(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОНИЛЗА.МЕЩЕННЫХ 1-СУЛЬФОНИЛБЕНЗИМИДДЗОЛОВ
- ,1 ;;. Изобретение относитс к способу получени новых карбонилзамещенных 1-сульфонилбеНзимидазолов. общей фор мулы где R - С -С4-алкил, С -С -циклоал кил, тиенил или группа NR где R3 и R He aBHCHMO друг от друга представл ют собой C -Cj-алкйл; R 2 - атом водорода,С -С -алкил фенил или галоидфениЛ груп . -па 8 4-С- , находитс в положении 5 или 6, обладающих биологической активность Известны производные 1-диме.тйламиносульфонил-2-аминобензймидазола обладающие аналогичной биологическо активностью 1 . Цель изобретени - синтез соединений , обладающих биологической ак .тивностью. Цель достигаетс способом получени соединений формулы (I), заклю-. ч:ающимс в том, что соедийение общей формулы (11) где R имеет указанные вьаше значени подвергают взаимодействию с хлористым сульфонилом общей формулы ( ш ) . R SOgCI где R имеет указанные выше значени , . , в среде органического растворител при нагревании от комнатной темпера:туры до температуры кипени реакционной смеси ив случае необходимости в присутствии основани с выделением целевого продукта. , Бензимидазодьное соединение и хлористый сульфонил обычно используют примерно в эквимол рных количествах, хот как тот,Так и другой реагент можно брать в избытке. Реакцию можно вести в целом р де нереакционноспособных раствЬрйтелей, включа ацетон , тетрагиДрофуран, в среде третичных амидов, таких, как К,К-диметилформамйд , и в среде хлорированных углеводородов , в частности дихлорметана дихлорэтана и хлороформа, к реакционной среде можно также прибавить осноsiaHHe дл св зывани кислоты. Подход; шими основани ми вл ютс пиридин , триэтиламин, N-метилморфолим, бикарбонат натри и натри . Рёкс 1Мё Щуемой средой-растворителем дли проведени реакции вл етс , аце бй7 сйЙ щий триэтиламин или , тетрагидрофуран, в смеси с ДМФ, включак аим в качестве основани гидрид натри . . .;: Реакции) лучше всего вести при температуре от KOMHatHott до температуры кйпё;ни примен емой системы раст ворителей . При температуре кипени реакци заканчиваетс за 1-48 ч Продукт можно выделиз.. njnpej фвдтьт ровани реакционной смёсн- 6 Т Ьледующим концентрированием фильтрата дл кристаллизации. Кроме того, реакционную смесь можно выпарить досуха и остаток обработать подход щим растворителем , таким, как ацетон или метанол , дл вьщелени и удалени нерастйоримого продукта. Раствор, содержащий сульфонилбенэимидазольное соединение , концентрируют дл криста лли зации продукта или выпаривают дл по лучени второго остатка, который рас вор ют, например, в метаноле, Сульфо нилбензимидазольное соединение В1адёл ют из раствора в метаноле путем кристаллизации. Реакцию между таутомерным соедине нием бензимидазола и хлористым сульф НИЛОМ обычно провод т с образованием изомеров. Последние можно разделить цутем фракционированной кристал лизации или методом колоночной хроматЬграфии . Обычно б-изомер кристаЛл зуётс из раствора смеси первым. Так при реакции между этиловым эфиром 2--амино-5-бензимидазолкарбОновой кис лоты и хлористым диметилсульфаМйдом в среде ацетона, содержащего триэтил амин, первым из реакционной смеси кристаллизуетс этиловый зфир 1-дйме тиЛаминосульфонйл-2-амино-б-бензймид Золкар6с новрй кислоты. Маточный ацетоновый раствор включает преим ествённо этиловый эфир 1-диметиламиносу фонил-2-амино-5-бензимидазолкарбоновой кИолоты и остатбчное количество б-изомера. Изомеры могут быть иденифицированы по спектрам дерного агнитного резонанса в области фёнильйого протона (от 7,0 до 8,3 ч. на 10). Пример 1. 140 г (0,08 моль) этилового эфира 2-амино-5(б)-бензимидазолкарбоновой кислоты перемешивают с 500 мл ацетона и 77 мл триэтиламина . К перемешиваемой реакционной.смеси прикапывают 100 г хлорангидрида диметиламиносульфаминовой кислоты в 100 млацетона. Затем .реакционную массу нагревают при температуре кипени с обратным холодильником в течение примерно 100 ч. Гор чую смесь фильтруют дл получени твердого вещества А. Фильтрату дают охладитьс и: после выдержки в течение ночи из Hgro кристаллизуетс тзвердое ветество В. Вещес.тва А и В объедин ют и промывают водой дл удалени гидро-. хлорида триэтиламина. Продукт ра:створ ют примерно в 1,5 л гор чего абсолютного этилового спирта и полученный раствор фильтруют дл отделени нерастворимого продукта. Этанольному фильтрату дают охладитьс в результате чего начинаетс кристаллизаци . Продукт собирают и получают 23 т эти лового эфира 1-диметиламиносульфонил-. -2-амино-б-бензимидазрлкарбоновой кислоты , т. пл. 215-217С. Результаты анализа вл ютс следующими: /.: . :.. Найдено ,%: С 45,87,- И 5,05; N18,21... . ... I - . . . -..- -. C,,2Hi6N4.04S,Mon. вес. 312. Вычислено,%: С 46,14 Н 5,16; N 17,94. .; ..-.. : Этанольный фильтрат выпарива.ют в вакууме до небольшого объема и получают . 15 г 5-иэомера Этилового эфира диметиламийосульфОнил-2-амино 5бензимйдазолйарбоновой кислоты, т.пл. С. 5-Из6мер характеризуют ЯМР-спектром и результатами элементарного анализа. Общий выход продук3S г (18%) .,:- :;-: . л При м еры 2-8. По методике примера 1 получают этиловые эфиры 1-(замещенный сульфонил)-2-aiuteHO-5 (6)-бенэнмидазолкарбоновых кислот,. приведенные, в таблице. 5-Иэомер. б-Иэомер другие эфйры представл ют Сложные эфиры из примеров 1-8 мо гут быть химически восстановлены по методу, приведенному в примере 9 . длр получени соответствующих 5 (6)- оксиметилсульфонилбензимидазольных соединений. Пример 9. А, 2-АМИНО-5(6)оксиметилбензимидазол . 24,6 г этилового эфира 2-амино-5 (6)-бензимидазолкарбоновой кислоты суспендируют в 600 мл тетрагидрофурана (ТГФ) в атмосфере азота К перемешиваемой реакционной смеси прикапывают 96 мл (0,36 моль) бйс{2-метоксиэтокси )-алкадогидрида натри (РЕД-А1) в 400 мл ТГФ с такой скоростью, чтобы температура не пре вышала , Смесь нагревают при температуре кипени с обратным холодильником в течение примерно 20 ч Избыток РЕД-М разлагают 30 мл воды Смесь филbTpSTOT и фильтрат выпаривают досука в вакууме. Пенистый остаток обрабатывают 150 мл этилацета та и 200 мл воды. Водную фазу, нахо д щуюс в виде эмульсии, отдел ют и фильтруют дл получени желтого твердого вещества. Водный фильтрат выпаривают досуха дл .получени вто рой порции продукта. Суммарный выход сырого 2-амино-5(6)-оксиметилбензим дазола 12,3 г (65%). Дл анализа го тов т пробу изомерной смеси. Результаты анализа: Найдено,%: С 58,65; Н 5,48,N 25,54. . . . Мол.вес 163. Вычислено, %: С 58,88; Н 5,56; N 25,75. Б. 1-Диметиламиносульфонил-2-ами ио-З(6)-оксиметилбензимидазол. 30 ммоль (4,9 г) 2-амино-5 (6)-ок симетилбензимидазола раствор ют в 40 мл ацетона и 30 ммоль (3,03 г) триэтиламина. К. ацетоновому раствору прибавл ют 4,32 г (30 ммоль) хло ангидрида диметилсульфаминовой кислоты . Смесь i нагревают при температуре кипени с обратным холодильником в течение примерно 17 ч, а затем выпивают в 25 мл воды.. Водную смесь
Продолжение таблицы собой смеси , 5/б-изомер6в . экстрагируют хлороформом. Хлороформный экстракт прЬ мйвают поёледовательно водой и насшденным раствором хлористого натри . Хлороформный раствор фильтруют и сушат. Хлороформ внпаривают досуха 1в вакууме и Пойучают 5,5 г (66%) сырого продукта, представл ющего (Ьрбой изомерную смесь, 7 г сырой изомерной смеси хроматографируют на сйликагеле Вольма с испольэование1м этилацетата в качестве элюента. 6-изомер собирают после пропускани 6 л элюента через колонку. Выход 1-диметиламй1Ирсульфонил-2-алетно-6-оксиметилбейзимидазола 1,02 г, т. пл. 182-183°С (из смеси этилацег тат - метанол). Найдено, %: С 44,37; Н 5,18; N 20,44. ол.вес.. 270. .. Вычислено, %: С 44,43; Н 5,22 N20,73. ,П р и м е р 10. А. 4-Амино-З-нитробензйловый спирт. 50 г (0,27 моль) 4-хлор-З-нитробензилового спирта, 250 мг метанола и 200 мл жидкого аммиака загружают в холодный автоклав. Последний герметизируют и нагревают до . Реакци продолжаетс 6 часов. После охлаждени автоклав соедин ют с атмосферой и реакционную сМесь выпаривают в . Остаток раствор ют в диэтиловоМ эфире и эфирный раствор фильтруют дл отделени хлористого аМмони. . Эфирный фильтрат выпаривают в вакууме дл получени твердого продукта. Продукт перекристаллизовывают из смеси абсолютный этанол этилацетат дл получени 23,6 г (52%) 4- амино-З-нитробензилового спирта, т. пл. 100-101°С. . Найдено, %: С 49,72; Н 4,56; N 16,44. Мол. вес. 168. , Вычислено, %: С 50,00; Н 4,80; N 16,66. В. 3,4-Диаминобенэиловый спирт. 6 г (0,035 моль) 4-амино-З-нитробензилового спирта гидрируют при комнатной температуре в 95 мл ТГФ на 0,5 г скелетного никелевого., катали-,. затора PeijeH при давлении 2,74 х Й10 дин/см до поглощени 3 моль водо рода. Затем катализатор отфильтровыва ют и фильтрат выпаривают в вакууме дл получени 4,83 .г (82%) 3,4-диам нобенэйлоБОго спирта, т.ПЛ... 74-75 С, Найдено, %: С 60,90; Н 7,15; N lSi,99. ... .. Мол. вес 138. . Вычислено, %: С 60,85; Н 7,30; N/20,28. ,. .-..;: .;- :; . ; В. 2-АМИНО-5(б)-Ьксимётилбензимйд - зол .-: - ,. :; ... . 2 г (0,014 моль) 3,4-диаминобензи лового спирта раствор ют в 40 мл мет иола и k этому раствору прибавл ют раствор 1,6 г (0, моль) бромистого циана в 10 мл; метано а --;Попйе, Htabдержкй в течение ночи пр -коиийгтнойтемпературереакционную смесь выпари вают досуха ; в вакууме Дл получени 3,4 г (97%) соли гидробромида 2-амино-5 (-6)-оксИйетилбензимидазОла. tfo, другому варианту этот продукт можно также получить из 4- ймано-З { итробензиловогр спирта без выделени промежуточного диамина после гидрировани . Фильтрат, полученный посйё. удалени катализатора гидриройайи , обрабатывают раствором брОмис ;тоГО циана в метаноле. Продукт выдел ют , как описано выше. П р и м е Р 11. А. 4-Ацетамидоаце ;тофенон. ; ;--.- : / --. 100 г п-аминоадетофенона ввод т порци ми в 400 мл уксусного ангидрида . Дл поддержани гомогенности раствора прибавл ют пиридин. Реакционную .смесь перемешивают в течение 2 ч йри комнатной температуЕ е и выливают в 3,5 л холодной воды. Выпавцшй в осадок ..продукт собирают. Получшот 108,5 г;(93%) 4-аЦётамидоаце . тофендна. . . . ..- .- -. .Найдено, %: С 68,03; Н 6,47; N 8,02....: .- : . .-... Н22,ЙО,. Мол. :вес. 177. Вычислено, %: С 67,7; Н 6,26; М 7/90. : :: . .. ; Б. 3-Нйтро-4-ацетамидоацетофен6н, 5 г 4-ацетамидоацетоФенГона прибавл ют порци ми к 25 мл дым щей азотной кислоты при температуре от О д)О . По окончании прибавлени смесь перемешивают в течение примерно 15 мин. Зат.ем реакционную массу Ьсторожно выливают на лед. Выпавший в осадок продукт собирают дл получени г (75%) З-нитро-4-аце амйдоацетофенона. : В. 3-Нитро-4-аминоацето$еной. 16 г З-нитро-4-ацетаМидоацетофен на и 160 Мл концентрированной серно кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 1ч. Смесь осторожно выливают в холодную воду и выпавший в осадок продукт отфил .ьтровывают. Получают 9,5 г (73%) З-нитро-4-аминоацетофенона. Найдено,%: С 53,18; Н 4,33;. N 15,87. CgHgNgO. Мол. вес 180. Вычислено, %: С 53,33; Н 5,48; ,55. Г. 2-АМИНО-5(б)-ацетилбен зимидазол . 4,5 г 3-нИтро-4-аминоацетофен6на : гидрируют в 145 мл этилацетата на 1 г окиси платины и 3 г скелетного никелевого катализатора Рене при давлении 4,13 х 10 дин/см и комнатнОй температуре. За 5 ч поглощаютс 3 эквивалента водорода. Затем катализатор отфильтровывают. К фильтрату прибавл ют 3 г бромистого циаKS , и смесь перемешивают в течение примерно 4 ч. Соль - гидробромид продукта выпадает в осадок и ее собирают дл получени 2 г 2-амино-5- (6)-ацетйлбёнзимидазола в виде гидроброшда. Найдено, %: С 42,43; Н 4,09; N 16,35. C HgNjO. Мол. вес 256.. вычислено, %: С 42,-21; Н 3,94; N 16,41. . Д. 1-Димётиламин6сульфонил-2-амино-5 (6)-ацетилбенэимидазОл. 4 г (15,6 ммоль) гйдробромида 2-амйно-. 5 (6)-ацетил.бензимидазола,50 мл ацетона, 5 мл 35,6 ммоль)триэтиламина и 2,3 г (16,0 ммоль) хлорангидрида диметилсульфаминовой кислоты нагревают при температуре кипени с обратным холодильником в тече.ние примерно 12 ч. Смесь фильтруют и фильтрат выпариваютДосуха в вакууме дл получени твердого остатка. Последний раствор ют в 80 мл метанола . Метанольный раствор концентрируют примерно до 60 мл и охлаждают. Продукт кристаллизуетс с образованием 800 мг желтых кристаллов 1-дйметиламиносульфОнйл-2-аМино-5 (6)ацётилбензимидазола , т.пл. 206-210с (с раз.л.) . .. ..- . . - . Найдено, %: С 17,07; Н 4,99; N19,65. Мол. вес 282. С 46,80; Н 5,00; Вычислено, % N 19,85.: : П р и м е р 12, .5-Изомер 1-диметйламиносульфонил-2-амино-5-пропионилбензи1 Дазола . А. В этом примере в качестве исходного продукта примен ют п-аМинопропиофенон , 10 г (0,053 моль) 2-аминЬ-5 (6)-ПропйоНнлбензимидазола, 100 мл ацетона, 1У мл триэтиламина и 8,6 г хлорангидрйда -диметилсуЛьфаминовой/кисЛоты . Получают сырой продукт . После перекристаллизации из 600 мл метанола получают примерно 6,О г 5-изомера 1-диметиламиносульфонил-2-амино-5-пропионилбензимида зола, т. пл. 206-208 С. Найдено, %: С 48,41; Н 5,49; N 1C,73. . Мол, вес 296. Вычислено, %: С 48,64; Н 5,44; N. 18,91.. Б. При описанной вьше кристалли зации получают 2,8 г продукта, не растворимого в метаноле, который л етс 6-изомером 1-диметиламиносульфонил-2-амино-6-пропионилбензи даэола, что подтверждаетс ЯМР-сп ром. Найдено, %: С 48,58; Н 5,63; N 18,71. С,,2 , Мол. вес 296. Вычислено, %; С 48,64; Н 5,44; N 18,91. Пример 13. 1-Диметиламино сульфонил-2-амино-5(6)-бутирилбенз имидазол. При проведении опыта по методу, описанному в примере 12, с использ ванием 5,7 г 2-амино-5(6)-бутйрилбензимидазола , 30 мл ацетона, Ь,7 триэтиламина и 4,0 г хлорангидрида диметилсульфаминовой кислоты получ ют 292 мг 1-да1метиламиносульфонил-амино-5 (6)-бутирилбензимидазола, т. пл. 108,5-183 С. Найдено, %: С 49,93; Н 5,73; N 17,84. С, . Мол, вес ЗЮ. Вычислено, %: С 50,31; Н 5,05; N 18,05. Пример 14. А. 2-Амино-5(6 бензоилбензимидазол. 300, г (1,52 моль) 4-аминобензофенона прибавл ют порци ми к перем шкваег«зму раствору 50 мл уксусного ан идрида в 250 мл бензола. Температура смеси повышаетс примерно до . Реакционную смесь-nepQideшивают в течение ночи. Выпавишй в осадок продукт отфильтровывают, промывают бензолом и сушат. Выход 4-ацетамидобензофенона 333,8 г (91,5%). Продукт плавитс при 150152°С . Смешивают 23 г (0,1 моль) -аце амйдобензофенона, 50 мл уксусного ангидрида и 20 млуксусной кислоты и к полученной смеси прикапывают 15 мл 90%-нрй азотной кислоты, 10 мл уксусной кислоты и 0,2 г мочевины . Во враи1Я нитровани реакци онную массу выдерживают при темпеpaTypie около 50°С. Смесь перемешивают при комнатной температуре, в результате чего она очень густеет. Густую суспензию выпивают на лед и нерастворимый продукт отфильтровывают . Получают 17,7 г (62,5%) 4-ац тамидо-3-нитробензофенона. Найдено, %:С63,57;Н4,03; N 9,90; О 22,27;.
691089
10 ® 284,27. Вычислено, %: С 63,38; R 4,26; N 9,Й5; О 22,51. 10 г 4-ацетамидо-гЗ-нитробензофенона прибавл ют порци ми к 40 мл серной кислоты. Температуру реакции снижают при помощи вод ной бани. После перемешивани в течение примерно 45 мин реакционную массу осторожно выливают на лед. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают дл получени 4-аминр-3-нитр6бензофенона. Найдено,%: С 64,19; Н 4,00; N 11,37; О 19,72. . Мол. вес. 242,23. Вычислено. %: С 64,46; Н 4,16; N 11,56; О 19, 82. 50 г 4-амино-З-нитробензофенона гидрируют при кс натной .температуре в 945 мл ТГФ на 15 г скелетного никелевого катализатора Рене при давлении 2,74 X 10 дин/см. По истечении 4 ч поглощаютс 3 эквивалента водорода. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме дл получени твердого остатка. Остаток хроматографируют на силикателе, использу в качестве элюента этилацетат . 11ч акции 5-9 объедин ют. Получают 43,6 г- (100%) 3,4-диаминобензофенона . 0,2 моль (42,4 г) 3,4-диаминобензофенона раствор ют в 100 мл метанола и раствор выливают в 1 л воды. . Затем к реакционной смеси прибавл ют порци ми при перемешивании 0,2моль (21,8 г) бромистого циана. Реакцию ведут в течение ночи. Далее реакционную массу фильтруют и фильтрат нейтрализуют (рН 7,0) концентрированнь м гидратом окиси аммони . Выпавший в осадок продукт собирают, промывают водой и сушат в вакуум-печи . Получают 31 г (6J,5%) 2-амино-5 (6)-бензойлбензимидазрла. Найдено, %: С 70,88; Н 4,60; N 17,48. . Мол. вес 237,2. Вычислено, %: С 70,87; Н 4,67; N 17, В. 1-Диметиламиносульфонил-2-амино-5 (6)-бензоилбенэимидазол. 20 ммоль (4,5 г) 2-амино-5(6)-бёнзoилбeнзиiмидaзoлa раствор ют в 30 мл ацетона и 4,0 г триэтилг тена. Затем к реакционной смеси прибавл ют по капл м раствор 2,9 г (20 ммолЬ) хлорангидрида диметилсульфаминовой кислоты в 10 мл ацетона. Смесь нагревают при температуре кипени с обратным холодильником в течение ночи, после чего выливают в 400 мл вода. Продукт экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натри и выпаривают в вакууме . Остаток кристаллизуют из этилацетата . Получают 1,06 г 1-диметил-