CN109134429B - 酞嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及用途 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及酞嗪酮类化合物、其制备方法、药物组合物及用途。
背景技术
据世界卫生组织的统计,目前全世界已经有20亿人感染过乙型肝炎病毒(HBV),并且大约有3.5-4.0亿人属于慢性感染。每年大约有100万人因感染乙肝病毒而死于肝硬化、肝功能代谢不全、肝癌等并发症。因此,乙型肝炎病毒感染仍是一种严重危害公众健康的世界性疾病。
目前,干扰素和核苷类抗乙肝病毒药是治疗乙型肝炎病毒感染的两种主要手段。但是干扰素存在耐受性差、不良反应多、费用昂贵等缺点;而目前已上市的6种核苷类药物(拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡恩、替比夫定、替诺福韦和克拉夫定)均作用于乙型肝炎病毒的逆转录酶,在长期治疗中会产生不同程度的耐药性和副作用,大大限制了这类药物的应用。
因此,研究和开发更多作用于新靶点、新机制及全新结构母核的非核苷类小分子抗乙型肝炎病毒药物日益迫切,是目前药物化学领域研究的热点,且具有十分重要的理论、经济和社会意义。
发明内容
本发明提供一种以酞嗪酮为母核结构的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明提供以下技术方案:
一种式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药:
其中,
R为Cl或者CN;
R1、R2各自独立地为H;
A为杂芳基;
R3表示一个或多个取代基,所述取代基各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂链烃基、任选取代的烷氧基、烷酰氧基、-(CH2)n+1R5、-N(R6)-(CH2)n(R5);
R4表示一个或多个取代基,所述取代基各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、烷酰氧基;
R5、R6各自独立地选自H、羟基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烷氧基、烷酰氧基、烷基磺酰基、烷酰基、烷氧酰基、任选取代的杂环基、-N(Q1)(Q2);
可选地,R5、R6各自独立地选自H、羟基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烷氧基、烷酰氧基、任选取代的杂环基、-N(Q1)(Q2);
所述“任选取代的”基团中,取代基选自卤素、羟基、烷基、羟基烷基、环烷基、烷氧基、烷酰基、烷氧基烷氧基、烷氧酰基、羧基、杂环基、-N(Q1)(Q2);
可选地,所述“任选取代的”基团中,取代基选自卤素、羟基、烷基、环烷基、烷氧基、烷酰基、杂环基、-N(Q1)(Q2);
其中,
n为选自0至10的整数;
Q1、Q2各自独立地为H、烷基或烷氧酰基;
可选地,Q1、Q2各自独立地为H、烷基;
优选地:
R3表示1个、2个或3个取代基;
R4表示1个或2个取代基;
所述“杂芳基”为含有1-3个选自N、O和S中的杂原子的5-10元杂芳基,可选地为含有1-2个选自N、O和S中的杂原子的6-10元杂芳基,可选地,所述杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、萘啶基或喹啉基;
所述“卤素”包括氟、氯、溴和碘;
所述“烷基”、“卤代烷基”、“烷基磺酰基”、“烷氧酰基”、“烷氧基烷氧基”中所含的烷基为C1-C18直链或支链烷基,可选地,所述烷基为C1-C7直链或支链烷基,可选地,所述烷基为C1-C5直链或支链烷基,可选地,所述烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基,1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基、2,2,3-三甲基丁基;可选地,所述“卤代烷基”包括三氟甲基;
所述“烷氧基”为C1-C6直链或支链烷氧基,可选地,所述烷氧基为C1-C5直链或支链烷氧基,可选地,所述烷氧基为C1-C3直链或支链烷氧基,可选地,所述烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基;
所述“烷酰氧基”为直链或支链C1-C6烷酰氧基,可选地,包括包括乙酰氧基;
所述“环烷基”为C3-C6环烷基,可选地,所述环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基;
所述“杂环基”中的杂环结构为环上含有1个、2个或3个选自N、O、S的杂原子的饱和或不饱和的、3-10元单环或多环非芳香环结构,可选地,所述杂环基为环上含有N原子的3-6元饱和环,可选地,所述杂环基为环上含有1-2个选自N、O的杂原子的4-6元非芳香环结构,可选地,所述杂环基包括四氢吡咯环、四氢噻吩环或四氢呋喃环;
所述“杂链烃基”中的杂链烃结构为C1-C7饱和或不饱和的、链上含1-3个选自N、O的杂原子的直链或支链的杂链结构,可选地,所述杂链烃基为C1-C5饱和或不饱和的、链上含1-3个选自N、O的杂原子的直链或支链杂链烃结构,可选地,所述杂链烃基为C1-C5饱和或不饱和的、链上含1-3个O的直链或支链杂链烃结构;
所述“烷酰基”为C1-C6直链或支链烷酰基,可选地,所述烷酰基包括甲酰基、乙酰基;
n为选自0至5的整数,可选地,n为0、1、2、3或4。
任选地,所述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中的任意一个或多个氢被氘替代;任选地,R1、R2所代表的氢各自独立地被氘替代;任选地,R3所表示的一个或多个取代基中的任意一个或多个氢被氘替代;任选地,R3所表示的一个或多个H、烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的杂链烃基、-(CH2)n+1R5中的任意一个或多个氢被氘替代。
可选地,上述的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中:
R为Cl或者CN;
R1、R2各自独立地为H或D;
A为吡啶基、嘧啶基或吡嗪基;
R3表示一个或多个取代基,所述取代基各自独立地选自H、D、卤素、氰基、羟基、三氟甲基、任选被一个或多个D取代的甲基、羟甲基、任选被一个或多个D取代的甲氧基甲基、乙酰氧甲基、任选被一个或多个D取代的甲氧基、甲氧乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、叔丁基氨基、环丙基氨基、环氧丙基氨基、乙酰氨基、氧杂环丁基氨基、甲氧甲氨基、甲氧乙氨基、甲氧丙氨基、乙氧乙氨基、乙氧丙氨基、甲氧羰基乙氨基、甲氧羰基丙氨基、乙氧羰基甲氨基、乙氧羰基乙氨基、乙氧羰基丙氨基、羟基乙氨基、羟基丙氨基、羟基丁氨基、环丁基氨基、吖丁啶基、N,N-二甲胺基甲胺基、N,N-二甲胺基乙胺基、N,N-二甲胺基丙胺基、N,N-二甲胺基丁胺基、叔丁氧酰氨基丁氨基、5-吗啉基甲基、乙氨基乙氨基、乙氨基丙氨基、乙氨基丁氨基、甲氧基乙氧基乙氧基乙氨基、乙氧基乙氧基乙氨基、叔丁氧羰基乙氨基、叔丁氧羰基丙氨基、叔丁氧羰基甲氧基乙氨基、羧基乙氨基、羧基丙氨基、羧基甲氧基乙氨基、6-吗啉甲基、6-(四氢呋喃)甲氨基、甲磺酰基乙氨基、(2,2-二甲基-[1,3]-二氧杂环戊烷-4-基)-甲氨基、2,3-二羟基丙基氨基、2-羟基丙氨基、三氟甲基乙氨基;
可选地,R3表示一个或多个取代基,所述取代基各自独立地选自H、D、卤素、氰基、三氟甲基、任选被一个或多个D取代的甲基、羟甲基、任选被一个或多个D取代的甲氧基甲基、乙酰氧甲基、任选被一个或多个D取代的甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、叔丁基氨基、环丙基氨基、环氧丙基氨基、乙酰氨基、氧杂环丁基氨基、甲氧甲氨基、环丁基氨基、吖丁啶基、N,N-二甲胺基甲胺基、N,N-二甲胺基乙胺基、6-吗啉甲基、6-(四氢呋喃)甲氨基;
R4表示一个或多个取代基,所述取代基各自独立地选自H、卤素、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基。
可选地,上述的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其中,所述式I化合物选自下式I-I至I-V之一所示的结构的化合物:
其中,R、R1、R2、R3、R4的定义同上;
优选地,在通式I-I中:R1、R2各自独立地为H或D;R3表示一个或多个取代基,优选表示1、2或3个取代基,所述取代基各自独立地选自H、D、卤素、氰基、任选被一个或多个D取代的C1-C5直链或支链烷基、三氟甲基、C3-C6环烷基、任选被一个或多个D取代的任意碳原子被O原子替代的C1-C5直链或支链烷基、任选被一个或多个D取代的C1-C5直链或支链烷氧基、含有1-2个N原子的3-6元饱和杂环基、任选被一个或多个D取代的-(CH2)n+1R5、-N(R6)-(CH2)n(R5);其中,n为0、1、2、3或4;R5、R6各自独立地为H、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、C3-C6环烷基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、有1-2个选自N、O的杂原子的4-6元非芳香性杂环基或者为被1-2个选自甲基、乙基取代基取代的氨基;
优选地,在通式I-II中:R1、R2各自独立地为H或D;R3表示1或2个取代基,所述取代基各自独立地选自H、卤素、氰基、三氟甲基、任选被一个或多个D取代的C1-C7直链或支链烷基、任选被一个或多个D取代的C1-C6直链或支链烷氧基、-N(R6)-(CH2)n(R5);其中,n为0、1、2、3或4;R5、R6各自独立地为H、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基;
优选地,在通式I-III中:R1、R2各自独立地为H或D;R3表示1或2个取代基,所述取代基各自独立地选自H、D、卤素、氰基、三氟甲基、任选被一个或多个D取代的C1-C7直链或支链烷基、任选被一个或多个D取代的C1-C6直链或支链烷氧基或-N(R6)-(CH2)n(R5);其中,n为0、1、2、3或4;R5、R6各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基;
优选地,在通式I-IV中:R1、R2各自独立地为H或D;R3表示一个或多个取代基,优选表示1、2或3个取代基,所述取代基各自独立地选自H、D、卤素、氰基、羟基、三氟甲基、C3-C6环烷基、任选被一个或多个D取代的C1-C5直链或支链烷基、任选被一个或多个D取代的任意碳原子被O原子替代的C1-C5直链或支链烷基、任选被一个或多个D取代的C1-C5直链或支链烷氧基、含有N原子的3-6元饱和杂环基(优选含有一个氮原子的3-6元饱和杂环基)、任选被一个或多个D取代的-(CH2)n+1R5、-N(R6)-(CH2)n(R5);其中,n为0、1、2、3或4;R5、R6各自独立地为H、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、C3-C6环烷基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基甲氧基、羧基、羧基甲氧基、有1-2个选自N、O的杂原子的4-6元非芳香性杂环基、或者为被1-2个选自甲基、乙基、叔丁氧羰基的取代基取代的氨基、甲磺酰基、2,2-二甲基-[1,3]-二氧杂环戊烷-4-基、2,3-二羟基丙基、2-羟基丙基、三氟甲基乙基;
可选地,在通式I-IV中:R1、R2各自独立地为H或D;R3表示一个或多个取代基,优选表示1、2或3个取代基,所述取代基各自独立地选自H、D、卤素、氰基、三氟甲基、C3-C6环烷基、任选被一个或多个D取代的C1-C5直链或支链烷基、任选被一个或多个D取代的任意碳原子被O原子替代的C1-C5直链或支链烷基、任选被一个或多个D取代的C1-C5直链或支链烷氧基、含有N原子的3-6元饱和杂环基(优选含有一个氮原子的3-6元饱和杂环基)、任选被一个或多个D取代的-(CH2)n+1R5、-N(R6)-(CH2)n(R5);其中,n为0、1、2、3或4;R5、R6各自独立地为H、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、C3-C6环烷基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、有1-2个选自N、O的杂原子的4-6元非芳香性杂环基或者为被1-2个选自甲基、乙基取代基取代的氨基;
优选地,在通式I-V中:R表示Cl或者CN;R1、R2各自独立地为H或D;R3表示一个或多个取代基,优选表示1、2或3个取代基,所述取代基各自独立地选自H、D、卤素、氰基、羟基、三氟甲基、C3-C6环烷基、任选被一个或多个D取代的C1-C5直链或支链烷基、任选被一个或多个D取代的任意碳原子被O原子替代的C1-C5直链或支链烷基、任选被一个或多个D取代的C1-C5直链或支链烷氧基、含有N原子的3-6元饱和杂环基、任选被一个或多个D取代的-(CH2)n+ 1R5、-N(R6)-(CH2)n(R5);其中,n为0、1、2、3或4;R4表示一个或多个取代基,优选表示1或2个取代基,所述取代基各自独立地选自H、卤素、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基;R5、R6各自独立地为H、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、C3-C6环烷基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基甲氧基、羧基、羧基甲氧基、有1-2个选自N、O的杂原子的4-6元非芳香性杂环基、或者为被1-2个选自甲基、乙基取代基取代的氨基、甲磺酰基、2,2-二甲基-[1,3]-二氧杂环戊烷-4-基、2,3-二羟基丙基、2-羟基丙基、三氟甲基乙基。
可选地,在通式I-V中:R表示Cl或者CN;R1、R2各自独立地为H或D;R3表示一个或多个取代基,优选表示1、2或3个取代基,所述取代基各自独立地选自H、D、卤素、氰基、三氟甲基、C3-C6环烷基、任选被一个或多个D取代的C1-C5直链或支链烷基、任选被一个或多个D取代的任意碳原子被O原子替代的C1-C5直链或支链烷基、任选被一个或多个D取代的C1-C5直链或支链烷氧基、含有N原子的3-6元饱和杂环基、任选被一个或多个D取代的-(CH2)n+1R5、-N(R6)-(CH2)n(R5);其中,n为0、1、2、3或4;R4表示一个或多个取代基,优选表示1或2个取代基,所述取代基各自独立地选自H、卤素、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基;R5、R6各自独立地为H、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、C3-C6环烷基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、有1-2个选自N、O的杂原子的4-6元非芳香性杂环基或者为被1-2个选自甲基、乙基取代基取代的氨基。
可选地,上述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其特征在于:
所述式I化合物包括式I化合物的一种或多种光学异构体、对映异构体、非对映异构体或消旋体混合物;
可选地,所述药学上可接受的盐包括式I化合物的阴离子盐和阳离子盐;可选地,所述药学上可接受的盐包括式I化合物的碱金属的盐、碱土金属的盐、铵盐;可选地,所述碱金属包括钠、钾、锂、铯,所述碱土金属包括镁、钙、锶;可选地,所述药学上可接受的盐包括式I化合物与有机碱形成的盐;可选地,所述有机碱包括三烷基胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲氨基吡啶、二甲基苯胺、N-烷基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷;可选地,所述三烷基胺包括三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙胺;可选地,所述N-烷基吗啉包括N-甲基吗啉;可选地,所述药学上可接受的盐包括式I化合物与酸形成的盐;可选地,所述酸包括无机酸、有机酸;可选地,所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸;可选地,所述有机酸包括甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、枸橼酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、谷氨酸、双羟萘酸;
可选地,所述溶剂化物为式I化合物与药学上可接受的溶剂形成的配合物;可选地,所述药学上可接受的溶剂包括水,乙醇,乙酸,N,N-二甲基甲酰胺,二甲基亚砜;优选地,所述药学上可接受的溶剂为水。
所述前药是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。本发明中的前药形式不做特别限定,只要其在体内经酶或化学作用释放具有活性的原药,从而发挥预期的药理作用即可,可以是载体前体药物或生物前体。
可选地,上述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,其特征在于,所述式I化合物为下列化合物之一:
本发明还提供制备上述的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法,其特征在于,所述式I化合物的制备方法包括以下路线之一的步骤:
路线1:
化合物a-1通过Suzuki偶联反应制得化合物I,
其中:R、R1、R2、R3、R4、A的定义同上;
路线2:
化合物b-1和化合物b-2通过亲核取代反应制得化合物I,
其中:R、R1、R2、R3、R4、A的定义同上。
可选地,上述的制备方法包括以下路线之一的步骤:
路线1:
通式H1所示的化合物,水解后得到通式H2所示的化合物,通式H2所示的化合物与对氯苄氯H3进行亲核取代反应得到通式H4所示的化合物,最后在金属催化剂或者碱的作用下,通过Suzuki偶联反应,得到通式H5所示的酞嗪酮类化合物;
其中,R4为H,R、R1、R2、R3、A的定义与上述的定义相同;
路线2:
通式H6所示的化合物先被制备成通式H7所示的格式试剂,后与邻苯二甲酸酐加成反应得到通式H8所示的化合物,通式H8所示的化合物与水合肼关环得到通式H9所示的化合物,通式H9所示的化合物与对氯苄氯进行亲核取代反应得到通式10所示的化合物;
其中R、R1、R2、R3、R4的定义与上述的定义相同,但R4不为H。
优选地,上述方法中,所述的水解反应在酸性或者碱性条件下在溶剂中进行;所述酸为选自醋酸、盐酸、硫酸、三氟乙酸中的一种或多种;所述碱为选自氢氧化钾、氢氧化钠、乙酸钾、乙酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种或多种;所述溶剂为选自乙醇、甲醇、水、乙酸中的一种或多种。
优选地,上述方法中,所述的亲核取代反应在碱存在下在溶剂中进行;所述碱优选为碳酸钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠或氢氧化钠中的一种或多种;所述溶剂优选为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中的一种或多种。
优选地,上述方法中,所述的Suzuki偶联反应在溶剂中,在金属催化剂、碱及配体存在下在加热条件下进行;所述溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、甲苯或1,4-二氧六环,所述加热条件为加热回流或者用微波加热;所述碱优选为碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种;所述金属催化剂优选为醋酸钯、Pd(PPh3)4或Pd(dppf)2Cl2中的一种或多种;所述配体优选为三苯基膦、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、联萘二苯基膦、2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯和2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯中的一种或多种。
优选地,上述方法中,上述制备的格式试剂可为镁盐、铁盐、铜盐、锌盐和锂盐。
上述的式I化合物的药学上可接受的盐可以通过将是式I化合物溶于用相应的酸饱和的醇溶液中进行反应而制备,例如:将式I所示的酞嗪酮类化合物溶于HCl饱和的甲醇溶液,室温搅拌30分钟,将溶剂蒸干,即制得相应的式I化合物的盐酸盐。
本发明还提供一种药物组合物,其包含治疗有效量的上述的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药中的一种或多种以及任选存在的药学上可接受的载体。
上述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体,例如:稀释剂,如水等;填充剂,如淀粉、蔗糖等;粘合剂,如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮;湿润剂,如甘油;崩解剂,如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠;吸收促进剂,如季铵化合物;表面活性剂,如十六烷醇;吸附载体,如高岭土和皂粘土;润滑剂,如滑石粉、硬脂酸钙和硬脂酸镁、和聚乙二醇等。另外,还可以在上述药物组合物中加入其它辅剂,如香味剂和甜味剂等。
上述的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,或药物组合物可以通过口服、直肠或肠外给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时,可以将其制成常规的固体制剂,如片剂、粉剂、粒剂、胶囊等,或制成液体制剂,如水或油悬浮剂,或其它液体制剂,如糖浆等;用于肠外给药时,可将其制成注射用的溶液、水或油性悬浮剂等。
本发明还提供上述的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,或者上述的药物组合物在制备预防和/或治疗乙型肝炎疾病的药物中的用途。
本发明还提供上述的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,或者上述的药物组合物在制备乙型肝炎病毒抑制剂中的用途。
本发明还提供上述的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,或者上述的药物组合物在制备抑制病毒复制的药物中的用途,所述病毒包括甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、流感病毒、腺病毒、艾滋病毒、疱疹病毒、人乳头瘤病毒。
本发明还提供一种预防和/或治疗乙型肝炎疾病的方法,包括施用有效量的上述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,或者上述的药物组合物。
本发明还提供一种抑制乙型肝炎病毒的方法,包括施用有效量的上述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,或者上述的药物组合物。
本发明还提供一种抑制病毒复制的方法,包括施用有效量的上述式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药,或者上述的药物组合物。所述病毒包括甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、流感病毒、腺病毒、艾滋病毒、疱疹病毒、人乳头瘤病毒。
根据一方面的具体实施方式,化合物通过干扰病毒RNA的核壳体化来发挥抗病毒活性,其在细胞水平上具有高效的抑制HBV DNA复制的活性,对HepG2.2.15细胞的生长毒性较小。
根据一方面的具体实施方式,化合物具有较好的肝脏靶向性,能在肝脏稳定存在并富集,是有效的乙型肝炎病毒抑制剂。
附图说明
图1是测试实施例2的非变形琼脂糖凝胶电泳图,其中,capsid表示衣壳体,Capsid-associated HBV DNA表示衣壳体相关HBV DNA,Control表示对照。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是,此处所描述的具体实施方式仅用于示例性地对本发明进行说明,并不用于限制本发明。
在以下实施例中,核磁共振氢谱用BrukerAMX-400型、Gemini-300型或AMX–600型核磁共振仪记录,化学位移δ的单位为ppm。比旋光度由Perkin-Elmer241型自动旋光仪测定,所用微波为CEM-discovery微波反应器。柱层析用硅胶(200-300目)为青岛海洋化工分厂生产。薄层层析使用GF254高效板,为烟台化工研究所生产。制备型薄层层析板由中国科学院上海药物研究所制备,固定相采用GF254(HG/T2354-92)硅胶和羧甲基纤维素钠(800-1200)制备,分别为青岛海洋化工有限公司和中国医药(集团)上海化学试剂公司生产。如无特别标注,所有溶剂均为分析纯试剂,所用试剂均购自国药集团化学试剂有限公司。采用碘、紫外荧光等方法显色。减压蒸除有机溶剂在旋转蒸发仪中进行。
实施例1:
化合物I-1的合成路线如下所示:
步骤a:
将3,6-二氯酞嗪(10g,50.3mmol)溶于醋酸(150mL)中,120℃回流6小时,TLC监测反应完全后,停止反应并将反应液冷却至室温,减压旋蒸除去醋酸得到白色固体2(8.5g,94%)。
步骤b:
将酞嗪酮2(1.0g,5.5mmol)溶于DMF(70mL)中,依次加入对氯苄氯(1.1g,6.6mmol)和Cs2CO3(2.1g,6.6mmol)。反应体系在50℃下搅拌5小时后,TLC监测反应完全。向反应溶液中加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL),有机层依次用水(100mL x 4)和饱和食盐水(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥半个小时后浓缩得粗产物,该粗产物用柱层析(PE:EA=100:0~10:1)分离纯化得白色固体3(1.5g,88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49–8.44(m,1H),8.02–7.99(m,1H),7.88(dtd,J=16.4,7.3,1.4Hz,2H),7.50–7.43(m,2H),7.34–7.30(m,2H),5.34(s,2H).MS(ESI):305.1[M+H]+.
步骤c:
将3(100mg,0.33mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)的混合溶剂中,再依次加入吡啶-4-硼酸(52.9mg,0.43mmol)、Pd(PPh3)4(76.0mg,0.033mmol)和K3PO4(139mg,0.66mmol)。N2置换3次后100℃反应过夜。次日TLC监测反应完全后将反应体系冷却至室温。减压旋蒸除去溶剂后,将残余物用乙酸乙酯萃取(30mL)溶解,有机层依次用水(30mL x 3)和饱和食盐水(30mL)洗涤后用无水硫酸钠干燥、浓缩得粗产物,该粗产物用柱层析分离纯化得产物I-1(92mg,81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(dd,J=4.5,1.7Hz,2H),7.66(dd,J=4.5,1.7Hz,2H),7.58(dt,J=8.1,2.0Hz,1H),7.44–7.40(m,2H),7.34(d,J=1.3Hz,1H),7.46–7.40(m,2H),7.33–7.27(m,2H),5.36(s,2H).
以与实施例1相同的方法制备如下化合物:
实施例2
化合物I-24的合成路线如下所示:
步骤a:
将对氯苯甲醛(1g,7.1mmol)溶于无水甲醇(50mL)中,加入NaBD4(360mg,8.5mmol),室温搅拌1小时后,旋干溶剂。残余物溶于乙酸乙酯(100mL)和水(100mL),有机层依次用水(100mL x 4)和饱和食盐水(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥半个小时后浓缩得粗产物,该粗产物用柱层析分离纯化得白色固体5(0.9g,90%)。
步骤b:
将5(500mg,3.5mmol)溶于甲苯(20mL)中,依次加入三乙胺(2mL,14mmol)和甲磺酰氯(0.32mL,4.2mmol),室温搅拌2小时后,旋转蒸干溶剂。残余物溶于乙酸乙酯(100mL)和水(100mL),有机层依次用水(100mL x 4)和饱和食盐水(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥半个小时后浓缩得粗产物。
将上步粗产物(500mg,2.3mmol)溶于DMF(40mL)中,依次加入6-氯酞嗪酮(化合物2)(407mg,2.3mmol)和Cs2CO3(750mg,2.3mmol)。反应体系在50℃下搅拌5小时后,TLC监测反应完全。向反应溶液中加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL),有机层依次用水(100mL x 4)和饱和食盐水(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥半个小时后浓缩得粗产物,该粗产物用柱层析分离纯化得白色固体6(490mg,70%)。
步骤c:
将6(100mg,0.33mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)的混合溶剂中,再依次加入2-氟-6-甲基吡啶-3-硼酸(52.9mg,0.43mmol)、Pd(PPh3)4(76.0mg,0.033mmol)和K3PO4(139mg,0.66mmol)。N2置换3次后100℃反应过夜。次日TLC监测反应完全后将反应体系冷却至室温。减压旋蒸除去溶剂后,将残余物用乙酸乙酯萃取(30mL)溶解,有机层依次用水(30mL x 3)和饱和食盐水(30mL)洗涤后用无水硫酸钠干燥、浓缩得粗产物,该粗产物用柱层析分离纯化得产物I-24(84mg,75%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56–8.47(m,1H),7.80(tdd,J=8.9,8.3,4.5Hz,3H),7.47(dd,J=9.0,2.6Hz,3H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),7.26(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),5.41(s,1H),2.65(s,3H).
以与实施例2相同的方法制备如下化合物:
实施例3
化合物V-1的合成路线如下所示:
步骤a:
将对2-氟-3-溴-6-甲基吡啶(500mg,2.6mmol)溶于无水THF(50mL)中,加入镁条(126mg,5.2mmol),N2置换3次,室温搅拌1小时后加入4-氟邻苯二甲酸酐(474mg,2.8mmol)的THF溶液,室温反应过夜。次日旋转蒸干溶剂,残余物溶于乙酸乙酯(100mL)和水(100mL),有机层依次用水(100mL x 4)和饱和食盐水(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥半个小时后浓缩得粗产物,该粗产物用柱层析分离纯化得白色固体7(0.6g,80%)。
步骤b:
7(0.6g,2.1mmol)溶于无水乙醇(30mL)中,加入85%水合肼(79μL),回流5小时。旋干溶剂得粗产物8(384mg,67%)。
步骤c:
将上步粗产物(300mg,1.1mmol)溶于DMF(40mL)中,依次加入卤代物(1.3mmol)和Cs2CO3(429mg,1.3mmol)。反应体系在50℃下搅拌5小时后,TLC监测反应完全。向反应溶液中加入乙酸乙酯(100mL)和水(100mL),有机层依次用水(100mL x 4)和饱和食盐水(100mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥半个小时后浓缩得粗产物,该粗产物用柱层析分离纯化得白色晶体V-1(327mg,75%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),7.98(s,1H),7.82(s,1H),7.54(s,1H),7.47(s,1H),7.35(d,J=35.0Hz,4H),4.87(s,2H),2.68(s,3H).
以与实施例3相同的方法制备如下化合物:
实施例4:
步骤a:
将IV-5(150mg,0.4mmol)溶于无水乙醇(10mL)中,加入2-甲氧基乙胺(0.35mL,4mmol),回流反应过夜。次日旋转蒸干溶剂,残余物溶于乙酸乙酯(50mL)和水(50mL),有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥半个小时后浓缩得粗产物,该粗产物用柱层析分离纯化得白色固体IV-26(0.9g,52%),1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.52–8.47(m,1H),7.83–7.76(m,2H),7.67–7.52(m,7H),6.43(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),5.49(s,2H),5.26(d,J=6.1Hz,1H),3.72–3.53(m,4H),3.43(s,3H).。
步骤b:
IV-26(80mg,0.19mmol)溶于无水乙腈(10mL)中,加入N-氯代丁二酰亚胺(25mg,0.19mmol),回流5小时。旋干溶剂得粗产物,粗产物用柱层析分离纯化得白色固体IV-27(73m g,85%)。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.52–8.45(m,1H),7.85–7.77(m,2H),7.66–7.61(m,3H),7.59–7.56(m,3H),5.71(t,J=5.4 Hz,1H),5.47(s,2H),3.76–3.69(m,2H),3.63(dd,J=5.3,4.2 Hz,2H),3.44(s,3H).
测试实施例1:实施例中制得的化合物对乙型肝炎病毒DNA复制能力的影响
1、实验材料
1.1筛选体系
稳定转染全长HBV的人肝癌细胞HepG2.2.15细胞株(中科院上海药物研究所提供)
1.2实验仪器
培养箱(ThermoForma3111);酶标仪(Molecular Devices Spectra Max 190);电子天平;显微镜;生物安全柜(Heal Force safe15);离心机(Eppendorf Centrifuge5810R);Real-Time PCR(FASTA GEN-DNA fast2000)
1.3实验药物和试剂
阳性药及配置:拉米夫定(3TC),由中科院上海药物研究所药物化学组合成,用DMEM/High Glucose培养液(Dulbecco’s modified Eagle’s medium,Hyclone公司)配置成40mM储液待用。
其他溶液及配置:
DMEM/High Glucose培养液:Dulbecco’s modified Eagle’s medium 1×(Hyclone公司)磷酸盐缓冲液(PBS,pH7.3,1L):NaCl,8.0g;Na2HPO4,1.16g;KH2PO4,0.2g;KCl:0.2g;
MTT溶液:MTT(Sigma公司),用PBS配制成5mg/ml;
2、实验方法
2.1细胞培养
HepG2.2.15细胞按常规方法培养传代。利用的培养基为DMEM,内含有10%(v/v)牛血清及选择抗生素G418,在37℃,5%CO2的培养箱中培养8天(第4天换液)。
2.2待测化合物及阳性药的配制
待测化合物用DMSO配置成40mM的储备液,含10%HycloneTMFetal Bovine Serum的DMEM培养液配成指定最高浓度的溶液并稀释;阳性药为拉米夫定,同样以含10%HycloneTMFetal Bovine Serum的DMEM培养液配成指定浓度。
2.3MTT测定细胞毒性
HepG2.2.15细胞以5×103细胞/孔接种于96孔板,按上述方法在药物作用下培养八天,取出上清200μl后加入MTT溶液,培养4h后加入裂解液,培养12h后用酶标仪测定OD570,与对照孔的吸光度进行比较,计算存活细胞百分比,并计算出致半数细胞毒性所需浓度CC50。
2.4细胞培养上清中HBV DNA含量的测定
HepG2.2.15细胞经不同浓度的化合物作用8天(第4天换液)后,吸取培养上清,采用实时PCR(Real-time PCR)法定量检测上清中成熟病毒粒子内含有的HBV DNA。
1)收96孔板上清DNA,200μl每孔,将复孔均收集至同一个EP管中,4000rcf*5min离心,取上清;
3)加入200乙醇,涡旋使其完全混匀;
5)将DNeasy Mini spin column置于新的2ml废液收集管,加入500μl Buffer AW1(Qiagen,Blood&Tissue Kit),6000rcf*1min离心,弃去上清;
6)将DNeasy Mini spin column置于新的2ml废液收集管,加入500μl BufferAW2,(Qiagen,Blood&Tissue Kit)20000rcf*3min离心,弃去上清;
7)将DNeasy Mini spin column置于新的1.5ml EP管内,吸取50μl Buffer AE(Qiagen,Blood&Tissue Kit)直接加入DNeasy Mini spin column的膜上,在室温放置5min,6000rcf*1min离心洗脱膜上的DNA,弃去DNeasy Mini spin column,收集DNA样品至-20℃。
实时PCR检测上清HBV DNA(乙型肝炎病毒核酸定量检测试剂盒,达安基因)
1)标准曲线:1e7-1e4IU/ml,1μl上样,设置一个空白孔,以检测反应体系是否污染;
2)按顺序加DNA样品1μl;
3)加入酶及反应缓冲液:先将两管反应液加入酶中,混匀之后稍微离心置于冰上,在上样后加入酶反应液19μl,加入时确保不触碰到DNA样品造成污染;
4)贴上封膜,离心;
5)PCR反应:
第一阶段:93℃,2min
第二阶段:10个循环
第一步:93℃,45s
第二步:55℃,1min
第三阶段:45个循环
第一步:93℃,30s
第二步:55℃,45s
样品:20μl
检测:在完成第三阶段的第二步(55℃,45s)后收集数据。
2.8数据处理
采用Origin软件对实验数据进行统计,计算IC50
实验结果:
实验结果如表1所示。
表1:实施例的式I化合物对HepG2.2.15细胞的毒性和抑制HBV DNA的活性
注:CC50为实施例的化合物对HepG2.2.15细胞的生长的影响,半数(50%)致死浓度。
IC50为实施例的化合物对乙肝病毒DNA复制的抑制达半数(50%)时的浓度。
从测试结果可以看出,实施例的化合物的IC50均小于10μM,在细胞水平上都具有高的抑制HBV DNA复制的活性,且对HepG2.2.15细胞的生长毒性较小。
测试实施例2:实施例中制得的化合物对乙型肝炎病毒核壳体包装的影响
非变性琼脂糖凝胶电泳
1×106个细胞,打散,加入100μL细胞裂解液(50mM Tris-HCl pH 7.5,1mM EDTA,0.5%Nonidet P-40),冰上裂解15min,每隔5min涡旋一次,以确保细胞裂解充分。4℃,10000×g离心10min,去细胞核和细胞碎片。取20μL细胞裂解液加入1.2%或1.8%的琼脂糖凝胶得胶孔中,70V,4℃电泳2.5h。样品做双份。电泳结束后,采用虹吸法转膜过夜。一份样品转移至硝酸纤维素膜(AmershamTMHybond-ECL,GE)上,采用Western blot方法,用抗HBcAg抗体(Abcam)检测核壳体;另一份样品用变性液(1.5M NaCl,0.5M NaOH)进行凝胶原位变性45min,中和液(1.5M NaCl,1M Tris-HCl pH 7.4)中和45min,转移至尼龙膜(AmershamTMHybond-N+,GE)上,后续采用Southern blot方法,用HBV特异性探针检测核壳体内的核酸水平。结果见图1。
从图1结果上来看,化合物I-11、I-26、I-10、I-9、I-24、I-3、I-12均能诱导产生一类电泳迁移速率较快的异常的核壳体,且核壳体内乙型肝炎病毒DNA的含量显著减少,验证了化合物通过干扰病毒核壳体组装来发挥抗乙型肝炎病毒活性。
测试实施例3:实施例中制得的化合物在小鼠中的组织分布
1.样品前处理方法
取血浆和组织样品:10μL至1.5mL离心管中,加入100μL内标溶液(5.00ng/mL维拉帕米和50.0ng/mL格列本脲乙腈溶液),涡旋60秒后离心3分钟(离心力12000rpm);取上清液75μL移至装有等体积水的96孔进样板上,振荡混匀后进样分析,进样量均为10μL。
2.标准曲线及质控样品制备
内标:精密称取维拉帕米和格列本脲标准品适量用二甲亚砜(DMSO)溶解并稀释,摇匀,配制成质量浓度为2000μg/mL的储备液,稀释成浓度为5.00ng/mL和50.0ng/mL的内标工作液。
储备液:精密称取化合物适量,用DMSO配制成2.00mg/mL储备液。
工作液:储备液按梯度稀释后获得各浓度梯度。在45.0μL空白大鼠血浆和空白组织中加入5.00μL的对照品标准曲线工作液。然后按照“样品处理方法”项所述方法处理。
3.受试物制剂配制
给药溶液:精密称取一定量的化合物,按照:2.5%DMSO+97.5%(0.5%MC)比例配制成2.00mg/mL乳白色混悬溶液。
每只动物每次异氟烷麻醉后通过眼眶取血约0.1mL血液和肝,EDTAK2抗凝,PO组采集时间点为:给予受试物后1h,3h,8h,血液样本采集后通过分析,采用对比化合物I-70和I-88,结果如下表2所示。
表2:实施例化合物和对比化合物在小鼠不同组织中的平均药物浓度(po 10mg/kg)
注:aBLQ表示含量低于仪器的最低检测限。
从表2的测试结果来看,实施例的化合物的代谢性质(即在肝脏中的代谢稳定性)要远优于对比化合物。化合物I-10,I-11,IV-5,IV-15在小鼠中具有较好的肝脏靶向性,能在肝脏稳定存在并富集,而在血浆中的含量较低。
实施例的化合物通过干扰病毒RNA的核壳体化来发挥抗病毒活性,其在细胞水平上具有高效的抑制HBV DNA复制的活性,对HepG2.2.15细胞的生长毒性较小,而且具有较好的肝脏靶向性,能在肝脏稳定存在并富集,是有效的乙型肝炎病毒抑制剂。
以上详细描述了本发明的优选实施方式,但是,本发明并不限于上述实施方式中的具体细节,在本发明的技术构思范围内,可以对本发明的技术方案进行多种简单变型,这种简单变型均属于本发明的保护范围。
Claims (34)
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐:
其中,
R为Cl或者CN;
R1、R2各自独立地为H;
A为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、萘啶基或喹啉基;
R3表示1个、2个或3个取代基,所述取代基各自独立地选自H、卤素、氰基、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、任选取代的杂链烃基、-(CH2)n+1R5、-N(R6)-(CH2)n(R5);
R3表示取代的杂链烃基时,所述杂链烃基上的取代基选自烷氧酰基、烷氧基、羧基、羟基或卤素;
R4表示1个或2个取代基,所述取代基各自独立地选自H、卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基;
-(CH2)n+1R5中,R5为选自羟基、烷酰氧基、杂环基;
-N(R6)-(CH2)n(R5)中,n为0时,R5、R6各自独立地选自H、烷酰基、环烷基、杂环基;n不为0时,R6为H、R5选自烷基磺酰基或任选取代的杂环基,所述杂环基上的取代基为烷基;
其中,
n为选自0至10的整数;
所述“卤素”为氟、氯、溴和碘;
所述“烷基”、“卤代烷基”、“烷基磺酰基”、“烷氧酰基”中所含的烷基为C1-C18直链或支链烷基;
所述“烷氧基”为C1-C6直链或支链烷氧基;
所述“烷酰氧基”为直链或支链C1-C6烷酰氧基;
所述“环烷基”为C3-C6环烷基;
所述“杂环基”中的杂环结构为环上含有1个、2个或3个选自N、O、S的杂原子的饱和或不饱和的、3-10元单环或多环非芳香环结构,
所述“杂链烃基”中的杂链烃结构为C1-C7饱和或不饱和的、链上含1-3个选自N、O的杂原子的直链或支链的杂链结构,
所述“烷酰基”为C1-C6直链或支链烷酰基,
任选地,R1、R2所代表的氢各自独立地被氘替代;任选地,R3所表示的1个、2个或3个取代基中的任意一个或多个氢被氘替代;
2.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,其中:R3所表示的1个、2个或3个H、烷基、任选取代的杂链烃基、-(CH2)n+1R5中的任意一个或多个氢被氘替代。
3.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,其中:所述“烷基”、“卤代烷基”、“烷基磺酰基”、“烷氧酰基”中所含的烷基为C1-C7直链或支链烷基。
4.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,其中:“烷基”、“卤代烷基”、“烷基磺酰基”、“烷氧酰基”中所含的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基,1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、新戊基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基、2,2,3-三甲基丁基。
5.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,其中:所述“卤代烷基”为三氟甲基。
6.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,其中:所述烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基。
7.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,其中:所述烷酰氧基为乙酰氧基。
8.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,其中:所述环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
9.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,其中:所述杂环基为环上含有N原子的3-6元饱和环。
10.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,其中:所述杂环基为环上含有1-2个选自N、O的杂原子的4-6元非芳香环结构。
11.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,其中:所述杂环基为四氢吡咯环、四氢噻吩环或四氢呋喃环。
12.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,其中:所述烷酰基为甲酰基、乙酰基。
13.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,其中:n为选自0至5的整数。
14.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,其中:n为0、1、2、3或4。
15.根据权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,其中:
R为Cl或者CN;
R1、R2各自独立地为H或D;
A为吡啶基、嘧啶基或吡嗪基;
R3表示1个、2个或3个取代基,所述取代基各自独立地选自H、D、卤素、氰基、羟基、三氟甲基、任选被一个或多个D取代的甲基、羟甲基、任选被一个或多个D取代的甲氧基甲基、乙酰氧甲基、任选被一个或多个D取代的甲氧基、甲氧乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、叔丁基氨基、环丙基氨基、环氧丙基氨基、乙酰氨基、氧杂环丁基氨基、甲氧甲氨基、甲氧乙氨基、甲氧丙氨基、乙氧乙氨基、乙氧丙氨基、甲氧羰基乙氨基、甲氧羰基丙氨基、乙氧羰基甲氨基、乙氧羰基乙氨基、乙氧羰基丙氨基、羟基乙氨基、羟基丙氨基、羟基丁氨基、环丁基氨基、吖丁啶基、N,N-二甲胺基甲胺基、N,N-二甲胺基乙胺基、N,N-二甲胺基丙胺基、N,N-二甲胺基丁胺基、叔丁氧酰氨基丁氨基、5-吗啉基甲基、乙氨基乙氨基、乙氨基丙氨基、乙氨基丁氨基、甲氧基乙氧基乙氧基乙氨基、乙氧基乙氧基乙氨基、叔丁氧羰基乙氨基、叔丁氧羰基丙氨基、叔丁氧羰基甲氧基乙氨基、羧基乙氨基、羧基丙氨基、羧基甲氧基乙氨基、6-吗啉甲基、甲磺酰基乙氨基、(2,2-二甲基-[1,3]-二氧杂环戊烷-4-基)-甲氨基、2,3-二羟基丙基氨基、2-羟基丙氨基、三氟甲基乙氨基;
R4表示1个或2个取代基,所述取代基各自独立地选自H、卤素、甲基、甲氧基、氰基、三氟甲基。
16.根据权利要求15所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,其中:R3表示1个、2个或3个取代基,所述取代基各自独立地选自H、D、卤素、氰基、三氟甲基、任选被一个或多个D取代的甲基、羟甲基、任选被一个或多个D取代的甲氧基甲基、乙酰氧甲基、任选被一个或多个D取代的甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、叔丁基氨基、环丙基氨基、环氧丙基氨基、乙酰氨基、氧杂环丁基氨基、甲氧甲氨基、环丁基氨基、吖丁啶基、N,N-二甲胺基甲胺基、N,N-二甲胺基乙胺基、6-吗啉甲基。
18.下式I-I至I-V之一所示的结构的化合物或其药学上可接受的盐:
在通式I-I中:R1、R2各自独立地为H或D;R3表示1个、2个或3个取代基,所述取代基各自独立地选自H、D、卤素、氰基、任选被一个或多个D取代的C1-C5直链或支链烷基、三氟甲基、C3-C6环烷基、任选被一个或多个D取代的任意碳原子被O原子替代的C1-C5直链或支链烷基、任选被一个或多个D取代的C1-C5直链或支链烷氧基、含有1-2个N原子的3-6元饱和杂环基、任选被一个或多个D取代的-(CH2)n+1R5、-N(R6)-(CH2)n(R5);其中,n为0、1、2、3或4;R5、R6各自独立地为H、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、C3-C6环烷基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、有1-2个选自N、O的杂原子的4-6元非芳香性杂环基或者为被1-2个选自甲基、乙基的取代基取代的氨基;
在通式I-II中:R1、R2各自独立地为H或D;R3表示1或2个取代基,所述取代基各自独立地选自H、D、卤素、氰基、三氟甲基、任选被一个或多个D取代的C1-C7直链或支链烷基、任选被一个或多个D取代的C1-C6直链或支链烷氧基、-N(R6)-(CH2)n(R5);其中,n为0、1、2、3或4;R5、R6各自独立地为H、卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或异丁基;
在通式I-III中:R1、R2各自独立地为H或D;R3表示1或2个取代基,所述取代基各自独立地选自H、D、卤素、氰基、三氟甲基、任选被一个或多个D取代的C1-C7直链或支链烷基、任选被一个或多个D取代的C1-C6直链或支链烷氧基或-N(R6)-(CH2)n(R5);其中,n为0、1、2、3或4;R5、R6各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基;
在通式I-IV中:R1、R2各自独立地为H或D;R3表示1个、2个或3个取代基,所述取代基各自独立地选自H、D、卤素、氰基、羟基、三氟甲基、C3-C6环烷基、任选被一个或多个D取代的C1-C5直链或支链烷基、任选被一个或多个D取代的任意碳原子被O原子替代的C1-C5直链或支链烷基、任选被一个或多个D取代的C1-C5直链或支链烷氧基、含有N原子的3-6元饱和杂环基、任选被一个或多个D取代的-(CH2)n+1R5、-N(R6)-(CH2)n(R5);其中,n为0、1、2、3或4;R5、R6各自独立地为H、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、C3-C6环烷基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基甲氧基、羧基、羧基甲氧基、有1-2个选自N、O的杂原子的4-6元非芳香性杂环基、或者为被1-2个选自甲基、乙基、叔丁氧羰基的取代基取代的氨基、甲磺酰基、2,2-二甲基-[1,3]-二氧杂环戊烷-4-基、2,3-二羟基丙基、2-羟基丙基、三氟甲基乙基;
在通式I-V中:R表示Cl或者CN;R1、R2各自独立地为H或D;R3表示1个、2个或3个取代基,所述取代基各自独立地选自H、D、卤素、氰基、羟基、三氟甲基、C3-C6环烷基、任选被一个或多个D取代的C1-C5直链或支链烷基、任选被一个或多个D取代的任意碳原子被O原子替代的C1-C5直链或支链烷基、任选被一个或多个D取代的C1-C5直链或支链烷氧基、含有N原子的3-6元饱和杂环基、任选被一个或多个D取代的-(CH2)n+1R5、-N(R6)-(CH2)n(R5);其中,n为0、1、2、3或4;R4表示1或2个取代基,所述取代基各自独立地选自H、卤素、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基;R5、R6各自独立地为H、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、C3-C6环烷基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基甲氧基、羧基、羧基甲氧基、有1-2个选自N、O的杂原子的4-6元非芳香性杂环基、或者为被1-2个选自甲基、乙基取代基取代的氨基、甲磺酰基、2,2-二甲基-[1,3]-二氧杂环戊烷-4-基、2,3-二羟基丙基、2-羟基丙基、三氟甲基乙基。
19.根据权利要求18所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,其中,在通式I-V中:在通式I-IV中:R1、R2各自独立地为H或D;R3表示1个、2个或3个取代基,所述取代基各自独立地选自H、D、卤素、氰基、三氟甲基、C3-C6环烷基、任选被一个或多个D取代的C1-C5直链或支链烷基、任选被一个或多个D取代的任意碳原子被O原子替代的C1-C5直链或支链烷基、任选被一个或多个D取代的C1-C5直链或支链烷氧基、含有N原子的3-6元饱和杂环基、任选被一个或多个D取代的-(CH2)n+1R5、-N(R6)-(CH2)n(R5);其中,n为0、1、2、3或4;R5、R6各自独立地为H、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、C3-C6环烷基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、有1-2个选自N、O的杂原子的4-6元非芳香性杂环基、或者为被1-2个选自甲基、乙基取代基取代的氨基。
20.根据权利要求18所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,其中,在通式I-V中:R表示Cl或者CN;R1、R2各自独立地为H或D;R3表示1个、2个或3个取代基,所述取代基各自独立地选自H、D、卤素、氰基、三氟甲基、C3-C6环烷基、任选被一个或多个D取代的C1-C5直链或支链烷基、任选被一个或多个D取代的任意碳原子被O原子替代的C1-C5直链或支链烷基、任选被一个或多个D取代的C1-C5直链或支链烷氧基、含有N原子的3-6元饱和杂环基、任选被一个或多个D取代的-(CH2)n+1R5、-N(R6)-(CH2)n(R5);其中,n为0、1、2、3或4;R4表示1或2个取代基,所述取代基各自独立地选自H、卤素、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基;R5、R6各自独立地为H、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、C3-C6环烷基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、有1-2个选自N、O的杂原子的4-6元非芳香性杂环基或者为被1-2个选自甲基、乙基取代基取代的氨基。
22.根据权利要求1-21任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:
所述药学上可接受的盐为所述化合物的阴离子盐或阳离子盐。
23.根据权利要求1-21任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:所述药学上可接受的盐为所述化合物的碱金属的盐、碱土金属的盐、铵盐。
24.根据权利要求23所述化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:所述碱金属为钠、钾、锂、铯,所述碱土金属为镁、钙、锶。
25.根据权利要求1-21任一项所述化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:所述药学上可接受的盐为所述化合物与有机碱形成的盐。
26.根据权利要求25所述化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:所述有机碱为三烷基胺、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲氨基吡啶、二甲基苯胺、N-烷基吗啉、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。
27.根据权利要求26所述化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:所述三烷基胺为三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙胺;所述N-烷基吗啉为N-甲基吗啉。
28.根据权利要求1-21任一项所述化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:所述药学上可接受的盐为所述化合物与酸形成的盐。
29.根据权利要求28所述化合物或其药学上可接受的盐,其特征在于:所述酸为无机酸、有机酸;所述无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸;所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、枸橼酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、谷氨酸、双羟萘酸。
31.一种药物组合物,其包含治疗有效量的权利要求1至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐中的一种或多种以及任选存在的药学上可接受的载体。
32.权利要求1至29中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,或者权利要求31所述的药物组合物在制备预防和/或治疗乙型肝炎疾病的药物中的用途。
33.权利要求1至29中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,或者权利要求31所述的药物组合物在制备乙型肝炎病毒抑制剂中的用途。
34.权利要求1至29中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐,或者权利要求31所述的药物组合物在制备抑制病毒复制的药物中的用途,所述病毒为甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、流感病毒、腺病毒、艾滋病毒、疱疹病毒、人乳头瘤病毒。
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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GR01 | Patent grant | ||
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