CN110551052A - (r)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种(R)‑4‑羟基‑2‑氧代‑1‑吡咯烷乙酸酯的制备方法，通过双相萃取的方式，先采用水将产物从反应体系溶剂中萃取出来，进入水相，再采用二氯甲烷将产物又从水中萃取进入二氯甲烷相中，从而在不能结晶的情况下很好的纯化(R)‑4‑羟基‑2‑氧‑1‑吡咯烷乙酸酯。该方法原料价廉易得，未使用毒性较大的原料或溶剂，对操作人员安全性好，且不需要大型设备，工业生产顺应性好。
Description
技术领域
本发明涉及(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯，具体涉及一种(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法。
背景技术
(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯是合成(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺(CAS号为68252-28-8)的重要中间体。(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯结构如下(R2为C1-C6的烷基)：
在未发现(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺具有镇静、抗癫痫活性之前，本行业技术人员普遍认为4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的左旋体更适合开发成促智药物，而把右旋体(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺当做杂质来处理，因而对(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺合成方法研究较少。相应地，其中间体(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯的合成方法也少有研究。中国专利CN105330582A公开了一种(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的合成方法，该方法以R-4-氯-3-羟基丁酸酯为起始原料，进行叠氮化反应，然后叠氮还原，与卤代乙酸酯进行缩合，再关环，得到(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯，然后氨解得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺。由于该路线的中间产物均是油状物，无法有效结晶，所以(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯的纯度对终产物(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺收率与纯度的影响就比较大。而反应过程中会产生大量的有机杂质和无机盐，如何在反应体系中将(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯有效分离而提高产物的纯度就成为了生产实际中的重要难题。
发明内容
为了解决现有技术中的问题，本发明的目的在于提供一种(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法，该方法制备的(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯纯度高，作为药物中间体，很适合下游产物的生产，同时工艺简单，经济效益高，适合工业化大生产。
除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
本发明的目的是这样实现的：
本发明(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法，其特征在于，采用以下路线制得：
其中，R1为C1-C6的烷基，R2为C1-C6的烷基。
制备过程为:
以醋酸丁酯，甲苯，DMF，DMSO中的一种或几种混合为反应溶媒，在60～133℃条件下反应3.5～7小时，然后在反应液中加入水，用水将产物从反应体系中萃取出来，产物进入水相，再用二氯甲烷将产物又从水相中萃取进入二氯甲烷相中，然后浓缩得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯。
对于上述反应体系中产生大量有机杂质和无机盐而导致(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯难以有效分离的问题，发明人经过了大量的实验，兼顾经济性与可操作性，最终开发出了水与二氯甲烷组合而形成的双相萃取方式，既保证了终产物的收率与纯度，又实现了反应过程的安全性、可经济性，还成功避免了高毒性的试剂或溶剂，以及避免了过柱、离子交换等难以工业化的操作步骤，实现了目标产物(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的高效分离。
上述方法中，所述C1-C6的烷基优选为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环戊基或苄基。
同时在研究中发现，上述(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯中，并非所有R2为C1-C6的烷基酯都适合上述双相萃取，有的酯类化合物难以从反应溶剂中进入水相，有的酯类化合物从水相中进入二氯甲烷相较为困难。优选的，上述(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法，其特征在于：R1为C1-C6的烷基，R2为异丙基、正丙基、异丁基、正丁基或叔丁基；进一步，R1为甲基、乙基、异丙基、正丙基，R2为异丁基、正丁基或叔丁基。
在研究中发明人还发现，上述反应溶剂为甲苯时，双相萃取获取的(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯含量显著高于反应溶剂为醋酸丁酯，DMF和DMSO；因而上述反应溶剂优选甲苯。
上述中间体I优选以下路线制得：
其中，X为卤素；反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、丁酮或丁酸乙酯中的一种或几种组合；催化剂为三乙胺、吡啶或二甲基吡啶；反应温度为22～63℃，反应时间为4.5～8小时。
上述卤素优选氯或溴。
优选的，上述中间体II与卤代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体II与所述催化剂的摩尔比为：1:2～3。
上述中间体II优选以下路线制得：
先将R-4-氨基-3-羟基丁酸与5～20倍重量的R1—醇(如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、环戊醇等C1-C6的醇)混合，然后加入氯化亚砜在0～50℃下反应1～4小时，R-4-氨基-3-羟基丁酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1～2；获得含有中间体II的醇溶液，然后从含有中间体II的醇溶液中收集中间体II。
具体的说，一种(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法，其特征在于，采用以下路线制得：
其中，R1为甲基、乙基、异丙基、正丙基，R2为异丁基、正丁基或叔丁基；X为溴；
制备过程为：
先将R-4-氨基-3-羟基丁酸与5～20倍重量的R1—醇混合，然后加入氯化亚砜在0～45℃下反应1.5～3.5小时，R-4-氨基-3-羟基丁酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1～2；获得含有中间体II的醇溶液，然后从含有中间体II的醇溶液中收集中间体II；
中间体II与溴代乙酸酯在催化剂的作用下反应制得中间体I，其中催化剂为三乙胺、吡啶或二甲基吡啶，反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、丁酮或丁酸乙酯中的一种或几种组合，反应温度为25～48℃，反应时间为4.5～7小时，中间体II与溴代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体II与所述碱催化剂的摩尔比为：1:2～3；
中间体I在甲苯中以温度为90～125℃反应时间为3.5～7小时；反应结束后将反应液加水萃取，然后在水相中加入二氯甲烷再次萃取，收集萃取后的二氯甲烷，浓缩得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯。
有益效果：
本发明提供了一种(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法，该方法通过特定的双相萃取方式，先采用水将产物从反应体系溶剂中萃取出来，进入水相，再采用二氯甲烷将产物又从水中萃取进入二氯甲烷相中，从而在不能结晶的情况下很好的既保证了终产物的收率与纯度，又实现了反应过程的安全性、可经济性，还成功避免了高毒性的试剂或溶剂，以及避免了过柱、离子交换等难以工业化的操作步骤，实现了目标产物(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的高效分离。本发明原料价廉易得，未使用毒性较大的原料或溶剂，对操作人员安全性好，且不需要大型设备，工业生产顺应性好，贴近企业生产实际。通过本发明制备的(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯经氨解制备的(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺收率可达46～50％(以R-4-氨基-3-羟基丁酸计)，纯度高达99.9％，具有明显的经济性和可操作性。
实施例
为了使本发明的目的和技术方案更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。要说明的是：以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，而不能理解为对本发明保护范围的限制。本领域的技术人员根据本发明的上述内容做出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。本发明所用原料与试剂均为市售产品。
实施例1
将R-4-氨基-3羟基丁酸14.8kg置于300L的反应釜内，加入75kg甲醇，降温至0-5℃，搅拌下滴入氯化亚砜14.8kg，滴加完毕后，升温至50-55℃，搅拌一小时。TLC检测反应完全。减压浓缩除去大部分(约90％)溶剂得淡黄色油状物，即为R1为甲基的中间体II。R1为甲基的中间体II具体结构及核磁如下：
1H-NMR(300MHz,DMRO-d6)δ2.0(s,2H),2.06(s,1H)2.53,2.28(m,2H)2.67,2.92(m,2H),3.67(s,3H)。
实施例2
将实施例1制备的中间体II油状物抽入165kg乙酸乙酯溶解，降温至5-10℃，加入溴乙酸正丁酯27.5kg，缓慢滴入三乙胺28.2kg，有大量固体生成。保温反应3小时，缓慢升温至20-25℃，继续反应1小时。TLC检测见原料反应完全。抽滤，固体用20kg的乙酸乙酯顶洗一次，滤液转入500L的萃取反应釜内用40kg×3次水洗，合并水层，水层用EA 40kg洗一次，并入乙酸乙酯相中。乙酸乙酯减压浓缩干得黄色油状物，即为R1为甲基，R2为正丁基的中间体I。R1为甲基，R2为正丁基的中间体I具体结构及核磁如下：
1H-NMR(300MHz,DMRO-d6)δ2.0(s,1H),2.06(s,1H)2.28,2.53(m,2H)4.09(m,1H)2.83,2.58(m,2H),3.67(m,3H),3.51(s,2H),4.08(m,2H)1.57(m,2H)1.33(m,2H)0.96(m,3H)
实施例3
将实施例2制备的中间体I油状物抽入甲苯200kg溶解，夹套开热水循环升温至75-80℃，保温反应4-5小时，TLC监控反应完全，减压蒸出甲苯，得油状物(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯粗品。R2为正丁基的(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯具体结构及核磁如下：
1H-NMR(300MHz,DMRO-d6)δ2.06(s,1H)2.51,2.26(m,2H)3.73(m,1H)
3.67,3.42(m,2H),4.16(s,2H),4.08(m,2H),1.57(m,2H),1.33(m,2H),0.96(m,3H)。
实施例4
将实施例3减压蒸出甲苯得到的油状物(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯粗品，冷却至室温，加入水70kg×3次萃取，合并水相转入500L萃取罐中，甲苯相含杂质装桶，水相中加入氯化钠20kg，搅拌溶解，加入二氯甲烷85kg×4次萃取，合并有机相转入500L浓缩罐。减压浓缩除去溶剂，加入甲苯17kg带水1次，夹套通自来水降温至室温，得纯化后的油状物(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯。
实施例5
将上述实施例4制备的(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯油状物中抽入165kg甲醇氨气(浓度10％)，于25-30℃闭罐搅拌12-16小时。TLC监控反应完全。减压浓缩除去甲醇氨气溶液，加入乙醇80kg，搅拌降温至0-5℃，大量晶体析出，保温结晶10小时，过滤，滤饼用5kg乙醇顶洗，抽干滤液得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺粗品10.4kg。将得到的(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺粗品转入300L脱色罐中抽人甲醇120kg溶解，升温至45-50℃，原料溶解完全，加入活性炭500g搅拌脱色1小时，降温至室温，精滤除去活性炭，滤液转入300L结晶罐中减压浓缩除去大部分甲醇(约90％)，趁热加入乙醇80kg，降温至0-5℃，搅拌结晶5小时，过滤，滤饼用5kg乙醇顶洗，50℃减压干燥6小时得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺9.4kg，纯度99.9％。(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺结构及核磁数据如下：
1H-NMR(300MHz,DMRO-d6)δ2.13(d,1H),2.59(dd,1H),3.71(d,1H),3.89(d,1H),4.13(d,1H),4.34(m,1H),5.27(R,1H),7.14(R,1H),7.36(R,1H)。
实施例6
将实施例3制备的油状物(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯粗品，参照实施例5，通过甲醇氨气制备(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺，得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺粗品10.5kg；将得到的(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺粗品转入300L脱色罐中抽人甲醇120kg溶解，升温至45-50℃，原料溶解完全，加入活性炭500g搅拌脱色1小时，降温至室温，精滤除去活性炭，滤液转入300L结晶罐中减压浓缩除去大部分甲醇(约90％)，趁热加入乙醇80kg，降温至0-5℃，搅拌结晶5小时，过滤，滤饼用5kg乙醇顶洗，50℃减压干燥6小时得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺9.3kg，纯度99.3％。
相对于实施例5，未进行(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯纯化而直接氨解得到的(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺，纯度明显低于实施例5制备的(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺，且存在多个含量大于0.1％的杂质。根据中国药典2015年版的规定，含量大于0.1％的杂质，需要进行结构鉴定，单杂含量较高时还需要提供毒理学数据。因而本发明不仅提高了下游产品(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酰胺的纯度，增加了用药安全性，还大大减少了药物研究工作量，利于新药创新。
实施例7
参照实施例1，将R-4-氨基-3羟基丁酸置于反应釜内，加入5～20倍重量的醇(如正丙醇、异丙醇、环戊醇等C1-C6的醇)混合，然后加入氯化亚砜在0～45℃下反应1.5～3.5小时，R-4-氨基-3-羟基丁酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1～2；获得R1为C3-C6的中间体II。具体结构及核磁如下表1：
表1中间体II的结构及核磁
实施例8
将表1中的中间体II用丙酮溶解，降温至5-10℃，加入卤代乙酸酯，缓慢滴入吡啶，有大量固体生成。保温反应3小时，缓慢升温至25-28℃，继续反应2小时。TLC检测见原料反应完全。抽滤，固体用乙酸乙酯顶洗一次，滤液用水洗，水层用EA洗一次，并入乙酸乙酯相中。乙酸乙酯减压浓缩干得黄色油状物，即为中间体I。具体结构及核磁如下表2：
表2中间体I的结构及核磁
实施例9
参照实施例3和4，将表2中的中间体I用甲苯溶解，在90～125℃反应3.5～7小时；反应结束后将反应液加水萃取，然后在水相中加入二氯甲烷再次萃取，收集萃取后的二氯甲烷，浓缩得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯。具体结构及解析如下表3。
表3(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的结构及核磁
制备过程中发现，表3中的(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯，并非所有R2为C1-C6的烷基酯都适合本发明水-二氯甲烷双相萃取，如
能够从甲苯相中进入水相，但是难以从水相进入二氯甲烷相；而难以从甲苯相进入水相。同时还发现，DMF或DMSO作为反应溶剂，使用本发明水-二氯甲烷双相萃取效果较差；而醋酸丁酯作为反应溶剂，使用本发明水-二氯甲烷双相萃取，萃取效果弱于甲苯为溶剂。
本发明制备的(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酸酯通过双相萃取的方式，先采用水将产物从反应体系溶剂中萃取出来，进入水相，再采用二氯甲烷将产物又从水中萃取进入二氯甲烷相中，从而在不能结晶的情况下很好的纯化(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯，用于氨解制备(R)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，收率可达46～50％(以R-4-氨基-3-羟基丁酸计)，纯度高达99.9％，具有明显的经济性和可操作性。
Claims (9)
1.一种(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法，其特征在于，采用以下路线制得：
其中，R1为C1-C6的烷基，R2为C1-C6的烷基；
制备过程为:以醋酸丁酯，甲苯，DMF，DMSO中的一种或几种混合为反应溶媒，在60～133℃条件下反应3.5～7小时，然后在反应液中加入水，用水将产物从反应体系中萃取出来，产物进入水相，再用二氯甲烷将产物又从水相中萃取进入二氯甲烷相中，然后浓缩得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述C1-C6的烷基为甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环戊基或苄基。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述R1为C1-C6的烷基；R2为异丙基、正丙基、异丁基、正丁基或叔丁基。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述R1为甲基、乙基、异丙基、正丙基；R2为异丁基、正丁基或叔丁基。
5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其特征在于：所述反应溶剂为甲苯。
6.如权利要求1-5任一项所述的方法，其特征在于：所述中间体I采用以下路线制得：
其中，X为卤素；反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、丁酮或丁酸乙酯中的一种或几种组合；催化剂为三乙胺、吡啶或二甲基吡啶；反应温度为22～63℃，反应时间为4.5～8小时；所述中间体II与卤代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体II与所述催化剂的摩尔比为：1:2～3。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述卤素为氯或溴。
8.如权利要求1-7任一项所述的方法，其特征在于：所述中间体II采用以下路线制得：
先将R-4-氨基-3-羟基丁酸与5～20倍重量的R1—醇混合，然后加入氯化亚砜在0～50℃下反应1～4小时，R-4-氨基-3-羟基丁酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1～2；获得含有中间体II的醇溶液，然后从含有中间体II的醇溶液中收集中间体II。
9.一种(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯的制备方法，其特征在于，采用以下路线制得：
其中，R1为甲基、乙基、异丙基、正丙基，R2为异丁基、正丁基或叔丁基；X为溴；
制备过程为：
先将R-4-氨基-3-羟基丁酸与5～20倍重量的R1—醇混合，然后加入氯化亚砜在0～45℃下反应1.5～3.5小时，R-4-氨基-3-羟基丁酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1～2；获得含有中间体II的醇溶液，然后从含有中间体II的醇溶液中收集中间体II；
中间体II与溴代乙酸酯在催化剂的作用下反应制得中间体I，其中催化剂为三乙胺、吡啶或二甲基吡啶，反应溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、丁酮或丁酸乙酯中的一种或几种组合，反应温度为25～48℃，反应时间为4.5～7小时，中间体II与溴代乙酸酯的摩尔比为：1:1～3，中间体II与所述碱催化剂的摩尔比为：1:2～3；
中间体I在甲苯中以温度为90～125℃反应时间为3.5～7小时；反应结束后将反应液加水萃取，然后在水相中加入二氯甲烷再次萃取，收集萃取后的二氯甲烷，浓缩得到(R)-4-羟基-2-氧-1-吡咯烷乙酸酯。
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