CN115260050A - 一种nbs参与制备3-溴-n-芳基丙酰胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及精细化工技术领域，公开一种NBS参与制备3‑溴‑N‑芳基丙酰胺的方法。具体步骤：以3‑甲硫基‑N‑芳基丙酰胺为原料，NBS为重要添加剂，在1,2‑二氯甲烷中于反应温度下反应，即可得到目标产物3‑溴‑N‑芳基丙酰胺。此方法操作简便、原料易得、底物官能团兼容性好同时避免使用具有毒性、腐蚀性、易挥发和难保存的3‑溴丙酰氯作为原料，即可一步高效地合成各种3‑溴‑N‑芳基丙酰胺化合物，具有潜在的应用价值。

Description

一种NBS参与制备3-溴-N-芳基丙酰胺的方法
技术领域
本发明属于精细化工领域，涉及一种NBS参与制备3-溴-N-芳基丙酰胺的方法。
背景技术
3-溴-N-芳基丙酰胺是一类重要的有机化工中间体，被广泛应用于药物以及相应活性分子合成中。目前，合成该类化合物的唯一方法是以芳基胺和3-溴丙酰氯为原料在碱性条件下进行缩合反应制备得到，这类反应存在一些局限性：3-溴丙酰氯是一类具有毒且具有腐蚀性、易挥发和难保存的化学试剂。因此，探索其它绿色可替代的合成方法显得十分重要且具有一定的应用价值。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种NBS参与制备3-溴-N-芳基丙酰胺的方法。使用3-甲硫基-N-芳基丙酰胺为原料，NBS(N-溴代丁二酰亚胺)为重要添加剂一步构建3-溴-N-芳基丙酰胺，该反应底物官能团兼容性好，是一种绿色合成3-溴-N-芳基丙酰胺的新方法。
为了实现本发明技术方案，采用的技术方案为：
一种NBS参与制备3-溴-N-芳基丙酰胺的方法，将NBS和3-甲硫基-N-芳基丙酰胺加入含有反应溶剂1,2-二氯甲烷的封管中，在反应温度下反应(优选25～100摄氏度反应6-24小时)制得3-溴-N-芳基丙酰胺。为了获得纯品，还包括在结束反应后，对产物进行分离纯化的步骤。
3-甲硫基-N-芳基丙酰胺的结构通式为
Figure BDA0003781770040000011
其中Ar基团为4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基或苯基中的任意一种。
进一步的，上述方法还包括反应之后进行的减压蒸馏，柱层析分离以及收集目标产物。
进一步的，反应温度在80±5摄氏度，时间12-24小时，该条件下收率可达70％以上，可实现高效合成3-溴-N-芳基丙酰胺。
进一步的，NBS和3-甲硫基-N-芳基丙酰胺的摩尔比为1.5-2:1.0。
与现有技术相比，本发明取得了如下技术优势：简单易操作，反应绿色环保。
具体实施方式
本发明不局限于下列具体实施方式，本领域一般技术人员根据本发明公开的内容，可以采用其他多种具体实施方式实施本发明的，或者凡是采用本发明的设计结构和思路，做简单变化或更改的，都落入本发明的保护范围。需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
下面的实施例将有助于说明本发明，但是不局限其范围。其中原料3-甲硫基-N-芳基丙酰胺为自制，其合成参照(Eur.J.Org.Chem.2019,5812-5814)。
实施例1：底物影响。
3-溴-N-芳基丙酰胺的合成通法：在25mL的封管中依次加入二氯甲烷(2mL)、3-甲硫基-N-芳基丙酰胺(0.2mmol)和NBS(0.3mmol)，反温度控制在80摄氏度，并且剧烈搅拌反应12小时。反应结束后依次进行反应液浓缩和柱层析分离，即可获得3-溴-N-芳基丙酰胺。
1.反应涉及的方程式如下：
Figure BDA0003781770040000031
2.具体的实施例如下：按照上述实验条件，合成了7个3-溴-N-芳基丙酰胺化合物，其结构和收率如下：
Figure BDA0003781770040000032
(1)化合物2a：白色固体,1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(br,1H),7.33(d,J＝9.0Hz,2H),6.77(d,J＝9.0Hz,2H),3.71(s,3H),3.62(t,J＝6.6Hz,2H),2.83(t,J＝6.6Hz,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ168.02,156.71,130.45,122.21,114.17,55.51,40.42,27.39.
(2)化合物2b：白色固体,1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65–7.47(m,4H),7.33(br,1H),3.65(t,J＝6.5Hz,2H),2.91(t,J＝6.4Hz,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ168.35,140.38,126.73,126.36(q,J＝3.7Hz),123.98(q,J＝269.94Hz),119.65,40.65,26.71.
(3)化合物2c：白色固体,1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.66(br,1H),7.34(br,4H),3.61(t,J＝6.5Hz,2H),2.86(t,J＝6.5Hz,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ168.05,136.44,132.06,121.65,117.38,40.60,26.93.
(4)化合物2d：白色固体，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.49–7.35(m,2H),7.26–7.20(m,3H),3.64(t,J＝6.5Hz,2H),2.87(t,J＝6.5Hz,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ168.09,135.91,129.79,129.10,121.40,40.57,26.94.
(5)化合物2e：白色固体,1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ7.70(br,1H),7.47–7.31(m,2H),7.03–6.79(m,2H),3.61(t,J＝6.5Hz,2H),2.85(t,J＝6.5Hz,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ167.27,158.58(d,J＝242.6Hz),132.29(d,J＝2.8Hz),121.20(d,J＝7.9Hz),114.66(d,J＝22.4Hz),39.30,26.10.
(6)化合物2f：白色固体，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝7.7Hz,2H),7.21–7.00(m,3H),3.63(t,J＝6.5Hz,2H),2.88(t,J＝6.5Hz,2H),2.19(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ167.11,134.10,129.52,128.91,125.65,124.73,122.77,39.41,26.40,16.89.
(7)化合物2g：白色固体，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46(d,J＝7.8Hz,1H),7.27(t,J＝7.9Hz,2H),7.07(t,J＝7.5Hz,1H),3.66(t,J＝6.5Hz,2H),2.88(t,J＝6.5Hz,2H).13CNMR(75MHz,CDCl3)δ167.98,137.38,129.09,124.75,120.11,40.69,27.10.
实施例2：反应溶剂影响：
Figure BDA0003781770040000051
在25mL的封管中依次加入不同有机反应溶剂(2mL)、3-甲硫基-N-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(0.2mmol)和NBS(0.3mmol)，反温度控制在80摄氏度，并且剧烈搅拌反应12小时。反应结束后依次进行反应液浓缩和柱层析分离，得到化合物2a的具体情况如下：
(1)使用二氯甲烷(DCM)为溶剂目标产物2a的收率85％；
(2)使用乙腈(MeCN)为溶剂目标产物2a的收率70％；
(3)使用甲苯为溶剂目标产物2a的收率10％；
(4)使用1,2-二氯乙烷(DCE)为溶剂目标产物2a的收率61％；
(5)使用1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜为溶剂无法分离得到2a。
实施例3，NBS用量影响：
Figure BDA0003781770040000052
(1)在25mL的封管中依次加入DCM(2mL)、3-甲硫基-N-(4-甲氧基苯基)
丙酰胺(0.2mmol)和不同量的NBS(0mmol,0.2mmol,0.3mmol和0.4mmol)，反温度控制在80摄氏度，并且剧烈搅拌反应12小时。反应结束后依次进行反应液浓缩和柱层析分离，得到化合物2a的具体情况如下：
使用NBS(0mmol)，目标产物2a的收率0％；
(2)使用NBS(0.2mmol)，目标产物2a的收率50％；
(3)使用NBS(0.3mmol)，目标产物2a的收率85％；
(4)使用NBS(0.4mmol)，目标产物2a的收率70％。
具体实施例4，对比实验(不同反应温度筛选)：
Figure BDA0003781770040000061
在25mL的封管中依次加入DCM(2mL)、3-甲硫基-N-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(0.2mmol)和NBS(0.3mmol)，反温度控制在25～100摄氏度，并且剧烈搅拌反应12小时。反应结束后依次进行反应液浓缩和柱层析分离，得到化合物2a的具体情况如下：
(1)反温度控制在25摄氏度时，目标产物2a的收率为48％；
(2)反温度控制在50摄氏度时，目标产物2a的收率为65％；
(3)反温度控制在80摄氏度时，目标产物2a的收率为85％；
(4)反温度控制在100摄氏度时，目标产物2a的收率为59％。
实施例5，溴正试剂影响：
Figure BDA0003781770040000062
在25mL的封管中依次加入DCM(2mL)、3-甲硫基-N-(4-甲氧基苯基)丙酰胺(0.2mmol)和不同种类的溴正试剂(0.3mmol)包括：NBS、NBP(N-溴酞亚胺)和DBDMH(二溴海因)，反温度控制在80摄氏度，并且剧烈搅拌反应12小时。反应结束后依次进行反应液浓缩和柱层析分离，得到化合物2a的具体情况如下：
(1)使用NBS(0.3mmol)时，目标产物2a的收率85％；
(2)使用DBDMH(0.3mmol)时，目标产物2a的收率55％。
以上描述了本发明的可选实施方案，以教导本领域技术人员如何实施和再现本发明。为了教导本发明方案，已经对一些常规技术方面进行了简化和省去。本领域技术人员应该理解源自这方面的变型，均在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种NBS参与制备3-溴-N-芳基丙酰胺的方法，其特征在于：将NBS和3-甲硫基-N-芳基丙酰胺加入含有反应溶剂1,2-二氯甲烷或乙腈的封管中，于反应温度下反应，制得所述3-溴-N-芳基丙酰胺；
3-甲硫基-N-芳基丙酰胺的结构通式为
Figure FDA0003781770030000011
其中Ar基团为4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-溴苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、2-甲基苯基或苯基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的NBS参与制备3-溴-N-芳基丙酰胺的方法，其特征在于：所述方法还包括反应之后进行的减压蒸馏，柱层析分离以及收集目标产物。
3.根据权利要求1所述的NBS参与制备3-溴-N-芳基丙酰胺的方法，其特征在于：反应温度为25～100摄氏度，反应时间为6-24小时。
4.如权利要求1所述的NBS参与制备3-溴-N-芳基丙酰胺的方法，其特征在于：反应温度在80±5摄氏度。
5.如权利要求1所述的NBS参与制备3-溴-N-芳基丙酰胺的方法，其特征在于：反应时间为12-24小时。
6.如权利要求1所述的NBS参与制备3-溴-N-芳基丙酰胺的方法，其特征在于：NBS和3-甲硫基-N-芳基丙酰胺的摩尔比为1.5-2:1.0。
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