JPH11503765A

JPH11503765A - １−アリール−４−オキソピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の製造方法

Info

Publication number: JPH11503765A
Application number: JP9542059A
Authority: JP
Inventors: クウォンチョイ，ジューン; スーキム，スン; キュンユム，エウル; ユンチョ，スン; キュカン，セウン
Original assignee: コリアリサーチインスティテュートオブケミカルテクノロジー
Priority date: 1996-05-17
Filing date: 1997-05-02
Publication date: 1999-03-30
Anticipated expiration: 2017-05-02
Also published as: JP3107834B2; WO1997044342A1; EP0853622A1; US5914402A; KR970074780A; KR100187475B1

Abstract

(57)【要約】本発明は1-アリール-4- オキソピロロ［3,2-c ］キノリン誘導体の製造方法に関するもので、本発明の製造方法は穏和な反応条件下で4-オキソフロ［3,2-c ］キノリン化合物とアニリン化合物を一段階で反応させることからなる。本発明の製造方法は高収率で多様な置換基を有する1-アリール-4- オキソピロロ［3,2-c］キノリン誘導体を得ることができる。本発明により得られた1-アリール-4- オキソピロロ［3,2-c ］キノリン誘導体は可逆的胃酸分泌抑制剤として使用される化合物を製造するに有用な中間体である。

Description

【発明の詳細な説明】 1-アリール-4- オキソピロロ［3,2-c ］キノリン誘導体の製造方法技術分野本発明は1-アリール-4- オキソピロロ［3,2-c ］キノリン誘導体の製造方法に関するものとして、更に詳しくは次の構造式（II）で表示される4-オキソフロ［ 3,2-c ］キノリン化合物を出発物質として用いて次の構造式（III）で表示されるアニリン化合物と一段階で反応させてなった次の構造式（Ｉ）で表示される1- アリール-4- オキソピロロ［3,2-c ］キノリン誘導体の製造方法に関するものである。上記式で、Ｒ¹とＲ²は互いに同一または異なるものとして、それぞれ水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキルチオ基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級ハロゲンアルコキシ基、トリフルオルメチル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₄のヒドロキシアルコキシ基、ハロゲンまたはヒドロキシ基であり、Ｒ³とＲ⁴は互いに同一または異なるものとして、それぞれ水素、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキルチオ基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級ハロアルキル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、またはハロゲンである。本発明の製造方法により得られる1-アリール-4- オキソピロロ［3,2-c ］キノリン誘導体は次の構造式（IV）の化合物を生産する中間体として用いられるし、構造式（IV）の化合物は哺乳動物の胃酸分泌の抑制能力を保有しているので、現在可逆的胃酸分泌の抑制剤として開発されている。［ヨーロッパ特許出願第90-3 13398.1 号；ヨーロッパ特許出願第88-306583.1 号；J.Med.Chem.、1990、33、527 ；J.Med.Chem.、1992、35、1845］。本発明は胃酸分泌抑制剤として有用な上記構造式（IV）の化合物を製造することができる中間体である上記構造式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供する。また、本発明は4-オキソフロ［3,2-c ］キノリン化合物を出発物質で用いてアニリン化合物と一段階で反応させ製造した1-アニル-4- オキソピロロ［3,2-c ］キノリン誘導体を用いて構造式（IV）で表示される化合物を製造する方法を提供する。従来技術ヨーロッパ特許出願第88-306583.1 号及び論文[J.Med.Chem.、1992、35、1845]には上記構造式（Ｉ）で表示される1-アリール-4- オキソピロロ［3,2-c ］キノリン誘導体の一般的な製造方法を開示しているところ、これを簡略に要約すると次の通りである。上記の反応は出発物質であるアニリンより上記構造式（Ｖ）の化合物を経て上記構造式（Ｉ）で表示される1-アリール-4- オキソピロロ［3,2-c ］キノリン誘導体を合成する方法として、構造式（Ｉ）化合物の合成時の収率が低く、副産物として上記構造式（VI）の化合物が多量生成されるという短所を有しているし、かつ構造的にキノリンの６番位置の置換基（Ｒ¹）と１番位置のアリール基が置換基（Ｒ¹）が同一な誘導体のみ合成することができ、その他の異なる置換基を有する誘導体は合成することができないという根本的な問題点を有している。一方、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴置換基を有する上記構造式（Ｉ）の化合物を合成するための製造方法は論文［J.Med.Chem.、1992、35、1845］で提示されており、これを簡単に要約すると次の通りである。上記製造方法は構造式（II）で表示される4-オキソフロ［3,2-c ］キノリン化合物をPOCl₃を用いて塩素化させた後、ヒドロキシ化反応を進行させ構造式（VII ）の化合物を得た後、該化合物を色々のアニリンと反応させＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴置換基を有する上記構造式（Ｉ）で表示される1-アリール-4- オキソピロロ［3,2-c ］キノリン化合物を得る。該製造方法では反応試薬として極めて有毒なPOCl₃を多量使用しなければならないし、各反応段階の収率が５０−７０％と比較的低く、かつ上記構造式（II）の化合物から三段階の長い反応段階を経るため構造式（Ｉ）の化合物が約２０％の低い収率で生成される問題点を有している。本発明の発明者等は上記従来の製造方法上の問題点を解決するために、よりたやすく安全な工程により多様な形態の置換基が導入された生物学的な活性が大きい上記構造式（IV）の化合物を製造する方法を研究した結果、出発物質として上記構造式（II）で表示される4-オキソフロ［3,2-c ］キノリンを用い、反応物質として多様なアニリンを用いて一段階で反応させることで、上記構造式（Ｉ）の 1-アリール-4- オキソピロロ［3,2-c ］キノリン誘導体を高収率でたやすく安全に製造し、このような合成方法で製造された1-アリール-4- オキソピロロ［3,2- c ］キノリン誘導体を用いて構造式（IV）で表示されるキノリン化合物を高収率で合成する方法を完成した。発明の概略本発明の目的は上記構造式（II）で表示される4-オキソフロ［3,2-c ］キノリン化合物を出発物質として用いて上記構造式（III）のアニリン化合物と一段階で反応させることからなる構造式（Ｉ）の1-アリール-4- オキソピロロ［3,2- c ］キノリン誘導体の製造方法を提供するものである。また、本発明の目的は上記方法で製造された1-アリール-4- オキソピロロ［3, 2-c ］キノリン誘導体を用いて構造式（IV）で表示されるキノリン化合物を高収率で合成する製造方法を提供するものである。発明の詳細な説明以下、本発明を詳細に説明すると次の通りである。本発明は生物学的活性が大きい構造式（IV）化合物の中間体として有用な構造式（Ｉ）で表示される1-アリール-4- オキソピロロ［3,2-c ］キノリン誘導体の製造方法に関するものとして、出発物質として構造式（II）の4-オキソフロ[3,2 -c]キノリン化合物を用い、構造式（III）のアニリン化合物と一段階で反応させ 1-アリール-4- オキソピロロ[3,2-c]キノリン誘導体を製造するのを特徴とする。本発明の製造方法によると、置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴が多様に導入される構造式（Ｉ）の1-アリール-4- オキソピロロ［3,2-c ］キノリン化合物を高収率（７０％以上）で得ることができる。本発明の製造方法を簡略に示すと次の通りである。上記式で、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴はそれぞれ上記に定義した通りである。本発明の製造方法で出発物質として用いられた上記構造式（II）の置換された 4-オキソフロ［3,2-c ］キノリン化合物は置換されたアニリンからよく知られている公知の方法により合成することができる。［1.J.Chem.、Soc.、1955、4284;2 ．J.Med．Chem.、1992、35、1845］。本発明の製造方法で用いられた溶媒はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジフェニルエーテル、キシレンなどの一般溶媒が挙げられるし、またブチルアルコール、フェノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコールまたはエチレングリコールモノメチルエーテルなどのアルコール性溶媒が用いられうる。好ましい溶媒は沸騰点が１５０−２８０℃であるアルコール性溶媒、即ちフェノール、エチレングリコール、ジエチレングリコールまたはポリエチレングリコールである。本発明の製造方法は窒素雰囲気下で遂行するのが好ましい。なお、本発明の製造方法は大気圧下で反応させた場合、副産物として酸化された形態の化合物が生成されることがあるので、加圧下で反応させるのが好ましい。加圧下で反応させると副産物も少なく発生するばかりでなく反応も促進される。反応触媒としてｐ- トルエンスルホン酸及びｐ- トルエンスルホン酸ピリジン塩（PPTS）などが用いられうる。本発明の製造方法では、反応温度は７０−３００℃、より好ましくは１５０− ２８０℃であり、反応時間は７−２０時間が好ましい。本発明の製造方法では、上記構造式（III）のアニリンは上記構造式（II）の4 -オキソピロロ［3,2-c ］キノリン化合物に対して１−３当量使用するのが効果的である。このように本発明の製造方法に従い合成できる上記構造式（Ｉ）の1-アリール -4- オキソピロロ［3,2-c ］キノリン誘導体の代表的な例を挙げると次の表１の通りである。上記した合成方法により製造された上記構造式（Ｉ）で表示される1-アリール -4- オキソピロロ［3,2-c ]キノリン誘導体は、次の通りの公知の合成経路に従い（J.Med.Chem.、1992、35、1845）、現在可逆的胃酸分泌抑制剤として開発中である構造（IV）の化合物を合成するときに有用に用いられる。以下、本発明を実施例に基づいて詳細に説明すると次の通りであるが、本発明がこれら実施例によって限定されるのではない。また、次の実施例では幾つかの特徴的な化合物の製造方法について記載しているが、その他の化合物などは該分野に属する通常の技術者によりたやすく製造することができる。＜実施例１＞ 1-（2-メチルフェニル）-4- オキソ-6- メチル-2、3、4、5- テトラヒドロピロロ［3,2-c ］キノリンの製造圧力チューブで4-オキソ-6- メチル2、3-ジヒドロフロ［3,2-c ］キノリン（20 1 mg 、1.0 mmol）をジエチレングリコール（10 ml ）に溶かした後、窒素雰囲気下で2- メチルアニリン（267 μl 、2.5 mmol ）を添加した。この反応混合物を２５０℃で１５時間還流させた。反応混合物を塩水（20 ml ）で希釈した後、水層を塩化メチレン（15 ml ×3 ）で抽出した。有機層を水（15 ml ×3 ）で水洗した後、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ濾過後減圧下で濃縮し、濃縮液を得た。展開溶液としてエチルアセテートを使用して、濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ法で精製して個体状態の目的化合物（237mg 、収率：82％）を得た。 mp：171-173℃ ¹H NMR(CDCl₃、ppm):δ 2.31(s 、3H)、2.44(s 、3H)、3.05-3.38(m、2H)、3.76(q、1 H)、4.05-4.23(m、1H)、6.55-6.75(m、2H)、7.05-7.39(m、5H)、8.74(brs 、1H) m/e：290(M⁺) ＜実施例２＞ 1-（2-メトキシフェニル）-4- オキソ-6- メチル-2、3、4、5- テトラヒドロピロロ［3,2-c ］キノリンの製造 4-オキソ-6- メチル-2、3- ジヒドロフロ［3,2-c ］キノリン(201 mg 、1.0mmol )をジエチレングリコール(10 ml)に溶かした後、窒素下で2-メトキシアニリン(2 82 μl 、2.5 mmol)を添加した。該反応混合物を２５０℃で１５時間還流させた。反応混合物を塩水(20 ml)で希釈させた後、水層を塩化メチル(15 ml×3)で抽出した。有機層を水(15 ml×3)で水洗した後、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ濾過後減圧下で濃縮し、濃縮液を得た。展開溶液としてエチルアセテートを用いて、濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ法で精製して個体状態の目的化合物 (242 mg 、収率 :79％)を得た。 mp：193-195℃ ¹H NMR(CDCl₃、ppm):δ 2.39(s 、3H)、3.15-3.29(m 、2H)、3.74(s、3H)、3.68- 3.85(m 、1H)、4.05-4.27(m 、1H)、6.05-7.40(m、7H)、8.41(brs、1H) m/e：306(M⁺) ＜実施例３＞ 1-（2-メチル-4- メトキシフェニル）-4- オキソ-6- メチル-2、3、4、5- テトラヒドロピロロ［3,2-c ］キノリンの製造圧力チューブで4-オキソ-6- メチル-2、3- ジヒドロフロ［3,2-c ］キノリン（ 201 mg、1.0 mmol ）をジエチレングリコール（10 ml ）に溶かした後、窒素下で 2-メチル-4- メトキシアニリン（322 μl 、2.5 mmol ）を添加した。この反応混合物を２５０℃で１５時間還流させた。反応混合物を塩水（20 ml ）で希釈した後水層を塩化メチレン（15 ml ×3 ）で抽出した。有機層を水（15 ml ×3 ）で水洗した後、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ濾過後減圧下で濃縮し、濃縮液を得た。展開溶液としてエチルアセテートを使用して、濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ法で精製して固体状態の目的化合物（272 mg、収率：85％）を得た。 mp：210-213℃ ¹H NMR(CDCl₃、ppm):δ 2.38(s 、3H)、2.41(s、3H)、3.07-3.37(m 、2H)、3.68- 3.92(m 、1H)、3.83(s、3H)、4.01-4.18(m 、1H)、6.57-6.89(m 、4H)、7.03-7.29(m 、32H)、8.41(brs 、1H) m/e：320(M⁺) ＜実施例4＞ 1-（2-メチル-4- ヒドロキシフェニル）-4- オキソ-6- メチル-2、3、4、5- テトラヒドロピロロ［3,2-c ］キノリンの製造圧力チューブで4-オキソ-6- メチル-2、3- ジヒドロフロ［3,2-c ］キノリン（ 201 mg、1.0 mmol ）をジエチレングリコール（10 ml ）に溶かした後、窒素下で 4-アミノ-m- クレゾール（308 mg 、2.5 mmol）を添加した。この反応混合物を２５０℃で１５時間還流させた。反応混合物を塩水（20 ml ）で希釈した後水層を塩化メチレン（15 ml ×3 ）で抽出した。有機層を水（15 ml ×3 )で水洗した後、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ濾過後減圧下で濃縮し、濃縮液を得た。展開溶液としてエチルアセテートを使用して、濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ法で精製して個体状態の目的化合物（210 mg、収率：81％）を得た。 mp：244-246℃ ¹H NMR(CDCl₃、ppm):δ 2.18(s 、3H)、2.39(s 、3H)、3.05-3.39(m 、2H)、3.74- 3.94(m、1H)、3.98-4.17(m 、1H)、6.63-7.27(m 、6H)、8.55(brs、1H)、9.49(brs、 1H) m/e：306(M⁺) ＜実施例５＞ 1-（フェニル）-4- オキソ-6- メトキシ-2、3、4、5- テトラヒドロピロロ［3,2- c ］キノリンの製造 4-オキソ-6- メトキシ-2、3- ジヒドロフロ［3,2-c ］キノリン(217 mg 、1.0 m mol)をフェノール(7 ml)に溶かした後、窒素下でアニリン(228μl 、2.5 mmol) を添加した。該反応混合物を１９０℃で１５時間還流させた。反応混合物を塩水 (20 ml)に希釈させた後、水層を塩化メチル(15 ml×3)で抽出した。有機層を水( 15 ml× 3)で水洗した後、無水硫黄マグネシウムで乾操させ濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液を得た。展開溶液としてエチルアセテートを用いて、濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ法で精製して個体状態の目的化合物(240 mg 、収率：83 ％)を得た。 mp：75-77℃ ¹H NMR(CDCl₃、ppm):δ 3.12(t 、J=9.2Hz 、2H)、3.89(s、3H)、4.03(t、J=9.5H z 、2H)、6.50(d 、J=7.8Hz 、1H)、6.71-7.33(m 、7H)、8.91(brs 、1H) m/e：292(M⁺) ＜実施例６＞ 1-（2-メチルフェニル）-4- オキソ-6- メトキシ-2、3、4、5- テトラヒドロピロロ［3,2-c ］キノリンの製造圧力チューブで4-オキソ-6- メトキシ-2、3- ジヒドロフロ［3,2-c ］キノリン (217 mg 、1.0 mmol)をジエチレングリコール(10 ml)に溶かした後、窒素下で2- メチルアニリン(267μl 、2.5 mmol)を添加した。該反応混合物を２５０℃で１５時間還流させた。反応混合物を塩水(20 ml)に希釈させた後、水層を塩化メチレン(15 ml×3)で抽出した。有機層を水(15 ml×3)で水洗した後、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液を得た。展開溶液としてエチルアセテートを用いて、濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ法で精製して個体状態の目的化合物(235 mg 、収率：77％)を得た。 mp：166-168℃ ¹H NMR(CDCl₃、ppm):δ 2.34(s 、3H)、3.11-3.41(m 、2H)、3.72-3.91(m 、1H) 、3.97(s、3H)、4.06-4.28(m 、1H)、6.28(d 、J=7.9Hz 、1H)、6.73(t、J=8.2Hz 、1 H)、6.82(d、J=7.9Hz 、1H)、7.05-7.42(m 、4H)、8.91(brs 、1H) m/e：306(M⁺) ＜実施例７＞ 1-（2-メトキシフェニル）-4- オキソ-6- メトキシ-2、3、4、5- テトラヒドロピロロ［3,2-c ］キノリンの製造圧力チューブで4-オキソ-6- メトキシ-2、3- ジヒドロフロ［3,2-c ］キノリン (217 mg 、1.0 mmol)をジエチレングリコール(10 ml)に溶かした後、窒素下で2- メトキシアニリン(282μl 、2.5 mmol)を添加した。該反応混合物を２５０℃で１５時間還流させた。反応混合物を塩水(20 ml)に希釈させた後、水層を塩化メチレン(15 ml×3)で抽出した。有機層を水(15 ml×3)で洗滌した後、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ濾過後減圧下で濃縮し、濃縮液を得た。展開溶液としてエチルアセテートを用いて、濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ法で精製して個体状態の目的化合物(260 mg 、収率 :81％)を得た。 mp：185-188℃ ¹H NMR(CDCl₃、ppm):δ 3.18(t 、J=9.2Hz 、2H)、3.70-4.21(m 、2H)、3.73(s 、 3H)、6.44(d 、J=8.2Hz 、1H)、6.67-7.34(m 、6H)、8.87(brs、1H) m/e：322(M⁺) ＜実施例８＞ 1-（2-メチル-4- メトキシフェニル）-4- オキソ-6- メトキシ-2、3、4、5- テトラヒドロピロロ［3,2-c ］キノリンの製造 4-オキソ-6- メトキシ-2、3- ジヒドロフロ［3,2-c ］キノリン(217 mg 、1.0 mmol)をエチレングリコール(10 ml)に溶かした後、窒素下で4-メトキシ-2- メチルアニリン(322μl 、2.5 mmol)を添加した。該反応混合物を２１０℃で１５時間還流させた。反応混合物を塩水(20 ml)に希釈させた後、水層を塩化メチレン( 15 ml× 3)で抽出した。有機層を水(15 ml×3)で水洗した後、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ濾過後、減圧下で濃縮し、濃縮液を得た。エチルアセテートを展開溶液を用いて濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ法で精製して個体状態の目的化合物(270 mg 、収率 :81％)を得た。 mp：188-191℃ ¹H NMR(CDCl₃、ppm):δ 2.23(s 、3H)、3.05-3.35(m 、2H)、3.80(s、3H)、3.88( s、3H)、3.80-4.11(m 、2H)、6.27(dd 、J=8.1Hz 、J2=1.1Hz、1H)、6.65-6.85(m 、 4H)、7.04(d 、J=8.6Hz 、1H)、8.83(brs、1H) m/e：336(M⁺) ＜実施例９＞ 1-（2-メチル-4- フルオルフェニル）-4- オキソ-6- メトキシ-2、3、4、5- テトラヒドロピロロ［3,2-c ］キノリンの製造圧力チューブに4-オキソ-6- メトキシ-2、3- ジヒドロフロ［3,2-c ］キノリン (217 mg 、1.0 mmol)をジエチレングリコール(10 ml)に溶かした後、窒素下で4- フルオル-2- メチルアニリン(278μl 、2.5 mmol)を添加した。該反応混合物を２５０℃で１５時間還流させた。反応混合物を塩水(20 ml)に希釈させた後、水層を塩化メチレン(15 ml×3)で抽出した。有機層を水(15 ml×3)で水洗した後、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ濾過後減圧下で濃縮させた。エチルアセテートを展開溶液を用いて濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ法で精製して個体状態の目的化合物(256 mg 、収率 :79％)を得た。 mp：195-198℃ ¹H NMR(CDCl₃、ppm):δ 2.28(s 、3H)、3.01-3.35(m 、2H)、3.51-3.82(m 、1H) 、3.89(s、3H)、3.88-4.15(m 、1H)、6.21(d、J=8.1Hz 、1H)、6.65-7.14(m 、5H)、 8.89(brs、1H) m/e：324(M⁺) ＜実施例１０＞ 1-（3-メチルフェニル）-4- オキソ-6- メトキシ-2、3、4、5- テトラヒドロピロロ［3,2-c ］キノリンの製造圧力チューブに4-オキソ-6- メトキシ-2、3- ジヒドロフロ［3,2-c ］キノリン (217mg、1.0 mmol)をフェノール(7 ml)に溶かした後、窒素下で3-メチルアニリン(268μl 、2.5 mmol)を添加した。該反応混合物を１９０℃で１５時間還流させた。反応混合物を塩水(20 ml)に希釈させた後、水層を塩化メチレン(15 ml×3 )で抽出した。有機層を水(15 ml×3)で水洗した後、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ濾過後減圧下で濃縮し、濃縮液を得た。展開溶液としてエチルアセテートを用いて、濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ法で精製して個体状態の目的化合物(230 mg 、収率 :76％)を得た。 mp：155-157℃ ¹H NMR(CDCl₃、ppm):δ 2.32(s 、3H)、3.16(t、J=9.2Hz 、2H)、3.92(s、3H)、4 .06(t 、J=9.5Hz 、2H)、6.56-7.18(m 、6H)、7.24(t、J=6.4Hz 、1H)、8.91(brs、1 H) m/e：306(M⁺) ＜実施例１１＞ 1-（2-メチルフェニル-4- オキソ-6- トリフルオルメトキシ-2、3、4、5- テトラヒドロピロロ［3,2-c ］キノリンの製造 4-オキソ-6- トリフルオルメトキシ-2、3- ジヒドロフロ［3,2-c ］キノリン(2 72 mg 、1.0 mmol)をジエチレングリコール(10 ml)に溶かした後、窒素下で2-メチルアニリン(267μl 、2.5 mmol)を添加した。該反応混合物を２５０℃で１５時間還流させた。反応混合物を塩水(20 ml)に希釈させた後、水層を塩化メチレン(15 ml×3)で抽出した。有機層を水(15 ml×3)で洗滌した後、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ濾過後減圧下で濃縮し、濃縮液を得た。展開溶液としてエチルアセテートを用いて、濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ法で精製して個体状態の目的化合物(298 mg 、収率 :83％)を得た。 mp：153-156℃ ¹H NMR(CDCl₃、ppm):δ 2.31(s 、3H)、3.10-3.37(m 、2H)、3.79(q、J=10.2Hz 、 1H)、4.07-4.21(m、1H)、6.58(d、J=8.1Hz 、1H)、6.73(t、J=8.3Hz 、1H)、7.09-7 .36(m 、5H)、8.71(brs、1H) m/e：361(M⁺) ＜実施例１２＞ 1-（2-メトキシフェニル）-4- オキソ-6- トリフルオルメトキシ-2、3、4、5- テトラヒドロピロロ［3,2-c ］キノリンの製造圧力チューブで4-オキソ-6- トリフルオルメトキシ-2、3- ジヒドロフロ［3,2ー c ］キノリン(272mg、1.0 mmol)をエチレングリコール(10 ml)に溶かした後、窒素下で2-メトキシアニリン(282μl 、2.5 mmol)を添加した。該反応混合物を２１０℃で１５時間還流させた。反応混合物を塩水(20 ml)に希釈させた後、水層を塩化メチレン(15 ml×3)で抽出した。有機層を水(15 ml×3)で洗滌した後、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ濾過後減圧下で濃縮し、濃縮液を得た。展開溶液としてエチルアセテートを用いて、濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ法で精製して個体状態の目的化合物(286 mg 、収率 :76％)を得た。 mp：171-173℃ ¹H NMR(CDCl₃、ppm):δ 3.18-3.31(m、2H)、3.76(s、3H)、3.75-3.95(m 、1H)、4 .05-4.27(m 、1H)、6.75-7.48(m 、7H)、8.83(brs、1H) m/e：377(M⁺) ＜実施例１３＞１）1-（4-メトキシ-2- メチルフェニル）-4- クロロ-6- メチル-2、3- ジヒドロピロロ［3,2-c ］キノリン（VIII）の製造 1-（4-メトキシ-2- メチルフェニル）-4- オキソ-6- メチル-2、3、4、5- テトラヒドロピロロ［3,2-c ］キノリン(1.0g 、3.1 mmol)を塩化ホスホリル(POCl₃、10 ml)に溶かした後、２時間の間還流させた。反応混合物を冷ました後、氷水を加えて常温で３０分の間攪拌させる。反応混合物をメチレンコロライド(20 ml×3) で抽出した後有機層を水で洗い(15 ml×3)、無水硫黄マグネシウムで乾燥させ、濾過後減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ法で精製してオイル状態の目的化合物(786 mg 、収率 :75％)を得た。 ¹H NMR(CDCl₃、ppm):δ 2.24(s 、3H)、2.65(s、3H)、3.05-3.35(m 、2H)、3.85( s、3H)、3.80-4.11(m 、2H)、6.27(dd 、J₁=8.1Hz、J₂=11Hz 、1H)、6.65-6.89(m 、 4H)、7.05(d、J=8.4Hz 、1H)． m/e：388(M⁺) ２）1-（4-メトキシ-2- メチルアミノ）-6- メチル-2、3- ジヒドロピロロ［3, 2-c ］キノリン（Ｘ）の製造 1-（4-メトキシ-2- メチルフェニル）-4- クロロ-6- メチル-2、3、-ジヒドロピロロ［3,2-c ］キノリン(496mg、1.2 mmol)をエタノール（10 ml ）で溶かした後、メチルアミン（40％水溶液相、5 ml）を加えた。圧力チューブ内で反応混合物を１７０℃で２０時間還流させた後、制圧で溶媒を蒸留させた。反応物を塩化メチレン (20 ml)で希釈させた後、水(15 ml×3)で洗い無水硫黄マグネシウムで乾燥させ、濾過後減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ法で精製して目的化合物(324 mg 、収率 :81％)を得た。 ¹H NMR(CDCl₃、ppm):δ 2.27(s 、3H)、2.64(s、3H)、2.91-3.20(m 、2H)、3.11( d、3H)、3.65-3.82(m 、1H)、3.81(s、3H)、4.03-4.21(m 、2H)、6.68-6.81(m 、3H) 、6.83-6.90(m 、2H)、7.20-7.31(m 、1H)． m/e：333(M⁺) ＜実施例１４＞１）1-（2-メチルフェニル）-4- オキソ-6- メチル-4、5−ジヒドロピロロ［3, 2-c ］キノリン（IX）の製造 1-（2-メチルフェニル）-4- オキソ-6- メチル-2、3、4、5−テトラヒドロピロロ［3,2-c ］キノリン(290 mg 、1.0 mmol)をジフェニルエーテル(20ml)で溶かした後、 5％- パラジウム／カーボン(40ml)を加え、４時間還流させた。反応混合物を常温で冷却させた後、直ちにシリカゲルクロマトグラフィ法で精製して個体状態の目的化合物(245 mg 、収率 :85％)を得た。 mp：224-227C ¹H NMR(CDCl₃、ppm):δ 1.93(s 、3H)、2.81(s、3H)、6.93-7.02(m 、2H)、7.15- 7.63(m 、7H)、8.56(brs、1H) m/e：288(M⁺) ２）1-（2-メチルフェニル）-4- クロロ-6- メチルピロロ［3,2-c ］キノリン（Ｘ）の製造 1-（2-メチルフェニル）-4- オキソ-6- メチル-4、5−ジヒドロピロロ［3,2-c ］キノリン(1.16g、4.0 mmol)を塩化ホスホリル(POCl₃、10 ml)に溶かした後、２時間還流させた。反応混合物を冷ました後、氷水を加えて常温で３０分の間攪拌させた。反応混合物を塩化メチレン(20 ml×3)で抽出した後有機層を水で洗い(1 5 ml×3)無水硫黄マグネシウムで乾燥させ、濾過後減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ法で精製して個体状態の目的化合物(1.12 g 、収率 :91％)を得た。 mp：139-142℃ ¹H NMR(CDCl₃、ppm):δ 1.92(s 、3H)、2.32(s、3H)、6.91(d、J=3.1Hz 、1H)、6 .94(d、J=3.1Hz 、1H)、7.07(d、J=2.7Hz 、1H)、7.14(d 、J=3.0Hz 、1H)、7.31- 7.60(m 、5H)、 m/e：306(M⁺) ３）1-（2-メチルフェニル）-4-[(2- ヒドロキシエチル)アミノ]-6-メチルピロロ［3,2-c ］キノリン（III）の製造 1-（2-メチルフェニル）-4- クロロ-6- メチルピロロ［3,2-c ］キノリン(306 mg 、1.0 mmol)を圧力チューブでエタノールアミン(10 ml)に溶かした後、１５０℃で３時間還流させた。反応溶媒を減圧下で蒸留させた後、濃縮液を塩化メチレン(20 ml)で希釈した後、水(15 ml×3)で洗った。有機層を無水硫黄マグネシウムで乾燥させ、濾過後減圧下で濃縮させた。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフィ法で精製して個体状態の目的化合物(236 mg 、収率 :72％)を得た。 mp：187-189℃ ¹H NMR(CDCl₃、ppm):δ 1.93(s 、3H)、2.69(s、3H)、3.91-3.99(m 、4H)、5.61( brs、1H)、6.67-7.01(m 、5H)、7.25-7.52(m 、5H)、 m/e：331(M⁺)発明の効果上記の実施例から明らかなように本発明の1-アリール-4- オキソピロロ［3,2- c ］キノリン誘導体の製造方法は従来の一般的な製造方法に比して極めて穏和な反応条件下で安価の試薬を用いており、一段階で構造式（III）の化合物から構造式（Ｉ）の化合物を高収率で合成することができる。特に従来の方法が多様な置換基Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴の導入に制限があるのに反して、本発明の製造方法は多様な種類の置換基を導入することができる。従って、本発明の方法に従い製造された1-アリール-4- オキソピロロ［3,2-c ］キノリン誘導体を中間体として用いると、多様な種類の置換基を有する生物学的に有用な可逆的胃酸分泌抑制剤である構造式（IV）の化合物を高収率で、安全、かつ経済的に製造することができる。

【手続補正書】【提出日】１９９８年６月２３日【補正内容】明細書９頁４行の「有用に用いられる。」の後に下記の文章を挿入する。「そのひとつの合成経路を下記の反応式に基いて説明すれば、反応溶媒内で構造式（II）で表示される4-オキソフロ［3,2-c ］キノリン化合物と構造式（III）で表示されるアニリン化合物を一段階で反応させ構造式（Ｉ）の化合物を得て、 POCl₃を加えて構造式（VIII）の化合物を得た後、ここにアルキルアミン（Ｒ⁵ＮＨ₂、すなわち、Ｒ⁵はアルキル基を表す）を加えて構造式（IV）の化合物を製造する合成経路である。」特許請求の範囲の請求項９を、別紙添付にかかる訂正後の特許請求の範囲全文に示すとおりに訂正する。訂正後の特許請求の範囲全文１．反応溶媒内で次の構造式（II）で表示される4-オキソフロ［3,2-c ］キノリン化合物と次の構造式（III）で表示されるアニリン化合物を一段階で反応させるものでなるのを特徴とする次の一般構造式（Ｉ）で表示される1-アリール-4 - オキソピロロ［3,2-c ］キノリン誘導体の製造方法：上記式で、Ｒ¹とＲ²は互いに同一または異なるものとして、それぞれ水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキルチオ基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級ハロゲンアルコキシ基、トリフルオルメチル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₄のヒドロキシアルコキシ基、ハロゲンまたはヒドロキシ基であり、Ｒ³とＲ⁴ は互いに同一または異なるものとして、それぞれ水素、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキルチオ基、Ｃ₁〜Ｃ₄ の低級ハロアルキル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、またはハロゲンである。２．第１項において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴が互いに同一または異なるものとして、それぞれ水素、メチルまたはメトキシである1-アリール-4- オキソピロロ［3,2-c ］キノリン誘導体の製造方法。３．第１項において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴が互いに同一または異なるものとして、それぞれメチル、ヒドロキシまたはフルオルである1-アリール-4- オキソピロロ［3,2-c ］キノリン誘導体の製造方法。４．第１項において、Ｒ¹とＲ²がそれぞれ水素またはＣ₁〜Ｃ₄のヒドロキシアルコキシ基であり、Ｒ³とＲ⁴が互いに同一または異なるものとして、それぞれ水素、メチルまたはメトキシである1-アリール-4- オキソピロロ[3,2-c]キノリン誘導体の製造方法。５．第１項において、Ｒ¹とＲ²がそれぞれ水素またはＣ₁〜Ｃ₄のヒドロキシアルコキシ基であり、Ｒ³とＲ⁴が互いに同一または異なるものとして、それぞれメチル、ヒドロキシまたはフルオルである1-アリール-4- オキソピロロ［3,2-c ］キノリン誘導体の製造方法。６．第１項において、上記反応溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジフェニルエーテル、キシレン、ブチルアルコール、フェノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ボリエチレングリコール及びエチレングリコールモノメチルエーテルの中で選択されるのを特徴とする1-アリール-4- オキソピロロ［3,2-c ］キノリン誘導体の製造方法。７．第１項において、上記反応で反応温度が７０−３００℃であることを特徴とする1-アリール-4- オキソピロロ［3,2-c ］キノリン誘導体の製造方法。８．第１項において、上記アニリン化合物の使用量が上記4-オキソフロ［3,2- c ］キノリン化合物に対して１−３当量であることを特徴とする1-アリール-4- オキソピロロ［3,2-c ］キノリン誘導体の製造方法。９．反応溶媒内で構造式（II）で表示される4-オキソフロ［3,2-c ］キノリン化合物と構造式（III）で表示されるアニリン化合物を一段階で反応させ構造式（Ｉ）の化合物を得て、POCl₃を加えて構造式（VIII）の化合物を得た後、ここにアルキルアミンを加えて構造式（IV）の化合物を製造する方法上記式で、Ｒ¹とＲ²は互いに同一または異なるものとして、それぞれ水素、Ｃ ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキルチオ基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級ハロゲンアルコキシ基、トリフルオルメチル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₄のヒドロキシアルコキシ基、ハロゲンまたはヒドロキシ基であり、Ｒ³とＲ ⁴ は互いに同一または異なるものとして、それぞれ水素、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキルチオ基、Ｃ₁〜Ｃ₄ の低級ハロアルキル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、またはハロゲンであり、Ｒ⁵はアルキル基である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ユム，エウルキュン大韓民国，テジョン−シ 302−181，スー −ク，ネ−ドン，22−44 (72)発明者チョ，スンユン大韓民国，テジョン−シ 305−345，ユソン−ク，シンスン−ドン，ハンウールエーピーティー．102−803 (72)発明者カン，セウンキュ大韓民国，テジョン−シ 302−280，スー −ク，ウォルピュン−ドン，ジンダレエーピーティー．103−1401

Claims

【特許請求の範囲】１．反応溶媒内で次の構造式（II）で表示される4-オキソフロ［3,2-c ］キノリン化合物と次の構造式（III）で表示されるアニリン化合物を一段階で反応させるものでなるのを特徴とする次の一般構造式（Ｉ）で表示される1-アリール-4 -オキソピロロ［3,2-c ］キノリン誘導体の製造方法：上記式で、Ｒ¹とＲ²は互いに同一または異なるものとして、それぞれ水素、Ｃ₁ 〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ₄の低級アルキルチオ基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級ハロゲンアルコキシ基、トリフルオルメチル基、Ｃ₁ 〜Ｃ₄のヒドロキシアルコキシ基、ハロゲンまたはヒドロキシ基であり、Ｒ³とＲ⁴ は互いに同一または異なるものとして、それぞれ水素、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₄の低級アルキルチオ基、Ｃ₁〜Ｃ₄ の低級ハロアルキル基、トリフルオルメチル基、ヒドロキシ基、アミノ基、またはハロゲンである。２．第１項において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴が互いに同一または異なるものとして、それぞれ水素、メチルまたはメトキシである1-アリール-4- オキソピロロ［3,2-c ］キノリン誘導体の製造方法。３．第１項において、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、及びＲ⁴が互いに同一または異なるものとして、それぞれメチル、ヒドロキシまたはフルオルである1-アリール-4-オキソピロロ［3,2-c ］キノリン誘導体の製造方法。４．第１項において、Ｒ¹とＲ²がそれぞれ水素またはＣ₁〜Ｃ₄のヒドロキシアルコキシ基であり、Ｒ³とＲ⁴が互いに同一または異なるものとして、それぞれ水素、メチルまたはメトキシである1-アリール-4- オキソピロロ[3,2-c]キノリン誘導体の製造方法。５．第１項において、Ｒ¹とＲ²がそれぞれ水素またはＣ₁〜Ｃ₄のヒドロキシアルコキシ基であり、Ｒ³とＲ⁴が互いに同一または異なるものとして、それぞれメチル、ヒドロキシまたはフルオルである1-アリール-4- オキソピロロ［3,2-c ］キノリン誘導体の製造方法。６．第１項において、上記反応溶媒がジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジフェニルエーテル、キシレン、ブチルアルコール、フェノール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール及びエチレングリコールモノメチルエーテルの中で選択されるのを特徴とする1-アリール-4- オキソピロロ［3,2-c ］キノリン誘導体の製造方法。７．第１項において、上記反応で反応温度が７０−３００℃であることを特徴とする1-アリール-4- オキソピロロ［3,2-c ］キノリン誘導体の製造方法。８．第１項において、上記アニリン化合物の使用量が上記4-オキソフロ［3,2- c ］キノリン化合物に対して１−３当量であることを特徴とする1-アリール-4- オキソピロロ［3,2-c ］キノリン誘導体の製造方法。９．反応溶媒内で構造式（II）で表示される4-オキソフロ［3,2-c ］キノリン化合物と構造式（III）で表示されるアニリン化合物を一段階で反応させ構造式（Ｉ）の化合物を得て、POCl₃を加えて構造式（VIII）の化合物を得た後、ここにアルキルアミンを加えて構造式（IV）の化合物を製造する方法。