CN105906616B - Lde225单磷酸盐的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及LDE225单磷酸盐的晶型及其制备方法。本发明的式(Ⅰ)化合物(LDE225)的单磷酸盐的晶型引湿性低，方便保存且稳定性比现有技术中的二磷酸盐更好，能避免药物开发和生产过程中发生转晶的风险。其制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

Description

LDE225单磷酸盐的晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及LDE225的单磷酸盐、单磷酸盐的晶型及其制备方法。
背景技术
LDE225(Sonidegib,Erismodegib)是由诺华制药公司研发的一种Smoothened(SMO)的药物靶点抑制剂，该药物已进行多种病症的临床试验的开发，包括骨髓纤维化、白血病及实体瘤，如基底细胞癌、成神经管细胞癌、胰腺癌、乳腺癌和非小细胞肺癌。LDE225的化学名称为N-[6-(顺式-2,6-二甲基吗啉-4-基)吡啶-3-基]-2-甲基-4’-(三氟甲氧基)[1,1’-联苯]-3-甲酰胺，其结构如式(Ⅰ)所示
同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效产生不同的影响。因此，研发新的更适合应用的晶型对于药物开发具有非常重要的意义。
如本领域技术人员所知，已知化学物质的新的固体多晶型的存在是不可预见的。多晶型化合物的存在或多晶型的数量均不可预见。另外，在什么条件下发生结晶并得到特定的形式，以及所述多晶型的特性如何，也都是不可预测的。由于多晶型化合物的每种多晶型的特性(例如溶解度、稳定性)以及因此引起的应用与储存的适用性不同，因此研究药物物质的所有固态形式，包括所有的多晶型形式，对于提供具有改善的储存稳定性或可预测的溶解度特性的药物是必要的。
目前专利CN102481249A公开了式(Ⅰ)化合物游离碱的晶型A和晶型B；专利CN102159570B公开了式(Ⅰ)化合物的二磷酸盐、单盐酸盐及单硫酸盐三种盐的晶型。二磷酸盐能提高游离碱的溶出速率，且具有较高的体内暴露，因而是现有技术中用于药物开发的较优选择。但专利CN102159570B披露了二磷酸盐的晶型在50℃/75％RH(相对湿度)条件下放置2周后，其XRPD略有变化，在80℃/75％RH条件下放置2周后，其XRPD发生了变化。因而现有技术中较优选择的二磷酸盐存在运输和储存过程中转晶的风险。
本发明的发明人在研究过程中惊奇地发现了式(Ⅰ)化合物的两种单磷酸盐晶型，且专利CN102159570B中公开的二磷酸盐在含水溶剂或生物介质中不稳定，并且，二磷酸盐在生物介质中歧化产生的磷酸对生物体内环境pH存在一定影响。因而需要进一步寻找在各种含水溶剂或生物介质中稳定的新晶型，研究发现本发明的单磷酸盐稳定性优于二磷酸盐，并且本专利的单磷酸盐的晶型A和晶型B的粒度均一，分散性好。本发明提供的单磷酸盐分子量比二磷酸盐小，其有效药用成分含量更高，能减少给药剂量，节省成本，更适合于在药物中应用。
本发明的单磷酸盐晶型稳定性好，引湿性低，方便保存，能避免药物开发和生产过程中发生转晶的风险。并且本发明的单磷酸盐溶解度性质与二磷酸盐类似，具有很强的开发价值和经济价值。
发明内容
本发明提供了式(Ⅰ)化合物的单磷酸盐，单磷酸盐的两种晶型及其制备办法。本发明所提供的新晶型适于药物研究和工业化生产。
本发明的一个目的是提供式(Ⅰ)化合物单磷酸盐的一种晶型及其制备方法。
具体地，本发明提供一种式(Ⅰ)化合物单磷酸盐的晶型，命名为晶型A。
具体的，本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为17.5°±0.2°、5.1°±0.2°、13.0°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为18.0°±0.2°、16.3°±0.2°、24.4°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰；优选的本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为18.0°±0.2°、16.3°±0.2°、24.4°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为20.5°±0.2°、9.8°±0.2°、13.9°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰；优选的本发明提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在20.5°±0.2°、9.8°±0.2°、13.9°±0.2°处具有特征峰。
优选的，本发明提供的晶型A，其X射线粉末衍射图包括在2theta值为17.5°±0.2°、5.1°±0.2°、13.0°±0.2°、18.0°±0.2°、16.3°±0.2°、24.4°±0.2°、20.5°±0.2°、9.8°±0.2°、13.9°±0.2°的位置处的特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。
本发明提供的晶型A，其特征在于，当进行差示扫描量热分析时，加热至215℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。
本发明提供的晶型A，其特征在于，当进行热重分析时，在加热至150℃时，具有约0.7％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图3所示。
本发明的另一个目的是提供式(Ⅰ)化合物单磷酸盐晶型A的制备方法，其特征在于，其制备方法包括使式(Ⅰ)化合物与浓磷酸在水或含水的混合溶剂中反应，所得固体在100℃-200℃干燥得到。
进一步的，所述含水的混合溶剂包括但不限于醇类，酮类，酯类，芳香烃，卤代烃，腈类，环醚，脂肪烃类与水的混合体系。
本发明还提供式(Ⅰ)化合物单磷酸盐晶型A的另一种制备方法，包括将式(Ⅰ)化合物盐酸盐加入到一种或多种选自以下的溶剂体系中：水，醇类，酮类，酸类，酯类或腈类，然后加入氢氧化钠水溶液搅拌即可，所得固体与浓磷酸在水或含水的混合溶剂中反应，所得固体在100℃-200℃干燥得到。
进一步的，所述一种或多种溶剂体系中的醇类优选甲醇，所述含水的混合溶剂包括但不限于醇类，酮类，酯类，芳香烃，卤代烃，腈类，环醚，脂肪烃类与水的混合体系。
本发明的另一个目的是提供一种式(Ⅰ)化合物单磷酸盐的另一种晶型，命名为晶型B。
本发明提供的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为19.2°±0.2°、9.7°±0.2°、16.5°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为19.6°±0.2°、29.6°±0.2°、12.6°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰；优选的本发明提供的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为19.6°±0.2°、29.6°±0.2°、12.6°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为17.2°±0.2°、15.4°±0.2°、25.0°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰；优选的本发明提供的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为17.2°±0.2°、15.4°±0.2°、25.0°±0.2°处具有特征峰。
优选的，本发明提供的晶型B，其X射线粉末衍射图包括在2theta值为19.2°±0.2°、9.7°±0.2°、16.5°±0.2°、19.6°±0.2°、29.6°±0.2°、12.6°±0.2°、17.2°±0.2°、15.4°±0.2°、25.0°±0.2°的位置处的特征峰。
更进一步的，本发明提供的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图4所示。
本发明提供的晶型B，其特征在于，当进行差示扫描量热分析时，加热至120℃,200℃和212℃附近具有吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图5所示。
本发明提供的晶型B，其特征在于，当进行热重分析时，在加热至100℃时，具有约8.6％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图6所示。
本发明的另一个目的是提供式(Ⅰ)化合物单磷酸盐晶型B的制备方法，包括使式(Ⅰ)化合物与浓磷酸在水或含水的混合溶剂中反应，所得固体在50℃-80℃干燥得到。
进一步的，所述含水的混合溶剂包括但不限于醇类，酮类，酯类，芳香烃，卤代烃，腈类，环醚，脂肪烃类与水的混合体系。
本发明还提供式(Ⅰ)化合物单磷酸盐晶型B的另一种制备方法，将式(Ⅰ)化合物的二磷酸盐加入到一种或多种选自以下的溶剂体系中：醇类，酮类，酸类，酯类或腈类，在50℃-80℃搅拌析晶得到。
进一步的，所述酸类优选乙酸，所述腈类优选乙腈，所述酮类优选丙酮。
本发明还提供式(Ⅰ)化合物单磷酸盐晶型B的另一种制备方法，包括将式(Ⅰ)化合物盐酸盐加入到一种或多种选自以下的溶剂体系中：水，醇类，酮类，酸类，酯类或腈类，然后加入氢氧化钠水溶液搅拌即可，所得固体与浓磷酸在水或含水的混合溶剂中反应，所得固体在50℃-80℃干燥得到。
进一步的，所述一种或多种溶剂体系中的醇类优选甲醇，所述含水的混合溶剂包括但不限于醇类，酮类，酯类，芳香烃，卤代烃，腈类，环醚，脂肪烃类与水的混合体系。
本发明的另一个目的是提供一种药用组合物，包含有效量的单磷酸盐、单磷酸盐的晶型A、晶型B或其混合物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。一般是将治疗有效量的单磷酸盐、单磷酸盐的晶型A、晶型B或其混合物与一种或多种药用辅料混合或接触制成药用组合物或制剂，该药用组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进行制备的。
更进一步的，本发明所述的药用组合物中，式(Ⅰ)化合物单磷酸盐、单磷酸盐的晶型A、晶型B或其混合物可用于制备治疗癌症的药物，特别是基底细胞癌和实体瘤药物制剂中的用途。
上述药物组合物可制成一定的剂型，通过适合的途径给药。例如口服、肠胃外(包括皮下、肌肉、静脉或皮内)、直肠、透皮、经鼻、阴道等途径。适合口服给药的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂、粉剂、锭剂、溶液、糖浆剂或混悬剂，根据需要，可适于药物活性成分的快速释放、延迟释放或调节释放；适合肠胃外给药的剂型包括水性或非水性的无菌注射溶液、乳液或混悬液；适合直肠给药的剂型包括栓剂或灌肠剂；适合透皮给药的剂型包括软膏、霜剂、贴剂；适合经鼻给药的剂型包括气雾剂、喷剂、滴鼻剂；适合阴道给药的剂型包括栓剂、塞剂、凝胶、糊剂或喷剂。优选地，本发明的晶型尤其适合制备成片剂、混悬剂、胶囊剂、崩解片、即释、缓释和控释片剂；进一步优选为片剂、混悬剂和胶囊剂。
上述药物组合物中药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，在固体口服剂型的情况下，包括但不限于：稀释剂，例如淀粉、预胶化淀粉、乳糖、粉状纤维素、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸三钙、甘露醇、山梨醇、糖等；粘合剂，例如阿拉伯胶、瓜尔胶、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇等；崩解剂，例如淀粉、羟基乙酸淀粉钠、预胶化淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅等；润滑剂，例如硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、苯甲酸钠、乙酸钠等；助流剂，例如胶体二氧化硅等；复合物形成剂，例如各种级别的环糊精和树脂；释放速度控制剂，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、蜡等。可用的其他药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂包括但不限于成膜剂、增塑剂、着色剂、调味剂、粘度调节剂、防腐剂、抗氧化剂等。任选地，对片剂涂覆包衣层，例如提供虫胶隔离包衣、糖衣或聚合物包衣，包衣层中的聚合物例如羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、乙基纤维素、甲基丙烯酸类聚合物、羟丙基纤维素或淀粉，还可以包括抗粘着剂如二氧化硅、滑石粉，乳浊剂如二氧化钛，着色剂如氧化铁类着色剂。在液体口服剂型的情况下，合适的载体、稀释剂或赋形剂包括水、油类、醇类、二醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；水或非水的无菌混悬剂可含有悬浮剂和增稠剂；适用于水性混悬剂的载体、稀释剂或赋形剂包括合成胶或天然胶例如阿拉伯树胶、苍耳树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。在胃肠外给药剂型的情况下，水或非水的无菌注射溶液的赋形剂通常为无菌水、生理盐水或葡萄糖水溶液，可以含有缓冲剂、抗氧化剂、抑菌剂和能够使该药物组合物与血液等渗的溶质。每一种载体、稀释剂或赋形剂必须是可接受的，能与配方中的其他成分兼容并且对于患者无害。
所述药物组合物可以使用现有技术中本领域技术人员公知的方法来制备。制备药物组合物时，将本发明的晶型与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂相混合，任选地与一种或多种其他的药物活性成分相混合。例如，片剂、胶囊剂、颗粒剂可以通过混合、制粒、压片或填充胶囊等工艺来制备；粉剂通过将研细到合适大小的药物活性成分及赋形剂混合来制备；溶液和糖浆剂可通过将药物活性成分溶解于适当调味的水或水性溶液中来制备；混悬剂可通过将药物活性成分分散于药学上可接受的载体中来制备。
本发明提供的式(I)化合物单磷酸盐的晶型A和晶型B可用于治疗包括膀胱、乳腺、结肠、肾、肝、肺(包括小细胞和非小细胞肺癌和肺腺癌)、卵巢、前列腺、睾丸、泌尿生殖道、淋巴系统、直肠、喉、胰腺、食道、胃、胆囊、宫颈、甲状腺、和皮肤的癌症；中枢和周围神经系统肿瘤包括星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、髓母细胞瘤和神经鞘瘤；间质来源的肿瘤包括纤维肉瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤；及其他肿瘤包括黑素瘤、梅克尔细胞癌、着色性干皮病、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡癌和畸胎瘤。本发明还可用于治疗肥大细胞增多症、生殖细胞瘤、小儿肉瘤和其他癌症。
本发明还用于抑制淋巴系造血肿瘤的生长和增殖，例如白血病，其包括急性淋巴性白血病(ALL)、急性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；和髓系造血肿瘤包括急性和慢性髓系白血病(CML)、骨髓增生异常综合征、髓样白血病和早幼粒细胞白血病。
本发明还涉及治疗hedgehog信号传导途径介导的皮肤疾病、障碍或病症(特别选自过度增生性皮肤病症或戈尔林综合征、基底细胞癌、皮脂增生和银屑病)的方法，该治疗包括给需要该治疗的个体(特别是人)施用有效量的本文描述的单磷酸盐的晶型A和晶型B。
本文所使用的短语“有效治疗量”或“治疗有效量”是指引起由研究人员、兽医、医生或其他临床医师在组织、系统、动物、个体或人中所要寻求的生物反应或药物反应的活性化合物或药剂的量。
本文所使用的术语“治疗”是指下列中的一种或多种：(1)预防疾病；例如在可能倾向于罹患疾病、病症或障碍、但还没有遭受或显示该疾病的病变或症状的个体中预防该疾病、病症或障碍；(2)抑制该疾病；例如在正遭受或显示该疾病、病症或障碍的病变或症状的个体中抑制该疾病、病症或障碍；以及(3)改善该疾病；例如，在遭受或显示该疾病、病症或障碍的病变或症状的个体中改善该疾病、病症或障碍(即逆转病变和/或症状)，例如减低疾病的严重度。
本文所使用的术语“多晶型”是指相同化合物的不同晶型且包括但不限于包含相同化合物的水合物及溶剂合物的其它固态分子形式。同一种药物分子形成多种晶型的现象称为药物多晶型，药物多晶型是固体药物中普遍存在的现象。已知具有这样的多晶型的药物化合物由于其物理化学性质不同而对药理活性、溶解性、生物利用度及稳定性等带来影响。因此，在作为药品有用的化合物存在多晶型的情况下，希望从这些多晶型中制造有用性高的晶型化合物。
本文所使用的术语“X射线粉末衍射图”是指实验观测到的衍射图或源自其的参数。通过峰位置及峰强度表征X射线粉末衍射图。
本发明的有益效果为：
现有技术中，专利CN102159570B中公开的二磷酸盐在含水溶剂或生物介质不稳定，并且，二磷酸盐在生物介质中歧化产生的磷酸对生物体内环境pH存在一定影响。因而需要进一步寻找在各种含水溶剂或生物介质中稳定的新晶型，研究发现本发明的单磷酸盐稳定性优于二磷酸盐，且二磷酸盐在生物介质中歧化产生的磷酸对生物体内环境pH存在一定影响。本发明提供的单磷酸盐分子量比二磷酸盐小，其有效药用成分含量更高，能减少给药剂量，节省成本，更适合于在药物中应用。
本发提供的单磷酸盐晶型稳定性好，引湿性低，方便保存，能避免药物开发和生产过程中发生转晶的风险，从而避免生物利用度以及药效的改变。并且，本发明提供的单磷酸盐的溶解度性质与二磷酸盐类似，其制备工艺简单，使用的溶剂环境友好，具有很强的经济价值。
附图说明
图1为单磷酸盐晶型A的XRPD图
图2为单磷酸盐晶型A的DSC图
图3为单磷酸盐晶型A的TGA图
图4为单磷酸盐晶型B的XRPD图
图5为单磷酸盐晶型B的DSC图
图6为单磷酸盐晶型B的TGA图
图7为单磷酸盐晶型B的1H NMR图
图8为单磷酸盐晶型A的DVS图
图9为专利CN102159570B二磷酸盐在四种生物介质中平衡1小时晶型转变后与单磷酸盐晶型B的XRPD对比图(a为二磷酸盐起始晶型，b为本发明的单磷酸盐晶型B，c为二磷酸盐在水中1小时后的晶型，d为二磷酸盐在SGF中1小时后的晶型，e为二磷酸盐在FaSSIF中1小时后的晶型，f为二磷酸盐在FeSSIF中1小时后的晶型)
图10为单磷酸盐晶型A的粒度分布图
图11为单磷酸盐晶型B的粒度分布图
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
DVS：动态水分吸附
1H NMR：核磁共振氢谱
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu,Kα
1.540598；1.544426
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
发散狭缝：自动
扫描模式：连续
扫描范围：自3.0至40.0度
取样步长：0.013度
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析(TGA)图在TAQ5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述动态水分吸附(DVS)图在由SMS公司(Surface Measurement SystemsLtd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集，本发明晶型D约10mg分别进行动态水分吸附(DVS)测试。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：
温度：25℃
载气，流速：N2,200毫升/分钟
单位时间质量变化：0.002％/分钟
相对湿度范围：0％RH-95％RH
稳定持续时间：10min
最大平衡时间：180min
湿度变化梯度：10％(0％RH-90％RH),5％(90％RH-95％RH)
本发明的粒度分布测试使用Microtrac公司的S3500型激光粒度分析仪。MicrotracS3500配备SDC(Sample Delivery Controller)进样系统。本测试采用湿法，测试分散介质为Isopar G。根据如下表格设置试验参数：
*：流速60％为65mL/s的60％
实施例1
式(Ⅰ)化合物单磷酸盐晶型A的制备方法：
将221.3mg的式(Ⅰ)化合物游离碱分散于6.0mL高纯水中，再加入0.1mL的14.6mol/L的浓磷酸，搅拌过夜，过滤，并用纯水洗涤滤饼，收集固体，放置于150℃的烘箱中干燥过夜，所得固体经检测为单磷酸盐晶型A。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据包括但不限于表1所示数据。其XRPD图如图1，DSC图如图2，其TGA图如图3。
表1
实施例2
式(Ⅰ)化合物单磷酸盐晶型A的制备方法：
将20.4mg的式(Ⅰ)化合物游离分散于0.6mL高纯水中，再加入两滴14.6mol/L的浓磷酸，搅拌过夜，离心，收集固体，放置于100℃的烘箱中干燥过夜，所得固体经检测为单磷酸盐晶型A。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据包括但不限于表2所示数据。
表2
实施例3
式(Ⅰ)化合物单磷酸盐晶型A的制备方法：
1)将1.164g的式(Ⅰ)化合物的盐酸盐溶解于12.0mL甲醇中；
2)将0.44g的氢氧化钠固体溶解于3mL水中配成氢氧化钠溶液；
3)将步骤2)中的氢氧化钠溶液添加到步骤1)的溶液中，有沉淀析出。过滤，并用纯水洗涤滤饼，所得固体再分散到水中。
4)向步骤3)所得的溶液中加入3.0mL的14.6mol/L的浓磷酸，搅拌过夜，过滤，并用纯水洗涤滤饼，收集固体，放置于160℃的烘箱中，干燥过夜，所得固体经检测为单磷酸盐晶型A。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据包括但不限于表3所示数据。
表3
实施例4
式(Ⅰ)化合物单磷酸盐晶型B的制备方法：
将190.6mg的式(Ⅰ)化合物游离碱分散于6.0mL高纯水中，再加入0.5mL的14.6mol/L的浓磷酸，搅拌过夜，过滤，并用纯水洗涤滤饼，收集固体，放置于50℃烘箱干燥过夜，所得固体经检测为单磷酸盐的晶型B。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据包括但不限于表4所示数据。其XRPD图如图4，DSC图如图5，其TGA图如图6，其1H NMR图如图7。
1H NMR的数据如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.23(s,1H),8.43(d,J＝2.6Hz,1H),7.93(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),7.47(s,4H),7.42–7.29(m,2H),6.86(d,J＝9.1Hz,1H),4.06(dd,J＝12.8,1.6Hz,2H),3.62(ddd,J＝10.6,6.3,2.5Hz,2H),2.34(dd,J＝12.6,10.6Hz,2H),2.22(s,2H),1.16(d,J＝6.2Hz,5H)。
表4
2theta d间隔 强度％
4.76 18.58 1.26
9.71 9.11 27.91
11.80 7.50 2.02
12.54 7.06 13.67
15.36 5.77 2.16
16.45 5.39 4.21
17.22 5.15 5.61
18.87 4.70 18.05
19.22 4.62 100.00
19.58 4.53 78.78
21.22 4.19 4.09
22.35 3.98 15.81
23.86 3.73 1.94
25.02 3.56 8.90
27.29 3.27 4.00
28.47 3.13 1.56
29.05 3.07 3.18
29.59 3.02 8.66
30.58 2.92 1.40
34.49 2.60 2.32
34.98 2.57 3.29
38.35 2.35 0.79
实施例5
式(Ⅰ)化合物单磷酸盐晶型B的制备方法：
将17.2mg的式(Ⅰ)化合物的二磷酸盐固体分散于1.4mL丙酮中，然后在50℃条件下搅拌2天，离心，所得固体经检测为单磷酸盐的晶型B。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据包括但不限于表5所示数据。
表5
实施例6
式(Ⅰ)化合物单磷酸盐晶型B的制备方法：
1)将1.164g的式(Ⅰ)化合物的盐酸盐溶解于12.0mL甲醇中
2)将0.44g氢氧化钠固体溶解于3mL纯水中配成氢氧化钠溶液；
3)将步骤2)中的氢氧化钠溶液添加到步骤1)的溶液中，有固体析出，过滤，并用纯水洗涤滤饼，所得固体再分散到纯水中；
4)向步骤3)的溶液中加入3.0mL的14.6mol/L的浓磷酸，搅拌过夜，过滤，并用纯水洗涤滤饼，收集固体，放置于烘箱80℃干燥过夜，所得固体经检测为单磷酸盐晶型B。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据包括但不限于表6所示数据。
表6
实施例7
式(Ⅰ)化合物单磷酸盐晶型A的引湿性研究：
取本发明的式(Ⅰ)化合物单磷酸盐晶型约10mg采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性。实验结果如表7所示。单磷酸盐晶型A的引湿性实验的DVS图如图8所示。
表7
晶型 80％相对湿度的增重
式(Ⅰ)化合物单磷酸盐晶型A 0.59％
关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定(中国药典2010年版附录XIX J药物引湿性试验指导原则，实验条件：25℃±1℃，80％相对湿度)：
潮解：吸收足量水分形成液体
极具引湿性：引湿增重不小于15％
有引湿性：引湿增重小于15％但不小于2％
略有引湿性：引湿增重小于2％但不小于0.2％
无或几乎无引湿性：引湿增重小于0.2％
结果表明，本发明的式(Ⅰ)化合物单磷酸盐晶型A在80％湿度下平衡后增重0.59％，根据引湿性增重的界定标准，属于略有引湿性。
实施例8
式(Ⅰ)化合物单磷酸盐晶型A和晶型B的稳定性研究：
取专利CN102159570中的二磷酸盐，单磷酸盐晶型A和单磷酸盐晶型B各约10mg分别敞口放置于5℃冰箱及25℃/60％RH和40℃/75％RH湿度恒温恒湿箱中，放置120天后分别检测样品的晶型XRPD变化。结果如表8所示。
表8
通过上述试验发现，专利中所述二磷酸盐在40℃，75％RH四个月加速稳定性试验中部分转变为晶型B，而本专利中所述晶型B晶型保持不变。可见，本专利所述晶型B稳定性能优越，方便后期开发。
实施例9
式(Ⅰ)化合物单磷酸盐与专利CN102159570B二磷酸盐的在模拟生物介质中的稳定性比较：
将本发明的单磷酸盐的晶型A、晶型B与专利CN102159570B二磷酸盐的晶型分别用纯水、SGF(模拟胃液)、FaSSIF(模拟禁食状态肠液)和FeSSIF(模拟喂食状态肠液)配制成饱和溶液，平衡1小时、4小时和24小时后取少量固体进行XRPD测试，测试结果如表9所示，1小时后的XRPD对比图如图9所示(a为二磷酸盐起始晶型，b为本发明的单磷酸盐晶型B，c为二磷酸盐在水中1小时后的晶型，d为二磷酸盐在SGF中1小时后的晶型，e为二磷酸盐在FaSSIF中1小时后的晶型，f为二磷酸盐在FeSSIF中1小时后的晶型)。
表9模拟生物介质中的稳定性
上述结果显示，在1小时，4小时，24小时后，本发明的单磷酸盐晶型A在纯水、FaSSIF(模拟禁食状态肠液)和FeSSIF(模拟喂食状态肠液)三种介质中均可稳定存在，而单磷酸盐晶型B在四种介质中晶型均没有发生改变。而专利CN102159570B二磷酸盐在四种介质中1个小时后已经完全转变为本发明的单磷酸盐晶型B，可见专利CN102159570B二磷酸盐在含水溶剂或生物介质中不稳定，而本发明的单磷酸盐的稳定性比专利中的二磷酸盐更好，更适合于在药物中的应用。
实施例10
取10–30mg样品加入10mL Isopar G(含有0.2％卵磷脂)，将待测样品充分混合均匀后加入SDC进样系统中，使样品量指示图达到合适位置，开始实验，粒径分布测试结果如表13所示，晶型A粒度分布图如图10，晶型B粒度分布图如图11。
表13粒径分布测试结果
Mv：表示按照体积计算的平均粒径
SD：表示标准偏差
D10：表示粒径分布中(体积分布)占10％所对应的粒径
D50：表示粒径分布中(体积分布)占50％所对应的粒径，又称中位径
D90：表示粒径分布中(体积分布)占90％所对应的粒径
上述试验结果来看，本发明单磷酸盐晶型A及单磷酸盐晶型B粒度均一，分散性好。

Claims (18)

1.一种式(Ⅰ)化合物的单磷酸盐晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为17.5°±0.2°、5.1°±0.2°、13.0°±0.2°处具有特征峰，且其X射线粉末衍射图在2theta值为18.0°±0.2°、16.3°±0.2°、24.4°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的单磷酸盐晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为18.0°±0.2°、16.3°±0.2°、24.4°±0.2°处具有特征峰。
3.根据权利要求1-2任一项所述的式(Ⅰ)化合物单磷酸盐晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为20.5°±0.2°、9.8°±0.2°、13.9°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰。
4.根据权利要求3所述的式(Ⅰ)化合物单磷酸盐晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为20.5°±0.2°、9.8°±0.2°、13.9°±0.2°处具有特征峰。
5.一种制备权利要求1-4任意一项所述的式(Ⅰ)化合物的单磷酸盐晶型A的方法，其特征在于，包括使式(Ⅰ)化合物与浓磷酸在水或含水混合溶剂中反应，所得固体在100℃-200℃干燥得到，所述含水的混合溶剂是醇类与水的混合体系。
6.一种制备权利要求1-4任意一项所述的式(Ⅰ)化合物的单磷酸盐晶型A的方法，其特征在于，包括将式(Ⅰ)化合物盐酸盐加入到一种或多种选自以下的溶剂体系中：水，醇类，然后加入氢氧化钠水溶液搅拌即可，所得固体与浓磷酸在水或含水的混合溶剂中反应，所得固体在100℃-200℃干燥得到，所述含水的混合溶剂包括醇类与水的混合体系。
7.根据权利要求6所述的制备方法，所述一种或多种溶剂体系中的醇类为甲醇。
8.一种式(Ⅰ)化合物的单磷酸盐晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为19.2°±0.2°、9.7°±0.2°、16.5°±0.2°处具有特征峰，且其X射线粉末衍射图在2theta值为19.6°±0.2°、29.6°±0.2°、12.6°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰。。
9.根据权利要求8所述的式(Ⅰ)化合物单磷酸盐晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为19.6°±0.2°、29.6°±0.2°、12.6°±0.2°处具有特征峰。
10.根据权利要求8-9任一项所述的式(Ⅰ)化合物单磷酸盐晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为17.2°±0.2°、15.4°±0.2°、25.0°±0.2°中的一处或两处或三处具有特征峰。
11.根据权利要求10所述的式(Ⅰ)化合物单磷酸盐晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为17.2°±0.2°、15.4°±0.2°、25.0°±0.2°处具有特征峰。
12.一种制备权利要求8-11任一项所述的式(Ⅰ)化合物的单磷酸盐晶型B的方法，其特征在于，包括使式(Ⅰ)化合物与浓磷酸在水或含水的混合溶剂中反应，所得固体在50℃-80℃干燥得到，所述含水的混合溶剂包括醇类，酮类与水的混合体系。
13.一种制备权利要求8-11任意一项所述的式(Ⅰ)化合物的单磷酸盐晶型B的方法，其特征在于，包括将式(Ⅰ)化合物的二磷酸盐加入到一种或多种选自以下的溶剂体系中：水，醇类，酮类，在50℃-80℃搅拌析晶得到。
14.根据权利要求13所述的制备方法，所述酮类为丙酮，所述醇类为甲醇。
15.一种制备权利要求8-11任意一项所述的式(Ⅰ)化合物的单磷酸盐晶型B的方法，其特征在于，包括将式(Ⅰ)化合物盐酸盐加入到一种或多种选自以下的溶剂体系中：水，醇类，酮类，然后加入氢氧化钠水溶液搅拌即可，所得固体与浓磷酸在水或含水的混合溶剂中反应，所得固体在50℃-80℃干燥得到，所述含水的混合溶剂包括醇类，酮类与水的混合体系。
16.根据权利要求15所述的制备方法，所述一种或多种溶剂体系中的醇类为甲醇。
17.一种药用组合物，所述药用组合物包含有效治疗量的权利要求1-4中任一项所述的单磷酸盐晶型A或权利要求8-11中任一项所述的晶型B或其混合物及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
18.权利要求1-4中任一项所述的单磷酸盐晶型A或权利要求8-11中任一项所述的式(Ⅰ)化合物的单磷酸盐晶型B或其混合物在生产用于治疗基底细胞癌和实体瘤药物制剂中的用途。
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