PL115117B1 - Method of manufacture of novel carbonyl substituted 1-sulfonylobenzimidazoles - Google Patents

Method of manufacture of novel carbonyl substituted 1-sulfonylobenzimidazoles Download PDF

Info

Publication number
PL115117B1
PL115117B1 PL1976209626A PL20962676A PL115117B1 PL 115117 B1 PL115117 B1 PL 115117B1 PL 1976209626 A PL1976209626 A PL 1976209626A PL 20962676 A PL20962676 A PL 20962676A PL 115117 B1 PL115117 B1 PL 115117B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
amino
reacted
preparation
Prior art date
Application number
PL1976209626A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL115117B1 publication Critical patent/PL115117B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04Five-membered rings
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12Antivirals
    • A61P31/14Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02ATECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, karbonylopodstawionych 1-sulfonylo- benziimidazoli o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla lub grupe o wzorze —NR3R4, w którym R3 i R4 oznaczaja niezaleznie grupy alkilowe za¬ wierajace 1—3 atomy wegla, Ri oznacza atom wo¬ doru, grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomy we¬ gla, grupe fenylowa lub grupe chlorowcofenylo- wa, Z oznacza grupe hydraksykninowa, hydrazo- nowa, tiokarbamylohydrazonowa, karboksymetoksy- iminowa, metoiksykarbonylohydrazonowa, etoksy- karibonylohydrazonowa lub grupe karbamylohydra- zonowa, przy czym podstawnik o wzorze 2, znaj¬ duje sie w pozycji 5 lub 6. Zwiazki te hamuja rozwój wirusów, zwlaszcza rhinowirusów, wiru¬ sów poliomyelitis oraz wirusów coxsackie, ECHO i Mengo, przy czym posiadaja one korzystniejsze wlasciwosci niz zwiazki znane, np. z polskiego opi¬ su patentowego nr 97 785.Zakres wystepowania schorzen górnych dróg od¬ dechowych powodowanych przez wirusy jest og¬ romny. Stwierdzono, ze w samych Stanach Zjed¬ noczonych wystepuje miliard przypadków zacho¬ rowan rocznie. Badania przeprowadzone w Anglii [Tyrell i Bynos, Lancet 76 (1966)] wykazaly, ze 74% osób chorujacych na grype zostalo zakazo¬ nych rihinowirusami. Jak dotychczas stwierdzono, wiruis ten ma co najmniej 80 odmian, co powo¬ duje, ze opracowanie skutecznej szczepionki nie 2 jest biozliwe i dlatego zastosowanie chomoterapii moze odniesc pozadany skutek.Przydatnosc zwiazków chemicznych do hamowa¬ nia rozwoju wirusów „in vitro" mozna latwo 5 stwierdzic za pomoca próby tlumienia wzrostu ly- sinek wirusowych, podobnie jak to opisal Simi- noff (Applied Miorobiology, 9 (1), 66 1961).Niektóre l-dwunie^yloaminosulfonylo-2-aimino- foenzimidazole o wlasciwosciach przeciwgrzybo- 10 wych opisano w oipisie Sit. Zjedn. Am. nr 3 853 908.Sposób wytwarzania nowych karbonylopodsta¬ wionych l-sul£onylobenzimidazoli o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na reakcji 15 1-sulfonylobenzimidazolu o ogólnym wzonze 3, w którym Ri i R maja wyzej podane znaczenie, z podstawiona amina, tiosemikanbazydem, semikar- bazydem, hydrazonem lub z podstawionymi hydra¬ zonem. 20 W opisie zastosowano nastepujace terminy i ok¬ reslenia.Okreslenie „grupa alkilowa zawierajaca 1—4 a- tomy wegla" oznacza rodniki weglowodorów ali¬ fatycznych o lancuchach prostych lub rozgalezio- 25 nych takie jak grupa metylowa, etylowa, izopro¬ pylowe, butyiowa, izobutylowa, Il-rz.-butylowa i Ill-rz.-foutylowa. Okresleniie to obejmuje równiez termin „grupy alkilowe zawierajace 1—3 atomy wegla". 30 Okreslenie „chlorowcofenyl" oznacza jedmopod- 1151173 115117 4 stawione w którejkolwiek pozycji grupy chloro- lub briomo-fenylowe.Substratem poddawanym reakcji, jest 1-sulfo- nyloibenzimidazol nazywany dalej sulfonylobenzi- midazolem. Zwiazek ten otrzymuje sie w reakcji benzymidazolu z chlorkiem sulfcnylu.W wyniku reakcji tautomerycznego benzimida- zolu, czyli zawierajacego atom wodoru przy do¬ wolnym atomie azotu i chlorku sulfonylu otrzy¬ muje sie z reguly mieszanine izomerów sulfonylo- benzimidazolu podstawionego w pozycjach 5 lub 6, w stosunku 1:1. Izomery rozdziela sie metoda chromatografii kolumnowej, badz na drodze kry¬ stalizacji frakcjonowanej. Zwyikle z roztworu za¬ wierajacego mieszanine izomerów pierwszy kry¬ stalizuje izomer z podstawnikiem w pozycji 6.Izomery mozna ¦ identyfikowac porównujac wid¬ ma magnetyczne rezonansu protonów fenylowych w zakresie od 7,0 do 8,3 ppm.Szczególnie odpowiednimi substratami do wy¬ twarzania wyjsciowych benziimidazoli sa estry ety¬ lowe kwasu benzimidazolokaTiboksylowego-5<6) podstawionego w pozycji 2, poniewaz funkcja es¬ trowa latwo reaguje tworzac inne produkty po¬ srednie które mozna przeksztalcic sposobem we¬ dlug wynalazku.Sposobem wedlug wynalazku pochodna 5(6)-for- mylowa o ogólnym wzorze 3 przeksztalca sie w pochodna 5<6)-hyidro,ksyiminometylenowa, 5(6)-hy- drazonometylenowa, 5(6)-«tioikairbamyloihydirazono- metylenowa, 5<6)-kariboksymetoksyiiminometyleno- wa, 5{6)-metoksykaribonylahydraz'onometylenowa, 5(6)^etoksyfka]ibonyilohydrazonometylen'owa lub 5(6)- -karbonylohydrazonometylenowa w reakcji z pod¬ stawiona amina, hydrazonem, tiosemdikarfoazydem, semikarbazydem, lub podstawionym hydrazonem.Reakcje te prowadzi sie w zwykly sposób dzie¬ ki duzej reaktywnosci grupy aldehydowej.Sulfonylo^5<6)^ketoibenzimidazole, w których Z oznacza atom tlenu otrzymuje sie w reakcji odpo¬ wiednich 5(6)-iketobenzimidazoli z chlorkiem sul¬ fonylu. Wyjsciowy ketobenzimidazol mozna otrzy¬ mac znanymi metodami stosowanymi w syntezie benzimidazoli z odpowiedniej keto-o-fenylenodwu- aminy.W belgijskim opasie patentowym nr ^3 791 opi¬ sano sposób otrzymywania keto-o-fenylenodwuaimm o wzorze 4, ^ którym R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, cyikloalkilowa lub grupe fenylowa ewen¬ tualnie podstawiona chlorowcem, nizsza grupe al¬ kilowa lub nizsza grupe alkoksylowa. W procesie tym stosuje sie amonolize i/ redukcje 4-chlorow- co-3-nitrofenyloketonu, który uzyskuje sie w re¬ akcji Friedel-Crafts'a jednym z dwóch sposobów: (1) ,przez reakcje chlorku 4-ohlorowco-3-nitroben- zoilu z odpowiednim weglowodorem lub (2) przez reaikcje chiorowcobenzenu z odpowiednim chlor¬ kiem kwasowym i nastepnie nitrowanie pierscie¬ nia aromatycznego. Alternatywnie, ketobenzimida- zole wytwarza sie z acetanilidu przez acylowanie metoda Friedela-Crafts'a za pomoca pochodnej kwasu alkanokariboksylowego o 2—8 atomach we¬ gla. Otrzymany 4-ketoacetanilid poddaje sie ni¬ trowaniu uzyskujac 2-nitro-4-ketoacetanilid.Nastepnie w wyniku hydrolizy otrzymuje sie 2- 10 15 20 25 30 35 40 50 55 -nitno-4-ketóaniliine, która po katalitycznym uwo¬ dornieniu przeksztalca sie w 4-keto-OHfenyleno- dwuamine. Ten ostatni zwiazek w wyniku cykli- zacji przeksztalca sie w odpowiedni 5(6)-ketoben- zimidazol podstawiony w pozycji 2. Nastepujacy przyklad ilustruje sposób otrzymywania sulfony- lo-i5(6)-ketoibenzimidazoilu. Substratem jest 4-pro- pionyloacetanilid, który nitruje sie w 'temperatu¬ rze 0°C otrzymujac 2-nitro-4-propionyloacetanilid.Acetanilid poddaje sie hydrolizie i nastepnie kata¬ litycznemu uwodornieniu otrzymujac 4-propionylo- -Onfenylenodwuamine, która poddaje sie reakcji z bromkiem cyjanu, uzyskujac 2-amino-i5(6)^propio- nylobenzimidazol.Propionylobenzimidazol poddaje sie reakcji z chlorkiem dwumetylosulfamylu i wytwarza sie l-N,NHdwumeityioammOiSulfonylo/-2-amino-5i(6)-pro- pionyloibenzimidazol. Podoibnie jak w przypadku formylowej pochodnej sulfonylobenzimidazolu, sul- fonylo-5(6)Hketobenzimidazole poddaje sie nastep¬ nie reakcji z hydrazyna, semikanbazydem, tiose- mikarbazydem lub hydroksyamina, otrzymujac ich hydrazony, semikambazony, tioseemikanbazony, ok¬ symy lub inne pochodne. Jednakze kanbonylowa grupa ketonowa jest mniej reaktywna niz grupa aldehydowa. Grupe ketonowa mozna uaktywnic przez profanowanie sulfonyloibenzimidazolu w sro¬ dowisku kwasnym w wyniku czego latwiej two¬ rzy sie podwójne wiazanie miedzy atomem wegla i azotu.Grupy funkcyjne zawierajace atom azotu naz¬ wane sa stosownie do reagenta karbonylowego, z którego pochodza, jak na przyifclad: reagent karibonylowy hydroksylamina hydrazyna semikaribazyd tiosemikarbazyd karboksymetoksyamina etoiksykarbonylohydra- zyna nazwa grupy zawiera¬ jacej atom azotu grupa hydrioksyiminowa grupa hydrazonowa grupa karbamylohydra- zonowa grupa tiokarbazylohy- drazonowa grupa karjboksyetoksy- iminowa grupa metoksykanbony- lohydrazonowa 65 Sposród zwiazków o wzorze 3 korzystne sa ta¬ kie sulfonylobenzdmidaziole, w których R oznacza grupe izopropylowa' lub dwumetyloaminow, a Ri oznacza grupe fenylowa, atom wodoru, grupe pro¬ pylowa lub p-ohlorofenylowa.Przykladami korzystnych zwiazków o wzorze 1 i korzystnych pochodnych formylowych o wzorze 1 sa: l-/N,N-«dwumety'loaminosulfonyio/-2-amino-5(6)- -a-hydroksyimiino^H(Morobenzyloy!benzimidazol/, l-/N,N-dwumetyloaimtinosulfonyW^ -antiokaribamylohydrazonobenzylo/fo^ 1-izopropylosulfonylo-2-amjin-o^i5<6)-«Hhy!droksy- immometyilo/-.beoziimidazol, l-/N,N^wumetyiloaminosulfonylo/-2-amino-5<6)- -a-ihydrozonometyio/benzimidazol, 1VN^-dwumetyloaminosulfonylo/-2^amino-5i(6)- -a^tóokarbamyiohydrazonometylo/ben^ Zwiazki o wzorze 1 wykazuja aktywnosc prze-115117 6 ciwwirusowa o szerokim zakresie dzialania. Ich szczególna skutecznosc polega nie tylko na hamo¬ waniu rozwoju takich wirusów jajk wirusy echo, Mengo, Coxsackie (A9, 21, D5), poliomyelitis (typ I, II, III) lub rhkiowirusów (25 odmian), lecz tak¬ ze na hamowaniu rozwoju róznych typów wiru¬ sów grypy, wlaczajac w to takie odmiany jak Ann, Arber, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr- a i Taylor C (tyipy A i B).Zdolnosc zwiazków o wzorze 1 do hamowania rozwoju wirusów „in vitro" mozna latwo stwier¬ dzic w tescie tlumienia wzrostu lysineik wiruso¬ wych podobnie jak to opisal Sinlinoff (Applied Microbiology, 9(1), 66, 1961). Ponizej opisano szcze¬ gólowo wlasciwe testy. Zwiazki o wzorze 1 bada¬ ne nastepujacymi metodami.Komórki nerkowe koczikodana (BSC-1) lub ko¬ mórki Hela (5—3) hodowane w kolbach Falcona o pojemnosci 25 ml w temperaturze 37°C w po¬ zywce 199 z dodatkiem 5°/o zdazaktywowanej plo¬ dowej surowicy bydlecej (FBS), penicyliny w ilos¬ ci 150 jednostek/l ml i streptomycyny w ilosci 150 ng/ml. Po wytworzeniu sie w wyniku pola¬ czenia jednorzednej warstwy, ciekla pozywke u- sundeto i do kazdej kolby dodano 0,3 ml odpo¬ wiednio rozcienczonego wirusa (typu echo, Mengo, Coxsackie, poliomyelitis lub rhinowiiruisa).Po absorpcji trwajacej 1 godzine i przebiegaja¬ cej w temperaturze pokojowej, powierzchnie za¬ kazonych wirusem komórek pokryto pozywka skla¬ dajaca sie z 1 czesci l°/o Ionagaru Numer 2 i 1 czesci pozywki 199 o podwójnym stezeniu, zawie¬ rajacej FBS, penicyline i streptomycyne. Pozyw¬ ka zawierala lek w stezeniach: 100, 50, 25, 12, 6, 3 i 0 |xg/ml. Kolbe nie zawierajaca leku traktowa¬ no w badaniach jako próbe porównawcza.Podstawowe roztwory sulfonylowych pochod¬ nych benzimidazoli przygotowano, stosujac roz¬ cienczanie dwumetylosulfotlenkieni do stezenia 10-2 g(/lmi. Kolby inkubowano w temperaturze ?7°C w ciagu 72 godzin w przypadkach stosowa¬ nia wirusów typu poliomyelitis, Goxsackie, echo i Mengo, oraz w ciagu 120 godzin w temperaturze 32°C w przypadku stosowania rhinowirusów. Ly- siniki obserwowano na tych obszarach, które zo¬ staly zarazone wirusem i na których wirus roz¬ mnazal sie w komórkach. Do kazdej kolby doda¬ no 10°/o roztwór formaliny i 2% roztwór octanu sodowego, w celu zdezaktywowania wirusa i przy¬ twierdzenia warstwy komórek do powierzchni kol¬ by.Lysinlki wirusa, niezaleznie od wielkosci, liczono po zabarwieniu komórek fioletem krystalicznym.Liczbe lysineik w danej kolbie porównywano z ich liczba w kolbie porównawczej, odpowiednio dla kazdego stezenia leku. Aktywnosc badanego zwiaz¬ ku okreslono jako procent zmniejszenia sie licz¬ by lysineik lub procent hamowania. Alternatyw¬ nie, jako miare aktywnosci przyjmowano stezenie 30 leku okreslone symbolem I50 oznaczajace 50% ha¬ mowania tworzenia sie lysinek. 15 20 25 Tablica I Hamowanie wzrostu lysinek wirusa poliomyelitis typ I za pomoca l^sulfonyilopodstawionych 2-amino-6(6)ipodstawionychjbenEimidazoli j (Numer iprzyikladu I II III V Vii . VII IV VIII VIII IX XI XII X XIII XIV Rodzaj izomeru '5(6) S(6) '5(6) 6 6 '5(6) i5(6) 5 6 5(6) 15(6) 5(6) 6(6) 6 '6(6) Stezenie leku w fig/ml 100 100 toksyczny 100 100 100 100 ,100 toksyczny nieznacz¬ nie toksy¬ czny toksyczny 100 toksyczny toksyczny 100 100 50 100 97 100 100 100 100 100 toksyczny 100 toksyczny 100 umiarko¬ wanie toksyczny nieznacz¬ nie tok¬ syczny 100 100 215 100 87 100 100 • 100 33 '94 toksyczny 100 nieznacz¬ nie tok¬ syczny 100 nieznacz¬ nie tok¬ syczny 100 93 91 12 100 59 100 1O0 95 0 66 100 100 100 100 100 100 67 72 6 100 137 99 100 86 0 30 100 100 100 100 95 100 18 53 3 100 24 83 100 i51 0 16 100 100 100 100 66 100 0 34 1,5 81 0 47 641 17 '- ° 0 100 .100 100 97 23 76 0. 35 0,75 15 0 25 24 ,6 0 0 100 100 100 51 19 ,35 0 22 M s (fi •5?7 115117 8 Wyniki przedstawione w odniesieniu do hamo¬ wania wzrostu wirusa poliomyelitis typu I, ze wzgledu na to, ze wirus ten jest latwy w hodowli i za jego pomoca uzyskuje sie logiczne wyniki badan. Jednakze aktywnosc zwiazków o wzorze 1 okreslono przeciwko innym kulturom wirusów takich jak Coxsackie (A9, A21, B5), echo 9 (szcza¬ py 1—4), Mengo, rhinowirusy (25 szczepów) i po¬ liomyelitis (typy I, II, III).Wyniki badan róznych sulfonylowych pochod¬ nych benzimidazolu przedstawiono w tablicy I.W kolumnie pierwszej tablicy I podano numery przykladu, w którym wytwarza sie badany zwia¬ zek, w koluimnde drugiej podano izomer w polo¬ zeniu 5<6) oclpowiedniego benzimidazolu, zas w kolumnach od trzeciej do dziesiatej podano pro¬ cent zmniejszenia liczby lysinek wirusa przy ste¬ zeniu leku w zakresie 0,75—100 |mg/ml.Jak wspomniano, zwiazki o wzorze 1 wykazu¬ ja korzystniejsze wlasciwosci niz znane zwiazki o dzialaniu przeciwwirusowym. Dla porównania w tablicy II przedstawiono aktywnosc typowego zwiazku o wzorze 1, takiego jak 1-izopropylosul- fonylo^2-aniMo-5(6)-a-hydroksyiminobenzylo/benzi- midazol (zwiazek z przykladu IX) oraz aktywnosc zwiazków znanych, oznaczonych jako zwiazki A, B i C. Zwiazkiem A jest chlorowodorek D-[-/-2-/a-hy- droiksybenEylo/benzimidazolu (nazywany takze HBB).Zwiazkiem B jest chlorowodorek guanidyny, j Zwiazkiem C jest ester etylowy kwasu 1-dwu- metyloammosuifonylo-2-amino-5(6)-ibenzimidazol- octowego. Zwiazki A i B sa typowymi srodkami przecdwwiruisowymi. Zwiazek C jest znany z pol¬ skiego opisu patentowego nr 97 785.Z porównania danych przedstawionych w tabli¬ cy II widac, ze nowe zwiazki posiadaja korzyst¬ niejsze wlasciwosci niz zwiazki znane ze stanu te¬ chniki.Sulifonyloberizimidazole badano zarówno w po¬ staci czystych zwiazków jak i w postaci miesza¬ niny izomerycznej. Obydwa izomery hamuja wzrost wirusów, jednakze izomer 6 wykazuje zwykle wie¬ ksza aktywnosc niz izomer 5. 15 25 35 40 Zwiazki o wzorze 1 sa przydatne do hamowa¬ nia wzrostu szeregu wirusów po dodaniu do po¬ zywki, w której to wirusy wzrastaja. Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w roztworze wodnym, korzystnie z dodatkiem srodka powierzchniowo czynnego w celu odkazenia powierzchni, na któ¬ rych wystepuja -wirusy poliomyelitis, Coxsackie, rhinowirusy oraz inne. Do powierzchni takich na¬ leza miedzy innymi szklane naczynia szpitalne, po¬ wierzchnie robocze szpitali i podobne powierzch¬ nie w pomieszczeniach, w, których przygotowuje sie pozywienie.Ludziom i zwierzetom cieplokrwistym omawia¬ ne zwiazki mozna podawac doustnie w dawkach 10-3 — 10_1 g na 1 kg wagi ciala. W razie po¬ trzeby podawanie mozna powtarzac okresowo.Zgodnie z przyjeta praktylka zwiazek przeciwwi¬ rusowy podaje sie co cztery do szesciu godzin.Zwiazki o wzorze 1 korzystnie stosuje sie w polaczeniu z jedna lub wiecej substancji pomoc¬ niczych, zaleznie od sposobu podawania. Tak wiec, w przypadku podawania doustnego, zwiazek ak¬ tywny miesza sie z takimi farmaceutycznymi roz¬ cienczalnikami i nosnikami jak laktoza, sacharo¬ za, maka skrobiowa, celuloza, talk, stearynian magnezowy, tlenek magnezowy, siarczan wapnio¬ wy, sproszkowana guma akacjowa, zelatyna, algi- nian sodowy, benzoesan sodowy i kwas stearyno¬ wy. Preparaty takie w celu ulatwienia podawa¬ nia mozna formowac w postaci tabletek lub za¬ mykanych kapsulek. Ponadto Omawiane zwiazki mozna podawac pozalejitowo. Zwiazki te mozna równiez mieszac z plynami i stosowac w postaci kropli do nosa lub w postaci aerozolu do nosa.Ponizsze przyklady ilustruja sposób otrzymywa¬ nia zwiazków o wzorze 1. Wyrazenie „m/e" uzy¬ ty przy charakteryzowaniu produktów,, oznacza stosunek masy do ladunku jonów w widmie ma¬ sowy. Zazwyczaj wartosci im/e odpowiadaja cie¬ zarem czasteczkowym glównych pików.Przyklad I. Mieszanine zawierajaca 0,268 g (0,001 mola) l-/N,N-dwumetylO'aminosulfonylo/-2- -amino-i5(6)-formylobenzimidazolu, 0,101 g (0,001 mola) trójetyloaminy, 0,069 g (0,001 mola) chlo- Tablica II Dane porównawcze hamowania wzrostu wirusa poliomyelitis typ I 1 Badany zwiazek zwiazek z przy¬ kladu IX zwiazek A zwiazek ' B zwiazek C Rodzaj izomeru . 6 — — 5(6) Stezenie leku w |JUg/ml 100, toksy¬ czny 1 1O0 100 100 ¦¦r.l.n.iJb.. I-I | -50 umiar¬ kowanie toksy¬ czny 88 99 77 25 100 63 0 57 12 100 20 0 44 6 100 6 0 3 3 | 1,5 100 0 0 0 95 0 0 0 0,75 36 0 0 0 | 0,35 — 0 ^~ 0,17 _ — — " 0,08 _ m — — " 1 O) I g £ 5 M £ § O) o %115117 9 10 rd-wodor/ku hydroksylaininy i 5 kropli wody, u- trzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwro¬ tna w ciagu 20 godzin.Ochlodzona mieszanine reakcyjna przesaczono otrzymujac 0,14 g l-/N,N-dwumetyloaminosulfony- lo/-2-ammoj5i(6)-hydroksyiminometylo/benzimidazo- lu. Przesacz wlano do 30 ml wody. Wodna mie¬ szanine ekstrahowano octanem etylu. Warstwe or¬ ganiczna przemyto woda i wysuszono (MgS04), na¬ stepnie octan etylu odparowano pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac dodatkowo 0,087 g oksymu.Wyniki analizy: dla CioHiaNsOaS — ciezar cza¬ steczkowy 263, ' obliczono: C — 42,55, H — 4,28, N — 24,81 znaleziono: C — 42,03, H — 5,31, N — 23,91.Przyklad II. Mieszanine zawierajaca 0,268 g l-/N,N-dwumeityloaminoisulifonylo/-2-amino-5(6)-for- mylobenzimidazolu, 20 ml alkoholu metylowego i 0,032 g hydrazyny utrzymywano w stanie wrze¬ nia przez okolo 16 godzin.Mieszanine reakcyjna odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem do 1/4 poczatkowej objetosci i pozostalosc wlano do 30 ml wody. Stracony pro¬ dukt wydzielono otrzymujac 0,080 g WiN,N-dwu- metyloaminosuifonylo/-2-amino-5<6)Hhydrazonoime- tylo/benzimidazolu. Wodny przesacz odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac dodatkowo 0,075 g pochodnej hydrazonowej o war¬ tosci „m/e" = 282.Przyklad III. Mieszanine zawierajaca 0,250 g l-/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-5(6)-for- mylobenzimidazoliu, 15 ml alkoholu metylowego i 0,070 g tiosemikarbazydu utrzymano w ciagu 3 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.Podczas ochladzania wytracil sie osad tiosemi- karbazonu w ilosci 0^170 g, który rekrystalizowa- no z mieszaniny alkoholu metylowego (6 ml) i chloroform (2 ml) otrzymujac 0,100 g l-/N,N^dwu- metyloaminosulfon3nlio/-2-1amino-i5((6)-itiokarbamyio- hydrazonometylenoibenzimidazolu o temperaturze topnienia 240—250°C z /rozkladem Wyniki analizy dla: C11H19N7O2S — ciezar cza¬ steczkowy 341 obliczono: C — 38,70, H — 4,43, N — 28,72 znaleziono: C — 38,87, H — 4,64, N — 28,57.Przyklad IV. Roztwór zawierajacy 0,536 g (0,002 mola) l-/N,N-dwumetyloammosulfonylo/-2- -amino-5(6)-formylobenzimidazolu, 4 ml alkoholu metylowego, 0,222 g semikanbazydu i 0,5 ml wo¬ dy utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Do oziebionej miesza¬ niny reakcyjnej dodano 2 ml alkoholu metylowe¬ go, nastepnie wydzielony produkt przemyto zim¬ nym alkoholem metylowym, otrzymujac 0,226 g semiikarbazonu.Polaczone roztwory pochodzace z przemycia od¬ parowano do malej objetosci pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc zadano nasyconym roz¬ tworem chlorku sodowego. Wodny roztwór wyek¬ strahowano chlorkiem metylu, ekstrakt przemyto woda oraz nasyconym roztworem chlorku sodo¬ wego i nastepnie wysuszono.Chlorek odparowano do suclha pod zmniejszo¬ nym cisnieneiim otrzymujac 0,16 g drugiego rzutu l-/N,NHdwuimetyloaminosulfonyio/^2-amino-l5(6)- 10 25 -karibamylohydrazonometylenobenzimidazolu o war¬ tosci m/e = 325.Przyklad V. Roztwór zawierajacy 0,423 g 1- -/N,N-dwuimetyloaminosulfonylo/-2^amino-'5(6)-ace- 5 tylobenzimidazolu i 0,300 g chlorowodorku hy¬ droksyloaminy w 60 ml alkoholu metylowego u- trzymywano w stanie wrzenia, pod chlodnica zwro¬ tna w ciagu 17 godzin.Roztwór zatezono do polowy pierwotnej obje¬ tosci stosujac do ogrzewania laznie parowa. Na¬ stepnie do pozostalosci dodano 30 ml roztworu bu¬ forowego (pH = 7,00). Wytracil sie osad, który od¬ filtrowano i wysuszono otrzymujac 0,318 g 1-/N,N- -dwumetyloaminosulionylo/-2-amino^5(6)-a-hydro- 15 ksyiminoetylo/benzimidazolu o temperaturze top¬ nienia 222—225°C (z rozkladem).Wyniki analizy dla: C11H15NSO3S — ciezar cza¬ steczkowy 297 obliczono: C — 44,43, H — 5,09, N — 23,55 20 znaleziono: C — 44,64, H — 4,96, N — 23,21.Przyklad VI. Roztwór zawierajacy 0,223 g 1- -/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-5(6)-ace- tylobenzimidazolu, 0,300 g tiosemikarbazydu i 1,5 ml 1 n kwasu solnego w 60 ml alkoholu metylo¬ wego utrzymano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16,5 godziny.Roztwór zatezono na lazni parowej i dodano 30 ml rozitworu buforowego osad odfiltrowano i wysuszano otrzymujac 0,360 g 30 l-/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-5<6)-/a- -tio/karbamylohydrazonoetyllo/ibenzimidazolu o tem¬ peraturze topnienia 230—235°C (z rozkladem).Wyniki analizy dla C12H17N7O4S2 — ciezar cza¬ steczkowy 355 35 obliczono: C — 40,55, H — 4,82, N — 27,59 znaleziono: C — 40,22, H — 4,50; N — 27,27.Przyklad VII. Roztwór zawierajacy 0,148 g (0,0005 mola) l-/N,LN-dwumetyloaminosulfonylo/-2- -amino-5(6)-propiionyloibenizimidazolu, 0,100 g (0,001 40 mola) tiosemikaribazydu i 0,5 ml In kwasu sol¬ nego w 20 ml alkoholu metylowego, utrzymywano w stanie wrzenia przez 17,5 godziny przy równo¬ czesnym mieszaniu.Roztwór zatezono na lazni parowej do polowy 45 pierwotnej objetosci, dodano nasftepnie równa obje¬ tosc wody i calosc pozostawiono do schlodzenia i wy¬ tracenia osadu. Otrzymano' 0,053 g l-/N,N-dwu- metyloaminosulfonylo/-2-amino-5<6)-i/-ajtiokar1ba- mylohydrazonopropylo/benzimidazolu o wartosci 50 m/e = 369.Przyklad VIII. Roztwór zawierajacy 0,172 g l-/N,N- -benzoilobenzimidazolu i 0,100 g chlorowodorku hy¬ droksyloaminy w 20 ml alkoholu metylowego u- 55 trzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 16 godzin.Mieszanine reakcyjna zatezono na lazni paro¬ wej do polowy objetosci poczatkowej i nastepnie dodano 10 ml roztworu buforowego dpH=7,0). Wy- 60 tracony osad odfiltrowano, otrzymujac 0,116 g 1-/iNjN-dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-5(6)-a- -hydroiksyiminobenzylo/-!benzimidazolu o tempera¬ turze topnienia 180—183°C.Wyniki analizy dla CjcH^NsO^S — ciezar cza- 65 steczifcowy 35911 obliczono: C — 53,47, H — 4,77, N — 19,49 znaleziono: C — 52,38, H — 5,13, N — 18,58.Przyklad IX. Roztwór zawierajacy 1,7 (0,005 mola) l-izoipr-0(pylosiilfionylo^2-amino-5(6)^benzoilo- benzimidazolu i 1 g chlorowodonku hydroksylo¬ aminy w 200 mi alkoholu metylowego utrzymy¬ wano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Mieszanine reakcyjna zatezono na lazni parowej do polowy objetosci poczatkowej i nastepnie dodano 100 ml roztworu buforowego (pH = 7,0).Po oziebieniu mieszaniny wytracil sie osad, któ¬ ry odfiltrowano, otrzymujac lr2 g 1-izopropylosul- fonylo-2-amino-5<6)H/-a-ihydiroksyiniiinobenzylo/- -benziimidazolu o wartosci m/e = 358 i jesli wy¬ odrebniono izomer 6 w postac mieszaniny syn- -anty, temperatura topnienia wynosila 110—130°C.Oryginalny produkt wytworzony w tym przykla¬ dzie jest mieszanina 4 izomerów w róznych pro¬ porcjach a zakres temperatury topnienia jeszcze szerszy i bez wiekszego znaczenia. Dlatego nie zo¬ stal okreslony.Wyniki analizy dla: C17H18N4O3S — ciezar cza¬ steczkowy 385, obliczono: C — 56,97, H — 5,06, N — 15,63 znaleziono: C — 56,67, H — 5,54, N — 15,25, Przyklad X. Sposobem podanym w przykla¬ dzie VIII, stosujac jako substraty 1,1 g (0,003 mo¬ la) 1-/N,N^dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-5<6)- -p-chloTObenzoilobenzimidazolu, 0,600 g chlorowo¬ donku hydroksyloaminy i 120 ml alkoholu mety¬ lowego, otrzymano 1,5 g l-/N,N-«dwumetyloaimino- sulfonylo/-2^mMo-5(6)-/anhydix)iksyiniinoHP^cMoro- benzylo/ibenzimidazoliu o wartosci m/e = 378.Produkt otrzymano w postaci piany dlatego oz¬ naczenie temperatury topnienia bylo niemozliwe.Pnzyklad XI. Roztwór zazerajacy 0,172 g 1-/N,Nndwunietyloamm'OsuMonylo/-2^amino-i5(6)- -ibenzoilobenzimidazolu, 0,100 g tiosemikarbazydu i 0,5 ml In kwasu. solnego w 20 ml alkoholu me¬ tylowego utrzymywano w ciagu 16 godzin w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna.Po oziebieniu wytracil sie tiosemikanbazon, któ¬ ry wydzielono otrzymujac 0,094 g l-/N,N-dwume- tyloammosulfonylo/-2^mino-(5(6)-tiiakarbamylohy- drazonoibenzylobenzimidazolu ó wartosci m/e = 417.Przyklad XII. W 300 ml wrzacego alkoholu etylowego rozpuszczono 3,2 g (0,0093 mola) 1-/N,N- -dwujmetyloaniinosulfenylo/-2-amin)0-i5(6)^benzoilo- benziimidiazolu i 1 g (0,0096 mola) etoksykarbony- lohydrazyny.Mieszanine ogrzewano na lazni parowej w cia¬ gu czterech godzin, dodana 1 ml stezonego kwa¬ su solnego i ogrzewano dalej w ciagu 10 godzin.Z mieszaniny reakcyjnej usunieto rozpuszczalnik stosujac zmniejszone cisnienie, nastepnie dodano 300 ml wody i pozostawiono na okres 19 godzin.Mieszanine reakcyjna poddano ekstrakcji octa¬ nem etylu, ekstrakt wysuszono i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,7 g l-/iN,N- -dwumetyloammosulfonylo/-2-amm ¦kairjbonylohydrazonobenzyto w po¬ staci piany. 115117 12 Wyniki analizy dla: C19H22N6O4S — ciezar cza¬ steczkowy 430, obliczono: C — 53,01, H — 5,15, N — 19,52 znaleziono: C — 52,82, H — 5,51, N — 18,44. 5 Przyklad XIII. Sposobem podanym w przy¬ kladzie XII, stosujac 3 g (0,00875 mola) 1-izopro- pylosulfonyilo-2-aminoH5i(6)Hbenzoilobenzimidazolu, 300 ml bezwonnego alkoholu etylowego, 1 g (0,0096 mola) etoksykarbonylohydraizyny i 1 ml (0,01 mo- 10 la) istezonego kwasu solnego, otrzymano 2,4 g 1- -izopiropylosulifonyiIo-2-ammo-5(6)-/a-e1x)ksykarbo- nylohydrazonobenzylo/ibenziimidaziolu o wartosci m/e = 429, 357, 343.Wyniki analizy dla: C2oH23N504S — ciezar cza- !3 steczkowy 429, obliczono: C — 55,93, H — 5,40, N — 16,31 znaleziono: C — 55,96, H — 5,10, N — 16,57.Przyklad XIV. Sposobem podanym w przy¬ kladzie XII, stosujac 1,7 g (0,005 mola) 1-izopro- 20 pyloisulfonylo-2-amino-/5(6)^benzoilobenzimidaz.olu, 200 ml alkoholu metylowego, 1,1 g hemichloro- wodorku kairbOiksyimetoksyaminy i 0,3 ml (0,003 mola) stezanego kwasu solnego, otrzymano 2 g 1-izopropylosulfonylo-l2-aimino-5(6)-/(a-kariboksyme- 25 toiksyiminobenzylo/benizimidazolu; pK© = 6,91, w 66°/o wodnym roztworze dwumetyloformamidu. 30 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych karbonylopod- stawionych 1-sulfonyloibenzimidazoli o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla lub grupe o wzo- 35 Tze — NlR^R4, w którym R3 i R4 oznaczaja nie¬ zaleznie grupy alkilowe zawierajace 1—3 atomy wegla, Ri oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla, grupe fenylowa lub grupe chlorowcofenylowa, Z oznacza grupe 40 hydroksyiminowa, grupe hydrazonowa, tiokarba- mylohydrazonówa, karboksymetoksyiminowa, irie- toiksykarbonylohydrazonowa, etoksykairibonylohy- drazonowa lub grupe karibamylohydrazonowa, przy czym podstawnik o wzorze 2, znajduje sie w po- 45 zycji 5 lub 6, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym Ri i R maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji z podstawiona amina, tiosemikaribazydem, seoiiikarbazydem, hy- drazonem lub z podstawionym hydrazonem. 50 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-izopropylosuMonylo-2- -aim'mo-5i(6)-/a-nydro(ksyiimmotbenzylo/benziniidazo- lu, l-izopropylosulifonylo-2-amjno-WjHbenzoiloben- zimidazol poddaje sie reakcji z chlorowodorkiem 55 hydroksyloaminy. 3. Sposób wedlug zastnz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-/LN,N^dwumetyloami- nosulfonylo/-2-amino-5<6)^«^yidixDiksyiiminobenzy- lotfbenziimLdazolu, l-/N,N-idwunietyloaminosuiLfony- 60 lo/-2-aimino-5<6)Hbenzoilobenzimi)dazol poddaje sie reakcji z aMorowodankiem hydroksylioaminy. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-/N,Nidwumetyloami- nosulfonylo/T2Hamjno^6)-a-tiokarbamylohydrazo- W- nometylobenzimidazolu, l-ZN^N-dwumetyloamino-13 115117 14 sulf|onylo/-2-aminio-5(6)-fiormylobenzimidazol pod¬ daje sie reakcji z tiosemikarbazydem. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-/N,N-dwiumetyloami- nosulfonylo/-2-amiflio-5(6)-«-hydroksyimino-p-chlo- robenzylo/benzimidazolu, l-/N,N-dwumetyloamino- sulfonylo-2-arnino-5<6)-p-chlorobenzoil<)benzimida- zol poddaje sie reakcji z chlorowodorkiem hydro¬ ksyloaminy.R,-c R,- 0 R,-c: N N S02R WzOr 1 Z II c- Wzór 2 NH, S02R Wzor 3 0 R,-C^f^NH2 NH2 WzOr 4 PL PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych karbonylopod- stawionych 1-sulfonyloibenzimidazoli o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla lub grupe o wzo- 35 Tze — NlR^R4, w którym R3 i R4 oznaczaja nie¬ zaleznie grupy alkilowe zawierajace 1—3 atomy wegla, Ri oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla, grupe fenylowa lub grupe chlorowcofenylowa, Z oznacza grupe 40 hydroksyiminowa, grupe hydrazonowa, tiokarba- mylohydrazonówa, karboksymetoksyiminowa, irie- toiksykarbonylohydrazonowa, etoksykairibonylohy- drazonowa lub grupe karibamylohydrazonowa, przy czym podstawnik o wzorze 2, znajduje sie w po- 45 zycji 5 lub 6, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym Ri i R maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji z podstawiona amina, tiosemikaribazydem, seoiiikarbazydem, hy- drazonem lub z podstawionym hydrazonem. 50
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-izopropylosuMonylo-2- -aim'mo-5i(6)-/a-nydro(ksyiimmotbenzylo/benziniidazo- lu, l-izopropylosulifonylo-2-amjno-WjHbenzoiloben- zimidazol poddaje sie reakcji z chlorowodorkiem 55 hydroksyloaminy.
3. Sposób wedlug zastnz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-/LN,N^dwumetyloami- nosulfonylo/-2-amino-5<6)^«^yidixDiksyiiminobenzy- lotfbenziimLdazolu, l-/N,N-idwunietyloaminosuiLfony- 60 lo/-2-aimino-5<6)Hbenzoilobenzimi)dazol poddaje sie reakcji z aMorowodankiem hydroksylioaminy.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-/N,Nidwumetyloami- nosulfonylo/T2Hamjno^6)-a-tiokarbamylohydrazo- W- nometylobenzimidazolu, l-ZN^N-dwumetyloamino-13 115117 14 sulf|onylo/-2-aminio-5(6)-fiormylobenzimidazol pod¬ daje sie reakcji z tiosemikarbazydem.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-/N,N-dwiumetyloami- nosulfonylo/-2-amiflio-5(6)-«-hydroksyimino-p-chlo- robenzylo/benzimidazolu, l-/N,N-dwumetyloamino- sulfonylo-2-arnino-5<6)-p-chlorobenzoil<)benzimida- zol poddaje sie reakcji z chlorowodorkiem hydro¬ ksyloaminy. R,-c R,- 0 R,-c: N N S02R WzOr 1 Z II c- Wzór 2 NH, S02R Wzor 3 0 R,-C^f^NH2 NH2 WzOr 4 PL PL PL
PL1976209626A 1975-08-28 1976-08-26 Method of manufacture of novel carbonyl substituted 1-sulfonylobenzimidazoles PL115117B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60841575A 1975-08-28 1975-08-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL115117B1 true PL115117B1 (en) 1981-03-31

Family

ID=24436401

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976209626A PL115117B1 (en) 1975-08-28 1976-08-26 Method of manufacture of novel carbonyl substituted 1-sulfonylobenzimidazoles
PL1976218028A PL112910B1 (en) 1975-08-28 1976-08-26 Process for preparing novel derivatives of 1-sulfonylobenzimidazole
PL1976192018A PL106947B1 (pl) 1975-08-28 1976-08-26 Sposob wytwarzania nowych karbonylopodstawionych 1-sulfonylobenzimidazoli
PL1976209627A PL110145B1 (en) 1975-08-28 1976-08-26 Method of producing new derivatives of 1-sulfonylobenzimidazole

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976218028A PL112910B1 (en) 1975-08-28 1976-08-26 Process for preparing novel derivatives of 1-sulfonylobenzimidazole
PL1976192018A PL106947B1 (pl) 1975-08-28 1976-08-26 Sposob wytwarzania nowych karbonylopodstawionych 1-sulfonylobenzimidazoli
PL1976209627A PL110145B1 (en) 1975-08-28 1976-08-26 Method of producing new derivatives of 1-sulfonylobenzimidazole

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4118742A (pl)
JP (4) JPS5633392B2 (pl)
AR (4) AR219284A1 (pl)
AT (1) AT360005B (pl)
AU (1) AU502756B2 (pl)
BE (1) BE845641A (pl)
BG (1) BG27548A3 (pl)
CA (1) CA1064501A (pl)
CH (8) CH626612A5 (pl)
DD (1) DD126518A5 (pl)
DE (1) DE2638551A1 (pl)
DK (1) DK154764C (pl)
ES (5) ES451018A1 (pl)
FR (1) FR2321883A1 (pl)
GB (1) GB1562812A (pl)
GR (1) GR61627B (pl)
HU (1) HU173988B (pl)
IE (1) IE43531B1 (pl)
IL (1) IL50292A (pl)
MX (1) MX3654E (pl)
NL (1) NL7609414A (pl)
NZ (1) NZ181789A (pl)
PL (4) PL115117B1 (pl)
PT (1) PT65486B (pl)
RO (5) RO78125A (pl)
SU (9) SU691089A3 (pl)
YU (2) YU203476A (pl)
ZA (1) ZA765142B (pl)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4191832A (en) * 1979-03-12 1980-03-04 Eli Lilly And Company Separation of syn and anti oximes of 1-sulfonyl-2-aminobenzimidazoles
CA1178889A (en) * 1980-08-28 1984-12-04 Kenneth S. Su Intranasal formulation
FR2521141A1 (fr) * 1982-02-09 1983-08-12 Rhone Poulenc Agrochimie Nouveaux derives du cyano-2 benzimidazole, leur preparation et leur utilisation comme fongicides
IL68297A (en) * 1982-04-08 1986-09-30 Lilly Co Eli Process for removing 1-sulfonyl groups from 2-amino-5(6)-substituted benzimidazoles
US4434288A (en) * 1982-04-08 1984-02-28 Eli Lilly And Company Preparation of substituted 1-thiazinyl or 1-thiazolyl-2-aminobenzimidazoles
US4463181A (en) * 1982-04-08 1984-07-31 Eli Lilly And Company Process for removing sulfonyl groups from benzimidazole isomers
US4420479A (en) * 1982-04-08 1983-12-13 Eli Lilly And Company Olefinic benzimidazoles, formulations, and antiviral methods
US4629811A (en) * 1982-05-03 1986-12-16 Eli Lilly And Company 3-sulfonylamino-4-aminobenzophenone derivatives
US4645861A (en) * 1982-05-03 1987-02-24 Eli Lilly And Company 3-sulfonylamino-4-amino phenyl acyl derivatives
US4483986A (en) * 1982-05-03 1984-11-20 Eli Lilly And Company 4-Nitrobenzophenone compounds
US4492708A (en) * 1982-09-27 1985-01-08 Eli Lilly And Company Antiviral benzimidazoles
US4501921A (en) * 1982-11-18 1985-02-26 Eli Lilly And Company Synthesis of alkylidene intermediates
US4435418A (en) * 1982-12-13 1984-03-06 Smithkline Beckman Corporation 5-Phenylethenylbenzimidazoles
JPS62196293U (pl) * 1986-06-03 1987-12-14
CA1339133C (en) * 1987-03-13 1997-07-29 Rikuo Nasu Imidazole compounds and biocidal composition comprising the same for controlling harmful organisms
JPS6410894A (en) * 1987-06-30 1989-01-13 Nitto Koji Kk Burying propulsion correcting method and device for propulsive pipe for burying hume pipe
US5545653A (en) * 1995-06-07 1996-08-13 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
AU7715198A (en) * 1997-06-04 1998-12-21 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
US6358971B1 (en) 1998-05-20 2002-03-19 Eli Lilly And Company Anti-viral compounds
US7470723B2 (en) * 2003-03-05 2008-12-30 Celgene Corporation Diphenylethylene compounds and uses thereof
US8287843B2 (en) * 2003-06-23 2012-10-16 Colgate-Palmolive Company Antiplaque oral care compositions
SG144809A1 (en) 2007-01-11 2008-08-28 Millipore U K Ltd Benzimidazole compounds and their use as chromatographic ligands
AU2019324089B2 (en) 2018-08-21 2024-06-13 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicyclic heteroaromatic ring derivative

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1170737A (en) * 1964-05-27 1969-11-12 Fisons Pest Control Ltd Substituted Benzimadazoles and their use as Acaricides
US3682952A (en) * 1964-08-04 1972-08-08 Smith Kline French Lab 5(6)-n-butyl-2-carbomethoxy-benzimidazole
DE2034643A1 (de) * 1970-03-06 1971-09-16 Deutsche Akademie der Wissenschaften zu Berlin, χ 1199 Berlin Verfahren zur Herstellung von virustatisch wirksamen p-N-Methylnitrosaminophenyl-Verbindungen
BE795099A (fr) * 1972-02-09 1973-08-07 Bayer Ag Nouvelles 1-acyl-3-aminosulfonyl-2-imino-benzimidazolines, leur procede de preparation et leur application comme fongicides
BE795098A (fr) * 1972-02-09 1973-08-07 Bayer Ag Nouveaux 1-aminosulfonyl-2-amino-benzimidazoles, leur procede de preparation et leur application comme fongicides

Also Published As

Publication number Publication date
ES461644A1 (es) 1978-06-16
GB1562812A (en) 1980-03-19
SU727142A3 (ru) 1980-04-05
MX3654E (es) 1981-04-14
CH631447A5 (de) 1982-08-13
JPS57112392A (en) 1982-07-13
CH627748A5 (de) 1982-01-29
ATA636376A (de) 1980-05-15
SU730301A3 (ru) 1980-04-25
AU502756B2 (en) 1979-08-09
FR2321883B1 (pl) 1978-11-17
YU203476A (en) 1982-08-31
ES461642A1 (es) 1978-06-16
DD126518A5 (pl) 1977-07-20
CH627753A5 (de) 1982-01-29
GR61627B (en) 1978-12-04
IL50292A0 (en) 1976-10-31
DK154764B (da) 1988-12-19
PT65486B (en) 1978-03-24
CH627455A5 (de) 1982-01-15
SU679140A3 (ru) 1979-08-05
AR221037A1 (es) 1980-12-30
RO78123A (ro) 1982-02-01
RO78125A (ro) 1982-10-26
JPS5823876B2 (ja) 1983-05-18
JPS591712B2 (ja) 1984-01-13
PT65486A (en) 1976-09-01
ES461641A1 (es) 1978-07-16
JPS5633392B2 (pl) 1981-08-03
SU919593A3 (ru) 1982-04-07
ES451018A1 (es) 1977-11-16
AR221701A1 (es) 1981-03-13
IE43531B1 (en) 1981-03-25
SU784767A3 (ru) 1980-11-30
SU884570A3 (ru) 1981-11-23
JPS52148074A (pl) 1977-12-08
BE845641A (fr) 1977-02-28
AR219284A1 (es) 1980-08-15
FR2321883A1 (fr) 1977-03-25
CH628035A5 (de) 1982-02-15
SU730300A3 (ru) 1980-04-25
AR220344A1 (es) 1980-10-31
RO78122A (ro) 1982-02-01
CH626612A5 (pl) 1981-11-30
DK154764C (da) 1989-05-29
ZA765142B (en) 1978-04-26
RO72313A (ro) 1982-09-09
IE43531L (en) 1977-02-28
DE2638551A1 (de) 1977-03-10
PL112910B1 (en) 1980-11-29
SU691089A3 (ru) 1979-10-05
JPS57112388A (en) 1982-07-13
CH630376A5 (de) 1982-06-15
CH630917A5 (de) 1982-07-15
HU173988B (hu) 1979-10-28
DE2638551C2 (pl) 1989-06-15
JPS57112389A (en) 1982-07-13
NL7609414A (nl) 1977-03-02
RO78124A (ro) 1982-02-01
US4118742A (en) 1978-10-03
YU39077A (en) 1982-10-31
SU685151A3 (ru) 1979-09-05
ES461643A1 (es) 1978-06-16
PL106947B1 (pl) 1980-01-31
PL110145B1 (en) 1980-07-31
DK386076A (da) 1977-03-01
CA1064501A (en) 1979-10-16
NZ181789A (en) 1979-01-11
IL50292A (en) 1980-12-31
AU1698276A (en) 1978-02-23
AT360005B (de) 1980-12-10
BG27548A3 (en) 1979-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL115117B1 (en) Method of manufacture of novel carbonyl substituted 1-sulfonylobenzimidazoles
DE69232568T2 (de) Cyclische Harnstoffe und Analoga verwendbar als retrovirale Proteasehemmer
FI86543B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva distamycin a-analoger.
AU758563B2 (en) Dicationic dibenzofuran and dibenzothiophene compounds and methods of use thereof
US4171365A (en) Antiviral aryloxyalkylpyrazoles
US4835168A (en) Thiadiazole antiviral agents
US4174454A (en) Alkylidenylmethyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
US4232161A (en) 4-[6-(2-Chloro-4-methoxyphenoxy)hexyl]-3,5-diethyl-1-(2-pyridinyl)-1H-pyrazole
US4150028A (en) Antiviral thiazolinyl benzimidazoles
FR2493702A1 (fr) Compositions antivirales contenant des derives d&#39;acide aminosulfonylhalogenobenzoique
US4209526A (en) Antiviral arylenedioxyalkyl substituted pyrazoles
US4401817A (en) Carbonyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
EP0906097A1 (en) Anti-viral compounds
FI66347C (fi) Foerfarande foer framstaellning av tetracyklo(4,3,0,02,4,03,7)nonanaminoderivat anvaendbara saosom antivirusmedel
US3420823A (en) Dibenzothiazines
GB1568543A (en) 2-amino-or acylamino)-1-sulphonyl-benzoimidazole derivativves
US4362746A (en) Antiviral 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-methanonaphthalene derivatives
US4289782A (en) Antiviral 1-sulfonylbenzimidazoles
US4282225A (en) Thiazole derivatives useful in therapy as anti-depressant agents
US4046811A (en) Antiviral 1,2,3,4-tetrahydro-1,4-alkanonaphthalenamine derivatives
PL110143B1 (en) Method of producing new carbonyl substituted 1-sulfonylobenzimidazoles
JPS62148476A (ja) チアジアゾ−ル抗ウイルス剤
PL115155B1 (en) Method of manufacture of novel carbonyl substituted 1-sulfonylobenzimidazoles
KR810000232B1 (ko) 1-티아졸리닐-5(6)-치환-벤즈이미다졸 유도체의 제조방법
PL108038B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych pochodnych tiazolinylokemethod of producing new derivatives of thiazolinyltobenzimidazolu oketobenzimidazole