PL106947B1 - Sposob wytwarzania nowych karbonylopodstawionych 1-sulfonylobenzimidazoli - Google Patents

Sposob wytwarzania nowych karbonylopodstawionych 1-sulfonylobenzimidazoli Download PDF

Info

Publication number
PL106947B1
PL106947B1 PL1976192018A PL19201876A PL106947B1 PL 106947 B1 PL106947 B1 PL 106947B1 PL 1976192018 A PL1976192018 A PL 1976192018A PL 19201876 A PL19201876 A PL 19201876A PL 106947 B1 PL106947 B1 PL 106947B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
chloride
formula
carbon atoms
give
Prior art date
Application number
PL1976192018A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL106947B1 publication Critical patent/PL106947B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04Five-membered rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02ATECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wybwarza- nlia nowych, karbonylopodistawionych 1-sulfonylo- benzimidazoli o ogólnym wzorze 1, w którym: R oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla, grupe cykloalkilowa zawierajaca 5—7 ato¬ mów wegla, grupe tienylowa, lub grupe o wzorze — grupy allljrilowe zawierajace 1—3 atomów wegla; Ri oznacza atom wodoru, R2 oznacza atom wodo¬ ru, grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla, grupe fenylowa lub grupe chlorowcofenylowa, Z oznacza atom tlenu, przy czym podstawnik o wzo¬ rze 3 znajduje sie. w pozycjli 5 lub 6 a n oznacza liczbe 1. Zwiaziki te hamuja rozwój wirusów, zwlaszcza rhinowiiriusów, wirusów poliomyelitis oraz wirus Coxsaclkie, ECHO i Memgo, przy czym posiadaja one korzystniejsze wlasciwosci niz zna¬ ne srodiki antywirusowe takie jak chlorowodorek D-/n/-2^-hydrcteyfbenzylc^benzimidazolu oraz cMorowodorek guanidyny a taikze zwiaziki znane o zblizonej strukturze, na przylklad z patentu nr 97785.Zakres wystepowania schorzen górnych dróg od¬ dechowych powodowanych przez wirusy jest ogromny. Stwierdzono, ze w samych Stanach Zjednoczonych wystepuje miliard przypadków za¬ chorowan rocznie. Badania przeprowadzone w An¬ glii [Tyrell i Bynoe, Lancet 76 (1966)] wykazaly, ze 74M osób chorujacych na grype zostalo zaka¬ zonych rhinowirusami. Jak dotychczas stwierdzo- 2 no, wirus ten ma co najmniej 80 odmian, co po¬ woduje, ze opracowanie skutecznej szczepionki jest niewykonalne i dlatego zastosowanie chemotera¬ pii moze odniesc pozadany skutek. 5 Przydatnosc zwiazków chemicznych do hamowa¬ nia rozwoju wirusów „in vitro" mozna latwo stwierdzic przy pomocy próby tlumienia wzrostu lysinek wirusowych, podobnie jak to opisal Sdmi- noff w Applied Microbdology, 9(1), 66, 1961. 10 Niektóre l-dwumetyloaminosulfonylo-2-amino- benz^midazole o wlascawosciaoh przeciwgrzybo- . wych opisano w opisie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3853908.Sposób wytwarzania kanbonyilopodstawionych 15 suMonylobenzimiidazoli 6 ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie, polega wedlug wynalazku na reakcji zwiazku o ogólnymi wzorze 2, w którym R] i n maja wyzej podane znaczenie z chlonkdem sulfo- 20 nylu o wzorze RSO2CI, w którym R ma wyzej podane znaczenie.Termin „tauiomeryczny benzimidazol" oznacza benzimidazol, który moze byc podstawiony ato¬ mem wodoru przy którymkolwiek atomie azotu. 25 Benzimidazol nie podstawiony przy azocie i za¬ wierajacy podstawnik w pozycji 5 czesci benze¬ nowej ma odmiane tautomeryczna, w której pod¬ stawnik znajduje sie w pozycji 6. Mieszanine izo¬ meryczna mozna oznaczac poprzez podawanie al- 30 ternatywnych pozycji, w tym przypadku 5(6). 196 947196 947 W konsekwencji tej tutomerii, "w wyniku re¬ akcji benzimidazolu podstawionego w pozycji 5(6) z cblankiem sultfonyilu o wzorze RSO2CI, otrzymu¬ je sie mieszanine izomeryczna sulifonylobenzimi- dazoli podstawionych w pozycji 5(6).W opisie tym zastosowano nastepujace terminy i definicje. Termin „grupa tóenylowa" oznacza grupe tiofenu przylaczona w pozycji 2 lub 3.Oikreslenie „girupa aldlkiaowa zawierajaca 1—4 atomy wegla" oznacza rodniki weglowodorów ali¬ fatycznych o lancuchach prostych lub rozgalezio- mych taMe jak #rupa metylowa, etylowa, izopro- pylowa, butylowa, izobutyloiwa, II-rz.4utyJlowa i III-T^.Hbutylowa. Okreslenie to obejmuje rów- ni^^^anmiin ,/grupy Alkilowe zawierajace 1—3 ato¬ mów wegla".Okreslenie „amkilokanbinol zawierajacy 1—4 ato¬ my wegla w czasteczce" odnosi sie do alkoholi alifatycznych o lancuchach prostych lub rozgale¬ zionych, których rodniki alifatyczne maja zna¬ czenie podane poprzednio dla „grup alikilowyeh za¬ wierajacych 1^-4 atomy wegla".Okreslenie „girupa cylkloallkilowa zawierajaca 3—7 aitom6w wegla" oznacza nasycone pierscienie aiicyfaliczne o 3—7 atomach wegla talkie jak: cy- klopropyl, metylocyiklopropyl, cyklobutyl, cylklo- pentyl, cykloheksyl, 1-, 2-, 3- lub 4-metylocyklo- helksyl i cyfcloheptyl, Okreslenie „chlorowcofenyl^ oznacza jednopod- stawtione w której kolwiek pozycji grupy chloro- lulb bromofenyflowe.Korzystnymi substratami sa pochodne benzimi¬ dazolu zawierajace podstawniki w pozycji 5(6), kitóre w warunkach reakcji nie reaguja z chlor¬ kiem sulfonylu. Reagenty te sa stosowane w ilos¬ ciach w przyblizeniu równomolowym, jakkolwiek w razie potrzeby mozna zastosowac nadmiar jed¬ nego z nich. Reakcje prowadza sie *w dowolnym obojetnym dla reakcji rozpuszczalniku takim jak aceton, czterowodorofuiran (THF), trzeciorzedowe amidy, jak na ..przyklad N^ndwumetyloformamid (OtylF) oraz chlorowane weglowodory jak na przy¬ klad dwuchlorometan, dwuchloroetan i chloro¬ form. Mieszanina reakcyjna moze taikze zawierac zasade, która sluzy do wiazania kwasu powstaja¬ cego w czasie reakcji. Odpowiednimi do tego celu zasadami sa: pirydyna, tr-ójetylbamina, N-anetylo- imorifolina, kwasny weglan sadowy oraz wodorek sodowy. Reakcja zachodzi korzystnie w srodowi¬ sku acetonu i trójetyloaminy lub w mieszaninie czterowodorofuiranu i N,N-idwumetyloformamidu z dodaltMem wodorku sodowego jako zasady.Reakcja przebiega najkorzystniej w zakresie temperatury od temperatury pokojowej do tem¬ peratury wrzenia stosowanego ukladu rozpuszczal¬ ników. Korzysltnie jest prowadzic reakcje w tem¬ peraturze wrzenia, w której reakcja zachodzi cal¬ kowicie w ciagu 1—48 godzin.Plroduikltem reakcji jest 1-sulfonylobenzamidazol nazywany, dalej Siulfonyilobenzimidazolem. Mozna go wydzielic z mieszaniny reakcyjnej poprzez sa¬ czenie i zatezenie przesaczu do wywolania krysta¬ lizacji. Postepujac inaczej, mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha a pozostalosc zadaje od¬ powiednim rozpus-zczalndikiem takim jak aceton 10 15 25 30 35 40 45 so 55 65 lub metanol w celu oddzielenia i usuniecia' sub¬ stancji nierozpuszczalnych. Roztwór zawierajacy sulfonylobenzimidazol zateza sie w^; celu *wykry¬ stalizowania produktu lub odparowuje, otrzymujac, druga pozostalosc, która rozpuszcza sie na przy¬ klad w metanolu, skad wydziela sie sulfonylo- ibenzimdidazol na drodze krystalizacji.W wyniku reakcji tautomeryczrie^o benzimida¬ zolu i chlorku sulfonylu otrzymuje sie z reguly mieszanine 'zomerów sulfonylobenzSirnidazolu pod¬ stawionego w pozycjach 5 lub 6,, w stosunku 1:1.Izomery rozdziela sie metod^ chromatografii ko¬ lumnowej, badzjia drodze krystalizacji frakcjono¬ wanej. Zwykle z roztworu zawiersjatoe/go miesza¬ nine izomerów pierwszy krystalizuje izomer Sulfonylo-5(6)-lketoberiizimida|zole, w których Z oznacza atom tlenu otrzymuje sie w wyniku re¬ akcji odpowiednich 5('6)-iketobenziinliidazoli z chlor¬ kiem suflifonylu o wzorze RSO21GI. Wyjsciowy ke- tobenzimidazol mozna otrzymac znanymi metoda¬ mi stosowanymi w syntezie benzimidazoli z odpo-v wiedniej keto-onfenylenodwuamiiny. W opubliko¬ wanym opisie belgijskiego zgloszenia patentowego nr 9379il opisano sposób otrzymywania keto-o-fe- nylenodwuaimin o wzorze 4, w którym Ri ozna¬ cza nizsza grupe alkilowa, cykloalkilpwalub grufc pe fenylowa ewentualnie podstawiona chlorowcem, . nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alikoksy- lowa. W procesie otrzymywania zwiaziku o wzo¬ rze 4 stosuje sie amonolize i redukcje 4-chloro-3- ^niitrofenyloketonu, który uzyskuje sie w reakcji Eriedela-Crafts^ jednym z dwóch sposobów: (1) przez reakcje chlorku 4-chlor.QwC'O^Hn'itrobenzoilu z odpowiednim weglowodorem, lub (2) przez reT akcje chloroweobenzenu z odpowiedniiim chlorkiem kwasowym i nastepnie nitrowanie pierscienia aro¬ matycznego. Alternatywnie ketobenzimidazole wy¬ twarza sie z acetanilidu przez acyflowanie metoda Friedela-Crafts'a za pomoca odpowiedniej pochod¬ nej kwasu alikanokarboksylowego o 2—8 atomach wegla lub kwasu cykaoailkanolkaiiboksylpwego o 3—G atomach wegla. Otrzymany 4-Jketoacetanilid poddaje sie nitrowaniu uzyskujac 2-nitro-44oeto- acetaniilid.Nastepnie w wyniku hydrolizy powstaje 2^nitrÓT -44oetoanilina, która po katalicznym uwodornie¬ niu przeksztalca sie w 4nketo-«OHfenylenod'Wuami-, ne! ten ostatni zwiazek w wyniku cyiklizacji prze¬ ksztalca sie w odpowiedni 5(6)^keto(benzimidazol podstawiony w pozycji 2. Nastepujacy przyklad ¦ ilustruje sposób otrzymywania sulfonyloH5'(6)-lketo- benzimiidaz-olu. Suibstratem jest 4ipropionyloaceta- niilid, który nitruje sie w temperaturze 0°C otrzy¬ mujac . 2-nitro-4ipropionyloacetanilid. Acetanilid poddaje sie hydrolizie i nastepnie katalitycznemu uwodornieniu otrzymujac 4npropionylo-o-fenyle- nadwuamine, która poddaje sie reakcji z brom¬ kiem cyjanu uzyskujac 2^amino^5((6)-propionyloi benzimiidazol. Propionylobenzimidazol. reaguje sie z 'chlorkiem dwumetylosulfamylu, przy czym otrzy¬ muje sie 1^/N,N-idwumetyloaminosulfonylo/H2-ami- no-^Bi^opionylóbenzoimidaiz-ol.Karbonylowa girupa ketonowa jest mniej reak¬ tywna niz grupa karboksyaldehydowa. Grupe fce-196 947 6 tonowa mozna-.uaktywnic przez protonowanie sul- fonylotoenzimdideizolu w srodowisku kwasnym uzy¬ skujac w wyniku latwiejsze powstawanie .podwój¬ nego wiazania miedzy atomami wegla i azotu.Benziimigazole stosowane jako sujDstraty w dal¬ szych syntezach .mozna otrzymac róznymi znanymi sposobami. Sfposoby otrzymywania róznych benzi- midazoli sa dobrze znane i przedstawione w „TJie ChemistTy of Heterocielic Comipouds" (A. Weiss- berger Ed.), czesc 1 — „Imiidazole and Derivati- ves", Iaiteriscience Pulbliishens Co., N. York, 19-53.Wyjsciowe 2-aminobenzimidazole mozna otrzymy¬ wac na drodze cyklizacji odpowiednich o-fenyle- nodwuairnin z uzyciem bromku cyjanu, jak opisa¬ no przez Bufctle i innych w Bio. Chem. J., 32, 1101 (1998) oraz w bryityjsikim opisie patentowym "nr 5i5il6i24.Do chlorków sulfonylu stoosowanycih jako re¬ agenty,' dostepne w handlu naleza: chlorek meta- nosulfonylu, chlorek izoprópylosulfonylu, chlorek dwuimetylosulrfainylu i chlorek 2^tiotfenosulifonylu.Inne chlorki alkdlosulfonylowe, w; których alkil zawiera 1—4 atomów wegla oraz chlorki cyfcloal- kilosulionylowe, w których cykloalkil zawiera 5—7 atomów wegla, mozna otrzymac na drodze lchlo¬ rowania odpowiednich alkanotiolji albo w wyniku reakcji chlorku suKuryilu z alkilowanymi sulfonia¬ nami sodowymi otrzymywanymi z odpowiednich alkoholi ailfaltycznych i kwasu siarkowego.Chlorki NyN^wualkilosuMaimylu mozna otrzy¬ mac, jak to opisal Biindeiy i inni w J. Am. Chem.Socl, 61, 3250 (1<939), na drodze reakcji soli amin drugprzedowych z chlorkiem sulfurylu. Mozna je otrzymac Równiez w wyniku «reakcji pochodnej chloraminy o wzorze R3R4N—-CL z dwutlenikien^, siarki, w temperaturze od — 5°C do 30°C. Chloro- amine otaymaije Isae w wyniku reakcji odpowiedz nich amin druigarzedowych z pieciochlorkieim an¬ tymonu, podchlorynem sódowyini lub chlorkiem sultfuirylu. . ¦! Dalszymi przykladami chlorków sulfonylu, któ¬ re niozna zastosowac w redakcji z benzimidazolami sa chlorki etylosuMonylu; prapylosulfonylu, izo¬ própylosulfonylu, buitylosulfonylu, izolbutylosulfo- nylu', IlHre.^utylosulfonylu i Ill^z.-foutylosulfony- lu oraz dodatkowo chlorki cyfclopen^ylosulfonylu, cyklohekisylosulfonylu i cykloheptylosulfonylu. ... r Sposród innych stosowanych chlorków sulfamy- lu nalezy wymienic nastepujace chlorki: N^N^dwU- metylosulfamylu, N,N^wupropylos^lfamylu, C,N- nmdtyiloJN-eityiloisulfamylu, C,N^meitylo^N-propylo- sulfomylu, N-etylo-NHpropylosulfamylu, N-metylo- -N-izopropyldsulfaimylu, NHettyloHN-izopropylosul- famylu, N-proi3do^Hizopropylos'U!lifamylu i N,N- -dwuizopropylosulfamylu.W celu zachowania jednakowego nazewnictwa, sutfonyiobenztaidazole beda okreslane jako pocho¬ dne sultfomylówe. Na przyklad, produkt reakcji chlorku dwumetylosulcfiamylu i 2-amino-54enzoilo- Hbemzimidazolu nazywa sie l-/N,N-(dwumetyloami- nosulfonyW^-amino^/MjeinzoilobenzimidaEOl a nie l-dwumetylosulfamjflo-z-am^ mddazol.Sposród zwiazków o wzorze 1 korzystne sa ta¬ kie suilfonylonbenzimidazole, w których R oznacza grupe izopropylowa lub dwumetyloarciinowa, Rj oznacza atom wodoru, Rj oznacza grupe fenylowa, altom wodoru, grupe propylowa lub p-cihlorofenylo- wa, n równa sie 1, a E oznacza atom tlenu. 5 Przedstawicielami -5(6)Hformylosiuifonylobeinzi- midazoli oraz ich pochodnych, objetych wzorem 1, sa nastepujace zwiazki: Wtienylo-2/sulfonylo-2-amino-5(6)-formylpben- dazol, 1* 1 Wtienylo-2/sulfonylo-2-amino - 5(6) - formylpben- , ziimidazol, - l^opropylosulfonylo-2^^ midiazol.Przykladem pochodnej ^6)Hke^gMonylotoenzi-, 15 midazolu o wzorze i Jest l^^^^dwumetyloaniinp- sulfonylo/-2-amino-5(6)pentanoilobenzimidazol.¦Zwiazki o wzorze 1 wykazuja akitywnosc *prze-v ciwwirusowa o szerokim zakresie dzialania. Ich szczególna efektywnosc polega nie tylko na hamo- 20x wariiu rozwoju takich wirusów jak wirusy EOHO, Mengo, Cox®adkie (A9, 21 B5), poliomyelitis (ty¬ pów I, II, III) lub rhinowiruisów (25 odmian), lecz] takze na hamowaniu rozwoju' róznych typów wi-' rusów grypy, wlaczajac w to tateje odmfeny jak 25 Ann, Anbor, Marylajnd B, Massachusetts B, Hong 1 Kong A, Pr -r- 8a i Taylor C (typy A i B). Przy¬ datnosc zwiazków objetych wzorem 1 do hamowa¬ nia rozwoju wirusów ,xin vi stwierdzic przy pomocy próby tlumienia wzrostu 30 lyisinek wjrusowych, podobnie jak to opisal'Simi- noff (Applied Microbiology), 9(1), 60^7fc (1901). *<- nizej opisano .szczególowo wlasciwe badania.1 Zwiazki o wzorze 1 poddano próbom stosujac na¬ stepujace testy. • 35 Komórki nerkowe koozkodana (ASC — .1) lub komórki Hela (5-^3) hodowano w kolibach Falco^ na o pojemnosci 25 ml w temperaJtiurze 37°C w pozywce li99 z dodatkiem 5*/« zdezaktywowanej plo¬ dowej surowicy bydlecej (FBS), petócyfldaiy w flo- 40 sci 16-0 jednostek/1 ml i streptomycyny W1 ilosci 150 milkrogramów/1 ml. 'Pa wyitworzeniai sie w wy¬ niku polaczenia jednorodnej warstwy, ciekla po¬ zywke usunieto i do kazdej kolby dodano 0,5 ml odpowiednio rozcienczonego wirusa (typu ECHO 45 Mengo, Coxackie, poHomyeliltiB lub rhinowiruBa).Pp absorpcji trwajacej 1 godzine przebiegajacej w temperaturze pokojowej, powierzchnie zakazonych wirusem komórek pokryto pozywka skladajaca sie* z 1 czesci ltyo Ionagiaru Numer 2 itl czesci pozyw- i 50 ki 199 o podwójnym stezeniu, zawierajacej FBS, j penicyline i streptomecyne.Pozywka zawierala lek w stezeniaciji: 100, 50, 25, 12, 6, 3 i 0 mikrogramów (mlldMtr^gi/bil). Kolbe nie zawierajaca leku traktowano w badaniach jako s« próbe' porównawcza. Podstawowe roztwory sulfo- nylowych pochodnych benzimidazoli przygotowano, stosujac rozcienczanie dwumetylosulfotlenkiem dó stezenia 104 mikrogramaThiL Kolby- inkubowaao w temperaturze 37°C w ciagu 72 godzin w przy- w padkach stosowania wirusów typu poliomyelitis^ Coxackie, ECHO i Mengo, oraz w ciagu 120 go¬ dzin w temperaturze 32°C w przypadku stosowa¬ nia rhinowirusów. Lysinki obserwowano na tych obszarach, które zostaly zarazone wirusem i na: 65 których wirus rozmnazal sie w komórkach.196 947 7 8 Do kazdej kolby dodano 10*/o roztwór formaliny i 2*/o roztwór octanu sodowego, w celu zdezakty- wowania wiruisa i przytwierdzenia warstwy komó¬ rek do powierzchni kolby. Lysimki wiruisa, niezaT leznie od wielkosci, liczono po zabarwieniu komó¬ rek fioletem krystalicznym. Diczibe lysinek w da¬ nej kolibie porównywano z ich liczba w kolbie po¬ równawczej, odipowiednio dla kazdego stezenia le¬ ku. Aktywnosc badanego zwiazku okreslano jako procent zmniejszenia sde Iticziby lysinek, lub pro¬ cent hamowania. Alternatywnie, jako miare ak¬ tywnosci przyjmowano stezenie leku okreslone symbolem I50 oznaczajace 50^/i hamowania tworze¬ nia sie lysinek.Wyniki przedstawiono w odniesieniu do hamo¬ wania wzrostu poliomyelitis typu I, ze wzgledu na to; ze wirus ten jest latwy w hodowli i za je- cent zmniejszenia liczby lysinek wirusa przy ste¬ zeniu leku w zakresie 0,75—100 mikrogramów/mi- lili/tr/ipjg)/:ml.Dla porównania, w tablicy H przedstawiono ak- 5 tywnosó typowego zwiazku o wzonze 1 oraz akty¬ wnosc zwiazków znanych ze stanu techniki A, B i C.Zwiazkiem .0 wzorze 1 jest l^izopropylosulfony- lo^2-aminio^6Hbenzoiilo(benziimidazol (zwiazek zprzy- kladu V).Zwiazkiem A jest chlorowodorek D-/-/-2-/a-hy- droksyibenzylo/benzimidazolu (nazywany takze HB- B).Zwiazkiem B jest chlorowodorek guanidyny.Zwiazki A i B sa typowymi srodkami o dziala¬ niu antywirusowym.Zwiazkiem C jest ester etylowy kwasu 1-dwume- tyloaminosulfonylo-2-aminoJ5^6/benziniidazol,oocto- wego znany z patentu nr 97 785.Z porównania danych przedstawionych w tabli¬ cy II widac, ze zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku maja korzystniejsze wlasciwosci niz zwiazki znane ze stanu techniki.Sulfonylobenzimiiidazole badano zarówno w po¬ staci czystych^ zwiazków jak i w postaci mieszani¬ ny izomerycznej. Obydwa izomery hamuja wizrost. wiruisów, jednakze izomer 6 wykazuje zwykle wieksza aktywnosc niz izometr i5. ..Tab Hamowanie wzrostu lysinek wirusa l-sulfonylopodstawionych-2-amino-5( Numer przykladu il-tfN,NHdwiu- (metyloamino- ©ulifonyloM- -am!iino-6<6)- Hformyloben- zriJmidazol 1 iv 1 I | 1 n 1 ni ¦ . m 1 :v V VI -. 1 (Rodzaj izomeru 5(6) 6 6 6 6 6«6) S<6) 6 (6 «§.I Stezenie le ttOO 100 toksyczny a«oo — 100 toksyczny nieznacz¬ nie tok¬ syczny toiksyczny toksyczny toksyczny 1 50 95 100 100 100 100 1 100 100 toksyczny umiarko¬ wanie tok¬ syczny toksyczny tok nie nie syc tok go pomoca uzyskuje sie logiczne wyniki badan.Jednakze aktywnosc zwiazków o wzorze 1 okreslo¬ no przeciwko innym kulturom wirusów takich jak coxsackie (A9, A21, B5), ECHO (szczepy 1—4), Mengo, rhinowirusy (25 szczepów) i poliomyelitis (typy I, II, III). Wyniki badan * róznych sulfonylo- wych pochodnych benzimidazolu przedstawiono w tablicy I.W kolumnie pierwszej taiblicy I podano numery przykladów, w których wytwarza sie badany zwia¬ zek, w kolumnie drugiej podano izomer w polo¬ zeniu 5(6) odpowiedniego benzirnidazolu, zas w kolumnach od tirzeciej do dziesiatej podano pro- 99 60 65 Tablica 1 Hamowanie wzrostu lysinek wirusa poliomyelitis typ I za pomoca Numer przykladu il-tfN,NHdwiu- metyloamino- ©ulifonyloM- -am!iino-6<6)- nformyloben- ztilmidazol IV I II II ni VI V V VI 1-sulfo] ¦ 1 ¦ (Rodzaj izomeru 5(6) 6 6 6 6 6«6) S<6) i5 (6 «§. lylopodstawi Qnych-2-amino-5(6)-podstciwionych berlzimidsizoli . * 1 Stezenie leku w mikrogramach/mililitir ttOO 100 toksyczny a«oo — 100 toiksyczny nieznacz¬ nie tok¬ syczny toiksyczny toksyczny toksyczny 1 50 95 100 100 100 100 1 100 100 toksyczny umiarko¬ wanie tok¬ syczny toksyczny 26 54 100 100 100 100 a 00 aoo toksyczny nieznacz¬ nie tok¬ syczny toksyczny ^12 0 100 100 82 99 iOO 100 100 1-00 'umiarko¬ wanie toksyczny | 6 0 1O0 G6 95 96 99 100 91 100 80 3 0 100 11 60 93 78 88 '59 100 48 1,5 0 100 0 0 70 1(8 37 0 09 29 0,75 0 100 O 0 8(3 0 17 0 84 12- Procent zn ** VJ 5 lysinek 1 " to itr 159 196 947 10 Tablica II Dane porównawcze hamowania wizirostu lysinek wirusa poliomyelitis typ I Zwiazek Zwiazek z przykla¬ du V Zwiazek A Zwiazek B Zwiazek C KRJo- idzaj izo- uneru 6 — — W) Stezenie leku w mikrogramacri/nnlilitir ttOO toksy¬ czny 100 1100 100 50 umiar- fcowa1- nie to¬ ksycz¬ ny 88 99 77 ,25 100 53 0 57 12 aoo 20 0 44 6 100 6 0 3 l3 100 0 0 0 a,5 95 0 0 0 0,75 86 0 0 0 0,35 — — 0 0,17 ¦ — • — —. 0(,08 — — — — 1? 25 Zwiazki o wzorze 1 sa przydatne do hamowania wzrostu szeregu wirusów po dodaniu do.pozywka w której te wirusy wzrastaja. Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w roztworze wodnym, korzyst¬ nie z dodatkiem srodka powierzchniowo czynne¬ go, w celu odkazenia powierzchni, na których wy¬ stepuja wirusy poliomyeliitis, Coxacfcie, rhinowi- rusy oraz inne. Do powierzchni takich naleza mie¬ dzy innymi sziklane naczynia szpitalne, powierzch¬ nie robocze szpitali i podobne powierzchnie w po¬ mieszczeniach, w których przygotowuje sie pozy¬ wienie.Ludziom i zwierzetom cieplakrwistym omawia¬ ne zwiazki mozna podaiwac doustnie w dawkach od 1 do 300 mg na 1 kg wagi ciala. W razie po¬ trzeby podawania mozna powtarzac okresowo.Zgodnie z przyjeta praktyka zwiazek przeciwwi- rusowy podaje sie co cztery do szesciu 'godzin.Zwiazki o wzorze 1 korzystnie stosuje sie w po¬ laczeniu z jedna lufo wiecej substancji pomocni¬ czych, zaleznie ód drogi podawania. Tak wiec w przypadku podawania doustnego zwiazek aiktyw-, ny miesza sie z takimi farmaceutycznymi rozcien¬ czalnikami i nosnikami jaik laktoza, sacharoza, maka skrobiowa, celuloza,, talk, stearynian mag¬ nezowy, tlenek magnezowy, siarczan wapniowy, sproszkowana guma akacjowa, zelatyna, alginian sodowy, benzoesan sodowy i kwas stearynowy.Kompozycje takie w celu ulatwienia podawania mozna formowac w postaci tabletek lufo zamyka¬ nych kapsulek. Ponadto omawiane zwiazki mozna podawac pozajelitowo. Zwiaziki te mozna równiez mieszac z plynami i stosowac w postaci kropli do nosa w -postaci aerozolu.Ponizsze przyklady ilustruja sposób otrzymywa¬ nia subsitratów, pólproduktów oraz zwiazków o wzorze 1. Wyrazenie „mm/e'* uzyte przy charaktery¬ zowaniu produktów, oznacza stosunek masy do la¬ dunku jonów w widmie masowym. Zazwyczaj war¬ tosci m/e odpowiadaja ciezarom czasteczkowym glównychpików. 60 Przyklad I. A — otrzymywanie 4-acetamido- acetafenonu. : 100 g p-aminoacetofenonu dodawano porcjami do 400. ml bezwodnika optowiego i nastepnie w celu w 35 40 45 50 55 utrzymania jednorodnego roztworu dodano piry¬ dyny. Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej, nastepnie wla¬ no 3,5 litra zimnej wody. Wydzielono wytracony osad otrzymujac 108,5 g (93°/o) 4-acetamidoacetoife- nonu.Wyniki analizy: obliczono dla: C10H11NO2 — ciezar czasteczkowy 177 C — 67,78, H — 6,26, N — 7,90 znaleziono: C — 68,03, H — 6,47,, B — otrzymywanie 3-nitro-4-acetamidoacetofeno- nu.Do 25 ml dymiacego kwasu azotowego dodano w temperaturze od 0° do 5°C 5 g 4-aicetamidoacetofe- nonu i nastepnie calosc mieszano w ciagu 15 mi¬ nut, po czym ostroznie wylano na lód. Wytracona osad wydzielono otrzymujac 4,7 g (75°/o) 3-nit -acetamidoacetofenonu.C — otrzymywanie 3-nitro^-amiinoaeetofenon'u.Roztwór zawierajacy 16 g S^nitsro^-acetamiidoace- tofenonu w 160 ml stezonego kwasu siarkowego mieszano w temperaturze pokojowej v w ciagu oko¬ lo 1 godziny. Mieszanine wlano ostroznie do zim* nej wody i nastepnie odfiltrowano wytracony osad otrzymujac 9,f g (73%) 3-nitro-4-aminoacetofeno- nu.Wyniki analizy: i obliczono dla: CaHgN^ — ciezar czasteczkowy 180, C — 53&3, H — 4,48, N — 15,55 znaleziono: C — 53,33, H — 4,33, ^ST — 15,67.D — otrzymywanie 2-amino^6)-acetylabeinzimi- dazolu.Poddano reakcji uwodornienia 4,5 g 3Hnitiro-ami- noacetofenonu w 145 ml octanu etylu w obecnosci 1 g tlenku platynowego i 3 g niklu Raney'*, sto¬ sujac cisnienie wynoszace 4,4i5 atmosfery, w tem¬ peraturze .pokojowej. W czasie 5 godzin zaabsorbo¬ walo sie 3 równowazniki wodoru.Po reakcji saczono katalizator i do przesaczu dodano 3 g bromku cyjanu i nastepnie calosc mie¬ szano w ciagu 24 godzin, Wytracony (produkt wy¬ dzielono otrzymujac 2 g ;^pp^flr|u. ^ ^acww^ -<5(6)Hacetylobenziimidazolu, :ru/... . . ^11 Wyniki analizy: obliczono dla: C9H9N3O • HBR — ciezar czasteczko¬ wy 256, C — 42,21, « — 3,94, N — 16,41 znaleziono: C — 42,43, H — 4,00, N —/ 16,35.E — otrzymywanie ln/NyN^dwumetyloaminosul- -fonylo/^-aitiino^ej-aK^tyilobenzimidazoliu.Roztwór zawierajacy 4 g (0,0156 mola 2-ami- no^5(6)-acet^lobenzimidazolu, 5 ml (0,0356 mola) 1?r6jetyloamiiny i 2,3 g (0,016 mola) chlorku dwu- metylosulifamylu w 50 ml acetonu, utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 12 godzin. Mieszanine reakcyjna przeiiltrowano i {przesacz odparowano pod zninieJszonyTn cisnie¬ niem otrzymujac stala pozostalosc, -która rozpusz¬ czono w 80 ml alkoholu metylowego. Metanolowy roztwór zaitezono do objetosci 60 iml i oziebiono.Otrzymano 0,8 g l/N,N^dWiUmetyloaminosullfony- lO/-2^minoH5(6)-acetylobenziirniildazoilu w postaci' zóltych (krysztalów o temperaturzetopnienia 206— 21i0°C (z rozkladem).Wyniiki analizy: obliczono dfla: CuHuNiÓaS — ciezar czasteazikowy 282, C — 46,80,. H — 5,00, N — 10,05 znaleziono: C —47,07, H — 4,09, N — 19,65.Przyklad H. A — Stosujac p-aminopropiofe- non jako produkt wyjsciowy i postepujac podob¬ nie jak jwf przykladzie I otrzymano 10 ng (0,053 mo¬ la) 2-ammo-5(6)ipropdonyaobenziimidazoilu, który poddano reakcji z 8,6 g chlorku dwumetylosulfa- mylu w 100 ml acetonu w obecnosci 10 ml trój- etyloaminy, otrzyirmijaic^surowy produkt.Nastepnie przeprowadzono rekrystalizacje otrzy¬ manej subistancji z 600 mi alkoholu metylowego otrzymujac 6,9 g izomerai 5, to jest l-/N^N^dwume- tyloamano»u](fonylo/-2-ammo-5Hpropionyaobenzimi- dazolu o temperaturze topnienia 206—208°C.Wyniki anafey: , obliczono dla: C11H18N4O3S — ciezar czasteczkowy 296, C — 48,64, H — 5,44, (N — 1B,G1 znaleziono: - C — 48,41, H — 5,49,, N — 1,8,73.B — Podczas 'krystalizacji izomeru 5 otrzymano 2J8 g substancji nierozpuszczalnej w alkoholu me¬ tylowym; Byl to izomer 6, ito jest l-/N^N^d!wume- tyloaminosuiMonylo/^2HaimijriOH6ipropionylobenzdmi- dazol, co potwierdzono metoda NMR.Wyniiki analizy: obliczono cUa: CiaHiaNjOgS' — ciezar czasteczkowy 296, * C —48,64, H — 5,44, N — 18^1 znaleziono: ¦¦ ...x \ C — 48^)8, H — 5,63, . N — 16,711..Przyklad HI. Sposobem podanym w przykla¬ dzie I, stosujac 5,7 g 2-amino-5(6)-butyrylobenzi- midazolu, 30 nil acetonu, 5,7 g fcrójetyloaminy oraz 4,0 g chloriku dwumetylosulfamyilu otrzymano 0,2fli2 g 1i^,Nndwiimetyloaminosulfonyk/-2-amino- -5ii[t5)-to^yrylobenzimidazolu o temperaturze top¬ nienia 108,5—1^3^C.M 94T 12 Wyniiki analizy: obliczono dla: C13H18N4O3S — ciezar czasteczkowy 310, , C — 50,31, H — 5,05, N — 18,05 5 znaleziono: C — 49,93, H — 5,73, N — 17,84.P r z.y k lad IV. A — otrzymywanie 2-amino- -5(6)Hbenzoilóbenzimidazolu. ' ^ Do roztworu zawierajacego 250 ml bezwodnika 10 kwasu octowego i 250 ml benzemu dodano porcja¬ mi w trakcie mieszania 300 g (1^2 mola) 4-amino- ^benzojfenonu, przy czym temperatura wzrasta do okolo 70°C. Mieszanine reakcyjna mieszano przez noc i nastepnie wytracony osad odsaczono, prze- 15 myto benzenem i wystipaono.Otrzymano. 333,8 g fal&h wydajnosci) 4-aoeta- midobenzofenonu o temperaturze topnienia 150-— 1S2°C. Wedlug danych literaturowych ^- Chem.Abst., 55,18651— temperatura topnienia tego zwiaz- 20 ku, wynosi 155°C.Zmieszano razem 23 g {0,1 mola) 4-acetamido^ benzofenonu, 50 ml /bezwodnika kwasu octowego i 20 ml kwasu octowego. Do tej mieszaniny wkro- plono roztwór skladajacy ma z 15 wtL V97t/t dcwasu w azotowego, 10 ml kwasoi octowego i 0,2 g mocz^ niika. Podczas niitrowania utrzymywano tempera¬ ture okolo 50°C.Nastepnie calosc tak dlugo mieszano w tempera¬ turze otoczenia' az zawartosc stala sie bardzo ges- 38 ta, wtedy wylano ja na lód i nastepnie nierozpu* szczamy produkt odsaczono otrzymujac 17,7 g (6&,5*/t wydajnosci) 4-acetamido^3Hratrobenzofeno- nu.Wyniki analizy:, 35 obliczono dla: CisNa04 — ciezar czasteczkowy ^ 284,27, C — 63,38, H — 4,26, N — 9,85, O — 22,51 znaleziono: 40 C — 63,57, H — 4,03, N — 9,90, % O — 22,27.Do 40 ml kwasu siarkowego dodano porcjami 10 g 4-acetamido-3-nitrobenzofenonu. Temperature reakcji regulowano stosujac laznie wodna. Po 45 45 minutowym,mieszaniu mieszanine reakcyjna wy¬ lano ostroznie na lód. Wytracony osad odfiltrowa¬ no otrzymujac 4-amino-3-nitrdbenzofenonu.Wyniiki analizy: obliczono dla Ci^HuN^s —\ ciezar czasteczkowy M 242,33, G — 64,66, H — 4,16, N — 11,56, o ~ i9yai x znaleziono: C — 64,10, H — 4,00, 55 O — 19,7/2.Poddano reakcji uwodornienia w temperaturze otoczenia 50 g 4-ammo^Hnitrolbenzoienonu w '945 ml <^lierowodOToluran'U wobec Ii5 g nilklu Raney^a, s-tosu^ac cisnienie róWne 2,79 atmosfer. Po 4 go- 6* dzinach zaabsorbowalo sie 3 równowazniki wo-* doru. Nastepnie saczono katalizator a przesacz za- tezono pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac stala pozostalosc, która poddano rozdzialowi chro- matogifiaiicznemu na ielu krzemionkowym eluujac 65 obtanem etyilii. 2 polaczonych ifirakcji 5—9 otrzy- \< 196 947 13 14 mano 43,6 g (100% wydajnosci) 3,4-dwuaininoben- zofenonu.Rozpuszczono w 100 ml alkoholu metylowego 42,4 g (0,2 mola) 3,4-idwuaminobenzotfenonu i otrzy¬ mana mieszanine wlano do 1 (Mira wody. Do tej mieszaniny dodano przy stalym mieszaniu 21*8 g (0,2 mola) bromku cyjanu i calosc pozostawiono na noc do pnzereagowania. (Nasitepnie mieszanine reakcyjna przefiiltrowano i (przesacz zneutralizowa¬ no {do pH=7,0) stosujac stezony roztwór wodny amoniaku. Wytracony osad saczono, przemyto wo¬ da i wysuszono w suszarce prózniowej otrzymujac 31 g (68,5%) 2-amin!oj5(6)Hbenzoiloibenzimidazolu.Wyniki analizy: obliczono dla: C14H11N3O — ciezar czasteczkowy 237,2, ' C — 70,87, H — 4,67, N — 17,71 znaleziono: C — 70,88, H — 4,60, N — 17,48.B — otrzymywanie l-/N,N^dW'Umetyd'Oaminosul- fonyloyH2-amino-6(6)Hbenzoiloibelnzimidazolu.W 30 ml acetonu ropuszczono 4,5 g (0,020 mola) 2-aminoH5(6)^benzoilofbenziimidaEOlu i 4,0 g trój¬ cy!oaminy. Do mieszaniny reakcyjnej wkprolono roztwór zawierajacy 2,9 g (0,020 mola) ohlorku dwumetylosulfamylil w 10 ml acetonu. . Mieszanine utrzymywano przez noc w stanie wrzenia jpod chlodnica zwrotna i nastepnie wpro¬ wadzono do 400 ml wody. Z rozitworu wodnego ekstrahowano produkt chloroformem, ekstrakt przemytto woda, wysuszono (MigSOO i odparowa¬ no (pod zmniejszonym cisnieniem. Stala pozostalosc krystalizowano z octanu etylu, otrzymujac 1,06 g l^NyNHdwomie^yloaminoS'uMonylo/-i2^amino-*6^ben- zoilobenziiimidazolu o temperatunze topnienia $06— 208°C.Wyniki analizy: obliczono dla: CieHieN^OjjS — ciezar.czasteczkowy 344, C — 55,82, H — 4,65, N — 16,28 znaleziono: C — 56,27, H — 4,80, N — 1.5,95.Przyklad V. Roztwór zawierajacy 30 ig i(0,126 mola) (2-amino^5<'6)Hbenzoilobenz!iimidazolu i 6$ (0,13 mola) wodorku sodowego <50*/o mieszanina z ole¬ jem mineralnym) w 250 ml dwumetoksyetanu mie¬ szano w ciagu 1 godziny. Do mieszaniny (tej doda¬ no 19 g chlorku izopropylosulfonylu rozpoiszczónego w 20 ml dwumetoksyetanu. Calosc mieszano w ciagu I16 godzin, nasjtepnie kolejno utrzymywano w stanie wrzenia przez 2 (godziny, schlodzono, za- tezono pod zmniejszonym cisnieniem, rozpuszczo¬ no w 1500 ml octanu etylu, przemyto woda, wy¬ suszono i ponownie zatezono do Objetosci 200 ml przez ogrzewanie w temperaturze wrzenia.Po schlodzeniu roztworu wytracil sie osad, któ¬ ry saczono i przemyto eterem dwuetylowym, otrzy¬ mujac 11,1 g l-izopropylosulifonylo-2^amino-6-foen- zoilobenizijmidazolu o tempera/turze topnienia 185— 186°C' Izomer 5 otrzymany pózniej posiada tern-. perature topnienia 142—fl43°C.^ Wyniki analizy: obliczono dla: C17H17N3O3S — ciezar czasteczkowy 343, C — 59,46, H — 4,99, N -^- 12,24 znaleziono: C — 59,20, H — 5,03, N — 12,03.Przyklad VI. Sposobem podanym w przykla¬ dzie V, stosujac jako substraty 1,1 g 2-amino-5(6)- 5 ^p^chjorobenzoilobenzimiidazolu oraz 0,576 g chlor¬ ku dwumetylosulfamylu otrzymano l-/N,N-dwu- metyloaminosulfonylo/-2-aminoH5(6)-p-chloroben- zoilobenzimidazol o wartosci m/e = 378.Przyklad VII. Sposobem podanym w przy- M kladzie IV, stosujac 475 g 2-amino-5(6)-benzoilo- tanzimidazolu, 2^5 mola wodorku sodowego i 365 g chlorku cyikloheksylosuilfonylu otrzymano 120 g 1- cykloheksylosulfonylo-2-amino-6-benzoilobenzimi- dazolu o temperaturze topnienia 210^213°C (z roz- 15 kladem), * Wyniki analizy: obliczono dla: C20H21N3O3S — ciezar czasteczkowy 383, 20 € — 62,64, H — 5,52, N — 10,96 znaleziono: -r ( C — 62,43, H — 5,27, N — 10,51.Przyklad VIII. Sposobem podanym w przy- . kladzie IV stosujac 26,4 g (1,1 mola) wodorku so- 25 dowego, 260 g (1,1 mola) 2-amino^5(6)-benzoiloben- zimidazojiu i 200 g chlorku tiofenosuiMenylu otrzy¬ mano l-/tienylo-2/sulfonylo-2-amino-5(6)-benzoflo- benziimidazolu o wartosci m/e = 351. 30 Zastrzezenia patentowe 1. Sfposólb wytwarzania nowych karibónylopod- stawionych l-soilfonyloibenzimidazoli o ogólnym 35 wzorze 1, w Ikitórym R oznacza grupe alkilowa za- # wierajaca 1—4 atomy wegla, grupe cykloaikilowa zawierajaca 5—7 atomów wegla, girupe tienylowa, lub grupe o wzorze —NR3R4, w którym R» i Ba oznaczaja niezaleznie grupy alkilowe zawierajace 40 1—3 atomy wegla, Ri oznacza atom wodoru, R* oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca i—4 atomy wegla, grupe fenylowa lub groipe chlo- rowcofenylowa, Z oznacza atom tlenu, przy czym podstawnik o wzorze 3 znajduje sie w pozycji 5 45 lub 6 a n oznacza lkabe 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, i n ma¬ ja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z chlorkiem sulffonyly o wzorze ogólnym RSOjCl, w którym R ma wyzej podane znaczenie. 50 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-amino-5(6)-benzoilobenzimidazol poddaje sie reak¬ cji z trójetyloamiina i chlorkiem dwuimetylosoilfa- mylu i otrzymuje sie ln/N,N-dwumetyloaminosiil- fonylo/-2-amino-6-benzoilobenzimidazol. 55 3. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze 2-amino-5(6)-benzoilobenzimidazol poddaje sie re¬ akcji z wodorkiem sodowym i chlorkiem izopro- pylosulfonylu i otrzymuje sie 1-izopropylosulfo- nylo-2-amiino-i6-!benzoilc43enzim!idaizoL 60 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-amino-5(6)-butyrylobenzimidazol poddaje sie re¬ akcji z trójetyloamina i chlorkiem dwiumetylosoil- famylu i otrzymuje sie l-/N,N-dwumetyloamino- sulfonylo/-2-aminoH5(6)-butyrylobenzimijiazol.196 947 N« S02R NHR.Wzór 1 mcJhOc^nh, Wzór 2 /z R,-lc Wzór 3 O R2-C^-NH2 NH2 Wzór 4 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, zam. 28/80 Cena 45 zl PL PL PL

Claims (4)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sfposólb wytwarzania nowych karibónylopod- stawionych l-soilfonyloibenzimidazoli o ogólnym 35 wzorze 1, w Ikitórym R oznacza grupe alkilowa za- # wierajaca 1—4 atomy wegla, grupe cykloaikilowa zawierajaca 5—7 atomów wegla, girupe tienylowa, lub grupe o wzorze —NR3R4, w którym R» i Ba oznaczaja niezaleznie grupy alkilowe zawierajace 40 1—3 atomy wegla, Ri oznacza atom wodoru, R* oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca i—4 atomy wegla, grupe fenylowa lub groipe chlo- rowcofenylowa, Z oznacza atom tlenu, przy czym podstawnik o wzorze 3 znajduje sie w pozycji 5 45 lub 6 a n oznacza lkabe 1, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R, i n ma¬ ja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z chlorkiem sulffonyly o wzorze ogólnym RSOjCl, w którym R ma wyzej podane znaczenie. 50
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-amino-5(6)-benzoilobenzimidazol poddaje sie reak¬ cji z trójetyloamiina i chlorkiem dwuimetylosoilfa- mylu i otrzymuje sie ln/N,N-dwumetyloaminosiil- fonylo/-2-amino-6-benzoilobenzimidazol. 55
3. Sposób wedlug zaistrz. 1, znamienny tym, ze 2-amino-5(6)-benzoilobenzimidazol poddaje sie re¬ akcji z wodorkiem sodowym i chlorkiem izopro- pylosulfonylu i otrzymuje sie 1-izopropylosulfo- nylo-2-amiino-i6-!benzoilc43enzim!idaizoL 60
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-amino-5(6)-butyrylobenzimidazol poddaje sie re¬ akcji z trójetyloamina i chlorkiem dwiumetylosoil- famylu i otrzymuje sie l-/N,N-dwumetyloamino- sulfonylo/-2-aminoH5(6)-butyrylobenzimijiazol.196 947 N« S02R NHR. Wzór 1 mcJhOc^nh, Wzór 2 /z R,-lc Wzór 3 O R2-C^-NH2 NH2 Wzór 4 Drukarnia Narodowa, Zaklad Nr 6, zam. 28/80 Cena 45 zl PL PL PL
PL1976192018A 1975-08-28 1976-08-26 Sposob wytwarzania nowych karbonylopodstawionych 1-sulfonylobenzimidazoli PL106947B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60841575A 1975-08-28 1975-08-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL106947B1 true PL106947B1 (pl) 1980-01-31

Family

ID=24436401

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976209626A PL115117B1 (en) 1975-08-28 1976-08-26 Method of manufacture of novel carbonyl substituted 1-sulfonylobenzimidazoles
PL1976218028A PL112910B1 (en) 1975-08-28 1976-08-26 Process for preparing novel derivatives of 1-sulfonylobenzimidazole
PL1976192018A PL106947B1 (pl) 1975-08-28 1976-08-26 Sposob wytwarzania nowych karbonylopodstawionych 1-sulfonylobenzimidazoli
PL1976209627A PL110145B1 (en) 1975-08-28 1976-08-26 Method of producing new derivatives of 1-sulfonylobenzimidazole

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976209626A PL115117B1 (en) 1975-08-28 1976-08-26 Method of manufacture of novel carbonyl substituted 1-sulfonylobenzimidazoles
PL1976218028A PL112910B1 (en) 1975-08-28 1976-08-26 Process for preparing novel derivatives of 1-sulfonylobenzimidazole

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976209627A PL110145B1 (en) 1975-08-28 1976-08-26 Method of producing new derivatives of 1-sulfonylobenzimidazole

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4118742A (pl)
JP (4) JPS5633392B2 (pl)
AR (4) AR219284A1 (pl)
AT (1) AT360005B (pl)
AU (1) AU502756B2 (pl)
BE (1) BE845641A (pl)
BG (1) BG27548A3 (pl)
CA (1) CA1064501A (pl)
CH (8) CH626612A5 (pl)
DD (1) DD126518A5 (pl)
DE (1) DE2638551A1 (pl)
DK (1) DK154764C (pl)
ES (5) ES451018A1 (pl)
FR (1) FR2321883A1 (pl)
GB (1) GB1562812A (pl)
GR (1) GR61627B (pl)
HU (1) HU173988B (pl)
IE (1) IE43531B1 (pl)
IL (1) IL50292A (pl)
MX (1) MX3654E (pl)
NL (1) NL7609414A (pl)
NZ (1) NZ181789A (pl)
PL (4) PL115117B1 (pl)
PT (1) PT65486B (pl)
RO (5) RO78125A (pl)
SU (9) SU691089A3 (pl)
YU (2) YU203476A (pl)
ZA (1) ZA765142B (pl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4191832A (en) * 1979-03-12 1980-03-04 Eli Lilly And Company Separation of syn and anti oximes of 1-sulfonyl-2-aminobenzimidazoles
CA1178889A (en) * 1980-08-28 1984-12-04 Kenneth S. Su Intranasal formulation
FR2521141A1 (fr) * 1982-02-09 1983-08-12 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux derives du cyano-2 benzimidazole, leur preparation et leur utilisation comme fongicides
IL68297A (en) * 1982-04-08 1986-09-30 Lilly Co Eli Process for removing 1-sulfonyl groups from 2-amino-5(6)-substituted benzimidazoles
US4434288A (en) * 1982-04-08 1984-02-28 Eli Lilly And Company Preparation of substituted 1-thiazinyl or 1-thiazolyl-2-aminobenzimidazoles
US4463181A (en) * 1982-04-08 1984-07-31 Eli Lilly And Company Process for removing sulfonyl groups from benzimidazole isomers
US4420479A (en) * 1982-04-08 1983-12-13 Eli Lilly And Company Olefinic benzimidazoles, formulations, and antiviral methods
US4629811A (en) * 1982-05-03 1986-12-16 Eli Lilly And Company 3-sulfonylamino-4-aminobenzophenone derivatives
US4645861A (en) * 1982-05-03 1987-02-24 Eli Lilly And Company 3-sulfonylamino-4-amino phenyl acyl derivatives
US4483986A (en) * 1982-05-03 1984-11-20 Eli Lilly And Company 4-Nitrobenzophenone compounds
US4492708A (en) * 1982-09-27 1985-01-08 Eli Lilly And Company Antiviral benzimidazoles
US4501921A (en) * 1982-11-18 1985-02-26 Eli Lilly And Company Synthesis of alkylidene intermediates
US4435418A (en) * 1982-12-13 1984-03-06 Smithkline Beckman Corporation 5-Phenylethenylbenzimidazoles
JPS62196293U (pl) * 1986-06-03 1987-12-14
CA1339133C (en) * 1987-03-13 1997-07-29 Rikuo Nasu Imidazole compounds and biocidal composition comprising the same for controlling harmful organisms
JPS6410894A (en) * 1987-06-30 1989-01-13 Nitto Koji Kk Burying propulsion correcting method and device for propulsive pipe for burying hume pipe
US5545653A (en) * 1995-06-07 1996-08-13 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
AU7715198A (en) * 1997-06-04 1998-12-21 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
US6358971B1 (en) 1998-05-20 2002-03-19 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
US7470723B2 (en) * 2003-03-05 2008-12-30 Celgene Corporation Diphenylethylene compounds and uses thereof
US8287843B2 (en) * 2003-06-23 2012-10-16 Colgate-Palmolive Company Antiplaque oral care compositions
SG144809A1 (en) 2007-01-11 2008-08-28 Millipore U K Ltd Benzimidazole compounds and their use as chromatographic ligands
AU2019324089B2 (en) 2018-08-21 2024-06-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic heteroaromatic ring derivative

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1170737A (en) * 1964-05-27 1969-11-12 Fisons Pest Control Ltd Substituted Benzimadazoles and their use as Acaricides
US3682952A (en) * 1964-08-04 1972-08-08 Smith Kline French Lab 5(6)-n-butyl-2-carbomethoxy-benzimidazole
DE2034643A1 (de) * 1970-03-06 1971-09-16 Deutsche Akademie der Wissenschaften zu Berlin, χ 1199 Berlin Verfahren zur Herstellung von virustatisch wirksamen p-N-Methylnitrosaminophenyl-Verbindungen
BE795099A (fr) * 1972-02-09 1973-08-07 Bayer Ag Nouvelles 1-acyl-3-aminosulfonyl-2-imino-benzimidazolines, leur procede de preparation et leur application comme fongicides
BE795098A (fr) * 1972-02-09 1973-08-07 Bayer Ag Nouveaux 1-aminosulfonyl-2-amino-benzimidazoles, leur procede de preparation et leur application comme fongicides

Also Published As

Publication number Publication date
ES461644A1 (es) 1978-06-16
GB1562812A (en) 1980-03-19
SU727142A3 (ru) 1980-04-05
MX3654E (es) 1981-04-14
CH631447A5 (de) 1982-08-13
JPS57112392A (en) 1982-07-13
CH627748A5 (de) 1982-01-29
ATA636376A (de) 1980-05-15
SU730301A3 (ru) 1980-04-25
AU502756B2 (en) 1979-08-09
FR2321883B1 (pl) 1978-11-17
YU203476A (en) 1982-08-31
ES461642A1 (es) 1978-06-16
DD126518A5 (pl) 1977-07-20
CH627753A5 (de) 1982-01-29
GR61627B (en) 1978-12-04
IL50292A0 (en) 1976-10-31
DK154764B (da) 1988-12-19
PT65486B (en) 1978-03-24
CH627455A5 (de) 1982-01-15
SU679140A3 (ru) 1979-08-05
AR221037A1 (es) 1980-12-30
RO78123A (ro) 1982-02-01
RO78125A (ro) 1982-10-26
JPS5823876B2 (ja) 1983-05-18
JPS591712B2 (ja) 1984-01-13
PT65486A (en) 1976-09-01
ES461641A1 (es) 1978-07-16
JPS5633392B2 (pl) 1981-08-03
SU919593A3 (ru) 1982-04-07
ES451018A1 (es) 1977-11-16
AR221701A1 (es) 1981-03-13
IE43531B1 (en) 1981-03-25
SU784767A3 (ru) 1980-11-30
SU884570A3 (ru) 1981-11-23
JPS52148074A (pl) 1977-12-08
BE845641A (fr) 1977-02-28
AR219284A1 (es) 1980-08-15
FR2321883A1 (fr) 1977-03-25
CH628035A5 (de) 1982-02-15
SU730300A3 (ru) 1980-04-25
AR220344A1 (es) 1980-10-31
RO78122A (ro) 1982-02-01
CH626612A5 (pl) 1981-11-30
DK154764C (da) 1989-05-29
ZA765142B (en) 1978-04-26
PL115117B1 (en) 1981-03-31
RO72313A (ro) 1982-09-09
IE43531L (en) 1977-02-28
DE2638551A1 (de) 1977-03-10
PL112910B1 (en) 1980-11-29
SU691089A3 (ru) 1979-10-05
JPS57112388A (en) 1982-07-13
CH630376A5 (de) 1982-06-15
CH630917A5 (de) 1982-07-15
HU173988B (hu) 1979-10-28
DE2638551C2 (pl) 1989-06-15
JPS57112389A (en) 1982-07-13
NL7609414A (nl) 1977-03-02
RO78124A (ro) 1982-02-01
US4118742A (en) 1978-10-03
YU39077A (en) 1982-10-31
SU685151A3 (ru) 1979-09-05
ES461643A1 (es) 1978-06-16
PL110145B1 (en) 1980-07-31
DK386076A (da) 1977-03-01
CA1064501A (en) 1979-10-16
NZ181789A (en) 1979-01-11
IL50292A (en) 1980-12-31
AU1698276A (en) 1978-02-23
AT360005B (de) 1980-12-10
BG27548A3 (en) 1979-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL106947B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych karbonylopodstawionych 1-sulfonylobenzimidazoli
Elslager et al. Folate antagonists. 20. Synthesis and antitumor and antimalarial properties of trimetrexate and related 6-[(phenylamino) methyl]-2, 4-quinazolinediamines
US6894068B2 (en) Substituted benzimidazoles as non-nucleoside inhibitors of reverse transcriptase
FI60010C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-bensotiadiazoler
Andrzejewska et al. Polyhalogenobenzimidazoles: synthesis and their inhibitory activity against casein kinases
NZ526250A (en) Substituted 2-anilino-benzimidazoles and the use thereof as NHE-inhibitors
CA1076582A (en) Antiviral thiazolinyl or thiazinyl ketobenzimidazoles
Senda et al. Pyrimidine derivatives and related compounds. 15. Synthesis and analgetic and antiinflammatory activities of 1, 3-substituted 5-amino-6-methyluracil derivatives
AU626541B2 (en) Anti-tumour agents
US4118573A (en) Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
FI85273B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrimidinderivat.
CA1279647C (en) 2-(4-pyridylaminomethyl)-benzimidazole derivatives having antivirus activity
Akerblom et al. Nitrofuryltriazole derivatives as potential urinary tract antibacterial agents
Otmar et al. Synthesis and antiproliferative activity of 2, 6-diamino-9-benzyl-9-deazapurine and related compounds
US4288595A (en) 7-(Substituted)-7H-pyrrolo[3,2-f]quinazoline-1,3-diamines
Wolf et al. Benzotriazines. I. A new series of compounds having antimalarial activity
US4338315A (en) Antiviral method employing thiazinyl benzimidazole derivatives
US4293558A (en) Antiviral thiazolinyl benzimidazoles and derivatives
US4581349A (en) Certain benzodiimidazoles and their use as radiation sensitizers
US4243813A (en) Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
US4196125A (en) Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
IL24192A (en) 1-phenylsulfonyl-2-benzimidazolinones and 1-phenylsulfonyl-2-benzimidazolinethiones and process for their preparation
KR800001219B1 (ko) 티아졸리닐 케토벤즈 이미다졸 및 이의 유도체의 제조방법
US4194004A (en) Substituted benzenesulphonic acid esters, processes for their preparation and their use as medicaments
Hope et al. The action of sulphur monochloride on aromatic primary amines: the Herz reaction