PL106947B1 - Sposob wytwarzania nowych karbonylopodstawionych 1-sulfonylobenzimidazoli - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wybwarza- nlia nowych, karbonylopodistawionych 1-sulfonylo- benzimidazoli o ogólnym wzorze 1, w którym: R oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 5—7 ato¬ mów wegla, grupe tienylowa, lub grupe o wzorze — grupy allljrilowe zawierajace 1—3 atomów wegla; Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodo¬ ru, grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla, grupe fenylowa lub grupe chlorowcofenylowa, Z oznacza atom tlenu, przy czym podstawnik o wzo¬ rze 3 znajduje sie. w pozycjli 5 lub 6 a n oznacza liczbe 1. Zwiaziki te hamuja rozwój wirusów, zwlaszcza rhinowiiriusów, wirusów poliomyelitis oraz wirus Coxsaclkie, ECHO i Memgo, przy czym posiadaja one korzystniejsze wlasciwosci niz zna¬ ne srodiki antywirusowe takie jak chlorowodorek D-/n/-2^-hydrcteyfbenzylc^benzimidazolu oraz cMorowodorek guanidyny a taikze zwiaziki znane o zblizonej strukturze, na przylklad z patentu nr 97785.Zakres wystepowania schorzen górnych dróg od¬ dechowych powodowanych przez wirusy jest ogromny. Stwierdzono, ze w samych Stanach Zjednoczonych wystepuje miliard przypadków za¬ chorowan rocznie. Badania przeprowadzone w An¬ glii [Tyrell i Bynoe, Lancet 76 (1966)] wykazaly, ze 74M osób chorujacych na grype zostalo zaka¬ zonych rhinowirusami. Jak dotychczas stwierdzo- 2 no, wirus ten ma co najmniej 80 odmian, co po¬ woduje, ze opracowanie skutecznej szczepionki jest niewykonalne i dlatego zastosowanie chemotera¬ pii moze odniesc pozadany skutek. 5 Przydatnosc zwiazków chemicznych do hamowa¬ nia rozwoju wirusów „in vitro" mozna latwo stwierdzic przy pomocy próby tlumienia wzrostu lysinek wirusowych, podobnie jak to opisal Sdmi- noff w Applied Microbdology, 9(1), 66, 1961. 10 Niektóre l-dwumetyloaminosulfonylo-2-amino- benz^midazole o wlascawosciaoh przeciwgrzybo- . wych opisano w opisie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3853908.Sposób wytwarzania kanbonyilopodstawionych 15 suMonylobenzimiidazoli 6 ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie, polega wedlug wynalazku na reakcji zwiazku o ogólnymi wzorze 2, w którym R] i n maja wyzej podane znaczenie z chlonkdem sulfo- 20 nylu o wzorze RSO2CI, w którym R ma wyzej podane znaczenie.Termin „tauiomeryczny benzimidazol" oznacza benzimidazol, który moze byc podstawiony ato¬ mem wodoru przy którymkolwiek atomie azotu. 25 Benzimidazol nie podstawiony przy azocie i za¬ wierajacy podstawnik w pozycji 5 czesci benze¬ nowej ma odmiane tautomeryczna, w której pod¬ stawnik znajduje sie w pozycji 6. Mieszanine izo¬ meryczna mozna oznaczac poprzez podawanie al- 30 ternatywnych pozycji, w tym przypadku 5(6). 196 947196 947 W konsekwencji tej tutomerii, "w wyniku re¬ akcji benzimidazolu podstawionego w pozycji 5(6) z cblankiem sultfonyilu o wzorze RSO2CI, otrzymu¬ je sie mieszanine izomeryczna sulifonylobenzimi- dazoli podstawionych w pozycji 5(6).W opisie tym zastosowano nastepujace terminy i definicje. Termin „grupa tóenylowa" oznacza grupe tiofenu przylaczona w pozycji 2 lub 3.Oikreslenie „girupa aldlkiaowa zawierajaca 1—4 atomy wegla" oznacza rodniki weglowodorów ali¬ fatycznych o lancuchach prostych lub rozgalezio- mych taMe jak #rupa metylowa, etylowa, izopro- pylowa, butylowa, izobutyloiwa, II-rz.4utyJlowa i III-T^.Hbutylowa. Okreslenie to obejmuje rów- ni^^^anmiin ,/grupy Alkilowe zawierajace 1—3 ato¬ mów wegla".Okreslenie „amkilokanbinol zawierajacy 1—4 ato¬ my wegla w czasteczce" odnosi sie do alkoholi alifatycznych o lancuchach prostych lub rozgale¬ zionych, których rodniki alifatyczne maja zna¬ czenie podane poprzednio dla „grup alikilowyeh za¬ wierajacych 1^-4 atomy wegla".Okreslenie „girupa cylkloallkilowa zawierajaca 3—7 aitom6w wegla" oznacza nasycone pierscienie aiicyfaliczne o 3—7 atomach wegla talkie jak: cy- klopropyl, metylocyiklopropyl, cyklobutyl, cylklo- pentyl, cykloheksyl, 1-, 2-, 3- lub 4-metylocyklo- helksyl i cyfcloheptyl, Okreslenie „chlorowcofenyl^ oznacza jednopod- stawtione w której kolwiek pozycji grupy chloro- lulb bromofenyflowe.Korzystnymi substratami sa pochodne benzimi¬ dazolu zawierajace podstawniki w pozycji 5(6), kitóre w warunkach reakcji nie reaguja z chlor¬ kiem sulfonylu. Reagenty te sa stosowane w ilos¬ ciach w przyblizeniu równomolowym, jakkolwiek w razie potrzeby mozna zastosowac nadmiar jed¬ nego z nich. Reakcje prowadza sie *w dowolnym obojetnym dla reakcji rozpuszczalniku takim jak aceton, czterowodorofuiran (THF), trzeciorzedowe amidy, jak na ..przyklad N^ndwumetyloformamid (OtylF) oraz chlorowane weglowodory jak na przy¬ klad dwuchlorometan, dwuchloroetan i chloro¬ form. Mieszanina reakcyjna moze taikze zawierac zasade, która sluzy do wiazania kwasu powstaja¬ cego w czasie reakcji. Odpowiednimi do tego celu zasadami sa: pirydyna, tr-ójetylbamina, N-anetylo- imorifolina, kwasny weglan sadowy oraz wodorek sodowy. Reakcja zachodzi korzystnie w srodowi¬ sku acetonu i trójetyloaminy lub w mieszaninie czterowodorofuiranu i N,N-idwumetyloformamidu z dodaltMem wodorku sodowego jako zasady.Reakcja przebiega najkorzystniej w zakresie temperatury od temperatury pokojowej do tem¬ peratury wrzenia stosowanego ukladu rozpuszczal¬ ników. Korzysltnie jest prowadzic reakcje w tem¬ peraturze wrzenia, w której reakcja zachodzi cal¬ kowicie w ciagu 1—48 godzin.Plroduikltem reakcji jest 1-sulfonylobenzamidazol nazywany, dalej Siulfonyilobenzimidazolem. Mozna go wydzielic z mieszaniny reakcyjnej poprzez sa¬ czenie i zatezenie przesaczu do wywolania krysta¬ lizacji. Postepujac inaczej, mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha a pozostalosc zadaje od¬ powiednim rozpus-zczalndikiem takim jak aceton 10 15 25 30 35 40 45 so 55 65 lub metanol w celu oddzielenia i usuniecia' sub¬ stancji nierozpuszczalnych. Roztwór zawierajacy sulfonylobenzimidazol zateza sie w^; celu *wykry¬ stalizowania produktu lub odparowuje, otrzymujac, druga pozostalosc, która rozpuszcza sie na przy¬ klad w metanolu, skad wydziela sie sulfonylo- ibenzimdidazol na drodze krystalizacji.W wyniku reakcji tautomeryczrie^o benzimida¬ zolu i chlorku sulfonylu otrzymuje sie z reguly mieszanine 'zomerów sulfonylobenzSirnidazolu pod¬ stawionego w pozycjach 5 lub 6,, w stosunku 1:1.Izomery rozdziela sie metod^ chromatografii ko¬ lumnowej, badzjia drodze krystalizacji frakcjono¬ wanej. Zwykle z roztworu zawiersjatoe/go miesza¬ nine izomerów pierwszy krystalizuje izomer Sulfonylo-5(6)-lketoberiizimida|zole, w których Z oznacza atom tlenu otrzymuje sie w wyniku re¬ akcji odpowiednich 5('6)-iketobenziinliidazoli z chlor¬ kiem suflifonylu o wzorze RSO21GI. Wyjsciowy ke- tobenzimidazol mozna otrzymac znanymi metoda¬ mi stosowanymi w syntezie benzimidazoli z odpo-v wiedniej keto-onfenylenodwuamiiny. W opubliko¬ wanym opisie belgijskiego zgloszenia patentowego nr 9379il opisano sposób otrzymywania keto-o-fe- nylenodwuaimin o wzorze 4, w którym Ri ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa, cykloalkilpwalub grufc pe fenylowa ewentualnie podstawiona chlorowcem, . nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alikoksy- lowa. W procesie otrzymywania zwiaziku o wzo¬ rze 4 stosuje sie amonolize i redukcje 4-chloro-3- ^niitrofenyloketonu, który uzyskuje sie w reakcji Eriedela-Crafts^ jednym z dwóch sposobów: (1) przez reakcje chlorku 4-chlor.QwC'O^Hn'itrobenzoilu z odpowiednim weglowodorem, lub (2) przez reT akcje chloroweobenzenu z odpowiedniiim chlorkiem kwasowym i nastepnie nitrowanie pierscienia aro¬ matycznego. Alternatywnie ketobenzimidazole wy¬ twarza sie z acetanilidu przez acyflowanie metoda Friedela-Crafts'a za pomoca odpowiedniej pochod¬ nej kwasu alikanokarboksylowego o 2—8 atomach wegla lub kwasu cykaoailkanolkaiiboksylpwego o 3—G atomach wegla. Otrzymany 4-Jketoacetanilid poddaje sie nitrowaniu uzyskujac 2-nitro-44oeto- acetaniilid.Nastepnie w wyniku hydrolizy powstaje 2^nitrÓT -44oetoanilina, która po katalicznym uwodornie¬ niu przeksztalca sie w 4nketo-«OHfenylenod'Wuami-, ne! ten ostatni zwiazek w wyniku cyiklizacji prze¬ ksztalca sie w odpowiedni 5(6)^keto(benzimidazol podstawiony w pozycji 2. Nastepujacy przyklad ¦ ilustruje sposób otrzymywania sulfonyloH5'(6)-lketo- benzimiidaz-olu. Suibstratem jest 4ipropionyloaceta- niilid, który nitruje sie w temperaturze 0°C otrzy¬ mujac . 2-nitro-4ipropionyloacetanilid. Acetanilid poddaje sie hydrolizie i nastepnie katalitycznemu uwodornieniu otrzymujac 4npropionylo-o-fenyle- nadwuamine, która poddaje sie reakcji z brom¬ kiem cyjanu uzyskujac 2^amino^5((6)-propionyloi benzimiidazol. Propionylobenzimidazol. reaguje sie z 'chlorkiem dwumetylosulfamylu, przy czym otrzy¬ muje sie 1^/N,N-idwumetyloaminosulfonylo/H2-ami- no-^Bi^opionylóbenzoimidaiz-ol.Karbonylowa girupa ketonowa jest mniej reak¬ tywna niz grupa karboksyaldehydowa. Grupe fce-196 947 6 tonowa mozna-.uaktywnic przez protonowanie sul- fonylotoenzimdideizolu w srodowisku kwasnym uzy¬ skujac w wyniku latwiejsze powstawanie .podwój¬ nego wiazania miedzy atomami wegla i azotu.Benziimigazole stosowane jako sujDstraty w dal¬ szych syntezach .mozna otrzymac róznymi znanymi sposobami. Sfposoby otrzymywania róznych benzi- midazoli sa dobrze znane i przedstawione w „TJie ChemistTy of Heterocielic Comipouds" (A. Weiss- berger Ed.), czesc 1 — „Imiidazole and Derivati- ves", Iaiteriscience Pulbliishens Co., N. York, 19-53.Wyjsciowe 2-aminobenzimidazole mozna otrzymy¬ wac na drodze cyklizacji odpowiednich o-fenyle- nodwuairnin z uzyciem bromku cyjanu, jak opisa¬ no przez Bufctle i innych w Bio. Chem. J., 32, 1101 (1998) oraz w bryityjsikim opisie patentowym "nr 5i5il6i24.Do chlorków sulfonylu stoosowanycih jako re¬ agenty,' dostepne w handlu naleza: chlorek meta- nosulfonylu, chlorek izoprópylosulfonylu, chlorek dwuimetylosulrfainylu i chlorek 2^tiotfenosulifonylu.Inne chlorki alkdlosulfonylowe, w; których alkil zawiera 1—4 atomów wegla oraz chlorki cyfcloal- kilosulionylowe, w których cykloalkil zawiera 5—7 atomów wegla, mozna otrzymac na drodze lchlo¬ rowania odpowiednich alkanotiolji albo w wyniku reakcji chlorku suKuryilu z alkilowanymi sulfonia¬ nami sodowymi otrzymywanymi z odpowiednich alkoholi ailfaltycznych i kwasu siarkowego.Chlorki NyN^wualkilosuMaimylu mozna otrzy¬ mac, jak to opisal Biindeiy i inni w J. Am. Chem.Socl, 61, 3250 (1<939), na drodze reakcji soli amin drugprzedowych z chlorkiem sulfurylu. Mozna je otrzymac Równiez w wyniku «reakcji pochodnej chloraminy o wzorze R3R4N—-CL z dwutlenikien^, siarki, w temperaturze od — 5°C do 30°C. Chloro- amine otaymaije Isae w wyniku reakcji odpowiedz nich amin druigarzedowych z pieciochlorkieim an¬ tymonu, podchlorynem sódowyini lub chlorkiem sultfuirylu. . ¦! Dalszymi przykladami chlorków sulfonylu, któ¬ re niozna zastosowac w redakcji z benzimidazolami sa chlorki etylosuMonylu; prapylosulfonylu, izo¬ própylosulfonylu, buitylosulfonylu, izolbutylosulfo- nylu', IlHre.^utylosulfonylu i Ill^z.-foutylosulfony- lu oraz dodatkowo chlorki cyfclopen^ylosulfonylu, cyklohekisylosulfonylu i cykloheptylosulfonylu. ... r Sposród innych stosowanych chlorków sulfamy- lu nalezy wymienic nastepujace chlorki: N^N^dwU- metylosulfamylu, N,N^wupropylos^lfamylu, C,N- nmdtyiloJN-eityiloisulfamylu, C,N^meitylo^N-propylo- sulfomylu, N-etylo-NHpropylosulfamylu, N-metylo- -N-izopropyldsulfaimylu, NHettyloHN-izopropylosul- famylu, N-proi3do^Hizopropylos'U!lifamylu i N,N- -dwuizopropylosulfamylu.W celu zachowania jednakowego nazewnictwa, sutfonyiobenztaidazole beda okreslane jako pocho¬ dne sultfomylówe. Na przyklad, produkt reakcji chlorku dwumetylosulcfiamylu i 2-amino-54enzoilo- Hbemzimidazolu nazywa sie l-/N,N-(dwumetyloami- nosulfonyW^-amino^/MjeinzoilobenzimidaEOl a nie l-dwumetylosulfamjflo-z-am^ mddazol.Sposród zwiazków o wzorze 1 korzystne sa ta¬ kie suilfonylonbenzimidazole, w których R oznacza grupe izopropylowa lub dwumetyloarciinowa, Rj oznacza atom wodoru, Rj oznacza grupe fenylowa, altom wodoru, grupe propylowa lub p-cihlorofenylo- wa, n równa sie 1, a E oznacza atom tlenu. 5 Przedstawicielami -5(6)Hformylosiuifonylobeinzi- midazoli oraz ich pochodnych, objetych wzorem 1, sa nastepujace zwiazki: Wtienylo-2/sulfonylo-2-amino-5(6)-formylpben- dazol, 1* 1 Wtienylo-2/sulfonylo-2-amino - 5(6) - formylpben- , ziimidazol, - l^opropylosulfonylo-2^^ midiazol.Przykladem pochodnej ^6)Hke^gMonylotoenzi-, 15 midazolu o wzorze i Jest l^^^^dwumetyloaniinp- sulfonylo/-2-amino-5(6)pentanoilobenzimidazol.¦Zwiazki o wzorze 1 wykazuja akitywnosc *prze-v ciwwirusowa o szerokim zakresie dzialania. Ich szczególna efektywnosc polega nie tylko na hamo- 20x wariiu rozwoju takich wirusów jak wirusy EOHO, Mengo, Cox®adkie (A9, 21 B5), poliomyelitis (ty¬ pów I, II, III) lub rhinowiruisów (25 odmian), lecz] takze na hamowaniu rozwoju' róznych typów wi-' rusów grypy, wlaczajac w to tateje odmfeny jak 25 Ann, Anbor, Marylajnd B, Massachusetts B, Hong 1 Kong A, Pr -r- 8a i Taylor C (typy A i B). Przy¬ datnosc zwiazków objetych wzorem 1 do hamowa¬ nia rozwoju wirusów ,xin vi stwierdzic przy pomocy próby tlumienia wzrostu 30 lyisinek wjrusowych, podobnie jak to opisal'Simi- noff (Applied Microbiology), 9(1), 60^7fc (1901). *<- nizej opisano .szczególowo wlasciwe badania.1 Zwiazki o wzorze 1 poddano próbom stosujac na¬ stepujace testy. • 35 Komórki nerkowe koozkodana (ASC — .1) lub komórki Hela (5-^3) hodowano w kolibach Falco^ na o pojemnosci 25 ml w temperaJtiurze 37°C w pozywce li99 z dodatkiem 5*/« zdezaktywowanej plo¬ dowej surowicy bydlecej (FBS), petócyfldaiy w flo- 40 sci 16-0 jednostek/1 ml i streptomycyny W1 ilosci 150 milkrogramów/1 ml. 'Pa wyitworzeniai sie w wy¬ niku polaczenia jednorodnej warstwy, ciekla po¬ zywke usunieto i do kazdej kolby dodano 0,5 ml odpowiednio rozcienczonego wirusa (typu ECHO 45 Mengo, Coxackie, poHomyeliltiB lub rhinowiruBa).Pp absorpcji trwajacej 1 godzine przebiegajacej w temperaturze pokojowej, powierzchnie zakazonych wirusem komórek pokryto pozywka skladajaca sie* z 1 czesci ltyo Ionagiaru Numer 2 itl czesci pozyw- i 50 ki 199 o podwójnym stezeniu, zawierajacej FBS, j penicyline i streptomecyne.Pozywka zawierala lek w stezeniaciji: 100, 50, 25, 12, 6, 3 i 0 mikrogramów (mlldMtr^gi/bil). Kolbe nie zawierajaca leku traktowano w badaniach jako s« próbe' porównawcza. Podstawowe roztwory sulfo- nylowych pochodnych benzimidazoli przygotowano, stosujac rozcienczanie dwumetylosulfotlenkiem dó stezenia 104 mikrogramaThiL Kolby- inkubowaao w temperaturze 37°C w ciagu 72 godzin w przy- w padkach stosowania wirusów typu poliomyelitis^ Coxackie, ECHO i Mengo, oraz w ciagu 120 go¬ dzin w temperaturze 32°C w przypadku stosowa¬ nia rhinowirusów. Lysinki obserwowano na tych obszarach, które zostaly zarazone wirusem i na: 65 których wirus rozmnazal sie w komórkach.196 947 7 8 Do kazdej kolby dodano 10*/o roztwór formaliny i 2*/o roztwór octanu sodowego, w celu zdezakty- wowania wiruisa i przytwierdzenia warstwy komó¬ rek do powierzchni kolby. Lysimki wiruisa, niezaT leznie od wielkosci, liczono po zabarwieniu komó¬ rek fioletem krystalicznym. Diczibe lysinek w da¬ nej kolibie porównywano z ich liczba w kolbie po¬ równawczej, odipowiednio dla kazdego stezenia le¬ ku. Aktywnosc badanego zwiazku okreslano jako procent zmniejszenia sde Iticziby lysinek, lub pro¬ cent hamowania. Alternatywnie, jako miare ak¬ tywnosci przyjmowano stezenie leku okreslone symbolem I50 oznaczajace 50^/i hamowania tworze¬ nia sie lysinek.Wyniki przedstawiono w odniesieniu do hamo¬ wania wzrostu poliomyelitis typu I, ze wzgledu na to; ze wirus ten jest latwy w hodowli i za je- cent zmniejszenia liczby lysinek wirusa przy ste¬ zeniu leku w zakresie 0,75—100 mikrogramów/mi- lili/tr/ipjg)/:ml.Dla porównania, w tablicy H przedstawiono ak- 5 tywnosó typowego zwiazku o wzonze 1 oraz akty¬ wnosc zwiazków znanych ze stanu techniki A, B i C.Zwiazkiem .0 wzorze 1 jest l^izopropylosulfony- lo^2-aminio^6Hbenzoiilo(benziimidazol (zwiazek zprzy- kladu V).Zwiazkiem A jest chlorowodorek D-/-/-2-/a-hy- droksyibenzylo/benzimidazolu (nazywany takze HB- B).Zwiazkiem B jest chlorowodorek guanidyny.Zwiazki A i B sa typowymi srodkami o dziala¬ niu antywirusowym.Zwiazkiem C jest ester etylowy kwasu 1-dwume- tyloaminosulfonylo-2-aminoJ5^6/benziniidazol,oocto- wego znany z patentu nr 97 785.Z porównania danych przedstawionych w tabli¬ cy II widac, ze zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku maja korzystniejsze wlasciwosci niz zwiazki znane ze stanu techniki.Sulfonylobenzimiiidazole badano zarówno w po¬ staci czystych^ zwiazków jak i w postaci mieszani¬ ny izomerycznej. Obydwa izomery hamuja wizrost. wiruisów, jednakze izomer 6 wykazuje zwykle wieksza aktywnosc niz izometr i5. ..Tab Hamowanie wzrostu lysinek wirusa l-sulfonylopodstawionych-2-amino-5( Numer przykladu il-tfN,NHdwiu- (metyloamino- ©ulifonyloM- -am!iino-6<6)- Hformyloben- zriJmidazol 1 iv 1 I | 1 n 1 ni ¦ . m 1 :v V VI -. 1 (Rodzaj izomeru 5(6) 6 6 6 6 6«6) S<6) 6 (6 «§.I Stezenie le ttOO 100 toksyczny a«oo — 100 toksyczny nieznacz¬ nie tok¬ syczny toiksyczny toksyczny toksyczny 1 50 95 100 100 100 100 1 100 100 toksyczny umiarko¬ wanie tok¬ syczny toksyczny tok nie nie syc tok go pomoca uzyskuje sie logiczne wyniki badan.Jednakze aktywnosc zwiazków o wzorze 1 okreslo¬ no przeciwko innym kulturom wirusów takich jak coxsackie (A9, A21, B5), ECHO (szczepy 1—4), Mengo, rhinowirusy (25 szczepów) i poliomyelitis (typy I, II, III). Wyniki badan * róznych sulfonylo- wych pochodnych benzimidazolu przedstawiono w tablicy I.W kolumnie pierwszej taiblicy I podano numery przykladów, w których wytwarza sie badany zwia¬ zek, w kolumnie drugiej podano izomer w polo¬ zeniu 5(6) odpowiedniego benzirnidazolu, zas w kolumnach od tirzeciej do dziesiatej podano pro- 99 60 65 Tablica 1 Hamowanie wzrostu lysinek wirusa poliomyelitis typ I za pomoca Numer przykladu il-tfN,NHdwiu- metyloamino- ©ulifonyloM- -am!iino-6<6)- nformyloben- ztilmidazol IV I II II ni VI V V VI 1-sulfo] ¦ 1 ¦ (Rodzaj izomeru 5(6) 6 6 6 6 6«6) S<6) i5 (6 «§. lylopodstawi Qnych-2-amino-5(6)-podstciwionych berlzimidsizoli . * 1 Stezenie leku w mikrogramach/mililitir ttOO 100 toksyczny a«oo — 100 toiksyczny nieznacz¬ nie tok¬ syczny toiksyczny toksyczny toksyczny 1 50 95 100 100 100 100 1 100 100 toksyczny umiarko¬ wanie tok¬ syczny toksyczny 26 54 100 100 100 100 a 00 aoo toksyczny nieznacz¬ nie tok¬ syczny toksyczny ^12 0 100 100 82 99 iOO 100 100 1-00 'umiarko¬ wanie toksyczny | 6 0 1O0 G6 95 96 99 100 91 100 80 3 0 100 11 60 93 78 88 '59 100 48 1,5 0 100 0 0 70 1(8 37 0 09 29 0,75 0 100 O 0 8(3 0 17 0 84 12- Procent zn ** VJ 5 lysinek 1 " to itr 159 196 947 10 Tablica II Dane porównawcze hamowania wizirostu lysinek wirusa poliomyelitis typ I Zwiazek Zwiazek z przykla¬ du V Zwiazek A Zwiazek B Zwiazek C KRJo- idzaj izo- uneru 6 — — W) Stezenie leku w mikrogramacri/nnlilitir ttOO toksy¬ czny 100 1100 100 50 umiar- fcowa1- nie to¬ ksycz¬ ny 88 99 77 ,25 100 53 0 57 12 aoo 20 0 44 6 100 6 0 3 l3 100 0 0 0 a,5 95 0 0 0 0,75 86 0 0 0 0,35 — — 0 0,17 ¦ — • — —. 0(,08 — — — — 1? 25 Zwiazki o wzorze 1 sa przydatne do hamowania wzrostu szeregu wirusów po dodaniu do.pozywka w której te wirusy wzrastaja. Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w roztworze wodnym, korzyst¬ nie z dodatkiem srodka powierzchniowo czynne¬ go, w celu odkazenia powierzchni, na których wy¬ stepuja wirusy poliomyeliitis, Coxacfcie, rhinowi- rusy oraz inne. Do powierzchni takich naleza mie¬ dzy innymi sziklane naczynia szpitalne, powierzch¬ nie robocze szpitali i podobne powierzchnie w po¬ mieszczeniach, w których przygotowuje sie pozy¬ wienie.Ludziom i zwierzetom cieplakrwistym omawia¬ ne zwiazki mozna podaiwac doustnie w dawkach od 1 do 300 mg na 1 kg wagi ciala. W razie po¬ trzeby podawania mozna powtarzac okresowo.Zgodnie z przyjeta praktyka zwiazek przeciwwi- rusowy podaje sie co cztery do szesciu 'godzin.Zwiazki o wzorze 1 korzystnie stosuje sie w po¬ laczeniu z jedna lufo wiecej substancji pomocni¬ czych, zaleznie ód drogi podawania. Tak wiec w przypadku podawania doustnego zwiazek aiktyw-, ny miesza sie z takimi farmaceutycznymi rozcien¬ czalnikami i nosnikami jaik laktoza, sacharoza, maka skrobiowa, celuloza,, talk, stearynian mag¬ nezowy, tlenek magnezowy, siarczan wapniowy, sproszkowana guma akacjowa, zelatyna, alginian sodowy, benzoesan sodowy i kwas stearynowy.Kompozycje takie w celu ulatwienia podawania mozna formowac w postaci tabletek lufo zamyka¬ nych kapsulek. Ponadto omawiane zwiazki mozna podawac pozajelitowo. Zwiaziki te mozna równiez mieszac z plynami i stosowac w postaci kropli do nosa w -postaci aerozolu.Ponizsze przyklady ilustruja sposób otrzymywa¬ nia subsitratów, pólproduktów oraz zwiazków o wzorze 1. Wyrazenie „mm/e'* uzyte przy charaktery¬ zowaniu produktów, oznacza stosunek masy do la¬ dunku jonów w widmie masowym. Zazwyczaj war¬ tosci m/e odpowiadaja ciezarom czasteczkowym glównychpików. 60 Przyklad I. A — otrzymywanie 4-acetamido- acetafenonu. : 100 g p-aminoacetofenonu dodawano porcjami do 400. ml bezwodnika optowiego i nastepnie w celu w 35 40 45 50 55 utrzymania jednorodnego roztworu dodano piry¬ dyny. Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, nastepnie wla¬ no 3,5 litra zimnej wody. Wydzielono wytracony osad otrzymujac 108,5 g (93°/o) 4-acetamidoacetoife- nonu.Wyniki analizy: obliczono dla: C10H11NO2 — ciezar czasteczkowy 177 C — 67,78, H — 6,26, N — 7,90 znaleziono: C — 68,03, H — 6,47,, B — otrzymywanie 3-nitro-4-acetamidoacetofeno- nu.Do 25 ml dymiacego kwasu azotowego dodano w temperaturze od 0° do 5°C 5 g 4-aicetamidoacetofe- nonu i nastepnie calosc mieszano w ciagu 15 mi¬ nut, po czym ostroznie wylano na lód. Wytracona osad wydzielono otrzymujac 4,7 g (75°/o) 3-nit -acetamidoacetofenonu.C — otrzymywanie 3-nitro^-amiinoaeetofenon'u.Roztwór zawierajacy 16 g S^nitsro^-acetamiidoace- tofenonu w 160 ml stezonego kwasu siarkowego mieszano w temperaturze pokojowej v w ciagu oko¬ lo 1 godziny. Mieszanine wlano ostroznie do zim* nej wody i nastepnie odfiltrowano wytracony osad otrzymujac 9,f g (73%) 3-nitro-4-aminoacetofeno- nu.Wyniki analizy: i obliczono dla: CaHgN^ — ciezar czasteczkowy 180, C — 53&3, H — 4,48, N — 15,55 znaleziono: C — 53,33, H — 4,33, ^ST — 15,67.D — otrzymywanie 2-amino^6)-acetylabeinzimi- dazolu.Poddano reakcji uwodornienia 4,5 g 3Hnitiro-ami- noacetofenonu w 145 ml octanu etylu w obecnosci 1 g tlenku platynowego i 3 g niklu Raney'*, sto¬ sujac cisnienie wynoszace 4,4i5 atmosfery, w tem¬ peraturze .pokojowej. W czasie 5 godzin zaabsorbo¬ walo sie 3 równowazniki wodoru.Po reakcji saczono katalizator i do przesaczu dodano 3 g bromku cyjanu i nastepnie calosc mie¬ szano w ciagu 24 godzin, Wytracony (produkt wy¬ dzielono otrzymujac 2 g ;^pp^flr|u. ^ ^acww^ -<5(6)Hacetylobenziimidazolu, :ru/... . . ^11 Wyniki analizy: obliczono dla: C9H9N3O • HBR — ciezar czasteczko¬ wy 256, C — 42,21, « — 3,94, N — 16,41 znaleziono: C — 42,43, H — 4,00, N —/ 16,35.E — otrzymywanie ln/NyN^dwumetyloaminosul- -fonylo/^-aitiino^ej-aK^tyilobenzimidazoliu.Roztwór zawierajacy 4 g (0,0156 mola 2-ami- no^5(6)-acet^lobenzimidazolu, 5 ml (0,0356 mola) 1?r6jetyloamiiny i 2,3 g (0,016 mola) chlorku dwu- metylosulifamylu w 50 ml acetonu, utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin. Mieszanine reakcyjna przeiiltrowano i {przesacz odparowano pod zninieJszonyTn cisnie¬ niem otrzymujac stala pozostalosc, -która rozpusz¬ czono w 80 ml alkoholu metylowego. Metanolowy roztwór zaitezono do objetosci 60 iml i oziebiono.Otrzymano 0,8 g l/N,N^dWiUmetyloaminosullfony- lO/-2^minoH5(6)-acetylobenziirniildazoilu w postaci' zóltych (krysztalów o temperaturzetopnienia 206— 21i0°C (z rozkladem).Wyniiki analizy: obliczono dfla: CuHuNiÓaS — ciezar czasteazikowy 282, C — 46,80,. H — 5,00, N — 10,05 znaleziono: C —47,07, H — 4,09, N — 19,65.Przyklad H. A — Stosujac p-aminopropiofe- non jako produkt wyjsciowy i postepujac podob¬ nie jak jwf przykladzie I otrzymano 10 ng (0,053 mo¬ la) 2-ammo-5(6)ipropdonyaobenziimidazoilu, który poddano reakcji z 8,6 g chlorku dwumetylosulfa- mylu w 100 ml acetonu w obecnosci 10 ml trój- etyloaminy, otrzyirmijaic^surowy produkt.Nastepnie przeprowadzono rekrystalizacje otrzy¬ manej subistancji z 600 mi alkoholu metylowego otrzymujac 6,9 g izomerai 5, to jest l-/N^N^dwume- tyloamano»u](fonylo/-2-ammo-5Hpropionyaobenzimi- dazolu o temperaturze topnienia 206—208°C.Wyniki anafey: , obliczono dla: C11H18N4O3S — ciezar czasteczkowy 296, C — 48,64, H — 5,44, (N — 1B,G1 znaleziono: - C — 48,41, H — 5,49,, N — 1,8,73.B — Podczas 'krystalizacji izomeru 5 otrzymano 2J8 g substancji nierozpuszczalnej w alkoholu me¬ tylowym; Byl to izomer 6, ito jest l-/N^N^d!wume- tyloaminosuiMonylo/^2HaimijriOH6ipropionylobenzdmi- dazol, co potwierdzono metoda NMR.Wyniiki analizy: obliczono cUa: CiaHiaNjOgS' — ciezar czasteczkowy 296, * C —48,64, H — 5,44, N — 18^1 znaleziono: ¦¦ ...x \ C — 48^)8, H — 5,63, . N — 16,711..Przyklad HI. Sposobem podanym w przykla¬ dzie I, stosujac 5,7 g 2-amino-5(6)-butyrylobenzi- midazolu, 30 nil acetonu, 5,7 g fcrójetyloaminy oraz 4,0 g chloriku dwumetylosulfamyilu otrzymano 0,2fli2 g 1i^,Nndwiimetyloaminosulfonyk/-2-amino- -5ii[t5)-to^yrylobenzimidazolu o temperaturze top¬ nienia 108,5—1^3^C.M 94T 12 Wyniiki analizy: obliczono dla: C13H18N4O3S — ciezar czasteczkowy 310, , C — 50,31, H — 5,05, N — 18,05 5 znaleziono: C — 49,93, H — 5,73, N — 17,84.P r z.y k lad IV. A — otrzymywanie 2-amino- -5(6)Hbenzoilóbenzimidazolu. ' ^ Do roztworu zawierajacego 250 ml bezwodnika 10 kwasu octowego i 250 ml benzemu dodano porcja¬ mi w trakcie mieszania 300 g (1^2 mola) 4-amino- ^benzojfenonu, przy czym temperatura wzrasta do okolo 70°C. Mieszanine reakcyjna mieszano przez noc i nastepnie wytracony osad odsaczono, prze- 15 myto benzenem i wystipaono.Otrzymano. 333,8 g fal&h wydajnosci) 4-aoeta- midobenzofenonu o temperaturze topnienia 150-— 1S2°C. Wedlug danych literaturowych ^- Chem.Abst., 55,18651— temperatura topnienia tego zwiaz- 20 ku, wynosi 155°C.Zmieszano razem 23 g {0,1 mola) 4-acetamido^ benzofenonu, 50 ml /bezwodnika kwasu octowego i 20 ml kwasu octowego. Do tej mieszaniny wkro- plono roztwór skladajacy ma z 15 wtL V97t/t dcwasu w azotowego, 10 ml kwasoi octowego i 0,2 g mocz^ niika. Podczas niitrowania utrzymywano tempera¬ ture okolo 50°C.Nastepnie calosc tak dlugo mieszano w tempera¬ turze otoczenia' az zawartosc stala sie bardzo ges- 38 ta, wtedy wylano ja na lód i nastepnie nierozpu* szczamy produkt odsaczono otrzymujac 17,7 g (6&,5*/t wydajnosci) 4-acetamido^3Hratrobenzofeno- nu.Wyniki analizy:, 35 obliczono dla: CisNa04 — ciezar czasteczkowy ^ 284,27, C — 63,38, H — 4,26, N — 9,85, O — 22,51 znaleziono: 40 C — 63,57, H — 4,03, N — 9,90, % O — 22,27.Do 40 ml kwasu siarkowego dodano porcjami 10 g 4-acetamido-3-nitrobenzofenonu. Temperature reakcji regulowano stosujac laznie wodna. Po 45 45 minutowym,mieszaniu mieszanine reakcyjna wy¬ lano ostroznie na lód. Wytracony osad odfiltrowa¬ no otrzymujac 4-amino-3-nitrdbenzofenonu.Wyniiki analizy: obliczono dla Ci^HuN^s —\ ciezar czasteczkowy M 242,33, G — 64,66, H — 4,16, N — 11,56, o ~ i9yai x znaleziono: C — 64,10, H — 4,00, 55 O — 19,7/2.Poddano reakcji uwodornienia w temperaturze otoczenia 50 g 4-ammo^Hnitrolbenzoienonu w '945 ml <^lierowodOToluran'U wobec Ii5 g nilklu Raney^a, s-tosu^ac cisnienie róWne 2,79 atmosfer. Po 4 go- 6* dzinach zaabsorbowalo sie 3 równowazniki wo-* doru. Nastepnie saczono katalizator a przesacz za- tezono pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac stala pozostalosc, która poddano rozdzialowi chro- matogifiaiicznemu na ielu krzemionkowym eluujac 65 obtanem etyilii. 2 polaczonych ifirakcji 5—9 otrzy- \< 196 947 13 14 mano 43,6 g (100% wydajnosci) 3,4-dwuaininoben- zofenonu.Rozpuszczono w 100 ml alkoholu metylowego 42,4 g (0,2 mola) 3,4-idwuaminobenzotfenonu i otrzy¬ mana mieszanine wlano do 1 (Mira wody. Do tej mieszaniny dodano przy stalym mieszaniu 21*8 g (0,2 mola) bromku cyjanu i calosc pozostawiono na noc do pnzereagowania. (Nasitepnie mieszanine reakcyjna przefiiltrowano i (przesacz zneutralizowa¬ no {do pH=7,0) stosujac stezony roztwór wodny amoniaku. Wytracony osad saczono, przemyto wo¬ da i wysuszono w suszarce prózniowej otrzymujac 31 g (68,5%) 2-amin!oj5(6)Hbenzoiloibenzimidazolu.Wyniki analizy: obliczono dla: C14H11N3O — ciezar czasteczkowy 237,2, ' C — 70,87, H — 4,67, N — 17,71 znaleziono: C — 70,88, H — 4,60, N — 17,48.B — otrzymywanie l-/N,N^dW'Umetyd'Oaminosul- fonyloyH2-amino-6(6)Hbenzoiloibelnzimidazolu.W 30 ml acetonu ropuszczono 4,5 g (0,020 mola) 2-aminoH5(6)^benzoilofbenziimidaEOlu i 4,0 g trój¬ cy!oaminy. Do mieszaniny reakcyjnej wkprolono roztwór zawierajacy 2,9 g (0,020 mola) ohlorku dwumetylosulfamylil w 10 ml acetonu. . Mieszanine utrzymywano przez noc w stanie wrzenia jpod chlodnica zwrotna i nastepnie wpro¬ wadzono do 400 ml wody. Z rozitworu wodnego ekstrahowano produkt chloroformem, ekstrakt przemytto woda, wysuszono (MigSOO i odparowa¬ no (pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc krystalizowano z octanu etylu, otrzymujac 1,06 g l^NyNHdwomie^yloaminoS'uMonylo/-i2^amino-*6^ben- zoilobenziiimidazolu o temperatunze topnienia $06— 208°C.Wyniki analizy: obliczono dla: CieHieN^OjjS — ciezar.czasteczkowy 344, C — 55,82, H — 4,65, N — 16,28 znaleziono: C — 56,27, H — 4,80, N — 1.5,95.Przyklad V. Roztwór zawierajacy 30 ig i(0,126 mola) (2-amino^5<'6)Hbenzoilobenz!iimidazolu i 6$ (0,13 mola) wodorku sodowego <50*/o mieszanina z ole¬ jem mineralnym) w 250 ml dwumetoksyetanu mie¬ szano w ciagu 1 godziny. Do mieszaniny (tej doda¬ no 19 g chlorku izopropylosulfonylu rozpoiszczónego w 20 ml dwumetoksyetanu. Calosc mieszano w ciagu I16 godzin, nasjtepnie kolejno utrzymywano w stanie wrzenia przez 2 (godziny, schlodzono, za- tezono pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszczo¬ no w 1500 ml octanu etylu, przemyto woda, wy¬ suszono i ponownie zatezono do Objetosci 200 ml przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia.Po schlodzeniu roztworu wytracil sie osad, któ¬ ry saczono i przemyto eterem dwuetylowym, otrzy¬ mujac 11,1 g l-izopropylosulifonylo-2^amino-6-foen- zoilobenizijmidazolu o tempera/turze topnienia 185— 186°C' Izomer 5 otrzymany pózniej posiada tern-. perature topnienia 142—fl43°C.^ Wyniki analizy: obliczono dla: C17H17N3O3S — ciezar czasteczkowy 343, C — 59,46, H — 4,99, N -^- 12,24 znaleziono: C — 59,20, H — 5,03, N — 12,03.Przyklad VI. Sposobem podanym w przykla¬ dzie V, stosujac jako substraty 1,1 g 2-amino-5(6)- 5 ^p^chjorobenzoilobenzimiidazolu oraz 0,576 g chlor¬ ku dwumetylosulfamylu otrzymano l-/N,N-dwu- metyloaminosulfonylo/-2-aminoH5(6)-p-chloroben- zoilobenzimidazol o wartosci m/e = 378.Przyklad VII. Sposobem podanym w przy- M kladzie IV, stosujac 475 g 2-amino-5(6)-benzoilo- tanzimidazolu, 2^5 mola wodorku sodowego i 365 g chlorku cyikloheksylosuilfonylu otrzymano 120 g 1- cykloheksylosulfonylo-2-amino-6-benzoilobenzimi- dazolu o temperaturze topnienia 210^213°C (z roz- 15 kladem), * Wyniki analizy: obliczono dla: C20H21N3O3S — ciezar czasteczkowy 383, 20 € — 62,64, H — 5,52, N — 10,96 znaleziono: -r ( C — 62,43, H — 5,27, N — 10,51.Przyklad VIII. Sposobem podanym w przy- . kladzie IV stosujac 26,4 g (1,1 mola) wodorku so- 25 dowego, 260 g (1,1 mola) 2-amino^5(6)-benzoiloben- zimidazojiu i 200 g chlorku tiofenosuiMenylu otrzy¬ mano l-/tienylo-2/sulfonylo-2-amino-5(6)-benzoflo- benziimidazolu o wartosci m/e = 351. 30 Zastrzezenia patentowe 1. Sfposólb wytwarzania nowych karibónylopod- stawionych l-soilfonyloibenzimidazoli o ogólnym 35 wzorze 1, w Ikitórym R oznacza grupe alkilowa za- # wierajaca 1—4 atomy wegla, grupe cykloaikilowa zawierajaca 5—7 atomów wegla, girupe tienylowa, lub grupe o wzorze —NR3R4, w którym R» i Ba oznaczaja niezaleznie grupy alkilowe zawierajace 40 1—3 atomy wegla, Ri oznacza atom wodoru, R* oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca i—4 atomy wegla, grupe fenylowa lub groipe chlo- rowcofenylowa, Z oznacza atom tlenu, przy czym podstawnik o wzorze 3 znajduje sie w pozycji 5 45 lub 6 a n oznacza lkabe 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, i n ma¬ ja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z chlorkiem sulffonyly o wzorze ogólnym RSOjCl, w którym R ma wyzej podane znaczenie. 50 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-amino-5(6)-benzoilobenzimidazol poddaje sie reak¬ cji z trójetyloamiina i chlorkiem dwuimetylosoilfa- mylu i otrzymuje sie ln/N,N-dwumetyloaminosiil- fonylo/-2-amino-6-benzoilobenzimidazol. 55 3. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze 2-amino-5(6)-benzoilobenzimidazol poddaje sie re¬ akcji z wodorkiem sodowym i chlorkiem izopro- pylosulfonylu i otrzymuje sie 1-izopropylosulfo- nylo-2-amiino-i6-!benzoilc43enzim!idaizoL 60 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-amino-5(6)-butyrylobenzimidazol poddaje sie re¬ akcji z trójetyloamina i chlorkiem dwiumetylosoil- famylu i otrzymuje sie l-/N,N-dwumetyloamino- sulfonylo/-2-aminoH5(6)-butyrylobenzimijiazol.196 947 N« S02R NHR.Wzór 1 mcJhOc^nh, Wzór 2 /z R,-lc Wzór 3 O R2-C^-NH2 NH2 Wzór 4 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, zam. 28/80 Cena 45 zl PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sfposólb wytwarzania nowych karibónylopod- stawionych l-soilfonyloibenzimidazoli o ogólnym 35 wzorze 1, w Ikitórym R oznacza grupe alkilowa za- # wierajaca 1—4 atomy wegla, grupe cykloaikilowa zawierajaca 5—7 atomów wegla, girupe tienylowa, lub grupe o wzorze —NR3R4, w którym R» i Ba oznaczaja niezaleznie grupy alkilowe zawierajace 40 1—3 atomy wegla, Ri oznacza atom wodoru, R* oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca i—4 atomy wegla, grupe fenylowa lub groipe chlo- rowcofenylowa, Z oznacza atom tlenu, przy czym podstawnik o wzorze 3 znajduje sie w pozycji 5 45 lub 6 a n oznacza lkabe 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, i n ma¬ ja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z chlorkiem sulffonyly o wzorze ogólnym RSOjCl, w którym R ma wyzej podane znaczenie. 50

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-amino-5(6)-benzoilobenzimidazol poddaje sie reak¬ cji z trójetyloamiina i chlorkiem dwuimetylosoilfa- mylu i otrzymuje sie ln/N,N-dwumetyloaminosiil- fonylo/-2-amino-6-benzoilobenzimidazol. 55

3. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze 2-amino-5(6)-benzoilobenzimidazol poddaje sie re¬ akcji z wodorkiem sodowym i chlorkiem izopro- pylosulfonylu i otrzymuje sie 1-izopropylosulfo- nylo-2-amiino-i6-!benzoilc43enzim!idaizoL 60

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-amino-5(6)-butyrylobenzimidazol poddaje sie re¬ akcji z trójetyloamina i chlorkiem dwiumetylosoil- famylu i otrzymuje sie l-/N,N-dwumetyloamino- sulfonylo/-2-aminoH5(6)-butyrylobenzimijiazol.196 947 N« S02R NHR. Wzór 1 mcJhOc^nh, Wzór 2 /z R,-lc Wzór 3 O R2-C^-NH2 NH2 Wzór 4 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, zam. 28/80 Cena 45 zl PL PL PL