PL110145B1 - Method of producing new derivatives of 1-sulfonylobenzimidazole - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, pochodnych 1-sulfonylobenzimidazolu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1—4 atomy wegla, lub grupe o wzorze -NR3R4, w którym R3 i R4 oznaczaja nie¬ zaleznie grupe alkilowa zawierajaca 1—3 atomy wegla a R2 oznacza grupe l,3-ditiolanylowa-2 lub grupe l,3-ditianylowa-2, przy czym podstawnik R2 znajduje sie w pozycji 5 lub 6.Zwiazki te hamuja rozwój wirusów zwlaszcza rhinowirusów, wirusów poliomyelitis oraz wirusów Ooxsackie, ECHO i Mengo, przy czym posiadaja one korzystniejsze wlasciwosci niz znane zwiazki o dzialaniu przeciwwirusowym.Badania przeprowadzone w Anglii (Tyrell i By- noe, Lancet, 76 1966) wykazaly, ze 74% osób choru¬ jacych na grype zostalo zakazonych rhinowirusami.Jak dotychczas stwierdzono, wirus tea ma co naj¬ mniej 80 odmian, co powoduje, ze opracowanie sku¬ tecznej szczepionki jest niewykonalne i dlatego za¬ stosowanie chemoterapii moze odniesc pozadany skutek.Przydatnosc zwiazków chemicznych do hamowa¬ nia rozwoju wirusów „in vitro" mozna latwo stwierdzic przy pomocy próby tlumienia wzrostu lysinek wirusowych, podobnie jak to opisal Simi- noff (Applied Microbiology, 9(1), 66, 1961).Niektóre l-dwumetyloammosulfonylo-2-ami/no- benzimidazole o wlasciwosciach przeciwgrzybowych 10 15 20 opisano w opisie patentowym Stanów Zjedn. Ame* ryki nr 3853908.Sposób wytwarzania nowych 1-sulfonylobenzimi- dazoli o wzorze ogólnym 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie polega we¬ dlug wynalazku na tym, ze zwiazek o wzorze ogól¬ nym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie" poddaje sie reakcji z etanodwutiolem lub propano- dwutiolem-1,3 w obecnosci ograniczonego rozpusz¬ czalnika w temperaturze pokojowej.Okreslenie „tautomeryczny benzimidazol" ozna,-* cza benzimidazol który moze zawierac atom wo^ doru przy którymkolwiek atomie azotu. Benzimida¬ zol nie podstawiony przy azocie i zawierajacy pocy* stawnik w pozycji 5 czesci benzenowej ma odmiane tautomeryczna, w której podstawnik znajduje sie w pozycji 6. Miszanine izomeryczna mozna ozna¬ czac poprzez podawanie alternatywnych pozycji, w tym przypadku 5(6). W konsekwencji tej tauto- merii, w wyniku reakcji benzimidazolu podstawio¬ nego w pozycji 5(6) z chlorkiem sulfonylu o wzo¬ rze RS02C1, otrzymuje sie mieszanine izomeryczna sulfonylobenzirnidazoli podstawionych w pozycji 5(6).W opisie zastosowano nastepujace terminy i okreslenia. Termin „grupa l,3-ditiolanylowa-2" oznacza rodnik 1,3-ditiolanyIowy przylaczony w po¬ zycji 2. Termin „grupa l,3-ditianylowa-2" oznacza rodnik 1,3-ditianylowy przylaczony w pozycji 2, 110 1453 110145 Okreslenie „grupa alkilowa zawierajaca 1—4 ato¬ my wegla" oznacza rodniki weglowodorów alifa¬ tycznych o lancuchach prostych lub rozgalezionych takie jak: metylowy, etylowy, izopropylowy, buty¬ lowy, izobutylowy, II-rzed.butylowy i Ill-rzed.bu- tylowy. Okreslenie to obejmuje równiez „grupy alkilowe zawierajace 1—3 atomy wegla".Korzystnymi substratami zwiazków wyjsciowych sa pochodne benzimidazolu zawierajace podstaw¬ niki w pozycji 5(6), które w warunkach reakcji nie reaguja z chlorkiem sulfonylu. Reagenty te sa stosowane w ilosciach w przyblizeniu równomoio- wych, jakkolwiek w razie potrzeby mozna zastoso¬ wac (nadmiar jednego z nich. Reakcje prowadzi sie w dowolnym oboigjjnym dla reakcji rozpuszczal¬ na^ .fekim jakacetpn, czterbwodorofuran (THF), trzeciorzedowe amidy jak na przyklad N,N-dwu- mfetylpformamid (DMT) oraz chlorowane weglowo¬ dory jak na przyklad^ dwuchlorometan, dwuchloro- eifal. i chloroformT jyrfeszanina reakcyjna moze takze ^zawierac zasade, która sluzy do wiazania kwasu powstalego w czasie reakcji. Odpowiednimi dc tego celu zasadami sa: pirydyna, trójetyloamina, N-metylomorfolima, kwasny weglan sodowy oraz wodorek sodowy. Reakcja zachodzi korzystnie w srodowisku acetonu i trójetyloaminy lub w miesza¬ ninie czterowodorofuranu i N,N-dwumetyloforma- midu z dodatkiem wodorku sodowego jako zasady.Reakcja przebiega najkorzystniej w zakresie tem¬ peratury od temperatury pokojowej do tempera¬ tury wrzenia stosowanego ukladu rozpuszczalników.Korzystnie jest prowadzic reakcje w temperaturze wrzenia, w której reakcja zachodzi calkowicie w ciagu 1—48 godzin.Produktem reakcji jest 1-sulfonylobenzimidazol nazywany dalej sulfonylobenzimidazolem. plótna go wydzielic z mieszaniny reakcyjnej przez sacze¬ nie : i zatezenie przesaczu do stezenia w którym krystalizuje prWukt. Postepujac inaczej, miesza¬ ninejreakcyjina odparowuje sie do sucha, a pozo¬ stalosc zadaje acetonem lub metanolem w celu oddzielenia i usuniecia substancji nierozpuszczal¬ nych. Roztwór zawierajacy sulfonylobenzimidazol zateza sie w celu wykrystalizowania produktu lub odparowuje, otrzymujac druga pozostalosc, która rozpuszcza sie na przyklad w metanolu, skad wy¬ dziela sie sulfbnylobenzimidazól na drodze krysta¬ lizacji W wyniku reakcji tautomerycznego benzimida¬ zolu i chlorku sulfonylu otrzymuje sie z reguly mieszanine izomerów sulfonylobenzimidazolu pod¬ stawionego w pozycji 5 lub 6, w stosunku 1: 1.Izomery rozdziela sie metoda chromatografii ko¬ lumnowej, badz na drodze krystalizacji frakcjono¬ wanej. Zwykle z roztworu zawierajacego miesza- mne izomerów pierwszy krystalizuje izomer z pod¬ stawnikiem w pozycji 6. Dla przykladu, gdy ester etylowy kwasu 2-aminobenzimidazolokarboksylo- wego-5 poddaje sie reakcji z acetonowym roztwo¬ rem' chlorku dwumetylosulfamylu zawierajacym trójetyloamine, to z mieszaniny reakcyjnej jako pierwszy wykrystalizowuje ester etylowy kwasu 1- (N,N-&wumetyloaminosulf6nylo)-2-aminobenzimi- dazolokarboksylowego-6. Acetonowe lugi macie¬ rzyste zawieraja glównie ester etylowy kwasu 1-(N, N-dwumetyloaminosulfonylo)-2-aminobenzimi- dazolokarboksylowego-5 oraz sladowe ilosci izo¬ meru z podstawnikiem w pozycji 6.Izomery mozna identyfikowac porównujac widma i magnetyczne rezonansu jadrowego protonów feny- lowych w zakresie od 7,0 do 8,3 ppm.Niektóre zwiazki o wzorze 1 mozna otrzymac poprzez odpowiednie przeksztalcenie chemiczne wyjsciowych sulfonylobenzimidazoli stosujac takie if reakcje jak acylowamie, utlenianie lub redukcja.W przypadku gdy reakcji poddaje sie mieszanine izomeryczna sulfonylobenzimidazoli, to otrzymane izomery mozna rozdzielic na drodze krystalizacji frakcjonowanej lub metoda chromatograficzna. 15 Nalezy podkreslic, ze korzystne reakcje che¬ miczne mozna przeprowadzac w dowolnym etapie syntezy produktu. Benzimidazol mozna modyfiko¬ wac chemicznie i nastepnie poddawac reakcji z odpowiednim chlorkiem sulfonylu otrzymujac sul- *• fonylobenzimidazol. Ewentualnie mozna najpierw wytworzyc sulfonylobenzimidazol jako tprodukt po¬ sredni, a nastepnie poddac go chemicznej modyfi¬ kacji w celu uzyskania produktu koncowego. Od¬ powiednie sa benzimidazole zawierajace podsta- a wione grupy, które mozna przeksztalcic w poza¬ dane podstawniki i w pozycjach 5(6) przed lub po reakcji z odpowiednim chlorkiem sulfonylu. Estry etylowe kwasu benzimidazolokarboksylowego-5(C) podstawionego w pozycji 2 sa szczególnie odpo- M wiednimi substratami, poniewaz funkcja estrowa latwo reaguje tworzac inne produkty posrednie, które mozna przeksztalcic w produkty koncowe jak opisano dalej.Estry etylowe kwasu 1-sulfonylobenzimidazolo- 35 karboksylowego-5(6) podstawionego w pozycji 2 mozna redukowac chemicznie otrzymujac odpo¬ wiednie hydroksymetylowe zwiazki posrednie. Dla przykladu, ester etylowy kwasu l-(N,N-dwumetyio- aminsulfonylo) -2-acetamidobenzimidazoIokarboksy- 40 lowego-5(6) mozna redukowac za pomoca wodorku sodowo-bis(metoksyetoksy)-glinowego w czterowo- dorofuranie otrzymujac l-(N,N-dwumetyloaminosul- fonylo)-2-acetamido-5(6)-hydroksymetylobenzimida- zol. Lepsza metoda jest reakcja chlorku sulfonylu 41 o wzorze RSO2CI z odpowiednim 5(6)-hydroksyme- tylobenzimidazolem podstawionym w pozycji 2.Substrat, to jest 5(6)-hydroksymetylobenzimida¬ zol mozna otrzymac z odpowiedniego estru etylo¬ wego kwasu benzimidazolokarbok5ylowego-5(6) ** podstawionego w pozycji 2 na drodze redukcji wo¬ dorkiem sodowo-bis(metoksyetoksy)glinowym w aprotycznym rozpuszczalniku jak opisano wyzej.W korzystnym sposobie otrzymywania duzych ilosci posrednich hydroksymetylowych pochodnych sul- fonylobenzimidazolu jako zwiazek wyjsciowy sto¬ suje sie alkohol 4-chloro-3Hnitrobenzylowy, który poddaje sie amonifikacji otrzymujac alkohol 4- -amino-3-nitrobenzylowy. Alkohol ten uwodornia sie katalitycznie do 4-hydroksymetylo-o-fenyleno- dwuaminy. Zamkniecie pierscienia w fenylenotiwu- aminie w znany sposób stosowany przy otrzymy¬ waniu benzimidazoli prowadzi do otrzymania po¬ sredniej pochodnej 5(6)-hydroksymetylobenzimida¬ zolu podstawionego w pozycji 2. 601MH45 Ogólnie, pochodne 5(6)-hydroksymetylowe sulfo- nylobenzimidazolu sa waznymi pólproduktami slu¬ zacymi do otrzymywania pochodnych 5(6)-formy- lowych. Utlenianie karbinolowej grupy hydroksy- metylowej z wytworzeniem pochodnej aldehydowej posiadajacej zdolnosc hamowania rozwoju wirusów jest calkowicie nieoczekiwane. Dalsze przeksztal¬ cenie grupy aldehydowej w grupe zawierajaca podwójne wiazanie pomiedzy atomami wegla i azotu zwieksza w znacznym stopniu aktywnosc przeciwwirusowa takiego zwiazku.Formylowa pochodna sulfonylobenzimidazoLu mozna otrzymac z odpowiedniego 1-sulfonylo-5(6)- 4iydroksymetylobenzimidazolu podstawionego w pozycji 2 przez utlenienie grupy hydroksymetylo¬ wej odczynnikiem Jones'a to jest wodnym roztwo¬ rem mieszaniny kwaisów chromowego i siarkowego.Na przyklad, w wyniku utleniania odczynnikiem Jonesa l-(N,N-dwumetyloaminosulfonylo)-2-amino- -5(6)-hydroksymetylobenzimidazolu otrzymuje sie 1 - (N, N - dwumetyloaminosulfonylo)-2-amino -5(6)- -formylobenzimidazoL Pochodne 5(6)-(l,3-ditiolany- lowe-2 i 5(6)-(l,3-ditianylowe-2)- otrzymuje sie w reakcji sulfonylo-5(6)-formylobenzimidazoli odpo¬ wiednio z etanodwutiolern-1,2 lub propanodwutio- lem-1,3 w obecnosci eteratu trójfluoi*ku boru, po czym wydziela sie produkt zawierajacy cykliczny podstawnik tioacetalowy. Omówione reakcje grupy karbpnylowej przedstawiono na zalaczanym sche¬ macie. We wzorach wystepujacych na schemacie m oznacza liczbe 2 lub 3.Sulfonylo-5(6)-ketobenzimidazole otrzymuje sie w wyniku reakcji odpowiednich 5(6)-ketobenzimi- dazoli z chlorkiem sulfonylu o wzorze RSO^Cl.Wyjsciowy ketobenzimidazol mozna otrzymac zna¬ nymi metodami stosowanymi przy syntezie benzi- midazoli z odpowiedniej keto-o-fenylenodwua:niny.W opublikowanym opisie belgijskiego zgloszenia patentowego nr 93 791 opisano sposób otrzymywa¬ nia keto-o-fenylenodwuamin o wzorze 3, w którym R2 oznacza nizsza grupe alkilowa, grupe cykloalki- lowa lub grupe fenylowa ewentualnie podstawiona chlorowcem, nizsza girupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksylowa. W procesie tym stosuje sie amonolize i redukcje 4-chloro-3-nitrofenyloketonu, który wy¬ twarza sie w reakcji Friedel-Crafts'a jednym z dwóch sposobów: (1) przez reakcje chlorku 4-chlo- rowco-3-nitrobenzoilu z odpowiednim weglowodo¬ rem, lub (2) przez reakcje chlorowcobenzenu z od¬ powiednim chlorkiem kwasowym i nastepnie nitro¬ wanie pierscienia aromatycznego. Ewentualnie ke- tobenzimidazole wytwarza sie z acetanilidu przez acylowanie) metoda Friedel-Crafts'a za pomoca od¬ powiedniej1 pochodnej kwasu alkanokarboksylo- wego o 2—8 atomach wegla. Otrzymany 4-ketoace- tanilid nitruje sie z wytworzeniem 2-nitro-4-keto- acetanilidu.Nastepnie, w wyniku hydrolizy otrzymuje sie 2-nitro-4-ketoaniline, która po katalitycznym uwo¬ dornieniu przeksztalca sie w 4-keto-o-fenylenor- dwuamine. Ten ostatni zwiazek na drodze cykli- zacji przeksztalca sie w odpowiedni 5(6)-ketoben¬ zimidazol. Karbonylowa grupa ketonowa jest jed¬ nakze mniej reaktywna niz grupa aldehydowa.Grupe ketonowa mozna uaktywnic przez protono- wanie sulfonylobenzimidazolu w srodowisku kwas¬ nym w wyniku czego latwiej tworzy sie podwójne wiazanie miedzy atomem wegla i azotu.Benzimidazole stosowane jako substraty w po¬ wyzszym procesie mozna otrzymac róznymi zna¬ nymi sposobami Sposoby otrzymywania róznych benzimidazoli sa dobrze znane i przedstawione w „The Chemistry of Heterocycylic Compounds" (A. Weiissberger E.d.), czesc 1 — „Imidazole and Its Derivatives", Interscence Publishers Co., New York,1953. Wyjsciowe 2-aminobenzimidazole mozna otrzymac na drodze cyklizacji odpowiednich o-fe- nylenodwuamin z uzyciem bromku cyjanu, jak to opisal Buttle i inni w Bio. Chem. J., 32, 1101 (1833) oraz jak podano w brytyjskim opisie patentowym nr 551524. Ester etylowy kwasu 2-arainobenzimi- dazolokarboksylowego-5(6) zostal opisany przez Pageta i innych w J. Med. Chem., 12, 1010 (1969)1.Do chlorków sulfonylu stosowanych jako reagen¬ ty, dostepne w handlu naleza: chlorek metanosul- fonylu, chlorek izopropylosulfonylu, chlorek dwu- metylosulfamylu, chlorek benzenosulfonylu i chlo¬ rek 2-tiofenosulfbnylu. Inne chlorki alkilosulfbny- lowe w których alkil zawiera 1—4 atomy wegla mozna otrzymac na drodze chlorowania odpo¬ wiednich alkilotioli, albo w reakcji chlorku sulfo- rylu z alkilosulfenianami sodowymi otrzymanymi z odpowiednich alkoholi alifatycznych i kwasu siarkowego. Chlorki N,N-dwualMlosulfamylu mozna otrzymac sposobem opisanym przez Bindely'a i in¬ nych w J. Am. Chem. Coc., 61, 3250 (1939), na dro¬ dze reakcji soli amin drugrzedowych z chlorkiem sulforylu. Mozna je otrzymac równiez w wyniku reakcji chloroaminy o wzorze R3R4N-CI z dwutlen¬ kiem siarki, w temperaturze od —ó°C do 30°C.Chloroamine otrzymuje sie w reakcji odpowiednich amin drugorzedowych z pieciochlorkiem antymonu, podchlorynem sodowym lub chlorkiem sulfuryhi.Dalszymi przykladami chlorków sulfonuylu które mozna zastosowac w reakcji z benzimidazolami sa chlorki etylosulfonylu, propylosulfonylu, izopropy¬ losulfonylu, butylosulfbnylu, izobutylosuMbnylu, Il-rz.-butylosulfonylu i III-rz.-butylosulfonylu.Sposród innych stosowanych chlorków sulfamylu nalezy wymienic nastepujace chlorki: N,N-dwuety- losulfamylu, N,N-dwupropylosulfamylu, N-metylo- -N-etylosulfamylu, N-metylo-N-propylosulfamylu, N-etylo-N-propylostilfamylu, N-metylo-N-izopro- pylosulfamylu, N-etylo-N-izopropylosulfamylu, N- -propylo-N-izopropylosulfamylu i N,N-dwuizopro- pylosulfamylu.W celu zachowania jednakowego nazewnictwa, sulfonylobenzimidazole beda okreslane jako po-* chodne sulfonylowe. Na przyklad, produkt reakcji chlorku dwumetylosulfamylu i 2-amino-5-benzoilo- -benzimidazolu nazywa sie l-(N,N-dwumetyloami- nosulfonylo)-2-amino-5(6)-benzoilobenzimidazpl a nie 1-dwumetylosulfamyIo-2-amm.o-5 (6)-benzoilo- benzimidazol.Sposród zwiazków o wzorze 1 korzystne sa takie sulfonylobenzimidazole, w których R oznacza grupe izopropylowa lub dwumetyloaminowa.Do zwiazków o wzorze 1 naleza takie pochodne jak: ii 15 20 25 30 35 40 45 80 55 00110145 l-izopropylosulfonylo-2-aminoT5(6)-(l, 3-ditianylo- -2)benzimidazol, i 1-(N, N-dwumetyloaminosulfonylo) -2-amino-5 (6)- -(l}3-ditiolanylo-2)benzimidazol.Zwiazki o wzorze 1 wykazuja aktywnosc prze- ciwwirusowa o szerokim zakresie dzialania. Ich szczególna efektywnosc polega nie tylko na hamo¬ waniu rozwoju takich wirusów jak wirusy ECHO, Mengo, Coxsackie (A9, 21, B5), poliomyelitis (typy I, II, III) lub rhinowirusów (25 odmian), lecz takze na hamowaniu rozwoju róznych typów wirusów grypy, wlaczajac w to takie odmiany jak Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B. Hong Kong A, Pr-8a i Taylor C (typy A i B).Przydatnosc zwiazków objetych wzorem 1 do ha¬ mowania rozwoju wirusów „in vitro" mozna latwo stwierdzic przy pomocy próby tlumienia wzrostu lysinek wirusowych, podobnie jak to opisal Simi- noff (Applied Microbiology, 9(1), 66—72, 1961).. Ponizej opisano szczególowo wlasciwe badania.Zwiazki o wzorze 1 poddano próbom stosujac na¬ stepujace testy. Komórki nerkowe koczkodana (BSC-1) lub komórki Hela (5—3) hodowano w kol¬ bach Falcona o pojemnosci 25 ml w temperaturze 37°C w pozywce 199 z dodatkiem 5% zdezaktywo- wanej plodowej surowicy bydlecej (FBS) penicy¬ liny w ilosci 150 jednostek/l ml i streptomycyny w ilosci 150 mikrogramów/1 ml. Po wytworzeniu sie w wyniku polaczenia jednorodnej warstwy, ciekla pozywke usunieto i do kazdej kolby dodano 0,3 ml odpowiednio rozcienczonego wirusa (typu ECHO, Mengo, Coxsackie, poliomyelitis lub rhino- wirusa). Po absorpcji trwajacej 1 godzine i prze¬ biegajacej w temperaturze pokojowej, powierzchnie zakazonych wirusem komórek pokryto pozywka skladajaca sie z 1 czesci 1% Ionagaru Numer 2 i 1 czesci pozywki 199 o podwójnym stezeniu, za¬ wierajacej FBS, penicyline i streptomycyne. Po¬ zywka zawierala lek o stezeniach: 100, 50, 25, 12, C, 3 i 0 mikrogramów na mililitr/wg/ml). Kolbe nie zawierajaca leku traktowano w badaniach jako próbe porównawcza. Podstawowe roztwory sulfo- 10 !5 25 31 40 nylowych pochodnych bcnzimidazoli przygotowano, stosujac rozcienczanie iwumetylosulfotlenkiem do stezenia 104 mikrogirama/ml. Kolby inkubowano w temperaturze 37°C w ciagu 72 godzin w przypad¬ kach stosowania wirusów typu poliomyelitis, Cox- sackie, ECHO i Mengo, oraz w ciagu 120 godzin w temperaturze 32°C w przypadku stosowania rhi¬ nowirusów. Lysinki obserwowano na tych obsza¬ rach, które zostaly zarazone wirusem i na których wirus rozmnazal sie w komórkach.Do kazdej kolby dodano 10% roztwór formaliny i 2% roztwór octanu sodowego, w celu zdezaktywo- wania wirusa i przytwierdzenia warstwy komórek do powierzchni kolby. Lysinki wirusa, niezalezni* od wielkosci, liczono po zabarwieniu komórek fio¬ letem krystalicznym. Liczbe lysinek w danej kolbie porównywano z ich liczba w kolbie porównawczej, odpowiednio dla kazdego stezenia leku. Aktywnosc badanego zwiazku okreslano jako procent zmniej¬ szania sie liczby lysinek, lub procent hamowania.Alternatywnie, jako miare aktywnosci przyjmo¬ wano stezenie leku okreslone symbolem I50 ozna¬ czajace 50% hamowania tworzenia sie lysinek.Wyniki przedstawiono w odniesieniu do hamowa¬ nia wzrostu wirusa poliomyelitis typu I, ze wzgledu na to, ze wirus ten jest latwy w hodowli i za jego pomoca uzyskuje sie zgodne wyniki badan. Jed¬ nakze aktywnosc zwiazków o wzorze 1 okreslono przeciwko innym kulturom wirusów takich jak Coxackie (A9, A21, B5), ECHO (szczepy 1—4), Mengo, rhinowirusy (25 szczepów) i poliomyelitis (typy I, II, III).Wyniki badan róznych sulfonylowych pochod¬ nych benzimidazolu przedstawiono w tablicy 1.W kolumnie pierwszej tablicy 1 podano numer przykladu, w którym wytwarza sie badany zwia¬ zek. W kolumnie drugiej podano izomer w polo¬ zeniu 5(6) odpowiedniego benzimidazolu, zas w ko¬ lumnach od trzeciej do dziesiatej podano procent zmniejszenia liczby lysinek wirusa przy stezeniu leku w zakresie 0,75—100 mikrogramów/mililitr.Tablica 1 Hamowanie wzrostu lysinek wirusa poliomyelitis typ I za pomoca pochodnych l-sulfonylo-2-amino- -5(6)-podstawionych-benzimidazoli Numer przykla¬ du I -I ¦ II Rodzai izomeru 5(6) 6 5(6) Stezenie leku w mikrogramach/mililitr 1 100 100 100 100 50 100 100 100 25 100 100 :) 100 12 100 100 100 6 100 100 98 3 99 100 68 1,5 54 76 15 0,75 27 41 0 [ Procent 1 zmniejsze-; nia liczby lysinek 1 wirusa | Jak wspomniano, zwiazki o wzorze 1 posiadaja korzystniejsze wlasciwosci niz zwiazki znane o dzialaniu przeciwwirusowym. Dla porównania w tablicy 2 przedstawiono aktywnosc zwiazków zna¬ nych oznaczonych jako zwiazki A, B i C.Zwiazkiem A jest chlorowodorek D-(-)-2-(a- -hydroksybenzylo)benzimidazolu (nazywany takze HBB).Zwiazkiem B jest chlorowodorek guanidyny.Zwiazkiem C jest ester etylowy kwasu 1-dwume- tyloaminosulfonylo-2-amino-5(6)-benzimidazoloocto- wego znany z patentu nr 97785.Zwiazki A i B sa typowymi srodkami przeciwwi- rusowymi. 65110145 9 10 Tablica 2 Dane porównawcze hamowania wzrostu wirusa poliomyelitis typ I Badany zwiazek Zwiazek A Zwiazek B Zwiazek C Rodzaj izomeru — — 5(6) Stezenie leku w mikrogramach/mililitr 100 100 100 100 50 88 99 77 25 53 0 57 12 20 0 44 6 6 0 3 3 0 0 0 1,5 0 0 0 0,75 0 0 0 0,35 — 0 — 0,17 — — — 0,08 — — — procent zmniej¬ szenia liczby lysinek wirusa Z danych przedstawionych w tablicy 2 widac, ze nowe zwiazki posiadaja korzystniejsze wlasciwosci niz zwiazki znane.Sulfonylobenzimidazole badano zarówno w po¬ staci czystych zwiazków jak i w postaci miesza¬ niny izomerycznej. Obydwa izomery hamuja wzrost wirusów, jednakze izomer 6 wykazuje zwykle wieksza aktywnosc niz izomer 5.Zwiazki o wzorze 1 sa przydatne do hamowania wzrostu szeregu wirusów po dodaniu do pozywki, w której te wirusy wzrastaja. Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w roztworze wodnym, korzystnie z dodatkiem srodka powierzchniowo-czynnego, w celu odkazenia powierzchni, na których wystepuja wirusy poliomyelitis, Coxsackie, rhinowirusy oraz inne. Do powierzchni takich naleza miedzy innymi szklane naczynia szpitalne, powierzchnie robocze szpitali i podobne powierzchnie w pomieszczeniach, w których przygotowuje sie pozywienie.Ludziom i zwierzetom cieplokrwistym omawiane zwiazki mozna podawac doustnie w dawkach od 1 do 300 mg na 1 kg wagi ciala. W razie potrzeby podawanie mozna powtarzac okresowo. Zgodnie z przyjeta praktyka zwiazek przeciwwirusowy po¬ daje sie co cztery do szesciu godzin.Zwiazki o wzorze 1 korzystnie stosuje sie w po¬ laczeniu z jedna lub wiecej substancji pomocni¬ czych, zaleznie od sposobu podawania. Tak wiec ¦ w przypadku podawania doustnego zwiazek aktyw¬ ny miesza sie z takimi farmaceutycznymi rozcien¬ czalnikami i nosnikami jak laktoza, sacharoza, maka skrobiowa, celuloza, talk, stearynian magne¬ zowy, tlenek magnezowy, siarczan wapniowy, sproszkowana guma akacjowa, alginian sodowy, benzoesan sodowy i kwas stearynowy. Preparaty takie w celu ulatwienia podawania mozna formo¬ wac w postaci tabletek lub zamykanych kapsulek.Ponadto omawiane zwiazki mozna podawac poza- jelitowo.Zwiazki te mozna irówniez mieszac z plynami i stosowac w postaci kropli do nosa w postaci aero¬ zolu do nosa.Podane nizej przyklady Uustruja sposób wytwa¬ rzania zwiazków o wzorze 1. Wyrazenie „m/e" uzyte przy charakteryzowaniu produktów, oznacza sto¬ sunek masy do ladunku jonów w widmie maso¬ wym. Zazwyczaj wartosci m/e odpowiadaja cieza¬ rom czasteczkowym glównych pików.Przyklad I. W temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin poddano reakcji mieszanine zawie¬ rajaca 0,268 g (0,001 mola) l-(N,N-dWumetyloamir nosulfonylo) - 2 - amino -5 (6)-formylobanzimidazolu, ii 35 45 50 U 60 5 ml alkoholu metylowego, 0,2 ml etanodwutiolu i 0,2 ml eteratu trójfluorku boru. Produkt wytra¬ cony z rotworu odsaczono i przemyto zimnym alko¬ holem metylowym otrzymujac 0,065 g cyklicznego tioacetalu to jest l-(N,N-dwumetyloaminosulfo- nylo) -2-amino-5 (6)-l,3-ditiolanylo-2) benzimidazolu.Przesacze i roztwory pochodzace z przemycia po¬ laczono i zmieszano z 20 ml nasyconego roztworu weglanu sodowego. Wodny roztwór wyekstraho¬ wano octanem etylu, ekstrakt przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego i wysuszono (MgSO^.Octan etylu odparowano do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Stala pozostalosc zadano alkoho¬ lem metylowym i wydzielono 0,155 g nierozpusz¬ czalnego w alkoholu metylowym osadu l-(N^I-dwu- metyloaminosulfonylo)-2-amino-5 (6)-1,3-ditiolanylo- -2)benzimidazolu. Przesacz metanolowy odparo¬ wano do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ mujac dodatkowo 0,095 g produktu; m/e = 344.Przyklad II. W temperaturze pokojowej pod¬ dano reakcji mieszanine zawierajaca 0,220 g (0,008 mola) l-(N,N-dwumetyloaminosulfonylo)-2-amino- -5(6)-forrAyiobenzimidazolu, 2 ml alkoholu metylo¬ wego, 0,15 i ml (0,0016 mola) propanodwutiolu-1,3 i 0,75 ml eteratu trójfluorku boru. Nastepnie do¬ dano okolo 6 ml eteru i mieszanine pozostawiono do przereagowania w czasie okolo 2 godzin. Mie¬ szanine reakcyjna rozcienczono eterem do objetosci 12 ml wytracajac Z' roztworu produkt. Mieszanine odwirowano i nastepnie zdekantowano sklarowana ciecz. Osad zawieszono w eterze i ponownie odwi¬ rowano, *'dekantujac sklarowana ciecz. Wydzielony staly produkt wysuszono pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac 0,224 g (75%) cyklicznego tioace¬ talu to jest l-(N,N-dwumetyloamkiosUlfonylo)-2- -amino-5(6)-l,3-ditianylo-2)benzimidazolu o war¬ tosci m/e = 358.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1-sulfo- nylobenzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa zawierajaca o 1—4 ato¬ mach wegla lub grupe o wzorze -NR3R4, w którym R3 i R4 oznaczaja niezaleznie grupe alkilowa zawie¬ rajaca 1^3 atomy wegla, R2 oznacza grupe 1,3- -ditiolanylowa-2 lub grupe l,3-ditianylowa-2 przy czym podstawnik R2 znajduje sie w pozycji 5 lub 6, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z etanodwutiolem lub propanodwutio- lem-1,3 w obecnosci organicznego rozpuszczalnika, w temperaturze pokojowej.HO 145 S02R Wzórf O S02R O NH2 Wscr 3 Wzór 3 Redukcja S02R HiN-CO-tHOH 12V Wzór 4 UtlenCance S02R H2N ^|S(CH2)m SH OZGraf. Z.F. Dz-Wó? z. 91 (105+20) 5.81 Cena 45 zl PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1. -sulfo- nylobenzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe alkilowa zawierajaca o 1—4 ato¬ mach wegla lub grupe o wzorze -NR3R4, w którym R3 i R4 oznaczaja niezaleznie grupe alkilowa zawie¬ rajaca 1^3 atomy wegla, R2 oznacza grupe 1,3- -ditiolanylowa-2 lub grupe l,3-ditianylowa-2 przy czym podstawnik R2 znajduje sie w pozycji 5 lub 6, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z etanodwutiolem lub propanodwutio- lem-1,3 w obecnosci organicznego rozpuszczalnika, w temperaturze pokojowej.HO 145 S02R Wzórf O S02R O NH2 Wscr 3 Wzór 3 Redukcja S02R HiN-CO-tHOH 12V Wzór 4 UtlenCance S02R H2N ^|S(CH2)m SH OZGraf. Z.F. Dz-Wó? z. 91 (105+20) 5.81 Cena 45 zl PL PL PL