CN116283810A - 一种异恶唑类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物制备领域，具体涉及一种异恶唑类化合物的制备方法，其以苯甲醛类化合物为起始原料，经过肟化反应、卤代反应、关环反应得到异恶唑化合物。根据本发明，可提供使用容易获得的化合物、以比较温和的反应条件制造含异恶唑类化合物的新的制备方法。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，具体而言，本发明涉及一种新的异恶唑类化合物的制备方法。
背景技术
杂环化合物在药物研发领域有着极为广泛的应用，据统计，目前临床上使用的药物有90％以上属于杂环化合物。其中，异恶唑类化合物是一类极具价值的氮氧杂环化合物，普遍应用于有机合成中，广泛应用于农药、医药、化工和材料等领域，也是新药研究开发的重要领域之一，倍受合成工作者的关注。
因此本发明通过使用简单、易得的苯甲醛类化合物与羟胺发生肟化反应，然后经过卤代反应、关环反应得到异恶唑，该合成方法能够更好的满足有机合成中原子经济性高、环境友好、可操作性强等要求，并进一步实现工业化生产应用的需求。
发明专利报道的异恶唑的合成方法如下：
发明专利CN108329279A中将肟使用正丁基锂拔氢后去关异恶唑环，正丁基锂价格贵，且操作存在风险，难以实现工业化生产。
发明专利CN105237491中以炔氢为原料，以硝酸铜为催化剂，经过柱层析得到异恶唑。柱层析操作周期长，成本较高，不适宜大规模工业化生产。
参考文献Angewandte Chemie-International Edition 2017，56，41，12586中以乙醛肟为原料经氯代后与丙炔醇发生反应构建异恶唑环。该方法用的丙炔醇价格比较昂贵，导致产品成本较高，且整体收率不高，对底物的范围有较大的限制。
发明内容
本发明主要是结合以前发明专利的优缺点，提供一种操作简单、成本较低、能够工业化生产的方法。
本发明的目的是提供一种新的异恶唑类化合物制备方法，该异恶唑类化合物可以作为医药中间体，也能够应用于一些新药的开发，以及为异恶唑类化合物的生物活性提供了物质基础。
为了实现上述目的，本发明采取以苯甲醛类化合物为起始原料，经过肟化反应、卤代反应、关环反应得到异恶唑的技术方案，该技术方案优选包括如下步骤：
步骤一：将苯甲醛类化合物在碱性条件下与羟胺发生肟化反应生成对应的肟。其中，碱性条件可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等碱溶液。
步骤二：使上述得到的肟与丁二酰卤(NXS)发生卤代反应生成对应的卤代物。其中，进行反应时的有机溶剂可以使用DMA、DMF、DMSO等溶剂。
步骤三：使上述得到的卤代物在碱性条件下发生关环反应生成异恶唑。其中，碱性条件可以使用三乙胺、吡啶等；进一步优选在无水乙醇、甲醇、异丙醇等醇溶液中进行反应。
发明效果
本发明结合以前合成路线的不足，做出了一种新的异恶唑类化合物的路线，其具有扬长避短、原料易得、反应条件温和，化学纯度较高、应用范围广阔的效果。
本发明相比于现有技术，无需使用昂贵、具有危险性和本身结构复杂的原料，以便宜且容易获得的苯甲醛类化合物为初始原料，省去了使用前述原料时进行必要维护所需的额外消耗，能大幅度地减少成本；同时本发明的制造方法步骤操作简单、条件温和，无需采用柱色谱技术，通过简单的析晶即可得到异恶唑化合物，进一步节约了时间和成本。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购买到的，或者可以按照本文或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。
本发明的制造方法可以以苯甲醛类化合物为起始原料，经过肟化反应、卤代反应、关环反应制造对应的异恶唑化合物。以下述结构式为例，对其具体的合成路线说明如下：
为实现以上合成路线，本发明提出的技术方案具体可包括如下步骤：
1)将苯甲醛类化合物与羟胺在碱溶液中60～80℃反应4～24h，经过减压浓缩、过滤，得到对应的肟；
2)将上述1)中得到的肟与丁二酰卤在有机溶剂中，20～50℃条件下反应1～5h后，经过萃取、减压浓缩，得到对应的卤代物；
3)将上述2)中得到的卤代物与酰基酯化物在醇溶液中，在碱性条件下反应2～12h，经过析晶得到异恶唑化合物。
在上述制造方法中，为了进一步获得反应条件温和及提高收率的效果，优选采用以下条件：
将苯甲醛类化合物与羟胺在氢氧化钠溶液中70℃反应生成对应的肟，该反应条件温和，后处理简单方便，能进一步提高收率。
将上述肟与丁二酰卤在DMF、45℃条件下反应生成对应的卤代物，该反应条件温和，能进一步提高收率。
将上述卤代物与酰基酯化物在三乙胺条件下关环生成异恶唑；该反应条件温和，后处理简单方便，能进一步提高所得的异恶唑纯度。
本发明中可使用的苯甲醛类化合物没有特别限制，可以使用苯甲醛及苯环上具有取代基的公知的苯甲醛类衍生物制造对应的异恶唑化合物。根据本发明的异恶唑化合物的制造方法，可适合地制造如下结构式所示的异恶唑化合物。
其中R1、R2是氟、氯、溴、碘、羧基、甲基、乙基、硝基、氰基等中的任一种。R3是来源于甲酸甲酯、碳酸甲酯、碳酸乙酯、碳酸叔丁酯、环丙基酯、环戊基酯等中的任一种基团，R4是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基、氯甲基、氯乙基、环戊基酮基等中的任一种。
根据本发明的一种新的异恶唑类化合物制备方法，其对环境友好、可操作性强，可以实现工业化生产应用的需求。因此，在产业上具有利用价值。
实施例1
一种新的异恶唑类化合物的制备
一种新的异恶唑类化合物的具体合成方法如下：
肟的制备
干燥的反应瓶中，将氢氧化钠(18.4g，460mmol)溶于500mL水中，然后加入盐酸羟胺(32.0g，460mmol)，将2,6-二氯苯甲醛(70.0g，400mmol)用400mL乙醇溶解后慢慢加入，70℃油浴中反应24小时，冷却至室温，减压浓缩掉体系中大部分乙醇，冷却，过滤，干燥，得到白色固体72.0g，收率为94.5％。
卤代物的制备
在干燥的反应瓶中，加入上述得到的2,6-二氯苯甲醛肟(72.0g，378.9mmol)，用150mL DMA溶解，然后加入NCS(50.6g，378.9mmol)，在45℃的条件下搅拌3h，然后将体系倒入水中，用甲基叔丁基醚萃取水相，干燥有机相，减压浓缩有机相得到油状物80.8g,，收率为95.0％。
异恶唑的制备
在干燥的反应瓶中，加入异丁酰醋酸甲酯(51.9g，360.0mmol)，三乙胺(72.9g，720.0mmol)，室温下搅拌反应1小时，然后加入上述获得的卤代物(80.8g，360.0mmol)的80mL无水乙醇溶液，室温搅拌12h，然后加入300ml甲基叔丁基醚，降温析晶得到白色固体79.2g，纯度为99％以上，收率为70.0％。
实施例2
肟的制备
干燥的反应瓶中，将氢氧化钠(18.4g，460mmol)溶于500mL水中，然后加入盐酸羟胺(32.0g，460mmol)，将2,6-二硝基苯甲醛(78.4g，400mmol)用400mL乙醇溶解后慢慢加入，70℃油浴中反应12小时，冷却至室温，减压浓缩掉体系中的乙醇，冷却，过滤，干燥，得到白色固体81.1g，收率为96.0％。
卤代物的制备
在干燥的反应瓶中，加入上述得到的2,6-二硝基苯甲醛肟(81.1g，384.1mmol)，用160mL DMA溶解，然后加入NBS(68.4g，384.1mmol)，在45℃的条件下搅拌3h，然后将体系倒入水中，用甲基叔丁基醚萃取水相，干燥有机相，减压浓缩有机相得到黄色固体121.6g,，收率为98.9％。
异恶唑的制备
在干燥的反应瓶中，加入丙酰乙酸乙酯(54.8g，380.0mmol)，三乙胺(76.9g，760.0mmol)，室温下搅拌反应1小时，然后加入上述获得的卤代物(121.6g，380.0mmol)的80mL无水乙醇溶液，室温搅拌12h，然后加入350ml甲基叔丁基醚，降温析晶得到白色固体100.6g，纯度为99％以上，收率为79.0％。
实施例3
肟的制备
干燥的反应瓶中，将氢氧化钠(1.4g，36.0mmol)溶于40mL水中，然后加入盐酸羟胺(2.5g，36.0mmol)，将2-氯-6-氰基苯甲醛(5.0g，30.0mmol)用30mL乙醇溶解后慢慢加入，70℃油浴中反应12小时，冷却至室温，减压浓缩掉体系中的乙醇，冷却，过滤，干燥，得到白色固体5.0g，收率为92.3％。
卤代物的制备
在干燥的反应瓶中，加入上述得到的肟(5.0g，27.7mmol)，用15mL DMA溶解，然后加入NCS(4.0g，30.00mmol)，在45℃的条件下搅拌3h，然后将体系倒入水中，用甲基叔丁基醚萃取水相，干燥有机相，减压浓缩有机相得到黄色固体5.9g,，收率为99.1％。
异恶唑的制备
在干燥的反应瓶中，加入3-环丙基-3-羰基-丙酸乙酯(4.2g，27.0mmol)，三乙胺(76.9g，54.0mmol)，室温下搅拌反应1小时，然后加入上述获得的卤代物(5.9g，27.0mmol)的10mL无水乙醇溶液，室温搅拌12h，然后加入40ml甲基叔丁基醚，降温析晶得到白色固体7.0g，纯度为99％以上，收率为81.9％。
总之，以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出改变或变形，但只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。
Claims (12)
1.一种异恶唑类化合物的制备方法，其特征在于，以苯甲醛类化合物为起始原料，经过肟化反应、卤代反应、关环反应得到异恶唑类化合物。
2.如权利要求1所述的异恶唑类化合物制备方法，其特征在于，通过所述异恶唑类化合物的制备方法制造具有如下化学结构式的异恶唑类化合物：
其中，R1、R2是选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、硝基、氰基中的任一种；R3是选自来源于甲酸甲酯、碳酸甲酯、碳酸乙酯、碳酸叔丁酯、环丙基酯、环戊基酯中的任一种基团；R4是选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基、氯甲基、氯乙基、环戊基酮基中的任一种。
3.如权利要求2所述的异恶唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述R3是进一步选自来源于甲酸甲酯、碳酸甲酯、碳酸乙酯、碳酸叔丁酯中的任一种基团；所述R4是进一步选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环戊基、氯甲基、氯乙基中的任一种。
4.如权利要求1-3任意一项所述的异恶唑类化合物的制备方法，其特征在于，
所述肟化反应是将苯甲醛类化合物在碱性条件下与羟胺发生肟化反应生成对应的肟；
所述卤代反应是使上述得到的肟与丁二酰卤(NXS)发生卤代反应生成对应的卤代物；
所述关环反应是使上述得到的卤代物在碱性条件下发生关环反应生成异恶唑。
5.如权利要求4所述的异恶唑类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将所述苯甲醛类化合物与羟胺在碱溶液中60～80℃反应4～24h，经过减压浓缩、过滤，得到对应的肟；
2)将上述1)中得到的肟与丁二酰卤在有机溶剂中，20～50℃条件下反应1～5h后，经过萃取、减压浓缩，得到对应的卤代物；
3)将上述2)中得到的卤代物与酰基酯化物在醇溶液中，在碱性条件下反应2～12h，得到异恶唑化合物。
6.如权利要求5所述的异恶唑类化合物的制备方法，其特征在于，
所述步骤1)中，将所述苯甲醛类化合物与羟胺在70℃反应4～24h；
所述步骤2)中，在45℃的条件下反应1～5h得到对应的卤代物。
7.如权利要求5或6所述的异恶唑类化合物的制备方法，其特征在于，
所述步骤3)中，反应结束后，通过析晶得到所述异恶唑化合物。
8.如权利要求5或6所述的异恶唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的碱溶液是选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的至少一种。
9.如权利要求5或6所述的异恶唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中的有机溶剂是选自二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。
10.如权利要求5或6所述的异恶唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的醇溶液是选自无水乙醇、甲醇、异丙醇中的至少一种。
11.如权利要求10所述的异恶唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的碱性条件是使用选自三乙胺、吡啶中的至少一种。
12.如权利要求11所述的异恶唑类化合物的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中的碱性条件是使用三乙胺。
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