CH631447A5 - Verfahren zur herstellung von neuen sulfonylbenzimidazolen. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von neuen sulfonylbenzimidazolen. Download PDFInfo
- Publication number
- CH631447A5 CH631447A5 CH513881A CH513881A CH631447A5 CH 631447 A5 CH631447 A5 CH 631447A5 CH 513881 A CH513881 A CH 513881A CH 513881 A CH513881 A CH 513881A CH 631447 A5 CH631447 A5 CH 631447A5
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- alpha
- amino
- dimethylaminosulfonyl
- benzimidazole
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung neuer benzimidazole, die das Wachstum von Viren, insbesondere von Rhinoviren, Polioviren, Coxsackieviren, Echoviren und Mengoviren hemmen.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Sulfonylbenzimid-azole weisen die folgende Formel auf worin
R für CrC4-Alkyl oder -NR3R4 steht, wobei R3 und R4 unabhängig voneinander CrC3-Alkyl bedeuten, R2 Cj-Q-Alkyl oder Phenyl ist,
Z C1-C4-Acyloxyimino, Benzoyloxyimino oder d-Methoxy-
carbonyloxyimino bedeutet und der Rest
R2\Cf sich in Stellung 5 oder 6 befindet.
Die neuen Sulfonylbenzimidazole der Formel (I) werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
R —
worin R und R2 die oben angegebene Bedeutungen haben und Z' die Hydroxyiminogruppe ist, in 5(6)-Stellung entsprechend acyliert.
Ein weiteres erfindungsgemässes Verfahren bezieht sich auf die Herstellung von neuen Verbindungen der Formel
R — VC
NMR
(IA)
2
worin R, R2 weiter oben definiert sind, Z" C1-C4-Acyloxy-imino ist und Rj C1-C4-Acyl bedeutet. Das Verfahren zur
631447
Herstellung der Verbindungen der Formel IA ist dadurch gekennzeichnet, dass man die weiter oben genannten Verbindungen der Formel II gleichzeitig in 5(6)-Stellung und 2-Stellung entsprechend acyliert.
Die Angabe «tautomeres Benzimidazol» bezieht sich auf ein als Ausgangsmaterial verwendetes Benzimidazol, das an einem der beiden Stickstoffatome durch ein Wasserstoffatom substituiert sein kann. Das als Ausgangsmaterial verwendete Benzimidazol, das am Stickstoff unsubstituiert ist und in Stellung 5 des Benzolrings eine Substituentengruppe aufweist, hat eine entsprechende tautomere Form, bei der der Substituent wahlweise in Stellung 6 liegen kann. Das Isomerengemisch lässt sich bezeichnen, indem man die möglichen Positionen durch 5(6) beziffert. Infolge dieser Tautomerie entsteht bei der Umsetzung eines 5(6)-substituierten Benzimidazols mit einem Sulfonylchlorid der Formel III ein Isomerengemisch der 5(6)-substituierten Sulfonylbenzimidazole.
Der Ausdruck CrC4-Alkyl bezieht sich auf geradkettige oder verzweigte aliphatische Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, nämlich Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl oder tert.-Butyl. Die Angabe CrC4-Alkyl schliesst die Definition CrC3-Alkyl ein.
Die Ausgangsmaterialien sind Benzimidazole, die in den Stellungen 5(6) Substituenten aufweisen, welche unter den jeweiligen Reaktionsbedingungen bei ihrer Herstellung nicht mit dem als Reaktant verwendeten Sulfonylchlorid reagieren sollten. Benzimidazol und Sulfonylchlorid werden normalerweise in etwa äquimolaren Mengen eingesetzt, gewünschten-falls kann man jedoch auch mit einem Überschuss einer der beiden Verbindungen arbeiten. Die Umsetzung lässt sich in einer Reihe nichtreaktionsfähiger Lösungsmittel durchführen, und Beispiele hierfür sind Aceton, Tetrahydrofuran (THF), tertiäre Amide, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Dichlormethan, Di-chlorethan oder Chloroform. Das Reaktionsmedium kann ferner mit Base versetzt werden, die dann als Säurebindemittel dient. Einige Beispiele für zu diesem Zweck geeignete Basen sind Pyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, Na-triumbicarbonat oder Natriumhydrid. Ein bevorzugtes Lösungsmittelmedium für die Umsetzung ist Aceton, das Triethylamin oder Tetrahydrofuran mit DMF enthält, welches Natriumhydrid als Base enthält.
Die Umsetzung wird am besten bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittelsystems durchgeführt. Vorzugsweise wird bei Rückflusstemperatur gearbeitet, und bei dieser Temperatur ist die Reaktion praktisch innerhalb von 1 bis 48 Stunden beendet.
Als Reaktionsprodukt erhält man ein 1-SuIfonylbenz-imidazol, und dieses wird im folgenden einfach als Sulfonyl-benzimidazol bezeichnet. Das Reaktionsprodukt kann durch Filtrieren des Reaktionsgemisches und Einengen des Filtrats zur Einleitung der Kristallisation isoliert werden. Wahlweise kann man das Reaktionsgemisch auch zur Trockne eindampfen und den Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Methanol behandeln, um auf diese Weise irgendwelches unlösliches Material abzutrennen und zu entfernen. Die das gewünschte Sulfonylbenzimidazol enthaltende Lösung wird gewöhnlich zur Auskristallisierung des Produkts konzentriert, oder man dampft sie unter Bildung eines zweiten Rückstands ein, den man beispielsweise in Methanol löst. Aus dem Methanol kann das Sulfonylbenzimidazol durch Kristallisation gewonnen werden. Die Umsetzung des tautomeren Benzimidazols mit dem Sulfonylchlorid führt im allgemeinen zu einem 1 : 1 Gemisch aus den 5- und 6-substituierten Sulfonylbenzimidazol-Isomeren. Diese Isomeren lassen sich durch fraktionierte Kristallisation
3
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
631447
4
oder Säulenchromatographie voneinander trennen. Normalerweise kristallisiert das 6-Isomer zuerst aus einer Lösung des Gemisches aus. Setzt man beispielsweise Ethyl-2-amino--5-benzimidazolcarboxylat mit Dimethylsulfamoylchlorid in Aceton, das Triethylamin enthält, um, dann kristallisiert aus dem Reaktionsgemisch zuerst Ethyl-l-dimethylamino-sulfonyl-2-amino-5-benzimidazolcarboxylat und Restmengen an 6-Isomer.
Die Isomeren können durch ihre kernmagnetischen Resonanzspektren im Vinylprotonenbereich (7,0 bis 8,3 ppm) identifiziert werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können aus den entsprechenden Sulfonylbenzimidazolen, in welchen Z' Sauerstoff bedeutet, durch Umsetzung mit Hydroxylamin erhalten werden.
Diejenigen neuen 2-Acylaminosulfonylbenzimidazole, bei denen der Substituent Rx eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, werden hergestellt, indem man ein entsprechendes 2-Aminosulfonylbenzimidazol mit einem entsprechenden Säureanhydrid acyliert. Durch Rühren eines Gemisches eines l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-ben-zoylbenzimidazol-Isomeren mit Essigsäureanhydrid bei Raumtemperatur erhält man so beispielsweise ein 1-Dime-thylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-benzoylbenzimidazol in Form eines Gemisches. Die isomeren 2-Acetamidosulfonyl-benzimidazole können durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton oder vorzugsweise Methanol oder Ethanol voneinander getrennt werden.
5(6)-Ketosulfonylbenzimidazole, bei denen Z für Sauerstoff steht, und die zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel II dienen, können aus den entsprechenden 5(6)-Ketobenzimidazolen durch Umsetzen mit einem Sulfonylchlorid der Formel RS02C1 hergestellt werden. Das hierzu als Ausgangsmaterial benötigte Ketobenzimidazol kann in in der Benzimidazolchemie bekannter Weise aus dem entsprechenden Keto-o-phenylendiamin hergestellt werden. In der belgischen OS 93 791 wird beispielsweise die Herstellung von Keto-o-phenylendiamin der Formel
0 .
« / \
R —0—< >—NU
\ __ /
'\h
2
beschrieben, worin R2 für Niederalkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituiertes Phenyl steht. Die Herstellungsmethode besteht gewöhnlich in einer Ammonolyse und Reduktion eines 4--Halogen-3-nitro-phenylketons, zu dem man durch Friedel-Crafts-Reaktion von entweder (1) einem Halogen-3-nitro-benzoylchlorid mit einem entsprechenden Kohlenwasserstoff oder (2) einem Halogenbenzol mit einem entsprechenden Säurechlorid und nachfolgende Aromatennitrierung gelangt. Die als Ausgangsmaterial benötigten Ketobenzimidazole können wahlweise auch aus Acetanilid durch eine Friedel-Crafts-Acylierung mit dem jeweiligen Derivat einer C2-C8-Alkancarbonsäure hergestellt werden. Durch anschliessende Nitrierung des dabei erhaltenen 4-Ketoacetanilids kann man ein 2-Nitro-5-ketoacetanilid erhalten. Die nachfolgende bevorzugte Hydrolyse dieses Acetanilids führt zu einem 2--Nitro-4-ketoanilin. Dieses Nitroanilin kann anschliessend zu einem 4-Keto-o-phenylendiamin hydriert werden, aus dem durch Ringschluss das entsprechende 2-substituierte--5(6)-ketobenzimidazol entsteht.
Die für das oben beschriebene Verfahren als Ausgangsmaterialien benötigten Benzimidazole können nach einer Reihe in der Benzimidazolchemie bekannter Verfahren hergestellt werden. Die Herstellung zahlreicher Benzimidazole 5 dieser Art wird in dem Buch «The Chemistry of Heterocy-clic Compounds, Imidazole and Its Derivatives (Interscience Publishers Co., New York, 1953)» von Weissberger näher beschrieben. Die als Ausgangsmaterial benötigten 2-Amino-benzole können hergestellt werden, indem man die entspre-10 chenden o-Phenylendiamine mit Cyanogenbromid cyclisiert, wie dies beispielsweise in Bio. Chem. J. 32, 1101 (1938) und GB-PS 551 524 beschrieben wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert. Die in diesen Beispielen 15 zur Charakterisierung der Produkte verwendete Angabe (m/e) bezieht sich auf das Verhältnis von Masse zu Ladung von Ionen, die im Massenspektrum der Produkte erscheinen. Im allgemeinen entsprechen diese Werte Molekulargewichten der vorwiegenden Maxima.
20
Beispiel 1
Eine Lösung von 359 mg (1 mMol) 1-Dimethylamino-sulfonyl-2a-mino-5(6)-(aIpha-hydroxyiminobenzyl)benzimid-azol in 4,4 ml Dimethylformamid versetzt man unter Rüh-25 ren mit 54 mg (1 mMol) Natriummethoxid. Die Lösung wird anschliessend mit 102 mg (1 mMol) Essigsäureanhydrid versetzt und 5 Minuten gerührt. Hierauf versetzt man die Lösung mit 26,5 ml Wasser und 25 ml eines Puffers (pH = 7,00). Durch anschliessendes einstündiges Rühren 30 und nachfolgendes Filtrieren dieser Lösung erhält man 320 mg l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-acet-oxyiminobenzyl)benzimidazol, das bei 137 - 139°C schmilzt. Analyse für C18H19N504S; MG 401;
berechnet: C 53,85 H 4,77 N 17,45 35 gefunden: C 53,58 H 4,59 N 17,80
Beispiel 2
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 1 g (0,003 Mol) l-Isopropylsulfonyl-2-40 -amino-5(6)-(alpha-hydroxyiminobenzyl)benzimidazol, 162 mg (0,003 Mol) Natriummethoxid, 10 ml Dimethylformamid und 0,3 ml Essigsäureanhydrid wiederholt, wodurch man zu 900 mg l-Isopropylsulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-acetoxy-iminobenzyl)benzimidazol gelangt.
45 Analyse für C19H20N4O4S; MG 400;
berechnet: C 56,99 H 5,03 N 13,99 gefunden: C 57,20 H 5,24 N 13,86
Beispiel 3
50 181mg l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha--hydroxyiminobenzyl)benzimidazol, 2 ml Pyridin und 2 ml Essigsäureanhydrid werden miteinander vermischt, worauf man das Ganze 17,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen lässt. Die Lösung wird dann zur Trockne eingedampft, wor-55 auf man den Rückstand mit Methanol extrahiert und den Methanolextrakt eindampft. Auf diese Weise erhält man 132 mg l-Dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-(alpha--acetoxyiminobenzyl)benzimidazol, das bei 162 bis 165°C unter Zersetzung schmilzt.
60 Analyse für C29H21N505S; MG 443;
berechnet: C 54,17 H 4,77 N 15,79 gefunden: C 54,03 H 4,89 N 15,85
Beispiel 4
65 Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 359 mg (1 mMol) 1-Dimethylaminosulfo-nyl-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxyiminobenzyl)benzimidazol, 4,4 ml Dimethylformamid, 54 mg (1 mMol) Natriummeth-
5
631447
oxid und 130 mg Propionsäureanhydrid wiederholt, wodurch man 367 mg l-DimethyIaminosulfonyl-2-amino-5(6)--(alpha-propionyloxyiminobenzyl)benzimidazol, m/e = 415, erhält.
Beispiel 5
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 359 mg (1 mMol) 1-Dimethylaminosulfo-nyl-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxyiminobenzyl)benzimidazol, 4,4 ml Dimethylformamid, 54 mg Natriummethoxid und 158 mg (1 mMol) Buttersäureanhydrid wiederholt, wodurch man zu 342 mg l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)--(alpha-butyryloxyiminobenzyl)benzimidazol gelangt.
Analyse für C20H23N5O4S; MG 429;
berechnet: C 55,93 H 5,40 N 16,31
gefunden: C 54,05 H 5,21 N 17,13
Beispiel 6
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird unter Verwendung von 539 mg (1,5 mMol) 1-Dimethylamino-sulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxyiminobenzyl)benzimid-azol, 6,6 ml Dimethylformamid, 81 mg (15 mMol) Natriummethoxid und 339 mg (1,5 mMol) Benzoesäureanhydrid wiederholt, wodurch man 600 mg 1-DimethylaminosulfonyI--2-amino-5(6)-(alpha-benzoyloxyiminobenzyl)-benzimidazol, m/e = 463 erhält.
Beispiel 7
Eine Lösung von 359 mg (1 mMol) 1-Dimethylamino-sulfonyl-2-amino-5(6)-(aIpha-hydroxyiminobenzyl)benzimid-azol in 4 ml Dimethylformamid wird mit 63 mg (1,2 mMol) Natriummethoxid versetzt. Anschliessend versetzt man das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 100 mg (1,1 mMol) Methoxycarbonylchlorid in 0,5 ml Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird dann 5 Minuten gerührt und hierauf mit 40 ml eines Puffers (pH = 7,00) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann erneut 5 Minuten gerührt, filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wodurch man 290 mg l-DimethyIaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-meth-oxycarbonyloxyiminobenzyl)benzimidazol, m/e = 417, erhält.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (IA) sind antivirale Mittel mit Breitbandwirkung. Sie hemmen nicht nur in besonderer Weise das Wachstum von Echovirus, Mengo-virus, Coxsackievirus (A9, 21, B5), Poliovirus (Typen I, II, III) oder Rhinovirus (25 Stämme), sondern inhibieren auch verschiedene Arten von Influenzaviren, wie Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a und Taylor C (Typen A, B). Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I) zur Unterdrückung des Wachstums verschiedener Viren in vitro wird anhand eines Plättchensuppres-sionstests gezeigt, der dem in Applied Microbiology 9(1), 66-72 (1961) beschriebenen Test ähnelt. Die hierzu im einzelnen verwendeten Untersuchungsmethoden werden im folgenden näher beschrieben.
Untersuchungsmethoden
Nierenzellen (BSC-1) oder Helazellen (5-3) afrikanischer grüner Meerkatzen lässt man bei einer Temperatur von 37°C in 25 ml Kolben in Medium 199 wachsen, das 5% inaktiviertes fötales Rinderserum (FBS), Penicillin (150 Einheiten pro ml) und Streptomycin (150 mcg/ml) enthält. Sobald zusammenhängende Einschichten entstanden sind, entfernt man das überstehende Wachstumsmedium und versetzt jeden Kolben mit 0,3 ml einer entsprechenden Virusverdünnung (Echovirus, Mengovirus, Coxsackievirus, Poliovirus oder Rhinovirus). Nach 1 Stunden langer Absorption bei Raumtemperatur überdeckt man die mit den Viren infizierte Zellschicht mit einem Medium aus einem Teil 1-prozentigem Ionagar Nr. 2 und einem Teil doppelstarkem Medium 199 mit FBS, Penicillin und Streptomycin, das Wirkstoffkonzentrationen von 100, 50, 25, 12, 6, 3 und 0 Microgramm pro Milliliter (mcg/ml) enthält. Derjenige Kolben, der keinen Wirkstoff enthält, dient als Kontrolle für die Untersuchungen. Die Herstellung entsprechender Stammlösungen der Sulfonylbenzimidazole der Formeln (I) und (IA) erfolgt in Dimethylsulfoxid in einer Konzentration von 104 mcg/ml. Die Kolben werden 72 Stunden bei einer Temperatur von 37°C mit Poliovirus, Coxsackievirus, Echovirus und Mengovirus inkubiert und 120 Stunden bei einer Temperatur von 32°C mit Rhinovirus inkubiert. Plättchen sind an denjenigen Stellen zu sehen, an denen das Virus die Zellen infiziert hat und sich reproduziert. Zur Inakti-vierung des Virus und zur Fixierung der Zellschicht auf der Oberfläche des Kolbens versetzt man jeden Kolben mit einer Lösung aus lOprozentigem Formalin und 2% Natriumacetat. Die Virusplättchen werden unabhängig von ihrer jeweiligen Grösse nach Anfärben der umgebenden Zellflächen mit Kristallviolett gezählt. Die Plättchenauszählung vergleicht man bei jeder Wirkstoffkonzentration mit der Kontrollauszählung. Die Aktivität des jeweiligen Wirkstoffs wird in Form der prozentualen Plättchenreduktion oder der prozentualen Inhibierung ausgedrückt. Als Mass für die Aktivität lässt sich wahlweise auch die durch das Symbol I50 angegebene Wirkstoffkonzentration verwenden, die die Plättchenbildung um 50% inhibiert. Die 50prozentige Inhibierung wird durch das Symbol I50 bezeichnet.
Die bei den obigen Versuchen erhaltenen Ergebnisse sind in Form der Inhibierung von Poliovirus Typ I ausgedrückt, da dieses Virus leicht wächst und zu übereinstimmenden Ergebnissen führt. Die Wirksamkeit der neuen Verbindungen ist jedoch auch gegenüber anderen Virenkulturen bestätigt worden, wie gegenüber Coxsackievirus (A9, A21, B5), Echovirus (Stämme 1-4), Mengovirus, Rhinovirus (25 Stämme) und Poliovirus (Typ I, II, III). Die für verschiedene Thiazolinylbenzimidazole erhaltenen Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle I hervor. In Spalte 1 dieser Tabelle ist die Nummer des jeweiligen Beispiels angegeben, das dem jeweiligen Wirkstoff entspricht. In Spalte 2 ist die Stellung 5(6) des entsprechenden Benzimidazols angeführt, und aus den Spalten 3 bis 10 geht die jeweilige prozentuale Virusplättchenreduktion bei Wirkstoffverdünnungen von 0,75 bis 100 Microprogramm pro Milliliter (mcg/ml) hervor.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
631447
TABELLE 1
Polio I Blättchenreduktion durch l-substituierte-sulfonyl-2-amino-5(6)-substituierte-benzimidazole
Wirkstoffkonzentration (mcg/ml) *
Beispiel Nr.
Isomer
100
50
25
12
6
3
1,5
0,75
1
6
tox.
tox.
leicht tox.
100
100
100
100
100
2
6
mittel tox.
mittel tox.
100
100
100
81
57
19
3
6
tox.
100
100
100
100
100
100
100
4
6
100
100
100
100
100
100
100
100
6
6
tox.
mittel tox.
100
100
100
100
100
100
7
6
mittel tox.
mittel tox.
100
100
100
100
100
100
0
N
01
I
£L ?T
S
Ss Ä
s* §
3
i o o
Wirkstoffkonzentration in Mikroprogramm pro Milliliter.
Die Sulfonylbenzimidazole werden sowohl in Form reiner Verbindungen als auch in Form von Isomerengemischen untersucht. Beide Isomeren hemmen das Virenwachstum, das 6-Isomer ist im allgemeinen jedoch wirksamer als das 5-Isomer.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (IA) unterdrücken das Wachstum mehrerer Viren, wenn man sie zu einem Medium gibt, in dem die Viren wachsen. Die genannten Verbindungen können daher in wässriger Lösung, vorzugsweise zusammen mit einem oberflächenaktiven Mittel, zur Dekontaminierung von Oberflächen verwendet werden, auf denen Polioviren, Coxsackieviren, Rhinoviren oder Influenzaviren vorhanden sind, wie beispielsweise Krankenhausglaswaren, Krankenhausarbeitsflächen und Flächen, wie sie zur Herstellung von Nahrungsmitteln verwendet werden.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen lassen sich ferner auch oral Menschen und warmblütigen Tieren in Dosen von 1 bis 300 mg pro kg Körpergewicht verabreichen. Die Verabfolgung kann bedarfsweise periodisch wiederholt werden. Im allgemeinen wird die antivirale Verbindung alle 4 bis 6 Stunden verabreicht. 30 Die Verbindungen der Formeln (I) und (IA) werden vorzugsweise in Kombination mit einem oder mehreren Ad-juvantien, die sich für die jeweilige Verabreichungsart eignen, verwendet. Im Falle einer oralen Verabreichung kann man die Verbindungen daher mit pharmazeutischen Ver-35 dünnungsmitteln oder Trägern modifizieren, wie Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Cellulose, Talkum, Magnesium-stearat, Magnesiumoxid, Calciumsulfat, Akazienpulver, Gelatine, Natriumalginat, Natriumbenzoat oder Stearinsäure. Zubereitungen dieser Art lassen sich für entsprechende Ver-40 abreichungszwecke als Tabletten oder in Kapseln eingeschlossen formulieren. Darüberhinaus können die neuen Verbindungen auch parenteral verabfolgt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe lassen sich ferner auch mit Flüssigkeiten vermischen und dann als 45 Nasentropfen oder Intranasalspray verwenden.
v
Claims (9)
1
(IA)'
20 worin
R für Cj-Q-Alkyl oder -NR3R4 steht, wobei R3 und R4 unabhängig voneinander Cj-Co-Alkyl bedeuten, Rj Cj-C^Acyl darstellt,
R2 Ci-Q-Alkyl oder Phenyl ist,
25 Z" Cj-Q-Acyloxyimino bedeutet,
und der Rest sich in Stellung 5 oder 6 befindet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
35
R
40
*—NH
(II)
worin Z' die Hydroxyiminogruppe ist, gleichzeitig in 5(6)-45 Stellung und in 2-Stellung entsprechend acyliert.
1 -Isopropylsulf onyl-2-amino-5 (6)-(alpha-acetoxyiminobenzyl)-benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Isopro-pyIsulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxyiminobenzyl)benz-imidazol mit Essigsäureanhydrid umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-DimethyIaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-acetoxyimino-benzyl)benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man l-DimethylaminosuIfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxyimino-benzyDbenzimidazol mit Essigsäureanhydrid umsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-propionyloxy-iminobenzyDbenzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 -Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5 (6)-(alpha-hydroxy-iminobenzyl)benzimidazol mit Propionsäureanhydrid umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von i-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-benzoyloxy-iminobenzyl)benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxy-iminobenzyl)benzimidazol mit Benzoesäureanhydrid umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-DimethylaminosuIfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-methoxycar-bonyliminobenzyDbenzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha--hydroxyiminobenzyl)benzimidazol mit Methoxycarbonyl-chlorid umsetzt.
6. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von
7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-butyryloxy-iminobenzyl)benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxy-iminobenzyl)benzimidazol mit Buttersäureanhydrid umsetzt.
8. Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonylbenz-imidazolen der Formel
-NHR
9. Verfahren nach Anspruch 8 zur Herstellung von l-Dimethylaminosulfonyl-2-acetamido-5(6)-(alpha-acetoxy-iminobenzyl)benzimidazol, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Dimethylaminosulfonyl-2-amino-5(6)-(alpha-hydroxy-50 iminobenzyl)benzimidazol mit Essigsäureanhydrid umsetzt.
Der obere Atmungstrakt wird äusserst häufig von Viren 55 befallen. Allein in den Vereinigten Staaten von Amerika kommt es entsprechenden Schätzungen zufolge jährlich zu nahezu einer Billion derartiger Erkrankungen. Entsprechende Studien in England [Tyrell, Lancet und Bynoe, 16 (1966)] haben gezeigt, dass 74 Prozent von Personen mit Erkältun-60 gen durch Rhinoviren infiziert sind. Es wurden bereits über 80 Stämme von Rhinoviren identifiziert, und die Entwicklung eines einfachen Vaccins gegen Rhinoviren ist daher nicht möglich. Günstiger scheinen die Aussichten zur Bekämpfung solcher Erkrankungen daher mit Chemotherapeu-55 tika zu sein.
Die Fähigkeit chemischer Verbindungen zur Unterdrückung des Wachsens von Viren in vitro wurde bereits unter Einsatz eines Virus-Plättchensuppressionstests gezeigt,
der dem in Applied Microbiology 9(1), 66 (1961) beschriebenen Test ähnlich ist.
Bestimmte antifungal wirksame 1-Dimethylaminosulfo-nyl-2-aminobenzimidazole sind aus US-PS 3 853 908 bekannt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US60841575A | 1975-08-28 | 1975-08-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH631447A5 true CH631447A5 (de) | 1982-08-13 |
Family
ID=24436401
Family Applications (8)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1085476A CH626612A5 (de) | 1975-08-28 | 1976-08-26 | |
| CH502780A CH627748A5 (de) | 1975-08-28 | 1980-06-30 | Verfahren zur herstellung von neuen sulfonylbenzimidazolen. |
| CH502980A CH628035A5 (de) | 1975-08-28 | 1980-06-30 | Verfahren zur herstellung von neuen sulfonylbenzimidazolen. |
| CH502880A CH627455A5 (de) | 1975-08-28 | 1980-06-30 | Verfahren zur herstellung von neuen sulfonylbenzimidazolen. |
| CH503080A CH627753A5 (de) | 1975-08-28 | 1980-06-30 | Verfahren zur herstellung von neuen sulfonylbenzimidazolen. |
| CH513781A CH630917A5 (de) | 1975-08-28 | 1980-07-03 | Verfahren zur herstellung von neuen sulfonylbenzimidazolen. |
| CH513681A CH630376A5 (de) | 1975-08-28 | 1980-07-03 | Verfahren zur herstellung von neuen sulfonylbenzimidazolen. |
| CH513881A CH631447A5 (de) | 1975-08-28 | 1981-08-10 | Verfahren zur herstellung von neuen sulfonylbenzimidazolen. |
Family Applications Before (7)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1085476A CH626612A5 (de) | 1975-08-28 | 1976-08-26 | |
| CH502780A CH627748A5 (de) | 1975-08-28 | 1980-06-30 | Verfahren zur herstellung von neuen sulfonylbenzimidazolen. |
| CH502980A CH628035A5 (de) | 1975-08-28 | 1980-06-30 | Verfahren zur herstellung von neuen sulfonylbenzimidazolen. |
| CH502880A CH627455A5 (de) | 1975-08-28 | 1980-06-30 | Verfahren zur herstellung von neuen sulfonylbenzimidazolen. |
| CH503080A CH627753A5 (de) | 1975-08-28 | 1980-06-30 | Verfahren zur herstellung von neuen sulfonylbenzimidazolen. |
| CH513781A CH630917A5 (de) | 1975-08-28 | 1980-07-03 | Verfahren zur herstellung von neuen sulfonylbenzimidazolen. |
| CH513681A CH630376A5 (de) | 1975-08-28 | 1980-07-03 | Verfahren zur herstellung von neuen sulfonylbenzimidazolen. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4118742A (de) |
| JP (4) | JPS5633392B2 (de) |
| AR (4) | AR219284A1 (de) |
| AT (1) | AT360005B (de) |
| AU (1) | AU502756B2 (de) |
| BE (1) | BE845641A (de) |
| BG (1) | BG27548A3 (de) |
| CA (1) | CA1064501A (de) |
| CH (8) | CH626612A5 (de) |
| DD (1) | DD126518A5 (de) |
| DE (1) | DE2638551A1 (de) |
| DK (1) | DK154764C (de) |
| ES (5) | ES451018A1 (de) |
| FR (1) | FR2321883A1 (de) |
| GB (1) | GB1562812A (de) |
| GR (1) | GR61627B (de) |
| HU (1) | HU173988B (de) |
| IE (1) | IE43531B1 (de) |
| IL (1) | IL50292A (de) |
| MX (1) | MX3654E (de) |
| NL (1) | NL7609414A (de) |
| NZ (1) | NZ181789A (de) |
| PL (4) | PL106947B1 (de) |
| PT (1) | PT65486B (de) |
| RO (5) | RO78123A (de) |
| SU (9) | SU691089A3 (de) |
| YU (2) | YU203476A (de) |
| ZA (1) | ZA765142B (de) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4191832A (en) * | 1979-03-12 | 1980-03-04 | Eli Lilly And Company | Separation of syn and anti oximes of 1-sulfonyl-2-aminobenzimidazoles |
| CA1178889A (en) * | 1980-08-28 | 1984-12-04 | Kenneth S. Su | Intranasal formulation |
| FR2521141A1 (fr) * | 1982-02-09 | 1983-08-12 | Rhone Poulenc Agrochimie | Nouveaux derives du cyano-2 benzimidazole, leur preparation et leur utilisation comme fongicides |
| US4434288A (en) * | 1982-04-08 | 1984-02-28 | Eli Lilly And Company | Preparation of substituted 1-thiazinyl or 1-thiazolyl-2-aminobenzimidazoles |
| US4420479A (en) * | 1982-04-08 | 1983-12-13 | Eli Lilly And Company | Olefinic benzimidazoles, formulations, and antiviral methods |
| US4463181A (en) * | 1982-04-08 | 1984-07-31 | Eli Lilly And Company | Process for removing sulfonyl groups from benzimidazole isomers |
| IL68297A (en) * | 1982-04-08 | 1986-09-30 | Lilly Co Eli | Process for removing 1-sulfonyl groups from 2-amino-5(6)-substituted benzimidazoles |
| US4645861A (en) * | 1982-05-03 | 1987-02-24 | Eli Lilly And Company | 3-sulfonylamino-4-amino phenyl acyl derivatives |
| US4483986A (en) * | 1982-05-03 | 1984-11-20 | Eli Lilly And Company | 4-Nitrobenzophenone compounds |
| US4629811A (en) * | 1982-05-03 | 1986-12-16 | Eli Lilly And Company | 3-sulfonylamino-4-aminobenzophenone derivatives |
| US4492708A (en) * | 1982-09-27 | 1985-01-08 | Eli Lilly And Company | Antiviral benzimidazoles |
| US4501921A (en) * | 1982-11-18 | 1985-02-26 | Eli Lilly And Company | Synthesis of alkylidene intermediates |
| US4435418A (en) * | 1982-12-13 | 1984-03-06 | Smithkline Beckman Corporation | 5-Phenylethenylbenzimidazoles |
| JPS62196293U (de) * | 1986-06-03 | 1987-12-14 | ||
| CA1339133C (en) * | 1987-03-13 | 1997-07-29 | Rikuo Nasu | Imidazole compounds and biocidal composition comprising the same for controlling harmful organisms |
| JPS6410894A (en) * | 1987-06-30 | 1989-01-13 | Nitto Koji Kk | Burying propulsion correcting method and device for propulsive pipe for burying hume pipe |
| US5545653A (en) * | 1995-06-07 | 1996-08-13 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
| CA2293508A1 (en) * | 1997-06-04 | 1998-12-10 | Louis Nickolaus Jungheim | Anti-viral compounds |
| US6358971B1 (en) | 1998-05-20 | 2002-03-19 | Eli Lilly And Company | Anti-viral compounds |
| US7470723B2 (en) * | 2003-03-05 | 2008-12-30 | Celgene Corporation | Diphenylethylene compounds and uses thereof |
| US8287843B2 (en) * | 2003-06-23 | 2012-10-16 | Colgate-Palmolive Company | Antiplaque oral care compositions |
| SG144809A1 (en) * | 2007-01-11 | 2008-08-28 | Millipore U K Ltd | Benzimidazole compounds and their use as chromatographic ligands |
| TWI811428B (zh) | 2018-08-21 | 2023-08-11 | 日商杏林製藥股份有限公司 | 雙環雜芳香環衍生物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1170737A (en) * | 1964-05-27 | 1969-11-12 | Fisons Pest Control Ltd | Substituted Benzimadazoles and their use as Acaricides |
| US3682952A (en) * | 1964-08-04 | 1972-08-08 | Smith Kline French Lab | 5(6)-n-butyl-2-carbomethoxy-benzimidazole |
| DE2034643A1 (de) * | 1970-03-06 | 1971-09-16 | Deutsche Akademie der Wissenschaften zu Berlin, χ 1199 Berlin | Verfahren zur Herstellung von virustatisch wirksamen p-N-Methylnitrosaminophenyl-Verbindungen |
| BE795098A (fr) * | 1972-02-09 | 1973-08-07 | Bayer Ag | Nouveaux 1-aminosulfonyl-2-amino-benzimidazoles, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
| BE795099A (fr) * | 1972-02-09 | 1973-08-07 | Bayer Ag | Nouvelles 1-acyl-3-aminosulfonyl-2-imino-benzimidazolines, leur procede de preparation et leur application comme fongicides |
-
1976
- 1976-08-17 MX MX763667U patent/MX3654E/es unknown
- 1976-08-17 PT PT65486A patent/PT65486B/pt unknown
- 1976-08-17 NZ NZ181789A patent/NZ181789A/xx unknown
- 1976-08-17 GR GR51488A patent/GR61627B/el unknown
- 1976-08-18 IL IL50292A patent/IL50292A/xx unknown
- 1976-08-18 HU HU76EI694A patent/HU173988B/hu unknown
- 1976-08-19 AU AU16982/76A patent/AU502756B2/en not_active Expired
- 1976-08-19 CA CA259,487A patent/CA1064501A/en not_active Expired
- 1976-08-19 AR AR264377A patent/AR219284A1/es active
- 1976-08-19 YU YU02034/76A patent/YU203476A/xx unknown
- 1976-08-24 NL NL7609414A patent/NL7609414A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-08-24 GB GB35153/76A patent/GB1562812A/en not_active Expired
- 1976-08-24 IE IE1884/76A patent/IE43531B1/en not_active IP Right Cessation
- 1976-08-25 RO RO7698735A patent/RO78123A/ro unknown
- 1976-08-25 RO RO7698737A patent/RO78125A/ro unknown
- 1976-08-25 RO RO7698734A patent/RO78122A/ro unknown
- 1976-08-25 JP JP10219076A patent/JPS5633392B2/ja not_active Expired
- 1976-08-25 RO RO7687359A patent/RO72313A/ro unknown
- 1976-08-25 RO RO7698736A patent/RO78124A/ro unknown
- 1976-08-26 PL PL1976192018A patent/PL106947B1/pl unknown
- 1976-08-26 SU SU762390305A patent/SU691089A3/ru active
- 1976-08-26 PL PL1976218028A patent/PL112910B1/pl unknown
- 1976-08-26 ES ES451018A patent/ES451018A1/es not_active Expired
- 1976-08-26 BG BG034083A patent/BG27548A3/xx unknown
- 1976-08-26 DE DE19762638551 patent/DE2638551A1/de active Granted
- 1976-08-26 PL PL1976209626A patent/PL115117B1/pl unknown
- 1976-08-26 PL PL1976209627A patent/PL110145B1/pl unknown
- 1976-08-26 DK DK386076A patent/DK154764C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-08-26 CH CH1085476A patent/CH626612A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-08-26 AT AT636376A patent/AT360005B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-08-27 ZA ZA00765142A patent/ZA765142B/xx unknown
- 1976-08-27 DD DD194505A patent/DD126518A5/xx unknown
- 1976-08-27 FR FR7626026A patent/FR2321883A1/fr active Granted
- 1976-08-27 BE BE1007586A patent/BE845641A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-12-15 US US05/750,991 patent/US4118742A/en not_active Expired - Lifetime
-
1977
- 1977-02-14 YU YU00390/77A patent/YU39077A/xx unknown
- 1977-08-16 ES ES461642A patent/ES461642A1/es not_active Expired
- 1977-08-16 ES ES461641A patent/ES461641A1/es not_active Expired
- 1977-08-16 AR AR268810A patent/AR221037A1/es active
- 1977-08-16 ES ES461643A patent/ES461643A1/es not_active Expired
- 1977-08-16 ES ES461644A patent/ES461644A1/es not_active Expired
- 1977-09-27 SU SU772524545A patent/SU730300A3/ru active
- 1977-09-28 SU SU772525453A patent/SU685151A3/ru active
- 1977-09-29 SU SU772527447A patent/SU679140A3/ru active
- 1977-09-29 SU SU772526201A patent/SU884570A3/ru active
-
1978
- 1978-06-15 AR AR272626A patent/AR220344A1/es active
- 1978-06-15 AR AR272625A patent/AR221701A1/es active
- 1978-08-16 SU SU782647712A patent/SU730301A3/ru active
- 1978-08-31 SU SU782654600A patent/SU727142A3/ru active
- 1978-10-23 SU SU782676704A patent/SU919593A3/ru active
- 1978-10-24 SU SU782676705A patent/SU784767A3/ru active
-
1980
- 1980-06-30 CH CH502780A patent/CH627748A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-30 CH CH502980A patent/CH628035A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-30 CH CH502880A patent/CH627455A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-06-30 CH CH503080A patent/CH627753A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 CH CH513781A patent/CH630917A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-07-03 CH CH513681A patent/CH630376A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-11-26 JP JP55167905A patent/JPS57112389A/ja active Pending
- 1980-11-26 JP JP55167906A patent/JPS5823876B2/ja not_active Expired
- 1980-11-26 JP JP55167907A patent/JPS591712B2/ja not_active Expired
-
1981
- 1981-08-10 CH CH513881A patent/CH631447A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH631447A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen sulfonylbenzimidazolen. | |
| DE2934747C2 (de) | ||
| DE2559509A1 (de) | Benzcyloamidderivate und verfahren zu ihrer herstellung sowie pharmazeutische mittel, worin sie enthalten sind | |
| EP0207331A1 (de) | Neue feste Formen von 2-Äthoxy-4-[N-(1-(2-piperidino-phenyl)-3-methyl-1-butyl)-aminocarbonylmethyl]-benzoesäure, diese Formen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CH623052A5 (de) | ||
| DE2551868A1 (de) | Neue derivate tricyclischer, stickstoffhaltiger verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthalten | |
| DE68925270T2 (de) | Pyrrolo[3,2-e]pyrazolo[1,5-a]pyrimidinderivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2638553C2 (de) | Thiazolinylbenzimidazole | |
| EP0314011A2 (de) | Purinderivate | |
| DE3049959C2 (de) | ||
| DE2429290A1 (de) | Tricyclische kondensierte imidazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE4425650A1 (de) | Substituierte Triazolylmethylphenylnaphthyridone | |
| EP0072960B1 (de) | 1,5-Diphenylpyrazolin-3-on-Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2706227C2 (de) | ||
| DE3825170A1 (de) | Substituierte 5-(4-(4,5-dihydro-2-oxazolyl)-phenoxyalkylenoxyalkyl)-isoxazole, verfahren sowie 5-(phenoxyalkylenoxyalkyl)-isoxazole als zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung von krankheiten, die durch infektion mit viren hervorgerufen wurden | |
| EP0211157B1 (de) | Isoxazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutischen Präparate | |
| DE3201817C2 (de) | ||
| DE2832358C2 (de) | ||
| DE3218743C2 (de) | ||
| DE2611118C2 (de) | ||
| CH629202A5 (en) | Process for the preparation of 1-thiazolinyl-5(6)-subs.-benzimidazoles | |
| DE2706226A1 (de) | Neue 1-thiazolinyl-5(6)-subst.-benzimidazole und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DD267491A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer isoxazolderivate | |
| DE2503961A1 (de) | Neue isochinoline | |
| DE3907512A1 (de) | Neue aryloxy-alkylamine, deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |