Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych tiazolinyloketobenzimida- zolu o dzialaniu przeciwwirusowym.Nowe tiazolinylobenzimiidazole sa objete wzo¬ rem ogólnym 1, w którym Rt oznacza grupe al¬ kilowa o 1—3 atomach wegla, grupe tienylowa lub fenylowa, Z oznacza gruipe hydroksyiminowa, a-onetoksykarbonyllometdksyiminowa a4iydroksy- karbonylometoiksyiminowa luib tiokarbamylo hy- drazonowa, a podstawnik o wzorze Ri—G/=Z/— znajduje sie w pozycji 5 luib 6.Liczba przypadków zachorowan na wywolane przez wirusy choroby górnych dróg oddechowych jest ogromna. Szacunkowo, jedynie w Stanach Zjednoczonych jest blisko miliard przypadków zachorowan rocznie. Przeprowadzone w Anglii ba¬ dania (Tyrell i Bynoe, Lancet 76 /1966/] wykaza¬ ly, ze 74°/o chorych osób, bylo zakazonych rhino- wirusamL Poniewaz zidentyfikowano nie wiecej niz 80 szczepów rhinowirusów, niemozliwe staje sie znalezienie praktycznej szczepionki przeciwko rhinowirusom. W zwiazku z tym, chemoterapia wydaje sie byc bardziej skuteczna.Przydatnosc zwiazków chemicznych do hamo¬ wania wzrostu wirusów in vitTo okresla sie bez trudu za pomoca badania hamowania wzrostu ly- sinek wirusowych, podobnie jak to opisal Simi- noff w Applied Miicrobiology /!/, 66 /1061/.Pewne tiazolinylowe pochodne benziimidazoli przedstawiono w nastepujacych zródlach litera- 2 tuTy technicznej: w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki 3 749 717 opisano 1-tia- zolinylobenzimidazole podstawione w pozycji 2 grupe heterocykliczna, uzyteczne jako srodki 5 przeciwzapalne i przeciwrobacze; w opisie paten¬ towym Stanów Zjednoczonych Ameryki 3 825 537 opisano l-tiazolinylcK2-aminobenziimiidazole, uzy¬ teczne jako srodki przeciwzapalne i przeciwro¬ bacze; w opisie patentowym Stanów Zjedsnoczo- io nych Ameryki 3 833 574 opisano sposób wytwa¬ rzania l-tiazolinylobenzimidazolinonów-2, które sa srodkami przeciwzapalnymi; w Derwent 26199 W/16 opisano l-tiozolinylo-2-fenylobenzimidazole, uzyteczne jako srodki przeciwrobacze. 15 Dotychczas nie bylo znane przeciwwirusowe dzialanie tiazolinylobenzimidazoli.Obecnie stwierdzono, ze wytwarzane sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne tiazolinylo¬ ketobenzimidazolu znajduja zastosowanie do ha- 20 nicwania wzrostu wirusów, zwlaszcza rhinowiru¬ sów, poliomyclitis wirusów, wirusów Coxsackie( Echo, Mengo i wirusów grypy.Sposobem wedlug wynalazku nowe farmakolo¬ gicznie uzyteczne pochodne benzimidazolu o wzo- 2, rze ogólnym 1, wszystkie symbole imaja wyzej podane znaczenie wytwarza sie na drodze reakcji zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym Z' ozna^ cza atom tlenu a Ri ma wyzej podane znaczenie z chlorowcoetyloizotiocyjanianem o ogólnym wzo- -o rze X—/CH^—NCS, w którym X oznacza atom 108 068^3 fr-:V chloru luto bromu, w obecnosci zasady takiej jak wodorek sodowy, metan©lan sodowy, lub III rzed.- butanolan potasowy i rozpuszczalnika takiego jak toluen, czterowodorofuran -4ub dwumetoksyetan, otrzymujac przejsciowy ,i zwiazek o wzorze 4, w którym Z' oznacza atoma tlenu, który nastepnie poddaje sie reakcji z ppdstawiona amina lub tio- semikarbazydem i wytwarza sie zwiazek o wzo¬ rze 1, w którym Z ozhacza grupe hydroksyimi- nowa tiokarbamylohyctrazanowa, a-metoksykar- bóhylómetoklsyiminowa,' lub a-hydroksykarbonylo- metdksyiminowa.Nowe tiazolinylowe pochodne benzimidazólu, zngjdtlja^ -^¦zeotowrwanjef do hamowania wzrostu pewn^fclr warusfoi 3 fcrganizmach ssaków, takich jak rhinowirusy, wirlsy poliomyclitis, Coxsackie, Egho^^engp^i wirusy|grypy. ty[procesie wedlug; wynalazku sól o wzorze 3 jfcautomerycznej jjflclródnej benzimidazólu o wzo¬ rze 2, poddaje sie reakcji z chlorowcoetyloizotio- cyjanianem o wzorze X—/CH^—NCS i otrzymu¬ je sie zwiazek o wzorze 4, odpowiadajacy zwiaz¬ kowi o wzorze I;, w którym Z oznacza atom tle¬ nu. Reakcje te ilustruje schemat 1, przy czym we wzorach wystepujacych na schemacie Z', Ri i X maja wyzej ^podane znaczenie.Okreslenie „tautomeryczna odmiana benzimida¬ zólu" oznacza zwiazek benzimidazolowy o wzorze 2, który moze byc podstawiany atomem,,wodoru, przy którymkolwiek z atomów azotu. Zwiazek, benzimidazolowy niepodstawdony przy atomie azo¬ tu i zawierajacy podstawnik o wzorze Ri—C=Z w^ polozeniu 5 pierscienia benzenowego ma odpo¬ wiednia odmiane tautomeryczna, z która znajdu¬ je' sie w etanie równowagi i w której podstawnik ten wystepuje w polozeniu 6. Mieszanine izome¬ rów mozna okreslic, numerujac obie alternatyw¬ nie -pozycje jako 5/6/. Konsekwencja tautomerii jest fakt, ze tautomeryczna 5/6/^podstawiona sól benzimidazólu o wzorze 3, reagujac z chloroweo- etyloizotiocyjanianem o wzorze X—/CH*/2—NCS, daje w rezultacie mieszanine izomerycznycih 5- lub e^podstawionych tiazolinylobenzimidazoli o wzorze 4, które okresla sie dalej jako zwiazki. 5/6/-podstawione.Podane w opisie definicje maja nastepujace znaczenie. Okreslenie „grupa alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla" oznacza rodnik alifatyczny o lan¬ cuchu prostym lub rozgalezionym o 1—3 atomach wegla, taki ja!k metylowy, etylowy, propylowy i izopropylowy. Okreslenie „grupa alkilowa o I—2 atomach wegla" jest objete definicja „gru- ^a alkilowa o 1^3 atomach wegla".Okreslenie „grupa alkiloaminowa o 1—4 ato¬ mach wegla" oznacza grupe pochodzaca Od ami¬ ny alifatycznej o 1—4 atomach wegla jak opisa¬ no wyzej. Chlorowodorek metoksyloaminy jest dostepnym produktem handlowym. Inne pochod¬ ne hydroksyloaminy mozna otrzymac nastepuja¬ cymi sposobami: A/ przez alkilowanie oksymti acetonu halogenkiem alkilu o 1—4 atomach we¬ gla i nastepnie "hydrolize kwasowa, B/ przez al¬ kilowanie N-hydraksyimidu kwasu ftalowego i nastepnie hydrazyncdize, liflb C/ przez alkilowa- nie kwasu benzohydroksamowego 1 nastepnie hy¬ drolize kwasowa. *: 4[<-. '}: Okreslenie „grupa tiazolinylowa" lub „grupa tia- zolinylowa-2" .oznacza postawiona ; przjr atomie azotu oznaczonym NA w-zwiazku o wzorze 1 gru¬ pe 4,5*dwuwodorotiazolu przylaczona pozycja 2.Zwiazki o wzorze 4 w którym Z' oznacza atom tlenu wytwarza sie przeprowadzajac; najpierw odpowiednio podstawiony reagenta belriziriiiidazolo- wy o wzorze 2, w jego sól o wzorze 3 za pomoca zasady takiej jak wodorek metalu, 2ia przyklad wodoreik sodowy lub potasowy, amwiek metalu, na przyklad amidek sodowy, alkoholan metalu alkalicznego, na przyklad metanolan sodowy, e- tanolan potasowy lub butandlan-sodowy ; i po¬ dobnych zasad. Reakcje tworzenia anionu mozna prowadzic w róznych aprotycznych rozpuszczalni¬ kach takich jak weglowodory aromatyczne, na przyklad, benzen, toluen lub ksylen,? albo etery takie jak eter etylowy, eter dwumetylowy gliko¬ lu etylenowego lub czterohydrofuran, w tempera¬ turze w zakresie? od okolo 0° C do okolo 150° C w ciagu 1—24 godzin. Korzystny jest nieznaczny nadmiar zasady.* Molowy stosunek reagenta ben- zimidazólowego od zasady moze wahac sie od okolo 1:1 do 1:2.Anion' benzimidazólu o wzorze 3, poddaje sie reakcji z alifatycznym ohlorowcoetyloizotiocyja- nianem o wzorze X—/CH2/—NCS, otrzymujac po¬ sredni tiomocznik który in situ podlega wewnatrz- czasteczkowemu alkilowaniu przy atomie siarki, tworzac 1-tiazolinylobenzimidazol o wzorze 4.Stosunek molowy reagenta benzimidazolowego o wzorze 2 do chlorowcoetyloizotiocyjanianu o wzo¬ rze X-/CH£/2-NCS wynosi od 1:1 do 1:1,5.Reakcje przeprowadza sie w ciagu 1—24 godzin, w temperaturze 25—'130° C. Sposoby i warunki wytwarzania 1-tiazolinylobenzimidazolu sa analo¬ giczne do przedstawionych w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki 3749 717 i 3825 537.Produkty tiazolinyiobenzimidazólowe izoluje sie w znany sposób, taki jak saczenie i zatezairiie przesaczu w celu wywolania krystalizacji. Alter¬ natywnie, z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje sie rozpuszczalnik i sucha pozostalosc poddaje dzialaniu odpowiedniego rozpuszczalnika takiego jak aceton lub metanol w celu oddzielenia i usu¬ niecia substancji nierozpuszczalnych. Z roztworu zawierajacego produkt oddestylowuje sie rozpusz¬ czalnik w celu ulatwienia krystalizacji produktu lub calkowicie oddestylowuje sie rozpuszczalnik w celu uzyskania drugiej pozostalosci, która na przyklad ponownie krystalizuje sie z metanolu.Nastepnie zwiazek benzimidazolowy wyodrebnia sie przez saczenie lub wirowanie.W wyniku reakcji tautomerycznego amonu a wzorze 3 z chlorowcoetyloizotiocyjainianeim ó wzorze X—/CH2/2—NCS otrzymuje sie zwykle mieszanine 5/6/ izomerów tiozolmylojbeiizimidazo- zólu w stosunku 1:1. Mieszanine 5/6/-izomerów rozdziela sie na drodze krystalizacji frakcjono¬ wanej lulb chromatografii kolumnowej. Zwykle i roztworu mieszaniny w pierwszej koleijnosci izo¬ mer krystalizuje 6. Poszczególne izomery, za wy- 10 15 20 25 30 35 40 50 55 **05; 108:068 6 jatkiem pochodnych 5/6/-betnzoilowych . lub -. 5/6/- -podstawianych benzoilowych, lub ich pochodnych,, mozna jednoznacznie. ..charakteryzowac za pomoca ich widm magnetycznego rezonansu jadrowego, w f zakresie absorpcji protonów fenylowych /7,0— 5k —8,3 ppm/.Azotowe pochodne ketobenziimidazolowe sa zwiazkami o wzorze 1 w którym Z oznacza atom azotu przylaczony do atomu wegla grupy karbo- nylowej. Zwiazki te wytwarza sie na drodze re^ io akcji odpowiedniego . l-tiazolinylo-2-podstawione- go-5/6/-ketobenzimidazolu z hydroksyloamina,; al- koksyloamina o 1—4 atomach wegla, karboksy- metoksyloaTnina lub tiosemikarbazydem lub z ich solami, prowadzanej zwykle stosowanymi sposo- 15 bami. Jesli grupa ketonowa /karbonylowa/ nie¬ zbyt che/tnie reaguje z odczynnikiem karbonylp- wym, to zwiazek z grupa karbonylowa : mozna aktywowac przez protonowanie go w warunkach kwasowych. Po przeprowadzeniu proponowania 20, tworzenie podwójnego wiazania pomiedzy atoma¬ mi wegla i azotu zachodzi latwo.Grupe zawierajaca atom azotu lacznie z jego podstawnikiem, wystepujaca w grupie o wzorze Ri—C =Z nazywa zgodnie z nazwa reagenta kar- 25 bonylowego od którego pochodzi wymieniona gru- Pa: reagent karbony- lowy hydroksy¬ loamina metoksy- amina etoksy- amina propoksy- amina butyksy- amina tiosemi- karbazyd karboksy- metoksy- amina podstaw¬ nik Z =N-OH -N-OCH8 -N- ; -OC2H6 =N- -OC„H7 =N- -OC4Hfl =NNHC/ /S/NH2 NOCH2 COOH nazwa pod- stawnika Z hydro- ksyianino metoksy- imino etoksy- iminc propoksy- '.mino butoksy- imino tiokarba- mylohy- drazono propoksy- hydroksy- karbonylo- metóksy- imino Najkorzystniejsze wlasciwosci wykazuja po¬ chodne azotowe zwiazków o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe hydroksyiiminowa 6^izomerywy¬ kazuja korzystniejsze dzialanie w porównaniu z 5-izomera Dla fachowca jest zrozumiale, ze korzystne przeksztalcenia chemiczne mozna przeprowadzac w dowolnych etapach syntezy produktu. Na przyklad w pierwlszej kolejnosci mozna przepro¬ wadzac modyfikacje-' Teagerita benzimidazolowego prowadzaca dó otrzymania zadanych podstawni¬ ków a nastepnie otrzymany pólprodukt poddawac reakcji z odpowiednim chlorowcoetyloizotiocyja- nianem w celu wytworzenia produktu tiazolinylo- berizimidazolowego. Sposobem Sternatywnym,. ,:w pierwszej kolejnosci: mozna wytwarzac zwiazek 1-tiazplinylol^nzimidazolowy a . nastepnie modyfi¬ kowac go chemicznie .w celu uzyskania pozada-, nego produktu koncowego. Poniewaz wprowadze¬ nie podstawnika tiazolinylowego do zwiazku ben- zimidazolowego wymaga przeprowadzenia reakcji z zasada, to korzystne sa . takie pochodne benzU midazolu, które jako podstawniki zawieraja gru¬ py niewrazliwe na dzialanie zasady. Na przyklad, zwiazki w których Z oznacza grupe z atomem azotu a które sa nietrwale w srodowisku zasado¬ wym, korzystnie otrzymuje sie wprowadzajac, grupe zawierajaca atom azotu, po uprzednim, u- tworzeniu grupy tiazolinylowej.Wyjsciowe ketobenzimidazole, w których wzo-. rze Ri ma znaczenie inne niz atom wodoru, mo-. zna wytwarzac z odpowiednich zwiazków o-feny-, lenodwuaiminowych, sposobami znanymi w chemii benzimidazoli. Na przyklad, w belgijskim opisie patentowym 93 791, przedstawiono sposób, wytwa¬ rzania keto-o-fenydenodwuamin o wzorze 5, w którym Ri oznacza nizsza grupe alkilowa lub fe-- nylowa. Przedstawiony w tym opisie sposób obej¬ muje amonolize i redakcje ketonu 4-chlorowco- -2-nitrofenylowego, otrzymanego na drodze reakcji Friedel-Craftsa chlorku 4-,chlorowco-3-nitroben- zoilowego z odpowiednim weglowodorem lub ehlorowcobenzenu z odpowiednim chlorkiem kwa¬ sowym, z nastepnym nitrowaniem ukladu aroma¬ tycznego. W ten sposób otrzymuje sie keto-o-fe- nylenodwuaminy, o wzorze 5, w którym Rj ozna¬ cza grupe tienylowa. Alternatywnie, ketobenzimi¬ dazole mozna wytwarzac z acetanilidu przez acy- lowanie metoda Friedel-Oraftsa, przy uzyciu od¬ powiedniej pochodnej kwasu alkanokarboksylo- wego o 2—8 atomach wegla, kwasu fenylooctowe¬ go lub benzoesowego. Otrzymany 4-ketoacetanilid poddaje sie nitrowaniu wytwarzajac 2-nitro-4-ke- toacetanilid, który z kolei hydrolizuje sie, otrzy¬ mujac 2-nitro-4-ketoaniline. Nitroaniline poddaje sie . katalitycznemu uwodornieniu, do 4-keto-o-fe- nylenodwuaminy, która nastepnie poddaie sie re¬ akcji z bromocyjanem, otrzymujac odpowiedni. 2-amino-5^6^ketobenzimidazol.Pochodne 2-amiinobenzimidazolowe imozha wy¬ twarzac na drodze cyiklizacji odpowiednich o-fe- nylenodwuamin w obecnosci bromocyjanu, prze¬ prowadzonej sposobem opisanym przez Buttle i wspólpracowników w Biol. Ghem. J. 32, 1101 /1938/ oraz jaki opisano w brytyjskim opisie pa¬ tentowym 551524. Wytwarzanie róznych benzimi¬ dazoli dobrze opisano w The Chemistry of He- terocyclic Compunds, Itmidazole and Its Deriva- tives /Weiissberget, Interscience Publisher Co., New York, 1953/. ¦¦*¦¦ ; . Chlorowcoetyloizotiocyganiany o wzorze X—/ /CH2/2—NCS, latwo wytwarza sie z odpowiednich chloroweoalkiloamin o wzorze X—/CH2/2—NH2 i tiofosgenu, sposobem przedstawionym na schema¬ cie 2. Inne sposoby wytwarzania chlorowcoetylo- izotiocyjanianów o wzorze X—/CH2/2—NCS opi¬ sano w monografii Houfaen-Weyla, Methoden Ifer Organischen Chemie tom 9 /G. Tnigme Verlay Stuttgart .1955/. Do . przykla dowych. chlorowebety- loizptiocyjandanów, stosowanych . w sposobie we- 10 15 20, 25 30 35 40 45 50 56 60 «*:HH 068 7 » dlug wynalazku naleza zwiazki o nastepujacych wzorach: SON-/CHf/i-Br i SCN-/sCHt/t-Cl, Do korzystnych zwiazków, stosowanych w spo¬ sobie wedlug wynalazku naleza: l^/tiazolinyló-B/- -2-aiminoH5/6/-tketQben.ZfimidazoIe, zawierajace gru¬ pe o wzorze Ri—CO—, w którym Rt oznacza gru¬ pe alkilowa o 1^3 atomach wegla lulb grupe fe- nylowa^ T5b przykladowych korzystnych zwiazków tiazó- linyloketobenzimidazolowycth o wzorze 1 nalezy l-/tiazolinylo-2!/-2-amdno-i3/^/^/ a-nydrdksyimino- benzylo/lbenzknidazol.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, charakteryzuja sie szerokfim zakresem dzialania przeciwwiruso- wego. Sa one szczególnie aktywne w hamowaniu wzrostu nie tylko wirusów typu Echo, Mengo, Coxsaclkie /A9, 21, B5/, poliomyelitie /typy I, II, III/ lub rhinowtirusów /25 szczepów/, lecz hamuja równiez wzrost róznych typów wirusów grypy ta¬ kich jak Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong-Kong A, Pr-8a, oraz Taylor C /typy A, B/. Przydatnosc zwiazków o wzorze 1 do hamo¬ wania wzrostu róznych wirusów w próbach in vi- tro, wykazuje sie latwo stosujac test hamowania wzrostu lysinek wirusów, podobny do opisanego przez Skhinoffa w Applied Microbiology 9/1/, 66—72 /19611/. Specyficzne badania szczególowo o- pisano nizej.Metody badan.Komórki ner&owe koczkodana /BSC-1/ lub ko¬ mórki Hela /5-^3/ hoduje sie w kolbach Falcona o pojemnosci 25 ml w temperaturze 37° C w po¬ zywce 199 z dodatkiem 5% zinaktywowanej plo¬ dowej surowicy bydlecej /FBS/, penicyliny w i- losci 150 jednostek /l ml i streptomycyny w i- losci 150 mikrograimów/ 1 mjL Po wytworzeniu sie zlewajacej pojedynczej fazy, ciekla pozywke usuwa sie i do kazdej kolby dodajac 0,3 ml od¬ powiednio rozcienczonego wirusa /typu Echo, Mengo, Coxsackie, poliomyelitis lub rhinowirusa/.Po absorpcji trwajacej 1 godzine w temperaturze pokojowej, powierzchnie zakazonych wirusem ko^- morek pokrywa sie pozywka skladajaca sie z I czesci' \H* Ionagaru Numer 2 i 1 czesci pozywki 199 o podwójnym stezeniu, zawierajacej FBS, pe¬ nicyline i streptomycyne, zawierajaca lek w ste¬ zeniach i: 100, 50, 25, 12, 6, 3 i 0 mikrogramów/ /miklitr/teg/mil/. Kolbe nie zawierajaca leku trak- tuje-sie w badaniu jako odnosnik. Podstawowe roztwory tia*Qlin#lowych pochodnych benzimidazo- li o wzorze 1, przygotowuje sie w dwumetylosul- fotlenku i stezenie zwiazku aktywnego w tych roztworach wynosi 104 mikrograma/ml. Kolby in- kutouje sie w temperaturze 37° C w ciagu 72 go¬ dzin, w przypadkach stosowania wirusów typu polio? Cóxsackie, Edio i Mengo, oraz w ciagu 120 godzin w temperaturze 32° C w przypadku sto¬ sowania rhinowdrlisów. Wirusy grypy takie jak Ann Arbor, Maryland B, ifassacliusetts B, Hong Kong A, Pr-fla, oraz Taylor Arpy At B/ inku- buje sie w temperaturze 37° C w ciagu 72 go¬ dzin, przy uzyciu komórek MbCK /komórki psiej nerfti Madin-tJairby/: Lysinki obserwuje sie na tych obszarach, które zostaly zarazone wirusem i na których wirus namnazal sie w komórkach. Do kazdej kolby do¬ daje sie 10*/o formaliny i 2P/# octanu sodowego, w celu dezaktywowania wirusa i przytwierdzenia warfctwy komórek do powierzchni kolby. Lysinka 5 wirusa, niezaleznie do wielkosci, zlicza sie po za¬ barwieniu komórek fioletem krystalicznym. Licz¬ be lysinek w danej kolbie porównuje sie z ich liczba w kofljbie porównawczej, odpowiednio dla kazdego stezenia leku. Aktywnosc badanego zwiazku okresla sie jako procent zmniejszenia liczby lysinek, lub procent hamowania. Ewentu¬ alnie jako miare aktywnosci mozna przyjac ste¬ zenie leku okreslone symbolem I60 oznaczajace 50*/o hamowania tworzenia sie lysinek.Wyniki przedstawiono w odniesieniu do hamo¬ wania wzrostu wirusa Polie typu I, ze wzgledu na to, ze wirus ten jest latwy w hodowli i za jego pomoca uzyskuje sie logiczne wyniki badan.Jednakze potwierdzono równiez aktywnosc zwiaz¬ ków o wzorze 1 przeciwko innym kulturom wi¬ rusów takich jak Coxsackie ,/A9, A21, B5/, Echo /szczepy 1—4/, Mengo, rhinowirusy /25 szczepów/, Polio /typy I, II, III/ wirusy grypy takie jak Ann Arbor, MaTyland B. Massachusetts B, Hong Kong A. Pr-8a i Taylor C /typy A, B/. Wyniki badan róznych pochodnych tiazolinylobenzimida- zolu przedstawiono w zalaczonej tablicy. W ko¬ lumnie pierwszej tablicy podano numery przykla¬ dów, w kolumnie drugiej podano izomer w po¬ lozeniu 5/6/ odpowiedniego zwiazku o wzorze 1, zas w kolumnach od trzeciej do dziesiatej poda¬ no procent zmniejszenia liczby lysinek wirusa przy stezeniu leku w zakresie 0,75—100 miikrogra- mów/mililitr/kg/ml/.Zwiazki 1-tiazolinylobenzdmidazolowe badano zarówno w postaci czystych izomerów jak i w postaci izomerycznej mieszaniny. Obydwa izome¬ ry hamuja wzrost wirusów, jednak izomer 6 zwy¬ kle wykazuje wieksza aktywnosc niz izomer 5.Zwiazki o wzorze 1 sa uzyteczne w hamowa¬ niu wzrostu szeregu wirusów po dodaniu do pozywki, w której wirusy wzrastaja. Zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w roztworze wodnym, korzystnie z dodatkiem srodka powierzchniowo- -czynnego, do odkazania powierzchni na których wystepuja wirusy polio, Coxsac.kie, rhinowirusy oraz wirusy grypy. Do powierzchni takich naleza szklane naczynia szpitalne, powierzchnie robocze szpitali i podobne obszary przygotowywania po¬ zywienia.Ponadto zwiazki o wzorze 1 mozna podawac doustnie cieplokrwistym zwierzetom i ludziom w dawkach 1^300 mg/kg wagi ciala. W razie po¬ trzeby podawanie mozna powtarzac okresowo.Zgodnie z ogólnie przyjeta praktyka, zwiazek przeciwwirusowy poddaje sie co cztery do szes¬ ciu godzin.Zwiazfci o wzorze 1 korzystnie /stosuje sie w kombinacji z jedna lub wieksza iloscia substancji pomocniczych, dobranych odpowiednio do sposo¬ bu podawania. Tak wiec, w przypadku podawa¬ nia doustnie zwiazek aktywny miesza sie z far¬ maceutycznymi rozcienczalnikami lub nosnikami takimi jak laktoza, sacharoza, maka skrobiowa, celuloza, talk, stearynian magnezowy, tlenek ma^ 15 20 25 30 35 40 45 50 55 SII*g068 Tablica 10 Hamowanie wzrostu lysinek wirusa Polio typ I za pomoca l-Aiazolinylo-2/-2-a«mino-5^/-podista- wionych-foenzimidazoli Numer przykladu V VI X XII VII I III 1 IX VIII Izomer * A»/ W 5/6/ 5/6/ 5/6/ mi m w/ m 100 «100 100 100 41 58 100 100 100 100 50 100 100 100 47 53 100 100 100 100 Stezenie leku ,/mog/ml/ * 25 100 100 100 22 49 100 100 100 100 12 98 100 100 0 39 100 100 100 100 6 61 96 100 0 45 100 100 100 100 3 30 59 100 0 42 100 100 100 100 1,5 ai 22 96 0 0 78 100 100 98 0,75 0 a 62 0 0 20 100 95 72 Procent zmniejszania lysinek wirusa' * — cyfry 5/6/ oznaczaja mieszanine izomerów wania. Poza tym, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac pozajelitowo.Zwiazki te mozna równiez mieszac z plynami i podawac w postaci kropli do nosa lub w po¬ staci rozpylonej do nosa. gnezowy, siarczan wapniowy, sproszkowana gu¬ ma akacjowa, zelatyna, alginian sodowy, benzo¬ esan sodowy, oraz kwas stearynowa Kompozycje takie mozna formowac w postac tabletek lufo za¬ mykac w kapsulkach w celu ulatwienia poda- Wynalazek jest blizej wyjasniony w przykla¬ dach, które ilustruja sposób wytwarzania zwiaz¬ ków wyjsciowych, posrednich oraz zwiazków o wzorze 1.Przyklad I* Wytwarzanie l-/tiazolinylo-2/- -2-amino-5/6/-podstawionych-(beiiztoi4azoli /spo¬ sób ogólny/. 5 milimoli /140 mg/ wodorku sodowego w po¬ staci 50°/e zawiesiny w oleju mineralnym trzy¬ krotnie przemywa sie n-^pentanem usuwajac roz¬ twór przemywajac za pomoca dekantacji. Prze¬ myty wodorek sodowy zawiesza sie w 5 ml dwu- metyloformamidu w warunkach bezwodnych. Piec milimoli odpowiedniego 2-amino-5/6/ip odstawio¬ nego benzimidazolu rozpuszcza sie w 25 ml eteru dwumetylowego glikolu etylenowego lub w mie¬ szaninie eteru dwu/metylowego glikolu etylenowe¬ go i dwumetyloformamidu /w stosunku 15:1/ i, mieszajac, wkrapla do zasadowej zawiesiny. Mie¬ szanie kontynuuje sie w ciagu kilku godzin w temperaturze pokojowej do zakonczenia tworze¬ nia sie anionu. Nastepnie do roztworu anionu, mieszajac wkrapla sie 5 milimoli chloroetylizotio- cyjanianu w dwumetyloforimamadzie i mieszanie kontynuuje sie w ciagu nocy, po czym z miesza¬ niny, reakcyjnej calkowicie oddestylowalje sie rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc umieszcza sie w octanie etylu i saczy.Przesacz przemywa sie woda i suszy. Otrzymany- l-/tiazo4iny,lQ-2j/-2-amdno-5i/6/^podstawiony - -benzimi-dazol odzyskuje sie za pomoca calkowi¬ tego lub czesciowego usuwania rozpuszczalnika.C = 63,14«/o, H= 4,19*/o, N=17,08Vt, Produkt oczyszcza sie za pomoca krystalizacji z odpowiedniego rozpuszczalnika takiego jak octan 25 etylu, chloroform, metanol lub ich mieszanina.W opisany sposób z odpowiedniego 2-amino- benzimidazolu podstawionego w polozeniu 5/6/ odpowiednia grupa benzoilowa wytwarza sie na¬ stepujace zwiazki: M lVtiazolinylo-2/i2-ammo-5/6/- -fóenzoilobenzimidazol, wydajnosc 680 mg /8,3Vo/ z 6,4 g /Sfi milimoli/ 2-amdno-5/6/-.benzoilofoenzi- midazotu.Analiza elementarna: dla zwiazku o wzorze su- 35 marycznym Ci7H15N4OS i ciezarze czasteczkowym 323; obliczono: C=63,34»/o, H= 4,38d/p, N= 17,38*/o, S=9,93°/o; znaleziono: 40 S=9,72*/o.Izomer 5 ma temperature topnienia 225—226° a izomer 6 ma temperature topnienia okolo 232^234° C.Przyklad II. 300 g /1,52 mola/ 4-amino- 45 benzofenonu porcjami dodaje sie, mieszajac, do roztworu 250 ml bezwodnika octowego w 250 ml benzenu. Temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrasta do 70° C. Calosc miesza sie w ciagu no¬ cy. Wytracony produkt saczy sie, przemywa ben- 50 zenem i suszy. Otrzymuje sie 333,8 g /9l,59/a/ 4- -acetamfcloibenzofenonu o temperaturze topnienia 150—152° C [w literaturze /Chem. Albst. 55, -10051/ podano temperature topnienia 155° CJ, Miesza sie 230 g /0,1 mola/ 4-acetantfdffcenz$to- 55 nonu, 50 ml bezwodnika octowego i 20 md kwasu octowego i do tej mieszaniny wkrapla roztwór 90*/o kwasu azotowego /15 ml/, 10 ml kwasu oc¬ towego i 0,2 g mocznika. Calosc utrzymuje sie w temperaturze okolo 50° C w celu przeprowa- oo dzenia nitrowania, przy czym mieszanie konty¬ nuuje sie dotad az mieszanina stanie sie bardzo gesta. Gesta zawiesine wylewa sie do Iptlu, od¬ sacza nierozpuszczalny produkt i otrzymuje 17,7 g /62,5i/^/ wydajnosci /4-ac#temjdo~3-m^rc£enzpfe- M nonu.108468 li 12r Ainaliza elementarna: dla zwiazku o wzorze su-, marycznym C16H18Ni04 i ciezarze czasteczkowym 284,27; . r , . . , . obliczono: ' C=63,38*/t, H^4,2tf°/e,' N=9,85°/e, 0 =22,5lVt; znaleziono: C=63,57f/#, H=4,03Vt, ^N-9,90°/o, 0=22,27«/e.. i ... ' [ 10 g 4-acetamido-3-nitrobenzofenonu dodaje sie porcjami do 40 ml kwasu siarkowego. Tempera- tjure mieszaniny reakcyjnej reguluje sie za pó- rhoca lazni wodnej. Mieszanie kontynuuje sie w ciagu 45 minut-, -po czym mieszanine reakcyjna ostroznie wylewa do lodu. Wytracony produkt odsacza sie, otrzymujac 4-amano-3-nitrobenzofe- non.Analiza elementarna: dla zwiazku o wzorze sii-' marycznym CijH^NjO, i ciezarze czasteczkowym 243,23; obliczono: C=64,16°/o, H=4,16Vo, N= ll,56°/o, O = 19,81°/o; znaleziono: C=64,19°/*, H=4,O0Vo, N=ll,37*/o, O = 19,72*/o. 50 g 4-amino^3-nitrobenzofenonu poddaje sie w temperaturze pokojowej uwodornieniu w 945 ml czterohydrofuTanu w obecnosci 15 g niklu Raneya pod cisnieniem 2,7 atmosfery fizycznej /2,74 • 10e dyn/cm*/.. W ciagu 4 godzin absorbuje sie wodór w ilosci trzech równowazników. Nastepnie odsa¬ cza sie katalizator, zas z przesaczu pod zmniej¬ szonym cisnieniem calkowicie oddestylowuje roz- puszczalnik. Stala pozostalosc poddaje sie chro¬ matografii na zelu krzemionkowym, otrzymujac 43,6 g /100% wydajnosci/ 3,4-dwuaminobenzofe- nonu. 0r2 mola, 42,4 g 3,4-dwuaminobenzofenonu rpfe* puszcza sie w 100 nil metanolu i miesza z jednym litrem wody. Nastepnie do mieszaniny reakcyj¬ nej dodaje sie porcjami 0,2 mola yi21,8 g/ bromo- cyjanu. Reakcje kontynuuje sie w ciagu : nocy.Mieszanine reakcyjna saczy sie i przesacz zobo¬ jetnia do wartosci pH=7,00 stezonym roztworem amoniaku. Wytracony produkt odsacza sie; prze¬ mywa woda, i suszy pod .zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac 31 g /68,5^/t wydajnoscia 2- -amono-5^/6-toeazoilabenzimidazolu.Analiza elementarna: dla zwiazku o wzorze su¬ marycznym CiiHiiNsO i ciezarze czasteczkowym 237;2; /•"¦¦¦¦ obliczono G =*7<,€7*/i, H^4,67^/t, N=17,7 !•/•; ziialefctonó: C=7«-*8Vt, H=4,30*/^ N-17,48^/*. k ^athino^5/6/4enzoilc^benzirtidazói poddaje sie reakcji sposoiiSnJprzedstawionym w przykladzie I, ¦'¦ 'otrzfrfitt&jac^ 'l-/tiazolmylo^/2^rnino-5|/6/-benzb- ilobenzimldazol, identyczny z produktem uzyska¬ nym sposdbetfropisanym w przykladzie I.P t z yfc l a cT tli. 5 milimoli, 1,61 g i:-/tiazbli- riylo-!fy-z-amfco^16^^^ W) g chlorowodorku hydroksyloaminy i' »lO' ml meta: nohi ogrzewa-sie w ciagu 12 gódznY w tempera¬ turze' wn^ia pod fehiodttica zwrotna. Z* miesza- rifny reakcyjnej|' odSe^ti^iowuje sie polowe toz- puszczalnikari^ miesza- nirie" rozciencza^sieVi liWpnn roztwbrii buforowe¬ go o wartosci pH=7,00. Wytracony produkt od¬ dziela sie, otrzymujac 650 mg /40*/o wydajnosci/ l-/tiazolinylo-2/-2-amino-5i/l6/-/a- hydroksyimihobenzylo/beilziimidazolu. Izomer 6 ma temperature topnienia 210—212? C. 5 Analiza elementarna: dla zwiazku o wzorze su- .:-._ -marycznym CigH15N6OS i. ciezarze czasteczkowym 325, obliczono: C=60,52*/o, H=4,48°/o, N^20,76#/o; znaleziono: ;C=60,13i/«, H=440°/o, N=20,37°/o. it Przyklad IV. 1,3 g l-/tiazolinylo-2/-2-amino- -5/6/^benzoidobenzimidazolu rozpuszcza sie w 160 ml metanolu i 4 "ml in kwasu solnego. Nastep¬ nie dodaje sie 800 miligramów tiosemikarbazydu i calosc miesza i ogrzewa w ciagu nocy, w tem- 15 peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Z mie¬ szaniny reakcyjnej pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowuje sie polowe objetosci rozpuszczal¬ nika i do otrzymanego roztworu dodaje roztwór buforowy /80 ml/ wartosci pH=7,00. Calosc po- 20 zostawia sie w celu krystalizacji produktu. Na¬ stepnie oddziela sie produkt, otrzymujac 1,3 g l-/tiazolinylo-^/-2-amino-5-l/€/-/a- -tiokarbamylonydrazónobenzyloyibenzimidazolu.' ^rzyklad V. A/. Wytwarzanie 4-acetamido- 25 acetofenonu. 100 g p-aminoacetofenónu dodaje sie porcjami do 4)00 ml bezwodnika octowego: Nastepnie do zawiesiny dodaje sie pirydyne w celu uzyskania jednorodnego roztworu. Mieszanine reakcyjna 30 miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze po¬ kojowej. Calosc wylewa sie do 3;5 1 oziebionej wody. Wytracony produkt oddziela sie i uzyskuje 108,5 g/93^/oZ 4-acetamidoacetóienonu.Analiza elementarna: dla zwiazku o wzorze 35 sumarycznym C^HuNOj i ciezarze czasteczkowym 177; obliczono: C=67,78°/o, H=6,26%, N=7,90°/o; znaleziono: C=68,G3W, H=6,47*/o, N^802*/o.B/. Wytwarzanie¦'¦* 3-riitro-4-acetamidoacetófeno- 40 nu. 5 g 4-acetamidoacetofenónu dodaje sie porcjami w temperaturze 0-^5° G do 25 ml dymiacego kwasu azotowego. Po zakonczeniu dodawania ca¬ losc miesza sie w ciagu okolo 15 minut. Nastep- 45 nie mieszanine reakcyjna ostroznie wylewa sie 15 minut. Nastepnie mieszanine reakcyjna ostroz¬ nie wylewa sie do lodu. Wytracony osad oddzie¬ la sde, otrzymujac 4,7 g /75%/ 3^itro-4-acetami- dóacetofenonu. 50 C/: Wytwarzanie 3-nitro-4-aniino-acetóffenonU. 16 g 3-nitró-4-acetamidoa'detofenohu w 160 ml stezonego kwasu siarkowego miesza sie w ci§gu jednej godziny w temperaturze pokojowej. Ca¬ losc ostroznie" wylewa sie do oziebionej wódy i 55 odsacza wytracony produkt, otrzymujac 9*5 g /T3°/«/ 3-nitro-4-amlnoaeetofenohu* Analiza elementarna: dla zwiazku o wzorze CgHgN|0| i ciezarze czasteczkowym 180; * obMczono: C*=53,33tyt, H-*4,48°/i, N^15,55Vó; 50 znaleziono: C=53,18V^ H=4,33Vi, ^^N-lS^T^a.' D/. Wytwarzanie 2-amino-5|/6/-acetyl0iberizimida- zblu.x - •'-":'-i ¦':¦¦..::-.;-:.7 ¦¦/¦¦•¦.'.•:¦/.. 4,5 g 3-nitrc^4-aniinoacetofendn!u |k)dc&3e^sie w temperaturze pokojowej' uwodornieniu i^d cisriie^- fc niem 4,08 atmosfery fizycznej »/4,16*10* djfn/cm'/;*108 1$ U w 145 ml octanu- etylu Wcftechossci i ' g ttehku platyny raz 3 g niklu Ratt^ya/ W cia^u 5 godiki absorbuje sie 3 równowazniki wodoru. Nastepnie odsacza sie katalizator, do przesaczu dodaje sie 3 g bromocyjanu, po czym calosc miesza w ciagu 24 godzin. Wytraca sie produkt-"w" postaci bromo- wodoru. Osad ten oddziela sie i otrzymuje 2 g bromowodorku 2-aminó-5/6/-acetylobenzimidaziolu.Analiza elementarna: dla zwiazku o wzorze CjHfNsO. HBr i ciezarze czasteczkowym 256; obliczono: C-42,21«/o, '¦ H-3,94f/«, N= 16,41*/o; znaleziono: C=42,43»/i, H-4,09°/t, ¦ N=lG,35°/t.E/. Wytwarzanie l-tiazólinylo-2/-2-aimino-5/e/- acetylobenzimidazolu. • 5 milimoli* /870 mg/ 2-amf- no-5/i&/-acetylobenzrmidazolu Tozpuszcza sie do¬ grzewajac w mieszaninie 25 ml eteru dwumety- lówego glikolu etylenowego i 3 ml ;"dwumetylo^ formamidu. Otrzymany roztwór ketóbenzimidazó- lu wkrapla sie, mieszajac do 240 mg /5 miiimóli/ wodorku sodowego w postaci 50°/t zawiesiny w w oleju mineralnym w eterze : dwumetylówym glikolu etylenowego, w warunkach bezwodnych.Reakcje kohtynuutje sie w ciagu 3 godzin, do za¬ konczenia procesu tworzenia sie soli.- Do miesza¬ niny reakcyjnej, wkrapla sie 600 mg /5 midimoli/ P-chloroetyloizotiocyjanianu, po czym calosc mie¬ sza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej.Nastepnie odsacza sie nierozpuszczalny produkt.Surowy produkt ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w mieszaninie chloroformu i metanolu.Oddziela sie merozpuszczalny produkt, przemywa go woda i suszy. Otrzymuje sie 300 mg fZ&/*/ l-/tiazolmylo-2/^-aminoH5/6i/-acetyiotoenzimidazolu.Izomer 6 ma temperature topnienia 224r—226° C a temperature mieknienia 214°.Analiza elementarna: dla zwiazku o wzorze CuHifN^OS i ciezarze czasteczkowym 260; obliczono: C=.55^7°/o, H=4,65e/o, N=21,52°/o; znaleziono: C=55,15*/o, H-4,72%, N=21,36Vo.Przy k l a d VI. l-/tiazolmylo-^/-2-amino-5/6,/- -propionylobenzimidazol wytwarza sie z 1 g ,/5,3 milimola/ 2-amino-5/6Hpropionylobenzimddazolu, sposobem opisanym w przykladzie V. Otrzymuje sie 100 mg fi&ty produktu, który nastepnie kry¬ stalizuje sie z mieszaniny chloroformu i mettanolu.Temperatura topnienia tego produktu wynosi 225^250° a m/e=274.Analiza elementarna: dla zwiazku o wzorze CltH14N4OS i ciezarze czasteczkowym 274; obldczono: C=96,91*/*, H=5t14°/o, N=20,42Vo; znaleziono: C=56,55*/», H =i5,21«/«, N=20,12B/o.Przyklad VII. l-/tiazolinylo^?/-'2-amino-'5/6/- butyrylóbenzirciidazol wytwarza sie z 1 g /4,9 mi- limola/ 2-amincH5/6/-butyrylobenzimidazolu, spo¬ sobem opisanym w przykladzie V. Otrzymuje sie 556 mg produktu charakteryzujace sie wartoscia m/e 2188, 245 /m — 43 lub grupa propylowa/. Izo¬ mer 6 ma temperature topnienia 224-^226° C a temperature mieknienia 214° C.Przyklad VIII. A/. Wytwarzanie 2-chloro- ¦Ll-ciitro-5-tienóilofoerizenu.Do zawiesiny 50,4 g /0,25 mola/ kwasu 4-chlo- *o^3*-nitro-benzoesowego w 500 ml benzenu, mie¬ szajac, dodaje sie 35 g /0,27 mola/ chlorku oksa- lilu w 50 ml benzenu. Do mieszaniny idc^taje sie 05 ml 'pirydyny; calosc ogrzewa "siC i "miesza do calkowitej rozpuszczenia. Nastepnie-uSuwa sie rozpuszczalnik i uzyskane cialo stale suszy pod zmniejszonym cisnieniem, po czym- rozpuszcza1 sie je w 100 mL chlorku "'HiFetyilenu i w-ciagu 45 mi* nut wkrapla w atmosferze azotu do mieszaniny 100 mi chlorku metylenu i 30 g'chlorku glinu w temperaturze 0—5° C, utrzymywanej * za pomoca lazni lodowoailkoholowej. Do zawiesiny dodaje sie 100 ml chlorku metylenu i pozwania, aby w ciagu jednej godziny jej temperatura wzrosla do tem¬ peratury faókojowej /25° G/. Nastejpnie calosc o- grzewa sie z woda az do uzyskania klarownego roztworu /w ciagu 45 minut w temperaturze 35— —40° C/. Z chwila kiedy zacznie tworzyc sie o- sad o barwie zóltej, roztwór oziebia sie do tem¬ peratury 0° C i wkrapla do niego w temperatu¬ rze ^5° C do 0° C, mieszajac, 20 g /0,24 mola/ tiofenu w 40 ml chlorku metylenu. Roztwór o barwie czerwonej pozostawia sie w ciagu nocy do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym wylewa do lodu. Surowy produkt ekstrahuje sie chlorkiem metylenu. Warstwe organiczna prze¬ mywa sie roztworem bezwodnego weglanu sodo¬ wego, suszy, oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie, poddaje dzialaniu wegla aktyw¬ nego, saczy i w przesaczu calkowicie oddesty¬ lowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje sie 49,5 g /74°/a/ 2-chloro-l-nltro-5^tienoiloibenzenu w postaci ciala stalego o barwie brazowej.B/. Wytwarzanie 2-nitro-4-tienoiloaniliny. 16 g /0,06 mola/ produktu uzyskanego sposobem opisanym w punkcie A/ poddaje sie w tempera¬ turze 120° C w ciagu 15 godzin reakcji z 3 ml amoniaku w 72 ml metanolu i 13 ml czterome- tylenosulfonu. Nastepnie pod zmniejszonym cis¬ nieniem oddestylowuje sie rozpuszczalnik, zas do pozostalosci dodaje 150 ml wody i roztwór za¬ kwasza 1 ml kwasu solnego, saczy, osad przemy¬ wa sie woda i eterem dwuetylowym, po czym suszy, otrzymujac 11,5 g /77f/o/ 2-nitro-4^tienoilo- aniliny.C/. Wytwarzanie 2-amino-5j/6/- -tienoilobenzimidazolu. li g /0,044 mola/ 2-nitro-4-tienoiloaniliny w 80 ml metanolu poddaje sie redukcji w 10 ml czte- rohydrofuranu w temperaturze pokojowej w cia¬ gu 19 godzin za pomoca 1 g 5f/§ palladu osadzo¬ nego na weglu. Roztwór saczy sie i dodaje do niego 4,7 g /0,044 mola/ bromocyjanu. Calosc miesza sie w ciagu 2 godzin, po czym z miesza¬ niny reakcyjnej oddestylowuje pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik, pozostalosc rozciencza 200 ml wody, saczy i\suszy weglanem potaso¬ wym, otrzymujac 6 g /5W*/ 2-amino-5/6/-tieno- ilobenzimidazolu.D/. Wytwarzanie l-/tiazoilmylo-2/-2-amino-fi(/6/- -tienoilobenzimidazolu. 5 g /0, zolu poddaje sie reakcji sposobem opisanym, w przykladzie I, otrzymujac 3 g /45*/«/ l-tiazolinylo- -2/^2-ammo-5^6/-tienoilobenzimidazolu o tempera¬ turze topnienia 204—217° C; m/e^ZSB.Przyklad IX. 1 g /0,0O3 mola/ l-/tiazoliny- 10 15 2f 25 30 35 40 45 50 55108 068 15 16 lo^/^-amiffio-JSi/AZ-tienoilabenziinidazolu /otrzyma¬ nego sposobem opisanym w przy^adzie VIIL/, 1,<^ g chlorowodorku hydroksyloaminy i 50 ml metanolu ogrzewa sie w ciagu 12 godzki w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Z mie¬ szaniny reakcyjnej pod zmniejszonym cisnieniem oddestylowujje sie rozpuszczalnik, pozostalosc po¬ nownie rozpuszcza sie w metanolu i do roztworu dodaje 50 ml wody i 90 ml roztworu buforowe¬ go o wartosci $aH=7,O0. Wytracony produkt zbie¬ ra sie, otrzymujac 700 mg fO&lif l-tiazolinylo-2/2- -ammo-<5(/i6|/~;/-/a^y4roksyimm /benzimidazol o temperaturze topnienia 144—156° C z rozkladem; iateF=ai*3.Przyklad X. Roztwór 137 mg 1-,/tiazolinylo- -2/-a-amino^5/6i/-f)Topionylobenzimidazolu /wyr tworzonego sposobem opisanym w przykladzie VI/ i 100 mg chlorowodorku hydroksyloaminy w 20 md metanolu poddaje sie reakcji sposobem opi¬ sanym w przykladzie III, wytwarzajac .55 mg 1- -/tiazolmylo^-2-amino~5j/6|/y hydroksyinimopropylojrtbenziiroidazol o temperatu¬ rze topnienia 202—207° C. Temperatura mieknie- nia wynosi 102° ' ? m/^=263.Przyklad XI. Roztwór 1,6 g /©,005 mola/ l-/tiazoDnylo*-2/-2 a.auno-i//6/- -benzoilooenzimidazolu w 200 ml metanolu, 1,1 g /0,005 mola/ pólchlorowodorku karboksymetoksy/ /aminy i 0,3 ml /0,003 mola/ stezonego kwasu solnego ogrzewa s:e w temperaturze wrzenia pod chlodnaca zwrotna w ciagu 16 niny reakcyjnej pod zmniejszonym cisnieniem od- destyJowuje sie 3/4 objetosci rozpuszczalnika, po¬ zostalosc rozciencza 100 ml wody i 200 nul bufo¬ rowego roztworu o wartosci pH=10,00 i miesza.Utworzony osad odsacza sie, nastepnie krystali¬ zuje z octanu etylu, otrzymujac 0,6 g l-/tiazoliny- lo*^/-2-amino-^/6l/-/a- -metoklsykaribonyloimetoksyiiminabenzylo/- -benziinidazolu.Izomer 6 ma temperature topnienia 170—:187° O z rozkladem.Analiza elementarna: dla zwiazku o wzorze su¬ marycznym CafHi^NsOjS i ciezarze czasteczkowym 409; obliczono: C=58,31%, H=4,44?/t, N=l7,15'/o; znaleziono: C=59,04*/o, H=4,39°/d, N=17,07i/t.Wartosc pH przesaczu doprowadza sie do 4 i wydziela 0,9 g drugiego rzutu osadu jak opisano wyzej. Osadem tym jest l^/tiazolinylo-2/-2-amino- J5/tyn/Mx-nydr^syfcarl3ony^^ /benzimidazol. Izomer 6 ma temperature tapnie- nia ia»-H204, 217^221 z rozkladem.Analiza elementarna: dla zwiazku o wzorze su¬ marycznym CitHjTiNjO^.HsO i ciezarze czastecz¬ kowym 413; obliczono: C=S5,34*/o, H=4,37»/t, N=10,90°/t; znaleziono C=d594&J; H=3,93i/t, N=16,54«/o.Przyklad XII. Do roztworu 274 mg l^fi\BiLO^ linylo^zV-12-amóno-5|/6y^ronionylabenzaim /uzyskanego spasofeem w przykladzie VI/ dodaje sie 200 mg tiosiemikarbazydu i 1,0 ml Un kwasu solnego w 40 ml metannlu. Nastepnie, zgodnie ze sposobem opiwfciym -w przykladzie IV, otrzymuje sie 189 sag l^/tia^oliraylo-V-,2^mln'OH6^/^a-tio- karteamyloliydrazonopropylo/fbenzimidazolu o war¬ tosci jonu masowego m/e=347 i temperaturze top¬ nienia 227^375° C z rozkladem.* .' ' Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazcdmyloketobenzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym Rx oznacza gruipe alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla, luft) grupe fenylowa, Z oznacza gru¬ pe hydroksyiiminpwa lub grupe tiakarbamyionyr drazonowa, a podstawnik o wzorze Rt—C=Z znajduje sie w pozycji 5 lub 6, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Z' oznacza atom tlenu a Ri ma wyzej podane zna¬ czenie poddaje sie reakcji z chlorowcoetyloizotio- cyjanianem o ogókiym wzorze X—|/CH,/2—NCS, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, w obecnosci zasady takiej jak wodorek sodowy, me- tanolan sodowy lub III-rzed.4utanolan potasowy, w rozpuszczalniku takim jak czterowodorofuran, toluen lub dwumetoksyetan, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 4, w którym Z' oznacza atom tleniu a Ri ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z podstawiona amina luib tiosemikar- bazydem i wytwarza sie zwiazek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe hydroksykninowa lub tiokarbamylo^hydTazonowa. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-amdno^5/6/Hpropionylobenzimidazol poddaje sie reakcji z wodorkiem sodowym i P-cnloroetyloizo- tiocyjanianem, a nastepnie z chlorowodorkiem hy- hydroksyloaipiny i otrzymuje sie l-/tiazolinylo- -2/-2-amino-*5|/$/-i/a-hydr6ksyiminoprapylo/ /benzimidazol. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze 2-amino-i5/6/Hbenzoilobenzimidazol poddaje sie re¬ akcji z wodorkiem sodowym i P-chloroetydoizotio- cyjanianem, a nastepnie z chlorowodorkiem hy¬ droksyloaminy i otrzymuje sie lVtiazolinylo-2/-2- -ammo-'5|/6i/^/a-nydroksyiiminobenzylo/ /benzimidazol. 4. Sposób wytwarzania- nowych pochodnych tiazcJlinyloke^Obenzimidazolu o pgólnym wzorze 1, w którym Rf oznacza grupe tienylowa, Z oznacza grupe hydiroksyiminowa, a^metoksykarbonylometo- ksyawinowa, a^ydroksykaribonylometoksyimino- wa, lub tiokartoamylohydrazonowa, a podstawnik o wzorze Ri—C=Z znajduje sie w pozycji 5 lub 6, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym Z' oznacza atom tlenu a Ri ma wy¬ zej podane znaczenie poddaije sie reakcji z cl^lo- rawtfoetyioizotiocyjaniamem o ogólnym wzorze X^tt/)CH1/|—NCS, w którym X oznacza atom chlo¬ ru lub bromu, w obecnosci zasady takiej jak wo¬ dorek sodowy, metanolan sodowy lub III. rzed.- -bu&anolari potasowy, w rozpuszczalniku takim jak czterowodorofuran, toluen luki ó«w^me£oksy- etan, porczym otrzymany zwiazek o wzorze 4, w którym Z' oznacza atom tlenu a Ri ma wysej podane znaczenie poddaje sie reakcja z podsta¬ wiona amina lub tiosemikarbazydem i wytwarza sie zwdazek o wzorze 1, w którym Z oznacza gru¬ pe hydroksyimmowa, tiokartoamylohydrazonowa* a-metoacsykarbonylametoksyiminow^ lub a-hydro- ksykaiftonyk)imetohByiminowa. 10 15 *s108 068 17 5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze 2-amino-5i/6/-tienoilobenzimddazol poddaje sie re¬ akcji z wodorkiem sodowym i P-chloroetyloizotio- cyjanianetm a nastepnie z chlorowodorkiem hydro¬ ksyloaminy i otrzymuje sie l-tiazolinylo-2/-2-ami- no-5/6/-/-a-hydroksyiminotienylol/Ibenziimidazol. 6. Sposób wytwarzania nowych pochodnych tiazolinyloketobenzimidazolu o ogólnym wzorze 1, w którym R± oznacza grupe alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla lub grupe fenylowa, Z oznacza gru¬ pe a-metoksyikarbonylometoksyiminowa lub a-hy- droksykarbonylometoksyiminowa, a podstawnik o wzorze Ri~C=Z znajduje sie w pozycji 5 lub 6, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, u 15 18 w którym Z' oznacza atom tlenu a Ri ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z chlorów- coetyloizotiocyjanianem o ogólnym wzorze X— —/CHj/j—NCS, w którym X oznacza atom chlo¬ ru lub bromu, w obecnosci zasady takiej jak wo¬ dorek sodowy, metanolani sodowy lub III. rzed— -butanolan potasowy, w rozpuszczalniku takim jak czterowodorofuran, toluen lub dwumetoksy- etan, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 4, w którym Z' oznacza atom tlenu a Ri ma wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z podsta¬ wiona amina i wytwarza sie zwiazek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupe a-metoksykarbonylo- metoksyiminowa lub a-hydroksykarbonylometo- ksyiminowa.RrC Mzór 1 0 Rrc NH.NH, Wzór 5108 068 Z' R,-C | zasada Nutir 2 (anion) Wzór 3 Wzór 4 Schemat 1 X-(CH2)rNH2^SCN-(CH2)2-X Schemat 2 Bltk 906/80 r. 90 egz. A4 Cena 45 zl PL