KR100909295B1 - 6-아미노메틸- 6,11-디하이드로-5Ｈ-디벤즈[ｂ,ｅ]아제핀의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 에피나스틴 염산염(epinastine hydrochloride)을 제조하는데 있어서 필요한 중간체인 하기구조식(Ⅲ)의 6-아미노메틸 -6,11-디하이드로- 5H-디벤즈[b,e]아제핀의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112007082097153-pat00001
에피나스틴 염산염, 중간체

Description

6-아미노메틸- 6,11-디하이드로- 5Ｈ-디벤즈[ｂ,ｅ]아제핀의 제조방법{A process for the preparation of 6-aminomethyl- 6,11-dihydro- 5H-dibenz [b,e]azepine}
본 발명은 항히스타민제 또는 편두통치료제로 알려진 하기구조식[Ⅴ]의 에피나스틴 염산염(Epinastine hydrochloride)을 제조하는데 있어서 필요한 중간체인 하기구조식[Ⅲ]의 6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112007082097153-pat00002
에피나스틴은 9,13b-디하이드로 -5H-디벤즈[b,e][c,1]이미다졸[1,5-a]아제핀-3-아민 또는 9,13b - 디하이드로-1H-디벤즈[c,f]이미다조[1,5a]아제핀-3-아민으로 불리는 화합물의 일반명으로, 그 염산염은 미 합중국 특허 제 4,313,931호에 개시되어 있는데 라세미 형태 또는 두가지 이성체를 상이한 비율로 함유하는 혼합물을 유효성분으로하여 사용할 수 있다.
에피나스틴을 제조하는 종래 기술로는 영국 공개특허 제2,071,095호에 개시된 바와 같이, 다음 반응식[Ⅰ]로 표시될 수 있으며, 2,6-모르판트리돈[Ⅷ]을 중간체로 사용하여 최종물질인 에피나스틴을 제조한다.
즉, 구조식[Ⅵ]의 2-벤질아닐린을 포스겐과 반응시켜 구조식[Ⅶ]의 아이소시아네이트 화합물을 제조한 후, 이를 알루미늄 클로라이드 존재하 프리델크라프트 반응시켜 중간체인 하기구조식[Ⅷ]의 2,6-모르판트리돈을 제조한 다음, 여러 단계의 고리반응을 거쳐 최종 목적물인 구조식[Ⅴ]의 에피나스틴 염산염을 제조한다.
[ 반응식Ⅰ]
Figure 112007082097153-pat00003
그러나, 이러한 공지의 방법에서는 독성이 강하고 처리하기 힘든 포스겐을 사용해야하는 단점이 있다. 또한 일본 특개평 제 4-346988호의 발명에 따르면 다음 반응식[Ⅱ]과 같이, 구조식[Ⅰ]화합물인 6-프탈이미도 메틸 -5H-디벤즈[b,e]아제핀을 출발물질로 하여, 공지의 방법으로 수소화 반응을 하여 얻어진 구조식[Ⅱ]화합물인 6-프탈이미도메틸 6,11-디하이드로-5H-디벤즈 [b,e]아제핀을 하이드라진으로 분해하여 구조식[Ⅲ]화합물인 6-아미노메틸-6,11-디하이드로 5H-디벤즈[b,e]아제핀을 얻고, 이를 시아노겐 브로마이드와 반응시켜 생성된 구조식[Ⅵ]의 염기 화합물을 염산염 형태로 변형시켜 최종목적물인 구조식[Ⅴ]의 3-아미노 -9,13b-디하이드로-1H-디벤즈 [c,f]이미다조 [1,5-a] 아제핀 염산염을 얻는 것을 특징으로 하고 있다.
그러나, 상기 방법에서의 단점은 화합물[Ⅱ]를 분해하는 반응에서 인체에 유해한 발암성 물질인 하이드라진을 사용하고 있을뿐만 아니라 반응 완료 후 후처리 과정에서 프탈하이드라지드의 분리가 대단히 어렵고 제거가 용이하지 않다는 것이다.
[반응식Ⅱ]
Figure 112007082097153-pat00004
상기 종래 방법에서의 단점은 화합물[Ⅱ]를 분해하는 반응에서 하이드라진은 인체에 유해한 발암성 물질일뿐 아니라 반응 완료후 후처리 과정에서 프탈하이드라지드의 분리가 대단히 어렵고 제거가 용이하지 않다는 것인바, 이것을 인체에 보다 안전하고 반응성이 좋고 편리한 대량 생산 방법으로 전환하는데 용이한 방법을 고안하게 된 것이 본 발명의 목적이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 하기 구조식 [Ⅰ] 화합물인 6-프탈이미도메틸 5H-디벤즈[b,e]아제핀을 공지의 방법인 J.Med.Chem. 13. 35-(1970)에 기재된 방법에 따라, 팔라디움 카본 촉매 존재하에 수소화 반응을 실시하여 화합물[Ⅱ]인 6-프탈이미도 메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e] 아제핀을 얻고, 얻어진 화합물[Ⅱ]를 종래의 방법과는 다른 일반적인 반응조건에서 프탈이미도 보호기를 1) 무기산 즉 염산 또는 브롬산 하에서 가열하여 제거하거나, 2) 하이드라진유도체, 3) 아민류, 또는 4) 소디움보로하이드라이드로 분해하여 용이하게 제거된다.
이러한 방법들은 저온에서 아민 콤플렉스를 용이하게 제거 할수 있다는 특장점이 있다.
본 반응의 프탈이미도기의 제거 반응을 좀더 상세히 살펴보면 다음과 같다.
Figure 112007082097153-pat00005
1) 화합물[Ⅱ]인 6-프탈이미도 메틸 -6,11-디하이드로 -5H-디벤즈 [b,e] 아제핀을 무기산인 염산이나 브롬산을 사용하되 염산은 10 - 36 % 농도로, 브롬산은 10 - 48 % 농도로 1 - 10 배 몰비, 바람직하게는 3 - 6 배 몰비를 사용하여 실온 내지 환류 온도, 바람직하게는 40 ℃ 내지 환류 온도에서 반응하여 생성된 프탈 하이드라지드를 여과에 의해 제거하고, 반응액을 유기용매 즉 디클로로메탄, 클로로포름, 에틸아세트 등으로 추출하여 목적화합물인 구조식[Ⅲ]의 6-아미노메틸 -6,11-디하이드로 -5H-디벤즈[b,e]아제핀을 얻는다.
2) 또는 화합물[Ⅱ]인 6-프탈이미도 메틸 -6,11-디하이드로 -5H-디벤즈 [b,e] 아제핀를 하이드라진 유도체인 발암성이 없는 메틸하이드라진 혹은 페닐하이 드라진 1 - 10 몰배 몰비, 바람직하게는 5 - 10 배 몰비로 가하여 25 ℃ 내지 환류온도에서 용매로는 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등을 사용하든지 용매 없이 반응하여 생성된 프탈하이드라지드를 여과에 의해 제거하고, 상기와 같은 방법으로 처리하여 목적화합물로 구조식[Ⅲ]의 6-아미노메틸 -6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀을 얻는다.
3) 또는 화합물[Ⅱ]인 6-프탈이미도 메틸 -6,11-디하이드로 -5H-디벤즈 [b,e] 아제핀에 아민류인 메틸아민 혹은 에틸아민을 1 - 10 배 몰비, 바람직하게는 5 - 10 배 몰비로 가하여 메틸알콜, 에틸알콜, 이소프로필 알콜용액에서 실온 내지 환류온도, 바람직하게는 40 ℃ 내지 환류온도에서 반응하여 상기와 같은 방법으로 생성된 부반응물 하이드라지드 유도체를 여과에 의해 제거하여 목적화합물로, 구조식[Ⅲ]의 6-아미노메틸 -6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀을 얻는다.
4) 또한 화합물[Ⅱ]인 6-프탈이미도 메틸 -6,11-디하이드로 -5H-디벤즈 [b,e] 아제핀에 소디움 보로하이드라이드를 1 - 10 배 몰비, 바람직하게는 2 - 8 배 몰비를 가하고 이소프로필 알콜과 물비를 6:1로 혼합하여 만든 혼합용매를 가하여 실온내지 환류온도에서 반응하여 반응 완료 후 생성된 프탈하이드라지드를 아세트산으로 PH를 5로 조정 후 60 ℃ 내지 환류온도, 바람직하게는 70 - 80 ℃ 온도에서 5 - 10 시간, 바람직하게는 6 - 8 시간 반응 후 상기와 같은 방법으로 처리하여 목적화합물로 구조식[Ⅲ]의 6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e] 아제핀을 얻는다.
이렇게하여 얻은 목적화합물인 구조식[Ⅲ]의 6-아미노메틸-6,11-디하이드로- 5H-디벤즈[b,e] 아제핀을 공지의 방법 독일특허 제 3008944 A1호에 의해 화합물[Ⅳ] 또는 [Ⅴ] 화합물을 얻을 수 있다.
다음의 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니며, 선행기술에 대해 개선된 방법으로 특히 프탈이미도 보호기를 용이하게 제거할 수 있는 반응물질을 사용하여 부반응 물질인 프탈하이드라지드 부생성물을 용이하게 제거하고 후처리를 대량화 하기에 용이하도록 개선시킨 방법이며 인체에 유독성 물질인 하이드라지드를 배제시킨 것도 본 발명의 특징이 된다.
본 발명에서는 선행기술에서 생기는 부 생성물 프탈하이드라지드의 산도를 감소시켜주는 다양한 제거반응물을 사용하여 반응 완료 후 프탈하이드라지드의 후처리가 용이할 뿐만 아니라 인체에 발암성이 강한 하이드라진을 사용하지 않고 본 발명을 완성 함으로써 산업상 매우 유용한 발명이라 하겠다.
(실시예1) 6-프탈이미도 메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀의 제조
6-프탈이미도 메틸-5H-디벤즈[b,e]아제핀 100 g을 디메틸포름아미드 500 ml에 가하고 가압반응부에서 수소가스를 채워 수소압을 10 기압을 유지하고 10 시간동안 70 ℃에서 반응한다. 반응을 완료하고 여과를 하여 여액을 감압에 의해 제거하고 잔사를 아세톤 500 ml에 가하고 하룻밤 교반한다. 여과하고 잔사를 감압건고하여 상기 목적 화합물 90 g을 얻는다.
(실시예2) 6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e] 아제핀의 제조.
6-프탈이미도 메틸 -6,11-디하이드로 -5H-디벤즈 [b,e] 아제핀 35.4 g (0.1 몰)과 20 % 염산 354 ml 을 가하고 서서히 가온하여 5 시간동안 환류한다. 반응이 완료된 후 실온으로 냉각하여 여과하여 불용성 물질을 제거하고 디클로로메탄 500 ml로 수층을 추출한다. 유기층을 물 500 ml, 식염수 용액 500 ml로 세척한후 망초로 건조 후 여과, 감압에 의해 용매를 제거하고 오일상의 상기 목적 표제 화합물 22.2 g (수율 99 %)를 얻는다.
(실시예3) 6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e] 아제핀의 제조.
6-프탈이미도 메틸-6,11-디하이드로 -5H-디벤즈[b,e] 아제핀 35.4 g (0.1 몰)을 36 % 브롬산 150 ml과 초산 150 ml 혼합액에 가하고 3 시간동안 환류 한후 냉각한다. 생성된 결정을 여과후 제거하고 여액을 디클로로메탄 500 ml로 추출한다. 유기층을 물 500 ml, 식염수 용액 500 ml로 세척한 후 망초로 건조한다. 여과를 하고 망초를 디클로로메탄 100 ml로 깨끗이 세척해준다. 감암에 의해 유기용매를 제거하여 상기목적 화합물인 6-아미노메틸 -6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e] 아제핀 22 g (수율 98 %)을 얻는다.
1H NMR (CDC13) : 3.48 - 4.30 , 2H, double-double
3.71 - 4.45 , 2H, double-double
5.35 , 1H, singlet
7.11 - 7.50 , 8H, multiplet
8.41 , 2H, singlet
MH + m/z : 224
(실시예4) 6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e] 아제핀의 제조.
6-프탈이미도 메틸 -6,11-디하이드로 -5H-디벤즈[b,e]아제핀 35.4 g (0.1 몰)을 클로로포름 300 ml에 가하고 메틸하이드라진 46 g(1 몰)을 가한다. 실온에서 1 시간 교반 후 불용성 물질을 여과에 의해 제거한다. 유기층 클로로포름 액을 물 100 ml, 식염수 용액 100 ml로 세척한 후 망초로 유기층을 건조하고 여과한다. 망초를 클로로포름 50 ml로 깨끗이 세척한 후 유기층을 감암에 의해 제거하여 오일상의 상기목적 화합물 6-아미노메틸 6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e] 아제핀 22 g (수율 98 %)을 얻는다.
(실시예5) 6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e] 아제핀의 제조.
6-프탈이미도 메틸 -6,11-디하이드로 -5H-디벤즈[b,e]아제핀 35.4 g (0.1 몰)을 클로로포름 300 ml에 가하고 페닐하이드라진 108 g(1 몰)을 가한다. 이하 실시예 4에서와 동일한 방법으로 실시하여 상기 목적 화합물 22 g(수율 98 %)을 얻는다.
(실시예6) 6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e] 아제핀의 제조.
6-프탈이미도 메틸 -6,11-디하이드로 -5H-디벤즈[b,e]아제핀 35.4 g(0.1 몰)을 에탄올 250 ml에 가하고 메틸아민 31 g (1 몰)을 가해 녹인다. 온도를 올려 5 시간 동안 환류한 후 실온으로 냉각한다. 냉각 후 불용성 물질을 여과에 의해 제거한다. 감압에 의해 에탄올을 제거하고 디클로로메탄 200 ml에 잔사를 녹이고 용액을 물 50 ml, 포화식염수 50 ml로 세척하고 유기층을 망초로 건조한 후 여과한다. 망초를 디클로로메탄 50 ml로 깨끗이 세척하고 디클로로메탄층을 감압에 의해 제거 하여 오일상의 상기목적 화합물 6-아미노메틸 -6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀 20 g(수율 89 %)을 얻는다.
(실시예7) 6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e] 아제핀의 제조.
6-프탈이미도 메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀 35.4 g(0.1 몰)을 이소프로판을 250 ml에 가하고 소디움 보로하이드라이드 11.4 g(0.3 몰)을 서서히 용액이 넘치지 않도록 가하면서 교반한다. 완전히 가하고 나서 실온에서 5 시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 여액을 감압에 의해 제거한다. 이하 실시예 6과 동일한 방법으로 처리하여 상기목적화합물 6-아미노메틸 -6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀 18 g(수율 80 %)을 얻는다.
(실시예8) 에피나스틴 브롬산염의 제조.
6-아미노메틸 -6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀 67.2 g(0.3 몰)을 에탄올 600 ml에 가하고 0 - 5 ℃로 용액을 냉각한다. 여기에 브롬과 소디움 시아나이드로부터 제조한 시아노겐 브로마이드 31.8 g (0.3 몰)을 데트라하이드로푸란 250 ml 가해 용해하고 서서히 상기 온도를 유지하면서 적가해 준다. 실온에서 3 시간 교반 후 생성된 결정을 여과한다. 잔사를 에테르 500 ml로 세척 후 상기 목적 화합물 84 g (수율 85 %)을 얻는다.
녹는점 : 284 - 286 ℃
(실시예9) 에피나스틴의 제조.
에피나스틴 브롬산염을 톨루엔 용액중에서 알칼리 용액으로 처리하여 얻는다.
녹는점 : 205 - 214 ℃
(실시예10) 에피나스틴 염산염의 제조.
에피나스틴을 메탄올 용액중에 가하고 염산가스로 포화시켜 생성된 결정을 여과하고, 잔사를 에텔로 철저히 세척하여 목적화합물을 얻는다.
녹는점 : 272 - 273 ℃

Claims (5)

  1. 하기구조식[Ⅰ] 화합물인 6-프탈이미도 메틸- 5H-디벤즈[b,e]아제핀을 팔라디움카본 촉매 존재하 수소화 반응시켜 하기구조식[Ⅱ]의 6-프탈이미도 메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀을 얻고, 얻어진 구조식[Ⅱ]화합물에 대하여 메틸아민 또는 에틸아민을 5 ~ 10 배 몰비로 40 ℃ 내지 환류온도에서 반응시켜 프탈하이드라지드를 제거함을 특징으로 하는, 구조식[Ⅲ]의 6-아미노메틸-6,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,e]아제핀을 제조하는 방법.
    Figure 112009023972916-pat00007
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