JP2019518026A - プロテインキナーゼ活性を抑制する化合物の結晶形態、及びその適用 - Google Patents
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Abstract
Description
方法1:
式Iの化合物の非晶質サンプルを遠心分離管に入れ、気密エタノール若しくはアセトニトリル雰囲気中に6日〜10日間、室温で保管して結晶形態Aを得る、又は、
式Iの化合物の非晶質サンプルをエタノールに添加し、4℃〜25℃で撹拌し、濾過して結晶形態Aを得る、又は、
式Iの化合物の非晶質サンプルをエタノールに4℃〜25℃で添加し、溶解して透明な溶液を得て、該溶液を濾過して濾液を得た後、該濾液に撹拌下で多量の結晶が観察されるまでn−ヘプタンを添加し、次いで濾過して結晶形態Aを得る、又は、
式Iの化合物の非晶質サンプルをメチルtert−ブチルエーテル/エタノール若しくはn−ヘプタン/エタノールに55℃〜70℃で添加し、溶解して透明な溶液を得て、該溶液を濾過して濾液を得た後、該濾液を−20℃で固体が観察されるまで撹拌し、濾過して結晶形態Aを得る、又は、
式Iの化合物の非晶質サンプルをsec−ブチルアルコールに添加し、溶解して透明な溶液を得て、濾過した後、35℃〜50℃に曝露して溶媒を蒸発させ、結晶形態Aを得る、又は、
式Iの化合物の非晶質サンプルをメタノールに添加し、溶解して透明な溶液を得て、該溶液を濾過して濾液を得た後、該濾液にカルボキシメチルセルロースを添加し、室温に曝露して溶媒を蒸発させ、結晶形態Aを得る。
結晶形態Aをメタノール、エタノール若しくは水に添加し、溶解して透明な溶液を得て、濾過した後、室温(20℃)〜40℃に曝露して溶媒を蒸発させ、結晶形態Bを得る、又は、
結晶形態Aをメタノール/水、メタノール/アセトン、メタノール/酢酸エチル、メタノール/メチルtert−ブチルエーテル、メタノール/テトラヒドロフラン、メタノール/ジクロロメタン、エタノール/水、エタノール/ブタノン、エタノール/酢酸イソプロピル、エタノール/n−ヘプタン、トリフルオロエタノール/水、トリフルオロエタノール/酢酸エチル、トリフルオロエタノール/テトラヒドロフラン、水/メタノール、水/エタノール、水/トリフルオロエタノール、水/イソプロパノール、水/アセトン、水/テトラヒドロフラン若しくは水/アセトニトリルに添加し、溶解して透明な溶液を得た後、溶液を濾過し、室温(20℃)〜40℃に曝露して溶媒を蒸発させ、結晶形態Bを得る、又は、
結晶形態Aを低級アルコール、水、ニトロメタン、ブタノン、エチルエーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン若しくはn−ヘプタンに添加して懸濁液を形成した後、懸濁液を4日〜5日間室温〜40℃で撹拌し、遠心分離して結晶形態Bを得る、又は、
結晶形態Aを水飽和酢酸エチル層、酢酸エチルの飽和水層、エタノール/ジエチルエーテル、トルエン/アセトニトリル、ブタノン/エタノール若しくはトルエン/イソプロピルエーテルに添加して懸濁液を形成した後、懸濁液を4℃〜40℃で4日〜5日間撹拌し、遠心分離して結晶形態Bを得る、又は、
結晶形態Aをメタノール、アセトン/水(3:1 v/v)若しくはアセトニトリル/水(3:2 v/v)に室温で添加し、溶解して透明な溶液を得た後、溶液にヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポビドンK30、ポリアリルアミン塩酸塩、カルボキシメチルセルロース若しくはポリビニルアルコールを添加し、室温に曝露して溶媒を蒸発させ、結晶形態Bを得る、又は、
結晶形態Aを低級アルコール若しくは水に60℃〜70℃で添加し、溶解して透明な溶液を得て、4℃で結晶が観察されるまで撹拌し、結晶形態Bを得る、又は、
結晶形態Aをアセトン/トリフルオロエタノール、アセトン/水、ジオキサン/水、アセトニトリル/水若しくはメチルt−ブチルエーテル/n−プロパノールに55℃〜70℃で添加し、溶解して透明な溶液を得て、溶液を濾過して濾液を得た後、濾液を−20℃で結晶が観察されるまで撹拌した後、濾過して結晶形態Bを得る、又は、
結晶形態Aをニトロメタン/メタノール、アセトニトリル/メタノール、ブタノン/エタノール、酢酸エチル/エタノール、1,4−ジオキサン/エタノール若しくはテトラヒドロフラン/水に60℃〜70℃で添加し、溶解して透明な溶液を得て、濾過し、室温に曝露して溶媒を蒸発させ、結晶形態Bを得る、又は、
結晶形態Aをメタノール、エタノール、水、トリフルオロエタノール、n−プロパノール若しくはジメチルスルホキシドに室温で添加し、溶解して透明な溶液を得て、溶液を濾過し、濾液にアセトン、酢酸エチル、メチルt−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、n−ヘプタン、ジクロロメタン若しくはクロロホルムを多量の結晶が観察されるまで滴加し、結晶形態Bを得る、又は、
結晶形態Aをメタノール若しくはエタノールに室温で添加し、溶解して透明な溶液を得た後、溶液を濾過して濾液を得て、次いで濾液にジクロロメタン若しくはテトラヒドロフランを撹拌下で添加し、室温に曝露して溶媒を蒸発させ、結晶形態Bを得る、又は、
式Iの化合物の非晶質サンプルを遠心分離管に入れた後、遠心分離管をn−ブタノール、水、ニトロメタン、酢酸エチル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム若しくはトルエンの雰囲気中に置いて拡散させ、結晶形態Bを得る、又は、
式Iの化合物の非晶質サンプルをn−プロパノール、水、ブタノン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、アセトン、エチルエーテル、酢酸イソプロピル、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、sec−ブタノール、ニトロメタン若しくはトルエンに添加し、4℃〜40℃で30分間撹拌した後、濾過して結晶形態Bを得る、又は、
式Iの化合物の非晶質サンプルをイソプロピルエーテル/メタノール、酢酸エチル/メタノール、1,4−ジオキサン/メタノール、ブタノン/エタノール、アセトニトリル/エタノール、n−ヘプタン/エタノール、ニトロメタン/トリフルオロエタノール、エーテル/トリフルオロエタノール、テトラヒドロフラン/トリフルオロエタノール、アセトン/水、テトラヒドロフラン/水、アセトニトリル/水、メチルtert−ブチルエーテル/イソプロパノール、酢酸イソプロピル/n−プロパノール、メチルシクロヘキサン/n−ブタノール、アセトン/ジメチルスルホキシド、酢酸エチル/ジメチルスルホキシド、アセトニトリル/ジメチルスルホキシド、メチルtert−ブチルエーテル/クロロホルム若しくはトルエン/酢酸エチルに添加して懸濁液を形成し、4℃〜40℃で撹拌した後、濾過して結晶形態Bを得る、又は、
式Iの化合物の非晶質サンプルを室温、85%RHの湿度で10日間置いて結晶形態Bを得る、又は、
結晶形態Aを水若しくはメタノールに添加し、溶解して透明な溶液を得て、溶液を濾過して濾液を得た後、濾液を回転蒸発させて40℃〜60℃で乾燥させ、結晶形態Bを得る。
Boc:ブトキシカルボニル;
DCC:ジシクロヘキシルカルボジイミド;
DCM:ジクロロメタン;
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン;
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン;
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;
EDCI:1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩;
HATU:2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;
IPA:イソプロピルアルコール;
MeOH:メタノール;
MTBE:メチルtert−ブチルエーテル;
NMM:N−メチルモルホリン;
N:mol/L;
TFA:トリフルオロアセテート;
THF:テトラヒドロフラン。
化合物M1の合成:
8.57g(0.024mol、1.00当量)の化合物SM1を85.7mLの無水メタノールに溶解し、5%パラジウム炭素(0.86g)を窒素下で添加した。混合物を水素で3回置き換え、水素雰囲気中で3時間反応させた。原料の反応が完了した時点で、濾液を濾過によって収集した後、固体になるまで濃縮し、真空下で乾燥させて、化合物M1である白色の固体を100%の収率及び97.32%の純度で得た。
LC−MS[M+H+]:334。
9.60g(0.017mol、1.00当量)の化合物SM2を53mLのTHFに溶解し、反応混合物を−5℃〜5℃まで冷却した。1N KOH水溶液(1.40gのKOH及び25mLの水)を滴加し、混合物を1℃〜10℃でインキュベートし、4時間撹拌した。1N希塩酸を添加してpH値を約5に調整した。混合物を酢酸エチル(50mL×2)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で1時間乾燥させ、続いて濾過し、真空下で濃縮して粘性の油を得て、23mLのジクロロメタンを添加して上記の粘性の油を溶解した後、真空下で濃縮して再び高粘度の油を得た。69mLのジクロロメタンを添加して高粘度の油を再び溶解し、真空下で濃縮して、9.10gの中間体M2を黄色の固体として99.7%の収率で得た。
LC−MS[M+H+]:546。
9.60g(0.017mol、1.00当量)の化合物SM2を53mLのTHFに溶解し、反応混合物を0℃〜10℃まで冷却した。1N LiOH水溶液(1.05gのLiOH+25mLの水)を滴加した。添加の30分後に、温度を室温まで徐々上昇させ、反応混合物を一晩撹拌した。反応を完了させ、真空下で濃縮した。得られる残渣を100mLの水に溶解し、50mLのメチルtert−ブチルエーテルを添加し、撹拌し、分離した。pH値を約5に調整するために1N希塩酸を水相に滴加した。混合物を酢酸エチル(50mL×2)で2回抽出した。有機層を合わせ、飽和塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で1時間乾燥させた。混合物を濾過し、真空下で蒸発させて、8.58gの中間体M2を黄色の固体として得た。収率は94%であった。
LC−MS[M+H+]:546。
8.23g(0.015mol、1.15当量)の化合物M2を66mLのジクロロメタンに溶解し、10℃〜20℃まで冷却した。4.30g(0.013mol、1.00当量)の化合物M1、3.00g(0.022mol、1.69当量)のヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)、4.58g(0.024mol、1.85当量)の1−エチル−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDCI)及び6.90g(0.068mol、5.23当量)のN−メチルモルホリン(NMM)を順に添加した。混合物をインキュベートし、20℃〜30℃で16時間撹拌し、16mLの水を反応混合物に添加し、10分間〜15分間撹拌し、静置して液体を分離し、16mLの1N希塩酸を有機層に添加し、5分間撹拌し、静置して液体を分離し、有機層を16mLの1N希塩酸、5mLの1N KOH水溶液及び30mLの飽和塩水のそれぞれによって洗浄し、静置して液体を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムによって乾燥させ、続いて濾過し、真空中で濃縮した。得られる残渣をメチルtert−ブチルエーテル(20mL+20mL+6mL)で3回洗浄し、濾過して固体を収集し、固体を乾燥させて、7.95gの黄色がかった(yellow-like)固体を化合物M3として71.6%の収率で得た。
LC−MS[M+H+]:861。
7.96g(0.015mol、1.15当量)の化合物M2を40mLのDMFに溶解し、これに5.23g(0.014mol、1.08当量)のHATU、4.17g(0.013mol、1.00当量)の化合物M1及び2.17mLのジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。50mLの飽和炭酸ナトリウム水溶液を反応系に添加し、続いて撹拌し、濾過した。得られる固体を60mLの水で叩解した(beaten)後、濾過した。固体を30mLのジクロロメタンに溶解し、水で2回洗浄し、有機相を乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、乾燥させて、10.03gの化合物M3を褐色の固体として93.2%の収率で得た。
LC−MS[M+H+]:861。
9.77g(0.018mol、1.20当量)の化合物M2を75mLのジクロロメタンに溶解し、これに6.21g(0.030mol、2.00当量)のジシクロヘキシルカルボジイミド、0.96g(0.0079mol、0.53当量)のDMAP及び5.00g(0.015mol、1.00当量)の化合物M1を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。20mLの水を反応系に添加し、撹拌し、静置して液体を分離した。20mLの1N希塩酸を有機相に添加し、5分間撹拌し、静置して液体を分離した。有機層を20mLの希塩酸、6mLの1N KOH水溶液及び35mLの飽和塩水のそれぞれによって洗浄し、静置して液体を分離した。有機相を無水硫酸ナトリウムによって乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られる残渣を、メチルtert−ブチルエーテル(25mL+25mL+8mL)を添加することによって3回洗浄した。濾過して固体を収集し、固体を乾燥させて、10.62gの褐色の固体を化合物M3として82.3%の収率で得た。
LC−MS[M+H+]:861。
7.95g(0.092mol)の化合物M3を30mLのジクロロメタンに溶解し、反応溶液を−5℃〜5℃まで冷却し、これに15mLのトリフルオロアセテートを撹拌しながら室温で2時間かけて滴下した。混合物を10℃〜20℃まで冷却した後、この反応混合物に60mLの飽和炭酸カリウム水溶液をゆっくりと添加し、続いて撹拌し、静置成層(static stratification)を行った。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、続いて濾過し、濃縮した。得られる残渣を41.2gのイソプロパノールに溶解し、その後(after)、混合物を10℃〜20℃まで冷却し、この反応混合物に5mLの濃塩酸を室温で撹拌しながら添加した。濾過して固体を収集し、固体をイソプロパノールによって洗浄し、真空中で乾燥させて5.75gの式Iの化合物を得た。
LC−MS[M+H+]:561。
1H−NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.25〜1.43(m,6H)、1.91(d,3H)、3.15〜3.48(m,4H)、3.66〜3.89(m,0.5H)、4.55〜4.78(m,0.5H)、5.49(s,2H)、6.26(q,1H)、7.10(t,1H)、7.33〜7.44(m,4H)、7.78(d,2H)、9.93(s,1H)。
結晶形態Aの調製方法1
約5mg〜10mgの式Iの非晶質化合物をsec−ブタノールに溶解して透明な溶液を得て、続いて濾過を行い、溶液を40℃に曝露して結晶形態Aを得た。
約10mgの式Iの非晶質化合物をメタノールに溶解して透明な溶液を得て、続いて濾過を行い、これに1mgのカルボキシメチルセルロースを添加した。混合物を室温に曝露して結晶形態Aを得た。
対応する温度で、約10mgの式Iの非晶質化合物を溶媒2に添加し、続いて溶媒1に添加して透明な溶液を得た後、濾過し、−20℃下で撹拌して固体を沈殿させた。沈殿物を濾過によって収集して結晶形態Aを得た。
室温で約10mgの式Iの非晶質化合物をエタノールに溶解して透明な溶液を得て、続いて濾過を行った。n−ヘプタンを溶液に撹拌下で多量の固体が観察されるまで滴下し、濾過し、結晶形態Aを回収した。
およそ10mgの式Iの非晶質化合物を2.0mL容の遠心分離管に入れ、対応する閉鎖溶媒雰囲気中で6日間室温に曝露した。結晶形態Aが得られた。
およそ15mgの式Iの非晶質化合物を0.2mLのエタノールに4℃で添加し、混合物を対応する温度で30分間撹拌し、濾過して結晶形態Aを得た。
第1の実験方法
約5mg〜10mgの結晶形態Aを適切な溶媒に溶解して透明な溶液を得た後、濾過した。混合物を揮発のために対応する温度に曝露して結晶形態Bを得た。
約10mgの結晶形態Aを溶媒1に添加し、続いて溶媒2に添加して透明な溶液を得て、濾過した後、揮発のために対応する温度に曝露して結晶形態Bを得た。
約15mg〜30mgの結晶形態Aを対応する溶媒に添加して懸濁液を形成し、室温で5日間撹拌し、濾過して結晶形態Bを得た。
約15mg〜20mgの結晶形態Aを対応する溶媒に添加して懸濁液を形成し、40℃で5日間撹拌し、濾過して結晶形態Bを得た。
約15mg〜40mgの結晶形態Aを初めに溶媒2に添加し、次いで溶媒1に添加して懸濁液を形成し、対応する温度で4日間撹拌し、濾過して結晶形態Bを得た。
約10mgの結晶形態Aをアセトン:水=3:1(体積比)、アセトニトリル:水=3:2(体積比)の対応する溶媒に添加し、超音波により透明な溶液を得て、続いて濾過を行い、これに1mgのポリマーを添加した。混合物を揮発のために室温に曝露して結晶形態Bを得た。
約15mg〜50mgの結晶形態Aを対応する溶媒に対応する温度で溶解して透明な溶液を得て、続いて濾過を行い、撹拌を維持しながら固体が観察されるまで濾液を4℃に置き、濾過して結晶形態Bを得た。中でも、イソプロパノール中では結晶形態が4℃で撹拌により観察されないため、次いで揮発のために室温に曝露して結晶形態Bを得た。
約10mg〜15mgの結晶形態Aを初めに溶媒2に添加し、次いで溶媒1に添加して、透明な溶液を対応する温度で得て、続いて濾過を行った後、濾液を−20℃で固体が観察されるまで撹拌し、結晶形態Bを回収した。中でも、結晶形態Bの調製方法69〜74を用いると結晶形態が撹拌により観察されないため、濾液を揮発のために室温に曝露して結晶形態Bを得た。
約10mg〜15mgの結晶形態Aを溶媒1に添加して、室温で超音波により透明な溶液を得た後、濾過し、溶媒2に撹拌しながら多量の固体が観察されるまで滴加し、濾過して結晶形態Bを得た。中でも、結晶形態Bの調製方法89及び90を用いると固体が観察されないため、次いで混合物を揮発のために室温に曝露して結晶形態Bを得た。
約10mgの式Iの化合物の非晶質サンプルを2.0mL容の遠心分離管に入れた。次いで、遠心分離管を対応する溶媒雰囲気に室温で6日間置き、結晶形態Bを得た。
約15mg〜30mgの式Iの化合物の非晶質サンプルを対応する溶媒に対応する温度で添加し、30分間撹拌し、続いて濾過を行って結晶形態Bを得た。
温度)
約15mg〜30mgの式Iの化合物の非晶質サンプルを初めに溶媒2に添加し、次いで溶媒1に添加して懸濁液を得て、30分間対応する温度で撹拌し、濾過して結晶形態Bを得た。
結晶形態Bの調製方法142
約10mgの式Iの化合物の非晶質サンプルを85%RH湿度の雰囲気中に10日間室温で置き、結晶形態Bを得た。
適切な量のサンプルを対応する溶媒に添加し、超音波により透明な溶液を得て、続いて濾過を行った後、濾液を対応する水浴温度で急速にスピン乾燥させて、結晶形態Bを得た。
結晶形態Cの調製方法1:
100mgの式Iの化合物の結晶形態Aを2.8mLのイソプロピルエーテルに添加し、続いて2.8mLのメタノールに添加して懸濁液を形成した。混合物を4日間室温で撹拌し、真空中で濾過して、73mgの結晶形態Cを得た。
100mgの式Iの化合物の結晶形態Aを1.0mLのイソプロピルエーテルに添加し、続いて3.0mLのメタノールに添加して懸濁液を形成した。混合物を5日間室温で撹拌し、真空中で濾過して、63mgの結晶形態Cを得た。
約15mgの式Iの化合物の結晶形態Aを溶媒2に溶解し、続いて溶媒1に溶解して透明な溶液を得て、濾過し、−20℃で固体が観察されるまで撹拌し、結晶形態Cを回収した。
約10mgの式Iの化合物の結晶形態Aを2.0mL容の遠心分離管に入れ、4mLのメタノール閉鎖溶媒雰囲気に6日間室温で曝露して結晶形態Cを得た。
結晶形態Dの調製方法1:
100mgの式Iの化合物の結晶形態Aを2.0mLの酢酸エチルに添加した後、1.0mLのジメチルスルホキシドに添加して懸濁液を形成した。懸濁液を室温で1日間撹拌して結晶形態Dを得た。
約5mgの式Iの化合物の結晶形態Aを0.1mLのジメチルスルホキシドに溶解して透明な溶液を得て、続いて濾過を行い、揮発のために40℃に曝露して結晶形態を得た。
約20mgの式Iの化合物の結晶形態Aを溶媒2に添加した後、溶媒1に添加して懸濁液を形成した。混合物を対応する温度で4日間撹拌して結晶形態Dを得た。
約15mgの式Iの化合物の結晶形態Aを溶媒1に添加し、超音波によって室温で透明な溶液を得て、続いて濾過を行った後、溶媒2を溶液に撹拌しながら多量の固体が観察されるまで滴加して、結晶形態Dを回収した。
約20mgの式Iの化合物の結晶形態Aを85%RH湿度の装置内に26日間にわたって室温で置き、結晶形態Eを得た。
非晶質の調製方法1:
200mgの式Iの化合物の結晶形態Aを0.6mLのトリフルオロエタノールに添加し、超音波により透明な溶液を得て、続いて濾過を行い、濾液を真空中40℃で急速にスピン乾燥させて非晶質を得た。
200mgの式Iの化合物の結晶形態Aを7.0mLのメタノールに添加し、超音波により透明な溶液を得て、続いて濾過を行い、真空中40℃で急速にスピン乾燥させて非晶質を得た。
5mg〜10mgの式Iの化合物の結晶形態Aを対応する溶媒に溶解して透明な溶液を得て、続いて濾過を行い、揮発のために対応する温度に曝露して非晶質を得た。
約10mgの式Iの化合物の結晶形態Aを対応する溶媒に溶解して透明な溶液を得て、続いて濾過を行い、揮発のために対応する温度に曝露して非晶質を得た。
約15mgの式Iの化合物の結晶形態Aを2.0mLのn−ヘプタンに添加し、混合物を室温で5日間撹拌して非晶質を得た。
約10mg〜15mgの式Iの化合物の結晶形態Aを対応する溶媒に溶解し、透明な溶液を対応する温度で得て、続いて濾過を行い、−20℃で固体が観察されるまで撹拌し、非晶質を回収した。
約15mgの式Iの化合物の結晶形態Aを0.2mLのトリフルオロエタノールに添加し、超音波により室温で透明な溶液を得て、続いて濾過を行い、1.0mLのイソプロピルエーテルを溶液に撹拌しながら多量の固体が観察されるまで滴加して、非晶質を回収した。
約10mg〜15mgの式Iの化合物の結晶形態Aを対応する溶媒に溶解して透明な溶液を得て、続いて濾過を行い、濾液を対応する温度で急速にスピン乾燥させて非晶質を得た。
結晶形態A及びBのサンプルを80℃に24時間、25℃−60%RHに10日間、及び40℃−75%RHに10日間それぞれ置いたが、結晶形態の変化は見られなかった。
結晶形態A:0%RH〜80%RHの範囲で約2.3%の重量変化が見られた。結晶形態Aの水和物は、0%RH乾燥段階で約1.5%の水分を除去し、0%RH〜80%RH範囲で約2.3%の水分を吸収した。脱着段階では、1.5%の水分を30%RHの条件下で除去することができ、重量の変化は30%RH〜80%RHの範囲で2%未満であった。
式Iに示される化合物の結晶形態Aの水への溶解度は室温で20mg/mL〜100mg/mLであり、式Iに示される化合物の遊離塩基非晶質の水への溶解度は1mg/mL未満である。
経口薬の明示的な実施形態として、約20mg〜150mgの実施例1及び/又は実施例2に記載される多形に、微粉微結晶性セルロース及び/又はステアリン酸を配合して、0号カプセルを充填するのに約50mg〜500mgの総量を得る。
経口薬の明示的な実施形態として、約20mg〜150mgの実施例1及び/又は実施例2に記載される多形に、以下の賦形剤:微粉微結晶性セルロース、マンニトール、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース及び/又はステアリン酸の2つ以上を配合して、約50mg〜500mgの総量の錠剤又はカプセルに割り当てる。
6匹の雌性SDラットを、各群3匹のラットの2つの群に分けた。50mg/kgの式Iの化合物の結晶形態A及び式Iの化合物の遊離塩基非晶質を、胃内強制投与(intragastric gavage)により単一用量で各雌性SDラットにそれぞれ投与した。血液サンプルを、頸静脈を介して指定の時点で採取し、血漿をこれらのサンプルから分離し、冷蔵庫に−80℃で保管した。
式Iに示される化合物の生化学的キナーゼ活性は、米国ペンシルベニア州モルバーンにあるReaction Biology Corpによって試験された。試験規則は、Anastassiadis et alによるNat Biotechnol. 2011; 29(11):1039-45に記載される。式Iの化合物が以下のキナーゼを潜在的に阻害し得ることが見出された。
Claims (51)
- 以下の工程を含む、式Iの化合物を作製する方法
- 以下の工程を含む、式Iの化合物を作製する方法
- 以下の工程を含む、式Iの化合物を作製する方法
- 中間体化合物:
- 式Iの化合物の結晶形態、その水和物及び/又は溶媒和物
- 前記結晶形態のX線粉末回折パターンが4.9±0.2°、10.0±0.2°及び19.3±0.2°の回折角2θで特性ピークを有する、請求項5に記載の式Iの化合物の結晶形態。
- 前記結晶形態のX線粉末回折パターンが4.9±0.2°、10.0±0.2°、14.7±0.2°、16.9±0.2°、19.3±0.2°及び20.3±0.2°の回折角2θで特性ピークを有する、請求項5又は6に記載の式Iの化合物の結晶形態。
- 前記結晶形態のX線粉末回折パターンが4.9±0.2°、10.0±0.2°、14.7±0.2°、16.9±0.2°、19.3±0.2°、20.3±0.2°、25.5±0.2°及び30.7±0.2°の回折角2θで特性ピークを有する、請求項5〜7のいずれか一項に記載の式Iの化合物の結晶形態。
- おおよそ図1に示されるようなX線粉末回折パターンを有する、請求項5〜8のいずれか一項に記載の式Iの化合物の結晶形態。
- 二水和物である、請求項5〜9のいずれか一項に記載の式Iの化合物の結晶形態。
- 前記結晶形態のX線粉末回折パターンが10.5±0.2°、17.4±0.2°及び21.1±0.2°の回折角2θで特性ピークを有する、請求項5に記載の式Iの化合物の結晶形態。
- 前記結晶形態のX線粉末回折パターンが10.5±0.2°、17.4±0.2°、19.7±0.2°、21.1±0.2°、23.9±0.2°及び25.5±0.2°の回折角2θで特性ピークを有する、請求項5又は11に記載の式Iの化合物の結晶形態。
- 前記結晶形態のX線粉末回折パターンが10.5±0.2°、17.4±0.2°、19.7±0.2°、21.1±0.2°、21.5±0.2°、23.9±0.2°、25.2±0.2°及び25.5±0.2°の回折角2θで特性ピークを有する、請求項5、11又は12のいずれか一項に記載の式Iの化合物の結晶形態。
- おおよそ図2に示されるようなX線粉末回折パターンを有する、請求項5、11〜13のいずれか一項に記載の式Iの化合物の結晶形態。
- 三水和物である、請求項5、11〜14のいずれか一項に記載の式Iの化合物の結晶形態。
- 85%以上の純度を有する、請求項5〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物の結晶形態。
- 95%以上の純度を有する、請求項5〜16のいずれか一項に記載の式Iの化合物の結晶形態。
- 99%以上の純度を有する、請求項5〜17のいずれか一項に記載の式Iの化合物の結晶形態。
- 治療有効量の請求項5〜18のいずれか一項に記載の結晶形態と、薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント及び/又は担体とを含む医薬組成物。
- 治療有効量の請求項5〜18のいずれか一項に記載の結晶形態を、他の活性成分の少なくとも1つと組み合わせて含む医薬組成物。
- 経口製剤の形態である、請求項19又は20に記載の医薬組成物。
- 錠剤又はカプセルの形態である、請求項19〜21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 20mg〜150mgの請求項5〜18のいずれか一項に記載の結晶形態が、少なくとも1つの賦形剤、アジュバント及び/又は担体とともに、約50mg〜500mgの総量まで配合されている、請求項19〜22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記賦形剤、アジュバント及び/又は担体が、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース及び/又はステアリン酸である、請求項19〜23のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 0.01重量%〜99重量%の請求項5〜18のいずれか一項に記載の結晶形態を含む、請求項19〜24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 0.1重量%〜70重量%の請求項5〜18のいずれか一項に記載の結晶形態を含む、請求項19〜25のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1重量%〜70重量%の請求項5〜18のいずれか一項に記載の結晶形態を含む、請求項19〜26のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1重量%〜50重量%の請求項5〜18のいずれか一項に記載の結晶形態を含む、請求項19〜27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1重量%〜30重量%の請求項5〜18のいずれか一項に記載の結晶形態を含む、請求項19〜28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 10重量%〜30重量%の請求項5〜18のいずれか一項に記載の結晶形態を含む、請求項19〜29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 患者における疾患、障害又は病態を治療する薬剤の製造における請求項5〜18のいずれか一項に記載の結晶形態又は請求項19〜30のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用であって、該疾患、障害又は病態がc−Met、RON、Axl、CSF1R、EphA2、ROS1又はROS1融合タンパク質、TRKA又はTRKA融合タンパク質、TRKB、TRKC、ALK、ALKATI又はALK融合タンパク質によって媒介される、使用。
- 前記ALK融合タンパク質がEML4−ALK又はNPM−ALKキナーゼである、請求項31に記載の使用。
- 前記疾患、障害又は病態が癌及び/又は増殖性疾患である、請求項31又は32に記載の使用。
- 前記疾患、障害又は病態が、肺癌、黒色腫、結腸癌、乳癌、肝癌、膵癌、脳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、神経膠腫、リンパ腫、神経芽細胞腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌及び/又は頭頸部扁平上皮癌である、請求項31〜33のいずれか一項に記載の使用。
- 前記疾患、障害又は病態がクリゾチニブ療法に抵抗性を示す非小細胞肺癌である、請求項31〜34のいずれか一項に記載の使用。
- 前記疾患、障害又は病態が黒色腫である、請求項31〜34のいずれか一項に記載の使用。
- 前記疾患、障害又は病態が神経疾患、精神疾患、肥満、糖尿病及び/又は心血管疾患である、請求項31〜34のいずれか一項に記載の使用。
- 前記精神疾患が統合失調症、欝病、及び/又は薬物嗜癖若しくは乱用である、請求項37に記載の使用。
- 前記薬物嗜癖又は乱用が、コカイン、タバコ又はアルコールの嗜癖又は乱用である、請求項38に記載の使用。
- 患者において疾患、障害又は病態を治療する方法であって、患者に請求項5〜18のいずれか一項に記載の結晶形態又は請求項19〜30のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
- 前記疾患、障害又は病態が、c−Met、RON、Ax1、CSF1R、EphA2、ROS1又はROS1融合タンパク質、TRKA又はTRKA融合タンパク質、TRKB、TRKC、ALK、ALKATI又はALK融合タンパク質によって媒介される、請求項40に記載の患者において疾患、障害又は病態を治療する方法。
- 前記ALK融合タンパク質がEML4−ALK又はNPM−ALKキナーゼである、請求項41に記載の患者において疾患、障害又は病態を治療する方法。
- 前記疾患、障害又は病態が癌及び/又は増殖性疾患である、請求項40〜42のいずれか一項に記載の患者において疾患、障害又は病態を治療する方法。
- 前記疾患、障害又は病態が、肺癌、黒色腫、結腸癌、乳癌、肝癌、膵癌、脳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、神経膠腫、リンパ腫、神経芽細胞腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌及び/又は頭頸部扁平上皮癌である、請求項40〜43のいずれか一項に記載の患者において疾患、障害又は病態を治療する方法。
- 前記疾患、障害又は病態がクリゾチニブ療法に抵抗性を示す非小細胞肺癌である、請求項40〜44のいずれか一項に記載の患者において疾患、障害又は病態を治療する方法。
- 前記疾患、障害又は病態が黒色腫である、請求項40〜44のいずれか一項に記載の患者において疾患、障害又は病態を治療する方法。
- 前記疾患、障害又は病態が神経疾患、精神疾患、肥満、糖尿病及び/又は心血管疾患である、請求項40に記載の患者において疾患、障害又は病態を治療する方法。
- 前記精神疾患が統合失調症、欝病、及び/又は薬物嗜癖若しくは乱用である、請求項47に記載の患者において疾患、障害又は病態を治療する方法。
- 前記薬物嗜癖又は乱用が、コカイン、タバコ又はアルコールの嗜癖又は乱用である、請求項48に記載の患者において疾患、障害又は病態を治療する方法。
- 請求項6〜10のいずれか一項に記載の式Iの化合物の結晶形態を作製する方法であって、
式Iの化合物の非晶質サンプルを遠心分離管に入れ、気密エタノール若しくはアセトニトリル雰囲気中に6日〜10日間、室温で保管して前記結晶形態を得る工程、又は、
式Iの化合物の非晶質サンプルをエタノールに添加し、4℃〜25℃で撹拌し、濾過して前記結晶形態を得る工程、又は、
式Iの化合物の非晶質サンプルをエタノールに4℃〜25℃で添加し、溶解して透明な溶液を得て、該溶液を濾過して濾液を得た後、該濾液に撹拌下で多量の結晶が観察されるまでn−ヘプタンを添加し、次いで濾過して前記結晶形態を得る工程、又は、
式Iの化合物の非晶質サンプルをメチルtert−ブチルエーテル/エタノール若しくはn−ヘプタン/エタノールに55℃〜70℃で添加し、溶解して透明な溶液を得て、該溶液を濾過して濾液を得た後、該濾液を−20℃で固体が観察されるまで撹拌し、濾過して前記結晶形態を得る工程、又は、
式Iの化合物の非晶質サンプルをメタノールに添加し、溶解して透明な溶液を得て、濾過した後、35℃〜50℃に曝露して溶媒を蒸発させ、前記結晶形態を得る工程、又は、
式Iの化合物の非晶質サンプルをメタノールに添加し、溶解して透明な溶液を得て、該溶液を濾過して濾液を得た後、該濾液にカルボキシメチルセルロースを添加し、室温に曝露して溶媒を蒸発させ、前記結晶形態を得る工程、
を含む、方法。 - 請求項11〜15のいずれか一項に記載の式Iの化合物の結晶形態を作製する方法であって、
請求項6〜10のいずれか一項に記載の式Iの化合物の結晶形態をメタノール、エタノール若しくは水に添加し、溶解して透明な溶液を得て、濾過した後、室温(20℃)〜40℃に曝露して溶媒を蒸発させ、前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項6〜10のいずれか一項に記載の式Iの化合物の結晶形態をメタノール/水、メタノール/アセトン、メタノール/酢酸エチル、メタノール/メチルtert−ブチルエーテル、メタノール/テトラヒドロフラン、メタノール/ジクロロメタン、エタノール/水、エタノール/ブタノン、エタノール/酢酸イソプロピル、エタノール/n−ヘプタン、トリフルオロエタノール/水、トリフルオロエタノール/酢酸エチル、トリフルオロエタノール/テトラヒドロフラン、水/メタノール、水/エタノール、水/トリフルオロエタノール、水/イソプロパノール、水/アセトン、水/テトラヒドロフラン若しくは水/アセトニトリルに添加し、溶解して透明な溶液を得た後、該溶液を濾過し、室温(20℃)〜40℃に曝露して溶媒を蒸発させ、前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項6〜10のいずれか一項に記載の式Iの化合物の結晶形態を低級アルコール、水、ニトロメタン、ブタノン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン若しくはn−ヘプタンに添加して懸濁液を形成した後、該懸濁液を4日〜5日間、室温〜40℃で撹拌し、遠心分離して前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項6〜10のいずれか一項に記載の式Iの化合物の結晶形態を水飽和酢酸エチル層、酢酸エチル飽和水層、エタノール/ジエチルエーテル、トルエン/アセトニトリル、ブタノン/エタノール若しくはトルエン/イソプロピルエーテルに添加して懸濁液を形成した後、該懸濁液を4℃〜40℃で4日〜5日間撹拌し、遠心分離して前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項6〜10のいずれか一項に記載の式Iの化合物の結晶形態をメタノール、アセトン/水(3:1 v/v)若しくはアセトニトリル/水(3:2 v/v)に室温で添加し、溶解して透明な溶液を得た後、該溶液にヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポビドンK30、ポリアリルアミン塩酸塩、カルボキシメチルセルロース若しくはポリビニルアルコールを添加し、室温に曝露して溶媒を蒸発させ、前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項6〜10のいずれか一項に記載の式Iの化合物の結晶形態を低級アルコール若しくは水に60℃〜70℃で添加し、溶解して透明な溶液を得て、4℃で結晶が観察されるまで撹拌し、前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項6〜10のいずれか一項に記載の式Iの化合物の結晶形態をアセトン/トリフルオロエタノール、アセトン/水、ジオキサン/水、アセトニトリル/水若しくはメチルtert−ブチルエーテル/n−プロパノールに55℃〜70℃で添加し、溶解して透明な溶液を得て、該溶液を濾過して濾液を得た後、該濾液を−20℃で結晶が観察されるまで撹拌した後、濾過して前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項6〜10のいずれか一項に記載の式Iの化合物の結晶形態をニトロメタン/メタノール、アセトニトリル/メタノール、ブタノン/エタノール、酢酸エチル/エタノール、1,4−ジオキサン/エタノール若しくはテトラヒドロフラン/水に60℃〜70℃で添加し、溶解して透明な溶液を得て、濾過し、室温に曝露して溶媒を蒸発させ、前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項6〜10のいずれか一項に記載の式Iの化合物の結晶形態をメタノール、エタノール、水、トリフルオロエタノール、n−プロパノール若しくはジメチルスルホキシドに室温で添加し、溶解して透明な溶液を得て、該溶液を濾過し、該濾液にアセトン、酢酸エチル、メチルtert−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、n−ヘプタン、塩化メチレン若しくはクロロホルムを多量の結晶が観察されるまで滴加し、前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項6〜10のいずれか一項に記載の式Iの化合物の結晶形態をメタノール若しくはエタノールに室温で添加し、溶解して透明な溶液を得た後、該溶液を濾過して濾液を得て、次いで該濾液にジクロロメタン若しくはテトラヒドロフランを添加し、室温に曝露して溶媒を蒸発させ、前記結晶形態を得る工程、又は、
式Iの化合物の非晶質サンプルを遠心分離管に入れた後、該遠心分離管をn−ブタノール、水、ニトロメタン、酢酸エチル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム及びトルエンの雰囲気中に置いて拡散させ、前記結晶形態を得る工程、又は、
式Iの化合物の非晶質サンプルをn−プロパノール、水、ブタノン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、エタノール、イソプロパノール、n−ブタノール、アセトン、エステル、酢酸イソプロピル、1,4−ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、sec−ブタノール、ニトロメタン若しくはトルエンに添加し、−4℃〜−40℃で30分間撹拌した後、濾過して前記結晶形態を得る工程、又は、
式Iの化合物の非晶質サンプルをイソプロピルエーテル/メタノール、酢酸エチル/メタノール、1,4−ジオキサン/メタノール、ブタノン/エタノール、アセトニトリル/エタノール、n−ヘプタン/トリフルオロエタノール、ニトロメタン/トリフルオロエタノール、エーテル/トリフルオロエタノール、テトラヒドロフラン/トリフルオロエタノール、アセトン/水、テトラヒドロフラン/水、アセトニトリル/水、メチルtert−ブチルエーテル/イソプロパノール、酢酸イソプロピル/n−プロパノール、メチルシクロヘキサン/n−ブタノール、アセトン/ジメチルスルホキシド、酢酸エチル/ジメチルスルホキシド、アセトニトリル/ジメチルスルホキシド、メチルtert−ブチルエーテル/クロロホルム若しくはトルエン/酢酸エチルに添加して懸濁液を形成し、4℃〜40℃で撹拌した後、濾過して前記結晶形態を得る工程、又は、
式Iの化合物の非晶質サンプルを室温、85%RHの湿度に置いて前記結晶形態を得る工程、又は、
請求項6〜10のいずれか一項に記載の式Iの化合物の結晶形態を水若しくはメタノールに溶解して透明な溶液を得て、該溶液を濾過して濾液を得た後、該濾液を回転蒸発させて乾燥させ、前記結晶形態を得る工程、
を含む、方法。
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