CN107778273B - 一种吡喃酮类化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吡喃酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：S1、将化合物1和化合物2用强碱进行缩合，得到可分离的中间体3；S2、将中间体3与化合物4用强碱进行缩合，得到中间体5；S3、将中间体5用酸进行关环，得到吡喃酮类化合物6；合成路线操作简单、收率大于60%、转化率高，利于放大。工艺使用原料易得，成本较低，无特殊操作工序，对设备要求不高，而且操作控制方便，适合工业化生产。

Description

一种吡喃酮类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及有机化学合成领域，更具体地，涉及一种吡喃酮类化合物的合成方法。
背景技术
目前市面上已有两种抗HIV药物Dolutegravir及Cabotegravir含有吡啶酮片段，而吡啶酮可以通过吡喃酮类化合物和氨基化合物反应获得。
Figure 823054DEST_PATH_IMAGE001
目前吡喃酮类化合物有两条主要的合成路线，其中一条以N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛为缩合试剂，路线如下式所示。这一路线的主要缺陷是试剂昂贵，收率低，成本高。
Figure 428479DEST_PATH_IMAGE002
另一合成方法为如下合成路线。这一合成路线相对较优，使用的试剂原甲酸酯类化合物较为廉价，反应条件较为温和。
Figure 802085DEST_PATH_IMAGE003
然而，两步反应中，前一步反应转化率很低，导致后续产品的需要柱层析纯化，收率低，成本高，不利于生产放大。
综上所述，以上工艺路线纯化复杂，成本高，不易放大的缺点还不能满足制药行业对吡喃酮类化合物的需求。
发明内容
针对现有技术的不足，为改善目前合成吡喃酮类化合物工艺路线纯化复杂，成本高，不易放大等问题，本发明提供了一种吡喃酮类化合物的合成方法。
本发明是通过以下技术方案进行实现的：
一种吡喃酮类化合物的合成方法，包括以下步骤：
S1、将化合物1和化合物2用强碱进行缩合，得到可分离的中间体3；
S2、将中间体3与化合物4用强碱进行缩合，得到中间体5；
S3、将中间体5用酸进行关环，得到吡喃酮类化合物6；
其中，化合物1为
Figure 61028DEST_PATH_IMAGE004
，化合物2为
Figure 18619DEST_PATH_IMAGE005
，中间体3为
Figure 162156DEST_PATH_IMAGE006
，化合物4为
Figure 216700DEST_PATH_IMAGE007
，中间体5为
Figure 53069DEST_PATH_IMAGE008
，吡喃酮类化合物6为
Figure 825852DEST_PATH_IMAGE009
；
合成路线如下：
Figure 6036DEST_PATH_IMAGE010
其中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、苄基或4-甲氧基苄基，R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基，R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。
进一步地，步骤S1中，所述强碱为叔丁醇钾、丁基锂、乙醇钠、甲醇钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾、叔丁基锂或异丁基锂。
进一步地，步骤S1中，所述强碱优选为六甲基二硅氨基锂。
进一步地，步骤S2中，所述强碱为叔丁醇钾、丁基锂、乙醇钠、甲醇钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾、叔丁基锂或异丁基锂。
进一步地，步骤S2中，所述强碱优选为六甲基二硅氨基锂。
进一步地，步骤S3中，所述酸为乙酸、甲酸、盐酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲基苯磺酸。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、合成路线操作简单、收率大于60%、转化率高，利于放大；
2、工艺使用原料易得，成本较低，无特殊操作工序，对设备要求不高，而且操作控制方便，适合工业化生产。
具体实施方式
下面对本发明的较佳实施例进行详细阐述，以使本发明的优点和特征更易被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围作出更为清楚的界定。
实施例1
4-氧代-3-甲氧基-4H-吡喃-2,5-二甲酸二甲酯的合成
Figure 180665DEST_PATH_IMAGE011
合成步骤：三口瓶中加入105ml 1M 六甲基二硅氨基锂的四氢呋喃溶液，氮气保护下冷却到-15℃，保温滴加14.6g 4-甲氧基乙酰乙酸甲酯，然后继续滴加6.0g甲酸甲酯，滴毕，保温反应2h。加入120ml 1M 六甲基二硅氨基锂的四氢呋喃溶液，再加入13.4g草酸二甲酯，升到20-25℃反应3h。反应液转移到预冷的300ml 2N盐酸中，室温搅拌2h，浓缩除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯萃取，有机相水洗，浓缩，最后用异丙醇结晶得到4-氧代-3-甲氧基-4H-吡喃-2,5-二甲酸二甲酯16.5g，收率68%。
实施例2
4-氧代-3-苄氧基-4H-吡喃-2,5-二甲酸二甲酯的合成
Figure 922356DEST_PATH_IMAGE012
合成步骤：三口瓶中加入105ml 1M 六甲基二硅氨基锂的四氢呋喃溶液，氮气保护下冷却到-15℃，保温滴加22.2g 4-苄氧基基乙酰乙酸甲酯，然后继续滴加6.0g甲酸甲酯，滴毕，保温反应3h。加入125ml 1M 六甲基二硅氨基锂的四氢呋喃溶液，再加入13.6g草酸二甲酯，升到35-40℃反应3h。反应液转移到预冷的300ml 2N盐酸中，室温搅拌2h，浓缩除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯萃取，有机相水洗，浓缩，最后用异丙醇结晶得到4-氧代-3-苄氧基-4H-吡喃-2,5-二甲酸二甲酯19.7g，收率62%。
以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书所作的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (2)

1.一种吡喃酮类化合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1、将化合物1和化合物2用强碱进行缩合，得到可分离的中间体3；
S2、将中间体3与化合物4用强碱进行缩合，得到中间体5；
S3、将中间体5用酸进行关环，得到吡喃酮类化合物6；
其中，化合物1为
Figure FDA0002987446930000011
化合物2为
Figure FDA0002987446930000012
中间体3为
Figure FDA0002987446930000013
化合物4为
Figure FDA0002987446930000014
中间体5为
Figure FDA0002987446930000015
吡喃酮类化合物6为
Figure FDA0002987446930000016
所述中间体3、中间体5中的M选自锂离子、钠离子或钾离子；
合成路线如下：
Figure FDA0002987446930000017
其中，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基，R2为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、苄基或4-甲氧基苄基，R3为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基，R4为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基；
步骤S1中，所述强碱为二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾；
步骤S2中，所述强碱为二异丙基氨基锂、六甲基二硅氨基锂、六甲基二硅氨基钠、六甲基二硅氨基钾。
2.根据权利要求1所述的吡喃酮类化合物的合成方法，其特征在于：步骤S3中，所述酸为乙酸、甲酸、盐酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲基苯磺酸。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN104903323A (zh) * 2012-12-27 2015-09-09 日本烟草产业株式会社 取代螺吡啶并[1,2-a]吡嗪衍生物及其作为HIV整合酶抑制剂的医药用途

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Title
Design, Synthesis, and Biological Evaluations of Hydroxypyridonecarboxylic Acids as Inhibitors of HIV Reverse Transcriptase Associated RNase H;Jayakanth Kankanala et al.,;《J. Med. Chem.》;20160420;第59卷;第5052页Scheme 1 *

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