CN100361989C - 制备(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯衍生物的方法 - Google Patents

制备(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯衍生物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种方法，通过该方法，可以以低的成本、简单的方式和高的产率将在分子中具有羧基的各种化合物(1)的羧基转化为(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯。按照下面所示的反应路线制备式(3)化合物的方法包括在溶剂中，在相转移催化剂和金属碘化物存在下，使式(1)的羧酸与式(2)的4-氯甲基二氧杂环戊烯酮化合物反应，其中Q表示有机基团，M表示氢原子、碱金属、碱土金属或过渡金属，R1和R2表示氢原子、任选取代的C1-6烷基或任选取代的苯基。

Description

制备(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯衍生物的方法
技术领域
本发明涉及一种方法，通过该方法，可以以工业规模有利地制备可用作药物、农用化学品等的(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯衍生物。
背景技术
迄今为止，在处理在分子中具有羧基的化合物(此后称为羧酸)以将所述羧基转化为(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯的方法中，广泛使用其中R′表示氢原子或任选取代的烷基等，X′表示卤素原子的式(4)所示化合物：
Figure C0280923100051
作为起始原料。
目前已知的一种用于将羧酸中的羧基转化为(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯的方法是采用4-溴甲基-5-甲基二氧杂环戊烯酮，如下所示(参见例如USP4448732)：
Figure C0280923100052
使用所述高反应性的4-溴甲基-5-甲基二氧杂环戊烯酮，所述方法以相当高的产率制备出需要的化合物。但是，使用4-溴甲基化合物的该方法对于工业规模的生产来说不是非常有利，因为4-溴甲基二氧杂环戊烯酮化合物的化学稳定性差，并且成本相当高。
另一方面，已知4-氯甲基二氧杂环戊烯酮化合物的化学稳定性比4-溴甲基二氧杂环戊烯酮更好，并且也更容易获得。但是，即使使该化合物在4-溴甲基二氧杂环戊烯酮化合物进行反应的相同条件下进行所述反应，也不能实现向(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯的有效转化。
在这种情况下完成了本发明，并且本发明的目的是提供一种方法，通过该方法，使用4-氯甲基二氧杂环戊烯酮化合物，可以处理分子中具有羧基的各种化合物，以简单的方式和高的收率将所述羧基转化为(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯。
发明内容
为实现所述目的，本发明人进行了深入的研究，并且发现，通过在合适的溶剂中，在相转移催化剂和金属碘化物存在下，使式(1)的羧酸和式(2)的4-氯甲基二氧杂环戊烯酮化合物反应，可以有效地进行向(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯的转化反应。在该发现基础上完成了本发明。
这样，按照本发明的第一方面，提供了一种制备式(3)的(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯衍生物的方法，
其中，Q表示有机基团，R1和R2各自独立地表示氢原子、任选取代的C1-6烷基或任选取代的苯基，条件是R1和R2可结合在一起形成任选取代的具有3-8个碳原子的环，该方法通过在溶剂中，在相转移催化剂和金属碘化物存在下，使式(1)的羧酸和式(2)的4-氯甲基二氧杂环戊烯酮化合物反应实现，
Figure C0280923100071
其中在式(1)中，Q具有如上定义的含义，M表示氢原子、碱金属、碱土金属或过渡金属，n表示M的化合价，在式(2)中，R1和R2具有如上定义的含义。
按照本发明的第二方面，提供了一种制备式(3)的(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯衍生物的方法，
其中，Q表示有机基团，R1和R2各自独立地表示氢原子、任选取代的C1-6烷基或任选取代的苯基，条件是R1和R2可结合在一起形成任选取代的具有3-8个碳原子的环，该方法通过在溶剂中，在其中Ra-Rd各自独立地表示C1-20烷基或C7-20芳烷基的式RaRbRcRdNOH的季铵氢氧化物和金属碘化物存在下，使式(5)的羧酸和式(2)的4-氯甲基二氧杂环戊烯酮化合物反应实现，
Figure C0280923100073
其中在式(5)中，Q具有如上定义的含义；在式(2)中，R1和R2具有如上定义的含义。
在本发明中，优选使用极性溶剂作为所述溶剂。
在本发明中，所述金属碘化物的用量优选为所述式(2)的4-氯甲基二氧杂环戊烯酮化合物的5-20％摩尔，并且还优选使用碱金属碘化物作为所述金属碘化物。
另外在本发明中，优选使用季铵盐作为所述相转移催化剂，并且更优选使用三烷基苄基铵卤化物。
在制备其中所述Q是具有β-内酰胺环的稠合杂环基团的式(3)的(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯衍生物时，特别优选应用本发明。
在本发明中，还优选进一步加入一种碱，其量至少相当于所使用的式(2)所示4-氯甲基二氧杂环戊烯酮化合物中含有的酸性杂质的量。
在本发明中，还优选通过通过多个反应段升高反应温度来进行所述反应，更优选通过在两个反应段中升高反应温度来进行所述反应，其中第一段在40℃或40℃以下，第二段在50℃或50℃以上。
在本发明中，使用具有相当高化学稳定性和容易获得的4-氯甲基二氧杂环戊烯酮化合物，并且本发明的特征在于向反应体系中加入相转移催化剂和金属碘化物。按照本发明，可以以简单的方式和高的收率，将羧基转化为(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯。
下面将详细描述本发明。
本发明提供了一种通过在溶剂中，在金属碘化物和相转移催化剂存在下，使式(1)的羧酸和式(2)的化合物反应而制备式(3)的(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯化合物的方法，如下面的反应路线所示：
Figure C0280923100081
1)式(1)化合物
在式(1)中，Q表示有机基团。术语“有机基团”是指由包括碳原子的数种构成元素组成的官能团。具体实例包括：C1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基，其可任选地被G1取代；C2-6链烯基，如乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基和正己烯基，其可任选地被G1取代；C2-6炔基，如乙炔基、正丙炔基、异丙炔基、正丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、正戊炔基和正己炔基，其可任选地被G1取代；可任选地被G1取代的苯基；萘基，如α-萘基和β-萘基，其可任选地被G1取代；芳烷基，如苄基、2-苯基乙基、α-甲基苄基和3-苯基丙基，其可任选地被G1取代；和可任选地被G1取代的杂环基团。
所述可任选地被G1取代的杂环基团可以是单环的或稠合的。单环杂环基团的具体实例包括如下面所列举的(A)5-元饱和杂环基团，(B)5-元不饱和杂环基团，(C)6-元饱和杂环基团，和(D)6-元不饱和杂环基团。
(A)5-元饱和杂环基团：
Figure C0280923100091
(B)5-元不饱和杂环基团：
Figure C0280923100092
Figure C0280923100101
(C)6-元饱和杂环基团：
Figure C0280923100102
(D)6-元不饱和杂环基团：
Figure C0280923100111
示范性的稠合杂环基团包括具有β-内酰胺环的下列稠合杂环基团，其提供了β-内酰胺抗菌剂的基本骨架：
其中r1和r4表示1-羟乙基或者任选取代的苯甲酰氨基，r2，r5，r6，r7和r8各自独立地表示氢或C1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基，其可任选地被G1取代；C2-6链烯基，如乙烯基、正丙烯基、异丙烯基、正丁烯基、仲丁烯基、叔丁烯基、正戊烯基和正己烯基，其可任选地被G1取代；C2-6炔基，如乙炔基、正丙炔基、异丙炔基、正丁炔基、仲丁炔基、叔丁炔基、正戊炔基和正己炔基，其可任选地被G1取代；可任选地被G1取代的四氢呋喃基和杂环基团；
喹啉基如喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基和喹啉-8-基；
异喹啉基如异喹啉-2-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基和异喹啉-8-基。
另外，G1表示下列基团：硝基；氰基；卤原子如氟、氯、溴和碘；C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基；C1-6烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基和叔丁硫基；C1-6烷基亚磺酰基，如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基和叔丁基亚磺酰基；C1-6烷基磺酰基，如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基和叔丁基磺酰基；C1-6烷基氨基，如甲基氨基、乙基氨基和正丙基氨基；二-C1-6烷基氨基，如二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲基乙基氨基和甲基丙基氨基；C1-6烷基羰基，如乙酰基和丙酰基；C1-6烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基和叔丁氧羰基；任选G2取代的苯基亚磺酰基；任选G2取代的苯基磺酰基；或任选G2取代的苯硫基。
G2表示下列基团：卤原子如氟、氯和溴；C1-6烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基；C1-6卤代烷基，如三氟甲基、2，2，2-三氟乙基和五氟乙基；或C1-6卤代烷氧基，如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基和五氟乙氧基。
M通常表示：氢原子；碱金属如锂、钠和钾；碱土金属如镁和钙；或过渡金属如铜(I)、铜(II)、钴(II)、钴(III)、铁(II)、铁(III)、锌(II)和锰(II)。
在式(1)表示的羧酸中，其中Q是具有β-内酰胺环的杂环基团的那些化合物在分子中具有β-内酰胺环和不对称碳原子，所以如果向(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯的转化在不利的条件下进行，则可能发生外消旋化和分解反应。
按照本发明，可以在非常温和的条件下进行所述反应，所以本发明特别优选应用于具有(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯片段的β-内酰胺抗菌剂的制备。
所述式(1)表示的许多化合物是已知物质，并且可以用已知的方法制备和获得。
2)式(2)化合物
在所述式(2)中，R1和R2各自独立地表示氢原子，任选取代的C1-6烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基或正己基，或任选取代的苯基。
在所述C1-6烷基和苯基上的取代基的实例包括：硝基；氰基；卤原子如氟、氯、溴或碘；C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基；C1-6烷硫基，如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基和叔丁硫基；C1-6烷基亚磺酰基，如甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基；C1-6烷基磺酰基，如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基和叔丁基磺酰基；C1-6烷基氨基，如甲基氨基、乙基氨基和正丙基氨基；二-C1-6烷基氨基，如二甲基氨基和二乙基氨基；C1-6烷基羰基，如乙酰基和丙酰基；C1-6烷氧羰基，如甲氧羰基和乙氧羰基；任选G3取代的苯基亚磺酰基；任选G3取代的苯基磺酰基；和任选G3取代的苯硫基。
所述G3的实例包括：卤原子如氟、氯和溴；C1-6烷基，如甲基和乙基；C1-6卤代烷基，如三氟甲基；和C1-6卤代烷氧基，如三氟甲氧基。
如果需要，R1和R2可结合在一起形成任选取代的具有3-8个碳原子的环。具有3-8个碳原子的环的实例包括环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在所述环上的取代基的实例包括：C1-6烷基，如甲基和乙基；C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基；卤原子如氟和氯；C1-6烷硫基，如甲硫基和乙硫基；取代的氨基，如二甲基氨基和乙酰氨基；硝基；和氰基。所述环可在任何位置具有相同或不同的取代基。
在上述原子或基团中，R1和R2特别优选是氢原子或甲基。
下列是所述式(2)所示的二氧杂环戊烯酮化合物的优选的具体实例：
Figure C0280923100141
上述式(2)的二氧杂环戊烯酮化合物一般可以通过USP 4448732所述方法制备和得到。
对于每摩尔式(1)化合物，所述式(2)表示的4-氯甲基二氧杂环戊烯酮化合物通常用量为1-10摩尔，优选1-5摩尔。
3)金属碘化物
在本发明中使用金属碘化物。加入它们是为了确保反应可以平稳地进行。
在所述反应中可以使用的金属碘化物的实例包括：碱金属碘化物，如碘化钾和碘化钠；碱土金属碘化物，如碘化镁和碘化钙；季铵的碘盐，如碘化四甲基铵、碘化四乙基铵、碘化四丙基铵、碘化四丁基铵、碘化甲基三乙基铵、碘化三甲基苄基铵和碘化三正丁基苄基铵。这些碘化物可以单独使用或两种或多种混合使用，例如碘化钾/碘和碘化钠/碘。
在这些金属碘化物中，从容易获得性、生产成本和可以高产率地得到需要的产物的角度考虑，优选使用碱金属碘化物。
相对于式(1)化合物，所述碘化物用量通常为0.1-40％摩尔，优选5-20％摩尔。
4)相转移催化剂
在本发明中，除所述金属碘化物外，还使用相转移催化剂。加入相转移催化剂以确保反应可以平稳地进行。
使用季铵盐、鏻盐、冠醚等作为相转移催化剂。季铵盐的实例包括：氯化四烷基铵，如氯化四甲基铵、氯化四乙基铵、氯化四丙基铵和氯化四丁基铵(TBAC)；溴化四烷基铵，如溴化四甲基铵、溴化四乙基铵、溴化四丙基铵和溴化四丁基铵；三烷基苄基铵卤化物，如氯化三甲基苄基铵、溴化三甲基苄基铵、氯化三正丁基苄基铵(BTBAC)和溴化三正丁基苄基铵；三烷基十六烷基铵卤化物，如氯化三甲基十六烷基铵、溴化三甲基十六烷基铵、氯化三乙基十六烷基铵和溴化三乙基十六烷基铵；氢氧化四烷基铵，如氢氧化四甲基铵、氢氧化四乙基铵、氢氧化四丙基铵和氢氧化四丁基铵；和三烷基苄基铵氢氧化物，如氢氧化三甲基苄基铵、氢氧化三甲基苄基铵、氢氧化三正丁基苄基铵和氢氧化三正丁基苄基铵。
鏻盐的实例包括：氯化鏻、溴化鏻、氯化三甲基鏻、溴化三乙基鏻、氯化四甲基鏻、溴化四甲基鏻和碘化鏻。
冠醚的实例包括18-冠-6。
在这些相转移催化剂中，从容易获得性和可以高产率地得到需要的产物的角度考虑，优选使用季铵盐。更优选使用四烷基铵卤化物和三烷基苄基铵卤化物，特别优选使用三烷基苄基铵卤化物。
对于每摩尔式(1)化合物，相转移催化剂通常用量为0.0001-1摩尔。
5)溶剂
本发明中使用的溶剂优选是可溶解式(1)化合物的盐以及反应产物的那些溶剂，其实例包括醚基、卤素基、腈基、酰胺基、酮基、醇基和酯基溶剂。
具体实例包括：醚基溶剂，如乙醚、四氢呋喃(THF)、1，2-二甲氧基乙烷和1，4-二氧杂环己烷；卤素基溶剂，如二氯甲烷、氯仿、三氯甲烷、四氯化碳和1，2-二氯乙烷；腈基溶剂，如乙腈和苄腈；磷酰胺基溶剂，如六甲基磷酰胺；酰胺基溶剂，如N，N二甲基甲酰胺(DMF)、N，N二甲基乙酰胺、1，3-二甲基咪唑烷、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮和N-甲基吡咯烷酮；酮基溶剂，如丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮和环己酮；醇基溶剂，如甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇；酯基溶剂，如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸正丙酯；极性溶剂如二甲亚砜(DMSO)和水。这些溶剂可单独使用或两种或多种混合使用。
在这些溶剂中，优选使用极性有机溶剂，因为在加入水后，反应混合物将分层，使得可以用水洗涤反应混合物。更优选使用THF，DMF，DMSO或丙酮，特别优选使用THF。
6)碱
在本发明中，如果在所述式(1)中的M是氢原子(即在羧酸的情况下)，优选向反应体系中加入碱。可以使用的碱的实例包括：碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，如氢氧化镁和氢氧化钙；碱金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱土金属碳酸盐，如碳酸镁和碳酸钙；金属氢化物，如氢化钠和氢化钙；金属醇盐，如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、甲醇镁和乙醇镁；有机碱，如三乙胺、乙基二异丙基胺、吡啶、1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷、4-二甲基氨基吡啶、1，4-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯、正丁基锂和二异丙基氨基锂；式RaRbRcRdNOH表示的季铵氢氧化物。
在这些碱中，特别优选使用式RaRbRcRdNOH表示的季铵氢氧化物，因为它们起到碱和相转移催化剂的作用。
所述Ra-Rd各自独立地表示C1-20烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十二烷基和正十六烷基；或C7-20芳烷基，如苄基、3-氯苄基、4-甲基苄基、2-甲氧基苄基、α-甲基苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和4-甲基正丁基。
所述式RaRbRcRdNOH表示的季铵氢氧化物的具体实例包括：氢氧化四烷基铵，如氢氧化四甲基铵、氢氧化四乙基铵、氢氧化四丙基铵和氢氧化四丁基铵；三烷基苄基铵氢氧化物，如氢氧化三甲基苄基铵、氢氧化三甲基苄基铵、氢氧化三正丁基苄基铵和氢氧化三正丁基苄基铵。
对于每摩尔式(1)化合物，所述碱的用量通常为1-3摩尔。
与4-溴甲基二氧杂环戊烯酮化合物相比，所述式(2)所示的4-氯甲基二氧杂环戊烯酮化合物相对稳定，但是如果其以大的体积在工业中使用，其一部分将会分解，有时导致含有酸性杂质。因此，在本发明中，为了中和在用于反应中的所述式(2)所示的4-氯甲基二氧杂环戊烯酮化合物中所含的酸性杂质，优选还向反应混合物中加入碱，其量至少相当于所述酸性杂质的量。
在此可使用的碱的实例包括：碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，如氢氧化镁和氢氧化钙；碱金属碳酸盐，如碳酸钠和碳酸钾；碱土金属碳酸盐，如碳酸镁和碳酸钙；碳酸氢盐，如碳酸氢钠和碳酸氢钾；有机碱，如三乙胺和吡啶。
对本发明制备方法中采用的反应温度没有特别的限制，只要该反应温度在式(1)和(2)的化合物或作为产物的式(3)的化合物在使用上述试剂的反应体系中不会分解的温度范围内。典型的反应温度是80℃或更低，优选在60℃或更低温度下进行所述反应。
如果式(1)化合物具有与式(2)化合物反应的除羧基残基外的反应点，和如果考虑到反应效率而将反应温度设定在上述温度范围的较高温度，有时酯化的同时会形成因在其他反应点反应而产生的副产物。考虑到反应产率的下降和因杂质增加而造成的分离步骤复杂性的增加，从工业观点看，优选使副产物的形成最小化。因此，优选通过多个阶段来提高反应温度。具体而言，所述反应首先在较低温度下进行给定的时间，随后将反应温度升高到较高的温度，在该温度下使反应再进行一段时间，由此可以提高反应效率，同时抑制副产物的生成。更具体而言，反应温度在两段中提高，第一段为40℃或40℃以下，第二段为50℃或50℃以上。特别地，在其中式(1)中的Q是作为β-内酰胺抗菌剂的基本骨架的具有β-内酰胺环的稠合杂环基团的情况下，优选如上所述控制反应温度。
在反应结束后，可按照有机合成化学中常规的技术，通过分离和纯化而得到需要的产物。所述需要的产物的结构可以通过例如测定各种光谱数据，包括1HNMR，IR和MASS谱来确定。
实施本发明的最佳方式
下面参考实施例更详细地描述本发明，但是本发明不局限于下面的实施例，并且在不离开本发明的范围和精神的情况下，使用的式(1)-(3)表示的化合物的种类和溶剂，以及碱的种类等可以自由地改变。
应注意到，在下面的实施例和比较例中用作起始原料的2.5水合(5R，6S)-6-((R)-1-羟乙基)-7-氧代-3-((R)-2-四氢呋喃基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠，是按照JP 63-162694A中公开的方法制备的。
实施例1
(5R，6S)-6-((R)-1-羟乙基)-7-氧代-3-((R)-2-四氢呋喃基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸((5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯的制备
Figure C0280923100191
将17.9克2.5水合(5R，6S)-6-((R)-1-羟乙基)-7-氧代-3-((R)-2-四氢呋喃基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠(纯度为98.05％)、2.08克碘化钾、0.84克碳酸氢钠和1.56克BTBAC在150mlTHF中混合。向该混合物中，加入17.02克4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(纯度为93.3％)，并在30℃搅拌2小时，然后在55℃搅拌3小时。反应结束后，将反应混合物用50ml水洗涤一次，用50ml用碳酸氢钠调节至pH＝8的20％氯化钠水溶液洗涤两次。此后，减压浓缩有机层，给出需要的产物和杂质的混合物。将得到的混合物用液相色谱进行定量分析，使用苯乙酮作为内标材料。以99.11％的产率得到最终产物。
实施例2
(5R，6S)-6-((R)-1-羟乙基)-7-氧代-3-((R)-2-四氢呋喃基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸((5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯的制备
Figure C0280923100201
将8.95克2.5水合(5R，6S)-6-((R)-1-羟乙基)-7-氧代-3-((R)-2-四氢呋喃基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠(纯度为98.4％)、0.51克碘化钾、0.21克碳酸氢钠和0.40克TBAC在25ml丙酮中混合.向该混合物中，加入4.13克4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(纯度为97.2％)，并在50℃搅拌4小时以进行反应。在过滤反应混合物以分离不溶于丙酮的无机盐后，减压下蒸发掉溶剂，得到需要的产物和杂质的混合物。将得到的混合物用液相色谱进行定量分析，使用苯乙酮作为内标材料。以94.2％的产率得到需要的产物。
比较例1
(5R，6S)-6-((R)-1-羟乙基)-7-氧代-3-((R)-2-四氢呋喃基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸((5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基)酯的制备
将17.9克2.5水合(5R，6S)-6-((R)-1-羟乙基)-7-氧代-3-((R)-2-四氢呋喃基)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸钠(纯度为98.4％)、0.42克碳酸氢钠和0.78克BTBAC在75ml THF中混合。向该混合物中，加入8.25克4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯(纯度为97.2％)，并在50℃搅拌4小时以进行反应。反应结束后，过滤反应混合物以分离不溶于THF中的无机盐，并在减压下浓缩滤液，得到需要的产物和杂质的混合物。将得到的混合物用液相色谱进行定量分析，使用苯乙酮作为内标材料。以36.7％的产率得到需要的产物。
工业应用性
如上所述，按照本发明，可以以低成本、以简单的方式和高的产率制备(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯衍生物。
另外，本发明的生产方法可以在相对温和的反应条件下进行，并且反应结束后的后处理简单。因此，本发明可有利地应用于以工业生产规模制备诸如在分子内含有不对称碳的β-内酰胺抗菌剂之类的化合物的情况。

Claims (11)

1.一种制备式(3)的(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯衍生物的方法，该方法通过在溶剂中，在相转移催化剂和金属碘化物存在下，使式(1)的羧酸衍生物和式(2)的4-氯甲基二氧杂环戊烯酮化合物反应实现，
在上述式中，Q表示有机基团，R1和R2各自独立地表示氢原子、任选取代的C1-6烷基或任选取代的苯基，条件是R1和R2可结合在一起形成任选取代的具有3-8个碳原子的环，M表示氢原子、碱金属、碱土金属或过渡金属，n表示M的化合价。
2.一种制备式(3)的(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯衍生物的方法，该方法通过在溶剂中，在其中Ra-Rd各自独立地表示C1-20烷基或C7-20芳烷基的式RaRbRcRdNOH的季铵氢氧化物和金属碘化物存在下，使式(5)的羧酸和式(2)的4-氯甲基二氧杂环戊烯酮化合物反应实现，
Figure C028092310003C1
其中，Q表示有机基团，R1和R2各自独立地表示氢原子、任选取代的C1-6烷基或任选取代的苯基，条件是R1和R2可结合在一起形成任选取代的具有3-8个碳原子的环。
3.权利要求1或2的制备式(3)的(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯衍生物的方法，其中所述溶剂采用极性溶剂。
4.权利要求1或2的制备式(3)的(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯衍生物的方法，其中所述金属碘化物的用量为所述式(2)的4-氯甲基二氧杂环戊烯酮化合物的5-20％摩尔。
5.权利要求1或2的制备式(3)的(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯衍生物的方法，其中所述金属碘化物采用碱金属碘化物。
6.权利要求1的制备式(3)的(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯衍生物的方法，其中所述相转移催化剂采用季铵盐。
7.权利要求6的制备式(3)的(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯衍生物的方法，其中所述季铵盐采用三烷基苄基铵卤化物。
8.权利要求1或2的制备式(3)的(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯衍生物的方法，其中所述Q是具有β-内酰胺环的稠合杂环基团。
9.权利要求1或2的制备式(3)的(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯衍生物的方法，其中还加入碱，其量至少相当于所述式(2)表示的4-氯甲基二氧杂环戊烯酮化合物中含有的酸性杂质的量。
10.权利要求1或2的制备式(3)的(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯衍生物的方法，其中通过经多个阶段提高反应温度来进行所述反应。
11.权利要求10的制备式(3)的(二氧杂环戊烯酮-4-基)甲基酯衍生物的方法，其中通过经两个阶段提高反应温度来进行所述反应，第一个阶段在40℃或40℃以下，第二个阶段在50℃或50℃以上。
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