PL108069B1 - Sposob wytwarzania nowych pochodnych tiazolinylobemethod of producing new derivatives of thiazolinylobenzimidazole nzimidazolu - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych tiazolinylobenzimidazolu o dzialaniu przeciwwirusowym.Nowe pochodne tiazolinylobenzimidazolu sa objete ogólnym wzorem 1, w którym Rj oznacza grupe l,3-ditiolanylowa-2 lub 1-alkilotetrazolilo- wa-5, w której grupa alkilowa zawiera 1-3 ato¬ mów wegla, przy czym podstawnik B1 znajduje sie w pozycji 5 lub 6.Liczba przypadków zachorowan na wywolane przez wirusy choroby górnych dróg oddechowych jest ogromna. Szacunkowo, jedynie w Stanach Zjednoczonych jest blisko miliard przypadków za¬ chorowan rocznie. Przeprowadzone w Anglii ba¬ dania [Tyrell i Bynoe, Lancet, 76/1966] wykazaly, ze 74% chorych osób, bylo zakazonych rhinowi- rusami. Poniewaz zidentyfikowano nie wiecej niz 80 szczepów rhinowirusów, niemoiliwe staje sie znalezienie praktycznej szczepionki przeciwko rhi¬ nowirusom. W zwiazku z tym, chemioterapia wy¬ daje sie bardziej skuteczna.Przydatnosc zwiazków chemicznych do hamowa¬ nia wzrostu wirusów in vutro okresla sie bez trudu za pomoca badania hamowania wzrostu ly- sinek wirusowych, podobnie jak to opisal Siminoff w Applied Mierobiology, 9 /l/, 66 /1961/.Pewne tiazolinylowe pochodne benzimidazoli przedstawiono w nastepujacych zródlach literatu¬ ry technicznej: w opisie patentowym Stanów Zjed¬ noczonych Ameryki 3 749 717 opisano 1-tiazoliny- lobenzimidazole podstawione w pozycji 2 grupa heterocykliczna, uzyteczne jako srodki przeciwza¬ palne i przeciwrobacze; w opisie patentowym Sta¬ nów Zjednoczonych Ameryki 3 825 537 opisano 1- -tiazolinylo-2-aminobenzimidazole, uzyteczne jako srodki przeciwzapalne i przeciwrobacze; w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki 3 833 574 opisano sposób wytwarzania 1-tiazoliny- lobenzimidazolinonów-2, które sa uzytecznymi srodkami przeciwzapalnymi; w Derwent 26199 W/16 przedstawiono l-tiazolinylo-2-fenylobenzimi- dazole, uzyteczne jako srodki przeciwrobacze.Dotychczas nie bylo znane przeciwwirusowe dzialanie tiazolinylobenzimidazoli. Obecnie stwier¬ dzono, ze nowe tiazoUnylobenzimidazole wytwa¬ rzane sposobem wedlug wynalazku znajduja zasto¬ sowanie do hamowania wzrostu wirusów, zwlasz¬ cza rhinowirusów, wirusów poliomyelitis, wiru¬ sów Cossackie, Echo, Mengp i wirusów grypy.Sposobem wedlug wynalazku farmakologicznie uzyteczne pochodne benziaai^azolu o wzorze ogól¬ nym 1, Ea ma wyzej podane znaczenie, wytwarza sie na drodze reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie z chlorowcoetyloizotiocyjaniaiem o ogólnym wzorze X-/CH2/^-NCS, w którym X oznacza atom chloru hib bromu, w obecnosci zasady takiej jak wodo¬ rek sodowy, metanoian sodowy lub Ill-rzed.-buta- nolan potasowy; w rozpuszczalniku takim jak 30 dwumetoksyetan, czterowodorofuran lub toluen. 15 20 25 108 069108 069 3 Nowe tiazolinylobenzimidazole znajduja zastoso¬ wanie do hamowania wzrostu pewnych wirusów w organizmach ssaków, takich jak rhinowirusy, wirusy poliomyelitis, Coxsackie, Echo, Mengo i wi¬ rusy grypy. W procesie wedlug wynalazku, sól o wzorze 3 tautometrycznej pochodnej benzimidazolu o wzorze 2 poddaje sie reakcji z chlorowcoetyloizo- tiocyjanianem o wzorze X-CH2/2-NCS, który moze byc ewentualnie podstawiony w lancuchu weglo¬ wym grupami metylowymi i otrzymuje sie zwia¬ zek o wzorze 1. Reakcje te ilustruje schemat 1, przy czym we wzorach wystepujacych na schema¬ cie R± i X maja wyzej podane znaczenie.Okreslenie „tautomeryczna odmiana benzimida¬ zolu" oznacza zwiazek benzimidazolowy o wzorze TT który* Kioz^Jayc^ podstawiony atomem wodoru, jr^y *którymkolwiel| z atomów azotu. Reagent benzimidazolowy niepodstawiony przy atomie azo- felwierajacy podstawnik Rj w polozeniu 5 nia benzenowego ma odpowiednia odmia- omeryczna^z która znajduje sie w stanie równowagi i wv której podstawnik ten wystepuje w polozeniu 6. Mieszanine izomerów mozna okre¬ slic, numerujac obie alternatywne pozycje jako 5/6/. Konsekwencja tautomerii jest fakt, ze tau¬ tomeryczna 5/6/-podstawiona sól benzimidazolu o wzorze 3, reagujac z chlorówcoetyloizotiocyjania- nem o wzorze X-/CH2/2-NCS, daje w rezultacie mieszanine izomerycznych 5- lub 6-podstawionych tiazolinylobenzimidazoli o wzorze 1, które okresla sie dalej jako zwiazki 5/6/-podstawione.Okreslenie „grupa tiazolinylowa" lub „grupa tiazolinylowa-2" oznacza rodnik 4,5-dwuwodoro- tiazolu przylaczony pozycja 2 do atomu azotu zwiazku o wzorze 1 oznaczonego Nv który moze byc podstawiony grupami metylowymi, przylaczo¬ nymi w polozeniu 4- i/lub 5-.Anion benzimidazolu o wzorze 3, poddaje sie reakcji z alifatycznym chlorowcoetyloizotiocyja- nianem o wzorze X-/CH2-NCS, otrzymujac tio¬ mocznik bedacy zwiazkiem posrednim, który in situ ulega wewnatrzczasteczkowemu alkilowaniu przy atomie siarki, tworzac pochodna 1-tiazolinylo- benzimidazolu o wzorze 1. Stosunek molowy re¬ agenta benzimidazolowego o wzorze 2 do chlorow- coetyloizotiocyjanianu o wzorze X-/CH2/2-NCS wy¬ nosi od 1:1 do 1:1,5. Reakcje prowadzi sie w cia¬ gu 1—24 godzin, w zakresie temperatur 25—150°C.Sposoby i warunki wytwarzania produktów 1- -tiazolinylobenzimidazolowych sa analogiczne do przedstawionych w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki 3 749 717 i 3 825 537.Produkty tiazolinylobenzimidazolowe izoluje sie w znany sposób, taki jak saczenie i zatezenie przesaczu w celu wywolania krystalizacji. Alter¬ natywnie, z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje sie rozpuszczalnik i sucha pozostalosc poddaje dzia¬ laniu odpowiedniego rozpuszczalnika takiego jak aceton lub metanol w celu oddzielenia i usunie¬ cia substancji nierozpuszczalnych. Roztwór zawie¬ rajacy produkt zateza sie w celu ulatwienia kry¬ stalizacji produktu lub odparowuje sie rozpuszczal¬ nik w celu uzyskania drugiej pozostalosci, która na przyklad ponownie krystalizuje sie z metano- 4 lu. Nastepnie zwiazek benzimidazolowy wyodreb¬ nia sie przez saczenie lub wirowanie.W wyniku reakcji tautomerycznego anionu o wzorze 3 z chlorowcoetyloizotiocyjanianem o wzo- 5 rze X-/CH2/2-NCS uzyskuje sie zwykle mieszani¬ ne 5/6/-izomerów tiazolinylowych pochodnych ben¬ zimidazolu w stosunku 1:1. Mieszanine 5/6/-izome- rów rozdziela sie na drodze krystalizacji frakcjo¬ nowanej lub chromatografii kolumnowej. Zwykle 10 z roztworu mieszaniny w pierwszej kolejnosci krystalizuje izomer 6. Poszczególne izomery, za wyjatkiem pochodnych 5/6/-tenzoilowych lub 5/6/- podstawionych benzoilowych lub ich pochodnych, mozna jednoznacznie charakteryzowac za pomoca 15 ich widm magnetycznego rezonansu jadrowego, w zakresie absorpcji protonów fenylowych /7,0—8,3 ppm/.Dla fachowca jest zrozumiale, ze korzystne przeksztalcenia chemiczne mozna przeprowadzac M w dowolnych etapach syntezy produktu. Na przy¬ klad, w pierwszej kolejnosci mozna przeprowadzac chemiczna modyfikacje reagentu benzimidazolowe¬ go prowadzaca do otrzymania pozadanych pod¬ stawników i nastepnie otrzymany pólprodukt pod- 25 dawac reakcji z odpowiednim chlorowcoetyloizo¬ tiocyjanianem w celu wytworzenia pochodnej tia- zolinylowej. Sposobem alternatywnym, w pierwszej kolejnosci mozna wytwarzac zwiazek 1-tiazolinylo- benzimidazolowy, a nastepnie modyfikowac go 30 chemicznie w celu uzyskania zadanego produktu koncowego. Poniewaz umieszczenie podstawnika tiazolinylowego w reagencie benzimidazolowym wymaga przeprowadzenia reakcji z zasada, to ko¬ rzystne sa takie pochodne benzimidazolu, które 35 jako podstawniki zawieraja grupy niewrazliwe na dzialanie zasady.Wyjsciowe benzimidazole mozna wytwarzac na drodze cyklizacji o-fenylenodwuamin, podstawio¬ nych grupa l-alkilotetrazolilowa-5, w której gru- 40 pa alkilowa zawiera 1—3 atomów wegla. Zwiazki 2-aminobenzimidazolowe mozna wytwarzac przez cyklizacje odpowiednich o-fenylenodwuamin z bromocyjanem, prowadzona sposobem opisanym przez Buttle i wspólpracowników w Biol. Chem. 45 J. 1101 /1938/ oraz w brytyjskim opisie patento¬ wym 551524. Wytwarzanie róznych benzimidazoli dobrze opisano w The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and Its Derivatives Weis- sberger, Interscience Publisher Co., New York, so 1953A Wyjsciowe chlorowcoetyloizotiocyjanianowe o wzorze X-/CH2/2-NCS, ewentualnie podstawione grupami metylowymi, latwo wytwarza sie z odpo¬ wiednich chlorowcoalkiloamin o wzorze X-/CH2/2- 55 -NH2 i tiofosgenu, co przedstawiono na schemacie 2. Inne sposoby wytwarzania chlorowcoetyloizotio- cyjanianów o wzorze X-/CH2/2-NCS opisano w monografii Houben-Weyla, Methoden Der Orga- nischen Chemie tom 9 /G. Thiemo Verlay Stut- 80 tgart 1955/. Do przykladowych chlorowcoetyloizo- tiocyjanianów, które mozna stosowac w sposobie wedlug wynalazku, naleza zwiazki o nastepuja¬ cych wzorach: SCN-/CH2/2-Br i SCN-/CH2/2-Cl.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, charakteryzuja sie 65 szerokim zakresem dzialania przeciwwirusowego.5 108 069 6 Sa one szczególnie aktywne w hamowaniu wzro¬ stu nie tylko wirusów typu Echo, Mengo, Cox- sackie /A9, 21, B5/, poliomyelitis ,/typy I, II, III/ lub rhinowirusów /25 szczepów/, lecz hamuja rów¬ niez wzrost róznych typów wirusów grypy, takich jak Anu Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong-Kong A, Pr-8a oraz Taylor C /typy A, B/.Przydatnosc zwiazków o wzorze 1, do hamowania wzrostu róznych wirusów w próbach in vitro, wy¬ kazuje sie latwo stosujac test hamowania wzros¬ tu lysinek wirusów, podobny do opisanego przez Siminoffa w Applied Microbiology 9/1/, 66—72 /l961/. Specyficzne badania szczególowo opisano nizej.Metody badan. Komórki nerkowe koczkodana /BSC-1/ lub komórki Hela /5—3/ hoduje sie w kolbach Falcona o pojemnosci 25 ml w tempera¬ turze 37°C w pozywce 199 z dodatkiem 5°/a zinak- tywowanej plodowej surowicy bydlecej /FBS/, pe¬ nicyliny w ilosci 150 jednostek /l ml i streptomy¬ cyny w ilosci 150 mikrogramów/1 ml. Po wytwo¬ rzeniu sie zlewajacej pojedynczej fazy, ciekla po¬ zywke usuwa sie i do kazdej kolby dodaje 0,3 ml odpowiednio rozcienczonego wirusa /typu Echo, Mengo, Coxsackie, poliomyelitis lub rhinowirusa/.Po absorpcji trwajacejj 1 godzine w temperaturze pokojowej, powierzchnie zakazonych wirusem ko¬ mórek pokrywa sie pozywia skladajaca sie z 1 czesci 1% Ionagaru Nr 2 i 1 czesci pozywki 199 o podwójnym stezeniu, zawierajacej FBS, penicy¬ line i streptomycyne, zawierajaca lek w stezeniach: rusa i przytwierdzenia warstwy komórek do po¬ wierzchni kolby. Lysinki wirusa, niezaleznie do wielkosci, zlicza sie po zabarwieniu komórek fio¬ letem krystalicznym. Liczbe lysinek w danej kol- 5 bie porównuje sie z ich liczba w kolbie porów¬ nawczej, odpowiednio dla kazdego stezenia leku.Aktywnosc badanego zwiazku okresla sie jako pro¬ cent zmniejszenia liczby lysinek lub procent ha¬ mowania. Ewentualnie jako miare aktywnosci io mozna przyjac stezenie leku okreslone symbolem 1^ oznaczajace 50% hamowania tworzenia sie ly¬ sinek.Wyniki przedstawiono w odniesieniu do hamo¬ wania wzrostu wirusa Polio typ I, ze wzgledu na 15 to, ze wirus ten jest latwy w hodowli i za jego pomoca uzyskuje sie logiczne wyniki badan. Jed¬ nakze potwierdzono równiez aktywnosc zwiazków o wzorze 1, przeciwko innym kulturom wirusów takich jak Coxsackie /A9, A21, B5/, Echo /szcze- 20 pj 1—4/, Mengo, rhinowirusy /25 szczepów/, Po¬ lio /typy I, II, III/ wirusy grypy takie jak Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a i Taylor C /typy A, B/. 25 Wyniki badan róznych tiazplinylowych pochod¬ nych henzimidazolu przedstawiono w zalaczonej tablicy. W kolumnie pierwszej tablicy podano nu¬ mery przykladów, w kolumnie drugiej podano izo¬ mer w polozeniu 5/6/ odpowiedniego zwiazku o 30 wzorze 1, zas w kolumnach od trzeciej do dzie¬ siatej podano procent zmniejszenia liczby lysinek Tablica Hamowanie wzrostu lysinek wirusa Polio typ I za pomoca l-/tiazolinylo-2/-2-amino-5/6/-podstawip- nych-benzimidazoli Numer przykladu I 1 IH Izomer 5/6/ 5/6/ Stezenie leku /ug/ml/ * 100 100 95 50 100 97 25 100 87 12 100 56 6 100 41 3 100 16 1.5 78 9 0,75 20 0 S-S s i = s u as a Ib ii i | * — cyfry 5/6/ oznaczaja mieszanine izomerów. 100, 50, 25, 12, 6, 3 i 0 mikrogramów/mililitr /ug/ /ml/. Kolbe nie zawierajaca leku traktuje sie w badaniu jako odnosnik.Podstawowe roztwory tiazolinylowych pochod¬ nych benzimidazoli o wzorze 1, przygotowuje sie w dwumetylosulfotlenku i stezenie zwiazku aktyw¬ nego w tych roztworach wynosi 104 mikrograma/ /ml. Kolby inkubuje sie w temperaturze 37°C w ciagu 72 godzin w przypadkach stosowania wiru¬ sów typu poliomyelitis, Coxsackie, Echo i Mengo, oraz w ciagu 120 godzin w temperaturze 32°C w przypadku stosowania rhinowirusów. Wirusy gry¬ py takie jak Ano Arbor, Maryland B, Massachu¬ setts B, Hong Kong A, Pr-3a, oraz Taylor /typy A, B/ inkubuje sie w temperaturze 37°C w ciagu 72 godzin, przy uzyciu komórek MDCK /komórki psiej nerki Madin-Darby/. Lysinki obserwuje sie na tych obszarach, które zostaly zarazone wiru¬ sem i na których wirus namnazal sie w komór¬ kach. Do kazdej kolby dodaje sie 10% formaliny i 2% octanu sodowego, w celu zinaktywowania wi- 45 wirusa przy stezeniu leku w zakresie 0,75—100 mikrogramów/mililitr/fAg/ml/.Pochodne 1-tiazolinylobenzimidazolu badano za¬ równo w postaci czystych izomerów jak i w po¬ staci izomerycznej mieszaniny. Obydwa izomery 50 hamuja wzrost wirusów jednak izomer 6 zwykle wykazuje wieksza aktywnosc niz izomer 5.Zwiazki o wzorze 1 sa przydatne do hamowa¬ nia wzrostu szeregu wirusów po dodaniu do po¬ zywki, w której wzrastaja wirusy. Zwiazki te 55 mozna stosowac w roztworze wodnym, korzystnie z dodatkiem srodka powierzchniowo-czynnego, do odkazania powierzchni, na których wystepuja wi¬ rusy poliomyelitis, Coxsackie, rhinowirusy oraz wirusy grypy. Do powierzchni takich naleza szkla- oo ne naczynia szpitalne, powierzchnie robocze szpi¬ tali i podobne obszary przygotowywania pozywie¬ nia.Ponadto zwiazki o wzorze 1, mozna podawac doustnie cieplokrwistym zwierzetom oraz ludziom 85 w dawkach 1—300 mg/kg wagi ciala. W razie po-108 069 trzeby podawanie mozna powtarzac okresowo.Zgodnie z ogólnie przyjeta praktyka, zwiazek prze- ciwwirusowy podaje sie co cztery do szesciu godzin.Zwiazki o wzorze 1, korzystnie stosuje sie w kombinacji z jedna lub wieksza iloscia substancji 5 pomocniczych, dobranych odpowiednio do sposobu podawania. Tak wiec w przypadku podawania do¬ ustnie zwiazek aktywny miesza sie z farmaceu¬ tycznymi rozcienczalnikami lub nosnikami, takimi jak laktoza, sacharoza, maka skrobiowa, celuloza, 10 talk, stearynian magnezowy, tlenek magnezowy, siarczan wapniowy, sproszkowana guma akacjowa, zelatyna alginian sodowy, benzoesan sodowy oraz kwas stearynowy. Kompozycje takie mozna for¬ mowac w postac tabletek lub zamykac w kapsul- 15 kach w celu ulatwienia podawania. Poza tym zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac pozajelitowo.Zwiazki te mozna równiez mieszac z plynami i podawac w postaci kropli do nosa lub w po- 20 staci rozpylanej do nosa.Spo-cb wedlug wynalazku jest blizej wyjasnio¬ ny w przykladach, które ilustruja sposób wytwa¬ rzania substancji wyjsciowych, zwiazków posred¬ nich oraz zwiazków o wzorze1. 25 Przyklad I. Wytwarzanie l-/tiazolinylo-2-/-2- -amino-5/6/-podstawionych-benzimidazoli /sposób ogólny/. 5 milimoli /140 mg/ wodorku sodowego w po¬ staci 50°/o zawiesiny w oleju mineralnym trzykrot- 30 nie przemywa sie n-pentonem usuwajac roztwór przemywajac za pomoca dekantacji. Przemyty wodorek sodowy zawiesza sie w 5 ml dwumetylo- formamidu w warunkach bezwodnych. Piec mili¬ moli odpowiedniego 2-amino-5/6/-podstawionego- 35 -benzimidazolu rozpuszcza sie w 25 ml eteru dwu- metylowego glikolu etylenowego lub w mieszani¬ nie eteru dwumetylowego glikolu etylenowego i dwumetyloformamidu /w stosunku 15:1/, i miesza¬ jac, wkrapla do zasadowej zawiesiny. Mieszanie 40 kontynuuje sie w ciagu kilku godzin w tempera¬ turze pokojowej do zakonczenia tworzenia sie anionu. Nastepnie do roztworu anionu, mieszajac, wkrapla sie 5 milimoli chloroetyloizotiocyjanianu w dwumetyloformamidzie i mieszanie kontynuuje 45 sie w ciagu nocy, po czym z mieszaniny reakcyj¬ nej calkowicie oddestylowuje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc umiesz¬ cza sie w octanie etylu i saczy. Przesacz przemy¬ wa sie woda i suszy. Otrzymany l-/tiazolinylo-2/ /-2-amino-5/6/-podstawiony-benzimidazol odzysku¬ je sie za pomoca calkowitego lub czesciowego usu¬ wania rozpuszczalnika. Produkt oczyszcza sie za pomoca krystalizacji z odpowiedniego rozpuszczal¬ nika takiego jak octan etylu, chloroform, metanol lub ich mieszanina.W opisany sposób z odpowiedniego 2-aminoben- zimidazolu podstawionego w polozeniu 5/6/ od¬ powiednia grupa benzoilowa wytwarza sie: l-/tiazolinylo-2/-2-amino-5/6/-benzoilobenzimida- zol, wydajnosc 680 mg ,/8,3%/ z 6,4 g |[27 milimoli/ 2-amino-5/6/-benzeilobenzimidazolu.Analiza elementarna: dla zwiazku o wzorze su¬ marycznym C17H15N4OS i ciezarze czasteczkowym 323; 65 55 obliczono: C=63,34%, H=4,38%, N=17,38%, S= =9,93% znaleziono: C=63,14%, H=4,10°/o, N=17,08%, S= =9,7% Izomer 5 ma temperature topnienia okolo 225— —226°C a izomer 6 ma temperature topnienia oko¬ lo 232—234°C.Przyklad II. 300 g /1,52 mola/ 4-aminoben- zofenonu porcjami dodaje sie, mieszajac, do roz¬ tworu 250 ml bezwodnika octowego w 250 ml ben¬ zenu. Temperatura mieszaniny reakcyjnej wzra¬ sta do 70°C. Calosc miesza sie w ciagu nocy. Wy¬ tracony produkt saczy sie, przemywa benzenem i suszy. Otrzymuje sie 333,8 g /91,5°/o»/ 4-acetamido- benzofenonu o temperaturze topnienia 150—152°C ,[w Chem. Abst. 55, 18651 podano temperature top¬ nienia 155°C].Miesza sie 230 g /0,1 mola] 4-acetamidobenzofe- nonu, 50 ml bezwodnika octowego i 20 ml kwasu octowego i do tej mieszaniny wkrapla roztwór 90% kwasu azotowego /15 ml/, 10 ml kwasu oc¬ towego i 0,2 g mocznika. Calosc utrzymuje sie W temperaturze okolo 50°C w celu przeprowadzenia nitrowania, przy czym mieszanie kontynuuje si£ dotad az mieszanina stanie sie bardzo gesta. Ge¬ sta zawiesine wylewa sie do lodu, odsacza nie¬ rozpuszczalny produkt i otrzymuje 17,7 g /62,5%/ wydajnosci/ 4-acetamido-3-nitrobenzofenonu.Analiza elementarna: dla zwiazku o wzorze su¬ marycznym C15H13N204 i ciezarze czasteczkowym 284,27; obliczono: C=63,38°/o, H=4,26%, N=9,85°/o, 0= =22,51%; znaleziono: C=63,57%, H=4,03%, N=9,90%, 0= =22,27%. 10 g 4-acetamido-3-bitrobenzofenonu dodaje sie porcjami do 40 ml kwasu siarkowego. Temperatu¬ re mieszaniny reakcyjnej reguluje sie za pomoca lazni wodnej. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 45 minut, po czym mieszanine reakcyjna ostroznie wylewa do lodu. Wytracony produkt odsacza sie, otrzymujac 4-amino-3-nitrobenzofenon.Analiza elementarna: dla zwiazku o wzorze su¬ marycznym C13H10N2O3 i ciezarze czasteczkowym 243,23; obliczono: C=64,16%, H=4,16%, N=ll,56%, 0 = = 19,81%; znaleziono: C=64,18%, H=4,00%, N=ll,37%, 0= = 19,72%. 50 g 4-amino-3-nitrobenzofenonu poddaje sie w temperaturze pokojowej uwodornieniu w 945 ml czterohydrofuranu w obecnosci 15 g niklu Raneya pod cisnieniem 2,7 atmosfery fizycznej /2,74 • 106 dyn/cm*/. W ciagu 4 godzin absorbuje sie wodór w ilosci trzech równowazników. Nastep¬ nie odsacza sie katalizator, zas z przesaczu pod zmniejszonym cisnieniem calkowicie oddestylowu¬ je rozpuszczalnik. Stala pozostalosc poddaje sie chromatografii na zelu krzemionkowym, otrzymu¬ jac 43,6 g /100% wydajnosci/ 3,4-dwuaminoben- zofenonu. 0,2 mola, 42,4 g 3,4-dwuaminobenzofenonu roz¬ puszcza sie w 100 ml metanolu i miesza z jednym litrem wody. Nastepnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie porcjami 0,2 mola fllfi g/ bromocyjanu.108 069 11 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazoli- nylobenzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza grupe l,3-ditiolanylowa-2 lub 1-alkilo- -tetrazolilowa-5, w której grupa alkilowa zawiera 1—3 atomy wegla, przy czym podstawnik Rx znaj¬ duje sie w pozycji 5 lub 6, znamienny tym, ze 12 zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z chlo- rowcoetyloizotiocyjanianem o ogólnym wzorze X-/CH2/2-NCS, vj którym X oznacza atom chloru lub bromu, w obecnosci zasady takiej jak wodo¬ rek sodowy, metanolan sodowy lub III. rzed.-buta- nolan potasowy, w rozpuszczalniku takim jak dwu- metoksyetan, czterowodorofuran lub toluen. flzór 2 (anion) X(CH^NCS Wzór 3 nzór 1 Schemat 1 xh;chl)2-nh2H^- scn-(ch2)2-x Schemat Z Bltk 907/80 r. 90 egz. A4 Cena 45 zl PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazoli- nylobenzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza grupe l,3-ditiolanylowa-2 lub 1-alkilo- -tetrazolilowa-5, w której grupa alkilowa zawiera 1—3 atomy wegla, przy czym podstawnik Rx znaj¬ duje sie w pozycji 5 lub 6, znamienny tym, ze 12 zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z chlo- rowcoetyloizotiocyjanianem o ogólnym wzorze X-/CH2/2-NCS, vj którym X oznacza atom chloru lub bromu, w obecnosci zasady takiej jak wodo¬ rek sodowy, metanolan sodowy lub III. rzed.-buta- nolan potasowy, w rozpuszczalniku takim jak dwu- metoksyetan, czterowodorofuran lub toluen. flzór 2 (anion) X(CH^NCS Wzór 3 nzór 1 Schemat 1 xh;chl)2-nh2H^- scn-(ch2)2-x Schemat Z Bltk 907/80 r. 90 egz. A4 Cena 45 zl PL