KR0143088B1 - 치환된 인돌리논 유도체를 제조하는 향상된 방법 - Google Patents

치환된 인돌리논 유도체를 제조하는 향상된 방법

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KR0143088B1
KR0143088B1 KR1019880007283A KR880007283A KR0143088B1 KR 0143088 B1 KR0143088 B1 KR 0143088B1 KR 1019880007283 A KR1019880007283 A KR 1019880007283A KR 880007283 A KR880007283 A KR 880007283A KR 0143088 B1 KR0143088 B1 KR 0143088B1
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Abstract

내용없음

Description

치환된 인돌리논 유도체를 제조하는 향상된 방법
본발명은 치환된 인돌리논 유도체를 제조하기위한 향상된 공정에 관한 것이다. 이러한 화합물들이 심장혈관치료에 유용하다고 EP 0113694-B 에 기술되어있다.
치환된 인돌리논 유도체를 제조하는 공정들 특히 염화아세틸과 염화제(Ⅲ)철의 존재하에서 환원하는 니트로스티렌 화합물의 환화를 포함하는 것이 이미 언급되어 왔으며, 예를 들어, 길라멜, 제이. 등의 (1980)테트라헤드론 36p. 2459-2465와 길라멜, 제이. 등의 (1980) 헤테로사이클 17p. 1531-1536을 참조하라. 이 공정의 단점은 환화된 생성물의 낮은 수율 및 다른 비환화된 생성물의 혼합물이 발생한다는 것이다. 이들 참조문헌들중의 단 하나의 실시예에서만 49%의 수율을 갖는 환화된 단일생성물의 형성됨이 나타나있다.
환원하는 환화 상태하에서는 전술한 공정으로부터 기대할 수 있는 것보다 훨씬 더 높은 수율 (본래 환화된 생성물만 98%)로 특정 치환된 인돌리논을 제조할 수 있음이 최근에 발견되고 있다.
따라서 본 발명은 다음 구조식 (Ⅰ)화합물 또는 제약학적으로 허용되는 이들의 염을 제조하는 공정을 제시하고 있다.
Figure kpo00001
이식에서 각 R 그룹은 수소, C1-6,C3-6 알릴,페닐 C1-6 알킬 또는 4-히드록시페닐 C1-6 알킬이며 n은 1내지 3이며, 이 공정은 최소한 2당량의 무수 염화제 (Ⅲ)철과 최소한 2당량의 염화 아세틸 및 용매의 존재하에서, X가 아민에 의해 치환될 수 잇는 그룹인 다음 구조식 (Ⅱ)의 화합물을 환원하는 환화하여,
Figure kpo00002
X와 n은 상기한 바와같으며, Z는 할로겐인 다음 구조식(Ⅲ) 화합물을 형성한 다음
Figure kpo00003
이 구조식 (Ⅲ) 화합물을 계속하여 탈할로겐화하여 X와 n이 상기한 바와같은 다음 구조식(Ⅳ) 화합물을 형성한 후
Figure kpo00004
X그룹을 R이 위에서 언급한 바와같은 N(R)z로 치환하고,
임의로 제약학적으로 허용되는 염을 제조하는 것으로 이루어진다.
구조식 (Ⅱ) 화합물의 환화에 사용되는 적합한 아세틸 할로겐화물은 취화아세틸이며, 염화세틸이 더 좋다.
구조식(Ⅱ) 화합물의 환화에 사용되는 적합한 용매는 염소화한 탄화수소, 예로써 디클로로메탄이나 1,2-디클로로에탄이며, 디클로로메탄이 더 좋다.
적당하기로는 X가 할로겐이며; 더 좋기는 취소이다.
적당하기로는 Z가 취소이며; 더 좋기는 염소이다.
n은 1내지 3이 적당하며 n이 2가 더 좋다. 적당한 각 R 그룹은 C1-4 알킬이며 프로필이 더 좋다. 적당하기로는, 구조식(Ⅱ) 화합물의 환화를 2당량의 염화아세틸 또는 취화아세틸 및 2당량의 염화제(Ⅲ)철의 존재하에 행한다. 더 바람직하게는, 환화는 2당량의 염화아세틸과 3당량의 염화제(Ⅲ)철의 존재하에서 행한다. 따라서 바람직하게는, 본 발명의 공정은 다음 구조식(ⅢA) 화합물을 제조하고
Figure kpo00005
이들을 다음 구조식(Ⅰ)화합물이나 이들의 염산의 부가염.
Figure kpo00006
으로 전환하기에 특히 유용하다.
구조식(Ⅱ)의 출발 니트로스티렌 화합물은 기술에 숙련된 자라면 잘 알고 있는 공정으로 제조될 수 있다. 예를 들어, (알드리치 화학회사로부터 상업적으로 입수할 수 있는) 이소크로만을 취소로 처리하여 그에 상응하는 2-(2'-브로모에틸) 벤즈알테히드를 얻어서 예로써 소디움메톡시드의 존재하에서 니트로메탄으로 반응시켜 원하던 니트로스티렌화합물 즉, 2-(2'-브로모에틸)-β-니트로스티렌을 얻는다.
본발명은 다음 실시예에 의해 예증된다.
[실시예1]
2-(2'-브로모에틸)벤즈알데히드의 제조 및 정제
디클로로메탄 (20㎖)내의 취소 (29.6g, 185.2m mol)을 반응온도가 약 35℃ 일 정도의 속도로 강한 빛원의 존재하에서 1시간 동안 디클로로메탄 (150ml)내의 이소크로만 (25g, 186.0 m mol)에 가했다. 그 혼합물의 온도를 40℃ 이하로 유지시키면서 빛원의 존재하에서 그 혼합물을 1시간 더 놓아두었다. 혼합물을 저하된 압력하에서 농축하여 짙은 황색기름을 얻었다. 그후 이것을 질소하의 80℃에서 1시간 30분동안 기름조에 놓아두었다. 조생성물을 디클로로메탄(150ml)에 용해하고 물(100ml)로 세척했다. 포화된 중탄산나트륨 (30ml)을 물로 100ml 까지 만들어서 유기층을 세척했다. 유기층을 다시 물로 세척한 후 (Mg2SO4)로 건조했다. 저화된 압력하에서 초과량의 용매를 제거하여 짙은 황색 기름인 2-(2'-브로모에틸)벤즈알테히드 34.07g(88.9%)를 얻었다.
정 제
이성중 아황산 나트륨 (25g)을 물 (25ml)에 용해하고 여기에 공업용 변성 알코올을 가했다. 위의 벤즈알데히드를 가하고 30분 동안 교반한 후 디클로로페탄 (750ml)을 가했다. 그 결과의 현탁액을 여과하여 흰색의 분말을 얻었다. 중탄산나트륨용액 (물 (200ml)내 13.5g)에 고형물을 가하고 이 혼합물에 디클로로 메탄 (50ml)을 가했다. 유기층을 흔든후에 수성층을 분리했다. 추출을 두 번 반복했다. 그결과 얻어진 세 추출물을 결합하고 (Mg2SO4) 건조한 후 농축하여 수율이 43.9%이며 끓는점 110℃/0.04 mmHg 5.33 Nm-2인 말고 엷은 황색 기름인 2-(2'-브로모에틸)-벤즈알데히드 14.99g을 얻었다.
[실시예 2A]
2-(2'-브로모에틸)-β-니트로스티렌의 제조
니트로메탄(47.9g, 0.7585 moles)을 질소하에서 메탄을 (250ml)에 용해하고 그 용액을 -10℃에서 50분 동안 가하고 그 결과의 현탁액을 -30 내지 -35℃에서 50분 동안 더 교반했다. 디메틸포름아미드 (220ml)내의 2-(2'-브로모에틸)벤즈알테히드 (106.5g, 0.5 mole)를 -35%에서 40분 더 교반한 후 0℃에서 염산 (1100ml, 6N)속에서 냉각햇다. 그 결과의 황색 고형물을 여과하여 제거하고, 물로 세척한 후 건조하여 끓는 점이 67-68℃인 2-(2'-브로모에틸)-β-니트로스티렌 102.0g (70%)을 얻었다.
[실시예 2B]
2-(2'-브로모에틸)-β-니트로스티렌의 제조
2-(2'-브로모에틸)벤즈알데히드 (10g)를, 소량의 소디움메톡시드 용액(1g, 메탄올내 30%중량/중량)으로 미리 염기화되어 있는 메탄올에 가했다. 그후 니트로메탄(3.7g)을 가하고 그 결과의 용액을 질소하에서 약 0℃로 냉각했다. 그후 메탄올 (50ml)내의 나트류 메톡시드 (9g)30% 용액을 약 30분 동안 교반하면서 가했다. 그후 반응혼합물을 약 1시간 동안 0℃에서 교반한 후 6N 염산 (200ml)속으로 퍼부었다.
황색 결정성 고형물로써 침전된 2-(2'-브로모에틸)-β-니트로스티렌 (9.51g,80%)을 여과하여 수거하고 20-30℃에서 공기 건조시켰다.
메탄올을 미리-염기화시킴으로써 단일 용매를 사용하고, 부가의 형태를 더 안전하게 하며 반응온도를 더 쉽게 얻을 수 있다.
[실시예3A]
4-(2'-브로모에틸)-3-클로로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 제조
디클로로메탄 (50ml) 내의 2-(2'-브로모)-β-니트로스티렌(1.69g, 6.6m mole) 용액을 0℃에서 교반하면서 냉각했다. 이 용액에 염화아세틸 (0.96ml, 1.06g, 13.5 m mole)을 가한 다음 가루로된 무수 염화철 (4.38g, 27 m mol)을 가했다. 암적색의 현탁액을 5.5 시간 동안 0℃에서 빠르게 교반했다. 각각 5%염산과 클로로포름 100ml에 부은 다음 5분 동안 교반하여 층을 분리시켰다. MgSO4상에서 건조한 후 클로로포름층을 증발시켜 회색빛을 띤 흰색의 결정성 분말인 4-(2'-브로모에틸)-3-클로로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 1.78g (98%)을 얻었다. 에테르로 연화하거나 15/1 클로로포름/에탄올로부터 재결정화하여 흰색의 분말을 얻었다. 조생성물을 더 정제않고 바로 탈염소화 했다.
[실시예 3B]
4-(2'-브로모에틸)-3-클로로-1,3-디흐로-2H-인돌-2-온의 제조
-10℃에서 디클로로메탄 (1000ml) 내의 2-(2'-브로모에틸)-β-니트로스티렌(44g, 172 m mol)용액에 염화아세틸 (24 ml, 338 m mol)과 염화철 (83.8g, 516m mol)을 빠르게 연속적으로 가했다. 반응혼합물을 -10℃ 내지 0℃에서 5시간 동안 교반한 후 수성 1N염산 용액 (2x750ml)으로 세척했다. 건조시킨후, 진공상태에서 끈적끈적한 갈색 고형물 (57g)을 남겨두고 디클롤로메탄을 제거하고 디클로로메탄/페트롤 [40-60℃ (3:1, 10부피)]에 슬러리 시켰다. 그 결과의 밝은 갈색 고형물이며 융점이 168-170℃인 4-(2'-브로모에틸)-3-클로로 -1,3-디히드로 -2H-인돌-2-온을 수거했다.
아래 실시예 3C,3D 및 3E에서 설명하는 바로써 본 규모의 4-(2'-브로모에틸)-3-클로로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 제제를 제조할 수도 있다.
[실시예 3C ]
4-(2'-브로모에틸)-3-클로로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 제조
0℃의 디클로로메탄 (340 l)에서 예비 냉각된 염화철 (28.5kg) 용액에 반응온도가 5℃를 넘지 않을 정도의 속도로 염화아세틸 (9.2kg)을 가했다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃에서 15분 동안 교반했다. 이 혼합물에 디클로로메탄 (55 l)내의 예비 -건조된 2-(2'-브로모에틸)-β-니트로스티렌 [12.88kg (16.22kg 습기 : 물함량 20.6%)]용액을 반응온도가 5℃를 넘지않을 정도의 속도로 가햇다. 그 반응 혼합물을 약 5 내지10℃ 온도에서 5시간 동안 교반했다. TLC로 분석하여 반응이 완결되었음을 확인했다. 그후 반응혼합물에 온도가 20℃를 넘지않을 정도의 속도로 반응혼합물에 가했다. 그후 혼합물을 30분 동안 교반했다. 디클로로메탄층을 분리하여 물로 세차레 (세번 120 l)더 세척했다. 그후 디클로로메탄층을 약 60 l 부피까지 증류했다. 20℃까지 냉각한 후에 석유에테르 (60/80 등급, 40l)를 가하고 그 결과의 침전물을 10℃에서 30분 동안 교반했다. 조반응 혼합물을 HPLC 분석했을 때 원하던 생성물의 순도가 93.22%였다. 여과하여 4-(2'-브로모-에틸)-3-클로로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 수거하고, 여액을 석유에테르 (60 l)로 세척하고 80℃에서 하룻밤 동안 건조하여 표제화합물 10.8 kg (78%)을 얻었다.
[실시예 3D]
4-(2'-브로모에틸)-3-클로로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 제조
2-(2'-브로모에틸)-β-니트로스티렌의 양이 12.88kg (16.95kg 습기 : 물합량 24%)인 것을 제외하고 실시예 3C 공정으로 행했다. 조반응 혼합물의 HPLC분석은 원하던 생성물의 순도가 96.83% 임을 나타내었다. 생성물을 분리하여 표제화합물 7.5kg(54%)을 얻었다.
[실시예 3E]
4-(2'-브로모에틸)-3-클로로-1,3-디히드로-2H-인 돌-2-온의 제조
2-(2'-브로모에틸)-β-니트로스티렌의 양이 11.7kg (15.28 kg 습기 : 물함량 23.4%)인 것을 제외하고 실시예 3C의 공정으로 행했다. 조반응 혼합물의 HPLC 분석은 원하던 생성물의 순도가 96.2%임을 나타내었다. 생성물을 분리하여 표제화합물 5.7kg (54%)을 얻었다.
[실시예 4A]
4-(2'-브로모에틸)-1,3-디히드로-2H-인 돌-2-온의 제조
4-(2'-브로모에틸)-3-클로로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(34.5g,126 m mol)을 10% 팔라듐/탄소(3.5g)와 함께 교반하고 90% 공업용 변성 알코올/물 19:1 혼합물 (400ml)내의 차아인산나트류수화물 (45g)을 85℃에서 가했다. 그 반응을 HPLC로 감지하여 1시간 이내에 종결했다. 반응물을 여과 및 진공상태에서 농축하여 황색 고형물을 얻은후 물/공업용 변성 알코올 [9:1 (200ml)]에서 슬러리로 교반하고 여과 및 하룻밤 동아 농축하여 융점이 140-145℃인 4-(2'-브로모에틸)-1,3-디히드로-2H-인 돌-2-온 26.32g (87%)을 얻었다.
[실시예 4B]
4-(2'-브로모에틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온의 제조
4-(2'-브로모에틸)-3-클로로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (23.6g, 86m mol), 차아인산나트륨 수화물(35g) 및 10% 팔라듐/탄소 (60% w/w, 2.6g)를 80℃에서 공업용 변성알코올(250ml)/물(30ml)에서 교반했다. HPLC로 감지하여 2시간 후에 반응을 종결했다. 여과하여 무기성분을 제거하고 유기용매를 진공에서 제거했다. 고체잔류물을 물(100ml)에 슬러리시키고 하룻밤 동안 교반하여 4-(2'-브로모에틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 17.0g (82%)를 얻었다. 환류하에서 가열된 에틸아세테이트(100ml)내의 교반된 10% 팔라듐/탄소 (0.5g, 0.2 m mol) 4-(2'-브로모에틸)-3-클로로-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (5g, 18.2 m mol) 현탁액에 물내의 수성 차아인산나트류(30 ml에 5g,47.2 mmol)을 15분 동안 가했다. 첨가후 즉시 박층 크로마토그래피 (메탄올 : CH2Cl2, 1:30)를 했을 때 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응혼합물을 하이-플로우 베드(hi-fiow bed)에 통과시켜 고온으로 여과하여 물층을 제거한후 여액을 진공상태에서 완전히 농축시켯다. 고체 잔류물을 물 (120ml)에서 슬러리로써 현탁하고 펌프에서 수거했다. 얻어진 흰색 고형물 (4-(2'-브로모에틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온)의 양은 4.16g(95%)이었다. 4-(2'-브로모에틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온에 대한 HPLC 에 의해 평가된 순도는 99.11%이었다.
[실시예 5A]
4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히디로-2H-인돌-2-온의 제조질소 대기하에서, 질소 흐름으로 미리 가스를 빼낸 디-n-프로필아민 (1.00g, 10 m mol, 1.35 ml)을 가하여 4-(2'-브로모에틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(245 mg,102 m mol)을 제조했다. 30분 동안 교반한 후에 가스를 제거한 아세토니트릴 (5ml)을 가하여 엷은 황색 용액을 얻었다. 그 용액을 1시간 더 가열하고 5시간 동안 환류시켜두었다. 상온까지 냉각한 후에,용액을 1N염산 (35ml)에 붓고 디클로로메탄 (50ml)으로 추출했다. 따로따로 건조한 후에 , 에테르층을 증발시켜 4-비닐-인돌-2-온 (60mg, 37.7%)을 얻었다. 디클롤로메탄층을 증발하여 유리-염기로써 4-[2-(디프로필아미노)에 틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(155mg,58.5%)을 얻은후 절대에탄올 (5ml)에서 취하여 가스모양의 염화수소로 포화시켰다. 진공상태에서 용매를 제거하여 밝은 황색고형물인 조 염산의 부가염(170mg)을 얻었다. 절대 에탄올 (2ml)로부터 재결정화하여 밝은 황색 결정체 (110mg, 유리-염기로부터 63%)의 융점이 242-244℃ 인 4-[2-(디프로필아미노)에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 염산의 부가염을 얻었다.
[실시예 5B]
질소대기내 환류하에서 물 (200ml)을 가열한 후 실온까지 냉각했다. 4-(2'-브로모에틸)-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온(10g)과 디-n-프로필아민 (42g)을 물에 가하고 격렬하게 교반하고 90분 동안 90-93℃로 가열했다. 출발물질이 모두 소모되엇음이 HPLC에 나타났다. 진공 아조트로픽 (azeotropic) 증류로 초과량의 디 -n-프로필아민을 제거한 후 그 반응 혼합물을 약 30℃에서 교반했다. 반응혼합물을 에틸아세테이트 (60ml)로 추출한 후 유기층을 제거하고 (MgSO4) 건조하고,여과후 이소프로판올 (100ml)로 희석했다. 에틸 아세테이트/이소프로판올 용액을 0℃에서 교반하고 농축된 염산 (3ml)을 가했다. 황색 침전물을 형성하고 펌프에서 수거하고 이소프로판올(50ml)로 세척한후 내쉬 (Nash) 진공하의 80℃에서 하룻밤 동안 건조시켯다. 황색분말의 4-[2-(디프로필아미노)-에틸]-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 염산의 부가염 (6.6g, 53% 수율)을 얻었다. HPLC에 의한 순도는 97.00%이다.
대표적으로, 일단의 이물질을 이소프로판올로부터 재결정화하거나 또는 염기화하여 더 정제하고 재-산성화 공정으로 순도가 98-99%인 생성물을 얻었다.

Claims (10)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 2당량이상의 무수염화제2철, 2당량이상의 아세틸할로겐화물 및 용매의 존재하에서 환원성 화화시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 생성시키고, 이어서 일반식(Ⅲ)의 화합물을 탈할로겐화시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물을 생성시킨후, 그룹 X를 그룹N(R)2(여기에서 R은 하기 정의한 바와같다)로 치환시키고, 임의로 약제학적으로 허용되는 염을 형성시킴을 특징으로하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법:
    Figure kpo00007
    Figure kpo00008
    상기식에서,
    n은 1 내지 3이고,
    그룹 R은 각각 수소, C1-6알킬, C3-6,알릴, 페닐C1-6알킬 또는 4-하이드록시페닐C1-6알킬이며,
    X는 아민에 의해 치환될 수 있는 그룹이고,
    Z는 할로겐이다.
  2. 제1항에 있어서, 아세틸할로겐화물이 취화아세틸인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 아세틸할로겐화물이 염화아세틸인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 염화아세틸의 당량수가 2이고, 염화제2철의 당량수가 3인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항중 어느 한항에 있어서, X가 할로겐인 방법.
  6. 제5항에 있어서, X가 취소인 방법.
  7. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물:
    Figure kpo00009
    상기식에서,
    X 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  8. 다음 일반식(Ⅴ)의 화합물:
    Figure kpo00010
    상기식에서,
    X 및 n은 제1항에서 정의한 바와같고,
    Y는 수소 또는 염소이다.
  9. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 2당량이상의 무수염화 제2철, 2당량이상의 염화아세틸 및 용매의 존재하에서 환원성 환화시킴을 특징으로하여, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 염화아세틸의 당량수가 2이고, 염화제2철의 당량수가 3인 방법.
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