CN114195777A - 新型fxr小分子激动剂制备及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种FXR(法尼醇X受体)小分子激动剂及其制备方法，结构如式I所示。式中，各取代基的定义如说明书中所述。本发明的化合物具有FXR激动活性高、合成简单、原料易得等优点，能够用于治疗FXR相关疾病的药物。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一类作为FXR激动剂的非甾体化合物的制备和用途。具体而言，涉及一类可作为FXR激动剂的有机小分子化合物及其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物、前药、或其药学上可接受的盐的制备方法以及其在制备治疗FXR相关疾病药物中的应用。
背景技术
类法尼醇X受体(Farnesoid X receptor)是核受体超家族的一员，属于配体依赖的核转录因子，其主要表达于肝脏、肠道、肾脏、胆管等系统；FXR因其可被内源性配体胆汁酸激活,参与胆汁酸代谢与胆固醇代谢等重要环节，故又称胆汁酸受体。FXR可直接参与调节包括脂代谢、糖代谢、炎症、纤维化、肝再生、细胞分化和增殖等生理过程在内的300多个基因的表达。在自然环境中其配体包括初级胆汁酸鹅脱氧胆酸、次级胆酸石胆酸、脱氧胆酸等。如，被内源性配体胆汁酸激活后的FXR在甘油三酯(triglyceride,TG)代谢过程中起着重要作用,FXR可通过调控与TG代谢的关键酶、脂蛋白和相应受体，从而使肝脏及循环血液中TG含量达到稳态平衡。所以，截至目前，已有多个FXR合成型配体分子在肝脏等代谢性疾病应用领域。
FXR激动剂分子在治疗肝脏疾病，如原发性胆汁性肝硬化(primary biliarycirrhosis,PBC),原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC)和非酒精性脂肪肝(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)等方面，已呈现出优异临床效果。至目前，即将最先被批准上市的FXR激动剂分子奥贝胆酸(obeticholic acid,OCA)已被证实可显著改善多种代谢性症状，如降低肝脂肪含量，减少炎症反应和抑制肝纤维化等。但，OCA也日益凸显出诸多临床短板，如引起瘙痒，高密度脂蛋白(high-density lipoproteincholesterol,HDLc)降低，低密度脂蛋白(low-density lipoprotein cholesterol,LDLc)升高等。因此，临床需求方面，急需出现新的临床效果好，毒副作用低的FXR激动剂分子。
此外，有研究证实，FXR与肿瘤的发生发展密切相关。在多种肿瘤中，FXR扮演着抑癌基因的角色。例如，在肝细胞癌和直肠癌中，FXR呈低表达状态，FXR活化后，通过抑制β-catenin的活性，显著抑制肝癌或直肠癌的进展。新近研究表明，在胆管癌中，FXR的激动剂OCA能够显著抑制肝内胆管细胞的增殖、迁移及克隆形成等。
再者，FXR激动剂作可为一种新的抗病毒候选药物，有研究证实，FXR配体能够作为一种新的乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)复制的抑制治疗策略。FXR激动剂可抑制HBV表面抗原合成，抑制HBV DNA和RNA的复制，最重要的是，可抑制HBV cccDNA的产生。在丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)方面，FXR激动剂GW4064可通过间接方式抑制HCV入侵肝组织细胞。所以，FXR的激动剂分子亦具有作为开发抗病毒药物的巨大前景。
综上所述，本领域尚缺乏制备方法简单，抑制效果好的新型FXR激动剂分子。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备方法简单，抑制效果好的新型FXR激动剂分子。
本发明的第一方面，提供了一种通式I所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物、前药，或其药学上可接受的盐。
其中，
Ar选自下组：取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-9元的杂芳环(包括单环或稠合环，含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子)；
R1选自：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的5-9元的杂环(含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子)；
W选自下组：H或D；
V选自下组：H或D；
X选自下组：O或S；
Y选自下组：O、NH或CHR2，其中R2选自下组：H、氘、取代或未取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
Z选自：O、NH、CH2或CHR3，其中R3选自下组：H、氘、取代或未取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子各自独立地被选自下组的取代基所替代：卤素、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、氰基或硝基。
在另一优选例中，所述的R1选自：C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
Y选自：O、NH、CH2或CHR2，其中R2选自下组：氘、取代或未取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
Z选自：O、NH、CH2或CHR3，其中R3选自下组：氘、取代或未取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子各自独立地被选自下组的取代基所替代：氘、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、氰基或硝基。
在另一优选例中，Ar选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-7元的杂芳环(包括单环或稠合环，含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子)。
在另一优选例中，所述的Ar选自取代或未取代的选自下组的基团：苯环、吡啶环、嘧啶环、哒嗪环、嘧啶环、哒嗪环、呋喃环、噻吩环、吡咯环、噻唑环，或咪唑环。
在另一优选例中，所述的R1选自下组：取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的环丙基。
在另一优选例中，所述的Ar为取代或未取代的苯环。
在另一优选例中，所述的Ar选自下组：2,5-二氯苯基、2-甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-三氟甲氧基苯基。
在另一优选例中，所述的Ar选自下组：取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-7元的杂芳环，其中，所述的芳基或杂芳基的取代基选自下组：氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在另一优选例中，所述的R1选自下组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环丙基、环丁基或环戊基。
在另一优选例中，所述的化合物选自下组：
在另一优选例中，所述的式(I)化合物具有如下式所示的结构：
本发明的第二方面，提供了一种制备本发明第一方面的化合物的方法，所述的方法包括：通过选自下组路线一，路线二或路线三所述的方法制备式I化合物：
路线一：
(a')通式X所示的化合物在碱的作用下与与盐酸羟胺反应生成通式XIII所示的化合物；
(b')通式XIII所示的化合物在光气、三光气、羰基二咪唑或者硫羰基二咪唑的作用下反应生成通式I所示的化合物，
其中，Y为O，Z为NH、X为O，R1、Ar、W、V的定义如本发明第一方面所述。
路线二：
(a”)通式XII所示的化合物在碱的作用下与水合肼反应生成通式XIV所示的化合物；
(b”)通式XIV所示的化合物在光气、三光气、羰基二咪唑或者硫羰基二咪唑的作用下反应生成通式I所示的化合物；
其中，Y为NH，Z为O、R1、Ar、W、V、X的定义如本发明第一方面所述。
路线三：
(a”')通式XII所示的化合物与二氯亚砜在微量N,N-二甲基甲酰胺作用下反应成通式XV所示的化合物；
(b”')通式XV所示的化合物在碱的作用下与甘氨酰胺反应生成通式XVI所示的化合物；
(c”')通式XVI所示的化合物在三氯氧磷或三氯硫磷的作用下反应生成通式I所示的化合物；
其中，Y为CH2，Z为NH、R1、Ar、W、V和X的定义如本发明第一方面所述。
在另一优选例中，通式X所示的化合物通过以下步骤制备：
(a)以取代苯甲醛通式II所示的化合物为起始原料在碱的作用下与盐酸羟胺反应得到中间体后用N-氯代丁二酰亚胺(NCS)氯代后成通式III所示的化合物；
(b)然后将通式III所示的化合物在碱的作用下与相应的3-氧代丙酸酯反应得到通式IV所示的化合物；
(c)将通式IV所示的化合物中的酯在还原剂的作用下还原成相应的醇，再进行溴代后生成V所示的化合物，
(d)通式V所示的化合物与VI所示的化合物在碱的作用下反应成通式VII所示的化合物；
(e)通式VII所示的化合物在三氟乙酸的作用下反应得到通式VIII所示的化合物；
(f)通式VIII所示的化合物与IX所示的化合物在碱的作用下反应成通式X所示的化合物；
各式中，R1、Ar、W、V的定义如本发明第一方面所述。
在另一优选例中，通式XII所示的化合物通过以下步骤制备：
(g)通式VIII所示的化合物与XI所示的化合物在碱的作用下反应成通式XII所示的化合物；
各式中，R1、Ar、W、V的定义如本发明第一方面所述。
在另一优选例中，当产物存在光学异构体时，采用对应的光学构型的原料进行制备。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，其包含如本发明第一方面所述的通式I所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物、前药、药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
本发明的第四方面，提供了一种如本发明第一方面所述的通式I所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋体、溶剂合物、前药或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备治疗与FXR活性或表达量相关的疾病或病症的药物组合物。
在另一优选例中，所述的FXR相关疾病选自下组：胆汁酸代谢、糖代谢、脂代谢、炎症、和/或肝脏纤维化过程相关疾病。
在另一优选例中，所述FXR相关疾病为非酒精性脂肪肝(NASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、胆结石、非酒精性肝硬化、乙型肝炎(HBV)、丙型肝炎(HCV)、肝纤维化、胆汁淤积性肝病、高血脂症、高胆固醇血症或糖尿病。
在另一优选例中，所述的药物组合物用作FXR激动剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于降低血清中ALP、ALT、AST、TBA的水平。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于降低肝脏组织中羟脯氨酸的含量。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于下调肝脏组织中α-SMA及Col1α1mRNA表达。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于抑制HBV表面抗原合成，抑制HBV DNA和RNA的复制，抑制HBV cccDNA的产生。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于减少肝脏中胶原含量。
在另一优选例中，所述的药物组合物是通过以下方法制备的：用式I化合物与可药用的辅料(例如赋形剂、稀释剂等)混合，配制成口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂等。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，研发出一类可作为FXR激动剂的非甾体化合物，在分子水平和细胞水平对FXR均有激动能力，研究表明本申请的化合物能够降低血清中ALP、ALT、AST、TBA的水平，降低肝脏组织中羟脯氨酸的含量，下调肝脏组织中á-SMA及Col1á1mRNA表达，减少肝脏中胶原含量，抑制HBV表面抗原合成，抑制HBV DNA和RNA的复制，抑制HBV cccDNA的产生。本发明的化合物具有FXR激动活性高、合成简单、原料易得等优点，能够用于制备用于治疗FXR相关疾病的药物。在此基础上，完成了本发明。
术语
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明中，所述卤素为F、Cl、Br或I。
在本发明中，术语“C1-C6”是指具有1、2、3、4、5或6个碳原子，“C3-C6”是指具有3、4、5或6个碳原子，依此类推。
在本发明中，术语“烷基”表示饱和的线性或支链烃部分，例如术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和已基等；优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在本发明中，术语“烷氧基”表示-O-(C1-C6烷基)基团。例如术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。
在本发明中，术语“环烷基”表示饱和的环状烃基部分，例如术语“C3-C6环烷基”是指在环上具有3至6个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。
在本发明中，术语“环烷氧基”表示环烷基-O-，环烷基如上所述。
在本发明中，术语“芳基”表示包含一个或多个芳环的烃基部分。芳基的例子包括但不限于苯基(Ph)、萘基、芘基、芴基、蒽基和菲基。
在本发明中，术语“杂芳基”表示包含一个或多个具有至少一个杂原子(例如N,O或S)的芳环的部分。杂芳基的例子包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基和吲哚基等。
除非另外说明，本文所述的烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基和杂芳基为取代的和未取代的基团。烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、芳基和杂芳基上可能的取代基包括，但不限于：羟基、氨基、硝基、腈基、卤素、C1-C6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C1-C20杂环烷基、C1-C20杂环烯基、C1-C6烷氧基、芳基、杂芳基、杂芳氧基、C1-C10烷基氨基、C1-C20二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、C1-C10烷基氨磺酰基、芳基氨磺酰基、C1-C10烷基亚氨基、C1-C10烷基磺基亚氨基、芳基磺基亚氨基、巯基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基氨基、氨酰基、氨基硫代酰基、胍基、脲基、氰基、酰基、硫代酰基、酰氧基、羧基和羧酸酯基。另一方面，环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基也可互相稠合。
本发明中，所述取代为单取代或多取代，所述多取代为二取代、三取代、四取代、或五取代。所述二取代就是指具有两个取代基，依此类推。
本发明所述药学上可接受的盐可以是阴离子与式I化合物上带正电荷的基团形成的盐。合适的阴离子为氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲基磺酸根、三氟乙酸根、乙酸根、苹果酸根、甲苯磺酸根、酒石酸根、富马酸根、谷氨酸根、葡糖醛酸根、乳酸根、戊二酸根或马来酸根。类似地，可以由阳离子与式I化合物上的带负电荷的基团形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵离子，例如四甲基铵离子。
在另一优选例中，“药学上可接受的盐”是指式I化合物同选自下组的酸形成的盐类：氢氟酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、胺基磺酸、水杨酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、马来酸、柠檬酸、醋酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、酢浆草酸、丙酮酸、苹果酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、丙二酸、富马酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者式I化合物与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式I化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐。
在另一优选例中，所述的化合物中，Ar、W、V、X、Y、Z和R1中任一个分别为实施例中所述具体化合物中所对应的基团。
本发明的化合物具有不对称中心、手性轴和手性平面，并且可以以外消旋体、R-异构体或S-异构体的形式存在。本领域技术人员能够采用常规技术手段由外消旋体拆分获得R-异构体和/或S-异构体。
制备方法
本发明的通式I所示的化合物的制备方法，合成路线如下：
路线一：
(a')通式X所示的化合物在碱的作用下与与盐酸羟胺反应生成通式XIII所示的化合物；
(b')通式XIII所示的化合物在光气、三光气、羰基二咪唑或者硫羰基二咪唑的作用下反应生成通式I所示的化合物；
其中，Y为O，Z为NH，R1、Ar、W、V、X的定义如前所述。
路线二：
(a”)通式XII所示的化合物在碱的作用下与与水合肼反应生成通式XIV所示的化合物；
(b”)通式XIV所示的化合物在光气、三光气、羰基二咪唑或者硫羰基二咪唑的作
用下反应生成通式I所示的化合物，
其中，Y为NH，Z为O，R1、Ar、W、V、X的定义如前所述。
路线三：
(a”')通式XII所示的化合物与二氯亚砜在微量N,N-二甲基甲酰胺作用下反应成通式XV所示的化合物；
(b”')通式XV所示的化合物在碱的作用下与甘氨酰胺反应生成通式XVI所示的化合物；
(c”')通式XVI所示的化合物在三氯氧磷或三氯硫磷的作用下反应生成通式I所示的化合物，
其中，Y为CH2，Z为NH，R1、Ar、W、V、X的定义如前所述。
在另一优选例中，通式X所示的化合物通过以下步骤制备：
(a)以芳基甲醛通式II所示的化合物为起始原料在碱的作用下与盐酸羟胺反应得到中间体后用N-氯代丁二酰亚胺(NCS)氯代后成通式III所示的化合物；
(b)然后将通式III所示的化合物在碱的作用下与相应的3-氧代丙酸酯反应得到通式IV所示的化合物；
(c)将通式IV所示的化合物中的酯在还原剂的作用下还原成相应的醇，再进行溴代后生成V所示的化合物，
(d)通式V所示的化合物与VI所示的化合物在碱的作用下反应成通式VII所示的化合物；
(e)通式VII所示的化合物在三氟乙酸的作用下反应得到通式VIII所示的化合物；
(f)通式VIII所示的化合物与IX所示的化合物在碱的作用下反应成通式X所示的化合物；
各式中，R1、Ar、W、V的定义如前所述。
在另一优选例中，通式XII所示的化合物通过以下步骤制备：
(g)通式VIII所示的化合物与XI所示的化合物在碱的作用下反应成通式XII所示的化合物；
各式中，R1、Ar、W、V的定义如前所述。
药物组合物及其治疗用途
本发明提供的化合物，可以单独使用，或者将其与可药用的辅料(例如赋形剂、稀释剂等)混合，配制成口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂等。该药物组合物可以按照制药学上常规方法制得。本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的活性成分，以及药学上可接受的载体。
本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的式I化合物。
本发明所述的“活性成分”和药物组合物用于制备治疗FXR相关疾病的药物。本发明
所述的“活性成分”和药物组合物可用作FXR激动剂。在另一优选例中，所述的活性成分可以用于制备预防和/治疗受FXR激动剂调节的疾病的药物。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括5(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他治疗药物(如降血脂药)联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件(如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件)或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
所用仪器及主要实验材料如下：
所用试剂和无水溶剂从中国商业公司购买，除特别说明，均直接使用；1H和13C NMR用BrukerAM-400型和Varian Mercury plus-400型核磁共振仪，质谱采用Agilent6230型质谱仪，及200-300目柱层析硅胶(青岛海洋化工厂)，HSGF254 TLC板(烟台市化工研究院)。
本发明的化合物按照选自以下线路1、线路2和线路3的任一方法，选用合适的起始原料进行制备：
线路1
线路2
线路3
实施例中间体VIII-1合成：
0℃下将碳酸钾水溶液(3N，182mmol)逐滴加入搅拌中的盐酸羟胺(182mmol)的乙醇(100mL)溶液中，2,6-二氯苯甲醛II-1(20g，114mmol)溶于100ml乙醇中，然后加入到羟胺溶液中，将温度升高到90℃，反应两小时。等待混合物冷却到室温然后浓缩至固体。加入水/乙醇(1000mL/100mL)溶液搅拌打碎固体，过滤，50℃下真空干燥过夜，得到化合物中间体(18.4g)。将此中间体溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，在0℃下逐滴加入N-氯代丁二酰亚胺(97mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中，搅拌过夜。将反应液倒入0℃的冰水中，然后用甲基叔丁基醚(每次200mL，共3次)萃取，用饱和食盐水洗涤有机相，浓缩得到粗品。往装有粗品的烧瓶中加入正己烷(600mL)，利用磁子搅拌，过滤，将固体在真空下(30℃)干燥得到中间体III-1(18.3g，收率73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.39(m,2H),7.39–7.33(m,1H)。
将三乙胺(8.2g)加入到3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(82mmol)中，搅拌30分钟。然后冷却到10℃，再将III-1(18.3g，82mmol)的无水乙醇(80mL)溶液逐滴加入其中(内温不超过30℃)，反应在室温下过夜。加入乙酸乙酯(100mL)稀释反应液，用水洗涤，并用乙酸乙酯(每次100mL，共3次)萃取水相。混合有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩。向浓缩物中加入100mL乙醚搅拌，真空下除去溶剂可得到固体产物IV-1(21.6g，收率84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.39(m,2H),7.39–7.33(m,1H),3.72(s,3H),2.21–2.09(m,1H),1.35–1.28(m,2H),1.25–1.18(m,2H)；MS(ESI,m/z)：312[M+H]+。
将IV-1(21.6g，69mmol)溶于四氢呋喃(140mL)中，冷却到0℃，向溶液中缓慢滴加二异丁基氢化铝的甲苯溶液(1.5M,102mL)，反应液在室温下搅拌6h。将反应液缓慢倒入冰水中，并加入1M盐酸水溶液调节pH约等于2，乙酸乙酯(每次100mL，共三次)萃取，浓缩，柱层析得到中间体醇；将此中间体和三苯基膦(59mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中，冷却至0℃，在氮气保护下，逐滴加入四溴化碳(62mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液，室温反应4h。将反应液除去溶剂得到油状物，经柱层析得到中间体V-1(15.3g收率96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49–7.44(m,2H),7.43–7.37(m,1H),4.25(d,J＝1.3Hz,2H),2.21–2.09(m,1H),1.35–1.28(m,2H),1.25–1.18(m,2H)；MS(ESI,m/z)：346[M+H]+。
在0℃下，向内向-N-BOC-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷VI(1.48g，6.5mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中加入叔丁醇钾(6.5mmol)，搅拌30分钟，然后逐滴加入V-1(4.3mmol)的无水四氢呋喃(5mL)溶液，反应8h。向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(每次15mL，共3次)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩，柱层析得到中间体VII-1(1.44g)。将中间体VII-1(1.44g，2.9mmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，冷却至0℃，逐滴加入三氟乙酸(8mL)，室温搅拌3h。在真空下除去溶剂，加入乙酸乙酯(20mL)溶解，用2N氢氧化钠溶液，饱和食盐水洗涤，除去溶剂得到中间体VIII-1(638mg，收率56％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42–7.39(m,2H),7.36–7.31(m,1H),4.27–4.18(m,2H),4.10–3.96(m,2H),3.53(t,J＝4.7Hz,1H),2.16–2.07(m,1H),1.91–1.69(m,6H),1.64(d,J＝14.4Hz,2H),1.26–1.22(m,2H),1.14–1.08(m,2H)；MS(ESI,m/z)：393[M+H]+。
实施例化合物1的合成：
将中间体VIII-1(2.0g，5.1mmol)，碳酸铯(7.6mmol)加入到圆底烧瓶，在氮气保护下加入N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后将五氟苯腈(5.1mmol)逐滴加入到上述反应体系中，60℃加热反应过夜。将反应液冷却到室温，加水，萃取，浓缩，经柱层析得到中间体X-1(2.8g，收率97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.39(m,2H),7.37–7.31(m,1H),4.37(s,2H),4.24(s,2H),3.54(s,1H),2.15–2.10(m,1H),1.97–1.89(m,4H),1.85–1.75(m,4H),1.27–1.23(m,2H),1.16–1.08(m,2H)；MS(ESI,m/z)：566[M+H]+。
将X-1(2.8g，4.9mmol)，盐酸羟胺(11.4mmol)，无水乙醇(15mL)加入到圆底烧瓶中搅拌，缓慢滴加三乙胺(11.4mmol)，加热至80℃反应过夜。冷却至室温，除去溶剂，用二氯甲烷(15mL)溶解，再用水，饱和食盐水洗涤，将有机相浓缩，经硅胶柱层析得到中间体XIII-1(2.04g，收率70％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.38(m,,2H),7.37–7.31(m,1H),4.89(s,2H),4.26–4.19(m,2H),3.55–3.48(m,1H),2.16–2.08(m,1H),1.97–1.87(m,4H),1.83–1.71(m,4H),1.27–1.24(m,2H),1.16–1.08(m,2H)；MS(ESI,m/z)：599[M+H]+。
将XIII-1(0.33g，0.56mmol)，N，N'-羰基二咪唑(0.67mmol)，1,4-二氧六环(2mL)加入圆底烧瓶，然后加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.67mmol)，加热至100℃反应3小时。将反应液冷却至室温，加水(5mL)稀释，用1M盐酸水溶液调节pH约等于3，然后用乙酸乙酯萃取(每次4mL，共3次)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩所得粗品再经硅胶柱层析得到终产物1(0.28g收率81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.33(s,1H),7.47–7.41(m,2H),7.40–7.32(m,1H),4.38(s,2H),4.25(s,2H),3.58–3.51(m,1H),2.17–2.08(m,1H),2.01–1.91(m,4H),1.86–1.75(m,4H),1.29–1.21(m,2H),1.18–1.05(m,2H)；MS(ESI,m/z)：625[M+H]+。
实施例2：
实施例2的制备参考实施例1的操作，从中间体XIII-1出发通过路线1制备得到，合成路线如下：
将XIII-1(0.33g，0.56mmol)，N，N'-硫羰基二咪唑(0.67mmol)，1,4-二氧六环(2mL)加入圆底烧瓶，然后加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.67mmol)，加热至100℃反应3小时。将反应液冷却至室温，加水(5mL)稀释，用1M盐酸水溶液调节pH约等于3，然后用乙酸乙酯萃取(每次4mL，共3次)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩所得粗品再经硅胶柱层析得到终产物2(0.28g收率81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.32(s,1H),7.46–7.41(m,2H),7.40–7.32(m,1H),4.38(s,2H),4.25(s,2H),3.57–3.51(m,1H),2.17–2.08(m,1H),2.01–1.90(m,4H),1.87–1.74(m,4H),1.30–1.19(m,2H),1.18–1.04(m,2H)；MS(ESI,m/z)：641[M+H]+。
实施例3：
实施例3的制备从中间体VIII-1出发通过路线2制备得到，合成路线如下：
将中间体VIII-1(3.0g，7.6mmol)，碳酸铯(11.5mmol)加入到圆底烧瓶，在氮气保护下加入N,N-二甲基乙酰胺(50mL)，然后将五氟苯甲酸甲酯(9.2mmol)逐滴加入到上述反应体系中，60℃加热反应4小时。将反应液冷却到室温，加水，萃取，浓缩，经柱层析得到中间体XII-1(1.7g，收率38％)。MS(ESI,m/z)：599[M+H]+。将该中间体XII-1(1.7g，3.5mmol)加入到加入到圆底烧瓶，在氮气保护下加入无水乙醇(20mL)，然后将水合肼(6mL)缓慢加入到上述反应体系中，90℃加热反应4小时。将反应液冷却到室温，加水，萃取，浓缩，经柱层析得到中间体XIV-1(1.24g，收率73％)。MS(ESI,m/z)：599[M+H]+。将该中间体XIV-1(1.24g，2.1mmol)，N，N'-硫羰基二咪唑(2.5mmol)，1,4-二氧六环(15mL)加入圆底烧瓶，然后加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.5mmol)，加热至100℃反应3小时。将反应液冷却至室温，加水(30mL)稀释，用1M盐酸水溶液调节pH约等于3，然后用乙酸乙酯萃取(每次40mL，共3次)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩所得粗品再经硅胶柱层析得到终产物白色固体3(0.58g收率44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),7.63–7.53(m,3H),4.24(s,br,4H),2.87–2.71(m,1H),2.33–2.32(m,1H),1.97–1.87(m,2H),1.76–1.67(m,6H),1.14–1.07(m,4H)；MS(ESI,m/z)：625[M+H]+。
实施例4：
实施例4的制备参考实施例3的操作，从中间体XII-1出发通过路线3制备得到，合成路线如下：
将中间体XII-1(472mg，0.79mmol)加入到圆底烧瓶，在氮气保护下加入甲苯(5mL)以及N,N-二甲基乙酰胺(0.02mL)，然后将二氯亚砜(1mL)逐滴加入到上述反应体系中，110℃加热反应1小时。将反应液冷却到室温，浓缩之后加入乙腈(3mL)，然后依次加入甘氨酰胺盐酸盐(0.79mmol)和三乙胺(0.79mmol)，40℃加热反应1小时。将反应液冷却到室温，加水，萃取，浓缩，经柱层析得到中间体XVI-1(0.34g，收率80％)。MS(ESI,m/z)：641[M+H]+。
将中间体XVI-1(340mg，0.53mmol)加入到圆底烧瓶，在氮气保护下加入1,4-二氧六环(5mL)，然后将三氯氧磷(0.3mL)逐滴加入到上述反应体系中，90℃加热反应2小时。将反应液冷却至室温，加水(15mL)稀释，用1M盐酸水溶液调节pH约等于3，然后用乙酸乙酯萃取(每次20mL，共3次)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩所得粗品再经硅胶柱层析得到终产物白色固体4(0.23g，收率70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33–9.30(m,1H),7.64–7.62(m,2H),7.58–7.54(m,1H),4.33–4.31(m,2H),4.24(s,2H),4.16(s,br,2H),3.50(s,1H),2.36–2.30(m,1H),1.88–1.85(m,2H),1.76–1.67(m,6H),1.14–1.02(m,4H)；MS(ESI,m/z)：622[M+H]+。
实施例5：
实施例5的制备从中间体VIII-2出发通过路线1制备得到，合成路线如下：
从原料II-2出发按照合成中间体VIII-1的合成方法合成化合物VIII-2，然后通过路线1制备得到5，其中：
胶状X-2收率64％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.79–7.73(m,2H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),4.32(s,2H),4.21(s,2H),3.48(s,2H),2.32–2.30(m,1H),1.91-1.87(m,2H),1.77–1.70(m,6H),1.15-1.05(m,4H)；MS(ESI,m/z)：566[M+H]+。
白色固体5收率25％，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96–12.69(m,1H),7.88(d,J＝7.6Hz,1H),7.80-7.70(m,2H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),4.25(s,2H),4.19(s,2H),3.48(s,1H),2.31-2.27(m,1H),1.92–1.86(m,2H),1.75–1.67(m,6H),1.12–
1.04(m,4H)；MS(ESI,m/z)：625[M+H]+。
实施例6：
实施例6的制备从中间体VIII-3出发通过路线1制备得到，合成路线如下：
从原料II-3出发按照合成中间体VIII-1的合成方法合成化合物VIII-3，然后通过路线1制备得到6，其中：
白色固体6收率37％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38–7.26(m,4H),4.29(s,2H),4.18(s,2H),3.53(s,1H),2.30–2.24(m,1H),2.19(s,3H),1.95–1.74(m,8H),1.12–1.06(m,4H)；MS(ESI,m/z)：571[M+H]+。
实施例7：
实施例7的制备从中间体VIII-4出发通过路线1制备得到，合成路线如下：
从原料II-4出发按照合成中间体VIII-1的合成方法合成化合物VIII-4，然后通过路线1制备得到7，其中：
白色固体X-4收率69％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58–7.51(m,2H),7.38–7.30(m,2H),4.31(s,4H),3.54(s,1H),2.31–2.27(m,1H),1.96–1.89(m,2H),1.80–1.72(m,6H),1.11–1.03(m,4H)；MS(ESI,m/z)：516[M+H]+。
白色固体7收率56％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57–7.51(m,2H),7.38–7.30(m,2H),4.31(s,2H),4.26(s,2H),3.58–3.53(m,1H),2.33–2.26(m,1H),1.94–1.89(m,2H),1.80–1.70(m,6H),1.11–1.03(m,4H)；MS(ESI,m/z)：575[M+H]+。
实施例8：
实施例8的制备从中间体VIII-5出发通过路线1制备得到，合成路线如下：
从原料II-5出发按照合成中间体VIII-1的合成方法合成化合物VIII-5，然后通过路线1制备得到8，其中：
胶体X-5收率67％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.61–7.48(m,2H),7.47–7.35(m,2H),4.37(s,2H),4.31(s,2H),3.61–3.51(m,1H),2.15–2.05(m,1H),1.99–1.86(m,4H),1.84–1.70(m,4H),1.27–1.20(m,2H),1.14–1.06(m,2H)；MS(ESI,m/z)：582[M+H]+。
白色固体8收率88％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(s,1H),7.57–7.51(m,2H),7.45–7.32(m,1H),4.38(s,2H),4.31(s,2H),3.58–3.51(m,1H),2.17–2.08(m,1H),2.01–1.91(m,4H),1.86–1.75(m,4H),1.29–1.21(m,2H),1.18–1.05(m,2H)；MS(ESI,m/z)：641[M+H]+。
实施例9：
实施例9的制备参考实施例2的制备得到，合成路线如下：
从原料II-5出发按照合成中间体XIII-1的合成方法合成化合物XIII-5，然后通过路线2制备得到9，其中：
白色固体9收率67％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(s,1H),7.57–7.51(m,2H),7.44–7.36(m,1H),4.38(s,2H),4.31(s,2H),3.59–3.53(m,1H),2.19–2.08(m,1H),2.00–1.91(m,4H),1.89–1.73(m,4H),1.26–1.19(m,2H),1.17–1.06(m,2H)；MS(ESI,m/z)：657[M+H]+。
实施例10：
实施例10的制备从中间体VIII-6出发通过路线1制备得到，合成路线如下：
从原料II-6出发按照合成中间体VIII-1的合成方法合成化合物VIII-6，然后通过路线1制备得到10，其中：
白色固体10收率12％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65-7.61(m,1H),7.35-7.22(m,2H),4.28(s,2H),4.24(s,2H),3.55-3.47(m,1H),2.33–2.27(m,1H),1.91–1.87(m,2H),1.71–1.64(m,6H),1.12–1.05(m,4H)；MS(ESI,m/z)：593[M+H]+。
实施例11：
实施例11合成路线如下：
从原料III-1出发按照合成中间体VIII-1的合成方法用异丁酰基乙酸甲酯代替3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯合成化合物中间体VIII-7，然后通过路线1制备得到11，其中：
胶体V-7收率66％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67–7.60(m,3H),4.36(s,2H),3.45(t,J＝7.0Hz,1H),1.32(d,J＝7.2Hz,6H)；MS(ESI,m/z)：348[M+H]+。
胶体VIII-7收率21％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63–7.61(m,2H),7.58–7.56(m,1H),4.16(s,2H),3.94(s,1H),3.79(s,2H),2.15–2.06(m,2H),1.91–1.87(m,3H),1.73–1.69(m,4H),1.29(d,J＝7.2Hz,6H)；MS(ESI,m/z)：395[M+H]+。
白色固体11收率20％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65–7.63(m,2H),7.58–7.54(m,1H),4.25(s,2H),4.17(s,2H),3.53–3.46(m,1H),3.43–3.37(m,1H),1.92–1.86(m,2H),1.80–1.65(m,6H),1.31(d,J＝6.8Hz,6H)；MS(ESI,m/z)：627[M+H]+。
实施例12：
实施例12合成路线如下：
从原料III-1出发按照合成中间体VIII-1的合成方法用3-环丁基-3-氧代丙酸甲酯代替3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯合成化合物中间体VIII-8，然后通过路线1制备得到11，其中：
白色固体12收率14％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68–7.65(m,2H),7.60–7.55(m,1H),4.38–4.23(m,2H),4.22–4.11(m,2H),3.69–3.56(m,1H),2.26–2.24(m,1H),2.14–1.77(m,9H),1.58–1.54(m,1H),1.22–1.15(m,4H)；MS(ESI,m/z)：639[M+H]+。
实施例13：
实施例13合成路线如下：
从原料II-7出发按照合成中间体VIII-1的合成方法合成中间体VIII-9。白色固体，收率73％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝5.2Hz,2H),7.69(d,J＝5.2Hz,2H),4.49(s,2H),3.88(s,2H),3.71(s,1H),2.38–2.35(m,1H),2.09–2.01(m,2H),1.98–1.87(m,4H),1.87–1.64(m,2H),1.18–1.09(m,,2H),1.08–1.01(m,,2H)；MS(ESI,m/z)：326[M+H]+。
从中间体VIII-9出发通过路线1制备得到化合物13。白色固体，收率23％；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝5.2Hz,2H),7.72(d,J＝5.2Hz,2H),4.49(s,2H),4.36(s,2H),3.80–3.65(m,1H),2.42–2.28(m,1H),2.11–2.01(m,2H),2.11–1.78(m,8H),1.18–1.11(m,2H),1.10–1.00(m,2H)；MS(ESI,m/z)：558[M+H]+。
实施例14：
实施例14合成路线如下：
从原料III-1出发按照合成中间体VIII-1的合成方法用氘代氢化锂铝代替二异丁基氢化铝合成化合物中间体VIII-10，然后通过路线1制备得到14，其中：
白色固体14收率11％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65-7.61(m,1H),7.35-7.22(m,2H),4.24(s,2H),3.55-3.47(m,1H),2.33–2.27(m,1H),1.91–1.87(m,2H),1.71–1.64(m,6H),1.12–1.05(m,4H)；MS(ESI,m/z)：627[M+H]+。
药理实验实施例一：
基于报告基因活性检测的方法检测化合物的FXR激动活性的方法：
1.1质粒pGAL4-FXR-LBD和pG5-Luc的构建及制备
报告基因检测系统所用pGAL4-FXR-LBD和pG5-Luc质粒按常规分子克隆方法进行构建。主要步骤为：利用PCR技术将FXR-LBD(212-476AA)氨基酸序列对应的FXR(NM_001206979.2)cDNA序列，插入pGAL4载体BamHI和NotI酶切位点，获得pGAL4-FXR-LBD；pG5-Luc和phRL-TK质粒获赠于中国科学院上海药物研究所；利用CaCl2法将质粒转化DH5α大肠杆菌，进一步培养扩增后用质粒抽提试剂盒(TIANGEN，#D107)纯化获得相应质粒DNA。
1.2质粒共转染HEK293T细胞及化合物处理
质粒转染前一天将HEK293T细胞以1×104/well的密度接种于96孔板。按照转染试剂
HD(Promega，#E2311)的说明书进行细胞转染。主要步骤为：以一个孔为例，将质粒pGAL4-FXR-LBD、pG5-Luc和phRL-TK按20ng、50ng和5ng的比例加入10uL的Opti-MEMTMI培养基(Gibco，#11058021)中混匀；再加入0.25uL的
HD，混匀后室温静置5min；再将此10uL混合物加入至含100uL培养液的细胞孔中。细胞共转染后6h，将化合物以1uM为最高浓度，以3倍梯度进行稀释，共分10个浓度加入细胞培养液中进行处理24h，共分2个复孔，以LJN452化合物为阳性对照。
1.3 Dual-Glo Luciferase检测
细胞经化合物处理24h后，按
Luciferase Assay System(Promega，#E2940)说明书进行检测。主要步骤为：每孔吸弃50uL培养液，再加入50uL
Luciferase试剂，室温振荡10min；取80uL裂解反应液至白色不透光optiPlate-96孔板，用MD i3x多功能酶标仪检测萤火虫萤光素酶(Firefly luciferase)的发光信号值(Firefly-Luc)；再加入40uL
Stop&
试剂，室温振荡10min；再用MD i3x多功能酶标仪检测海肾萤光素酶(Renilla luciferase)的发光信号值(Renilla-Luc)。以Firefly-Luc/Renilla-Luc的比值作为化合物对FXR的激活活性，并以溶剂DMSO组的比值进行归一化处理，使用GraphPad Prism6.0软件以四参数拟合剂量-反应曲线，计算EC50值。
2.结果
实验数据表明化合物均有一定的FXR激动活性，其中实施例1，14的EC50均小于10nM，特别是实施例14的EC50小于5nM，具有非常强的FXR激动活性。其他实施例FXR激动活性数据见表1。
表1化合物的FXR激动活性
| 供试样品 | FXR细胞水平活性EC50(nM) |
| 实施例1 | ＊＊＊ |
| 实施例2 | ＊＊ |
| 实施例3 | ＊ |
| 实施例4 | ＊＊ |
| 实施例5 | ＊ |
| 实施例6 | ＊ |
| 实施例7 | ＊ |
| 实施例8 | ＊ |
| 实施例9 | ＊ |
| 实施例10 | ＊ |
| 实施例11 | ＊＊ |
| 实施例12 | ＊ |
| 实施例13 | ＊ |
| 实施例14 | ＊＊＊＊ |
| LJN452 | ＊＊＊ |
＊＊＊＊:EC50(nM)<5；＊＊＊:5<EC50(nM)<10；＊＊:10<EC50(nM)<50；＊:50<EC50(nM)
药理实验实施例二：
基于人原代肝细胞(PHH)体外感染模型检测化合物的体外抗HBV活性
1.方法
1.1HBV病毒感染人原代肝细胞建立HBV体外感染模型及化合物处理
用含10％FBS的DMEM培养HepG2.2.15细胞72h后，在培养液中收集并浓缩获得D型HBV，通过定量PCR测定其病毒滴度。复苏冻存于液氮的人原代肝细胞(购自瑞德肝脏疾病研究有限公司)，将细胞密度调整为6×105细胞/ml，并铺种到48孔板中，每孔加220uL(约为1.3×105个细胞)，置于5％CO2、37℃培养过夜。第2天，将D型HBV以800基因组当量/细胞的比例加入到PHH细胞中；第3天，开始化合物处理，化合物以10uM浓度，3个复孔，连续处理8天，每2天更换一次含化合物的培养液，以DMSO作为阴性对照。
1.2收集细胞培养上清检测HBV DNA，乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)和乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)
化合物处理第8天后收集细胞培养上清，分别检测HBV DNA，HBeAg和HBsAg。按照QIAamp 96DNA Blood Kit(QIAGEN，#51161)说明书，取100ul细胞培养上清提取DNA；以HBV质粒DNA作为标准品，qPCR定量检测HBV DNA的含量。按照ELISA试剂盒说明书检测HBsAg和HBsAg。方法简述如下：先将样品8倍稀释(15ul细胞上清+105ul PBS)；然后分别取50ul的标准品，样品和对照品加入到检测板中，然后每孔加入50ul酶结合物，37℃孵育60分钟；用洗液洗板后吸干，然后加入50ul预混发光底物，室温避光孵育10分钟，最后酶标仪测定发光值。
1.3 CCK-8检测化合物对细胞活力的影响
按照CCK-8试剂盒说明书测定细胞活力，方法简述如下：化合物处理第8天后，待细胞培养上清收集之后，每孔加入180ul新鲜培养基和20ul的CCK-8，混匀之后37℃孵育2.5小时，酶标仪测定吸光值(450nm/650nm)。
1.4数据处理
分别按下列公式进行计算：
HBV DNA抑制率＝(1-化合物的HBV DNA拷贝数/DMSO对照的HBV DNA拷贝数)×100％；
HBsAg抑制率＝(1-样品的HBsAg(IU/ml)/DMSO对照的HBsAg(IU/ml))×100％；
HBeAg抑制率＝(1-样品的HBeAg(PEIU/ml)/DMSO对照的HBeAg(PEIU/ml))×100％；
细胞活力＝(样品的信号值-培养基对照的信号值)/(DMSO对照的信号值-培养基对照的信号值)×100％。
结果
化合物在原代肝细胞(PHH)感染HBV的体外模型中的HBV DNA抑制率、HBsAg抑制率、HBeAg抑制率和细胞活力的具体实验结果见下表。
＊:Inhibition％<50；＊＊:Inhibition％>50；a：化合物浓度为0.5uM
结果显示，本发明化合物作用(10uM)后，对于HBV病毒DNA、HBeAg和HBsAg均产生了较好的抑制活性，与此同时，对于细胞活力没有明显影响，提示本申请化合物具有作为HBV治疗药物的潜力。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种通式I所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物、前药，或其药学上可接受的盐：
其中，
Ar选自下组：取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-9元的杂芳环(包括单环或稠合环，含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子)；
R1选自：取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的5-9元的杂环(含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子)；
W选自下组：H或D；
V选自下组：H或D；
X选自下组：O或S；
Y选自下组：O、NH或CHR2，其中R2选自下组：H、氘、取代或未取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
Z选自：O、NH、CH2或CHR3，其中R3选自下组：H、氘、取代或未取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子各自独立地被选自下组的取代基所替代：卤素、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、氰基或硝基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R1选自：C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
Y选自：O、NH、CH2或CHR2，其中R2选自下组：氘、取代或未取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
Z选自：O、NH、CH2或CHR3，其中R3选自下组：氘、取代或未取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子各自独立地被选自下组的取代基所替代：氘、卤素、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、氰基或硝基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，Ar选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-7元的杂芳环(包括单环或稠合环，含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子)。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的Ar选自下组：取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-7元的杂芳环，其中，所述的芳基或杂芳基的取代基选自下组：氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R1选自下组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、环丙基、环丁基或环戊基。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物选自下组：
7.如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述的方法包括：通过选自下组路线一，路线二或路线三所述的方法制备式I化合物：
路线一：
(a')通式X所示的化合物在碱的作用下与与盐酸羟胺反应生成通式XIII所示的化合物；
(b')通式XIII所示的化合物在光气、三光气、羰基二咪唑或者硫羰基二咪唑的作用下反应生成通式I所示的化合物，
其中，Y为O，Z为NH，R1、Ar、W、V的定义如权利要求1所述；
路线二：
(a”)通式XII所示的化合物在碱的作用下与水合肼反应生成通式XIV所示的化合物；
(b”)通式XIV所示的化合物在光气、三光气、羰基二咪唑或者硫羰基二咪唑的作用下反应生成通式I所示的化合物；
其中，Y为NH，Z为O，R1、Ar、W、V、X的定义如权利要求1所述；
路线三：
(a”')通式XII所示的化合物与二氯亚砜在微量N,N-二甲基甲酰胺作用下反应成通式XV所示的化合物；
(b”')通式XV所示的化合物在碱的作用下与甘氨酰胺反应生成通式XVI所示的化合物；
(c”')通式XVI所示的化合物在三氯氧磷或三氯硫磷的作用下反应生成通式I所示的化合物；
其中，Y为CH2，Z为NH，R1、Ar、W、V的定义如权利要求1所述。
8.一种药物组合物，其包含如权利要求1所述的通式I所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋体、水合物、溶剂合物、前药、药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
9.如权利要求1所述的通式I所示的化合物，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、外消旋体、溶剂合物、前药或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备治疗与FXR活性或表达量相关的疾病或病症的药物组合物。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的FXR相关疾病选自下组：胆汁酸代谢、糖代谢、脂代谢、炎症、和/或肝脏纤维化过程相关疾病。
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