JP7012822B2 - フタラジノン系化合物、その製造方法、医薬組成物及びその使用 - Google Patents
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Description
Rが、Cl又はCNであり、
R1、R2が、それぞれ独立してHであり、
Aが、ヘテロアリール基であり、
R3が、一つ又は複数の置換基を表し、前記置換基がそれぞれが独立して、H、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、アルキル基、ハロアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよい複素環基、置換されてもよい複素鎖状炭化水素基、置換されていてもよいアルコキシ基、アルカノイルオキシ基、-(CH2)n+1R5、-N(R6)-(CH2)n(R5)からなる群より選択され、
R4が、一つ又は複数の置換基を表し、前記置換基がそれぞれが独立して、H、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、アルカノイルオキシ基からなる群より選択され、
R5、R6が、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、アルカノイルオキシ基、アルキルスルホニル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基、置換されていてもよい複素環基、-N(Q1)(Q2)からなる群より選択され、
或いは、R5、R6が、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルコキシ、アルカノイルオキシ基、任意に置換された複素環基、-N(Q1)(Q2)からなる群より選択され、
前記「置換されていてもよい」基において、置換基が、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルコキシアルコキシ基、アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、複素環基、-N(Q1)(Q2)からなる群より選択され、
或いは、「置換されていてもよい」基において、置換基が、ハロゲン、ヒドロキシル基、アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アルカノイル基、複素環基、-N(Q1)(Q2)からなる群より選択され、
ここで、
nが、0~10からなる群より選択される整数であり、
Q1、Q2が、それぞれ独立して、H、アルキル基又はアルコキシカルボニル基であり、
或いは、Q1、Q2が、それぞれ独立して、H、アルキル基であってもよく、
好ましくは、
R3が、1、2又は3つの置換基を表し、
R4が、1又は2つの置換基を表し、
前記「ヘテロアリール基」が、N、O及びSからなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~10員のヘテロアリール基であり、N、O及びSからなる群より選択される1~2個のヘテロ原子を含む6~10員のヘテロアリール基であってもよく、前記ヘテロアリール基が、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、フラニル基、インドリル基、アザインドリル基、ナフチジル基、又はキノリニル基を含んでもよく、
前記「ハロゲン」が、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含み、
前記「アルキル基」、「ハロアルキル基」、「アルキルスルホニル基」、「アルコキシカルボニル基」、「アルコキシアルコキシ基」に含まれるアルキル基が、C1~C18直鎖状又は分岐鎖状アルキル基であり、C1~C7直鎖状又は分岐鎖状アルキル基であってもよく、C1~C5直鎖状又は分岐鎖状アルキル基であってもよく、前記アルキル基が、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、sec-ブチル基、n-ペンチル基、1-メチルブチル基、2-メチルブチル基、3-メチルブチル基、イソペンチル基、1-エチルプロピル基、ネオペンチル基、n-ヘキシル基、1-メチルペンチル基、2-メチルペンチル基、3-メチルペンチル基、イソヘキシル基、1,1-ジメチルブチル基、2,2-ジメチルブチル基、3,3-ジメチルブチル基、1,2-ジメチルブチル基、1,3-ジメチルブチル基、2,3-ジメチルブチル基、2-エチルブチル基、n-ヘプチル基、2-メチルヘキシル基、3-メチルヘキシル基、2,2-ジメチルペンチル基、3,3-ジメチルペンチル基、2,3-ジメチルペンチル基、2,4-ジメチルペンチル基、3-エチルペンチル基、2,2,3-トリメチルブチルを含んでもよく、前記「ハロアルキル」が、トリフルオロメチル基を含んでもよく、
前記「アルコキシ基」が、C1~C6直鎖状又は分岐鎖状アルコキシ基であり、前記アルコキシ基が、C1~C5直鎖状又は分岐鎖状アルコキシ基であってもよく、前記アルコキシ基が、C1~C3直鎖状又は分岐鎖状アルコキシ基であってもよく、前記アルコキシ基が、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、t-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、n-ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチル基、n-ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、3-メチルペンチルオキシ基を含んでもよく、
前記「アルカノイルオキシ基」が、C1~C6直鎖状又は分岐鎖状アルカノイルオキシ基であり、アセトキシ基を含んでもよく、
前記「シクロアルキル基」が、C3~C6シクロアルキル基であり、前記シクロアルキル基が、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を含んでもよく、
前記「複素環基」における複素環構造が、環内にN、O、Sからなる群より選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含む飽和若しくは不飽和の3~10員の単環式又は多環式の非芳香族環構造であり、前記複素環基が、環内にN原子を含む3~6員飽和環であってもよく、前記複素環基が、環内にN、Oからなる群より選択される1~2個のヘテロ原子を含む4~6員非芳香族環構造であってもよく、前記複素環基が、ピロリジン環、テトラヒドロチオフェン環、テトラヒドロフラン環を含んでもよく、
前記「複素鎖状炭化水素基」における複素鎖状炭化水素構造が、鎖内にN、Oからなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を含む飽和若しくは不飽和のC1~C7直鎖状又は分岐鎖状の複素鎖状構造であり、前記複素鎖状炭化水素基が、鎖内にN、Oからなる群より選択される1~3個のヘテロ原子を含む飽和若しくは不飽和のC1~C5直鎖状又は分岐鎖状の複素鎖状構造であってもよく、前記複素鎖状炭化水素基が、鎖内に1~3個のOを含む飽和若しくは不飽和のC1~C5直鎖状又は分岐鎖状の複素鎖状構造であってもよく、
前記「アルカノイル基」が、C1~C6直鎖状又は分岐鎖状のアルカノイル基であり、前記アルカノイル基が、ホルミル基、アセチル基を含んでもよく、
nが、0~5からなる群より選択される整数であり、nが、0、1、2、3又は4であってもよい。
Rが、Cl又はCNであり、
R1、R2が、それぞれ独立して、H又はDであり、
Aが、ピリジル基、ピリミジニル基又はピラジニル基であり、
R3が、一つ又は複数の置換基を表し、前記置換基がそれぞれが独立して、H、D、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、1つ又は複数のDで置換されてもよいメチル基、ヒドロキシメチル基、1つ又は複数のDで置換されてもよいメトキシメチル基、アセトキシメチル基、1つ又は複数のDで置換されてもよいメトキシ基、メトキシエトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、t-ブチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、グリシジルアミノ基、アセチルアミノ基、オキセタニルアミノ基、メトキシメチルアミノ基、メトキシエチルアミノ基、メトキシプロピルアミノ基、エトキシエチルアミノ基、エトキシプロピルアミノ基、メトキシカルボニルエチルアミノ基、メトキシカルボニルプロピルアミノ基、エトキシカルボニルメチルアミノ基、エトキシカルボニルエチルアミノ基、エトキシカルボニルプロピルアミノ基、ヒドロキシエチルアミノ基、ヒドロキシプロピルアミノ基、ヒドロキシブチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、アゼチジニル基、N,N-ジメチルアミノメチルアミノ基、N,N-ジメチルアミノエチルアミノ基、N,N-ジメチルアミノプロピルアミノ基、N,N-ジメチルアミノブチルアミノ基、t-ブトキシカルボニルアミノブチルアミノ基、5-モルホリニルメチル基、エチルアミノエチルアミノ基、エチルアミノプロピルアミノ基、エチルアミノブチルアミノ基、メトキシエトキシエトキシエチルアミノ基、エトキシエトキシエチルアミノ基、t-ブトキシカルボニルエチルアミノ基、t-ブトキシカルボニルプロピルアミノ基、t-ブトキシカルボニルメトキシエチルアミノ基、カルボキシエチルアミノ基、カルボキシプロピルアミノ基、カルボキシメトキシエチルアミノ基、6-モルホリニルメチル基、6-(テトラヒドロフラニル)メチルアミノ基、メタンスルホニルエチルアミノ基、(2,2-ジメチル-[1,3]-ジオキソラン-4-イル)-メチルアミノ基、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ基、2-ヒドロキシプロピルアミノ基、トリフルオロメチルエチルアミノ基からなる群より選択され、
或いは、R3が、一つ又は複数の置換基を表し、前記置換基が、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、1つ又は複数のDで置換されてもよいメチル基、ヒドロキシメチル基、1つ又は複数のDで置換されてもよいメトキシメチル基、アセトキシメチル基、1つ又は複数のDで置換されてもよいメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、t-ブチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、グリシジルアミノ基、アセチルアミノ基、オキセタニルアミノ基、メトキシメチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、アゼチジニル基、N,N-ジメチルアミノメチルアミノ基、N,N-ジメチルアミノエチルアミノ基、6-モルホリニルメチル基、6-(テトラヒドロフラニル)メチルアミノ基からなる群より選択され、
R4が、一つ又は複数の置換基を表し、前記置換基が、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基からなる群より選択される。
前記式Iの化合物は、式Iの化合物の一つ又は複数の光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はラセミ混合物を含み、
前記薬理学的に許容される塩は、式Iの化合物のアニオン塩及びカチオン塩を含んでもよく、前記薬理学的に許容される塩は、式Iの化合物のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩を含んでもよく、前記アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、セシウムを含み、アルカリ土類金属は、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウムを含んでもよく、前記薬理学的に許容される塩は、式Iの化合物と有機塩基との塩を含んでもよく、前記有機塩基は、トリアルキルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、N-アルキルモルホリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン-5、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン-7、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを含んでもよく、前記トリアルキルアミンは、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミンを含んでもよく、前記N-アルキルモルホリンは、N-メチルモルホリンを含んでもよく、前記薬理学的に許容される塩は、式Iの化合物と酸との塩を含んでもよく、前記酸は、無機酸、有機酸を含んでもよく、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸を含んでもよく、前記有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、グルタミン酸、パモ酸を含んでもよく、
前記溶媒和物は、式Iの化合物と薬理学的に許容される溶媒との複合物であってもよく、前記薬理学的に許容される溶媒は、水、エタノール、酢酸、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドを含んでもよく、好ましくは、前記薬理学的に許容される溶媒は、水であることを特徴とする。
スキーム1:
化合物a-1が鈴木カップリング反応により、化合物Iが製造され、
ここで、R、R1、R2、R3、R4、Aの定義は、以上と同じであり、
スキーム2:
化合物b-1と化合物b-2は、求核置換反応により、化合物Iが製造され、
ここで、R、R1、R2、R3、R4、Aの定義は、以上と同じである。
スキーム2:
ここで、R、R1、R2、R3、R4の定義は、以上と同じであり、ただし、R4は、Hではない。
3,6-ジクロロフタラジン(10g、50.3mmol)を、酢酸(150mL)に溶解し、120℃で6時間還流した。反応の完了をTLCにより検知した後、反応を停止し、反応物を室温に冷却し、そしてロータリーエバポレーターで酢酸を減圧留去して、白色固体2(8.5g、94%)が得られた。
フタラジノン2(1.0g、5.5mmol)をDMF(70mL)に溶解し、順次、p-クロロベンジルクロリド(1.1g、6.6mmol)及びCs2CO3(2.1g、6.6mmol)を加えた。反応系を50℃で5時間撹拌した後、反応の完了をTLCにより検知した。反応溶液に、酢酸エチル(100mL)と水(100mL)を加え、有機層を水(100mL×4)及び飽和食塩水(100mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで1/2時間乾燥した後、濃縮して粗生成物が得られた。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィー(PE:EA=100:0~10:1)により単離精製して、白色固体3が得られた(1.5g、88%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 - 8.44 (m, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.88 (dtd, J = 16.4, 7.3, 1.4 Hz, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 2H), 5.34 (s, 2H). MS (ESI): 305.1 [M+H]+.
3(100mg、0.33mmol)を1,4-ジオキサン(20mL)と水(5mL)の混合溶媒に溶解し、次いでピリジン-4-ボロン酸(52.9mg、0.43mmol)、Pd(PPh3)4(76.0mg、0.033mmol)、及びK3PO4(139mg、0.66mmol)を順次に加えた。N2で3回置換した後、100℃で一晩反応した。翌日、反応の完了をTLCにより検知した後、反応系を室温に冷却した。ロータリーエバポレーターで溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸エチル(30mL)で抽出し、溶解し、そして有機層を水(30mL×3)及び飽和食塩水(30mL)で順次洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物が得られた。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離精製して、生成物I-1が得られた(92mg、81%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 4.5, 1.7 Hz, 2H), 7.58 (dt, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.34 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 5.36 (s, 2H).
p-クロロベンズアルデヒド(1g、7.1mmol)を無水メタノール(50mL)に溶解し、NaBD4(360mg、8.5mmol)を加えて、室温で1時間撹拌した後、溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させた。残留物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)に溶解し、有機層を水(100mL×4)及び飽和食塩水(100mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで1/2時間乾燥した後、濃縮して粗生成物が得られた。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離精製して、白色固体5が得られた(0.9g、90%)。
5(500mg、3.5mmol)をトルエン(20mL)に溶解し、トリエチルアミン(2mL、14mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.32mL、4.2mmol)を順次に加えて、室温で2時間撹拌した後、ロータリーエバポレーターで溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)に溶解し、有機層を水(100mL×4)及び飽和食塩水(100mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで1/2時間乾燥した後、濃縮して粗生成物が得られた。
6(100mg、0.33mmol)を1,4-ジオキサン(20mL)と水(5mL)の混合溶媒に溶解し、次いで2-フルオロ-メチルピリジン-3-ボロン酸(52.9mg、0.43mmol)、Pd(PPh3)4(76.0mg、0.033mmol)、及びK3PO4(139mg、0.66mmol)を順次に加えた。N2で3回置換した後、100℃で一晩反応した。翌日、反応の完了をTLCにより検知した後、反応系を室温に冷却した。ロータリーエバポレーターで溶媒を減圧留去した後、残留物を酢酸エチル(30mL)で抽出し、溶解し、そして有機層を水(30mL×3)及び飽和食塩水(30mL)で順次洗浄した。その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗生成物が得られた。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離精製して、生成物I-24が得られた(84mg、75%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 - 8.47 (m, 1H), 7.80 (tdd, J = 8.9, 8.3, 4.5 Hz, 3H), 7.47 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 3H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 2.65 (s, 3H).
2-フルオロ-3-ブロモ-6-メチルピリジン(500mg、2.6mmol)を無水THF(50mL)に溶解し、マグネシウム削り屑(126mg、5.2mmol)を加えた。N2で3回置換し、室温で1時間撹拌した後、4-フルオロフタル酸無水物(474mg、2.8mmol)のTHF溶液を加えて、室温で一晩反応した。翌日、ロータリーエバポレーターで溶媒を減圧留去した、残留物を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)に溶解し、有機層を水(30mL×3)及び飽和食塩水(30mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで1/2時間乾燥した後、濃縮して粗生成物が得られた。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離精製して、白色固体7が得られた(0.6g、80%)。
7(0.6g、2.1mmol)を無水エタノール(30mL)に溶解し、85%ヒドラジン水和物(79μL)を加えて、5時間還流した。ロータリーエバポレーターで溶媒を減圧留去し、粗生成物8が得られた(384mg、67%)。
前記工程の粗生成物(300mg、1.1mmol)をDMF(40mL)に溶解し、ハロゲン化物(1.3mmol)及びCs2CO3(429mg、1.3mmol)を順次に加えた。反応系を50℃で5時間撹拌した後、反応の完了をTLCにより検知した。反応溶液に酢酸エチル(100mL)と水(100mL)を加えて、有機層を水(100mL×4)及び飽和食塩水(100mL)で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで1/2時間乾燥した後、濃縮して粗生成物が得られた。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離精製して、白色結晶V-1が得られた(327mg、75%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (d, J = 35.0 Hz, 4H), 4.87 (s, 2H), 2.68 (s, 3H).
IV-5(150mg、0.4mmol)を無水エタノール(10mL)に溶解し、2-メトキシエチルアミン(0.35mL、4mmol)を加え、還流で一晩反応した。翌日、ロータリーエバポレーターで溶媒を減圧留去した、残留物を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)に溶解し、有機層を飽和食塩水(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで1/2時間乾燥した後、濃縮して粗生成物が得られた。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離精製して、白色固体IV-26が得られた(0.9g、52%)。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.52 - 8.47 (m, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.67 - 7.52 (m, 7H), 6.43 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.26 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.53 (m, 4H), 3.43 (s, 3H).。
IV-26(80mg、0.19mmol)を無水アセトニトリル(10mL)に溶解し、N-クロロスクシンイミド(25mg、0.19mmol)を加えて、5時間還流した。ロータリーエバポレーターで溶媒を減圧留去して、粗生成物が得られた。前記粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより単離精製して、白色固体IV-27が得られた(73mg、85%)。1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.52 - 8.45 (m, 1H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.66 - 7.61 (m, 3H), 7.59 - 7.56 (m, 3H), 5.71 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.76 - 3.69 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 5.3, 4.2 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H).
1.実験材料
1.1 スクリーニングシステム
安定的に全長HBVをトランスフェクトしたヒト肝癌細胞HepG2.2.15細胞株(中国科学院上海薬物研究所から提供)。
インキュベータ(ThermoForma3111);マイクロプレートリーダー(Molecular Devices Spectra Max 190)、電子天秤、顕微鏡、生物学的安全キャビネット(Heal Force safe 15)、遠心分離機(Eppendorf Centrifuge 5810R)、リアルタイムPCR(FASTA GEN-DNA fast2000)
陽性薬及び構成:ラミブジン(3TC)、中国科学院上海薬物研究所薬物化学グループにより合成され、DMEM/高グルコース培地で(ダルベッコ改変イーグル培地、Hyclone社製)40mMストック溶液を調製した。
DMEM/高グルコース培地:ダルベッコ改変イーグル培地1×(Hyclone社製)リン酸緩衝生理食塩水(PBS、pH7.3、1L):NaCl,8.0g;Na2HPO4,1.16g;KH2PO4,0.2g;KCl:0.2g。
MTT溶液:MTT(Sigma社)、PBSで5mg/mLに調製した。
DNA抽出キット:DNeasy(R) Blood&Tissue(Qiagen社)
2.1 細胞培養
従来の方法により、HepG2.2.15細胞を継代培養した。使用された培地は、DMEMであり、10%(v/v)のウシ血清及び選択的抗生物質G418を含み、37℃、5%CO2のインキュベーターで8日間培養した(4日目に培地交換をした)。
試験化合物は、DMSOを含む40mMストック溶液に調製し、10%HycloneTM Fetal Bovine Serumを含むDMEM培地で所定の最高濃度の溶液に調製して、希釈した。陽性薬は、ラミブジンであり、同様に10%HycloneTM Fetal Bovine Serumで所定の濃度に調製した。
HepG2.2.15細胞を96ウェルプレートに5×103細胞/ウェルで播種し、上記の方法により薬剤の作用下で8日間培養し、200μLの上清を取り出した後、MTT溶液を加えた。4時間培養後、溶解物を加えた。12時間培養した後、OD570をマイクロプレートリーダーで測定し、コントロールウェルの吸光度と比較して、生細胞の割合を計算し、半数細胞毒性に必要な濃度CC50を計算した。
HepG2.2.15細胞を異なる濃度の化合物で8日間処理し(4日目に培地を交換した)、培養上清を吸引し、上清中の成熟ウイルス粒子に含まれるHBV DNAをリアルタイムPCR法により定量的に検出した。
2)200上清を取り、1.5mLのEPチューブに加え、20μLのプロテイナーゼKと200μLのBuffer ALを加え(Qiagen、DNeasy(登録商標) Blood&Tissue Kit)、ボルテックスして完全に混合し、56℃で10分間インキュベートした。
3)200エタノールを加え、ボルテックスして完全に混合した。
4)工程3)のすべての液体を2mL廃液回収チューブにおけるDNeasy Mini Spin Column(Qiagen、DNeasy(登録商標)) Blood&Tissue Kit)に加え、6000rcf×1分間で遠心分離し、上清を捨てた。
5)DNeasy Mini Spin Columnを新しい2mL廃液回収チューブに入れ、500μLのBuffer AW1(Qiagen、DNeasy(登録商標) Blood&Tissue Kit)を加えて、6000rcf×1分間で遠心分離し、上清を捨てた。
6)DNeasy Mini Spin Columnを新しい2mL廃液回収チューブに入れ、500μLのBuffer AW2(Qiagen、DNeasy(登録商標) Blood&Tissue Kit)を加えて、20000rcf×3分間で遠心分離し、上清を捨てた。
7)DNeasy Mini Spin Columnを新しい1.5mLのEPチューブに入れ、50μLのBuffer AE(Qiagen、DNeasy(登録商標) Blood&Tissue Kit)を吸出して、そのままDNeasy Mini Spin Columnの膜に加え、室温で5分間放置し、6000rcf×1分間遠心分離して膜上のDNAを抽出し、DNeasy Mini Spin Columnを廃棄し、DNA試料を-20℃で回収した。
2)1μLのDNA試料を順番に加えた。
3)酵素と反応緩衝液の添加:最初に2本のチューブにおける反応液に酵素を加え、均一に混合した後に、軽く遠心分離して氷上において、ロード後に酵素反応溶液19μLを加え、添加する際にDNA試料に汚染しないように触れないことを確保した。
4)シールフィルムを取り付け、遠心分離した。
5)PCR反応:
第一段階:93℃、2分間
第二段階:10サイクル
第1の工程:93℃、45秒間
第2の工程:55℃、1分間
第三段階:45サイクル
第1の工程:93℃、30秒間
第2の工程:55℃、45秒間
試料:20μL
検出:第三段階の第2の工程(55℃、45秒間)の完了後にデータを収集した。
実験データをOriginソフトウェアで統計解析し、IC50を計算した。
実験結果:
実験結果を表1に示した。
非変性アガロースゲル電気泳動
1×106個の細胞を分解して、100μLの細胞溶解液(50mM Tris-HCl、pH7.5、1mM EDTA、0.5%Nonidet P-40)を加え、氷上で15分間溶解し、5分ごとにボルテックスして、細胞溶解を確実にした。4℃、10000×gで10分間遠心して、細胞核と細胞片を除去した。20μLの細胞溶解液を取り、1.2%または1.8%アガロースゲルのゲルウェルに加えて、70V、4℃で2.5時間電気泳動した。試料は二部作製された。電気泳動後、膜をサイフォンで一晩転写した。一方の試料をニトロセルロース膜(AmershamTM Hybond-ECL、GE)に移し、ウエスタンキャプション法を使用して抗HBcAg抗体(Abcam)でキャプシドを検出した。他方の試料を変性液(1.5M NaCl、0.5M NaOH)で45分間のin situゲル変性し、中和溶液(1.5M NaCl、1M Tris-HCl、pH 7.4)で45分間中和し、ナイロン膜(AmershamTM Hybond-N+、GE)に移し、その後にサザンブロット法によりHBV特異的プローブでキャプシド内の核酸レベルを検出した。結果を図1に示した。
1.試料前処理方法
血漿と組織試料を採取した:10μL~1.5mLの遠心管において、100μLの内部標準溶液(5.00ng/mLベラパミルと50.0ng/mLグリベンクラミドアセトニトリル溶液)を加え、60秒間ボルテックスした後、遠心力12000rpmで3分間遠心した。75μLの上清を、等容積の水を含む96ウェルの試料プレートに移し、振動してから試料をロードして解析し、注入量をいずれも10μLにした。
内部標準:適切な量のベラパミル及びグリベンクラミド標準物質を正確に量り、ジメチルスルホキシド(DMSO)で溶解及び希釈し、よく振って濃度2000μg/mLのストック溶液を調製し、5.00ng/mL及び50.0ng/mLの濃度の内部標準作業溶液に希釈した。
投与溶液:一定量の化合物を正確に量り、2.5%DMSO+97.5%(0.5%MC)の比率に従って2.00mg/mLの乳白色懸濁液を調製した。
Claims (13)
- 式Iの化合物、又はその薬理学的に許容される塩、若しくは溶媒和物であって、
R1、R2が、それぞれ独立して、H又はDであり、
Aが、ピリジル基、ピリミジニル基又はピラジニル基であり、
R3が、一つ又は複数の置換基を表し、前記置換基がそれぞれが独立して、H、D、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、1つ又は複数のDで置換されてもよいメチル基、ヒドロキシメチル基、1つ又は複数のDで置換されてもよいメトキシメチル基、アセトキシメチル基、1つ又は複数のDで置換されてもよいメトキシ基、メトキシエトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、t-ブチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、グリシジルアミノ基、アセチルアミノ基、オキセタニルアミノ基、メトキシメチルアミノ基、メトキシエチルアミノ基、メトキシプロピルアミノ基、エトキシエチルアミノ基、エトキシプロピルアミノ基、メトキシカルボニルエチルアミノ基、メトキシカルボニルプロピルアミノ基、エトキシカルボニルメチルアミノ基、エトキシカルボニルエチルアミノ基、エトキシカルボニルプロピルアミノ基、ヒドロキシエチルアミノ基、ヒドロキシプロピルアミノ基、ヒドロキシブチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、アゼチジニル基、N,N-ジメチルアミノメチルアミノ基、N,N-ジメチルアミノエチルアミノ基、N,N-ジメチルアミノプロピルアミノ基、N,N-ジメチルアミノブチルアミノ基、t-ブトキシカルボニルアミノブチルアミノ基、5-モルホリニルメチル基、エチルアミノエチルアミノ基、エチルアミノプロピルアミノ基、エチルアミノブチルアミノ基、メトキシエトキシエトキシエチルアミノ基、エトキシエトキシエチルアミノ基、t-ブトキシカルボニルエチルアミノ基、t-ブトキシカルボニルプロピルアミノ基、t-ブトキシカルボニルメトキシエチルアミノ基、カルボキシエチルアミノ基、カルボキシプロピルアミノ基、カルボキシメトキシエチルアミノ基、6-モルホリニルメチル基、6-(テトラヒドロフラニル)メチルアミノ基、メタンスルホニルエチルアミノ基、(2,2-ジメチル-[1,3]-ジオキソラン-4-イル)-メチルアミノ基、2,3-ジヒドロキシプロピルアミノ基、2-ヒドロキシプロピルアミノ基、トリフルオロメチルエチルアミノ基からなる群より選択され、
R4が、一つ又は複数の置換基を表し、前記置換基が、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチル基、メトキシ基、シアノ基、トリフルオロメチル基からなる群より選択され、
前記薬理学的に許容される塩は、式Iの化合物のアニオン塩又はカチオン塩であり、
前記溶媒和物は、式Iの化合物と薬理学的に許容される溶媒との複合物である、
式Iの化合物、又はその薬理学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。 - 請求項1に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、若しくは溶媒和物であって、
R3が、一つ又は複数の置換基を表し、前記置換基が、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、1つ又は複数のDで置換されてもよいメチル基、ヒドロキシメチル基、1つ又は複数のDで置換されてもよいメトキシメチル基、アセトキシメチル基、1つ又は複数のDで置換されてもよいメトキシ基、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、t-ブチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、グリシジルアミノ基、アセチルアミノ基、オキセタニルアミノ基、メトキシメチルアミノ基、シクロブチルアミノ基、アゼチジニル基、N,N-ジメチルアミノメチルアミノ基、N,N-ジメチルアミノエチルアミノ基、6-モルホリニルメチル基、6-(テトラヒドロフラニル)メチルアミノ基からなる群より選択される、
化合物、又はその薬理学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。 - 化合物、又はその薬理学的に許容される塩、若しくは溶媒和物であって、
前記化合物が以下の式I-I~I-Vで示される構造の化合物から選ばれ、
一般式I-IIでは、R1、R2が、それぞれ独立して、H又はDであり;R3が、1又は2つの置換基を表し、前記置換基が、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、1つ又は複数のDで置換されてもよいC1~C7直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、1つ又は複数のDで置換されてもよいC1~C6直鎖状又は分岐鎖状アルコキシ基、-N(R6)-(CH2)n(R5)からなる群より選択され;nが、0、1、2、3又は4であり;R5、R6が、それぞれ独立して、H、ハロゲン、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、又はイソブチル基であり、
一般式I-IIIでは、R1、R2が、それぞれ独立して、H又はDであり;R3が、1又は2つの置換基を表し、前記置換基が、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、1つ又は複数のDで置換されてもよいC1~C7直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、1つ又は複数のDで置換されてもよいC1~C6直鎖状又は分岐鎖状アルコキシ基、又は-N(R6)-(CH2)n(R5)からなる群より選択され;nが、0、1、2、3又は4であり;R5、R6が、それぞれ独立して、H、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、又はブチル基であり、
一般式I-IVでは、R1、R2が、それぞれ独立して、H又はDであり;R3が、1、2又は3つの置換基を表し、前記置換基が、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、C3~C6シクロアルキル基、1つ又は複数のDで置換されてもよいC1~C5直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、1つ又は複数のDで置換されてもよい任意の炭素原子がO原子で置換されたC1~C5直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、1つ又は複数のDで置換されてもよいC1~C5直鎖状又は分岐鎖状アルコキシ基、N原子を含有する3~6員の飽和複素環基、1つ又は複数のDで置換されてもよい-(CH2)n+1R5、-N(R6)-(CH2)n(R5)からなる群より選択され;nが、0、1、2、3又は4であり;R5、R6が、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、C3~C6シクロアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、アセチル基、アセトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニルメトキシ基、カルボキシ基、カルボキシメトキシ基、N、Oからなる群より選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~6員の非芳香族複素環基、メタンスルホニル基、2,2-ジメチル-[1,3]-ジオキソラン-4-イル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2-ヒドロキシプロピル基、トリフルオロエチル基、又はメチル基、エチル基、t-ブトキシカルボニル基からなる群より選択される1~2つの置換基で置換されたアミノ基であり、
一般式I-Vでは、Rが、Cl又はCNを表し;R1、R2が、それぞれ独立して、H又はDであり;R3が、1、2又は3つの置換基を表し、前記置換基が、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、シアノ基、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、C3~C6シクロアルキル基、1つ又は複数のDで置換されてもよいC1~C5直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、1つ又は複数のDで置換されてもよい任意の炭素原子がO原子で置換されたC1~C5直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、1つ又は複数のDで置換されてもよいC1~C5直鎖状又は分岐鎖状アルコキシ基、N原子を含有する3~6員の飽和複素環基、1つ又は複数のDで置換されてもよい-(CH2)n+1R5、-N(R6)-(CH2)n(R5)からなる群より選択され;nが、0、1、2、3又は4であり;R4が、1又は2つの置換基を表し、前記置換基が、それぞれ独立して、H、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基からなる群より選択され;R5、R6が、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、C3~C6シクロアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシエトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基、アセチル基、アセトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニル基、t-ブトキシカルボニルメトキシ基、カルボキシ基、カルボキシメトキシ基、N、Oからなる群より選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~6員の非芳香族複素環基、メタンスルホニル基、2,2-ジメチル-[1,3]-ジオキソラン-4-イル基、2,3-ジヒドロキシプロピル基、2-ヒドロキシプロピル基、トリフルオロエチル基、又はメチル基、エチル基からなる群より選択される1~2つの置換基で置換されたアミノ基である、
化合物、又はその薬理学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。 - 請求項4に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、若しくは溶媒和物であって、
一般式I-IVでは、R1、R2が、それぞれ独立して、H又はDであり;R3が、1、2又は3つの置換基を表し、前記置換基が、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、C3~C6シクロアルキル基、1つ又は複数のDで置換されてもよいC1~C5直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、1つ又は複数のDで置換されてもよい任意の炭素原子がO原子で置換されたC1~C5直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、1つ又は複数のDで置換されてもよいC1~C5直鎖状又は分岐鎖状アルコキシ基、N原子を含有する3~6員の飽和複素環基、1つ又は複数のDで置換されてもよい-(CH2)n+1R5、-N(R6)-(CH2)n(R5)からなる群より選択され;nが、0、1、2、3又は4であり;R5、R6が、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、C3~C6シクロアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、アセトキシ基、N、Oからなる群より選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~6員の非芳香族複素環基、又はメチル基、エチル基からなる群より選択される1~2つの置換基で置換されたアミノ基であり、
一般式I-Vでは、Rが、Cl又はCNを表し;R1、R2が、それぞれ独立して、H又はDであり;R3が、1、2又は3つの置換基を表し、前記置換基が、それぞれ独立して、H、D、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、C3~C6シクロアルキル基、1つ又は複数のDで置換されてもよいC1~C5直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、1つ又は複数のDで置換されてもよい任意の炭素原子がO原子で置換されたC1~C5直鎖状又は分岐鎖状アルキル基、1つ又は複数のDで置換されてもよいC1~C5直鎖状又は分岐鎖状アルコキシ基、N原子を含有する3~6員の飽和複素環基、1つ又は複数のDで置換されてもよい-(CH2)n+1R5、-N(R6)-(CH2)n(R5)からなる群より選択され;nが、0、1、2、3又は4であり;R4が、1又は2つの置換基を表し、前記置換基が、それぞれ独立して、H、ハロゲン、シアノ基、トリフルオロメチル基、メチル基、エチル基、メトキシ基からなる群より選択され;R5、R6が、それぞれ独立して、H、ヒドロキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、C3~C6シクロアルキル基、メトキシ基、エトキシ基、アセトキシ基、N、Oからなる群より選択される1~2個のヘテロ原子を有する4~6員の非芳香族複素環基、又はメチル基、エチル基からなる群より選択される1~2つの置換基で置換されたアミノ基である、
化合物、又はその薬理学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。 - 請求項1~5のいずれかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、若しくは溶媒和物であって、
前記化合物は、当該化合物の一つ又は複数の光学異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はラセミ混合物を含み、
前記薬理学的に許容される塩は、前記化合物のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩を含み;前記アルカリ金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム、又はセシウムを含み;前記アルカリ土類金属は、マグネシウム、カルシウム、又はストロンチウムを含み;前記薬理学的に許容される塩は、前記化合物と有機塩基により形成される塩を含み;又は、前記薬理学的に許容される塩は、前記化合物と酸により形成される塩を含み;
前記薬理学的に許容される溶媒は、水、エタノール、酢酸、N,N-ジメチルホルムアミド、又はジメチルスルホキシドを含む、
ことを特徴とする化合物、又はその薬理学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。 - 請求項6に記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、若しくは溶媒和物であって、
前記有機塩基は、トリアルキルアミン、ピリジン、キノリン、ピペリジン、イミダゾール、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、ジメチルアニリン、N-アルキルモルホリン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノネン-5、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン-7、又は1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンを含み、
前記酸は、無機酸、又は有機酸を含んでもよく;前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、又は炭酸を含み;前記有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、グルタミン酸、又はパモ酸を含み、
前記薬理学的に許容される溶媒は、水である、
ことを特徴とする化合物、又はその薬理学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。 - 請求項1~8のいずれかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、若しくは溶媒和物の製造方法であって、
前記化合物の製造方法は、以下のスキームのいずれかの工程を含み、
スキーム1:
化合物a-1が鈴木カップリング反応により、化合物Iが製造され、
R、R1、R2、R3、Aの定義は、請求項1~8の対応する定義と同じであり、
スキーム2:
化合物b-1と化合物b-2は、求核置換反応により、化合物Iが製造され、
R、R1、R2、R3、R4、Aの定義は、請求項1~8の対応する定義と同じである、
ことを特徴とする、請求項1~8のいずれかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、若しくは溶媒和物の製造方法。 - 治療的に有効な量の請求項1~8のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、若しくは溶媒和物の中の一種又は多種、及び任意に存在する薬理学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
- B型肝炎疾患を予防及び/又は治療する医薬の製造における、請求項1~8のいずれかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、若しくは溶媒和物、又は請求項10に記載の医薬組成物の使用。
- B型肝炎ウイルス阻害剤の製造における、請求項1~8のいずれかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、若しくは溶媒和物、又は請求項10に記載の医薬組成物の使用。
- A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、インフルエンザウイルス、アデノウイルス、HIV、ヘルペスウイルス、又はヒトパピローマウイルスを含むウイルスの複製を阻害する医薬の製造における、請求項1~8のいずれかに記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、若しくは溶媒和物、又は請求項10に記載の医薬組成物の使用。
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