JP3107834B2 - １−アリール−４−オキソピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の製造方法 - Google Patents
１−アリール−４−オキソピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は１−アリール−４−オキソピロロ［3,2−
ｃ］キノリン誘導体の製造方法に関するものとして、更
に詳しくは次の構造式（II）で表示される４−オキソフ
ロ［3,2−ｃ］キノリン化合物を出発物質として用いて
次の構造式（III）で表示されるアニリン化合物と一段
階で反応させてなった次の構造式（Ｉ）で表示される１
−アリール−４−オキソピロロ［3,2−ｃ］キノリン誘
導体の製造方法に関するものである。
ｃ］キノリン誘導体の製造方法に関するものとして、更
に詳しくは次の構造式（II）で表示される４−オキソフ
ロ［3,2−ｃ］キノリン化合物を出発物質として用いて
次の構造式（III）で表示されるアニリン化合物と一段
階で反応させてなった次の構造式（Ｉ）で表示される１
−アリール−４−オキソピロロ［3,2−ｃ］キノリン誘
導体の製造方法に関するものである。
上記式で、R1とR2は互いに同一または異なるものとし
て、それぞれ水素、C1〜C4の低級アルキル基、C1〜C4の
低級アルコキシ基、C1〜C4の低級アルキルチオ基、C1〜
C4の低級ハロゲンアルコキシ基、トリフルオルメチル
基、C1〜C4のヒドロキシアルコキシ基、ハロゲンまたは
ヒドロキシ基であり、 R3とR4は互いに同一または異なるものとして、それぞ
れ水素、C1〜C4の低級アルキル基、C1〜C4の低級アルコ
キシ基、C1〜C4の低級アルキルチオ基、C1〜C4の低級ハ
ロアルキル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、
アミノ基、またはハロゲンである。
て、それぞれ水素、C1〜C4の低級アルキル基、C1〜C4の
低級アルコキシ基、C1〜C4の低級アルキルチオ基、C1〜
C4の低級ハロゲンアルコキシ基、トリフルオルメチル
基、C1〜C4のヒドロキシアルコキシ基、ハロゲンまたは
ヒドロキシ基であり、 R3とR4は互いに同一または異なるものとして、それぞ
れ水素、C1〜C4の低級アルキル基、C1〜C4の低級アルコ
キシ基、C1〜C4の低級アルキルチオ基、C1〜C4の低級ハ
ロアルキル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、
アミノ基、またはハロゲンである。
本発明の製造方法により得られる１−アリール−４−
オキソピロロ［3,2−ｃ］キノリン誘導体は次の構造式
（IV）の化合物を生産する中間体として用いられるし、
構造式（IV）の化合物は哺乳動物の胃酸分泌の抑制能力
を保有しているので、現在可逆的胃酸分泌の抑制剤とし
て開発されている。［ヨーロッパ特許出願第90−31339
8.1号；ヨーロッパ特許出願第88−306583.1号;J.Med.Ch
em.、1990、33、527;J.Med.Chem.、1992、35、1845］。
オキソピロロ［3,2−ｃ］キノリン誘導体は次の構造式
（IV）の化合物を生産する中間体として用いられるし、
構造式（IV）の化合物は哺乳動物の胃酸分泌の抑制能力
を保有しているので、現在可逆的胃酸分泌の抑制剤とし
て開発されている。［ヨーロッパ特許出願第90−31339
8.1号；ヨーロッパ特許出願第88−306583.1号;J.Med.Ch
em.、1990、33、527;J.Med.Chem.、1992、35、1845］。
本発明は胃酸分泌抑制剤として有用な上記構造式（I
V）の化合物を製造することができる中間体である上記
構造式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
V）の化合物を製造することができる中間体である上記
構造式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。
また、本発明は４−オキソフロ［3,2−ｃ］キノリン
化合物を出発物質で用いてアニリン化合物と一段階で反
応させ製造した１−アニル−４−オキソピロロ［3,2−
ｃ］キノリン誘導体を用いて構造式（IV）で表示される
化合物を製造する方法を提供する。
化合物を出発物質で用いてアニリン化合物と一段階で反
応させ製造した１−アニル−４−オキソピロロ［3,2−
ｃ］キノリン誘導体を用いて構造式（IV）で表示される
化合物を製造する方法を提供する。
従来技術 ヨーロッパ特許出願第88−306583.1号及び論文［J.Me
d.Chem.、1992、35、1845］には上記構造式（Ｉ）で表
示される１−アリール−４−オキソピロロ［3,2−ｃ］
キノリン誘導体の一般的な製造方法を開示しているとこ
ろ、これを簡略に要約すると次の通りである。
d.Chem.、1992、35、1845］には上記構造式（Ｉ）で表
示される１−アリール−４−オキソピロロ［3,2−ｃ］
キノリン誘導体の一般的な製造方法を開示しているとこ
ろ、これを簡略に要約すると次の通りである。
上記の反応は出発物質であるアニリンより上記構造式
（Ｖ）の化合物を経て上記構造式（Ｉ）で表示される１
−アリール−４−オキソピロロ［3,2−ｃ］キノリン誘
導体を合成する方法として、構造式（Ｉ）の化合物の合
成時の収率が低く、副産物として上記構造式（VI）の化
合物が多量生成されるという短所を有しているし、かつ
構造的にキノリンの６番位置の置換基（R1）と１番位置
のアリール基が置換基（R1）が同一な誘導体のみ合成す
ることができ、その他の異なる置換基を有する誘導体は
合成することができないという根本的な問題点を有して
いる。
（Ｖ）の化合物を経て上記構造式（Ｉ）で表示される１
−アリール−４−オキソピロロ［3,2−ｃ］キノリン誘
導体を合成する方法として、構造式（Ｉ）の化合物の合
成時の収率が低く、副産物として上記構造式（VI）の化
合物が多量生成されるという短所を有しているし、かつ
構造的にキノリンの６番位置の置換基（R1）と１番位置
のアリール基が置換基（R1）が同一な誘導体のみ合成す
ることができ、その他の異なる置換基を有する誘導体は
合成することができないという根本的な問題点を有して
いる。
一方、R1、R2、R3、及びR4置換基を有する上記構造式
（Ｉ）の化合物を合成するための製造方法は論文［J.Me
d.Chem.、1992、35、1845］で提示されており、これを
簡単に要約すると次の通りである。
（Ｉ）の化合物を合成するための製造方法は論文［J.Me
d.Chem.、1992、35、1845］で提示されており、これを
簡単に要約すると次の通りである。
上記製造方法は構造式（II）で表示される４−オキソ
フロ［3,2−ｃ］キノリン化合物をPOCl3を用いて塩素化
させた後、ヒドロキシ化反応を進行させ構造式（VII）
の化合物を得た後、該化合物を色々のアニリンと反応さ
せR1、R2、R3、及びR4置換基を有する上記構造式（Ｉ）
で表示される１−アリール−４−オキソピロロ［3,2−
ｃ］キノリン化合物を得る。該製造方法では反応試薬と
して極めて有毒なPOCl3を多量使用しなければならない
し、各反応段階の収率が50−70％と比較的低く、かつ上
記構造式（II）の化合物から三段階の長い反応段階を経
るため構造式（Ｉ）の化合物が約20％の低い収率で生成
される問題点を有している。
フロ［3,2−ｃ］キノリン化合物をPOCl3を用いて塩素化
させた後、ヒドロキシ化反応を進行させ構造式（VII）
の化合物を得た後、該化合物を色々のアニリンと反応さ
せR1、R2、R3、及びR4置換基を有する上記構造式（Ｉ）
で表示される１−アリール−４−オキソピロロ［3,2−
ｃ］キノリン化合物を得る。該製造方法では反応試薬と
して極めて有毒なPOCl3を多量使用しなければならない
し、各反応段階の収率が50−70％と比較的低く、かつ上
記構造式（II）の化合物から三段階の長い反応段階を経
るため構造式（Ｉ）の化合物が約20％の低い収率で生成
される問題点を有している。
本発明の発明者等は上記従来の製造方法上の問題点を
解決するために、よりたやすく安全な工程により多様な
形態の置換基が導入された生物学的な活性が大きい上記
構造式（IV）の化合物を製造する方法を研究した結果、
出発物質として上記構造式（II）で表示される４−オキ
ソフロ［3,2−ｃ］キノリンを用い、反応物質として多
様なアニリンを用いて一段階で反応させることで、上記
構造式（Ｉ）の１−アリール−４−オキソピロロ［3,2
−ｃ］キノリン誘導体を高収率でたやすく安全に製造
し、このような合成方法で製造された１−アリール−４
−オキソピロロ［3,2−ｃ］キノリン誘導体を用いて構
造式（IV）で表示されるキノリン化合物を高収率で合成
する方法を完成した。
解決するために、よりたやすく安全な工程により多様な
形態の置換基が導入された生物学的な活性が大きい上記
構造式（IV）の化合物を製造する方法を研究した結果、
出発物質として上記構造式（II）で表示される４−オキ
ソフロ［3,2−ｃ］キノリンを用い、反応物質として多
様なアニリンを用いて一段階で反応させることで、上記
構造式（Ｉ）の１−アリール−４−オキソピロロ［3,2
−ｃ］キノリン誘導体を高収率でたやすく安全に製造
し、このような合成方法で製造された１−アリール−４
−オキソピロロ［3,2−ｃ］キノリン誘導体を用いて構
造式（IV）で表示されるキノリン化合物を高収率で合成
する方法を完成した。
発明の概略 本発明の目的は上記構造式（II）で表示される４−オ
キソフロ［3,2−ｃ］キノリン化合物を出発物質として
用いて上記構造式（III）のアニリン化合物と一段階で
反応させることからなる構造式（Ｉ）の１−アリール−
４−オキソピロロ［3,2−ｃ］キノリン誘導体の製造方
法を提供するものである。
キソフロ［3,2−ｃ］キノリン化合物を出発物質として
用いて上記構造式（III）のアニリン化合物と一段階で
反応させることからなる構造式（Ｉ）の１−アリール−
４−オキソピロロ［3,2−ｃ］キノリン誘導体の製造方
法を提供するものである。
また、本発明の目的は上記方法で製造された１−アリ
ール−４−オキソピロロ［3,2−ｃ］キノリン誘導体を
用いて構造式（IV）で表示されるキノリン化合物を高収
率で合成する製造方法を提供するものである。
ール−４−オキソピロロ［3,2−ｃ］キノリン誘導体を
用いて構造式（IV）で表示されるキノリン化合物を高収
率で合成する製造方法を提供するものである。
発明の詳細な説明 以下、本発明を詳細に説明すると次の通りである。
本発明は生物学的活性が大きい構造式（IV）化合物の
中間体として有用な構造式（Ｉ）で表示される１−アリ
ール−４−オキソピロロ［3,2−ｃ］キノリン誘導体の
製造方法に関するものとして、出発物質として構造式
（II）の４−オキソフロ［3,2−ｃ］キノリン化合物を
用い、構造式（III）のアニリン化合物と一段階で反応
させ１−アリール−４−オキソピロロ［3,2−ｃ］キノ
リン誘導体を製造するのを特徴とする。本発明の製造方
法によると、置換基R1、R2、R3、及びR4が多様に導入さ
れる構造式（Ｉ）の１−アリール−４−オキソピロロ
［3,2−ｃ］キノリン化合物を高収率（70％以上）で得
ることができる。
中間体として有用な構造式（Ｉ）で表示される１−アリ
ール−４−オキソピロロ［3,2−ｃ］キノリン誘導体の
製造方法に関するものとして、出発物質として構造式
（II）の４−オキソフロ［3,2−ｃ］キノリン化合物を
用い、構造式（III）のアニリン化合物と一段階で反応
させ１−アリール−４−オキソピロロ［3,2−ｃ］キノ
リン誘導体を製造するのを特徴とする。本発明の製造方
法によると、置換基R1、R2、R3、及びR4が多様に導入さ
れる構造式（Ｉ）の１−アリール−４−オキソピロロ
［3,2−ｃ］キノリン化合物を高収率（70％以上）で得
ることができる。
本発明の製造方法を簡略に示すと次の通りである。
上記式で、R1、R2、R3、及びR4はそれぞれ上記に定義
した通りである。
した通りである。
本発明の製造方法で出発物質として用いられた上記構
造式（II）の置換された４−オキソフロ［3,2−ｃ］キ
ノリン化合物は置換されたアニリンからよく知られてい
る公知の方法により合成することができる。［1.J.Che
m.、Soc.、1955、4284;2.J.Med.Chem.、1992、35、184
5］。
造式（II）の置換された４−オキソフロ［3,2−ｃ］キ
ノリン化合物は置換されたアニリンからよく知られてい
る公知の方法により合成することができる。［1.J.Che
m.、Soc.、1955、4284;2.J.Med.Chem.、1992、35、184
5］。
本発明の製造方法で用いられた溶媒はジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ジフェニルエーテル、
キシレンなどの一般溶媒が挙げられるし、またブチルア
ルコール、フェノール、エチレングリコール、ジエチレ
ングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレン
グリコールまたはエチレングリコールモノメチルエーテ
ルなどのアルコール性溶媒が用いられうる。好ましい溶
媒は沸騰点が150−280℃であるアルコール性溶媒、即ち
フェノール、エチレングリコール、ジエチレングリコー
ルまたはポリエチレングリコールである。
アミド、ジメチルスルホキシド、ジフェニルエーテル、
キシレンなどの一般溶媒が挙げられるし、またブチルア
ルコール、フェノール、エチレングリコール、ジエチレ
ングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレン
グリコールまたはエチレングリコールモノメチルエーテ
ルなどのアルコール性溶媒が用いられうる。好ましい溶
媒は沸騰点が150−280℃であるアルコール性溶媒、即ち
フェノール、エチレングリコール、ジエチレングリコー
ルまたはポリエチレングリコールである。
本発明の製造方法は窒素雰囲気下で遂行するのが好ま
しい。
しい。
なお、本発明の製造方法は大気圧下で反応させた場
合、副産物として酸化された形態の化合物が生成される
ことがあるので、加圧下で反応させるのが好ましい。加
圧下で反応させると副産物も少なく発生するばかりでな
く反応も促進される。
合、副産物として酸化された形態の化合物が生成される
ことがあるので、加圧下で反応させるのが好ましい。加
圧下で反応させると副産物も少なく発生するばかりでな
く反応も促進される。
反応触媒としてｐ−トルエンスルホン酸及びｐ−トル
エンスルホン酸ピリジン塩（PPTS）などが用いられう
る。
エンスルホン酸ピリジン塩（PPTS）などが用いられう
る。
本発明の製造方法では、反応温度は70−300℃、より
好ましくは150−280℃であり、反応時間は７−20時間が
好ましい。
好ましくは150−280℃であり、反応時間は７−20時間が
好ましい。
本発明の製造方法では、上記構造式（III）のアニリ
ンは上記構造式（II）の４−オキソピロロ［3,2−ｃ］
キノリン化合物に対して１−３当量使用するのが効果的
である。
ンは上記構造式（II）の４−オキソピロロ［3,2−ｃ］
キノリン化合物に対して１−３当量使用するのが効果的
である。
このように本発明の製造方法に従い合成できる上記構
造式（Ｉ）の１−アリール−４−オキソピロロ［3,2−
ｃ］キノリン誘導体の代表的な例を挙げると次の表１の
通りである。
造式（Ｉ）の１−アリール−４−オキソピロロ［3,2−
ｃ］キノリン誘導体の代表的な例を挙げると次の表１の
通りである。
上記した合成方法により製造された上記構造式（Ｉ）
で表示される１−アリール−４−オキソピロロ［3,2−
ｃ］キノリン誘導体は、次の通りの公知の合成経路に従
い（J.Med.Chem.、1992、35、1845）、現在可逆的胃酸
分泌抑制剤として開発中である構造（IV）の化合物を合
成するときに有用に用いられる。
で表示される１−アリール−４−オキソピロロ［3,2−
ｃ］キノリン誘導体は、次の通りの公知の合成経路に従
い（J.Med.Chem.、1992、35、1845）、現在可逆的胃酸
分泌抑制剤として開発中である構造（IV）の化合物を合
成するときに有用に用いられる。
そのひとつの合成経路を下記の反応式に基いて説明す
れば、反応溶媒内で構造式（II）で表示される４−オキ
ソフロ［3,2−ｃ］キノリン化合物と構造式（III）で表
示されるアニリン化合物を一段階で反応させ構造式
（Ｉ）の化合物を得て、POCl3を加えて構造式（VIII）
の化合物を得た後、ここにアルキルアミン（R5NH2、す
なわち、R5はアルキル基を表す）を加えて構造式（IV）
の化合物を製造する合成経路である。
れば、反応溶媒内で構造式（II）で表示される４−オキ
ソフロ［3,2−ｃ］キノリン化合物と構造式（III）で表
示されるアニリン化合物を一段階で反応させ構造式
（Ｉ）の化合物を得て、POCl3を加えて構造式（VIII）
の化合物を得た後、ここにアルキルアミン（R5NH2、す
なわち、R5はアルキル基を表す）を加えて構造式（IV）
の化合物を製造する合成経路である。
以下、本発明を実施例に基づいて詳細に説明すると次
の通りであるが、本発明がこれら実施例によって限定さ
れるのではない。また、次の実施例では幾つかの特徴的
な化合物の製造方法について記載しているが、その他の
化合物などは該分野に属する通常の技術者によりたやす
く製造することができる。
の通りであるが、本発明がこれら実施例によって限定さ
れるのではない。また、次の実施例では幾つかの特徴的
な化合物の製造方法について記載しているが、その他の
化合物などは該分野に属する通常の技術者によりたやす
く製造することができる。
＜実施例１＞ １−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−６−メチル
−２、３、４、５−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］キ
ノリンの製造 圧力チューブで４−オキソ−６−メチル２、３−ジヒ
ドロフロ［3,2−ｃ］キノリン（201mg、1.0mmol）をジ
エチレングリコール（10ml）に溶かした後、窒素雰囲気
下で２−メチルアニリン（267μｌ、2.5mmol）を添加し
た。この反応混合物を250℃で15時間還流させた。反応
混合物を塩水（20ml）で希釈した後、水層を塩化メチレ
ン（15ml×３）で抽出した。有機層を水（15ml×３）で
水洗した後、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ濾過後減
圧下で濃縮し、濃縮液を得た。展開溶液としてエチルア
セテートを使用して、濃縮液をシリカゲルクロマトグラ
フィ法で精製して個体状態の目的化合物（237mg、収率:
82％）を得た。
−２、３、４、５−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］キ
ノリンの製造 圧力チューブで４−オキソ−６−メチル２、３−ジヒ
ドロフロ［3,2−ｃ］キノリン（201mg、1.0mmol）をジ
エチレングリコール（10ml）に溶かした後、窒素雰囲気
下で２−メチルアニリン（267μｌ、2.5mmol）を添加し
た。この反応混合物を250℃で15時間還流させた。反応
混合物を塩水（20ml）で希釈した後、水層を塩化メチレ
ン（15ml×３）で抽出した。有機層を水（15ml×３）で
水洗した後、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ濾過後減
圧下で濃縮し、濃縮液を得た。展開溶液としてエチルア
セテートを使用して、濃縮液をシリカゲルクロマトグラ
フィ法で精製して個体状態の目的化合物（237mg、収率:
82％）を得た。
mp:171−173℃ 1H NMR（CDCl3、ppm）：δ2.31（ｓ、3H）、2.44
（ｓ、3H）、3.05−3.38（ｍ、2H）、3.76（ｑ、1H）、
4.05−4.23（ｍ、1H）、6.55−6.75（ｍ、2H）、7.05−
7.39（ｍ、5H）、8.74（brs、1H） m/e:290（M+） ＜実施例２＞ １−（２−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−メチ
ル−２、３、４、５−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］
キノリンの製造 ４−オキソ−６−メチル−２、３−ジヒドロフロ［3,
2−ｃ］キノリン（201mg、1.0mmol）をジエチレングリ
コール（10ml）に溶かした後、窒素下で２−メトキシア
ニリン（282μｌ、2.5mmol）を添加した。該反応混合物
を250℃で15時間還流させた。反応混合物を塩水（20m
l）で希釈させた後、水層を塩化メチル（15ml×３）で
抽出した。有機層を水（15ml×３）で水洗した後、無水
硫黄マグネシウムで乾燥させ濾過後減圧下で濃縮し、濃
縮液を得た。展開溶液としてエチルアセテートを用い
て、濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ法で精製して
個体状態の目的化合物（242mg、収率:79％）を得た。
（ｓ、3H）、3.05−3.38（ｍ、2H）、3.76（ｑ、1H）、
4.05−4.23（ｍ、1H）、6.55−6.75（ｍ、2H）、7.05−
7.39（ｍ、5H）、8.74（brs、1H） m/e:290（M+） ＜実施例２＞ １−（２−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−メチ
ル−２、３、４、５−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］
キノリンの製造 ４−オキソ−６−メチル−２、３−ジヒドロフロ［3,
2−ｃ］キノリン（201mg、1.0mmol）をジエチレングリ
コール（10ml）に溶かした後、窒素下で２−メトキシア
ニリン（282μｌ、2.5mmol）を添加した。該反応混合物
を250℃で15時間還流させた。反応混合物を塩水（20m
l）で希釈させた後、水層を塩化メチル（15ml×３）で
抽出した。有機層を水（15ml×３）で水洗した後、無水
硫黄マグネシウムで乾燥させ濾過後減圧下で濃縮し、濃
縮液を得た。展開溶液としてエチルアセテートを用い
て、濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ法で精製して
個体状態の目的化合物（242mg、収率:79％）を得た。
mp:193−195℃ 1H NMR（CDCl3、ppm）：δ2.39（ｓ、3H）、3.15−3.
29（ｍ、2H）、3.74（ｓ、3H）、3.68−3.85（ｍ、1
H）、4.05−4.27（ｍ、1H）、6.05−7.40（ｍ、7H）、
8.41（brs、1H） m/e:306（M+） ＜実施例３＞ １−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−４−オキ
ソ−６−メチル−２、３、４、５−テトラヒドロピロロ
［3,2−ｃ］キノリンの製造 圧力チューブで４−オキソ−６−メチル−２、３−ジ
ヒドロフロ［3,2−ｃ］キノリン（201mg、1.0mmol）を
ジエチレングリコール（10ml）に溶かした後、窒素下で
２−メチル−４−メトキシアニリン（322μｌ、2.5mmo
l）を添加した。この反応混合物を250℃で15時間還流さ
せた。反応混合物を塩水（20ml）で希釈した後水層を塩
化メチレン（15ml×３）で抽出した。有機層を水（15ml
×３）で水洗した後、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ
濾過後減圧下で濃縮し、濃縮液を得た。展開溶液として
エチルアセテートを使用して、濃縮液をシリカゲルクロ
マトグラフィ法で精製して個体状態の目的化合物（272m
g、収率:85％）を得た。
29（ｍ、2H）、3.74（ｓ、3H）、3.68−3.85（ｍ、1
H）、4.05−4.27（ｍ、1H）、6.05−7.40（ｍ、7H）、
8.41（brs、1H） m/e:306（M+） ＜実施例３＞ １−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−４−オキ
ソ−６−メチル−２、３、４、５−テトラヒドロピロロ
［3,2−ｃ］キノリンの製造 圧力チューブで４−オキソ−６−メチル−２、３−ジ
ヒドロフロ［3,2−ｃ］キノリン（201mg、1.0mmol）を
ジエチレングリコール（10ml）に溶かした後、窒素下で
２−メチル−４−メトキシアニリン（322μｌ、2.5mmo
l）を添加した。この反応混合物を250℃で15時間還流さ
せた。反応混合物を塩水（20ml）で希釈した後水層を塩
化メチレン（15ml×３）で抽出した。有機層を水（15ml
×３）で水洗した後、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ
濾過後減圧下で濃縮し、濃縮液を得た。展開溶液として
エチルアセテートを使用して、濃縮液をシリカゲルクロ
マトグラフィ法で精製して個体状態の目的化合物（272m
g、収率:85％）を得た。
mp:210−213℃ 1H NMR（CDCl3、ppm）：δ2.38（ｓ、3H）、2.41
（ｓ、3H）、3.07−3.37（ｍ、2H）、3.68−3.92（ｍ、
1H）、3.83（ｓ、3H）、4.01−4.18（ｍ、1H）、6.57−
6.89（ｍ、4H）、7.03−7.29（ｍ、32H）、8.41（brs、
1H） m/e:320（M+） ＜実施例４＞ １−（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−オ
キソ−６−メチル−２、３、４、５−テトラヒドロピロ
ロ［3,2−ｃ］キノリンの製造 圧力チューブで４−オキソ−６−メチル−２、３−ジ
ヒドロフロ［3,2−ｃ］キノリン（201mg、1.0mmol）を
ジエチレングリコール（10ml）に溶かした後、窒素下で
４−アミノ−ｍ−クレゾール（308mg、2.5mmol）を添加
した。この反応混合物を250℃で15時間還流させた。反
応混合物を塩水（20ml）で希釈した後水層を塩化メチレ
ン（15ml×３）で抽出した。有機層を水（15ml×３）で
水洗した後、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ濾過後減
圧下で濃縮し、濃縮液を得た。展開溶液としてエチルア
セテートを使用して、濃縮液をシリカゲルクロマトグラ
フィ法で精製して個体状態の目的化合物（210mg、収率:
81％）を得た。
（ｓ、3H）、3.07−3.37（ｍ、2H）、3.68−3.92（ｍ、
1H）、3.83（ｓ、3H）、4.01−4.18（ｍ、1H）、6.57−
6.89（ｍ、4H）、7.03−7.29（ｍ、32H）、8.41（brs、
1H） m/e:320（M+） ＜実施例４＞ １−（２−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−オ
キソ−６−メチル−２、３、４、５−テトラヒドロピロ
ロ［3,2−ｃ］キノリンの製造 圧力チューブで４−オキソ−６−メチル−２、３−ジ
ヒドロフロ［3,2−ｃ］キノリン（201mg、1.0mmol）を
ジエチレングリコール（10ml）に溶かした後、窒素下で
４−アミノ−ｍ−クレゾール（308mg、2.5mmol）を添加
した。この反応混合物を250℃で15時間還流させた。反
応混合物を塩水（20ml）で希釈した後水層を塩化メチレ
ン（15ml×３）で抽出した。有機層を水（15ml×３）で
水洗した後、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ濾過後減
圧下で濃縮し、濃縮液を得た。展開溶液としてエチルア
セテートを使用して、濃縮液をシリカゲルクロマトグラ
フィ法で精製して個体状態の目的化合物（210mg、収率:
81％）を得た。
mp:244−246℃ 1H NMR（CDCl3、ppm）：δ2.18（ｓ、3H）、2.39
（ｓ、3H）、3.05−3.39（ｍ、2H）、3.74−3.94（ｍ、
1H）、3.98−4.17（ｍ、1H）、6.63−7.27（ｍ、6H）、
8.55（brs、1H）、9.49（brs、1H） m/e:306（M+） ＜実施例５＞ １−（フェニル）−４−オキソ−６−メトキシ−２、
３、４、５−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］キノリン
の製造 ４−オキソ−６−メトキシ−２、３−ジヒドロフロ
［3,2−ｃ］キノリン（217mg、1.0mmol）をフェノール
（7ml）に溶かした後、窒素下でアニリン（228μｌ、2.
5mmol）を添加した。該反応混合物を190℃で15時間還流
させた。反応混合物を塩水（20ml）に希釈させた後、水
層を塩化メチル（15ml×３）で抽出した。有機層を水
（15ml×３）で水洗した後、無水硫黄マグネシウムで乾
燥させ濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液を得た。展開溶
液としてエチルアセテートを用いて、濃縮液をシリカゲ
ルクロマトグラフィ法で精製して個体状態の目的化合物
（240mg、収率:83％）を得た。
（ｓ、3H）、3.05−3.39（ｍ、2H）、3.74−3.94（ｍ、
1H）、3.98−4.17（ｍ、1H）、6.63−7.27（ｍ、6H）、
8.55（brs、1H）、9.49（brs、1H） m/e:306（M+） ＜実施例５＞ １−（フェニル）−４−オキソ−６−メトキシ−２、
３、４、５−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］キノリン
の製造 ４−オキソ−６−メトキシ−２、３−ジヒドロフロ
［3,2−ｃ］キノリン（217mg、1.0mmol）をフェノール
（7ml）に溶かした後、窒素下でアニリン（228μｌ、2.
5mmol）を添加した。該反応混合物を190℃で15時間還流
させた。反応混合物を塩水（20ml）に希釈させた後、水
層を塩化メチル（15ml×３）で抽出した。有機層を水
（15ml×３）で水洗した後、無水硫黄マグネシウムで乾
燥させ濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液を得た。展開溶
液としてエチルアセテートを用いて、濃縮液をシリカゲ
ルクロマトグラフィ法で精製して個体状態の目的化合物
（240mg、収率:83％）を得た。
mp:75−77℃ 1H NMR（CDCl3、ppm）：δ3.12（ｔ、Ｊ＝9.2Hz、2
H）、3.89（ｓ、3H）、4.03（ｔ、Ｊ＝9.5Hz、2H）、6.
50（ｄ、Ｊ＝7.8Hz、1H）、6.71−7.33（ｍ、7H）、8.9
1（brs、1H） m/e:292（M+） ＜実施例６＞ １−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−６−メトキ
シ−２、３、４、５−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］
キノリンの製造 圧力チューブで４−オキソ−６−メトキシ−２、３−
ジヒドロフロ［3,2−ｃ］キノリン（217mg、1.0mmol）
をジエチレングリコール（10ml）に溶かした後、窒素下
で２−メチルアニリン（267μｌ、2.5mmol）を添加し
た。該反応混合物を250℃で15時間還流させた。反応混
合物を塩水（20ml）に希釈させた後、水層を塩化メチレ
ン（15ml×３）で抽出した。有機層を水（15ml×３）で
水洗した後、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ濾過後、
減圧下で濃縮し、濃縮液を得た。展開溶液としてエチル
アセテートを用いて、濃縮液をシリカゲルクロマトグラ
フィ法で精製して個体状態の目的化合物（235mg、収率:
77％）を得た。
H）、3.89（ｓ、3H）、4.03（ｔ、Ｊ＝9.5Hz、2H）、6.
50（ｄ、Ｊ＝7.8Hz、1H）、6.71−7.33（ｍ、7H）、8.9
1（brs、1H） m/e:292（M+） ＜実施例６＞ １−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−６−メトキ
シ−２、３、４、５−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］
キノリンの製造 圧力チューブで４−オキソ−６−メトキシ−２、３−
ジヒドロフロ［3,2−ｃ］キノリン（217mg、1.0mmol）
をジエチレングリコール（10ml）に溶かした後、窒素下
で２−メチルアニリン（267μｌ、2.5mmol）を添加し
た。該反応混合物を250℃で15時間還流させた。反応混
合物を塩水（20ml）に希釈させた後、水層を塩化メチレ
ン（15ml×３）で抽出した。有機層を水（15ml×３）で
水洗した後、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ濾過後、
減圧下で濃縮し、濃縮液を得た。展開溶液としてエチル
アセテートを用いて、濃縮液をシリカゲルクロマトグラ
フィ法で精製して個体状態の目的化合物（235mg、収率:
77％）を得た。
mp:166−168℃ 1H NMR（CDCl3、ppm）：δ2.34（ｓ、3H）、3.11−3.
41（ｍ、2H）、3.72−3.91（ｍ、1H）、3.97（ｓ、3
H）、4.06−4.28（ｍ、1H）、6.28（ｄ、Ｊ＝7.9Hz、1
H）、6.73（ｔ、Ｊ＝8.2Hz、1H）、6.82（ｄ、Ｊ＝7.9H
z、1H）、7.05−7.42（ｍ、4H）、8.91（brs、1H） m/e:306（M+） ＜実施例７＞ １−（２−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−メト
キシ−２、３、４、５−テトラヒドロピロロ［3,2−
ｃ］キノリンの製造 圧力チューブで４−オキソ−６−メトキシ−２、３−
ジヒドロフロ［3,2−ｃ］キノリン（217mg、1.0mmol）
をジエチレングリコール（10ml）に溶かした後、窒素下
で２−メトキシアニリン（282μｌ、2.5mmol）を添加し
た。該反応混合物を250℃で15時間還流させた。反応混
合物を塩水（20ml）で希釈させた後、水層を塩化メチレ
ン（15ml×３）で抽出した。有機層を水（15ml×３）で
水滌した後、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ濾過後減
圧下で濃縮し、濃縮液を得た。展開溶液としてエチルア
セテートを用いて、濃縮液をシリカゲルクロマトグラフ
ィ法で精製して個体状態の目的化合物（260mg、収率:81
％）を得た。
41（ｍ、2H）、3.72−3.91（ｍ、1H）、3.97（ｓ、3
H）、4.06−4.28（ｍ、1H）、6.28（ｄ、Ｊ＝7.9Hz、1
H）、6.73（ｔ、Ｊ＝8.2Hz、1H）、6.82（ｄ、Ｊ＝7.9H
z、1H）、7.05−7.42（ｍ、4H）、8.91（brs、1H） m/e:306（M+） ＜実施例７＞ １−（２−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−メト
キシ−２、３、４、５−テトラヒドロピロロ［3,2−
ｃ］キノリンの製造 圧力チューブで４−オキソ−６−メトキシ−２、３−
ジヒドロフロ［3,2−ｃ］キノリン（217mg、1.0mmol）
をジエチレングリコール（10ml）に溶かした後、窒素下
で２−メトキシアニリン（282μｌ、2.5mmol）を添加し
た。該反応混合物を250℃で15時間還流させた。反応混
合物を塩水（20ml）で希釈させた後、水層を塩化メチレ
ン（15ml×３）で抽出した。有機層を水（15ml×３）で
水滌した後、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ濾過後減
圧下で濃縮し、濃縮液を得た。展開溶液としてエチルア
セテートを用いて、濃縮液をシリカゲルクロマトグラフ
ィ法で精製して個体状態の目的化合物（260mg、収率:81
％）を得た。
mp:185−188℃ 1H NMR（CDCl3、ppm）：δ3.18（ｔ、Ｊ＝9.2Hz、2
H）、3.70−4.21（ｍ、2H）、3.73（ｓ、3H）、6.44
（ｄ、Ｊ＝8.2Hz、1H）、6.67−7.34（ｍ、6H）、8.87
（brs、1H） m/e:322（M+） ＜実施例８＞ １−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−４−オキ
ソ−６−メトキシ−２、３、４、５−テトラヒドロピロ
ロ［3,2−ｃ］キノリンの製造 ４−オキソ−６−メトキシ−２、３−ジヒドロフロ
［3,2−ｃ］キノリン（217mg、1.0mmol）をエチレング
リコール（10ml）に溶かした後、窒素下で４−メトキシ
−２−メチルアニリン（322μｌ、2.5mmol）を添加し
た。該反応混合物を210℃で15時間還流させた。反応混
合物を塩水（20ml）で希釈させた後、水層を塩化メチレ
ン（15ml×３）で抽出した。有機層を水（15ml×３）で
水洗した後、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ濾過後、
減圧下で濃縮し、濃縮液を得た。エチルアセテートを展
開溶液を用いて濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ法
で精製して個体状態の目的化合物（270mg、収率:81％）
を得た。
H）、3.70−4.21（ｍ、2H）、3.73（ｓ、3H）、6.44
（ｄ、Ｊ＝8.2Hz、1H）、6.67−7.34（ｍ、6H）、8.87
（brs、1H） m/e:322（M+） ＜実施例８＞ １−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−４−オキ
ソ−６−メトキシ−２、３、４、５−テトラヒドロピロ
ロ［3,2−ｃ］キノリンの製造 ４−オキソ−６−メトキシ−２、３−ジヒドロフロ
［3,2−ｃ］キノリン（217mg、1.0mmol）をエチレング
リコール（10ml）に溶かした後、窒素下で４−メトキシ
−２−メチルアニリン（322μｌ、2.5mmol）を添加し
た。該反応混合物を210℃で15時間還流させた。反応混
合物を塩水（20ml）で希釈させた後、水層を塩化メチレ
ン（15ml×３）で抽出した。有機層を水（15ml×３）で
水洗した後、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ濾過後、
減圧下で濃縮し、濃縮液を得た。エチルアセテートを展
開溶液を用いて濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ法
で精製して個体状態の目的化合物（270mg、収率:81％）
を得た。
mp:188−191℃ 1H NMR（CDCl3、ppm）：δ2.23（ｓ、3H）、3.05−3.
35（ｍ、2H）、3.80（ｓ、3H）、3.88（ｓ、3H）、3.80
−4.11（ｍ、2H）、6.27（dd、Ｊ＝8.1Hz、J2＝1.1Hz、
1H）、6.65−6.85（ｍ、4H）、7.04（ｄ、Ｊ＝8.6Hz、1
H）、8.83（brs、1H） m/e:336（M+） ＜実施例９＞ １−（２−メチル−４−フルオルフェニル）−４−オキ
ソ−６−メトキシ−２、３、４、５−テトラヒドロピロ
ロ［3,2−ｃ］キノリンの製造 圧力チューブに４−オキソ−６−メトキシ−２、３−
ジヒドロフロ［3,2−ｃ］キノリン（217mg、1.0mmol）
をジエチレングリコール（10ml）に溶かした後、窒素下
で４−フルオル−２−メチルアニリン（278μｌ、2.5mm
ol）を添加した。該反応混合物を250℃で15時間還流さ
せた。反応混合物を塩水（20ml）に希釈させた後、水層
を塩化メチレン（15ml×３）で抽出した。有機層を水
（15ml×３）で水洗した後、無水硫黄マグネシウムで乾
燥させ濾過後減圧下で濃縮させた。エチルアセテートを
展開溶液を用いて濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ
法で精製して個体状態の目的化合物（256mg、収率:79
％）を得た。
35（ｍ、2H）、3.80（ｓ、3H）、3.88（ｓ、3H）、3.80
−4.11（ｍ、2H）、6.27（dd、Ｊ＝8.1Hz、J2＝1.1Hz、
1H）、6.65−6.85（ｍ、4H）、7.04（ｄ、Ｊ＝8.6Hz、1
H）、8.83（brs、1H） m/e:336（M+） ＜実施例９＞ １−（２−メチル−４−フルオルフェニル）−４−オキ
ソ−６−メトキシ−２、３、４、５−テトラヒドロピロ
ロ［3,2−ｃ］キノリンの製造 圧力チューブに４−オキソ−６−メトキシ−２、３−
ジヒドロフロ［3,2−ｃ］キノリン（217mg、1.0mmol）
をジエチレングリコール（10ml）に溶かした後、窒素下
で４−フルオル−２−メチルアニリン（278μｌ、2.5mm
ol）を添加した。該反応混合物を250℃で15時間還流さ
せた。反応混合物を塩水（20ml）に希釈させた後、水層
を塩化メチレン（15ml×３）で抽出した。有機層を水
（15ml×３）で水洗した後、無水硫黄マグネシウムで乾
燥させ濾過後減圧下で濃縮させた。エチルアセテートを
展開溶液を用いて濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ
法で精製して個体状態の目的化合物（256mg、収率:79
％）を得た。
mp:195−198℃ 1H NMR（CDCl3、ppm）：δ2.28（ｓ、3H）、3.01−3.
35（ｍ、2H）、3.51−3.82（ｍ、1H）、3.89（ｓ、3
H）、3.88−4.15（ｍ、1H）、6.21（ｄ、Ｊ＝8.1Hz、1
H）、6.65−7.14（ｍ、5H）、8.89（brs、1H） m/e:324（M+） ＜実施例10＞ １−（３−メチルフェニル）−４−オキソ−６−メトキ
シ−２、３、４、５−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］
キノリンの製造 圧力チューブに４−オキソ−６−メトキシ−２、３−
ジヒドロフロ［3,2−ｃ］キノリン（217mg、1.0mmol）
をフェノール（7ml）に溶かした後、窒素下で３−メチ
ルアニリン（268μｌ、2.5mmol）を添加した。該反応混
合物を190℃で15時間還流させた。反応混合物を塩水（2
0ml）に希釈させた後、水層を塩化メチレン（15ml×
３）で抽出した。有機層を水（15ml×３）で水洗した
後、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ濾過後減圧下で濃
縮し、濃縮液を得た。展開溶液としてエチルアセテート
を用いて、濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ法で精
製して個体状態の目的化合物（230mg、収率:76％）を得
た。
35（ｍ、2H）、3.51−3.82（ｍ、1H）、3.89（ｓ、3
H）、3.88−4.15（ｍ、1H）、6.21（ｄ、Ｊ＝8.1Hz、1
H）、6.65−7.14（ｍ、5H）、8.89（brs、1H） m/e:324（M+） ＜実施例10＞ １−（３−メチルフェニル）−４−オキソ−６−メトキ
シ−２、３、４、５−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］
キノリンの製造 圧力チューブに４−オキソ−６−メトキシ−２、３−
ジヒドロフロ［3,2−ｃ］キノリン（217mg、1.0mmol）
をフェノール（7ml）に溶かした後、窒素下で３−メチ
ルアニリン（268μｌ、2.5mmol）を添加した。該反応混
合物を190℃で15時間還流させた。反応混合物を塩水（2
0ml）に希釈させた後、水層を塩化メチレン（15ml×
３）で抽出した。有機層を水（15ml×３）で水洗した
後、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ濾過後減圧下で濃
縮し、濃縮液を得た。展開溶液としてエチルアセテート
を用いて、濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ法で精
製して個体状態の目的化合物（230mg、収率:76％）を得
た。
mp:155−157℃ 1H NMR（CDCl3、ppm）：δ2.32（ｓ、3H）、3.16
（ｔ、Ｊ＝9.2Hz、2H）、3.92（ｓ、3H）、4.06（ｔ、
Ｊ＝9.5Hz、2H）、6.56−7.18（ｍ、6H）、7.24（ｔ、
Ｊ＝6.4Hz、1H）、8.91（brs、1H） m/e:306（M+） ＜実施例11＞ １−（２−メチルフェニル−４−オキソ−６−トリフル
オルメトキシ−２、３、４、５−テトラヒドロピロロ
［3,2−ｃ］キノリンの製造 ４−オキソ−６−トリフルオルメトキシ−２、３−ジ
ヒドロフロ［3,2−ｃ］キノリン（272mg、1.0mmol）を
ジエチレングリコール（10ml）に溶かした後、窒素下で
２−メチルアニリン（267μｌ、2.5mmol）を添加した。
該反応混合物を250℃で15時間還流させた。反応混合物
を塩水（20ml）に希釈させた後、水層を塩化メチレン
（15ml×３）で抽出した。有機層を水（15ml×３）で洗
滌した後、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ濾過後減圧
下で濃縮し、濃縮液を得た。展開溶液としてエチルアセ
テートを用いて、濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ
法で精製して個体状態の目的化合物（298mg、収率:83
％）を得た。
（ｔ、Ｊ＝9.2Hz、2H）、3.92（ｓ、3H）、4.06（ｔ、
Ｊ＝9.5Hz、2H）、6.56−7.18（ｍ、6H）、7.24（ｔ、
Ｊ＝6.4Hz、1H）、8.91（brs、1H） m/e:306（M+） ＜実施例11＞ １−（２−メチルフェニル−４−オキソ−６−トリフル
オルメトキシ−２、３、４、５−テトラヒドロピロロ
［3,2−ｃ］キノリンの製造 ４−オキソ−６−トリフルオルメトキシ−２、３−ジ
ヒドロフロ［3,2−ｃ］キノリン（272mg、1.0mmol）を
ジエチレングリコール（10ml）に溶かした後、窒素下で
２−メチルアニリン（267μｌ、2.5mmol）を添加した。
該反応混合物を250℃で15時間還流させた。反応混合物
を塩水（20ml）に希釈させた後、水層を塩化メチレン
（15ml×３）で抽出した。有機層を水（15ml×３）で洗
滌した後、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ濾過後減圧
下で濃縮し、濃縮液を得た。展開溶液としてエチルアセ
テートを用いて、濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ
法で精製して個体状態の目的化合物（298mg、収率:83
％）を得た。
mp:153−156℃ 1H NMR（CDCl3、ppm）：δ2.31（ｓ、3H）、3.10−3.
37（ｍ、2H）、3.79（ｑ、Ｊ＝10.2Hz、1H）、4.07−4.
21（ｍ、1H）、6.58（ｄ、Ｊ＝8.1Hz、1H）、6.73
（ｔ、Ｊ＝8.3Hz、1H）、7.09−7.36（ｍ、5H）、8.71
（brs、1H） m/e:361（M+） ＜実施例12＞ １−（２−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−トリ
フルオルメトキシ−２、３、４、５−テトラヒドロピロ
ロ［3,2−ｃ］キノリンの製造 圧力チューブで４−オキソ−６−トリフルオルメトキ
シ−２、３−ジヒドロフロ［3,2−ｃ］キノリン（272m
g、1.0mmol）をエチレングリコール（10ml）に溶かした
後、窒素下で２−メトキシアニリン（282μｌ、2.5mmo
l）を添加した。該反応混合物を210℃で15時間還流させ
た。反応混合物を塩水（20ml）に希釈させた後、水層を
塩化メチレン（15ml×３）で抽出した。有機層を水（15
ml×３）で洗滌した後、無水硫黄マグネシウムで乾燥さ
せ濾過後減圧下で濃縮し、濃縮液を得た。展開溶液とし
てエチルアセテートを用いて、濃縮液をシリカゲルクロ
マトグラフィ法で精製して個体状態の目的化合物（286m
g、収率:76％）を得た。
37（ｍ、2H）、3.79（ｑ、Ｊ＝10.2Hz、1H）、4.07−4.
21（ｍ、1H）、6.58（ｄ、Ｊ＝8.1Hz、1H）、6.73
（ｔ、Ｊ＝8.3Hz、1H）、7.09−7.36（ｍ、5H）、8.71
（brs、1H） m/e:361（M+） ＜実施例12＞ １−（２−メトキシフェニル）−４−オキソ−６−トリ
フルオルメトキシ−２、３、４、５−テトラヒドロピロ
ロ［3,2−ｃ］キノリンの製造 圧力チューブで４−オキソ−６−トリフルオルメトキ
シ−２、３−ジヒドロフロ［3,2−ｃ］キノリン（272m
g、1.0mmol）をエチレングリコール（10ml）に溶かした
後、窒素下で２−メトキシアニリン（282μｌ、2.5mmo
l）を添加した。該反応混合物を210℃で15時間還流させ
た。反応混合物を塩水（20ml）に希釈させた後、水層を
塩化メチレン（15ml×３）で抽出した。有機層を水（15
ml×３）で洗滌した後、無水硫黄マグネシウムで乾燥さ
せ濾過後減圧下で濃縮し、濃縮液を得た。展開溶液とし
てエチルアセテートを用いて、濃縮液をシリカゲルクロ
マトグラフィ法で精製して個体状態の目的化合物（286m
g、収率:76％）を得た。
mp:171−173℃ 1H NMR（CDCl3、ppm）：δ3.18−3.31（ｍ、2H）、3.
76（ｓ、3H）、3.75−3.95（ｍ、1H）、4.05−4.27
（ｍ、1H）、6.75−7.48（ｍ、7H）、8.83（brs、1H） m/e:377（M+） ＜実施例13＞ １）１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−４−
クロロ−６−メチル−２、３−ジヒドロピロロ［3,2−
ｃ］キノリン（VIII）の製造 １−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−４−オ
キソ−６−メチル−２、３、４、５−テトラヒドロピロ
ロ［3,2−ｃ］キノリン（1.0g、3.1mmol）を塩化ホスホ
リル（POCl3、10ml）に溶かした後、２時間の間還流さ
せた。反応混合物を冷ました後、氷水を加えて常温で30
分の間攪拌させる。反応混合物をメチレンコロライド
（20ml×３）で抽出した後有機層を水で洗い（15ml×
３）、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ、濾過後減圧下
で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ法
で精製してオイル状態の目的化合物（786mg、収率:75
％）を得た。
76（ｓ、3H）、3.75−3.95（ｍ、1H）、4.05−4.27
（ｍ、1H）、6.75−7.48（ｍ、7H）、8.83（brs、1H） m/e:377（M+） ＜実施例13＞ １）１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−４−
クロロ−６−メチル−２、３−ジヒドロピロロ［3,2−
ｃ］キノリン（VIII）の製造 １−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−４−オ
キソ−６−メチル−２、３、４、５−テトラヒドロピロ
ロ［3,2−ｃ］キノリン（1.0g、3.1mmol）を塩化ホスホ
リル（POCl3、10ml）に溶かした後、２時間の間還流さ
せた。反応混合物を冷ました後、氷水を加えて常温で30
分の間攪拌させる。反応混合物をメチレンコロライド
（20ml×３）で抽出した後有機層を水で洗い（15ml×
３）、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ、濾過後減圧下
で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ法
で精製してオイル状態の目的化合物（786mg、収率:75
％）を得た。
1H NMR（CDCl3、ppm）：δ2.24（ｓ、3H）、2.65
（ｓ、3H）、3.05−3.35（ｍ、2H）、3.85（ｓ、3H）、
3.80−4.11（ｍ、2H）、6.27（dd、J1＝8.1Hz、J2＝11H
z、1H）、6.65−6.89（ｍ、4H）、7.05（ｄ、Ｊ＝8.4H
z、1H）． m/e:388（M+） ２）１−（４−メトキシ−２−メチルアミノ）−６−メ
チル−２、３−ジヒドロピロロ［3,2−ｃ］キノリン
（Ｘ）の製造 １−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−４−ク
ロロ−６−メチル−２、３、−ジヒドロピロロ［3,2−
ｃ］キノリン（496mg、1.2mmol）をエタノール（10ml）
で溶かした後、メチルアミン（40％水溶液相、5ml）を
加えた。圧力チューブ内で反応混合物を170℃で20時間
還流させた後、制圧で溶媒を蒸留させた。反応物を塩化
メチレン（20ml）で希釈させた後、水（15ml×３）で洗
い無水硫黄マグネシウムで乾燥させ、濾過後減圧下で濃
縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ法で精
製して目的化合物（324mg、収率:81％）を得た。
（ｓ、3H）、3.05−3.35（ｍ、2H）、3.85（ｓ、3H）、
3.80−4.11（ｍ、2H）、6.27（dd、J1＝8.1Hz、J2＝11H
z、1H）、6.65−6.89（ｍ、4H）、7.05（ｄ、Ｊ＝8.4H
z、1H）． m/e:388（M+） ２）１−（４−メトキシ−２−メチルアミノ）−６−メ
チル−２、３−ジヒドロピロロ［3,2−ｃ］キノリン
（Ｘ）の製造 １−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−４−ク
ロロ−６−メチル−２、３、−ジヒドロピロロ［3,2−
ｃ］キノリン（496mg、1.2mmol）をエタノール（10ml）
で溶かした後、メチルアミン（40％水溶液相、5ml）を
加えた。圧力チューブ内で反応混合物を170℃で20時間
還流させた後、制圧で溶媒を蒸留させた。反応物を塩化
メチレン（20ml）で希釈させた後、水（15ml×３）で洗
い無水硫黄マグネシウムで乾燥させ、濾過後減圧下で濃
縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ法で精
製して目的化合物（324mg、収率:81％）を得た。
1H NMR（CDCl3、ppm）：δ2.27（ｓ、3H）、2.64
（ｓ、3H）、2.91−3.20（ｍ、2H）、3.11（ｄ、3H）、
3.65−3.82（ｍ、1H）、3.81（ｓ、3H）、4.03−4.21
（ｍ、2H）、6.68−6.81（ｍ、3H）、6.83−6.90（ｍ、
2H）、7.20−7.31（ｍ、1H）． m/e:333（M+） ＜実施例14＞ １）１−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−６−メ
チル−４、５−ジヒドロピロロ［3,2−ｃ］キノリン（I
X）の製造 １−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−６−メチ
ル−２、３、４、５−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］
キノリン（290mg、1.0mmol）をジフェニルエーテル（20
ml）で溶かした後、５％−パラジウム／カーボン（40m
l）を加え、４時間還流させた。反応混合物を常温で冷
却させた後、直ちにシリカゲルクロマトグラフィ法で精
製して個体状態の目的化合物（245mg、収率:85％）を得
た。
（ｓ、3H）、2.91−3.20（ｍ、2H）、3.11（ｄ、3H）、
3.65−3.82（ｍ、1H）、3.81（ｓ、3H）、4.03−4.21
（ｍ、2H）、6.68−6.81（ｍ、3H）、6.83−6.90（ｍ、
2H）、7.20−7.31（ｍ、1H）． m/e:333（M+） ＜実施例14＞ １）１−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−６−メ
チル−４、５−ジヒドロピロロ［3,2−ｃ］キノリン（I
X）の製造 １−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−６−メチ
ル−２、３、４、５−テトラヒドロピロロ［3,2−ｃ］
キノリン（290mg、1.0mmol）をジフェニルエーテル（20
ml）で溶かした後、５％−パラジウム／カーボン（40m
l）を加え、４時間還流させた。反応混合物を常温で冷
却させた後、直ちにシリカゲルクロマトグラフィ法で精
製して個体状態の目的化合物（245mg、収率:85％）を得
た。
mp:224−227℃ 1H NMR（CDCl3、ppm）：δ1.93（ｓ、3H）、2.81
（ｓ、3H）、6.93−7.02（ｍ、2H）、7.15−7.63（ｍ、
7H）、8.56（brs、1H） m/e:288（M+） ２）１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−メ
チルピロロ［3,2−ｃ］キノリン（Ｘ）の製造 １−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−６−メチ
ル−４、５−ジヒドロピロロ［3,2−ｃ］キノリン（1.1
6g、4.0mmol）を塩化ホスホリル（POCl3、10ml）に溶か
した後、２時間還流させた。反応混合物を冷ました後、
氷水を加えて常温で30分の間攪拌させた。反応混合物を
塩化メチレン（20ml×３）で抽出した後有機層を水で洗
い（15ml×３）無水硫黄マグネシウムで乾燥させ、濾過
後減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグ
ラフィ法で精製して個体状態の目的化合物（1.12g、収
率:91％）を得た。
（ｓ、3H）、6.93−7.02（ｍ、2H）、7.15−7.63（ｍ、
7H）、8.56（brs、1H） m/e:288（M+） ２）１−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−メ
チルピロロ［3,2−ｃ］キノリン（Ｘ）の製造 １−（２−メチルフェニル）−４−オキソ−６−メチ
ル−４、５−ジヒドロピロロ［3,2−ｃ］キノリン（1.1
6g、4.0mmol）を塩化ホスホリル（POCl3、10ml）に溶か
した後、２時間還流させた。反応混合物を冷ました後、
氷水を加えて常温で30分の間攪拌させた。反応混合物を
塩化メチレン（20ml×３）で抽出した後有機層を水で洗
い（15ml×３）無水硫黄マグネシウムで乾燥させ、濾過
後減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグ
ラフィ法で精製して個体状態の目的化合物（1.12g、収
率:91％）を得た。
mp:139−142℃ 1H NMR（CDCl3、ppm）：δ1.92（ｓ、3H）、2.32
（ｓ、3H）、6.91（ｄ、Ｊ＝3.1Hz、1H）、6.94（ｄ、
Ｊ＝3.1Hz、1H）、7.07（ｄ、Ｊ＝2.7Hz、1H）、7.14
（ｄ、Ｊ＝3.0Hz、1H）、7.31−7.60（ｍ、5H）、 m/e:306（M+） ３）１−（２−メチルフェニル）−４−［（２−ヒドロ
キシエチル）アミノ］−６−メチルピロロ［3,2−ｃ］
キノリン（III）の製造 １−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−メチ
ルピロロ［3,2−ｃ］キノリン（306mg、1.0mmol）を圧
力チューブでエタノールアミン（10ml）に溶かした後、
150℃で３時間還流させた。反応溶媒を減圧下で蒸留さ
せた後、濃縮液を塩化メチレン（20ml）で希釈した後、
水（15ml×３）で洗った。有機層を無水硫黄マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過後減圧下で濃縮させた。濃縮液をシ
リカゲルクロマトグラフィ法で精製して個体状態の目的
化合物（236mg、収率:72％）を得た。
（ｓ、3H）、6.91（ｄ、Ｊ＝3.1Hz、1H）、6.94（ｄ、
Ｊ＝3.1Hz、1H）、7.07（ｄ、Ｊ＝2.7Hz、1H）、7.14
（ｄ、Ｊ＝3.0Hz、1H）、7.31−7.60（ｍ、5H）、 m/e:306（M+） ３）１−（２−メチルフェニル）−４−［（２−ヒドロ
キシエチル）アミノ］−６−メチルピロロ［3,2−ｃ］
キノリン（III）の製造 １−（２−メチルフェニル）−４−クロロ−６−メチ
ルピロロ［3,2−ｃ］キノリン（306mg、1.0mmol）を圧
力チューブでエタノールアミン（10ml）に溶かした後、
150℃で３時間還流させた。反応溶媒を減圧下で蒸留さ
せた後、濃縮液を塩化メチレン（20ml）で希釈した後、
水（15ml×３）で洗った。有機層を無水硫黄マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過後減圧下で濃縮させた。濃縮液をシ
リカゲルクロマトグラフィ法で精製して個体状態の目的
化合物（236mg、収率:72％）を得た。
mp:187−189℃ 1H NMR（CDCl3、ppm）：δ1.93（ｓ、3H）、2.69
（ｓ、3H）、3.91−3.99（ｍ、4H）、5.61（brs、1
H）、6.67−7.01（ｍ、5H）、7.25−7.52（ｍ、5H）、 m/e:331（M+） 発明の効果 上記の実施例から明らかなように本発明の１−アリー
ル−４−オキソピロロ［3,2−ｃ］キノリン誘導体の製
造方法は従来の一般的な製造方法に比して極めて穏和な
反応条件下で安価の試薬を用いており、一段階で構造式
（III）の化合物から構造式（Ｉ）の化合物を高収率で
合成することができる。特に従来の方法が多様な置換基
R1、R2、R3、及びR4の導入に制限があるのに反して、本
発明の製造方法は多様な種類の置換基を導入することが
できる。従って、本発明の方法に従い製造された１−ア
リール−４−オキソピロロ［3,2−ｃ］キノリン誘導体
を中間体として用いると、多様な種類の置換基を有する
生物学的に有用な可逆的胃酸分泌抑制剤である構造式
（IV）の化合物を高収率で、安全、かつ経済的に製造す
ることができる。
（ｓ、3H）、3.91−3.99（ｍ、4H）、5.61（brs、1
H）、6.67−7.01（ｍ、5H）、7.25−7.52（ｍ、5H）、 m/e:331（M+） 発明の効果 上記の実施例から明らかなように本発明の１−アリー
ル−４−オキソピロロ［3,2−ｃ］キノリン誘導体の製
造方法は従来の一般的な製造方法に比して極めて穏和な
反応条件下で安価の試薬を用いており、一段階で構造式
（III）の化合物から構造式（Ｉ）の化合物を高収率で
合成することができる。特に従来の方法が多様な置換基
R1、R2、R3、及びR4の導入に制限があるのに反して、本
発明の製造方法は多様な種類の置換基を導入することが
できる。従って、本発明の方法に従い製造された１−ア
リール−４−オキソピロロ［3,2−ｃ］キノリン誘導体
を中間体として用いると、多様な種類の置換基を有する
生物学的に有用な可逆的胃酸分泌抑制剤である構造式
（IV）の化合物を高収率で、安全、かつ経済的に製造す
ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ユム，エウル キュン 大韓民国，テジョン−シ 302−181，ス ー−ク，ネ−ドン，22−44 (72)発明者 チョ，スン ユン 大韓民国，テジョン−シ 305−345，ユ ソン−ク，シンスン−ドン，ハンウール エーピーティー．102−803 (72)発明者 カン，セウン キュ 大韓民国，テジョン−シ 302−280，ス ー−ク，ウォルピュン−ドン，ジンダレ エーピーティー．103−1401 (56)参考文献 特開 平１−40482（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−215973（ＪＰ，Ａ) Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．35 （1992），ｐ．1845−1852 Ｊ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．33 （1990），ｐ．527−533 Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．, Ｖｏｌ．20，Ｎｏ．１（1972），ｐ. 109−116 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/04 A61K 31/437 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (9)
- 【請求項１】反応溶媒内で次の構造式（II）で表示され
る４−オキソフロ［3,2−ｃ］キノリン化合物と次の構
造式（III）で表示されるアニリン化合物を一段階で反
応させるものでなるのを特徴とする次の一般構造式
（Ｉ）で表示される１−アリール−４−オキソピロロ
［3,2−ｃ］キノリン誘導体の製造方法： 上記式で、R1とR2は互いに同一または異なるものとし
て、それぞれ水素、C1〜C4の低級アルキル基、C1〜C4の
低級アルコキシ基、C1〜C4の低級アルキルチオ基、C1〜
C4の低級ハロゲンアルコキシ基、トリフルオルメチル
基、C1〜C4のヒドロキシアルコキシ基、ハロゲンまたは
ヒドロキシ基であり、R3とR4は互いに同一または異なる
ものとして、それぞれ水素、C1〜C4の低級アルキル基、
C1〜C4の低級アルコキシ基、C1〜C4の低級アルキルチオ
基、C1〜C4の低級ハロアルキル基、トリフルオルメチル
基、ヒドロキシ基、アミノ基、またはハロゲンである。 - 【請求項２】第１項において、R1、R2、R3、及びR4が互
いに同一または異なるものとして、それぞれ水素、メチ
ルまたはメトキシである１−アリール−４−オキソピロ
ロ［3,2−ｃ］キノリン誘導体の製造方法。 - 【請求項３】第１項において、R1、R2、R3、及びR4が互
いに同一または異なるものとして、それぞれメチル、ヒ
ドロキシまたはフルオルである１−アリール−４−オキ
ソピロロ［3,2−ｃ］キノリン誘導体の製造方法。 - 【請求項４】第１項において、R1とR2がそれぞれ水素ま
たはC1〜C4のヒドロキシアルコキシ基であり、R3とR4が
互いに同一または異なるものとして、それぞれ水素、メ
チルまたはメトキシである１−アリール−４−オキソピ
ロロ［3,2−ｃ］キノリン誘導体の製造方法。 - 【請求項５】第１項において、R1とR2がそれぞれ水素ま
たはC1〜C4のヒドロキシアルコキシ基であり、R3とR4が
互いに同一または異なるものとして、それぞれメチル、
ヒドロキシまたはフルオルである１−アリール−４−オ
キソピロロ［3,2−ｃ］キノリン誘導体の製造方法。 - 【請求項６】第１項において、上記反応溶媒がジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジフェニルエー
テル、キシレン、ブチルアルコール、フェノール、エチ
レングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレン
グリコール、ポリエチレングリコール及びエチレングリ
コールモノメチルエーテルの中で選択されるのを特徴と
する１−アリール−４−オキソピロロ［3,2−ｃ］キノ
リン誘導体の製造方法。 - 【請求項７】第１項において、上記反応で反応温度が70
−300℃であることを特徴とする１−アリール−４−オ
キソピロロ［3,2−ｃ］キノリン誘導体の製造方法。 - 【請求項８】第１項において、上記アニリン化合物の使
用量が上記４−オキソフロ［3,2−ｃ］キノリン化合物
に対して１−３当量であることを特徴とする１−アリー
ル−４−オキソピロロ［3,2−ｃ］キノリン誘導体の製
造方法。 - 【請求項９】反応溶媒内で構造式（II）で表示される４
−オキソフロ［3,2−ｃ］キノリン化合物と構造式（II
I）で表示されるアニリン化合物を一段階で反応させ構
造式（Ｉ）の化合物を得て、POCl3を加えて構造式（VII
I）の化合物を得た後、ここにアルキルアミンを加えて
構造式（IV）の化合物を製造する方法。 上記式で、R1とR2は互いに同一または異なるものとし
て、それぞれ水素、C1〜C4の低級アルキル基、C1〜C4の
低級アルコキシ基、C1〜C4の低級アルキルチオ基、C1〜
C4の低級ハロゲンアルコキシ基、トリフルオルメチル
基、C1〜C4のヒドロキシアルコキシ基、ハロゲンまたは
ヒドロキシ基であり、R3とR4は互いに同一または異なる
ものとして、それぞれ水素、C1〜C4の低級アルキル基、
C1〜C4の低級アルコキシ基、C1〜C4の低級アルキルチオ
基、C1〜C4の低級ハロアルキル基、トリフルオルメチル
基、ヒドロキシ基、アミノ基、またはハロゲンであり、
R5はアルキル基である。
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| PCT/KR1997/000074 WO1997044342A1 (en) | 1996-05-17 | 1997-05-02 | PROCESS FOR PREPARING 1-ARYL-4-OXOPYRROLO[3,2-c]QUINOLINE DERIVATIVES |
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|---|---|---|---|
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