 안드로겐 수용체(AR)를 과발현시 발생한다. AR 표적 유전자 발현은 세포가 2세대 항안드로겐으로 처치시 억제된다. 일부 경우에서, 글루코코르티코이드 수용체(GR)를 통한 증가된 신호는 내성 전립선암에서 안드로겐 수용체 신호의 억제를 보상한다. 이중 내성 전립선암은 AR 표적 유전자의 서브세트의 발현이 복구될 때 발생한다. 일부 경우에서, GR 활성화는 상기 표적 유전자 활성화의 원인이 된다. 일부 실시양태에서, GR 전사는 내성 전립선암(예, 이중 내성 및 거세 저항성 전립선암)을 앓기 쉽거나 또는 앓고 있는 환자에서 활성화된다. 일부 경우에서, 암 세포에서 GR 상향조절은 항안드로겐에 대한 내성을 부여한다.
본원에 제공된 일부 실시양태는 이중 내성 전립선암 및 거세 저항성 전립선암을 포함한, 치료를 필요로 하는 대상체에서 전립선암의 치료를 위한 GR 억제제의 용도를 기재한다. 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체는 종양 GR 발현을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, GR 억제제는 또한 AR 신호 억제제 또는 항안드로겐이다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)을 포함하는 상기 제제는 항암제 또는 AR 신호 억제제 또는 항안드로겐과 병용된다.
일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 약제는 AR 신호 억제제 또는 항안드로겐이다. 특정한 실시양태에서, AR 신호 억제제는 AR 길항제이다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 치료제는 피나스테리드, 두타스테리드, 알파트라디올, 시프로테론 아세테이트, 스피로놀락톤, 다나졸, 게스트리논, 케토코나졸, 아비라테론 아세테이트, 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 다로루타미드, 다나졸, 게스트리논, 다나졸, 심바스타틴, 아미노글루테티미드, 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프로게스테론, 시프로테론 아세테이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 스피로놀락톤, 드로스피레논, 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 콘쥬게이트된 말 에스트로겐, 부세렐린, 데스롤렐린, 고나도렐린, 고세렐린, 히스트렐린, 류프로렐린, 나파렐린, 트립토렐린, 아바렐릭스, 세트로렐릭스, 데가렐릭스, 가니렐릭스 또는 그의 임의의 조합 또는 임의의 염으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 치료제는 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 엔잘루타미드, 아팔루타미드, 다로루타미드, 시프로테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 클로르마디논 아세테이트, 스피로놀락톤, 칸레논, 드로스피레논, 케토코나졸, 토피루타미드, 시메티딘 또는 그의 임의의 조합 또는 임의의 염으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, AR 신호 억제제는 3,3'-디인돌릴메탄(DIM), 아비라테론 아세테이트, 아팔루타미드, 다로루타미드, 벡슬로스테리드, 비칼루타미드, 두타스테리드, 에프리스테리드, 엔잘루타미드, 피나스테리드, 플루타미드, 이존스테리드, 케토코나졸, N-부틸벤젠-술폰아미드, 닐루타미드, 메게스트롤, 스테로이드성 항안드로겐, 투로스테리드 또는 그의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, AR 신호 억제제는 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드 또는 메게스트롤이다. 일부 실시양태에서, AR 신호 억제제는 아팔루타미드이다. 기타 실시양태에서, AR 신호 억제제는 엔잘루타미드이다.
일부 실시양태에서, 항암제는 미톡산트론, 에스트라무스틴, 에토포시드, 빈블라스틴, 카르보플라틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 다우노마이신, 다루비신, 에피루비신, 도세탁셀, 카바지탁셀 또는 독소루비신이다. 일부 실시양태에서, 항암제는 파클리탁셀, 다우노마이신, 다루비신, 에피루비신, 도세탁셀, 카바지탁셀 또는 독소루비신이다. 특정한 실시양태에서, 항암제는 도세탁셀이다.
유방암
유방암은 미국 여성 암의 두번째의 주요 원인이다. 삼중 음성 유방암은 모든 유방암 유형 중 가장 공격적이며, 치료가 어렵다. 삼중 음성 유방암은 대부분의 유방암 성장을 자극하는 3종의 수용체인 에스트로겐, 프로게스테론 및 HER-2가 존재하지 않는 질환의 한 형태이다. 종양 세포는 그러한 수용체가 결여되어 있으므로, 에스트로겐, 프로게스테론 및 HER-2를 표적화하는 치료는 효과적이지 않다. 대략 40,000명의 여성이 매년 삼중 음성 유방암을 진단받는다. 이들 여성의 종양 세포의 절반 이상은 상당량의 GR을 발현시키는 것으로 추정된다.
일부 경우에서, GR 발현은 에스트로겐 수용체(ER) 음성 초기 단계 유방암에서 불량한 예후와 관련되어 있다. 일부 경우에서, 삼중 음성 유방암 세포에서의 GR 활성화는 화학요법 유발된 종양 세포사와 관련된 항아포톱시스 유전자 발현 프로파일을 개시한다. 그러한 암 세포에서 GR 활성화는 암의 화학요법 내성 및 증가된 재발과 관련되어 있다.
본원에서 일부 실시양태에서 치료를 필요로 하는 대상체에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)을 포함하는 제제를 투여하는 것을 포함하는, 유방암의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 GR 억제제는 유방암을 치료하기 위하여 제2의 치료제(예, 화학요법제)와 병용된다. 일부 실시양태에서, GR 억제제와 제2의 치료제(예, 화학요법제)의 조합은 단독 투여된 제2의 치료제(예, 화학요법제)에 비하여 유방암의 치료를 위한 더욱 효과적인 초기 요법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 유방암은 화학내성 암, 방사성 내성 암 또는 난치성 암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 재발된 암, 지속적 암 또는 재발암이다. 유방암은 도관 암종, 침습성 도관 암종, 유방의 관 암종, 유방의 수질 암종, 유방의 점액 암종, 유방의 유두 암종, 유방의 사상 암종, 침습성 소엽성 암종, 염증성 유방암, 소엽 상피내 암종, 남성 유방암, 유두의 파제트병, 유방의 엽상 종양, 재발성 및 전이성 유방암, 삼중 음성 유방암 또는 그의 조합을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 유방암은 재발성 및 전이성 유방암, 삼중 음성 유방암 또는 그의 조합이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 화학내성 삼중 음성 유방암 또는 에스트로겐 수용체(ER) 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 화학내성 삼중 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 에스트로겐 수용체(ER) 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 GR+ 삼중 음성 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 GR+ 에스트로겐 수용체(ER) 음성 유방암이다.
본원에 제공된 일부 실시양태는 삼중 음성 유방암 또는 ER 음성 유방암을 포함한, 환자에서 유방암의 치료를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)의 용도를 기재한다. 일부 실시양태에서, GR 억제제는 GR의 항아포톱시스 신호 경로를 억제하며, 2차 화학요법제의 세포독성 효율을 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 GR 억제제는 유방암 환자, 예컨대 삼중 음성 유방암 환자에서 화학요법의 효능을 향상시킨다. 일부 실시양태에서, 유방암 환자는 증가된 종양 GR 발현을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 GR 억제제를 포함하는 상기 제제는 제2의 치료제, 예컨대 화학요법제 또는 면역요법제와 병용된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 GR 억제제는 하나 이상의 추가적인 치료제와 병용된다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 화학요법제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 카페시타빈, 겜시타빈, 파클리탁셀, nab-파클리탁셀, 알트레타민, 도세탁셀, 에피루비신, 멜팔란, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 익사베필론, 이포스파미드, 이리노테칸, 에리불린, 에토포시드, 독소루비신, 리포좀 독소루비신, 캄포테신, 페메트렉세드, 토포테칸, 비노렐빈, 빈블라스틴, 다우노루비신, 5-플루오로우라실, 미토마이신, 티오테파, 빈크리스틴, 에버롤리무스, 벨리파립, 글렘바투무맙 베도틴, 퍼투주맙, 트라스투주맙 또는 그의 임의의 조합 또는 임의의 염이다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 치료제는 항-PD-L1제이다. 특정한 실시양태에서, 항-PD-L1제는 MPDL3280A 또는 아벨루맙이다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 치료제는 항-PD1제이다. 특정한 실시양태에서, 항-PD1제는 니볼루맙 또는 펌브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 치료제는 항-CTLA-4제이다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 치료제는 CAR-T 세포 요법이다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 치료제는 IDO-1 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 치료제는 암 백신이다.
본원에 제공된 일부 실시양태는 에스트로겐 양성 유방암의 치료 방법을 기재한다. 일부 경우에서, 에스트로겐 양성 유방암 환자는 에스트로겐 수용체 조정제에 대하여 내성을 갖게 된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 GR 억제제는 에스트로겐 양성 유방암 환자에서 에스트로겐 수용체 조정제의 효능을 향상시킨다. 일부 실시양태에서, 유방암 환자는 증가된 종양 GR 발현을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 GR 억제제는 에스트로겐 수용체 조정제와 병용된다. 일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 조정제는 타목시펜, 랄록시펜, 토레미펜, 티볼론, 풀베스트란트, 라소폭시펜, 클로미펜, 오르멜록시펜 또는 오스페미펜이다. 일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 조정제는 타목시펜, 랄록시펜, 토레미펜, 티볼론 또는 풀베스트란트이다. 일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 조정제는 타목시펜, 랄록시펜 또는 토레미펜이다. 특정한 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 조정제는 타목시펜이다.
난소암
난소암은 부인과 악성종양의 주된 원인이다. 일부 난소암(예, 고도 장액성 난소암)은 초기에는 백금계 요법에 민감하지만, 재발율이 여전히 높다.
한 실시양태는 치료를 필요로 하는 환자에게 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)을 포함하는 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 난소암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 환자는 증가된 종양 GR 발현을 갖는다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)을 포함하는 제제는 난소암 치료를 위한 제2의 치료제(예, 화학요법제)와 병용된다. 일부 실시양태에서, GR 억제제와 제2의 치료제(예, 화학요법제)의 조합은 단독으로 투여된 제2의 치료제(예, 화학요법제)에 비하여 난소암의 치료를 위한 더욱 효과적인 초기 요법을 제공한다.
일부 경우에서, GR 활성화는 난소암(예, 고도 장액성 난소암)에서의 화학요법에 대한 내성을 증가시킨다. 일부 경우에서, GR 활성화는 난소암 세포에서 화학요법 유발된 아폽토시스를 크게 억제한다. 본원에서 일부 실시양태에서 화학요법에 대한 민감성을 개선시키기 위하여 대상체를 GR 억제제(예, GR 길항제)로 치료하는 것을 포함하는, 대상체에서 난소암의 치료 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 난소암은 화학요법제에 대한 내성을 갖게 된다. 일부 실시양태에서, 난소암 세포는 시스플라틴, 파클리탁셀, 카르보플라틴, 겜시타빈에 대하여 단독으로 또는 조합하여 내성을 갖는다. 일부 실시양태에서, GR 억제제 또는 길항제는 세포 생존 효과를 역전시킨다.
난소암은 상피 난소암, 예컨대 장액성 상피 난소암, 자궁내막유사 상피 난소암, 투명 세포 상피 난소암, 점액성 상피 난소암, 미분류 또는 분류 불가한 상피 난소암, 불응성 난소암, 성삭 기질 종양, 세르톨리 및 세르톨리-라이디히 세포 종양, 배아 세포 종양, 예컨대 난소고환종 및 비미분화성 세포 종양(nondysgerminomatous tumor), 브레너 종양, 원발성 복막 암종, 난관암 또는 그의 조합을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)을 포함하는 상기 제제는 적어도 제2의 치료제, 예컨대 화학요법제 또는 면역요법제와 병용된다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 화학요법제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 카페시타빈, 겜시타빈, 파클리탁셀, nab-파클리탁셀, 알트레타민, 도세탁셀, 에피루비신, 멜팔란, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 익사베필론, 이포스파미드, 이리노테칸, 에리불린, 에토포시드, 독소루비신, 리포좀 독소루비신, 캄포테신, 페메트렉세드, 토포테칸, 비노렐빈, 빈블라스틴, 다우노루비신, 5-플루오로우라실, 미토마이신, 티오테파, 빈크리스틴, 에버롤리무스, 벨리파립, 글렘바투무맙 베도틴, 퍼투주맙, 트라스투주맙 또는 그의 임의의 조합 또는 임의의 염이다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 화학요법제는 겜시타빈이다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 화학요법제는 카르보플라틴이다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 화학요법제는 시스플라틴이다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 약제는 파클리탁셀이다. 일부 실시양태에서, GR 억제제는 겜시타빈 및 카르보플라틴과 병용된다. 일부 실시양태에서, GR 억제제는 카르보플라틴 및 시스플라틴과 병용된다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 치료제는 항-PD-L1제이다. 특정한 실시양태에서, 항-PD-L1제는 MPDL3280A 또는 아벨루맙이다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 치료제는 항-PD1제이다. 특정한 실시양태에서, 항-PD1제는 니볼루맙 또는 펌브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 치료제는 항-CTLA-4제이다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 치료제는 CAR-T 세포 요법제이다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 치료제는 IDO-1 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 치료제는 암 백신이다.
비소세포
폐암
한 실시양태는 치료를 필요로 하는 환자에게 본원에 제공된 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 비소세포 폐암(NSCLC)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 환자는 증가된 종양 GR 발현을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 GR 억제제는 NSCLC의 치료를 위하여 제2의 치료제(예, 화학요법제)와 병용된다. 일부 실시양태에서, GR 억제제와 제2의 치료제(예, 화학요법제)의 조합은 단독 투여된 제2의 치료제(예, 화학요법제)에 비하여 NSCLC를 치료하기 위한 더욱 효과적인 초기 요법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)을 포함하는 상기 제제는 적어도 제2의 치료제, 예컨대 화학요법제 또는 면역요법제와 병용된다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 화학요법제는 시스플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 카페시타빈, 겜시타빈, 파클리탁셀, nab-파클리탁셀, 알트레타민, 도세탁셀, 에피루비신, 멜팔란, 메토트렉세이트, 미톡산트론, 익사베필론, 이포스파미드, 이리노테칸, 에리불린, 에토포시드, 독소루비신, 리포좀 독소루비신, 캄포테신, 페메트렉세드, 토포테칸, 비노렐빈, 빈블라스틴, 다우노루비신, 5-플루오로우라실, 미토마이신, 티오테파, 빈크리스틴, 에버롤리무스, 벨리파립, 글렘바투무맙 베도틴, 퍼투주맙, 트라스투주맙 또는 그의 임의의 조합 또는 임의의 염이다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 화학요법제는 겜시타빈이다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 화학요법제는 카르보플라틴이다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 화학요법제는 시스플라틴이다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 약제는 파클리탁셀이다. 일부 실시양태에서, GR 억제제는 겜시타빈 및 카르보플라틴과 병용된다. 일부 실시양태에서, GR 억제제는 카르보플라틴 및 시스플라틴과 병용된다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 치료제는 항-PD-L1제이다. 특정한 실시양태에서, 항-PD-L1제는 MPDL3280A 또는 아벨루맙이다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 치료제는 항-PD1제이다. 특정한 실시양태에서, 항-PD1제는 니볼루맙 또는 펌브롤리주맙이다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 치료제는 항-CTLA-4제이다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 치료제는 CAR-T 세포 요법이다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 치료제는 IDO-1 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2의 또는 추가적인 치료제는 암 백신이다.
투약
한 구체예에서, 본원에 기재된 조성물은 본원에 기재된 질환 및 병태의 치료에 사용된다. 게다가, 상기 치료를 필요로 하는 대상체에서 본원에 기재된 임의의 질환 또는 병태의 치료 방법은 조성물을 치료적 유효량으로 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 조성물의 투약량은 임의의 적절한 방법에 의하여 결정될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)에 대한 최대 허용 투약(MTD) 및 최대 반응 투약(MRD)은 정착된 동물 및 사람 실험실 프로토콜에 의하여 뿐 아니라, 본원에 기재된 실시예에서 결정될 수 있다. 예를 들면 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염)의 독성 및 치료적 효능은 표준 약학적 절차에 의하여 LD50(모집단의 50%까지의 치사 투약) 및 ED50(모집단의 50%에서 치료적으로 유효한 투약)을 측정하는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 세포 배양 또는 실험실 동물에서 측정될 수 있다. 독성 및 치료적 효과 사이의 투약 비는 치료 지수이며, LD50 및 ED50 사이의 비로서 표현될 수 있다. 세포 배양 검정 및 동물 실험으로부터 얻은 데이타는 사람에서의 사용을 위한 광범위 투약량을 제제화하는데 사용될 수 있다. 상기 화합물의 투약량은 최소 독성으로 ED50을 포함하는 광범위한 순환 농도 내에서 포함되는 것이 바람직하다. 투약량은 사용된 투약량 형태 및 사용된 투약 경로에 의존하여 상기 범위 내에서 변동될 수 있다. 최대 반응 또는 최대 허용 투약의 퍼센트로서 나타낸 추가적인 상대적 투약량은 프로토콜에 의하여 쉽게 얻는다.
일부 실시양태에서, 상기 양에 해당하는 주어진 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염(예, 화합물 1 또는 그의 약학적으로 허용되는 염) 제제의 양은 예컨대 특정한 염 또는 형태, 질환 상태 및 그의 중증도, 치료를 필요로 하는 대상체 또는 숙주의 정체(예, 연령, 체중, 성별)와 같은 요인에 의존하여 변동되지만, 그럼에도 불구하고 예를 들면 투여되는 특정한 약제, 액체 제제 유형, 치료되는 병태 및 치료되는 대상체 또는 숙주를 포함한, 사례를 둘러싼 특정 상황에 따라 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 상기 제제는 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 약 10 ㎎ 내지 1,000 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎, 약 100 내지 약 500 또는 약 200 ㎎ 내지 약 800 ㎎의 투약을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 상기 제제는 약 200 ㎎, 약 300 ㎎, 약 400 ㎎, 약 500 ㎎, 약 600 ㎎, 약 700 ㎎ 또는 약 800 ㎎의 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 투약을 제공한다.
투여
기재된 제제(또는 조성물)의 투여는 본원에 기재된 투약량 또는 의사에 의하여 결정 및 고려되는 기타 투약 수준 및 조성에서 이루어진다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 상기 제제 및 조성물은 예방적 및/또는 치료적 처치를 위하여 투여된다. 특정한 치료적 적용에서, 조성물은 질환을 이미 앓고 있는 환자에게 질환을 치유하거나 또는 증상을 적어도 부분적으로 중지 또는 호전시키기에 충분한 양으로 투여된다. 그러한 사용에 효과적인 양은 환자의 연령, 질환의 중증도, 이전의 요법, 환자의 건강 상태, 체중 및 조성물에 대한 반응, 주치의의 판단에 의존한다. 치료적 유효량은 투약량 증가 임상 시험을 포함하나 이에 제한되지 않는 방법에 의하여 임의로 결정된다.
예방적 적용예에서, 본원에 기재된 조성물은 특정한 질환, 예를 들면 암에 걸리기 쉽거나 또는 그렇지 않다면 그의 위험에 있는 환자에게 투여한다. 그러한 양은 "예방적 유효량 또는 투약량"으로 정의된다. 그러한 사용에서, 정확한 양은 또한 환자의 연령, 건강 상태, 체중 등에 의존한다. 환자에게 사용시, 상기 용도에 대한 유효량은 특정한 질환이 발생할 위험 또는 민감성, 이전의 요법, 환자의 건강 상태 및 조성물에 대한 반응 및 주치의의 판단에 의존할 것이다.
환자의 상태가 호전되지 않는 특정한 실시양태에서, 의사의 판단에 따라 본원에 기재된 조성물의 투여는 환자의 질환의 증상을 호전 또는 달리 제어 또는 제한하기 위하여 환자의 수명 기간 전체에 걸친 것을 포함한, 만성적으로, 즉 장기간에 걸쳐 투여된다. 기타 실시양태에서, 조성물의 투여는 질환의 완전 또는 부분 반응 때까지 지속된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 상기 제제는 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 상기 제제는 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 상기 제제는 1일 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 상기 제제는 격일로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 만성적으로 투여된다. 예를 들면 일부 실시양태에서, 조성물은 대상체에게 연속 투약으로 투여되며, 즉 매일 투여된다. 일부 기타 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 간헐적으로 투여된다(예, 조성물을 투여하지 않거나 또는 감소된 양으로 투여하는 기간을 포함한 휴약기).
일부 실시양태에서, 조성물은 금식 상태인 대상체에게 투여된다. 금식된 상태는 음식 없이 지내거나 또는 특정 시간 동안 금식한 대상체를 지칭한다. 일반적인 금식 기간은 음식 없이 적어도 4 시간, 적어도 6 시간, 적어도 8 시간, 적어도 10 시간, 적어도 12 시간, 적어도 14 시간 및 적어도 16 시간을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 금식 상태인 대상체에게 적어도 8 시간 동안 경구 투여된다. 기타 실시양태에서, 조성물은 금식 상태인 대상체에게 적어도 10 시간 동안 투여된다. 기타 실시양태에서, 액체 조성물은 금식 상태인 대상체에게 적어도 12 시간 동안 투여된다. 기타 실시양태에서, 조성물은 밤새 금식한 대상체에게 투여된다.
기타 실시양태에서, 조성물은 급식한 상태인 대상체에게 투여된다. 급식한 상태는 음식을 섭취하거나 또는 식사를 한 대상체를 지칭한다. 특정한 실시양태에서, 조성물은 급식한 상태의 대상체에게 식후 5 분, 식후 10 분, 식후 15 분, 식후 20 분, 식후 30 분, 식후 40 분, 식후 50 분, 식후 1 시간 또는 식후 2 시간에 투여된다. 특정한 경우에서, 조성물은 급식한 상태의 대상체에게 식후 30 분에 투여된다. 기타 경우에서, 조성물은 급식한 대상체에게 식후 1 시간에 투여된다. 추가의 실시양태에서, 조성물은 대상체에게 음식과 함께 투여된다.
일부 경우에서, 본원에 기재된 방법은 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제2의 치료제와 조합하여 포함하는 조성물 및 제제를 치료를 필요로 하는 대상체 또는 환자에게 각각의 사이클 사이에 휴지기를 갖는 규칙적인 스케쥴로 반복된 복수의 사이클로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 예를 들면, 일부 경우에서, 치료는 1 주 동안 주어진 후, 나머지 3 주는 1 치료 사이클이 된다.
치료 사이클의 길이는 주어진 치료에 의존한다. 일부 실시양태에서, 치료 사이클의 길이는 2 내지 6 주 범위내이다. 일부 실시양태에서, 치료 사이클의 길이는 3 내지 6 주 범위내이다. 일부 실시양태에서, 치료 사이클의 길이는 3 내지 4 주 범위내이다. 일부 실시양태에서, 치료 사이클의 길이는 3 주(또는 21 일)이다. 일부 실시양태에서, 치료 사이클의 길이는 4 주(28 일)이다. 일부 실시양태에서, 치료 사이클의 길이는 56 일이다. 일부 실시양태에서, 치료 사이클은 1, 2, 3 또는 4 주 지속된다. 일부 실시양태에서, 치료 사이클은 3 주 지속된다. 일부 실시양태에서, 치료 사이클은 4 주 지속된다. 각각의 사이클 내에서 스케쥴된 치료 투약의 횟수는 주어진 약물에 의존하여 변동된다.
일부 경우에서, 복수의 화합물의 투여를 위한 방법은 화합물들을 서로 48 시간 이하 이내에 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여는 24 시간, 12 시간, 6 시간, 3 시간, 1 시간 또는 15 분 이내에 발생된다. 일부 경우에서, 화합물은 동시에 투여된다. 동시 투여의 한 예는 즉시 약 5 분 미만의 시간을 지칭하는, 제2의 화합물의 경구 투여 직전, 직후 또는 도중에 하나의 화합물의 주사이다.
일부 경우에서, 복수의 화합물의 투여를 위한 방법은 순차적 순서로 발생되며, 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물 및 제제는 제2의 치료제 이전에 투여된다. 또 다른 경우에서, 제2의 치료제는 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물 및 제제 이전에 투여된다.
일부 경우에서, 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물 및 제제를 투여하기 위한 방법은 경구이며, 제2의 치료제의 투여 방법은 주사이다. 기타 경우에서, 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물 및 제제의 투여 방법은 주사에 의한 것이며, 제2의 치료제의 투여 방법은 주사에 의한 것이다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 제2의 치료제는 환자에게 주기적으로 투여된다. 상기 논의된 바와 같이, 순환 요법은 활성제 또는 활성제의 조합을 일정 시간 동안 투여한 후, 임의로 일정 시간 동안의 휴지(예, "휴약기") 및 그러한 순차 투여의 반복을 포함한다. 일부 실시양태에서, 순환 요법은 요법 중 하나 이상에 대한 내성 발생을 감소시키며, 요법 중 하나의 부작용을 배제 또는 감소시키며 및/또는 치료의 효능을 개선시킨다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 매일, 격일, 격일로 1 주일 3회, 2 주마다, 3 주마다, 4 주마다, 5 주마다, 3 일마다, 4 일마다, 5 일마다, 6 일마다, 1 주마다, 2 주마다, 1 주 3회, 1 주 4회, 1 주 5회, 1 주 6회, 1 개월 1회, 1 개월 2회, 1 개월 3회, 2 개월당 1회, 3 개월당 1회, 4 개월당 1회, 5 개월당 1회 또는 6 개월당 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클의 처음 7 일 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클의 1일차, 8일차 및 15일차에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클의 1일차에 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클의 1 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클의 2 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클의 3 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클의 4 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클의 5 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클의 6 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클의 7 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클의 8 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클의 9 일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클마다 매주 1 일 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클마다 매주 2 일 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클마다 매주 3 일 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클마다 매주 4 일 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클마다 매주 5 일 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클마다 매주 6 일 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클마다 매주 7 일 동안(즉, 3 주 사이클의 매일) 투여된다.
일부 실시양태에서, 제2의 치료제는 매일, 격일, 격일로 1 주일 3회, 3 일마다, 4 일마다, 5 일마다, 6 일마다, 매주, 2 주마다, 3 주마다, 4 주마다, 5 주마다, 격주, 1 주 3 회, 1 주 4 회, 1 주 5 회, 1 주 6 회, 1 개월 1 회, 1 개월 2 회, 1 개월 3 회, 2 개월 1 회, 3 개월 1 회, 4 개월 1 회, 5 개월 1 회 또는 6 개월 1 회 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2의 치료제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2의 치료제는 3 주 사이클의 처음 7일 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2의 치료제는 3 주 사이클의 1일차, 8일차 및 15일차에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2의 치료제는 3 주 사이클의 1일차(즉, 각각의 21 일 사이클의 1일차)에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2의 치료제는 3 주 사이클(21일 사이클)의 1일차, 8일차 및 15일차 및 그 후 각각의 21일 사이클의 1일차에 투여된다.
일부 실시양태에서, 제2의 치료제는 3 주 사이클의 1 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2의 치료제는 3 주 사이클의 2 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2의 치료제는 3 주 사이클의 3 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2의 치료제는 3 주 사이클의 4 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2의 치료제는 3 주 사이클의 5 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2의 치료제는 3 주 사이클의 6 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2의 치료제는 3 주 사이클의 7 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2의 치료제는 3 주 사이클의 8 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2의 치료제는 3 주 사이클의 9 일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 제2의 치료제는 3 주 사이클마다 매주 1 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2의 치료제는 3 주 사이클마다 매주 2 일 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2의 치료제는 3 주 사이클마다 매주 3 일 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2의 치료제는 3 주 사이클마다 매주 4 일 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2의 치료제는 3 주 사이클마다 매주 5 일 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2의 치료제는 3 주 사이클마다 매주 6 일 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2의 치료제는 3 주 사이클마다 매주 7 일 동안(즉, 3 주 사이클의 매일) 투여된다.
일부 경우에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 제2의 치료제는 임의로 연속적으로 투여되며; 대안으로, 투여되는 약물의 투약은 일시적으로 감소되거나 또는 특정 기간 동안 일시적으로 중지된다(즉, "휴약기"). 일부 실시양태에서, 휴약기의 길이는 단지 예로서 2 일, 3 일, 4 일, 5 일, 6 일, 7 일, 8 일, 9 일, 10 일, 12 일, 14 일, 15 일, 20 일, 21 일, 28 일, 35 일, 50 일, 70 일, 100 일, 120 일, 150 일, 180 일, 200 일, 250 일, 280 일, 300 일, 320 일, 350 일 또는 365 일을 포함한 2 일 및 1 년 사이에서 변동된다. 휴약기 중의 투약 감소는 단지 예로서 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%를 포함한 10%-100%이다.
일부 경우에서, 복수의 사이클 화학요법에 대한 방법은 약 60 일 또는 약 3 개월 이내에 제2의 사이클의 투여를 포함한다. 일부 경우에서, 복수의 사이클 화학요법을 위한 방법은 50 일 이내의 제2의 사이클의 투여를 포함한다. 또 다른 경우에서, 제2의 사이클은 제1의 사이클의 45, 40, 35, 30, 25, 21, 20, 15, 14, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 일(들) 이내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가적인 사이클의 투여는 이전 사이클의 50 일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가적인 사이클의 투여는 이전 사이클의 10 일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가적인 사이클의 투여는 이전 사이클의 9 일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가적인 사이클의 투여는 이전 사이클의 8 일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가적인 사이클의 투여는 이전 사이클의 7 일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가적인 사이클의 투여는 이전 사이클의 6 일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가적인 사이클의 투여는 이전 사이클의 5 일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가적인 사이클의 투여는 이전 사이클의 4 일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가적인 사이클의 투여는 이전 사이클의 3 일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가적인 사이클의 투여는 이전 사이클의 2 일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가적인 사이클의 투여는 이전 사이클의 1 일 이내이다. 또 다른 실시양태에서, 추가적인 사이클은 이전 사이클의 45, 40, 35, 30, 25, 21, 20, 15, 14, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 일 이내에 투여된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 병용되는 제2의 치료제는 파클리탁셀이다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 파클리탁셀을 정맥내 주입으로 3 주 사이클(즉, 21일 사이클)로 투여하는 것을 더 포함한다. 특정한 실시양태에서, 파클리탁셀은 정맥내 주입으로서 복수의 3 주 사이클(21일 사이클)로 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀은 3 주 사이클의 1일차에 투여된다. 특정한 실시양태에서, 파클리탁셀은 3 주 사이클의 1일차, 8일차 및 15일차에 투여된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀은 3 주 사이클에 대하여 주 1회 투여된다.
특정한 실시양태에서, 파클리탁셀은 정맥내 주입으로서 135 ㎎/㎡의 투약량으로 3 주마다 3 시간에 걸쳐 정맥내 투여된다. 특정한 실시양태에서, 파클리탁셀은 정맥내 주입으로서 175 ㎎/㎡의 투약량으로 3 주마다 3 시간에 걸쳐 정맥내 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클의 첫번째 주(즉, 21일 사이클의 1-7일차) 동안 투여되며, 파클리탁셀은 3 주 사이클의 1일차에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클의 첫번째 주(즉, 21일 사이클의 1-7일차) 동안 투여되며, 파클리탁셀은 3 주 사이클의 3 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클의 첫번째 주(즉, 21일 사이클의 1-7일차) 동안 투여되며, 파클리탁셀은 3 주 사이클의 1, 8 및 15일차에 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클 동안 매일(즉, 21일 사이클의 1-21일차) 투여되며, 파클리탁셀은 3 주 사이클의 1일차에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클 동안 매일(즉, 21일 사이클의 1-21일차) 투여되며, 파클리탁셀은 3 주 사이클의 3 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클 동안 매일(즉, 21일 사이클의 1-21일차) 투여되며, 파클리탁셀은 3 주 사이클의 1, 8 및 15일차에 투여된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용되는 염과 병용된 제2의 치료제는 아브락산이다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 아브락산을 정맥내 주입으로서 3 주 사이클로(즉, 21일 사이클로) 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정한 실시양태에서, 아브락산은 정맥내 주입으로서 복수의 3 주 사이클(21일 사이클) 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 아브락산은 3 주 사이클의 1일차에 투여된다. 특정한 실시양태에서, 아브락산은 3 주 사이클의 1일차, 8일차 및 15일차에 투여된다. 일부 실시양태에서, 아브락산은 3 주 사이클마다 주 1회 투여된다.
특정한 실시양태에서, 아브락산은 정맥내 주입으로서 80 ㎎/㎡ IV 주입의 투약량으로 30 분/주 동안 투여된다. 특정한 실시양태에서, 아브락산은 정맥내 주입으로서 100 ㎎/㎡ IV 주입의 투약량으로 30 분/주 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클의 첫번째 주(즉, 21일 사이클의 1-7일차) 동안 투여되며, 아브락산은 3 주 사이클의 1일차에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클의 첫번째 주(즉, 21일 사이클의 1-7일차) 동안 투여되며, 아브락산은 3 주 사이클의 3 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클의 첫번째 주(즉, 21일 사이클의 1-7일차) 동안 투여되며, 아브락산은 3 주 사이클의 1, 8 및 15일차에 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클(즉, 21일 사이클의 1-21일차) 동안 매일 투여되며, 아브락산은 3 주 사이클의 1일차에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클(즉, 21일 사이클의 1-21일차) 동안 매일 투여되며, 아브락산은 3 주 사이클의 3 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클(즉, 21일 사이클의 1-21일차) 동안 매일 투여되며, 아브락산은 3 주 사이클의 1, 8 및 15일차에 투여된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 병용된 제2의 치료제는 키트루다(Keytruda)이다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 키트루다를 정맥내 주입으로서 3 주 사이클로(즉, 21일 사이클로) 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정한 실시양태에서, 키트루다는 정맥내 주입으로서 복수의 3 주 사이클 (21일 사이클) 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 키트루다는 3 주 사이클의 1일차에 투여된다. 특정한 실시양태에서, 키트루다는 3 주 사이클의 1일차, 8일차 및 15일차에 투여된다. 일부 실시양태에서, 키트루다는 3 주 사이클마다 주 1회 투여된다.
특정한 실시양태에서, 키트루다는 정맥내 주입으로서 2 ㎎/㎏의 투약량으로 3 주마다 30 분에 걸쳐 투여된다. 특정한 실시양태에서, 키트루다는 정맥내 주입으로서 200 ㎎의 투약량으로 3 주마다 30 분에 걸쳐 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클의 첫번째 주(즉, 21일 사이클의 1-7일차) 동안 투여되며, 키트루다는 3 주 사이클의 1일차에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클의 첫번째 주(즉, 21일 사이클의 1-7일차) 동안 투여되며, 키트루다는 3 주 사이클의 3 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클의 첫번째 주(즉, 21일 사이클의 1-7일차) 동안 투여되며, 키트루다는 3 주 사이클의 1, 8 및 15일차에 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클(즉, 21일 사이클의 1-21일차) 동안 매일 투여되며, 키트루다는 3 주 사이클의 1일차에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클(즉, 21일 사이클의 1-21일차) 동안 매일 투여되며, 키트루다는 3 주 사이클의 3 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클(즉, 21일 사이클의 1-21일차) 동안 매일 투여되며, 키트루다는 3 주 사이클의 1, 8 및 15일차에 투여된다.
특정한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 병용된 제2의 치료제는 예르보이(Yervoy)이다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 예르보이를 정맥내 주입으로서 3 주 사이클로(즉, 21일 사이클로) 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정한 실시양태에서, 예르보이는 정맥내 주입으로서 복수의 3 주 사이클 (21일 사이클) 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 예르보이는 3 주 사이클의 1일차에 투여된다. 특정한 실시양태에서, 예르보이는 3 주 사이클의 1일차, 8일차 및 15일차에 투여된다. 일부 실시양태에서, 예르보이는 3 주 사이클마다 주 1회 투여된다.
특정한 실시양태에서, 예르보이는 정맥내 주입으로서 3 ㎎/㎏의 투약량으로 3 주마다 90 분에 걸쳐 총 4 회 투약 동안 투여된다. 특정한 실시양태에서, 예르보이는 정맥내 주입으로서 10 ㎎/㎏의 투약량으로 3 주마다 90 분에 걸쳐 4 회 투약 동안 투여된 후, 12 주마다 10 ㎎/㎏으로 3 년 이하 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클의 첫번째 주(즉, 21일 사이클의 1-7일차) 동안 투여되며, 예르보이는 3 주 사이클의 1일차에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클의 첫번째 주(즉, 21일 사이클의 1-7일차) 동안 투여되며, 예르보이는 3 주 사이클의 3 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클의 첫번째 주(즉, 21일 사이클의 1-7일차) 동안 투여되며, 예르보이는 3 주 사이클의 1, 8 및 15일차에 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클(즉, 21일 사이클의 1-21일차) 동안 매일 투여되며, 예르보이는 3 주 사이클의 1일차에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클(즉, 21일 사이클의 1-21일차) 동안 매일 투여되며, 예르보이는 3 주 사이클의 3 일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물(예, 화합물 1) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 3 주 사이클(즉, 21일 사이클의 1-21일차) 동안 매일 투여되며, 예르보이는 3 주 사이클의 1, 8 및 15일차에 투여된다.
실시예
실시예
1: 예시의
지질계
제제
화합물 1(유리 염기로서)은 지질계 제제로서 경구 캡슐 투약 형태로 제제화하였다. 캡슐은 알루미늄 호일 라이너가 있는 폴리프로필렌 스크류 캡 뚜껑에 의하여 밀봉되는 적절한 크기의 클리어 타입 I 유리 용기에 포장하였다. 제제 A 및 제제 B 성분은 하기 표 2 및 표 3에 제시한다.
실시예
2: 예시의 재구성용 분말
화합물 1(유리 염기로서)은 재구성용 분말로서 제제화하였다. 재구성용 분말은 투약 직전에 오라-블렌드®(경구 현탁액용 맛이 첨가된 비히클)로 경구 투여용 현탁액으로서 재구성될 것이다. 최종 재구성용 분말 제제를 투여전 48 시간 이하에 변조 방지 폴리프로필렌 및 강화된 폴리에틸렌 스크류 캡 뚜껑이 있는 150 ㎖ 타입 III 유리 갈색병에 포장하였다. 재구성용 분말은 저 강도 100 ㎎ 투약량 내지 고 강도 800 ㎎ 투약량 범위내의 단위 투약으로서 생성하였다. 재구성용 분말 성분은 하기 표 4에 제시한다.
실시예
3: 예시의 현탁액 제제
화합물 1(HCl 염)을 포함하는 현탁액을 생성하였다. 현탁액 성분은 하기 표 5에 제시한다.
실시예
4:
지질계
, 재구성용 분말 및 현탁액 제제의 안정성
외관은 시각적으로 평가하였다. 검정, 정체 및 관련 물질은 하기 표에 상세하게 나타낸 바와 같이 역상 구배 UPLC 방법에 의하여 평가하였다.
붕해 테스트는 Ph. Eur. Monograph 2.9.1에 따라 수행하였다. 테스트에 사용된 매체는 0.1 M 염산이었다.
잔류 용매는 하기 표에 상세하게 나타낸 바와 같이 상부 공간 기체 크로마토그래피 방법에 의하여 화염 이온화 검출로 평가하였다.
물 함량의 측정 방법은 USP<921>에 따라 수행하였다. 전기량 칼 피셔(Karl Fisher) 적정법은 메트롬(Metrohm) 831 KF 전량계 또는 등가물 및 메트롬 모델 832 또는 모델 860 써모프렙(Thermoprep) 오븐 또는 등가물을 사용하였다.
예시의 지질계 제제 A 및 B(실시예 1 참조)에 대한 안정성 데이타는 하기 표 6A, 표 6B, 표 7A 및 표 7B에 제시한다.
예시의 재구성용 분말(실시예 2 참조)에 대한 안정성 데이타는 하기 표 8A 및 표 8B에 제시한다.
예시의 현탁액 제제(실시예 3 참조)에 대한 안정성 실험의 개요는 하기 표 9에 제시한다.
실시예
5: 약동학 실험
화합물 1을 위관영양관에 의하여 비글 개 수컷에게 1회 경구 투여하였다. 목 정맥을 경유하여 지정된 시점에서 K2EDTA를 함유하는 채혈관으로 채혈하고, 원심분리에 의하여 가공할 때까지 얼음 상에 보관하였다. 생성된 혈장을 96웰 용기에 옮기고, 약 -80℃를 유지하도록 설정된 냉동기에 보관하였다.
예시의 제제 3종을 개 약동학 실험(투약량 10 ㎎/㎏)에서 기준 제제(2% HPMC/0.2% 트윈® 80)에 대하여 비교하였다.
곡선 아래 면적 데이타 및 Cmax 데이타를 하기 표 10에 제시한다. 그래프는 도 2에 도시한다.
상이한 제제 중의 화합물 1의 1회 투여 후 화합물 1의 노출(금식한 개에서)을 또한 평가하였다.
곡선 아래 면적 데이타, Cmax 및 Tmax 데이타를 하기 표 11에 제시한다. 그래프는 도 4에 도시한다.
테스트한 제제:
#1: 화합물 1, 캡슐 내의 카프릴산, 50 ㎎/㎖, 120 ㎎/동물,
#2: 화합물 1, 캡슐 내의 카프릴산, 80 ㎎/㎖, 120 ㎎/동물,
#3: 화합물 1, HPMC SDD, 125 ㎎/동물,
#4: 화합물 1, 캡슐 내의 카프릴산, 80 ㎎/㎖, 126 ㎎/동물, (RT),
#5: 화합물 1, 캡슐 내의 카프릴산, 80 ㎎/㎖, 126 ㎎/동물, (4℃).
실시예
6: 화합물 1의 합성
중간체 G의 제조
EtOH(144 ㎖) 및 피리딘(36 ㎖) 중의 중간체 E(18 g, 42.9 mmol)의 용액에 5% CaCO3 상의 Pd(1.8 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 H2 대기 하에서 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜 미정제 중간체 F(20.8 g)를 얻고, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용하였다.
미정제 중간체 F(20.8 g)를 EtOH(40 ㎖) 및 12 N 수성 HCl(120 ㎖)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 8 시간 동안 65℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 EtOH를 제거하였다. 생성된 용액을 4 N 수성 NaOH로 pH=8-9로 염기화시킨 후, EtOAc(3×150 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(100 ㎖) 및 염수(3×100 ㎖)로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/아세톤=8:1 내지 4:1)에 이어서 석유 에테르/EtOAc(3:1)로부터의 재결정화에 의하여 정제하여 중간체 G(7.5 g, 2 단계에 대하여 42%)를 백색 고체로서 얻었다.
중간체 I의 제조
1,2-에탄디티올을 디클로로메탄 중의 G의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 삼불화붕소 에테레이트(BF3·Et2O)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 완료시, 혼합물을 냉각시키고, 수성 수산화나트륨을 첨가하였다. 생성물을 디클로로메탄에 분배시키고, 유기상을 수성 염화나트륨 및 수성 시트르산으로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 디메틸 술폭시드 및 N,N-디이소프로필에틸아민을 디클로로메탄 용액에 첨가하고, 냉각시키고, 디메틸 술폭시드 중의 피리딘·SO3 및 피리딘의 용액을 서서히 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 완료 후, 생성물 혼합물을 시트르산 수용액으로 2회에 이어서 수성 염화나트륨으로 세정하였다. 디클로로메탄 상을 농축시키고, 디클로로메탄/메탄올로부터 재결정하였다. 고체(I)를 여과하고, 디클로로메탄/메탄올로 세정하고, 진공 하에서 약 45℃에서 건조시켰다.
미정제 화합물 1의 제조
3,3-디메틸-1-부틴을 테트라히드로푸란 중의 이소프로필마그네슘 클로라이드의 냉각된 용액에 첨가하고, 혼합물을 가온시키면서 교반하였다. 테트라히드로푸란 중의 I의 슬러리를 냉각된 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 완료시, 반응 혼합물을 수성 염화암모늄으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 분리시키고, 수성 염화나트륨으로 세정하고, 농축시켰다. 증류에 의한 테트라히드로푸란의 제거 후, 에틸 아세테이트 및 메탄올을 첨가하고, 용액을 냉각시켰다. 그 후, 수성 과요오드산의 용액을 냉각하면서 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 아황산나트륨의 저온 수용액으로 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가한 후, 유기상을 수성 중탄산나트륨에 이어서 수성 염화나트륨으로 세정하였다. 미정제 화합물 1을 활성탄(누카 아쿠아가드(Nuchar Aquaguard))과 함께 교반하고, 셀라이트(Celite) 패드를 통하여 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다.
화합물 1의 제조
에틸 아세테이트 용액을 농축시킨 후, 이소프로판올을 첨가하였다. 농축/이소프로판올 투입을 반복하였다. 이소프로판올 용액을 인라인 필터(연마)를 통하여 여과한 후, 농축시켰다. 정제수를 이소프로판올 용액에 약 70℃에서 첨가하였다. 그 후, 배취를 약 50℃로 냉각시키고, 결정화를 실시하도록 유지하였다. 정제수를 첨가하고, 혼합물을 약 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, 이소프로판올/물의 혼합물로 약 5℃에서 세정하였다. 화합물 1을 진공 하에서 약 45℃에서 건조시켰다.
실시예
7: 캡슐 제제
화합물 1의 용해도는 하기 표 12에 제시된 것을 포함한 다수의 지질로 평가하였다.
초기 작업은 화합물 1이 800-900 ㎎의 캡슐 충전 중량으로 제제 중의 50 ㎎ 화합물 1의 투약을 달성할 수 있다는 것을 나타냈다. 경질 젤라틴 캡슐 외피를 사용하였다. 이는 하기 표 13에 제공된 조성을 갖는 제제 A & B에서 확인하였다. 이들 캡슐을 밀봉시켜 노출을 최소로 하였다.
연장된 안정성에 대하여 카프릴산 중의 화합물 1은 약 4-6 m 후 4% 초과에서 또한 화합물 1의 공지의 대사산물인 1급 산화성 N-탈메틸화 생성물(A1, 표 1 참조)의 형성을 나타냈다.
2종의 항산화제인 α-토코페롤 및 아스코르빌 팔미테이트는 산화를 최소화하기 위하여 평가하였다. α-토코페롤 단독의 사용은 A1(표 1 참조)의 형성에 의하여 측정시 화합물 1 안정성을 개선시켰다. 아스코르빌 팔미테이트를 α-토코페롤과 조합시, 추가의 안정성 개선이 관찰되었다. 하기 표 14는 평가한 화합물 1 캡슐 매트릭스의 조성을 요약하며, 하기 표 15는 화합물 1의 안정성에 대한 안정화제로서 α-토코페롤 및 아스코르빌 팔미테이트의 효과를 요약한다. 상기 제제 중의 안정화제로서 α-토코페롤 및 아스코르빌 팔미테이트의 조합은 A1(표 1 참조)의 형성을 실질적으로 억제한다.
상기 데이타에 기초하여 하기 표 16에 요약한 제제는 임상 시험에 사용하기 위하여 개발 및 선택하였다.
실시예
8: 용해도 실험
본 실험은 약물 용해도를 최대로 하는 부형제 유형을 확인하기 위하여 각종 투약되는 비히클 중의 화합물 1(유리염기 형태)의 용해도를 평가하기 위하여 실시하였다. 소비자가 선택 및 동의한 총 20종의 비히클을 본 실험에 사용하였다. 결과를 하기 표 17에 제시한다.
샘플 제조:
화합물 1을 약 1 그램의 부형제에 첨가하였다. 화합물 1의 초기 첨가 후, 혼하물을 온도 제어 와류 혼합기 내에서 25℃(실온에서 반고체인 비히클의 경우 40℃ 및 고체 비히클의 경우 50℃)에서 진탕시켜 고체 잔류물에 대하여 조사하였다. 혼합 시간 중에 용해가 관찰된 경우, 추가의 용해가 관찰되지 않을 때까지 추가적인 화합물 1을 첨가하였다.
총 5 일 동안 진탕시킨 후, 0.45 ㎛ PVDF 멤브레인 필터(밀리포어 듀라포어(Millipore Durapore)®)를 갖는 원심분리관을 사용하여 현탁액을 여과하였다. 여과액을 25 ㎖ 메스 플라스크에 계량하고, 고 성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의한 화합물 1 농도를 측정하기 위하여 희석제 용액(90:10 % v/v IPA/아세토니트릴)을 갖는 부피로 희석하였다. 잔류 고체는 고체 형태를 측정하기 위하여 PXRD에 의하여 검사하였다.
분말 X선 회절( PXRD ):
PXRD 회절도는 Ni-필터링된 Cu Kα(40 kV/40 mA) 방사 및 4° 내지 40° 2θ 사이의 0.02° 2θ의 스텝 크기를 사용하는 브루커 D8 어드밴스(Bruker D8 Advance) 회절계를 사용하여 얻었다. 샘플을 Si 제로 배경 웨이퍼 상에 장착하였다.
고 성능 액체 크로마토그래피:
용해된 API의 양의 정량적 측정은 다이오드 어레이(Diode Array) 검출기(DAD)가 장착된 아질런트 1290 인피니티(Agilent 1290 Infinity) II UHPLC 시스템 상에서 역상 HPLC 분석을 사용하여 수행하였다.
크로마토그래피 조건
다이오드 어레이 검출기(DAD)가 장착된 아질런트 1290 인피니티 II UHPLC 시스템
이동상 A: 물 중의 0.05% 포름산
이동상 B: 아세토니트릴 중의 0.05% 포름산
컬럼: 애쿠어티 UPLC CSH C18, 150×3.0 ㎜, 1.7 ㎛
컬럼 온도: 60℃
유속: 0.7 ㎖/min, 구배
검출: 248 ㎚
구배:
비이온성 양쪽성 화합물의 상대적 친수성 및 소수성을 특징짓는데 통상적으로 사용되는 실험 파라미터는 친수성-소수성 균형("HLB" 값)이다. 더 낮은 HLB 값을 갖는 계면활성제는 소수성이 더 크며, 오일 중의 용해도가 더 큰 반면, 더 높은 HLB 값을 갖는 계면활성제는 친수성이 더 크며, 수성 매체 중의 용해도가 더 크다.
계면활성제의 HLB 값은 공업, 약학 및 화장품 에멀젼의 배합을 가능케 하는데 일반적으로 사용되는 개략적인 가이드인 것으로 이해하여야 한다. 수개의 폴리에톡실화 계면활성제를 포함한 다수의 중요 계면활성제의 경우, HLB 값은 HLB 값을 측정하기 위하여 선택한 실험에 기초하여 약 8 HLB 단위 정도로 상이할 수 있는 것으로 보고되었다(Schott, J. Pharm. Sciences, 79(1), 87-88 (1990)).
본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 제시 및 기재되기는 하였으나, 상기 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 점은 관련 기술분야의 기술자에게 자명할 것이다. 다수의 변형예, 변경예 및 치환예는 본 발명으로부터 벗어남이 없이 관련 기술분야의 기술자에게 발생될 것이다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 각종 대체예는 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 하기 청구범위는 본 발명의 범주를 정의하며, 그러한 청구범위 및 그의 등가예의 범주 내의 방법 및 구조는 그에 따라 포함하고자 한다.
Claims (86)
- (a) 지질; 및
(b) 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 지질계 제제:
상기 식에서,
고리 A는 헤테로아릴 또는 아릴이며;
R1은 -NR4aR5a이며;
각각의 R2는 독립적으로 -NR4R5, 할로, -OR6, -OH, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이며;
R3은 임의로 치환된 C2-8 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -Si(R6)3, -OR6 또는 -S(O)2R7이며;
R4a는 C2-8 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R5a는 -H, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이거나; 또는
R4a 및 R5a는 이들이 연결된 N 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 연결된 N 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하며;
각각의 R6은 독립적으로 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이며;
R7은 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이며;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 -H, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬 또는 할로이며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 -H, 임의로 치환된 알킬, 할로 또는 할로알킬이며;
R12는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 히드록시 또는 할로이며;
n은 0, 1 또는 2이다. - 제1항에 있어서, R12가 C1-6 알킬 또는 수소인 지질계 제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R12가 메틸인 지질계 제제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R12가 H인 지질계 제제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 페닐인 지질계 제제.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R4a가 C2-8 알킬인 지질계 제제.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4a가 C3-6 알킬인 지질계 제제.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4a가 C2-4 알킬인 지질계 제제.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R4a가 에틸, i-프로필 또는 t-부틸인 지질계 제제.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R5a가 -H, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬인 지질계 제제.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R5a가 -H 또는 알킬인 지질계 제제.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R5a가 C1-6 알킬인 지질계 제제.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0 또는 1인 지질계 제제.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2가 독립적으로 할로인 지질계 제제.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 임의로 치환된 C2-8 알킬, 할로알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬인 지질계 제제.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 C4-8 알킬인 지질계 제제.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R8 및 R9가 -H인 지질계 제제.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R10 및 R11이 각각 -H인 지질계 제제.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 (Ia)의 구조를 갖는 지질계 제제:
- 제1항에 있어서, 화합물이
또는또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 지질계 제제.
- 제1항에 있어서, 화합물이또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 지질계 제제.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 HCl 염의 형태로 존재하는 지질계 제제.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 유리 염기의 형태로 존재하는 지질계 제제.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 지질이 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(카프리올®), 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 에틸 올레에이트, 대두유, 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트(캄풀®) 글리세릴 베헤네이트(콤프리톨® 888 ATO), 글리세릴 팔미토스테아레이트(프레시롤® ATO 5), 글리세릴 모노스테아레이트(겔레올™), 글리세릴 모노리놀레에이트(마이신™ 35-1), 글리세릴 모노올레에이트(페세올™), 중쇄 트리글리세리드(라브라팍™ 리포필 WL1349), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(라우로글리콜™ 90), 올레오일 마크로골-6 글리세리드(라브라필® M1944CS), 폴리글리세릴-3 디올레에이트(플루롤 올레이크® CC 497), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(트랜스쿠톨® HP) 또는 그의 임의의 조합인 지질계 제제.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 지질계 제제가 계면활성제를 더 포함하는 지질계 제제.
- 제25항에 있어서, 계면활성제가 마크로글리세롤 리시놀레에이트(콜리퍼 EL® 또는 크레모포르 EL®), 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드(라브라솔®), 라우로일 폴리옥실-6 글리세리드(라브라필® M 2130 CS), 라우로일 폴리옥실-32 글리세리드(겔루시르® 44/14), 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트(겔루시르® 48/16), 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자유 60(HCO-60), 폴리소르베이트 80(트윈®-80), 폴리에틸렌 글리콜 소르비탄 모노라우레이트(트윈®-20), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 트리올레에이트(트윈®-85), 폴리옥시에틸렌 글리세릴 트리올레에이트(타곳-TO), 소르비탄 모노올레에이트(스팬®-80), 소르비탄 모노라우레이트(스팬®-20) 또는 그의 임의의 조합인 지질계 제제.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 지질계 제제가 항산화제를 더 포함하는 지질계 제제.
- 제27항에 있어서, 항산화제가 α-토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔(BHA), 부틸화 히드록시톨루엔(BHT), 메타중아황산나트륨, 메타중아황산칼륨, 프로필 갈레이트, 아스코르브산, 모노티오글리세롤, 프로피온산, 아스코르브산나트륨, 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 및 시스테인(CYS) 또는 그의 임의의 조합인 지질계 제제.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 항산화제가 α-토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트 또는 그의 임의의 조합인 지질계 제제.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 캡슐화되는 지질계 제제.
- 제30항에 있어서, 캡슐화된 제제가 젤라틴 캡슐인 지질계 제제.
- 제30항 또는 제31항에 있어서, 캡슐 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 양이 약 10 ㎎ 및 약 100 ㎎ 사이인 지질계 제제.
- 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 양이 약 20 ㎎ 및 약 80 ㎎ 사이인 지질계 제제.
- 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 양이 약 40 ㎎ 및 약 60 ㎎ 사이인 지질계 제제.
- 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 양이 약 60 ㎎ 및 약 100 ㎎ 사이인 지질계 제제.
- 제30항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 양이 약 50 ㎎인 지질계 제제.
- 제30항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 캡슐 내의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 양이 약 80 ㎎인 지질계 제제.
- 제30항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 지질의 양이 약 500 ㎎ 및 약 900 ㎎ 사이인 지질계 제제.
- 제30항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 지질의 양이 약 700 ㎎ 및 약 800 ㎎ 사이인 지질계 제제.
- 제30항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 지질의 양이 약 600 ㎎ 및 약 700 ㎎ 사이인 지질계 제제.
- 제30항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제의 양이 약 100 ㎎ 및 약 500 ㎎ 사이인 지질계 제제.
- 제30항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제의 양이 약 100 ㎎ 및 약 200 ㎎ 사이인 지질계 제제.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 지질계 제제가 카프릴산을 포함하는 지질계 제제.
- 제43항에 있어서, 카프릴산의 양이 약 750 ㎎인 지질계 제제.
- 제43항에 있어서, 카프릴산의 양이 약 735 ㎎인 지질계 제제.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 지질계 제제가 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(카프리올®) 및 마크로글리세롤 리시놀레에이트(콜리퍼 EL® 또는 크레모포르 EL®)를 포함하는 지질계 제제.
- 제46항에 있어서, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(카프리올®)의 양이 약 676 ㎎이며, 마크로글리세롤 리시놀레에이트(콜리퍼 EL® 또는 크레모포르 EL®)의 양이 약 174 ㎎인 지질계 제제.
- 제1항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 지질계 제제가 α-토코페롤 및 아스코르빌 팔미테이트를 포함하는 지질계 제제.
- 제48항에 있어서, α-토코페롤의 양이 약 4.1 ㎎이며, 아스코르빌 팔미테이트의 양이 약 0.25 ㎎인 지질계 제제.
- 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 지질계 제제가 수용액 중의 자가 유화 약물 전달 시스템(SEDDS)을 형성하는 지질계 제제.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 약 5℃±3℃에서 7 일 이상 동안 안정한 지질계 제제.
- 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 약 25℃±5℃에서 7 일 이상 동안 안정한 지질계 제제.
- 하기 화학식 (I)의 결정질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
상기 식에서,
고리 A는 헤테로아릴 또는 아릴이며;
R1은 -NR4aR5a이며;
각각의 R2는 독립적으로 -NR4R5, 할로, -OR6, -OH, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이며;
R3은 임의로 치환된 C2-8 알킬, 할로, 할로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -Si(R6)3, -OR6 또는 -S(O)2R7이며;
R4a는 C2-8 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이며;
R5a는 -H, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이거나; 또는
R4a 및 R5a는 이들이 연결된 N 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하며;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 -H, 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 연결된 N 원자와 함께 취하여 임의로 치환된 헤테로시클로알킬을 형성하며;
각각의 R6은 독립적으로 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이며;
R7은 임의로 치환된 알킬 또는 할로알킬이며;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 -H, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬 또는 할로이며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 -H, 임의로 치환된 알킬, 할로 또는 할로알킬이며;
R12는 수소, 임의로 치환된 알킬, 할로알킬, 히드록시 또는 할로이며;
n은 0, 1 또는 2이다. - 제53항에 있어서, 화합물이또는 그의 약학적으로 허용되는 염인 결정질 화합물.
- 제54항에 있어서, 결정질 형태가 도 1에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 결정질 화합물.
- 제54항에 있어서, 결정질 형태가 7.2±0.1° 2-θ, 15.7±0.1° 2-θ, 16.6±0.1° 2-θ, 18.3±0.1° 2-θ, 19.3±0.1° 2-θ 및 20.1±0.1° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 결정질 화합물.
- 제54항에 있어서, 결정질 형태가 도 3에 도시된 바와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 결정질 화합물.
- 제54항에 있어서, 결정질 형태가 7.0±0.1° 2-θ, 9.2±0.1° 2-θ, 11.2±0.1° 2-θ, 14.9±0.1° 2-θ, 17.2±0.1° 2-θ 및 19.2±0.1° 2-θ에서 특징적인 피크를 갖는 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 결정질 화합물.
- 하기 반응식 1에 상술한 바와 같은의 제조 방법:
- 하기 반응식 2에 상술한 바와 같은또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법:
- 비소세포 폐암, 삼중 음성 유방암, 난소암, 흑색종, 췌장암, 전립선암, 거세 저항성 전립선암, 신장암, 흑색종, 간세포 암종 또는 방광암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제52항 중 어느 한 항의 지질계 제제로부터 선택된 제제를 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 비소세포 폐암, 삼중 음성 유방암, 난소암, 흑색종, 췌장암, 전립선암, 거세 저항성 전립선암, 신장암, 흑색종, 간세포 암종 또는 방광암의 치료 방법.
- 제61항에 있어서, 제제가 경구 투여되는 치료 방법.
- 제61항 또는 제62항에 있어서, 투여되는 화학식 (I)의 화합물의 투약량이 약 200 ㎎ 및 약 800 ㎎ 사이인 치료 방법.
- 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 투여되는 화학식 (I)의 화합물의 투약량이 약 200 ㎎, 약 300 ㎎, 약 400 ㎎, 약 500 ㎎, 약 600 ㎎, 약 700 ㎎ 또는 약 800 ㎎인 치료 방법.
- 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 1일 1회 투여되는 치료 방법.
- 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 1일 2회 투여되는 치료 방법.
- 제61항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 추가적인 치료제와 조합하여 투여되는 치료 방법.
- 제67항에 있어서, 추가적인 치료제가 안드로겐 신호 억제제, 화학요법제 또는 면역요법제인 치료 방법.
- 제68항에 있어서, 안드로겐 수용체 신호 억제제가 3,3'-디인돌릴메탄(DIM), 아비라테론 아세테이트, 아팔루타미드, 다로루타미드, 벡슬로스테리드, 비칼루타미드, 두타스테리드, 에프리스테리드, 엔잘루타미드, 피나스테리드, 플루타미드, 이존스테리드, 케토코나졸, N-부틸벤젠-술폰아미드, 닐루타미드, 메게스트롤, 스테로이드성 항안드로겐 또는 투로스테리드인 치료 방법.
- 제68항에 있어서, 화학요법제가 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 에토포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, nab-파클리탁셀, 겜시타빈, 카페시타빈, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 캄포테신, 토포테칸, 이리노테칸 또는 페메트렉세드인 치료 방법.
- 제68항에 있어서, 화학요법제가 시스플라틴, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 도세탁셀, nab-파클리탁셀, 겜시타빈, 독소루비신, 캄포테신, 토포테칸 또는 페메트렉세드인 치료 방법.
- 제68항에 있어서, 면역요법제가 항-PD-L1제, 항-PD1제, 항-CTLA-4제, CAR-T 세포 요법, IDO-1 억제제 또는 암 백신인 치료 방법.
- 제67항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제 및 추가적인 치료제가 동시에 투여되는 치료 방법.
- 제67항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제 및 추가적인 치료제가 간헐적으로 투여되는 치료 방법.
- 제67항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제 및 추가적인 치료제가 21일 치료 사이클로 투여되는 치료 방법.
- 제67항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 매일 투여되며, 추가적인 치료제가 21일 사이클의 1일차에 투여되는 치료 방법.
- 제67항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 21일 사이클의 1-7일차에 투여되며, 추가적인 치료제가 1일차에 투여되는 치료 방법.
- 제67항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 매일 투여되며, 추가적인 치료제가 21일 사이클의 1일차, 8일차 및 15일차에 투여되는 치료 방법.
- 제67항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 21일 사이클의 1-7일차에 투여되며, 추가적인 치료제가 1일차, 8일차 및 15일차에 투여되는 치료 방법.
- 제67항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 3 주 사이클마다 매주 3 일 동안 투여되는 치료 방법.
- 제67항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 3 주 사이클마다 매주 4 일 동안 투여되는 치료 방법.
- 제67항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 3 주 사이클마다 매주 5 일 동안 투여되는 치료 방법.
- 제67항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 3 주 사이클마다 매주 6 일 동안 투여되는 치료 방법.
- 제80항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 추가적인 치료제가 21일 사이클의 1일차에 투여되는 치료 방법.
- 제80항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 추가적인 치료제가 21일 사이클의 1일차, 8일차 및 15일차에 투여되는 치료 방법.
- 제75항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제 및 추가적인 치료제가 복수회 사이클 동안 투여되는 치료 방법.
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