PL115117B1 - Method of manufacture of novel carbonyl substituted 1-sulfonylobenzimidazoles - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, karbonylopodstawionych 1-sulfonylo- benziimidazoli o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla lub grupe o wzorze —NR3R4, w którym R3 i R4 oznaczaja niezaleznie grupy alkilowe za¬ wierajace 1—3 atomy wegla, Ri oznacza atom wo¬ doru, grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomy we¬ gla, grupe fenylowa lub grupe chlorowcofenylo- wa, Z oznacza grupe hydraksykninowa, hydrazo- nowa, tiokarbamylohydrazonowa, karboksymetoksy- iminowa, metoiksykarbonylohydrazonowa, etoksy- karibonylohydrazonowa lub grupe karbamylohydra- zonowa, przy czym podstawnik o wzorze 2, znaj¬ duje sie w pozycji 5 lub 6. Zwiazki te hamuja rozwój wirusów, zwlaszcza rhinowirusów, wiru¬ sów poliomyelitis oraz wirusów coxsackie, ECHO i Mengo, przy czym posiadaja one korzystniejsze wlasciwosci niz zwiazki znane, np. z polskiego opi¬ su patentowego nr 97 785.Zakres wystepowania schorzen górnych dróg od¬ dechowych powodowanych przez wirusy jest og¬ romny. Stwierdzono, ze w samych Stanach Zjed¬ noczonych wystepuje miliard przypadków zacho¬ rowan rocznie. Badania przeprowadzone w Anglii [Tyrell i Bynos, Lancet 76 (1966)] wykazaly, ze 74% osób chorujacych na grype zostalo zakazo¬ nych rihinowirusami. Jak dotychczas stwierdzono, wiruis ten ma co najmniej 80 odmian, co powo¬ duje, ze opracowanie skutecznej szczepionki nie 2 jest biozliwe i dlatego zastosowanie chomoterapii moze odniesc pozadany skutek.Przydatnosc zwiazków chemicznych do hamowa¬ nia rozwoju wirusów „in vitro" mozna latwo 5 stwierdzic za pomoca próby tlumienia wzrostu ly- sinek wirusowych, podobnie jak to opisal Simi- noff (Applied Miorobiology, 9 (1), 66 1961).Niektóre l-dwunie^yloaminosulfonylo-2-aimino- foenzimidazole o wlasciwosciach przeciwgrzybo- 10 wych opisano w oipisie Sit. Zjedn. Am. nr 3 853 908.Sposób wytwarzania nowych karbonylopodsta¬ wionych l-sul£onylobenzimidazoli o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, polega wedlug wynalazku na reakcji 15 1-sulfonylobenzimidazolu o ogólnym wzonze 3, w którym Ri i R maja wyzej podane znaczenie, z podstawiona amina, tiosemikanbazydem, semikar- bazydem, hydrazonem lub z podstawionymi hydra¬ zonem. 20 W opisie zastosowano nastepujace terminy i ok¬ reslenia.Okreslenie „grupa alkilowa zawierajaca 1—4 a- tomy wegla" oznacza rodniki weglowodorów ali¬ fatycznych o lancuchach prostych lub rozgalezio- 25 nych takie jak grupa metylowa, etylowa, izopro¬ pylowe, butyiowa, izobutylowa, Il-rz.-butylowa i Ill-rz.-foutylowa. Okresleniie to obejmuje równiez termin „grupy alkilowe zawierajace 1—3 atomy wegla". 30 Okreslenie „chlorowcofenyl" oznacza jedmopod- 1151173 115117 4 stawione w którejkolwiek pozycji grupy chloro- lub briomo-fenylowe.Substratem poddawanym reakcji, jest 1-sulfo- nyloibenzimidazol nazywany dalej sulfonylobenzi- midazolem. Zwiazek ten otrzymuje sie w reakcji benzymidazolu z chlorkiem sulfcnylu.W wyniku reakcji tautomerycznego benzimida- zolu, czyli zawierajacego atom wodoru przy do¬ wolnym atomie azotu i chlorku sulfonylu otrzy¬ muje sie z reguly mieszanine izomerów sulfonylo- benzimidazolu podstawionego w pozycjach 5 lub 6, w stosunku 1:1. Izomery rozdziela sie metoda chromatografii kolumnowej, badz na drodze kry¬ stalizacji frakcjonowanej. Zwyikle z roztworu za¬ wierajacego mieszanine izomerów pierwszy kry¬ stalizuje izomer z podstawnikiem w pozycji 6.Izomery mozna ¦ identyfikowac porównujac wid¬ ma magnetyczne rezonansu protonów fenylowych w zakresie od 7,0 do 8,3 ppm.Szczególnie odpowiednimi substratami do wy¬ twarzania wyjsciowych benziimidazoli sa estry ety¬ lowe kwasu benzimidazolokaTiboksylowego-5<6) podstawionego w pozycji 2, poniewaz funkcja es¬ trowa latwo reaguje tworzac inne produkty po¬ srednie które mozna przeksztalcic sposobem we¬ dlug wynalazku.Sposobem wedlug wynalazku pochodna 5(6)-for- mylowa o ogólnym wzorze 3 przeksztalca sie w pochodna 5<6)-hyidro,ksyiminometylenowa, 5(6)-hy- drazonometylenowa, 5(6)-«tioikairbamyloihydirazono- metylenowa, 5<6)-kariboksymetoksyiiminometyleno- wa, 5{6)-metoksykaribonylahydraz'onometylenowa, 5(6)^etoksyfka]ibonyilohydrazonometylen'owa lub 5(6)- -karbonylohydrazonometylenowa w reakcji z pod¬ stawiona amina, hydrazonem, tiosemdikarfoazydem, semikarbazydem, lub podstawionym hydrazonem.Reakcje te prowadzi sie w zwykly sposób dzie¬ ki duzej reaktywnosci grupy aldehydowej.Sulfonylo^5<6)^ketoibenzimidazole, w których Z oznacza atom tlenu otrzymuje sie w reakcji odpo¬ wiednich 5(6)-iketobenzimidazoli z chlorkiem sul¬ fonylu. Wyjsciowy ketobenzimidazol mozna otrzy¬ mac znanymi metodami stosowanymi w syntezie benzimidazoli z odpowiedniej keto-o-fenylenodwu- aminy.W belgijskim opasie patentowym nr ^3 791 opi¬ sano sposób otrzymywania keto-o-fenylenodwuaimm o wzorze 4, ^ którym R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, cyikloalkilowa lub grupe fenylowa ewen¬ tualnie podstawiona chlorowcem, nizsza grupe al¬ kilowa lub nizsza grupe alkoksylowa. W procesie tym stosuje sie amonolize i/ redukcje 4-chlorow- co-3-nitrofenyloketonu, który uzyskuje sie w re¬ akcji Friedel-Crafts'a jednym z dwóch sposobów: (1) ,przez reakcje chlorku 4-ohlorowco-3-nitroben- zoilu z odpowiednim weglowodorem lub (2) przez reaikcje chiorowcobenzenu z odpowiednim chlor¬ kiem kwasowym i nastepnie nitrowanie pierscie¬ nia aromatycznego. Alternatywnie, ketobenzimida- zole wytwarza sie z acetanilidu przez acylowanie metoda Friedela-Crafts'a za pomoca pochodnej kwasu alkanokariboksylowego o 2—8 atomach we¬ gla. Otrzymany 4-ketoacetanilid poddaje sie ni¬ trowaniu uzyskujac 2-nitro-4-ketoacetanilid.Nastepnie w wyniku hydrolizy otrzymuje sie 2- 10 15 20 25 30 35 40 50 55 -nitno-4-ketóaniliine, która po katalitycznym uwo¬ dornieniu przeksztalca sie w 4-keto-OHfenyleno- dwuamine. Ten ostatni zwiazek w wyniku cykli- zacji przeksztalca sie w odpowiedni 5(6)-ketoben- zimidazol podstawiony w pozycji 2. Nastepujacy przyklad ilustruje sposób otrzymywania sulfony- lo-i5(6)-ketoibenzimidazoilu. Substratem jest 4-pro- pionyloacetanilid, który nitruje sie w 'temperatu¬ rze 0°C otrzymujac 2-nitro-4-propionyloacetanilid.Acetanilid poddaje sie hydrolizie i nastepnie kata¬ litycznemu uwodornieniu otrzymujac 4-propionylo- -Onfenylenodwuamine, która poddaje sie reakcji z bromkiem cyjanu, uzyskujac 2-amino-i5(6)^propio- nylobenzimidazol.Propionylobenzimidazol poddaje sie reakcji z chlorkiem dwumetylosulfamylu i wytwarza sie l-N,NHdwumeityioammOiSulfonylo/-2-amino-5i(6)-pro- pionyloibenzimidazol. Podoibnie jak w przypadku formylowej pochodnej sulfonylobenzimidazolu, sul- fonylo-5(6)Hketobenzimidazole poddaje sie nastep¬ nie reakcji z hydrazyna, semikanbazydem, tiose- mikarbazydem lub hydroksyamina, otrzymujac ich hydrazony, semikambazony, tioseemikanbazony, ok¬ symy lub inne pochodne. Jednakze kanbonylowa grupa ketonowa jest mniej reaktywna niz grupa aldehydowa. Grupe ketonowa mozna uaktywnic przez profanowanie sulfonyloibenzimidazolu w sro¬ dowisku kwasnym w wyniku czego latwiej two¬ rzy sie podwójne wiazanie miedzy atomem wegla i azotu.Grupy funkcyjne zawierajace atom azotu naz¬ wane sa stosownie do reagenta karbonylowego, z którego pochodza, jak na przyifclad: reagent karibonylowy hydroksylamina hydrazyna semikaribazyd tiosemikarbazyd karboksymetoksyamina etoiksykarbonylohydra- zyna nazwa grupy zawiera¬ jacej atom azotu grupa hydrioksyiminowa grupa hydrazonowa grupa karbamylohydra- zonowa grupa tiokarbazylohy- drazonowa grupa karjboksyetoksy- iminowa grupa metoksykanbony- lohydrazonowa 65 Sposród zwiazków o wzorze 3 korzystne sa ta¬ kie sulfonylobenzdmidaziole, w których R oznacza grupe izopropylowa' lub dwumetyloaminow, a Ri oznacza grupe fenylowa, atom wodoru, grupe pro¬ pylowa lub p-ohlorofenylowa.Przykladami korzystnych zwiazków o wzorze 1 i korzystnych pochodnych formylowych o wzorze 1 sa: l-/N,N-«dwumety'loaminosulfonyio/-2-amino-5(6)- -a-hydroksyimiino^H(Morobenzyloy!benzimidazol/, l-/N,N-dwumetyloaimtinosulfonyW^ -antiokaribamylohydrazonobenzylo/fo^ 1-izopropylosulfonylo-2-amjin-o^i5<6)-«Hhy!droksy- immometyilo/-.beoziimidazol, l-/N,N^wumetyiloaminosulfonylo/-2-amino-5<6)- -a-ihydrozonometyio/benzimidazol, 1VN^-dwumetyloaminosulfonylo/-2^amino-5i(6)- -a^tóokarbamyiohydrazonometylo/ben^ Zwiazki o wzorze 1 wykazuja aktywnosc prze-115117 6 ciwwirusowa o szerokim zakresie dzialania. Ich szczególna skutecznosc polega nie tylko na hamo¬ waniu rozwoju takich wirusów jajk wirusy echo, Mengo, Coxsackie (A9, 21, D5), poliomyelitis (typ I, II, III) lub rhkiowirusów (25 odmian), lecz tak¬ ze na hamowaniu rozwoju róznych typów wiru¬ sów grypy, wlaczajac w to takie odmiany jak Ann, Arber, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr- a i Taylor C (tyipy A i B).Zdolnosc zwiazków o wzorze 1 do hamowania rozwoju wirusów „in vitro" mozna latwo stwier¬ dzic w tescie tlumienia wzrostu lysineik wiruso¬ wych podobnie jak to opisal Sinlinoff (Applied Microbiology, 9(1), 66, 1961). Ponizej opisano szcze¬ gólowo wlasciwe testy. Zwiazki o wzorze 1 bada¬ ne nastepujacymi metodami.Komórki nerkowe koczikodana (BSC-1) lub ko¬ mórki Hela (5—3) hodowane w kolbach Falcona o pojemnosci 25 ml w temperaturze 37°C w po¬ zywce 199 z dodatkiem 5°/o zdazaktywowanej plo¬ dowej surowicy bydlecej (FBS), penicyliny w ilos¬ ci 150 jednostek/l ml i streptomycyny w ilosci 150 ng/ml. Po wytworzeniu sie w wyniku pola¬ czenia jednorzednej warstwy, ciekla pozywke u- sundeto i do kazdej kolby dodano 0,3 ml odpo¬ wiednio rozcienczonego wirusa (typu echo, Mengo, Coxsackie, poliomyelitis lub rhinowiiruisa).Po absorpcji trwajacej 1 godzine i przebiegaja¬ cej w temperaturze pokojowej, powierzchnie za¬ kazonych wirusem komórek pokryto pozywka skla¬ dajaca sie z 1 czesci l°/o Ionagaru Numer 2 i 1 czesci pozywki 199 o podwójnym stezeniu, zawie¬ rajacej FBS, penicyline i streptomycyne. Pozyw¬ ka zawierala lek w stezeniach: 100, 50, 25, 12, 6, 3 i 0 |xg/ml. Kolbe nie zawierajaca leku traktowa¬ no w badaniach jako próbe porównawcza.Podstawowe roztwory sulfonylowych pochod¬ nych benzimidazoli przygotowano, stosujac roz¬ cienczanie dwumetylosulfotlenkieni do stezenia 10-2 g(/lmi. Kolby inkubowano w temperaturze ?7°C w ciagu 72 godzin w przypadkach stosowa¬ nia wirusów typu poliomyelitis, Goxsackie, echo i Mengo, oraz w ciagu 120 godzin w temperaturze 32°C w przypadku stosowania rhinowirusów. Ly- siniki obserwowano na tych obszarach, które zo¬ staly zarazone wirusem i na których wirus roz¬ mnazal sie w komórkach. Do kazdej kolby doda¬ no 10°/o roztwór formaliny i 2% roztwór octanu sodowego, w celu zdezaktywowania wirusa i przy¬ twierdzenia warstwy komórek do powierzchni kol¬ by.Lysinlki wirusa, niezaleznie od wielkosci, liczono po zabarwieniu komórek fioletem krystalicznym.Liczbe lysineik w danej kolbie porównywano z ich liczba w kolbie porównawczej, odpowiednio dla kazdego stezenia leku. Aktywnosc badanego zwiaz¬ ku okreslono jako procent zmniejszenia sie licz¬ by lysineik lub procent hamowania. Alternatyw¬ nie, jako miare aktywnosci przyjmowano stezenie 30 leku okreslone symbolem I50 oznaczajace 50% ha¬ mowania tworzenia sie lysinek. 15 20 25 Tablica I Hamowanie wzrostu lysinek wirusa poliomyelitis typ I za pomoca l^sulfonyilopodstawionych 2-amino-6(6)ipodstawionychjbenEimidazoli j (Numer iprzyikladu I II III V Vii . VII IV VIII VIII IX XI XII X XIII XIV Rodzaj izomeru '5(6) S(6) '5(6) 6 6 '5(6) i5(6) 5 6 5(6) 15(6) 5(6) 6(6) 6 '6(6) Stezenie leku w fig/ml 100 100 toksyczny 100 100 100 100 ,100 toksyczny nieznacz¬ nie toksy¬ czny toksyczny 100 toksyczny toksyczny 100 100 50 100 97 100 100 100 100 100 toksyczny 100 toksyczny 100 umiarko¬ wanie toksyczny nieznacz¬ nie tok¬ syczny 100 100 215 100 87 100 100 • 100 33 '94 toksyczny 100 nieznacz¬ nie tok¬ syczny 100 nieznacz¬ nie tok¬ syczny 100 93 91 12 100 59 100 1O0 95 0 66 100 100 100 100 100 100 67 72 6 100 137 99 100 86 0 30 100 100 100 100 95 100 18 53 3 100 24 83 100 i51 0 16 100 100 100 100 66 100 0 34 1,5 81 0 47 641 17 '- ° 0 100 .100 100 97 23 76 0. 35 0,75 15 0 25 24 ,6 0 0 100 100 100 51 19 ,35 0 22 M s (fi •5?7 115117 8 Wyniki przedstawione w odniesieniu do hamo¬ wania wzrostu wirusa poliomyelitis typu I, ze wzgledu na to, ze wirus ten jest latwy w hodowli i za jego pomoca uzyskuje sie logiczne wyniki badan. Jednakze aktywnosc zwiazków o wzorze 1 okreslono przeciwko innym kulturom wirusów takich jak Coxsackie (A9, A21, B5), echo 9 (szcza¬ py 1—4), Mengo, rhinowirusy (25 szczepów) i po¬ liomyelitis (typy I, II, III).Wyniki badan róznych sulfonylowych pochod¬ nych benzimidazolu przedstawiono w tablicy I.W kolumnie pierwszej tablicy I podano numery przykladu, w którym wytwarza sie badany zwia¬ zek, w koluimnde drugiej podano izomer w polo¬ zeniu 5<6) oclpowiedniego benzimidazolu, zas w kolumnach od trzeciej do dziesiatej podano pro¬ cent zmniejszenia liczby lysinek wirusa przy ste¬ zeniu leku w zakresie 0,75—100 |mg/ml.Jak wspomniano, zwiazki o wzorze 1 wykazu¬ ja korzystniejsze wlasciwosci niz znane zwiazki o dzialaniu przeciwwirusowym. Dla porównania w tablicy II przedstawiono aktywnosc typowego zwiazku o wzorze 1, takiego jak 1-izopropylosul- fonylo^2-aniMo-5(6)-a-hydroksyiminobenzylo/benzi- midazol (zwiazek z przykladu IX) oraz aktywnosc zwiazków znanych, oznaczonych jako zwiazki A, B i C. Zwiazkiem A jest chlorowodorek D-[-/-2-/a-hy- droiksybenEylo/benzimidazolu (nazywany takze HBB).Zwiazkiem B jest chlorowodorek guanidyny, j Zwiazkiem C jest ester etylowy kwasu 1-dwu- metyloammosuifonylo-2-amino-5(6)-ibenzimidazol- octowego. Zwiazki A i B sa typowymi srodkami przecdwwiruisowymi. Zwiazek C jest znany z pol¬ skiego opisu patentowego nr 97 785.Z porównania danych przedstawionych w tabli¬ cy II widac, ze nowe zwiazki posiadaja korzyst¬ niejsze wlasciwosci niz zwiazki znane ze stanu te¬ chniki.Sulifonyloberizimidazole badano zarówno w po¬ staci czystych zwiazków jak i w postaci miesza¬ niny izomerycznej. Obydwa izomery hamuja wzrost wirusów, jednakze izomer 6 wykazuje zwykle wie¬ ksza aktywnosc niz izomer 5. 15 25 35 40 Zwiazki o wzorze 1 sa przydatne do hamowa¬ nia wzrostu szeregu wirusów po dodaniu do po¬ zywki, w której to wirusy wzrastaja. Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w roztworze wodnym, korzystnie z dodatkiem srodka powierzchniowo czynnego w celu odkazenia powierzchni, na któ¬ rych wystepuja -wirusy poliomyelitis, Coxsackie, rhinowirusy oraz inne. Do powierzchni takich na¬ leza miedzy innymi szklane naczynia szpitalne, po¬ wierzchnie robocze szpitali i podobne powierzch¬ nie w pomieszczeniach, w, których przygotowuje sie pozywienie.Ludziom i zwierzetom cieplokrwistym omawia¬ ne zwiazki mozna podawac doustnie w dawkach 10-3 — 10_1 g na 1 kg wagi ciala. W razie po¬ trzeby podawanie mozna powtarzac okresowo.Zgodnie z przyjeta praktylka zwiazek przeciwwi¬ rusowy podaje sie co cztery do szesciu godzin.Zwiazki o wzorze 1 korzystnie stosuje sie w polaczeniu z jedna lub wiecej substancji pomoc¬ niczych, zaleznie od sposobu podawania. Tak wiec, w przypadku podawania doustnego, zwiazek ak¬ tywny miesza sie z takimi farmaceutycznymi roz¬ cienczalnikami i nosnikami jak laktoza, sacharo¬ za, maka skrobiowa, celuloza, talk, stearynian magnezowy, tlenek magnezowy, siarczan wapnio¬ wy, sproszkowana guma akacjowa, zelatyna, algi- nian sodowy, benzoesan sodowy i kwas stearyno¬ wy. Preparaty takie w celu ulatwienia podawa¬ nia mozna formowac w postaci tabletek lub za¬ mykanych kapsulek. Ponadto Omawiane zwiazki mozna podawac pozalejitowo. Zwiazki te mozna równiez mieszac z plynami i stosowac w postaci kropli do nosa lub w postaci aerozolu do nosa.Ponizsze przyklady ilustruja sposób otrzymywa¬ nia zwiazków o wzorze 1. Wyrazenie „m/e" uzy¬ ty przy charakteryzowaniu produktów,, oznacza stosunek masy do ladunku jonów w widmie ma¬ sowy. Zazwyczaj wartosci im/e odpowiadaja cie¬ zarem czasteczkowym glównych pików.Przyklad I. Mieszanine zawierajaca 0,268 g (0,001 mola) l-/N,N-dwumetylO'aminosulfonylo/-2- -amino-i5(6)-formylobenzimidazolu, 0,101 g (0,001 mola) trójetyloaminy, 0,069 g (0,001 mola) chlo- Tablica II Dane porównawcze hamowania wzrostu wirusa poliomyelitis typ I 1 Badany zwiazek zwiazek z przy¬ kladu IX zwiazek A zwiazek ' B zwiazek C Rodzaj izomeru . 6 — — 5(6) Stezenie leku w |JUg/ml 100, toksy¬ czny 1 1O0 100 100 ¦¦r.l.n.iJb.. I-I | -50 umiar¬ kowanie toksy¬ czny 88 99 77 25 100 63 0 57 12 100 20 0 44 6 100 6 0 3 3 | 1,5 100 0 0 0 95 0 0 0 0,75 36 0 0 0 | 0,35 — 0 ^~ 0,17 _ — — " 0,08 _ m — — " 1 O) I g £ 5 M £ § O) o %115117 9 10 rd-wodor/ku hydroksylaininy i 5 kropli wody, u- trzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwro¬ tna w ciagu 20 godzin.Ochlodzona mieszanine reakcyjna przesaczono otrzymujac 0,14 g l-/N,N-dwumetyloaminosulfony- lo/-2-ammoj5i(6)-hydroksyiminometylo/benzimidazo- lu. Przesacz wlano do 30 ml wody. Wodna mie¬ szanine ekstrahowano octanem etylu. Warstwe or¬ ganiczna przemyto woda i wysuszono (MgS04), na¬ stepnie octan etylu odparowano pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac dodatkowo 0,087 g oksymu.Wyniki analizy: dla CioHiaNsOaS — ciezar cza¬ steczkowy 263, ' obliczono: C — 42,55, H — 4,28, N — 24,81 znaleziono: C — 42,03, H — 5,31, N — 23,91.Przyklad II. Mieszanine zawierajaca 0,268 g l-/N,N-dwumeityloaminoisulifonylo/-2-amino-5(6)-for- mylobenzimidazolu, 20 ml alkoholu metylowego i 0,032 g hydrazyny utrzymywano w stanie wrze¬ nia przez okolo 16 godzin.Mieszanine reakcyjna odparowano pod zmniej¬ szonym cisnieniem do 1/4 poczatkowej objetosci i pozostalosc wlano do 30 ml wody. Stracony pro¬ dukt wydzielono otrzymujac 0,080 g WiN,N-dwu- metyloaminosuifonylo/-2-amino-5<6)Hhydrazonoime- tylo/benzimidazolu. Wodny przesacz odparowano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac dodatkowo 0,075 g pochodnej hydrazonowej o war¬ tosci „m/e" = 282.Przyklad III. Mieszanine zawierajaca 0,250 g l-/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-5(6)-for- mylobenzimidazoliu, 15 ml alkoholu metylowego i 0,070 g tiosemikarbazydu utrzymano w ciagu 3 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.Podczas ochladzania wytracil sie osad tiosemi- karbazonu w ilosci 0^170 g, który rekrystalizowa- no z mieszaniny alkoholu metylowego (6 ml) i chloroform (2 ml) otrzymujac 0,100 g l-/N,N^dwu- metyloaminosulfon3nlio/-2-1amino-i5((6)-itiokarbamyio- hydrazonometylenoibenzimidazolu o temperaturze topnienia 240—250°C z /rozkladem Wyniki analizy dla: C11H19N7O2S — ciezar cza¬ steczkowy 341 obliczono: C — 38,70, H — 4,43, N — 28,72 znaleziono: C — 38,87, H — 4,64, N — 28,57.Przyklad IV. Roztwór zawierajacy 0,536 g (0,002 mola) l-/N,N-dwumetyloammosulfonylo/-2- -amino-5(6)-formylobenzimidazolu, 4 ml alkoholu metylowego, 0,222 g semikanbazydu i 0,5 ml wo¬ dy utrzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Do oziebionej miesza¬ niny reakcyjnej dodano 2 ml alkoholu metylowe¬ go, nastepnie wydzielony produkt przemyto zim¬ nym alkoholem metylowym, otrzymujac 0,226 g semiikarbazonu.Polaczone roztwory pochodzace z przemycia od¬ parowano do malej objetosci pod zmniejszonym cisnieniem a pozostalosc zadano nasyconym roz¬ tworem chlorku sodowego. Wodny roztwór wyek¬ strahowano chlorkiem metylu, ekstrakt przemyto woda oraz nasyconym roztworem chlorku sodo¬ wego i nastepnie wysuszono.Chlorek odparowano do suclha pod zmniejszo¬ nym cisnieneiim otrzymujac 0,16 g drugiego rzutu l-/N,NHdwuimetyloaminosulfonyio/^2-amino-l5(6)- 10 25 -karibamylohydrazonometylenobenzimidazolu o war¬ tosci m/e = 325.Przyklad V. Roztwór zawierajacy 0,423 g 1- -/N,N-dwuimetyloaminosulfonylo/-2^amino-'5(6)-ace- 5 tylobenzimidazolu i 0,300 g chlorowodorku hy¬ droksyloaminy w 60 ml alkoholu metylowego u- trzymywano w stanie wrzenia, pod chlodnica zwro¬ tna w ciagu 17 godzin.Roztwór zatezono do polowy pierwotnej obje¬ tosci stosujac do ogrzewania laznie parowa. Na¬ stepnie do pozostalosci dodano 30 ml roztworu bu¬ forowego (pH = 7,00). Wytracil sie osad, który od¬ filtrowano i wysuszono otrzymujac 0,318 g 1-/N,N- -dwumetyloaminosulionylo/-2-amino^5(6)-a-hydro- 15 ksyiminoetylo/benzimidazolu o temperaturze top¬ nienia 222—225°C (z rozkladem).Wyniki analizy dla: C11H15NSO3S — ciezar cza¬ steczkowy 297 obliczono: C — 44,43, H — 5,09, N — 23,55 20 znaleziono: C — 44,64, H — 4,96, N — 23,21.Przyklad VI. Roztwór zawierajacy 0,223 g 1- -/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-5(6)-ace- tylobenzimidazolu, 0,300 g tiosemikarbazydu i 1,5 ml 1 n kwasu solnego w 60 ml alkoholu metylo¬ wego utrzymano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16,5 godziny.Roztwór zatezono na lazni parowej i dodano 30 ml rozitworu buforowego osad odfiltrowano i wysuszano otrzymujac 0,360 g 30 l-/N,N-dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-5<6)-/a- -tio/karbamylohydrazonoetyllo/ibenzimidazolu o tem¬ peraturze topnienia 230—235°C (z rozkladem).Wyniki analizy dla C12H17N7O4S2 — ciezar cza¬ steczkowy 355 35 obliczono: C — 40,55, H — 4,82, N — 27,59 znaleziono: C — 40,22, H — 4,50; N — 27,27.Przyklad VII. Roztwór zawierajacy 0,148 g (0,0005 mola) l-/N,LN-dwumetyloaminosulfonylo/-2- -amino-5(6)-propiionyloibenizimidazolu, 0,100 g (0,001 40 mola) tiosemikaribazydu i 0,5 ml In kwasu sol¬ nego w 20 ml alkoholu metylowego, utrzymywano w stanie wrzenia przez 17,5 godziny przy równo¬ czesnym mieszaniu.Roztwór zatezono na lazni parowej do polowy 45 pierwotnej objetosci, dodano nasftepnie równa obje¬ tosc wody i calosc pozostawiono do schlodzenia i wy¬ tracenia osadu. Otrzymano' 0,053 g l-/N,N-dwu- metyloaminosulfonylo/-2-amino-5<6)-i/-ajtiokar1ba- mylohydrazonopropylo/benzimidazolu o wartosci 50 m/e = 369.Przyklad VIII. Roztwór zawierajacy 0,172 g l-/N,N- -benzoilobenzimidazolu i 0,100 g chlorowodorku hy¬ droksyloaminy w 20 ml alkoholu metylowego u- 55 trzymywano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrot¬ na w ciagu 16 godzin.Mieszanine reakcyjna zatezono na lazni paro¬ wej do polowy objetosci poczatkowej i nastepnie dodano 10 ml roztworu buforowego dpH=7,0). Wy- 60 tracony osad odfiltrowano, otrzymujac 0,116 g 1-/iNjN-dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-5(6)-a- -hydroiksyiminobenzylo/-!benzimidazolu o tempera¬ turze topnienia 180—183°C.Wyniki analizy dla CjcH^NsO^S — ciezar cza- 65 steczifcowy 35911 obliczono: C — 53,47, H — 4,77, N — 19,49 znaleziono: C — 52,38, H — 5,13, N — 18,58.Przyklad IX. Roztwór zawierajacy 1,7 (0,005 mola) l-izoipr-0(pylosiilfionylo^2-amino-5(6)^benzoilo- benzimidazolu i 1 g chlorowodonku hydroksylo¬ aminy w 200 mi alkoholu metylowego utrzymy¬ wano w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 godzin. Mieszanine reakcyjna zatezono na lazni parowej do polowy objetosci poczatkowej i nastepnie dodano 100 ml roztworu buforowego (pH = 7,0).Po oziebieniu mieszaniny wytracil sie osad, któ¬ ry odfiltrowano, otrzymujac lr2 g 1-izopropylosul- fonylo-2-amino-5<6)H/-a-ihydiroksyiniiinobenzylo/- -benziimidazolu o wartosci m/e = 358 i jesli wy¬ odrebniono izomer 6 w postac mieszaniny syn- -anty, temperatura topnienia wynosila 110—130°C.Oryginalny produkt wytworzony w tym przykla¬ dzie jest mieszanina 4 izomerów w róznych pro¬ porcjach a zakres temperatury topnienia jeszcze szerszy i bez wiekszego znaczenia. Dlatego nie zo¬ stal okreslony.Wyniki analizy dla: C17H18N4O3S — ciezar cza¬ steczkowy 385, obliczono: C — 56,97, H — 5,06, N — 15,63 znaleziono: C — 56,67, H — 5,54, N — 15,25, Przyklad X. Sposobem podanym w przykla¬ dzie VIII, stosujac jako substraty 1,1 g (0,003 mo¬ la) 1-/N,N^dwumetyloaminosulfonylo/-2-amino-5<6)- -p-chloTObenzoilobenzimidazolu, 0,600 g chlorowo¬ donku hydroksyloaminy i 120 ml alkoholu mety¬ lowego, otrzymano 1,5 g l-/N,N-«dwumetyloaimino- sulfonylo/-2^mMo-5(6)-/anhydix)iksyiniinoHP^cMoro- benzylo/ibenzimidazoliu o wartosci m/e = 378.Produkt otrzymano w postaci piany dlatego oz¬ naczenie temperatury topnienia bylo niemozliwe.Pnzyklad XI. Roztwór zazerajacy 0,172 g 1-/N,Nndwunietyloamm'OsuMonylo/-2^amino-i5(6)- -ibenzoilobenzimidazolu, 0,100 g tiosemikarbazydu i 0,5 ml In kwasu. solnego w 20 ml alkoholu me¬ tylowego utrzymywano w ciagu 16 godzin w sta¬ nie wrzenia pod chlodnica zwrotna.Po oziebieniu wytracil sie tiosemikanbazon, któ¬ ry wydzielono otrzymujac 0,094 g l-/N,N-dwume- tyloammosulfonylo/-2^mino-(5(6)-tiiakarbamylohy- drazonoibenzylobenzimidazolu ó wartosci m/e = 417.Przyklad XII. W 300 ml wrzacego alkoholu etylowego rozpuszczono 3,2 g (0,0093 mola) 1-/N,N- -dwujmetyloaniinosulfenylo/-2-amin)0-i5(6)^benzoilo- benziimidiazolu i 1 g (0,0096 mola) etoksykarbony- lohydrazyny.Mieszanine ogrzewano na lazni parowej w cia¬ gu czterech godzin, dodana 1 ml stezonego kwa¬ su solnego i ogrzewano dalej w ciagu 10 godzin.Z mieszaniny reakcyjnej usunieto rozpuszczalnik stosujac zmniejszone cisnienie, nastepnie dodano 300 ml wody i pozostawiono na okres 19 godzin.Mieszanine reakcyjna poddano ekstrakcji octa¬ nem etylu, ekstrakt wysuszono i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,7 g l-/iN,N- -dwumetyloammosulfonylo/-2-amm ¦kairjbonylohydrazonobenzyto w po¬ staci piany. 115117 12 Wyniki analizy dla: C19H22N6O4S — ciezar cza¬ steczkowy 430, obliczono: C — 53,01, H — 5,15, N — 19,52 znaleziono: C — 52,82, H — 5,51, N — 18,44. 5 Przyklad XIII. Sposobem podanym w przy¬ kladzie XII, stosujac 3 g (0,00875 mola) 1-izopro- pylosulfonyilo-2-aminoH5i(6)Hbenzoilobenzimidazolu, 300 ml bezwonnego alkoholu etylowego, 1 g (0,0096 mola) etoksykarbonylohydraizyny i 1 ml (0,01 mo- 10 la) istezonego kwasu solnego, otrzymano 2,4 g 1- -izopiropylosulifonyiIo-2-ammo-5(6)-/a-e1x)ksykarbo- nylohydrazonobenzylo/ibenziimidaziolu o wartosci m/e = 429, 357, 343.Wyniki analizy dla: C2oH23N504S — ciezar cza- !3 steczkowy 429, obliczono: C — 55,93, H — 5,40, N — 16,31 znaleziono: C — 55,96, H — 5,10, N — 16,57.Przyklad XIV. Sposobem podanym w przy¬ kladzie XII, stosujac 1,7 g (0,005 mola) 1-izopro- 20 pyloisulfonylo-2-amino-/5(6)^benzoilobenzimidaz.olu, 200 ml alkoholu metylowego, 1,1 g hemichloro- wodorku kairbOiksyimetoksyaminy i 0,3 ml (0,003 mola) stezanego kwasu solnego, otrzymano 2 g 1-izopropylosulfonylo-l2-aimino-5(6)-/(a-kariboksyme- 25 toiksyiminobenzylo/benizimidazolu; pK© = 6,91, w 66°/o wodnym roztworze dwumetyloformamidu. 30 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych karbonylopod- stawionych 1-sulfonyloibenzimidazoli o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla lub grupe o wzo- 35 Tze — NlR^R4, w którym R3 i R4 oznaczaja nie¬ zaleznie grupy alkilowe zawierajace 1—3 atomy wegla, Ri oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla, grupe fenylowa lub grupe chlorowcofenylowa, Z oznacza grupe 40 hydroksyiminowa, grupe hydrazonowa, tiokarba- mylohydrazonówa, karboksymetoksyiminowa, irie- toiksykarbonylohydrazonowa, etoksykairibonylohy- drazonowa lub grupe karibamylohydrazonowa, przy czym podstawnik o wzorze 2, znajduje sie w po- 45 zycji 5 lub 6, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym Ri i R maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji z podstawiona amina, tiosemikaribazydem, seoiiikarbazydem, hy- drazonem lub z podstawionym hydrazonem. 50 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-izopropylosuMonylo-2- -aim'mo-5i(6)-/a-nydro(ksyiimmotbenzylo/benziniidazo- lu, l-izopropylosulifonylo-2-amjno-WjHbenzoiloben- zimidazol poddaje sie reakcji z chlorowodorkiem 55 hydroksyloaminy. 3. Sposób wedlug zastnz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-/LN,N^dwumetyloami- nosulfonylo/-2-amino-5<6)^«^yidixDiksyiiminobenzy- lotfbenziimLdazolu, l-/N,N-idwunietyloaminosuiLfony- 60 lo/-2-aimino-5<6)Hbenzoilobenzimi)dazol poddaje sie reakcji z aMorowodankiem hydroksylioaminy. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-/N,Nidwumetyloami- nosulfonylo/T2Hamjno^6)-a-tiokarbamylohydrazo- W- nometylobenzimidazolu, l-ZN^N-dwumetyloamino-13 115117 14 sulf|onylo/-2-aminio-5(6)-fiormylobenzimidazol pod¬ daje sie reakcji z tiosemikarbazydem. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-/N,N-dwiumetyloami- nosulfonylo/-2-amiflio-5(6)-«-hydroksyimino-p-chlo- robenzylo/benzimidazolu, l-/N,N-dwumetyloamino- sulfonylo-2-arnino-5<6)-p-chlorobenzoil<)benzimida- zol poddaje sie reakcji z chlorowodorkiem hydro¬ ksyloaminy.R,-c R,- 0 R,-c: N N S02R WzOr 1 Z II c- Wzór 2 NH, S02R Wzor 3 0 R,-C^f^NH2 NH2 WzOr 4 PL PL PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych karbonylopod- stawionych 1-sulfonyloibenzimidazoli o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomów wegla lub grupe o wzo- 35 Tze — NlR^R4, w którym R3 i R4 oznaczaja nie¬ zaleznie grupy alkilowe zawierajace 1—3 atomy wegla, Ri oznacza atom wodoru, grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla, grupe fenylowa lub grupe chlorowcofenylowa, Z oznacza grupe 40 hydroksyiminowa, grupe hydrazonowa, tiokarba- mylohydrazonówa, karboksymetoksyiminowa, irie- toiksykarbonylohydrazonowa, etoksykairibonylohy- drazonowa lub grupe karibamylohydrazonowa, przy czym podstawnik o wzorze 2, znajduje sie w po- 45 zycji 5 lub 6, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze ogólnym 3, w którym Ri i R maja wyzej po¬ dane znaczenie, poddaje sie reakcji z podstawiona amina, tiosemikaribazydem, seoiiikarbazydem, hy- drazonem lub z podstawionym hydrazonem. 50

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-izopropylosuMonylo-2- -aim'mo-5i(6)-/a-nydro(ksyiimmotbenzylo/benziniidazo- lu, l-izopropylosulifonylo-2-amjno-WjHbenzoiloben- zimidazol poddaje sie reakcji z chlorowodorkiem 55 hydroksyloaminy.

3. Sposób wedlug zastnz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-/LN,N^dwumetyloami- nosulfonylo/-2-amino-5<6)^«^yidixDiksyiiminobenzy- lotfbenziimLdazolu, l-/N,N-idwunietyloaminosuiLfony- 60 lo/-2-aimino-5<6)Hbenzoilobenzimi)dazol poddaje sie reakcji z aMorowodankiem hydroksylioaminy.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-/N,Nidwumetyloami- nosulfonylo/T2Hamjno^6)-a-tiokarbamylohydrazo- W- nometylobenzimidazolu, l-ZN^N-dwumetyloamino-13 115117 14 sulf|onylo/-2-aminio-5(6)-fiormylobenzimidazol pod¬ daje sie reakcji z tiosemikarbazydem.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania l-/N,N-dwiumetyloami- nosulfonylo/-2-amiflio-5(6)-«-hydroksyimino-p-chlo- robenzylo/benzimidazolu, l-/N,N-dwumetyloamino- sulfonylo-2-arnino-5<6)-p-chlorobenzoil<)benzimida- zol poddaje sie reakcji z chlorowodorkiem hydro¬ ksyloaminy. R,-c R,- 0 R,-c: N N S02R WzOr 1 Z II c- Wzór 2 NH, S02R Wzor 3 0 R,-C^f^NH2 NH2 WzOr 4 PL PL PL