JP6721617B2 - 縮合ピリジン誘導体のマレエートの結晶形態およびその使用 - Google Patents
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Description
<式II>
<式I>
下記式IIの化合物をガラス製反応器にて室温(RT)で酢酸エチル(EtOAc)の反応媒体においてマレイン酸と反応させ、遠心分離し、RTにおいて真空下で一晩乾燥して、生じた結晶形態を得る工程:
<式II>
過剰量の式Iの化合物を、エタノール(EtOH)、アセトニトリル(ACN)、アセトン、EtOAc、酢酸イソプロピル(IPAc)、メチルtert−ブチルエーテル(MTBE)、テトラヒドロフラン(THF)、2−メチル−テトラヒドロフラン(2−MeTHF)、1,4−ジオキサン、2−ブタノン、ジクロロメタン(DCM)、トルエン、ヘプタン、イソプロパノール(IPA)もしくは水(H2O)の溶媒においてRTで5日間にわたって、または、ACN、アセトン、EtOAc、IPAc、MTBE、2−MeTHF、1,4−ジオキサン、2−ブタノン、DCM、トルエン、ヘプタン、IPAもしくはH2Oの溶媒において50℃で5日間にわたってスラリーとし、生じた結晶形態を回収する工程;あるいは
式Iの化合物をメタノール(MeOH)の溶媒に溶解して、飽和溶液を得て、前記溶液をフィルムで覆い、その後、RTでの自然沈殿を行い、生じた結晶形態を回収する工程;あるいは
式Iの化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)/EtOH、DMSO/THF、もしくはN−メチルピロリドン(NMP)/EtOHの1/60の体積比での混合溶媒に、または、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)/EtOH、もしくはDMF/1,4−ジオキサンの1/30の体積比での混合溶媒に溶解し、その後、RTでの自然沈殿を行い、生じた結晶形態を回収する工程;あるいは
式Iの化合物を、DMSO、NMPもしくはDMFの溶媒に溶解し、DMSOについてはH2O、IPAc、ACNもしくはMTBEの抗溶媒を、または、NMPおよびDMFについてはH2O、IPAc、ACN、MTBEもしくは2−MeTHFの抗溶媒を、析出が認められるまで前記先の対応する溶液に加え、懸濁物をRTで一晩、撹拌しながら保ち、生じた結晶形態を回収する工程;あるいは
式Iの化合物をH2Oの溶媒とともに、または、H2O/ACN、H2O/EtOH、H2O/THF、もしくはH2O/アセトンの1/1の体積比での混合溶媒とともに十分に粉砕し、生じた結晶形態を回収する工程;あるいは
式Iの化合物を伴う小さいガラス製バイアルを、MeOH、ACN、アセトン、IPAc、THF、DCM、ヘプタンまたはH2Oの溶媒を含有する大きいガラス製バイアルの中に密封し、前記バイアルをRTに置いて、溶媒蒸気を前記固体と十分な時間相互作用させ、生じた結晶形態を回収する工程;あるいは
式Iの化合物をMeOHに溶解して、飽和溶液を得て、前記先の溶液を伴う前記小さいガラス製バイアルを、EtOH、ACNまたはH2Oの抗溶媒を含有する大きいガラス製バイアルの中にRTで密封し、生じた結晶形態を回収する工程。
ACN:アセトニトリル;
DCM:ジクロロメタン;
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド;
DMSO:ジメチルスルホキシド;
EtOAc:酢酸エチル;
EtOH:エタノール;
HCl:塩酸
H2O:水;
IC50:50%阻害濃度
IPA:イソプロパノール;
IPAc:酢酸イソプロピル;
MeOH:メタノール;
2−MeTHF:2−メチル−テトラヒドロフラン;
MTBE:メチルtert−ブチルエーテル;
NMP:N−メチルピロリドン;
NaCl:塩化ナトリウム
NaOH:水酸化ナトリウム
THF:テトラヒドロフラン;
hまたはhrs:時または複数時
mまたはms:月または複数月
rtまたはRT:室温;
RH:相対湿度。
80mgのマレイン酸固体をガラス製反応器において5mLのEtOAcに加え、完全に溶解するまで撹拌し、次いで、300mgの式IIの化合物を反応器に加え、RTで24時間にわたってスラリーとし、遠心分離し、RTにおいて真空下で一晩乾燥して、所望の結晶形態を得た。
約10mgの式Iの化合物のスラリー懸濁物を、EtOH、ACN、アセトン、EtOAc、IPAc、MTBE、THF、2−MeTHF、1,4−ジオキサン、2−ブタノン、DCM、トルエン、ヘプタン、IPAまたはH2Oの0.5mLの溶媒においてRTで5日間にわたって、あるいは、ACN、アセトン、EtOAc、IPAc、MTBE、2−MeTHF、1,4−ジオキサン、2−ブタノン、DCM、トルエン、ヘプタン、IPAまたはH2Oの0.5mLの溶媒において50℃で5日間にわたって撹拌し、生じた式Iの結晶形態を回収した。
約2mgの式Iの化合物をMeOHの溶媒に溶解して、飽和溶液を得て、この溶液をParafilm(TM)で覆い、その後、RTでの自然沈殿を行い、生じた式Iの結晶形態を回収した。
約10mgの式Iの化合物を、DMSO/EtOH、DMSO/THF、もしくはNMP/EtOHの1/60の体積比での混合溶媒、または、DMF/EtOH、もしくはDMF/1,4−ジオキサンの1/30の体積比での混合溶媒の3〜6mLに溶解し、その後、RTでの自然沈殿を行い、生じた式Iの結晶形態を回収した。
約10mgの式Iの化合物を、DMSO、NMPもしくはDMFの0.05〜0.1mLの溶媒に溶解し、その後、DMSOについてはH2O、IPAc、ACNもしくはMTBEの抗溶媒を、または、NMPおよびDMFについてはH2O、IPAc、ACN、MTBEもしくは2−MeTHFの抗溶媒を、沈殿が認められるまで前記先の対応する溶液に加え、懸濁物をRTで一晩、撹拌しながら保ち、生じた式Iの結晶形態を回収した。
約20mgの式Iの化合物をH2Oの40μLの溶媒とともに、または、H2O/ACN、H2O/EtOH、H2O/THF、もしくはH2O/アセトンの1/1の体積比での混合溶媒の40μLとともに十分に粉砕し、生じた式Iの結晶形態を回収した。
約10mgの式Iの化合物を伴う小さいガラス製バイアルを、MeOH、ACN、アセトン、IPAc、THF、DCM、ヘプタンまたはH2Oの3mLの溶媒を含有する大きいガラス製バイアルの中に密封し、これらのバイアルをRTに置いて、溶媒蒸気を前記固体と十分な時間相互作用させ、生じた式Iの結晶形態を回収した。
約8mgの式Iの化合物を2mLのMeOHに溶解して、飽和溶液を得て、その後、前記先の溶液を伴う前記小さいガラス製バイアルを、EtOH、ACNまたはH2Oの3mLの抗溶媒を含有する大きいガラス製バイアルの中にRTで密封し、生じた式Iの結晶形態を回収した。
約500gの式Iの結晶形態をアルミニウム−プラスチック複合フィルムの袋に入れ、この袋を、40℃±2℃/RH75%±5%であるストレス試験条件のもと、0m、1m、2ms、3msまたは6msにわたって貯蔵した。生じた結晶形態は、純粋な式Iの結晶形態であることがXRPDによって明らかにされた。したがって、式Iの結晶形態は式Iの熱力学的に安定な結晶形態であることが実証された。
約500gの式Iの結晶形態をアルミニウム−プラスチック複合フィルムの袋に入れ、この袋を、25℃±2℃/RHが60%±10%である条件のもと、0m、3ms、6ms、9ms、12ms、18ms、24msまたは36msにわたって貯蔵した。生じた結晶形態は、完全に式Iの上記結晶形態であることがXRPDによって明らかにされた。したがって、式Iの結晶形態は式Iの長期安定な結晶形態であることが実証された。
式Iの結晶形態およびN−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(式IIの化合物)の動力学的溶解度をH2OにおいてRTで調べた。およそ4mgの固体を2mLのH2Oあたりにおいて一定の時間にわたってRTで撹拌した後、0.6mLの懸濁物を遠心分離し、残留固体をXRPDによって分析し、また、上清中の濃度を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって測定した。式Iの上記結晶形態および式IIの化合物の動力学的溶解度が表2に示された。表2から理解され得るように、式Iの結晶形態は式IIの化合物よりも大きい溶解度を示した。
薬物および試薬:この研究において使用されるN−(4−(2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イルオキシ)−3−フルオロフェニル)−5−(4−フルオロフェニル)−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリジン−3−カルボキサミド(式IIの化合物)は、WO2014/000713によって開示される生成物1のものであった。式IIの化合物および式Iの結晶形態を微細な粒子に粉砕した。物質含有量(純度)が99.0%以上であった。ナトリウムカルボキシメチルセルロースは医療用規格であった。
1.Christinsen,JG.、Burrows,J.およびSalgia,R.、Cancer Letters、225:1〜26、2005
2.Birchmeier,C、Birchmeier,W.、Gherardi,E.およびVande Woude,GF.、Nat Rev MoI Cell Biol、4:915〜925、2003
3.Di Renzo,MF.、Olivero,M.、Martone,T.他、Oncogene、19:1547〜1555、2000
4.Lee,JH.、Han,SU、Cho,H.他、Oncogene、19:4947〜4953、2000
5.Ma,PC、Kijima,T.、Maulik,G.他、Cancer Res、63:6272〜6281、2003
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7.Schmidt,L.、Duh,FM.、Chen,F.他、Nat Genet、16:68〜73、1997
8.Zou,HY.、Li,Qiuhua.、Lee,JH.他、Cancer Res、67:4408〜4417、2007
経口組成物の1つの具体的な実施形態として、実施例1〜8の結晶形態の約100mgが、サイズ0のハードゲルカプセルを満たすために約580mg〜約590mgの総量を提供するための十分な細かく分割されたラクトースと一緒に配合される。
Claims (23)
- 式Iの化合物の結晶形態:
<式I>
- そのX線粉末回折パターンが、8.6°±0.2°、16.5°±0.2°および26.5°±0.2°の回折角2θにおける特徴的なピークを有する、請求項1に記載の結晶形態。
- そのX線粉末回折パターンが、8.6°±0.2°、15.8°±0.2°、16.5°±0.2°、19.5°±0.2°、20.2°±0.2°および26.5°±0.2°の回折角2θにおける特徴的なピークを有する、請求項1または2に記載の結晶形態。
- そのX線粉末回折パターンが、8.6°±0.2°、10.5°±0.2°、15.8°±0.2°、16.5°±0.2°、19.5°±0.2°、20.2°±0.2°、23.6°±0.2°、26.5°±0.2°および29.1°±0.2°の回折角2θにおける特徴的なピークを有する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の結晶形態。
- そのX線粉末回折パターンが図1のように示される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 純度が85wt%以上である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 純度が99wt%以上である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 純度が99.5wt%以上である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載される結晶形態を調製する方法であって、
a).式IIの化合物をガラス製反応器にて室温で酢酸エチルの反応媒体においてマレイン酸と反応させ、遠心分離し、室温において真空下で一晩乾燥して、請求項1〜8のいずれか一項に記載される結晶形態を得ること:
<式II>
あるいは
b).過剰量の式Iの化合物を、エタノール、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルtert−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、2−メチル−テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、2−ブタノン、ジクロロメタン、トルエン、ヘプタン、イソプロパノールもしくは水の溶媒において室温で5日間にわたって、または、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルtert−ブチルエーテル、2−メチル−テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、2−ブタノン、ジクロロメタン、トルエン、ヘプタン、イソプロパノールもしくは水の溶媒において50℃で少なくとも5日間にわたってスラリーとし、請求項1〜8のいずれか一項に記載される結晶形態を回収すること;あるいは
c).式Iの化合物をメタノールの溶媒に溶解して、飽和溶液を得て、前記溶液をフィルムで覆い、その後、室温での自然沈殿を行い、請求項1〜8のいずれか一項に記載される結晶形態を回収すること;あるいは
d).式Iの化合物を、ジメチルスルホキシド/エタノール、ジメチルスルホキシド/テトラヒドロフラン、もしくはN−メチルピロリドン/エタノールの1/60の体積比での混合溶媒に、または、N,N−ジメチルホルムアミド/エタノール、もしくはN,N−ジメチルホルムアミド/1,4−ジオキサンの1/30の体積比での混合溶媒に溶解し、その後、室温での自然沈殿を行い、請求項1〜8のいずれか一項に記載される結晶形態を回収すること;あるいは
e).式Iの化合物を、ジメチルスルホキシド、ピロリドンもしくはN,N−ジメチルホルムアミドの溶媒に溶解し、ジメチルスルホキシドについては水、酢酸イソプロピル、アセトニトリルもしくはメチルtert−ブチルエーテルの抗溶媒を、または、ピロリドンおよびN,N−ジメチルホルムアミドについては水、酢酸イソプロピル、アセトニトリル、メチルtert−ブチルエーテルもしくは2−メチルテトラヒドロフランの抗溶媒を、沈殿が認められるまで前記先の対応する溶液に加え、懸濁物を室温で一晩、撹拌しながら保ち、請求項1〜8のいずれか一項に記載される結晶形態を回収すること;あるいは
f).式Iの化合物を水の溶媒とともに、または、水/アセトニトリル、水/エタノール、水/テトラヒドロフラン、もしくは水/アセトンの1/1の体積比での混合溶媒とともに十分に粉砕し、請求項1〜8のいずれか一項に記載される結晶形態を回収すること;
あるいは
g).式Iの化合物を伴う小さいガラス製バイアルを、メタノール、アセトニトリル、アセトン、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ヘプタンまたは水の溶媒を含有する大きいガラス製バイアルの中に密封し、前記バイアルを室温に置いて、溶媒蒸気を前記固体と十分な時間相互作用させ、請求項1〜8のいずれか一項に記載される結晶形態を回収すること;あるいは
h).式Iの化合物をメタノールに溶解して、飽和溶液を得て、前記先の溶液を伴う前記小さいガラス製バイアルを、エタノール、アセトニトリルまたは水の抗溶媒を含有する大きいガラス製バイアルの中に室温で密封し、請求項1〜8のいずれか一項に記載される結晶形態を回収すること
を含む方法。 - 請求項1〜8のいずれか一項に記載される結晶形態の治療効果的な量と、医薬的に許容され得る賦形剤、補助剤またはキャリアとを含む医薬組成物。
- 第2の治療有効成分をさらに含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 経口投与において使用される、請求項10または11に記載の医薬組成物。
- 錠剤またはカプセル剤において使用される、請求項10〜12のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 0.01wt%〜99wt%の請求項1〜8のいずれか一項に記載される結晶形態を含む、請求項10〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 5wt%〜75wt%の請求項1〜8のいずれか一項に記載される結晶形態を含む、請求項10〜14に記載の医薬組成物。
- 10wt%〜50wt%の請求項1〜8のいずれか一項に記載される結晶形態を含む、請求項10〜15に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載される結晶形態または請求項10〜16のいずれか一項に記載される医薬組成物の使用であって、医薬品を調製するための使用。
- 前記医薬品が、ガン、ガン転移、心臓血管疾患、免疫学的障害または眼障害の処置または防止のために、あるいは、ガン、ガン転移、心臓血管疾患、免疫学的障害または眼障害における発症または進行を遅らせるために、または防止するために使用される、請求項17に記載の使用。
- 前記医薬品が、プロテインキナーゼによって媒介される疾患を処置するために使用される、請求項17に記載の使用。
- 前記プロテインキナーゼが、c−Met、c−Met(D1246H)、c−Met(D1246N)、c−Met(D1268T)、c−Met(D1248C)、c−Met(D1248D)、c−Met(D1248H)、Axl、KDR、DDR2またはRONである、請求項19に記載の使用。
- プロテインキナーゼ活性によって媒介される前記疾患がガンである、請求項19に記載の使用。
- 前記ガンが、固形腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、奇形癌腫、造血系悪性腫瘍または悪性腹水である、請求項18または21に記載の使用。
- 前記ガンが、肺ガン、乳ガン、結腸直腸ガン、腎臓ガン、膵臓ガン、頭部ガン、頸部ガン、遺伝性乳頭状腎細胞癌腫、小児肝細胞癌腫または胃ガンである、請求項18または21に記載の使用。
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