RU2712280C2 - Кристаллическая форма малеата конденсированного пиридинового производного и способы ее применения - Google Patents

Кристаллическая форма малеата конденсированного пиридинового производного и способы ее применения Download PDF

Info

Publication number
RU2712280C2
RU2712280C2 RU2018106101A RU2018106101A RU2712280C2 RU 2712280 C2 RU2712280 C2 RU 2712280C2 RU 2018106101 A RU2018106101 A RU 2018106101A RU 2018106101 A RU2018106101 A RU 2018106101A RU 2712280 C2 RU2712280 C2 RU 2712280C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
crystalline form
cancer
formula
pharmaceutical composition
compound
Prior art date
Application number
RU2018106101A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018106101A3 (ru
RU2018106101A (ru
Inventor
Шаоцзин ХУ
Вэй ЛУН
Люфэн ЧЖОУ
Чжигоу СЮЙ
Фэй Ван
Original Assignee
Бетта Фармасьютикалз Ко., Лтд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бетта Фармасьютикалз Ко., Лтд filed Critical Бетта Фармасьютикалз Ко., Лтд
Publication of RU2018106101A3 publication Critical patent/RU2018106101A3/ru
Publication of RU2018106101A publication Critical patent/RU2018106101A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2712280C2 publication Critical patent/RU2712280C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D9/00—Crystallisation
    • B01D9/005—Selection of auxiliary, e.g. for control of crystallisation nuclei, of crystal growth, of adherence to walls; Arrangements for introduction thereof
    • B01D9/0054—Use of anti-solvent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к кристаллической форме малеатной соли N-(4-(2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида формулы (I), где ее порошковая рентгенограмма характеризуется характеристическими пиками при дифракционных углах 2θ при значениях 8,6°±0,2°, 15,8°±0,2°, 16,5°±0,2°, 19,5°±0,2°, 20,2°±0,2° и 26,5°±0,2°; причем порошковая рентгенограмма получена с использованием рентгенодиффракционной системы D8-Advance и К-альфа излучения медного анода рентгеновской трубки в качестве источника излучения. Способ получения кристаллической формы формулы I включает осуществление реакции соединения формулы II с малеиновой кислотой в реакционной среде на основе этилацетата в стеклянном реакторе при комнатной температуре, центрифугирование и высушивание в течение ночи под вакуумом при комнатной температуре с получением желаемой кристаллической формы. Кристаллическая малеатная соль N-(4-(2,3-дигидро-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида предназначена для получения лекарственного препарата или фармацевтической композиции для лечения c-Met-опосредованного расстройства. 6 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 ил., 13 пр.
Figure 00000008

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме малеата конденсированного пиридинового производного, способам получения новой кристаллической формы, ее фармацевтическим композициям и применению новой кристаллической формы и фармацевтических композиций в качестве ингибиторов c-Met, способам лечения c-Met-опосредованного расстройства.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изучение путей сигнальной трансдукции при нормальном и патологическом состояниях представляет значительный интерес по причине потенциальной терапевтической пользы, обусловленной применением новых молекулярных средств, нацеленных на некоторые из этих путей, ассоциированные с заболеванием.
Рецепторные тирозинкиназы (RTK) являются ключевыми ферментами путей сигнальной трансдукции, которые катализируют автофосфорилирование остатков тирозина в цитозольном С-концевом домене белка. Это в свою очередь создает сайты докинга для рекрутирования белков далее по сигнальному пути и последующего распространения сигналов, вовлеченных в ряд клеточных процессов, включающих рост, пролиферацию и выживание. В более общем смысле дерегулированная передача сигнала с участием киназы является причиной широкого ряда патологических состояний, включающих иммунологические и воспалительные нарушения, сердечно-сосудистые и нейродегенеративные заболевания. Известные рецепторные тирозинкиназы охватывают 20 семейств, и при этом многие из них являются онкогенами (Blume- Jensen P et al. 2001. Nature 411 355-365). c-Met является классическим членом подсемейства RTK, которое включает родственные белки Ron (рецептор макрофаг-стимулирующего белка) и его ортолог Sea у курицы. Эндогенный лиганд является фактором роста и миграции, представляющим собой фактор роста гепатоцитов (HGF, также известный как рассеивающий фактор). c-Met и HGF экспрессируются в ряде типов тканей, хотя их экспрессия обычно ограничена клетками эпителиального и мезенхимального происхождения. В отличие от этого, опухолевые клетки часто конститутивно экспрессируют активированную форму c-Met.
В настоящее время растет число убедительных доказательств, полученных в результате исследований как на животных, так и с участием пациентов, имеющих рак, что сигнальный путь HGF-Met играет важную роль в развитии и прогрессировании злокачественных новообразований и, в особенности, ассоциируется с инвазивными фенотипами. c-Met и HGF экспрессируются на высоком уровне по сравнению с окружающей тканью при многих формах рака, и их экспрессия коррелирует с неблагоприятным для пациента прогнозом (Jiang, W и et al. 1999 Crit. Rev. Oncol. -hematol., 29, 209-248). Активация точечных мутаций в киназном домене c-Met наблюдается как при спорадической, так и при наследственной формах папиллярной почечноклеточной карциномы (Danilkovitch-Miagkova, A et al 2002. 1 J. Clin. Invest. 109, 863-867). c-Met является маркером наличия как уже развившегося рака, так и процесса малигнизации, поэтому ожидается, что средства, способные к ингибированию сигнального пути c-Met-HGF, могут замедлить прогрессирование соответствующих форм рака.
Многие фармацевтически активные органические соединения способны к кристаллизации в более, чем один тип трехмерной кристаллической структуры. Таким образом, данные соединения могут кристаллизоваться в различные кристаллические формы. Этот феномен (идентичная химическая структура, но различные кристаллические структуры) называется полиморфизмом, а частицы, имеющие разные молекулярными структуры, называются полиморфами.
Полиморфы конкретного фармацевтического органического соединения могут обладать разными физическими свойствами, такими как растворимость и гигроскопичность, вследствие различий в их трехмерной кристаллической структуре. Однако, обычно невозможно предсказать, будет ли конкретное органическое соединение образовывать разные кристаллические формы, не говоря уже о том, чтобы предсказать структуру и свойства самих кристаллических форм. Изучение новой кристаллической или полиморфной формы фармацевтически пригодного соединения может предоставить новую возможность для совершенствования общих характеристик фармацевтического продукта. Это расширяет ассортимент материалов, с которыми может работать разработчик составов. Расширение этого ассортимента в результате выявления новых полиморфов полезного соединения может быть предпочтительным.
В WO2014/000713A1 раскрыта структура N-(4-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида, т.е. пример 1, продукт 1, структура в виде формулы II,
Figure 00000001
Формула II.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к малеату конденсированного пиридинового производного (а именно, малеату N-(4-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b] пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида (т.е. соединению формулы I)), его практически чистой кристаллической форме,
Figure 00000002
Формула I.
Настоящее изобретение предусматривает предпочтительную кристаллическую форму соединения формулы I, и при этом ее порошковая рентгенограмма характеризуется характеристическими пиками при дифракционных углах 2θ при значениях примерно 8,6°±0,2°, 16,5°±0,2° и 26,5°±0,2°.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает предпочтительные варианты осуществления вышеуказанной кристаллической формы.
Предпочтительно ее порошковая рентгенограмма характеризуется характеристическими пиками при дифракционный углах 2θ при значениях примерно 8,6°±0,2°, 15,8°±0,2°, 16,5°±0,2°, 19,5°±0,2°, 20,2°±0,2° и 26,5°±0,2°.
Предпочтительно ее порошковая рентгенограмма характеризуется характеристическими пиками при дифракционных углах 2θ при значениях примерно 8,6°±0,2°, 10,5°±0,2°, 15,8°±0,2°, 16,5°±0,2°, 19,5°±0,2°, 20,2°±0,2°, 23,6°±0,2°, 26,5°±0,2° и 29,1°±0,2°.
Предпочтительно ее порошковая рентгенограмма является такой, как показано на фигуре 1.
Порошковая рентгенограмма, изображенная на фигуре 1, изложена в таблице 1.
Таблица 1
Figure 00000003
Предпочтительно кристаллическая форма соединения формулы I имеет чистоту ≥ 85%.
Предпочтительно кристаллическая форма соединения формулы I имеет чистоту ≥ 99%.
Предпочтительно кристаллическая форма соединения формулы I имеет чистоту ≥ 99,5%.
Настоящее изобретение также предусматривает способ получения вышеуказанной кристаллической формы соединения формулы I, который предусматривает следующие стадии:
осуществление реакции соединения формулы II с малеиновой кислотой в реакционной среде на основе этилацетата (EtOAc) в стеклянном реакторе при комнатной температуре (к. т.), центрифугирование и высушивание в течение ночи под вакуумом при к. т. с получением полученной в результате кристаллической формы,
Figure 00000001
Формула II,
или
суспендирование избыточного количества соединения формулы I в растворителе на основе этанола (EtOH), ацетонитрила (ACN), ацетона, EtOAc, изопропилацетата (IPAc), метил-трет-бутилового эфира (MTBE), тетрагидрофурана (THF), 2-метилтетрагидрофурана (2-MeTHF), 1,4-диоксана 2-бутанона, дихлорметана (DCM), толуола, гептана, изопропанола (IPA) или воды (H2O) при к. т. в течение 5 суток или в растворителе на основе ACN, ацетона, EtOAc, IPAc, MTBE, 2-MeTHF, 1,4-диоксана, 2-бутанона, DCM, толуола, гептана, IPA или H2O при 50°C в течение 5 суток и извлечение полученной в результате кристаллической формы; или
растворение соединения формулы I в растворителе на основе метанола (MeOH) с получением насыщенного раствора, накрывание раствора пленкой с последующим спонтанным образованием осадка при к. т. и извлечение полученной в результате кристаллической формы; или
растворение соединения формулы I в смешанном растворителе на основе диметилсульфоксида (DMSO)/EtOH, DMSO/THF или N-метилпирролидона (NMP)/EtOH в объемном соотношении 1/60 или в смешанном растворителе на основе N,N-диметилформамида (DMF)/EtOH или DMF/1,4-диоксана в объемном соотношении 1/30, с последующим спонтанным образованием осадка при к. т. и извлечение полученной в результате кристаллической формы; или
растворение соединения формулы I в растворителе на основе DMSO, NMP или DMF, добавление антирастворителя на основе H2O, IPAc, ACN или MTBE для DMSO, или антирастворителя на основе H2O, IPAc, ACN, MTBE, или 2-MeTHF для NMP и DMF в предшествующий соответствующий раствор до тех пор, пока не наблюдается образование осадка, при этом перемешивание суспензии при к. т. продолжают в течение ночи и извлечение полученной в результате кристаллической формы; или
размол соединения формулы I в достаточной степени с растворителем на основе H2O или смешанным растворителем на основе H2O/ACN, H2O/EtOH, H2O/THF, или H2O/ацетона в объемном соотношении 1/1 и извлечениеполученной в результате кристаллической формы; или
герметичное закупоривание малого стеклянного флакона с соединением формулы I, внутри большого стеклянного флакона, содержащего растворитель на основе MeOH, ACN, ацетона, IPAc, THF, DCM, гептана или H2O, выдерживание флаконов при к. т. в течение времени, достаточного для взаимодействия паров растворителя с твердыми веществами, и извлечение полученной в результате кристаллической формы; или
растворение соединения формулы I в MeOH с получением насыщенного раствора и герметичное закупоривание в малом стеклянном флаконе с предшествующим раствором внутри большого стеклянного флакона, содержащего антирастворитель на основе EtOH, ACN или H2O, при к. т. и извлечение полученной в результате кристаллической формы.
Кристаллическая форма соединения формулы I по настоящему изобретению неожиданно проявила улучшенный в значительной степени уровень биологической доступности и химической стабильности. Соответственно, настоящее изобретение дополнительно предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество кристаллической формы согласно настоящему изобретению, а также фармацевтически приемлемые вспомогательное вещество, вспомогательное средство или носитель, как например, гидроксипропилметилцеллюлозу. В настоящей композиции весовое отношение кристаллической формы к вспомогательному веществу может находиться в пределах, например, от приблизительно 0,0001 до приблизительно 10.
Настоящее изобретение также предусматривает предпочтительные варианты осуществления фармацевтической композиции.
Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество кристаллической формы согласно настоящему изобретению в комбинации с по меньшей мере одним из дополнительных активных ингредиентов.
Предпочтительно фармацевтическая композиция применяется для перорального введения.
Предпочтительно фармацевтическая композиция применяется в форме таблетки или капсулы.
Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит 0,01 вес. %-99 вес. % кристаллической формы согласно настоящему изобретению.
Предпочтительно фармацевтическая композиция, содержит от 5 вес. %-75 вес. % кристаллической формы согласно настоящему изобретению.
Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит 10 вес. %-50 вес. % кристаллической формы согласно настоящему изобретению.
Дополнительно настоящее изобретение предусматривает способ применения кристаллической формы соединения формулы I и/или фармацевтической композиции для получения лекарственного препарата.
В некоторых вариантах осуществления полученный таким образом лекарственный препарат можно применять для лечения или предупреждения рака, метастаз при раке, сердечно-сосудистого заболевания, иммунологического расстройства или офтальмологического расстройства или для замедления или предупреждения их возникновения или прогрессирования.
В некоторых вариантах осуществления полученный таким образом лекарственный препарат можно применять для лечения заболевания, опосредованного протеинкиназой.
В некоторых вариантах осуществления протеинкиназа представляет собой c-Met, c-Met (D1246H), c-Met (D1246N), c-Met (D1268T), c-Met (D1248C), c-Met (D1248D), c-Met (D1248H), Axl, KDR, DDR2 или RON.
В некоторых вариантах осуществления заболевание, расстройство или состояние, опосредованное активностью протеинкиназы, представляет собой рак.
В некоторых вариантах осуществления, формой рака является солидная опухоль, саркома, фибросаркома, остеома, меланома, ретинобластома, рабдомиосаркома, глиобластома, нейробластома, тератокарцинома, гематопоэтической злокачественное новообразование или злокачественный асцит.
В некоторых вариантах осуществления формой рака является рак легких, рак молочной железы, рак толстой и прямой кишки, рак почки, рак поджелудочной железы, рак головы, рак шеи, наследственная папиллярная почечноклеточная карцинома, гепатоцеллюлярная карцинома, возникающая в детском возрасте, или рак желудочно-кишечного тракта.
Настоящее изобретение также предусматривает способ лечения пациента с заболеванием, расстройством или состоянием, которое опосредовано активностью протеинкиназы, причем указанный способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества кристаллической формы соединения формулы I и/или фармацевтической композиции, описанной в данном документе.
В некоторых вариантах осуществления способа, описанного в данном документе, указанная протеинкиназа представляет собой c-Met, c-Met (D1246H), c-Met (D1246N), c-Met (D1268T), c-Met (D1248C), c-Met (D1248D), c-Met (D1248H), Axl, KDR, DDR2 или RON.
В некоторых вариантах осуществления способа, описанного в данном документе, заболеванием, расстройством или состоянием, опосредованным активностью протеинкиназы, является рак.
В некоторых вариантах осуществления способа, описанного в настоящем документе, вышеуказанной формой рака является солидная опухоль, саркома, фибросаркома, остеома, меланома, ретинобластома, рабдомиосаркома, глиобластома, нейробластома, тератокарцинома, гемопоэтическое злокачественное новообразование или злокачественный асцит.
Дополнительно предусматривают способ лечения группы формы рака у млекопитающих, выбранной из группы, состоящей из рака легких, рака молочной железы, рака толстой и прямой кишки, рака почки, рака поджелудочной железы, рака головы, рака шеи, наследственной папиллярной почечноклеточной карциномы, гепатоцеллюлярной карциномы, возникающей в детском возрасте, и рака желудочно-кишечного тракта, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, эффективного количества кристаллической формы или фармацевтической композиции, описанных в данном документе.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение направлено на способ лечения пациентов страдающих от расстройств, опосредованных c-Met тирозинкиназой, включающий этап введения указанным пациентам терапевтически эффективного количества кристаллической формы соединения формулы I или фармацевтической композиции.
Описанные выше способы можно использовать в комбинации с любым видом хемотерапии, биологической терапии или радиационной терапии.
Кристаллическая форма согласно настоящему изобретению является практически чистой.
Используемое здесь понятие «практически чистый» подразумевает, что по меньшей мере 85 вес. %, предпочтительно по меньшей мере 99 вес. %, более предпочтительно по меньшей мере 99,5 вес. % соединения формулы I представлено в качестве кристаллической формы согласно настоящему изобретению.
Главные пики описанной выше кристаллической формы являются воспроизводимыми и находятся в районе предельной погрешности (указанное значение ± 0,2).
В настоящем изобретении, под «порошковая рентгенограмма, показанная на фигуре 1» относится к порошковой рентгенограмме, которая демонстрирует основные пики, как показано на фигуре 1, где основные пики относятся к таковым с относительной интенсивностью более 10%, предпочтительно более 30%, по отношению к самому высокому пику (относительная интенсивность которого взята за 100%) на фигуре 1.
Кристаллизация в соответствии с настоящим изобретением относится к динамике и равновесию между разными кристаллическими формами при определенных условиях. Следовательно, специалистам в данной области техники будет очевидно, что полученная в результате кристаллическая форма зависит от кинетики и термодинамики процесса кристаллизации. При определенных условиях (система растворителей, температура, давление и концентрация соединения согласно настоящему изобретению)кристаллическая форма может быть более стабильной, чем другая такая (или даже быть более стабильной, чем любые другие кристаллические формы). Однако, кристаллические формы, которые являются менее стабильными термодинамически, могут обладать более благоприятной кинетикой. Кроме кинетики, кристаллическая форма может также зависеть от других факторов, таких как , время, распределение примесей, взбалтывание, наличие или отсутствие затравки формирования полиморфов. Для целей настоящего изобретения в понятие «кристаллическая форма» также включаются различные гидратные и сольватные формы.
Используемый в данном документе термин «терапевтически эффективное количество» подразумевает такое количество соединения, которое при его введении пациенту для лечения заболевания или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или расстройства, является достаточным, чтобы оказать воздействие при таком лечении заболевания, расстройства или симптома. «Терапевтически эффективное количество» может изменяться в зависимости от соединения, заболевания, расстройства и/или симптомов заболевания или расстройства, тяжести заболевания, расстройства и/или симптомов заболевания или расстройства, возраста пациента, проходящего курс лечения, и/или веса пациента, проходящего курс лечения. Приемлемое количество в любом конкретном случае будет очевидным для специалистов в данной области техники или может быть установлено в ходе определенных экспериментов. В случае комплексного лечения, «терапевтически эффективное количество» относится к общему количеству комбинации средств, применяющихся для эффективного лечения заболевания, расстройства или состояния.
Фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно настоящему изобретению, можно вводить посредством перопального, ингаляционного, ректального, парентерального или местного введения субъекту, нуждающемуся в лечении. В случае перорального введения фармацевтическая композиция может быть представлена в форме обычной твердой лекарственной формы, такой как таблетка, порошок, гранула, капсулы и подобных, жидкой лекарственной формы, такой как водная или масляная суспензии или другой жидкой лекарственной формы, такой как сироп, раствор, суспензия и тому подобное; в случае парентерального введения, фармацевтическая композиция может быть представлена в форме раствора, водного раствора, концентрата масляной суспензии, лиофилизированного порошка и подобного. Предпочтительно состав фармацевтической композиции выбран из таблетки, таблетки, покрытой оболочкой, капсулы, суппозитория, назального спрея или инъекции, более предпочтительно таблетки или капсулы. Фармацевтическая композиция может предназначаться для однократного введения точной дозировки. При этом, фармацевтическая композиция может содержать дополнительные активные ингредиенты.
Все составы фармацевтической композиции настоящего изобретения могут быть получены с помощью традиционных способов фармацевтической индустрии. Например, активный ингредиент может быть смешан с одним или более вспомогательными веществами для получения необходимого состава.
«Фармацевтически приемлемый носитель» относится к традиционным фармацевтическим носителям пригодным для необходимых фармацевтических составов, например разбавитель, носитель, как например: вода, различные органические растворители и т.д., наполнитель, например крахмал, сахароза и др.; связующее вещество, например производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон (PVP); увлажняющее средство, как например, глицерин; средство для улучшения распадаемости, как например: агар, карбонат кальция и бикарбонат натрия; усилитель абсорбции, как например, четвертичное соединение аммония; поверхностно-активное вещество, как например, гексадеканол; абсорбирующий носитель, как например, каолин и жирная глина; лубрикант, как например: тальк, стеарат кальция, стеарат магния, полиэтиленгликоль и т.д.. Кроме того, фармацевтическая композиция дополнительно включает другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, как например: разрыхляющее средство, стабилизатор, загуститель, комплексообразующее средство, буферное средство, усилитель проницаемости, полимер, ароматизаторы, подсластитель и краситель. Предпочтительным является вспомогательное вещество, пригодное для необходимого типа состава и введения.
Термин «заболевание», или «расстройство», или «состояние» подразумевает любое заболевание, недомогание, расстройство, симптомы или показания.
ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фигуре 1 показана порошковая рентгенограмма кристаллической формы соединения формулы I.
На фигуре 2 показан спектр, полученный путем совместного анализа термогравиметрии и дифференциальной сканирующей калориметрии кристаллической формы соединения формулы I.
На фигуре 3 показаны кривые зависимости концентрации в плазме крови от времени для соединения формулы II и кристаллической формы соединения формулы I.
Порошковая рентгенограмма (XRPD), показанная на фигуре 1, получена с использованием рентгенодиффракционной системы D8-Advance. Позиции дифракционных пиков откалиброваны с использованием монокристаллического кремния, который имеет значение 2-тета (2θ) составляющее 28,443 градуса. В качестве источника излучения использовали К-альфа излучение медного анода рентгеновской трубки.
Спектр, полученный путем совместного анализа термогравиметрии и дифференциальной сканирующей калориметрии, показанный на фигуре 2, получен с использованием термоанализатора STA449F3 при скорости нагревания 10℃/мин. и азота в качестве защитного газа.
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение дополнительно представлено без ограничения в виде примеров, иллюстрирующих настоящее изобретение. В приведенных примерах настоящего изобретения методики или способы, если конкретно не указано иное, являются традиционными методиками или способами для данной области техники. В примерах использованы следующие сокращения:
ACN: ацетонитрил;
DCM: дихлорметан;
DMF: N,N-диметилформамид;
DMSO: диметилсульфоксид;
EtOAc: этилацетат;
EtOH: этанол;
HCl: хлористоводородная кислота
H2O: вода;
IC50: 50% ингибирующей концентрации
IPA: изопропанол;
IPAc: изопропилацетат;
MeOH: метанол;
2-MeTHF: 2-мети-тетрагидрофуран;
MTBE: метил-трет-бутиловый эфир;
NMP: N-метилпирролидон;
NaCl: хлорид натрия
NaOH: гидроксид натрия
THF: тетрагидрофуран;
ч.: час или часы;
м.; месяц или месяцы
к. т.: комнатная температура;
RH: относительная влажность.
Пример 1: Получение кристаллической формы соединения формулы I
80 мг твердой малеиновой кислоты добавляли к 5 мл EtOAc в стеклянном реакторе, перемешивали до полного растворения, и затем добавляли в реактор 300 мг соединения формулы II, суспендировали в течение 24ч. при к. т., центрифугировали и высушивали под вакуумом в течение ночи с получением необходимой кристаллической формы.
Пример 2: Получение кристаллической формы соединения формулы I
Приблизительно 10 мг суспензии в виде взвеси соединения формулы I перемешивали в 0,5 мл растворителя на основе EtOH, ACN, ацетона, EtOAc, IPAc, MTBE, THF, 2-MeTHF, 1,4-диоксана, 2-бутанона, DCM, толуола, гептана, IPA или H2O, при к. т., в течение 5 суток или в 0,5 мл растворителя на основе ACN, ацетона, EtOAc, IPAc, MTBE, 2-MeTHF, 1,4-диоксана, 2-бутанона, DCM, толуола, гептана, IPA или H2O, при 50°C в течение 5 суток и извлекали полученную в результате кристаллическую форму соединения формулы I.
Пример 3: Получение кристаллической формы соединения формулы I
Приблизительно 2 мг соединения формулы I растворяли в растворителе на основе MeOH с получением насыщенного раствора, который затем накрывали ParafilmTM, с последующим спонтанным образованием осадка при к. т. и извлечением полученной в результате кристаллической формы соединения формулы I.
Пример 4: Получение кристаллической формы соединения формулы I
Приблизительно 10 мг соединения формулы I растворяли в 3-6 мл смешанного растворителя на основе DMSO/EtOH, DMSO/THF или NMP/EtOH в объемном соотношении 1/60 или в смешанном растворителе на основе DMF/EtOH или DMF/1,4-диоксана в объемном соотношении 1/30, с последующим спонтанными образованием осадка и извлечением полученной в результате кристаллической формы соединения формулы I.
Пример 5: Получение кристаллической формы соединения формулы I
Приблизительно 10 мг соединения формулы I растворяли в 0,05-0,1 мл растворителя на основе DMSO, NMP или DMF и затем антирастворителе на основе H2O, IPAc, ACN или MTBE, для DMSO, или антирастворителя на основе H2O, IPAc, ACN, MTBE или 2-MeTHF для NMP, и добавляли DMF в предшествующий соответствующий раствор до тех пор, пока не наблюдалось образование осадка, при этом перемешивание суспензии продолжали в течение ночи с извлечением полученной в результате кристаллической формы соединения формулы I.
Пример 6: Получение кристаллической формы соединения формулы I
Приблизительно 20 мг соединения формулы I тщательно растирали в 40 мкл растворителя на основе H2O, или 40 мкл смешанного растворителя на основе H2O/ACN, H2O/EtOH, H2O/THF, или H2O/ацетона в объемном соотношении 1/1 и с извлечением полученной в результате кристаллической формы соединения формулы I.
Пример 7: Получение кристаллической формы соединения формулы I
Малый стеклянный флакон с приблизительно 10 мг соединения формулы I герметично закупоривали внутри большого стеклянного флакона, содержащего 3 мл раствора на основе MeOH, ACN, ацетона, IPAc, THF, DCM, гептана или H2O, и выдерживали флаконы при к. т. в течение времени, достаточного для взаимодействия паров растворителя с твердыми веществами и получения полученной в результате кристаллической формы соединения формулы I.
Пример 8: Получение кристаллической формы соединения формулы I
Приблизительно 8 мг соединения формулы I растворяли в 2 мл MeOH, с получением насыщенного раствора, и затем малый стеклянный флакон с предшествующим раствором герметично закупоривали внутри большого стеклянного флакона, содержащего 3 мл антирастворителя на основе EtOH, ACN или H2O, при к. т. с извлечением полученной в результате кристаллической формы соединения формулы I.
Пример 9: Термодинамическая стабильность кристаллической формы соединения формулы I
Приблизительно 500 г кристаллической формы соединения формулы I помещали в пакет из алюмопластиковой композитной пленки и выдерживали пакет в тестовых условиях под нагрузкой при 40°C±2°C/RH75%±5% в течение 0 мин., 1 мин., 2 мс, 3 мс или 6 мс С помощью XRPD было установлено, что полученная в результате кристаллическая форма является чистой кристаллической формой соединения формулы I. Таким образом, было показано, что полученная в результате кристаллическая форма соединения формулы I является термодинамически стабильной кристаллической формой соединения формулы I.
Пример 10: Долговременная стабильность кристаллической формы соединения формулы I.
Приблизительно 500 г кристаллической формы соединения формулы I помещали в пакет из алюмопластиковой композитной пленки, выдерживали пакет при условиях 25°C±2°C/RH60%±10% в течение 0 мин., 3 мс, 6 мс, 9 мс, 12 мс, 18 мс, 24 мс или 36 мс. С помощью XRPD было установлено, что полученная в результате кристаллическая форма является чистой кристаллической формой соединения формулы I. Таким образом, было показано, что рассматриваемая кристаллическая форма соединения формулы I является долговременной стабильной кристаллической формой соединения формулы I.
Пример 11: Кинетическая растворимость кристаллической формы соединения формулы I и N-(4-(2,3- дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида (соединение формулы II)
Была изучена кинетическая растворимость кристаллической формы соединения формулы I и N-(4-(2,3- дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида (соединения формулы II) в H2O при к. т. После перемешивания около 4 мг твердого вещества в 2 мл H2O при к. т. в течение заданного промежутка времени 0,6 мл суспензии центрифугировали с последующим анализом остаточного содержания твердых веществ с помощью XRPD и измеряли концентрации в надосадочных жидкостях с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC). Кинетическая растворимость кристаллической формы соединения формулы I и соединения формулы II приведены в таблице 2. Как видно из таблицы 2, кристаллическая форма соединения формулы I показала более высокую степень растворимости, чем соединение формулы II.
Таблица 2
Figure 00000004
a<LOD, LOD=1мг/мл
Пример 12: Изучение фармакокинетики кристаллической формы соединения формулы I и N-(4-(2,3- дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамида (соединение формулы II)
Лекарственные средства и реактивы: В WO2014/000713 раскрыто соединение N-(4-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-4-илокси)-3-фторфенил)-5-(4-фторфенил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоксамид (соединение формулы II), которое было использовано в данном исследовании и обозначено как продукт 1. Соединение формулы II и кристаллическую форму соединения формулы I растирали до получения высокодисперсных частиц. Содержание материала (чистота) составляло не более 99,0%. Карбоксиметилцеллюлоза натрия имела фармацевтическую степень чистоты.
Экспериментальные животные: Крыс SD разделяли на группу, соответствующую соединению формулы II, и группу, соответствующую кристаллической форме соединения формулы I, при этом обе группы состояли из трех самцов и трех самок.
Получение лекарственного средства: Каждое соединение составляли в 0,5% (вес./об.) водной карбоксиметилцеллюлозе натрия и конечная концентрация каждого соединения составляла 10 мг/мл.
Введение и сбор образцов: каждую суспензию вводили перорально крысам SD натощак в дозе эквивалентной 50 мг/кг соединения формулы II при объеме дозы 5 мл/кг. Образцы крови собирали в пробирки с EDTA-K преантикоагулирующим средством непосредственно перед введением дозы (0 ч.) и 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 8 и 24 ч. после введения дозы. Плазму из данных образцов отделяли путем центрифугирования при 3000 об./мин. в течение 10 мин. при 4°C. Образцы плазмы отбирали и выдерживали при -80°C до проведения анализа.
Образцы анализировали с помощью HPLC. Химические ингредиенты разделяли на C18 DIKMA Platisil колонке (250×4,6 мм, 5 мкм). Для анализа образцов использовали систему изократической подвижной фазы, состоящей из ацетонитрила-воды (55:45) с 0,02 моль/л дигидрофосфата натрия (pH доводили до 6.0 с применением раствора гидроксида натрия). Вводимый объем образцов составил 20 мкл, и длина волны детектирования составила 302 нм. Сравнение PK профиля соединения формулы II и кристаллической формы соединения формулы I кратко приведено в таблице 3 и на фигуре 3. Кристаллическая форма соединения формулы I продемонстрировала более высокую степень абсорбции, чем соединение формулы II.
Таблица 3
Figure 00000005
Опосредованые c-Met опухоли и c-Met сверхэкспрессия в ксенотрансплантатных моделях является общим признаком опухолей человека, включая опухоли легких, молочных желез, толстой и прямой кишки, желудочно-кишечного тракта, почек, поджелудочной железы, головы и шеи (1,2). Активирование мутаций в киназном домене c-Met является причиной развития некоторых опухолей, как например: наследственной папиллярной почечноклеточной карциномы, гепатоцеллюлярной карциномы, возникающей в детском возрасте, и рака желудочно-кишечного тракта (3-7). Pfizer c-Met ингибиторы продемонстрировали эффективную противоопухолевую активность во многих ксенотрансплантатных опухолях человека, включая U87MG, GTL16, H441, Caki-1 и PC3 (8).
1. Christinsen, JG., Burrows, J. и Salgia, R. Cancer Letters 225: 1-26, 2005.
2. Birchmeier, C, Birchmeier, W., Gherardi, E. и Vande Woude, GF. Nat Rev MoI Cell Biol 4: 915-925, 2003.
3. Di Renzo, MF., Olivero, M., Martone, T. Et al. Oncogene 19: 1547-1555, 2000.
4. Lee, JH., Han, SU, Cho, H. et al. Oncogene 19: 4947-4953, 2000.
5. Ma, PC, Kijima, T., Maulik, G. et al. Cancer Res 63 : 6272-6281, 2003.
6. Park, WS., Dong, SM., Kim, SY. et al. Cancer Res 59 : 307-310, 1999.
7. Schmidt, L., Duh, FM., Chen, F., et al. Nat Genet 16: 68-73, 1997.
8. Zou, HY., Li, Qiuhua., Lee, JH., et al. Cancer Res 67: 4408-4417, 2007.
Кристаллическую форму согласно настоящему изобретению предпочтительно составляют в виде фармацевтических композиций вводимых посредством нескольких способов применения. Более предпочтительно такие композиции предназначены для перорального введения. Такие фармацевтические композиции и способы их получения хорошо известны из уровня техники. См., напр., REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (A. Gennaro, et al., eds., 19th ed., Mack Publishing Co., 1995). Кристаллическая форма соединения формулы I, как правило, эффективна в широком диапазоне доз.
Например, суточные дозы обычно находятся в диапазоне от приблизительно 1 мг до приблизительно 200 мг общей суточной дозы, предпочтительно от 1 мг до 150 мг общей суточной дозы, более предпочтительно от 1 мг до 50 мг общей суточной дозы. В некоторых случаях уровни доз до нижней границы вышеуказанного диапазона могут оказаться более достаточными, в то время как в других случаях может быть необходимо применение более высоких доз. Вышеуказанный диапазон доз не направлен на то, чтобы ограничить объем настоящего изобретения каким-либо образом. Будет очевидно, что фактическое количество вводимого соединения будет установлено врачом, исходя из сопутствующих обстоятельств, включая состояние, которое будут лечить, выбранный способ введения, возраст, вес и чувствительность отдельного пациента и тяжесть его симптомов.
Пример 13. Состав твердой желатиновой капсулы
В качестве специфического варианта осуществления композиции для перорального применения приблизительно 100 мг кристаллической формы из примеров 1-8 составляют с тщательно измельченной лактозой с получением общего количества от приблизительно 580 мг до приблизительно 590 мг для заполнения твердой желатиновой капсулы размера 0.
Несмотря на то, что настоящее изобретение было описано достаточно подробно с указанием его отдельных предпочтительных вариантов, возможны также и его другие варианты. Вследствие этого, объем и сущность настоящего изобретения не должны ограничиваться описанием предпочтительных вариантов, описанных в данном документе. Различные модификации настоящего изобретения кроме тех, которые были описаны в данном документе, будут очевидны для специалистов в данной области техники исходя из предшествующего описания. Предполагается, что такие модификации также будут попадать в пределы объема прилагаемой формулы изобретения.

Claims (18)

1. Кристаллическая форма соединения формулы I,
Figure 00000006
где ее порошковая рентгенограмма характеризуется характеристическими пиками при дифракционных углах 2θ при значениях 8,6°±0,2°, 15,8°±0,2°, 16,5°±0,2°, 19,5°±0,2°, 20,2°±0,2° и 26,5°±0,2°; причем порошковая рентгенограмма получена с использованием рентгенодиффракционной системы D8-Advance и К-альфа излучения медного анода рентгеновской трубки в качестве источника излучения.
2. Кристаллическая форма по п. 1, где ее порошковая рентгенограмма характеризуется характеристическими пиками при дифракционных углах 2θ при значениях 8,6°±0,2°, 10,5°±0,2°, 15,8°±0,2°, 16,5°±0,2°, 19,5°±0,2°, 20,2°±0,2°, 23,6°±0,2°, 26,5°±0,2° и 29,1°±0,2°.
3. Кристаллическая форма по любому из пп. 1-2, где ее порошковая рентгенограмма показана на фигуре 1.
4. Способ получения кристаллической формы по любому из пп. 1-3, включающий осуществление реакции соединения формулы II,
Figure 00000007
с малеиновой кислотой в реакционной среде на основе этилацетата в стеклянном реакторе при комнатной температуре, центрифугирование и высушивание в течение ночи под вакуумом при комнатной температуре с получением кристаллической формы по любому из пп. 1-3.
5. Фармацевтическая композиция для лечения c-Met-опосредованного расстройства, содержащая терапевтически эффективное количество кристаллической формы по любому из пп. 1-3, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, вспомогательное средство или носитель.
6. Фармацевтическая композиция по п. 5, где фармацевтическая композиция применяется для перорального введения.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 5-6, где фармацевтическая композиция применяется в форме таблетки или капсулы.
8. Фармацевтическая композиция по пп. 5-7, где фармацевтическая композиция содержит от 10 вес. % до 50 вес. % кристаллической формы по любому из пп. 1-3.
9. Применение кристаллической формы по любому из пп. 1-3 или фармацевтической композиции по любому из пп. 5-8 для получения лекарственного препарата для лечения c-Met-опосредованного расстройства.
10. Применение по п. 9, где лекарственный препарат применяется для лечения или предупреждения рака или для замедления или предупреждения его возникновения или прогрессирования.
11. Применение по п. 10, где рак представляет собой рак легких, рак молочной железы, рак толстой и прямой кишки, рак почки, рак поджелудочной железы, рак головы, рак шеи, наследственную папиллярную почечноклеточную карциному, гепатоцеллюлярную карциному, возникающую в детском возрасте, или рак желудочно-кишечного тракта.
12. Способ лечения пациента с c-Met-опосредованным расстройством, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества кристаллической формы по любому из пп. 1-3 или фармацевтической композиции по любому из пп. 5-8.
13. Способ по п. 12, где c-Met-опосредованное расстройство представляет собой рак.
14. Способ лечения рака у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества кристаллической формы по любому из пп. 1-3 или фармацевтической композиции по любому из пп. 5-8, где форма рака выбрана из группы, состоящей из рака легких, рака молочной железы, рака толстой и прямой кишки, рака почки, рака поджелудочной железы, рака головы, рака шеи, наследственной папиллярной почечноклеточной карциномы, гепатоцеллюлярной карциномы, возникающей в детском возрасте, или рака желудочно-кишечного тракта.
RU2018106101A 2015-07-20 2016-07-20 Кристаллическая форма малеата конденсированного пиридинового производного и способы ее применения RU2712280C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2015084414 2015-07-20
CNPCT/CN2015/084414 2015-07-20
PCT/CN2016/090613 WO2017012539A1 (en) 2015-07-20 2016-07-20 Crystalline form of fused pyridine derivative's maleate and uses thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018106101A3 RU2018106101A3 (ru) 2019-08-20
RU2018106101A RU2018106101A (ru) 2019-08-20
RU2712280C2 true RU2712280C2 (ru) 2020-01-28

Family

ID=57834951

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018106101A RU2712280C2 (ru) 2015-07-20 2016-07-20 Кристаллическая форма малеата конденсированного пиридинового производного и способы ее применения

Country Status (12)

Country Link
US (1) US10577364B2 (ru)
EP (1) EP3292115B1 (ru)
JP (1) JP6721617B2 (ru)
KR (1) KR20180030026A (ru)
CN (1) CN108026070B (ru)
AU (1) AU2016297395B2 (ru)
BR (1) BR112017028577A2 (ru)
CA (1) CA2990752C (ru)
ES (1) ES2769124T3 (ru)
RU (1) RU2712280C2 (ru)
TW (1) TWI615392B (ru)
WO (1) WO2017012539A1 (ru)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006014325A2 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
WO2006116713A1 (en) * 2005-04-27 2006-11-02 Amgen Inc. Substituted amide derivatives as protein kinase inhibitors
WO2010045095A1 (en) * 2008-10-14 2010-04-22 Ning Xi Compounds and methods of use
WO2012006960A1 (en) * 2010-07-14 2012-01-19 Zhejiang Beta Pharma Inc. NOVEL FUSED HETEROCYCLIC DERIVATIVES USEFUL AS c-MET TYROSINE KINASE INHIBITORS
WO2014000713A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-03 Zhejiang Beta Pharma Incorporation NOVEL FUSED PYRIDINE DERIVATIVES USEFUL AS c-MET TYROSINE KINASE INHIBITORS

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006014325A2 (en) * 2004-07-02 2006-02-09 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
WO2006116713A1 (en) * 2005-04-27 2006-11-02 Amgen Inc. Substituted amide derivatives as protein kinase inhibitors
EA013231B1 (ru) * 2005-04-27 2010-04-30 Амген Инк. Замещенные амидные производные в качестве ингибиторов протеинкиназы
WO2010045095A1 (en) * 2008-10-14 2010-04-22 Ning Xi Compounds and methods of use
RU2011119478A (ru) * 2008-10-14 2012-11-27 Нин Си Соединения и способы применения
WO2012006960A1 (en) * 2010-07-14 2012-01-19 Zhejiang Beta Pharma Inc. NOVEL FUSED HETEROCYCLIC DERIVATIVES USEFUL AS c-MET TYROSINE KINASE INHIBITORS
WO2014000713A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-03 Zhejiang Beta Pharma Incorporation NOVEL FUSED PYRIDINE DERIVATIVES USEFUL AS c-MET TYROSINE KINASE INHIBITORS

Also Published As

Publication number Publication date
JP6721617B2 (ja) 2020-07-15
ES2769124T3 (es) 2020-06-24
CN108026070A (zh) 2018-05-11
CA2990752A1 (en) 2017-01-26
JP2018524315A (ja) 2018-08-30
AU2016297395B2 (en) 2019-01-17
CN108026070B (zh) 2021-01-01
TWI615392B (zh) 2018-02-21
KR20180030026A (ko) 2018-03-21
US10577364B2 (en) 2020-03-03
EP3292115A1 (en) 2018-03-14
EP3292115A4 (en) 2018-11-21
US20180186788A1 (en) 2018-07-05
CA2990752C (en) 2020-03-10
BR112017028577A2 (pt) 2018-09-04
TW201710259A (zh) 2017-03-16
WO2017012539A1 (en) 2017-01-26
RU2018106101A3 (ru) 2019-08-20
RU2018106101A (ru) 2019-08-20
EP3292115B1 (en) 2019-12-25
AU2016297395A1 (en) 2017-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107922425B (zh) 制备parp抑制剂、结晶形式的方法及其用途
AU2017325641B2 (en) Tyrosine kinase inhibitor and application thereof
EP3502103B1 (en) Crystal form, salt type of substituted 2-hydro-pyrazole derivative and preparation method therefor
EP2516403A1 (en) Quinoline derivatives used as pet imaging agents
JP7365904B2 (ja) （ｓ）－［２－クロロ－４－フルオロ－５－（７－モルホリン－４－イルキナゾリン－４－イル）フェニル］－（６－メトキシ－ピリダジン－３－イル）メタノールの固体形態
TW201219393A (en) Compound useful as a c-Met inhibitor
CN113444073B (zh) 吗啉基喹唑啉类化合物的晶型ⅲ、其制备方法及应用
RU2712280C2 (ru) Кристаллическая форма малеата конденсированного пиридинового производного и способы ее применения
CN111247143B (zh) 可用作蛋白激酶抑制剂的吡啶并喹唑啉衍生物
TWI535724B (zh) 埃克替尼磷酸鹽的新晶型及其用途
CN109134429B (zh) 酞嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及用途
WO2018141296A1 (en) Protein tyrosine kinase modulators salt, crystallographic forms, and uses thereof
RU2684278C1 (ru) Фумарат пиридиламина и его кристаллы
CN111848677B (zh) 一种alk激酶抑制剂化合物的晶型、制备方法及应用
WO2023155760A1 (zh) 一种药物组合物及所含活性成分化合物的制备方法
WO2022247885A9 (zh) 三并杂环类化合物的结晶和盐及其应用
WO2022171117A1 (zh) 含氮稠杂环化合物的盐、晶型及其制备方法、药物组合物和用途
BR112015030751B1 (pt) Formas polimórficas de icotinib e usos das mesmas
JP2023510932A (ja) アザインドール誘導体の結晶形及びその応用
CN115246843A (zh) 一类十四元稠环衍生物及其应用
CN116964056A (zh) 稠合吡啶酮类化合物盐型、晶型及其应用
TW201512203A (zh) 埃克替尼馬來酸鹽的晶型及其用途