DK145343B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-thiazolinyl-benzimidazol-derivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-thiazolinyl-benzimidazol-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK145343B DK145343B DK386176AA DK386176A DK145343B DK 145343 B DK145343 B DK 145343B DK 386176A A DK386176A A DK 386176AA DK 386176 A DK386176 A DK 386176A DK 145343 B DK145343 B DK 145343B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- amino
- compounds
- benzimidazole
- carbon atoms
- give
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- CMNKKKXKZHFPRK-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-benzimidazol-2-yl)-4,5-dihydro-3h-1,3-thiazole Chemical class N1CCS(C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1 CMNKKKXKZHFPRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- -1 1,3-dithiolan-2-yl Chemical group 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 125000004301 thiazolin-2-yl group Chemical group [H]C1([H])SC(*)=NC1([H])[H] 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- YOROYHPRNGLSAT-UHFFFAOYSA-N (4-amino-3-nitrophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=C(CO)C=C1[N+]([O-])=O YOROYHPRNGLSAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000710185 Mengo virus Species 0.000 description 4
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- HMVJXTUUQJUYJI-UHFFFAOYSA-N (3,4-diaminophenyl)methanol Chemical compound NC1=CC=C(CO)C=C1N HMVJXTUUQJUYJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYEFXNUTHWKKGY-UHFFFAOYSA-N (4-amino-3-nitrophenyl)-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(N)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 JYEFXNUTHWKKGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APVQNDRXQVWGKX-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoaniline Chemical class NC1=CC=CC=C1N=O APVQNDRXQVWGKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 3
- OELFHUHQZUESIQ-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-3-nitrophenyl)-thiophen-2-ylmethanone Chemical compound C1=C(Cl)C([N+](=O)[O-])=CC(C(=O)C=2SC=CC=2)=C1 OELFHUHQZUESIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLLRQJDSYJIXTN-UHFFFAOYSA-N (4-chloro-3-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 QLLRQJDSYJIXTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUWFBQUHBOUPFK-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isothiocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=S ZUWFBQUHBOUPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- INQMYHKECJBSJX-UHFFFAOYSA-N n-[2-nitro-4-(2h-tetrazol-5-yl)phenyl]acetamide Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(NC(=O)C)=CC=C1C1=NN=NN1 INQMYHKECJBSJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000004987 o-phenylenediamines Chemical group 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N (aminooxy)acetic acid Chemical compound NOCC(O)=O NQRKYASMKDDGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPMHHSJZGVOEFS-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-benzoylbenzimidazole Chemical compound C1=C2NC(N)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GPMHHSJZGVOEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzimidazole Chemical class C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1 JWYUFVNJZUSCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWNPOQFCIIFQDM-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 CWNPOQFCIIFQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRXGEFPVDMGGGU-UHFFFAOYSA-N 4-(4,5-dihydro-3h-1,3-thiazol-1-yl)-1h-benzimidazol-2-amine Chemical class C1=CC=C2NC(N)=NC2=C1S1=CNCC1 KRXGEFPVDMGGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLCYDVREEAHNTI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-nitrocyclohexa-2,4-dien-1-one Chemical compound NC1=C([N+]([O-])=O)CC(=O)C=C1 MLCYDVREEAHNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006179 O-acylation Effects 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJOVZNXYZWBZCZ-UHFFFAOYSA-N [2-amino-3-(4,5-dihydro-1,3-thiazol-2-yl)benzimidazol-5-yl]-phenylmethanone Chemical compound NC1=NC2=CC=C(C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=C2N1C1=NCCS1 MJOVZNXYZWBZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005262 alkoxyamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000006172 aromatic nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HCEWKFAGNGVVBE-UHFFFAOYSA-N n-(4-cyano-2-nitrophenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1[N+]([O-])=O HCEWKFAGNGVVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical compound N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005554 pickling Methods 0.000 description 1
- AJQLCJDIVPDCGZ-UHFFFAOYSA-N potassium 2-methylpropan-2-olate toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1.CC(C)([O-])C.[K+] AJQLCJDIVPDCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APNUKVSKXVUYPK-UHFFFAOYSA-N sodium methanolate toluene Chemical compound C[O-].[Na+].C1(=CC=CC=C1)C APNUKVSKXVUYPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N sodium;butan-1-olate Chemical compound [Na+].CCCC[O-] SYXYWTXQFUUWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical group C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
(19) DANMARK
||| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (11) 145343 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 3861/76 151) lnt.CI.3 C 07 D 417/04 (22) indleveringsdag 26. aug. 1976 C 07 D 417/14 (24) Løbedag 26. aug. 1976 (41) Aim. tilgængelig 29. apr. 1977 (44) Fremlagt 1 . nov. 1982 (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag _ (62) Stamansøgning nr. _
(30) Prioritet 28. okt. 1975, 626014, US
(71) Ansøger ELI LILLY AND COMPANY, Indianapolis, US.
(72) Opfinder Charles Johnson Paget, US: James Wesley Chamberlin, US:
James Howard Wikel, US.
(74) Fuldmægtig ingeniørfirmaet Hoftnan-Bang & Boutard.
^ Analogifremgangsmåde til frem= stilling af 1 -thiazolinyl-berp* zimidazol-derivater.
Forekomsten af halssygdomme er særdeles hyppig. Man har beregnet, at henved 1 milliard tilfælde årligt forekommer i U.S.A. alene. Undersøgelser udført i England [(Tyreil and Bynoe, Lancet 1, 76 (1966)] viser, at 74 procent af de personer, der havde forkølelser, også var inficeret med rhinovira. Da man allerede har identificeret Q mere end 80 stammer af rhinovira, er udvikling af en praktisk ^ rhinovirus-vaccine ikke gennemførlig, kemoterapi synes at være en v) mere velegnet behandlingsmåde.
O
d· — Kemiske forbindelsers evne til at undertrykke væksten af vira in ^ vitro vises nemt ved at anvende et virusplethæmningsforseg ana- 3 logt med det, der er beskrevet af Simoff, Applied Microbiology 2 145343 9(1), 66 (1961).
Visse thiazolinylbenzimidazol-forbindelser er beskrevet i følgende patentskrifter: I U.S.A.-patentskrift nr. 3.749.717 er beskrevet l-thiazolinyl-2-(heterocyclisk)-benzimidazoler, der er nyttige som ormemidler og aiiti-inf lammatoriske midler.
U.S.A.-patentskrift nr. 3.825.537 beskriver 1-thiazolinyl-2-amino-benzimidazoler, der er nyttige som ormemidler og anti-inflammatoriske midler.
U.S.A.-patentskrift nr. 3.833.574 beskriver en fremgangsmåde til fremstilling af 1-tMazolinylbenzimidazolin-2-oner, der er anti-inf lammatoriske midler.
Der kendes ingen referencer, der omtaler den antivirale virkning af thiazolinyl-benzimidazoler.
Det er formålet med den foreliggende opfindelse at fremstille hidtil ukendte thiazolinylbenzimidazolforbindelser, der kan anvendes til at hæmme væksten af vira, især rhinovira, polio vira, Coxsackie vira, echo virus, Mengo-virus og influenza.
Opfindelsen angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte farmakologisk nyttige benzimidazolforbindelser med den i kravets indledning anførte almene formel I. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
De fremstillede thiazolinylbenzimidazolforbindelser kan anvendes til at undertrykke væksten i pattedyr af visse vira omfattende rhinovirus, polio, Coxsackie, echo virus. Mengo virus og influenza.
De omhandlede forbindelser fremstilles ved at omsætte saltet (ill) af en tautomer benzimidazolforbindelse repræsenteret ved formel II
med et halogenethylisocyanat med formel IV, X—— (CHg^-NCS. R^, Z’ og m har samme betydning som defineret i kravet, og X er chlor 3 145343 eller brom. Ved omsætningen opnås en forbindelse med formel V (formel I, hvor Z’er oxygen eller 1,3-dithiolan-2-yl).
, (!) /\Å X/v (II) base 1 (")
R1—le/--- s\~NH
\ /m Is ^ V 2 (III) (anion) X(CH ) NCS (IV) 2 2
4AV
\ /m ^ e <v. L_i
Betegnelsen "tautomer benzimidazol" refererer til benzimidazolfor-bindelsen med formel II, der kan være substitueret på hvert nitrogenatom med et hydrogenatom. Benzimidazolreaktanten, der er usub-stitueret på nitrogenatomet, og som har en substituentgruppe med formlen 4 145343 ^-4)- i 5-stillingen i benzendelen, har en tilsvarende tautomer form, med hvilken den er i ligevægt, og hvori substituenten findes på 6-stillingen. Den isomere blanding kan karakteriseres ved at nummerere den alternative position som (6). Som følge af en sådan tautomerisme vil omsætning af et 5(6)-substitueret benzimi-dazolsalt (III) med halogenethylisothiocyanat (IV) give en isomer blanding af 5- og 6-substituerede thiazolinyl-benzimidazoler (V), der her betegnes som 5(6)-substituerede forbindelser.
Betegnelsen "alkyl med 1-3 carbonatomer" refererer til ligekæde-de og forgrenede alifatiske alkylgrupper med 1-3 carbonatomer, omfattende methyl, ethyl, propyl og isopropyl.
"Thiazolinyl" eller "thiazolin-2-yl" refererer til Ν'1"-delen i formel I og angiver en 4,5-dihydrothiazolgruppe i 2-stillingen.
Som illustrative eksempler på carbonylfunktionerne, R -CO—, der er omfattet af formel I, kan nævnes formyl og benzoyl.
Forbindelserne med formel V (formel I, hvori Z* er oxygen) kan fremstilles ved først at omdanne en benzimidazolreaktant (II) til dens salt (ill) ved at anvende en base såsom et metalhydrid, f.eks. natriumhydrid eller kaliumhydrid, et metalamid, f.eks. natriumamid, ét alkalimetalalkoxid, f.eks. natriummethoxid, kaliumethoxid eller natriumbutoxid eller lignende baser. Aniondannelsen kan udføres i en lang række aprotiske opløsningsmidler, såsom aromatiske carbonhydrider, eksempelvis benzen, toluen eller xylen, eller ethere, såsom ethylether, dimethoxyethan eller tetrahydrofuran, ved en temperatur fra 0 til 150°C i 1-24 timer. Et lille overskud af base er ønskværdigt. Således kan det molære forhold mellem benzimidazolreaktant og base være mellem 1:1 og 1:2.
Benzimidazolanionen (III) omsættes med et halogenethylisothiocyanat (IV) til opnåelse af et thiourinstof-mellemprodukt in situ, 5 145343 der gennemgår en intramolekylær alkylering på svovlatomet til dannelse af en 1-thiazolinylbenzimidazol-forbindelse repræsenteret ved formel V. Det molære forhold mellem henzimidazolreaktant II og halogenethylisothiocyanat (IV) kan ligge fra 1:1 til 1:1,5» og reaktionstiden kan variere fra 1 til 24 timer ved temperaturer fra 25 til 150°C. Fremgangsmåden og "betingelserne ved fremstilling af 1-thiazolinylbenzimidazol-produkter er analoge med de, der er "beskrevet i USA-patentskrifteme nr. 5.749.717 og 3.825.537.
Thiazolinyl-benzimidazol-produkteme isoleres ved kendte metoder, såsom filtrering og koncentrering af filtratet til opnåelse af krystallisation. Alternativt kan reaktionsblandingen inddampes til tørhed, og remanensen kan opløses i et egnet opløsningsmiddel, såsom acetone eller methanol til fraseparering og fjernelse af eventuelle uopløselige dele. Opløsningen indeholdende produktet koncentreres til udkrystallisation af dette og inddampes til opnåelse af yderligere en remanens, der omkrystalliseres fra methanol. Benzimidazolforbindelsen udvindes herefter ved filtrering eller centrifugering.
Reaktionen mellem den tautomere anion (III) og halogenethylisothiocyanat giver normalt en 1:1 blanding af 5(6)-isomere af thiazo-linyl-benzimidazolen. 5(6)-isomerene separeres ved fraktioneret krystallisation eller ved kolonnekromatografi. Sædvanligvis krystalliserer 6-isomeren først ud fra en opløsning af blandingen. De individuelle isomere uncrtagen 5(6)-benzoyl-forbindelser og deres derivater kan fuldstændigt karakteriseres ved deres NMR-spektrum i phenylprotonregionen (7,0 - 8,3 ppm).
Nitrogenderivatet af keto-benzimidazol-forbindelseme er repræsenteret ved formlen I, hvori Z er en nitrogenfunktion bundet til carbonatomet i den oprindelige carbonylgruppe. Disse forbindelser fremstilles ved at omsætte en l-thiazolinyl-2-amino-5(6)-keto-benzimidazol med hydroxylamin, alkoxyaminer med 1-4 carbonato-mer, aoyloxyaminer med 1-4 carbonatomer, carboxymethoxylamin eller thiosemicarbazid eller deres salte på sædvanlig måde.
Når carbonyl (keto) funktionen reagerer langsomt med carbonyl-reagenset, kan det aktiveres ved protonering af ketoforbindel-sen under sure betingelser. Ved protonering sker dannelsen af den påfølgende carbon-nitrogen-dobbeltbinding nemt.
6 145343
Z
Nitrogenfunktionen Z i R^-C- opkaldes efter carbonylreagenset, hvorfra den afledes, som følger: carbonylreagens Z (funktion) Z (navn) hydroxylamin =N-OH hydroxyimino thiosemicarbazid =NNHC(S)NH2 thiocarhamylhydrazono carboxymethoxylamin =N0CH2C02H hydroxycarbonylmethoxyimino
Forbindelser, hvori Z er acyloxyimino med 1-4 carbonatomer, kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen I, hvori Z er hydroxyimino (=N-OH), med anhydrider af eddikesyre, propionsyre eller smørsyre. Når forbindelsen, der indeholder hydroxyimino-funktionen, omsættes med det blandede anhydrid af myresyre og eddikesyre, er det fremstillede produkt formyloxyiminoderivatet, hvori Z er =N-0-CH0. En hydroxyiminoforbindelse med formel I omsættes med én ækvivalent syreanhydrid med 1-4 carbonatomer til opnåelse af O-acylering, der selektivt giver produkter, hvori Z er acyloxyimino med 1-4 carbonatomer. Hvis en hydroxyiminoforbin-delse med formel I omsættes med et molært overskud af et syreanhydrid med 1-4 carbonatomer, opnås et diacyleret produkt, hvori NH2-gruppen også er substitueret med acyl med 1-4 carbonatomer.
De mest foretrukne forbindelser er de nitrogenderivater, hvori Z er hydroxyimino eller acyloxyimino med 1-4 carbonatomer. 6-isomere af sådanne forbindelser foretrækkes i forhold til 5-iso-mere.
Det vil være klart for fagmanden, at fordelagtige kemiske operationer kan udføres på de forskellige syntesetrin. For eksempel kan benzimidazolreaktanten først kemisk modificeres til opnåelse af visse af de ønskede substituenter og derefter omsættes med en base og et egnet halogenethylisothiocyanat til opnåelse af thiazolinyl-benzimidazolen. Alternativt kan en 1-thiazolinylbenzimidazol fremstilles først og herefter kemisk modificeres til opnåelse af det ønskede produkt. Da indsættelse af thiazolinyldelen i benzimidazolreaktanten kræver omsætning med base, foretrækkes de benzimidazolreaktanter, der har substituentgrupper, der ikke er følsomme over for angreb af base. Forbindelser, hvori Z er en nitrogenfunktion, er noget ustabile over for base, og for disse forbindelsers vedkommende må 7 145343 nitrogenfunktionen indføres, efter at thiazolindelen er dannet.
De krævede keto-benzimidazolreaktanter, hvori R1 er andet end hydrogen, fremstilles ud fra egnede keto-o-phenylendiaminer ved kendte metoder. For eksempel beskriver belgisk fremlæggelsesskrift nr. 93791 fremstilling af keto-o-phenylendiaminer med formlen: ” ΑΛ r1_c-L· I] V/ xnh • a i hvori R er lavere alkyl, cycloalkyl eller phenyl. Fremgangsmåden omfatter ammonolyse og reduktion af en 4-halogen-3-nitrophenyl-keton, fremstillet ved Friedel-Crafts reaktion mellem enten (1) et 4-halogen-3-nitrobenzoylchlorid og et egnet earbonhydrid eller (2) en halogenbenzen og et egnet syrechlorid efterfulgt af aromatisk nitrering. Sådanne metoder gør det muligt at fremstille de krævede keto-o-phenylendiaminer, hvori R1 i formlen ovenfor er thienyl. Alternativt kan ketobenzimidazol- reaktanterne fremstilles ud fra acetanilid ved en Friedel-Crafts acyle-ring med egnede derivater af en alkancarboxylsyre med 2-4 carbonatomer eller benzoesyre. Det fremkomne 4-keto-acetanilid nitreres til opnåelse af 2-nitro-4-keto-acetanilid, og acetanili-den hydrolyseres til opnåelse af 2-nitro-4-ketoanilin. Denne hydrogeneres katalytisk til opnåelse af en 4-keto-o-phenyldiamin, der omsættes med cyanogenbromid til opnåelse af en egnet 2-amino-5(6)-ketobenzimidazol.
De krævede keto-benzimidazol-reåktanter, hvori R er hydrogen, kan fremstilles ud fra 4-chlor-3-nitrobenzylalkohol. Benzylalkoholen ammonieres til opnåelse af 4-amino-3-nitrobenzylalkohol, der hydrogeneres katalytisk til opnåelse af 4-hydroxymethyl-o-phenylendi-amin. Denne omsættes med cyanogenbromid ved kendte metoder til op 8 145343 nåelse af 2-amino-5(6 )-hydroxymethyrbenzimidazol. Hydroxymethyl-gruppen i denne forbindelse kan oxideres med Jones’ reagens (en opløsning af chromsyre og svovlsyre i vand) til opnåelse af den tilsvarende 5(6)-formylbenzimidazol.
Andre krævede benzimidazolreaktanter kan fremstilles ved cyclise-ring af o-phenylendiaminer substitueret med 1-(alkyl med 1-3 car-bonatomer)-tetrazol-5-yl. 2-aminobenzimidazol-forbindelserne kan fremstilles ved cyclisering af egnede o-phenylendiaminer med cya-nogenbromid som beskrevet af Buttle et al., Bioch. Chem. J. 52, 1101 (1938) og i britisk patent nr. 551 524. Fremstillingen af en lang række benzimidazoler er veldokumenteret i Weissberger’s The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and Its Derivates (interscience Publisher Co. New York, 1953).
De krævede halogenethylisothiocyanat-reaktanter med den ovenfor anførte formel IV fremstilles let ud fra deres tilsvarende halogenalkylaminer VI og thiophosgen: CSC1
x-(oh2)2-nh2 ^_L>S01MCH2)2-X
Andre veje til fremstilling af disse halogenethylisothiocyanater IT er beskrevet i Houben-Weyl's Methoden Der Organische Chemie,
Vol. 9 (G. Thieme Verlag Stuttgart, 1955). De halogenethylisothiocyanater, der kan anvendes, er SCN(CH2)2Br og SCN(CH2)2-Cl.
Foretrukne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er l-(thia-zolin-2-yl)-2-amino-5(6)-keto-benzimidazoler, hvori R1 i carbonyl-funktionen 0 rU- er alkyl med 1-3 carbonatomer eller phenyl.
Følgende eksempler illustrerer nærmere den omhandlede fremgangsmåde: 9 145343 EKSEMPEL 1 5 millimol, 1,61 g, l-(thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-benzoyrbenz-imidazol, 1,0 g hydroxylamin-hydrochlorid og 200 ml methanol opvarmedes til kogning med tiltagesvaling i 12 timer. Reaktions-blandingen koncentreredes til cirka halvdelen af det oprindelige volumen ved inddampning på dampbad. Blandingen fortyndedes med 100 ml pufferopløsning (pH 7). Det udfældede produkt opsamledes til opnåelse af 650 mg (40 $) af forbindelsen 1-(thiazolin-2-yl)- 2-amino-5(6)-(a-hydroxyiminobenzyl)-benzimidazol.
Analyse: C^H^N^OS MV 325
Beregnet: C 60,52 - H 4,48 - N 20,76
Pundet : C 60,13 - H 4,40 - N 20,37.
Smeltepunkt for 6-isomeren : 210 - 212°C .
EKSEMPEL 2 (A) 4-amino=3-nitrobenzylalkohol 50 g (0,27 mol) 4-chlor-3 -nitrobenzylalkohol, 250 ml methanol og 200 ml flydende ammoniak anbragtes i en kold autoklav. Denne forsegledes og opvarmedes til en temperatur på 150°C. Efter afkøling ventileredes autoklaven, og de flygtige forbindelser fjernedes ved inddampning i vakuum. Remanensen opløstes i ether, og denne ether-opløsning filtreredes for at fjerae ammoniumchlorid, der var udfældet. Etherfiltratet inddampedes i vakuum til opnåelse af et fast produkt. Dette omkrystalliseredes fra absolut ethanol/ethyl-acetat til opnåelse af 23,6 g (52 $6 udbytte) 4-amino-3-nitrobenzyl-alkohol, smp.: 100-101°C.
Analyse: CyHgNgO^ MV 168
Beregnet: C 50,00 - H 4,80 - N 16,66
Pundet : C 49,72 - H 4,56 - N 16,44.
(B) 514-dlaminobenzylalkohol 6 g (0,035 mol) 4-amino-3-nitrobenzylalkohol, 95 ml tetrahydrofuran 9 °g 0,5 g Raney-nikkel hydrogeneredes ved 2,74 x 10 dyn./cm ved 10 145343 stuetemperatur,indtil 3 mol hydrogen var absorberet. Katalysatoren filtreredes fra, og filtratet inddampedes i vakuum til opnåelse af 4,83 g (82 fo udbytte) 3,4-diaminobenzylalkohol, smp. 74-75°0.
Analyse: Cr,H10N20 Wi 138
Beregnet: C 60,85 - H 7,30 - N 20,28
Bundet : C 60,90 - H 7,15 - N 19,99.
(C) 2-amino-5(62-h^droxymetbylbenzimidazol 2 g (0,014 mol) 3,4-diaminobenzylalkohol opløstes i 40 ml methanol.
Til denne opløsning sattes en opløsning af 1,6 g (0,014 mol) cyano-genbromid i 10 ml methanol. Efter henstand natten over ved stuetemperatur inddampedes reaktionsblandingen til tørhed i vakuum til opnåelse af 3,4 g (97 1* udbytte) af hydrobromidsaltet af 2-amino-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol.
Alternativt kan dette produkt fremstilles ud fra 4-amino-3-nitro-benzylalkohol uden isolering af mellemproduktet efter hydrogenering. Filtratet opnået efter fjernelse af hydrogeneringskatalysatoren behandledes med en opløsning af cyanogenbromid i methanol. Produktet blev isoleret som beskrevet ovenfor.
(D) 2-amino-5(6)-form^lbenzimidazol 250 mg 2-amino-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol suspenderedes i 7 ml acetone, og blandingen afkøledes på et isbad. Jones reagens (0,3 ml) sattes til den kolde reaktionsblanding, og reaktionen fortsattes ved 0°C i cirka 5 minutter. Blandingen udhældtes i 40 ml vand.
Den vandige blanding ekstraheredes med chloroform (40 ml portioner). Chloroformekstrakten vaskedes med vand og mættet natriumchlorid-opløsning og tørredes. Chloroformen inddampedes i vakuum til fjernelse af den faste remanens. Remanensen omkrystalliseredes fra ethylacetat til opnåelse af 57 mg 2-amino-5(6)-formylbenzimidazol. NMR-spektroskopi indicerede det korrekte produkt med en formyl-gruppe.
11 145343 (E) 1 - (thiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -formylbenzimidazol 355 mg natriumhydrid (7»4 mmol) som en 50 ^ mineraloliesuspension vaskedes tre gange med n-pentan for at fjerne mineralolien. Det vaskede natriumhydrid dækkedes med 7 ml dimethylformamid. En opløsning af 1,2 g (7,4 mmol) 2-amino-5(6)-formylbenzimidazol i 20 ml dimethylformamid sattes til hydridsuspensionen under vandfri betingelser. Reaktionsblandingen omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur til fremstilling af anionen. En opløsning af 895 mg (7»4 mmol) β-chlorethylisothiocyanat i dimethoxyethan sattes til reaktionsblandingen, og denne omrørtes natten over. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed i vakuum. Remanensen omrørtes med 140 ml ethylacetat i 3 timer. Det uopløselige produkt filtreredeø fra, og filtratet inddampedes i vakuum til en remanens. Denne behandledes med ethylacetat, og blandingen centrifugeredes til opsamling af mere fast stof. Det faste stof kombineredes og omrørtes med 50 ml vand i adskillige timer. Det uopløselige produkt filtreredes fra til opnåelse af 1,1 g 1-(thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-formylbenzimidazol.
Analyse: C^H^N^SO MV 242
Beregnet: C 53,64 - H 4,09 - N 22,75
Eundet : C 53,86 - H 4,20 - N 22,46.
m/e 246, 218 (M-28), 199 (M-47), 185 (M-61) EKSEMPEL 5 (A) 2-chlor-l-nitro-5-thenoylbenzen Til en opslæmning af 500 ml benzen sattes under omrøring 35 g (0,27 mol) oxalylchlorid i 50 ml benzen. Til blandingen sattes 0,5 ml pyridin, og blandingen opvarmedes og omrørtes indtil fuldstændig opløsning. Opløsningsmidlet fjernedes, og det faste stof tørredes under vakuum. Det faste stof opløstes i 100 ml methylenchlorid, og herefter blev det dråbe-vis i løbet af 45 minutter sat til en blanding af 100 ml methylenchlorid og 30 g aluminiumchlorid under nitrogen ved 0-5°C i et is-alkoholbad. Til opslæmningen sattes 100 ml methylenchlorid. Blandingen fik lov at opnå stuetemperatur (25°C) i 1 time og opvar 12 145343 medes med vand, indtil fulstændig opløsning blev opnået (cirka 45 minutter ved 35-40°C). Når det gule bundfald begyndte at dannes, afkøledes opløsningen til 0°C, og til opløsningen sattes dråbevis ved -5-0°C under omrøring 20 g (0,24 mol) thiophen i 40 ml methylenchlorid. Den røde opløsning fik lov til at opnå stuetemperatur ved henstand natten over og udhældtes herefter på is.
Det rå produkt ekstraheredes med methylenchlorid. Den organiske fase vaskedes med kaliumhydrogencarbonatopløsning, tørredes og koncentreredes under vakuum, opløstes i benzen, behandledes med carbon, filtreredes og koncentreredes til tørhed til opnåelse af 49,5 kg (74 %) 2-chlor-l-nitro-5-thenoylbenzen som et brunt fast stof.
(B) 2-nitro-4-thenoylanilin 16 g (0,06 mol af produktet ovenfor amineredes med 3 ml ammoniak i 72 ml methanol og 13 ml tetramethylensulfon ved 120°C i 15 timer. Opløsningsmidlet fjernedes under vakuum. Til remanensen sattes 150 ml vand, opløsningen blev gjort sur med 1 ml saltsyre, filtreredes, vaskedes med vand, vaskedes med diethylether og tørredes til opnåelse af 11,5 g (77 f°) 2-nitro-4-thenoylanilin.
(C) 2-amino-5(6)-thenoylbenzimidazol 11 g (0,044 mol) 2-nitro-4-thenoylanilin i 80 ml methanol reduceredes med 1 g 5^ palladium-på-carbon i 10 ml tetrahydrofuran ved stuetemperatur i 19 timer. Opløsningen filtreredes, og 4,7 g (0,044 mol) cyanogenbromid tilsattes. Blandingen omrørtes i 2 timer, koncentreredes under vakuum, fortyndedes med 200 ml vand, filtreredes og tørredes med kaliumcarbonat til opnåelse af 6 g (56 fo) 2-amino-5(6)-thenoylbenzimidazol.
(D) Ι-Cthiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-thenoylbenzimidazol 5 g (0,02 mol) 2-amino-5(6)-thenoylbenzimidazol omsattes efter fremgangsmåden i eksempel 2(E) til opnåelse af 3 g (45%) 1-thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-thenoylbenzimidazol, m/e = 328.
Smp. 204 - 217 °C.
13 145343 EKSEMPEL 4 1 g (0,003 mol) 1-(thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-thenoylbenzimidazol (fremstillet ved fremgangsmåden i eksempel 3), 1,0 g hydrosylamin, hydrochlorid, og 50 ml methanol opvarmedes til kogning med tilbage-svaling i cirka 12 timer. Reaktionsblandingen koncentreredee under vakuum, opløstes i methanol og sattes til 50 ml vand med 50 ml pufferopløsning (pH 7). Bundfaldet opsamledes til opnåelse af 700 mg (68?é) 1-(thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-(α-hydroxyiminothienyl-methyl )benzimidazol . m/e = 343. Smp. 144 - 156 °C (dekomp.).
EKSEMPEL 5
En opløsning af 137 mg l-(thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-propionyl-benzimidazol og 100 mg hydroxylamin-hydrochlorid i 20 ml methanol omsattes efter fremgangsmåden i eksempel 1 til opnåelse af 55 mg 1-(thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-(α-hydroxyiminopropyl)-benzimida-zol. m/e = 289. Den substituerede forbindelse bliver blød ved 192°C og smelter ved 202 - 207°C.
EKSEMPEL 6 300 mg (1 mol) 1-(thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-(a-hydroxyimino-benzyl)benzimidazol (fremstillet i eksempel l) sattes til 4>4 ml dimethylformamid under omrøring. Til denne opløsning sattes 54 mg (1 mmol) natriummethoxid. Den gule opløsning omrørtes, og 102 mg (1 mmol) eddikesyreanhydrid tilsattes, og opløsningen omrørtes i 10 minutter. Til opløsningen sattes 52 ml vand og 50 ml pufferopløsning med pH 7. Bundfaldet, der dannedes, filtreredes fra til opnåelse af 274 mg (88 #) 1-(thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-(a-acet-oxyiminobenzyl)-benzimidazol. m/e = 379. Den 6-substituerede forbindelse bliver blød ved 130° C og smelter ved 149 - 155° C.
EKSEMPEL 7
En opløsning af 1,6 g (0,005 mol) 1-(thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-benzoyl-benzimidazol i 200 ml methanol, 1,1 g (0,005 mol) carb-oxymethoxylamin-hemihydrochlorid og 0,3 ml (0,003 mol) koncentreret saltsyre kogtes med tilbagesvaling i 16 timer. Blandingen kon-centreredes under vakuum til 1/4 af volumenet, blev fortyndet med 14 145343 100 ml Tand og 200 ml pufferopløsning med pH 10 og blev omrørt. Det dannede bundfald filtreredes fra og omkrystalliseredes fra éthylace- tat til opnåelse af 0,6 g l-(thiazolin-2-yl )-2-amino-5(6)-(Æ,-meth- oxycarbonylmethoxyiminobenzyl)-benzimidazol. Den 6-substituerede forbindelse smelter ved 170 - 187°C under dekomponering.
Analyse C20H19N503S MV 409
Beregnet: C 58,81 - H 4-,44 - N 17,15
Pundet : C 59,04 - H 4,39 - N 17,07.
pH i filtratet blev'indstillet til'4, og 0,9 g af et andet bundfald blev isoleret som ovenfor til fremstilling af 1-(thiazolin- 2-yl) -2-amino-5 (6) - (α-ky dr oxycarbonylme thoxyiminobenzyl) '-benzmida-zol. Den 6-substituerede forbindelse smelter ved 192 - 204 °c og de komponerer ved 217 - 221° C.
Analyse: ci9Hi7N5°3S*H20 MV 413
Beregnet: C 55,34 - H 4,37 - N 16,99 Pundet : 0 55,48 - H 3,93 - N 16,54.
EKSEMPEL 8
Til en opløsning af 274 mg 1-(thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-propio-nylbenzimidazol sattes 200 mg thiosemicarbazid, 1,0 ml IN saltsyre og 40 ml methanol. Blandingen behandledes som beskrevet i eksempel 1 til opnåelse af 169 mg 1-(thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)- (C^-thiocarbamylhydrazonopropyl)-benzimida-zol. m/e = 347. Smp. 227 - 275 °C (dekomp.).
EKSEMPEL 9 (A) 5-(3-nitro-4-acetamidoghenyl2tetrazol
En opløsning af 10,3 g (0,05 mol) 3-nitro-4~acetamidobenzonitril, 3,5 g natriumazid og 3,9 g ammoniumchlorid i 100 ml dimethylformamid kogtes med tilbagesvaling i 16 timer. Ben afkølede reaktionsbian- .. g. U5343 15 ding udhældtes i 500 ml 1N saltsyre og fortyndedes med 300 ml vand. Det gule produkt udfældedes og opsamledes til opnåelse af 10 g (81 procent) 5-(3-nitro-4-acetamidophenyl)-tetrazol, smp. 210-213°C (dekomponering).
(B) 1(2)-methyl-5-(3-nitro-4racetamidophenyl)tetrazol 31,7 g (0,13 mol) 5-(3-nitro-4-acetamidophenyl)tetrazol opløstes i 200 ml acetone. 23 ml (0,17 mol) triethylamin sattes til reaktionsblandingen. Denne omrørtes, indtil den blev homogen. 30 ml methyl-iodid tilsattes efterfulgt af yderligere 20 ml methyliodid i 12 timer ved stuetemperatur. Reaktionen blev fortsat i yderligere fire timer. Det udfældede produkt opsamledes, og filtratet blev koncentreret til en fjerdedel af det oprindelige volumen i vakuum.
Det totale udbytte var 20 g (59 $>) af den isomere blanding af 1(2)-methyl-5-(3-nitro-4-acetamidophenyl)-tetrazol.
Analyse: Ο^Η^Ν^Ο^ MV 262
Beregnet: C 45,80 - H 3,84 - N 32,05
Bundet : C 45,64 - H 3,84 - N 32,18 (0) li2)-methyl-5-0-nitro-4-amno£henyl2-tetrazol 2 gram 1(2)-methyl-5-(3-nitro-4-acetamidophenyl)tetrazol sattes til 20 ml koncentreret svovlsyre ved stuetemperatur. Betrazolen gik langsomt i opløsning, og blandingen omrørtes i 2 timer. Ben sure blanding blev langsomt og forsigtigt- udhældt i 200 ml koldt vand.
Det udfældede produkt opsamledes, og der opnåedes 1,6 g (95 1°) 1(2)-methyl-5-(3-nitro-4-amino)-tetrazol, smp. cirka 200°C.
Analyse: CgHgNg02 MV 220
Beregnet: C 43,64 - H 3,66 - N 38,17
Pundet : C 43,37 - H 3,70 - N 37,89.
16 145343 (l>) ll-llS^iiiZlzIlilii-dlaminoglienjlJ-tgtrazgl 14 g 1(2) -methyl-5- (3-nitro-4-aminophenyl )-tetrazol hydrogeneredes ved 4,13 x 10^ dyn./cm^ med 1 g palladium-på-carbon i 135 ml ethyl-acetat og 350 ml absolut ethanol. Efter 2 timer var tre ækvivalenter hydrogen absorberet. Katalysatoren filtreredes fra, og filtratet blev inddampet i vakuum til opnåelse af 12 g (98 f>) l(2)-methyl-5-(3,4-diaminophenyl)-tetrazol.
Analyse: C8HioN6 ^ 190
Beregnet: C 50,52 - H 5,30 - N 44,18
Bundet : C 50,79 - H 5,57 - N 43,95.
(E) 1 (2)-methyl-5-(2-aminobenzimidazol-5(6)-yl)~tetra2ol 3,2 g (0,03 mol) cyanogenbromid sattes til en opslæmning af 5,7 g (0,03 mol) 1(2)-methyl-5-(3,4-diaminophenyl)-tetrazol i 300 ml vand og 30 ml methanol. Blandingen omrørtes i 12 timer og filtreredes. Filtratet blev neutraliseret med kaliumcarbonat. Bundfaldet blev opsamlet, og der opnåedes 5,7 g (88 fo) 1 (2)-aminobenzimidazol-5(6)-yl)-tetrazol.
Analyse: Ο^Ξ^Νγ MY 215
Beregnet: C 50,23 - H 4,22 - N 45,56
Bundet : C 49,56 - H 4,34 - N 44,06 (F) 1-( thiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -[ 1 (2)-methyltetrazol-5-yl]- benzimidazol Når en ækvivalent mængde af l(2)-methyl-5-(2-aminobenzimidazol-5-(6)—yl)—tetrazol omsattes efter fremgangsmåden i eksempel 2(E)/fremstilledes herved 1-(thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-[1(2)-methyltetra-zol-5-yl]benzimidazol. m/e 300. Smp. 243 - 248° C (dekomp.).
Analyse: C12H12N8S MV 300
Beregnet: C 48,00 - H 4,00 - N 37,33 Fundet: C 47,42 - H 4,30 - N 37,41 17 145343 EKSEMPEL 10
Den i eksempel 2(E) beskrevne fremgangsmåde gentages under anvendelse af de i nedenstående tabel anførte baser og opløsningsmidler. Forbindelsen 1-(thiazølin-2-yl )-2-amino-6-ben-zoylbenzimidazol opnås i de i tabel I anførte udbytter.
Fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2(E) gennemføres under anvendelse af 1,6 g (0,0049 mol) 2-amino-6-benzoylbenzimidazol og 650 mg (0,0053 mol)£ -chlorethylisothiocyanat.
TABEL I
Base Opløsningsmiddel Udbytte (rå produkt) _ ____ karakteristika
Natriumhydrid 260 mg tetrahydro- 1,52 g (8990) (50% dispersion) furan hvidt fast stof
Natriumhydrid 260 mg Toluen* 0,26 g (15%) (50% dispersion) gult fast stof·
Natriumethoxid 290 mg tetrahydro- 0,83 g (49%) furan lyst orange fast stof
Natriummethoxid Toluen* 0,77 g (45%) 290 mg hvidt fast stof
Kalium-tert-butoxid toluen* 1,01 g (59%) 600 mg orange fast stof
Kalium-tert-butoxid dimethoxy- 1,37 g (80%) 600 mg ethan orange fast stof x opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum, og inddampnings-resten blev udrørt i methanol og udhældt i 300 ml vand.
145343 Χσ
Forbindelserne med formel I har en bredspektret antiviral virkning.
Ikke blot er de særlig effektive til at hæmme væksten af echo virus, Mengo, Coxsackie (A9,21,B5), polio (type I, II, III) eller rhinovirus (25 stammer), men de hæmmer også forskellige typer in-fluenzavira, såsom Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a og Taylor C (typer A,B). De omhandlede forbindelsers evne til at •undertrykke væksten af de forskellige vira in vitro demonstreres let ved at anvende et plethæmningsforsøg analogt med forsøget beskrevet af Siminoff, Applied Microbiology 9(1), 66-72 (1961). De særlige forsøg, der anvendes, er beskrevet i detaljer nedenfor.
Forsøgsmetoder
Nyreceller fra aber af typen African green (BSC-1) eller Hela-celler (5-3) blev dyrket i 25 ml kolber ved 37°C i medium nr. 199 med 5 $ inaktiveret serum fra kalvefoster (EBS), penicillin (150 enheder pr. ml) og streptomycin (150 pg/ml). Når sammenflydende monolag blev dannet, fjernedes det overliggende vækstmedium, og 0,3 ml af en passende fortynding af virus (echo, Mengo, Coxsackie, polio eller rhinovirus) sattes til hver kolbe. Efter absorption 1 time ved stuetemperatur blev de med virus inficerede celler overhældt med et medium indeholdende 1 del 1 pct. Ionagar nr. 2 og en del dobbeltstyrkemedium 199 med FBS, penicillin og streptomycin, der indeholdt det aktive middel i en koncentration på 100, 50, 25, 12, 6,-3, 1,5 og 0,75 ^ug/ml.
Kolben, der ikke indeholdt noget aktivt middel, tjente som kontrol for forsøget. Stamopløsninger af thiazolinylbenzimida-zolforbindelser med formel I blev fremstillet i dimethylsul-foxid med en koncentration på 10^ ^ug/ml. Kolberne inkuberedes i 72 timer ved 37° C for polio, Coxsackie, echo og Mengo virus og 120 timer ved 32° C for rhinovirus. Influenzavira af typen Ann Arbor, Maryland B, Massachussetts B, Hong Kong A, Pr-8a og Taylor C (typer A, B) inkuberedes 72 timer ved 37° C, idet der anvendtes MDCK-celler (Madin-Darby hundenyreceller). Pletter kunne observeres i de områder, hvori virus inficerede og blev reproduceret i cellerne. En opløsning af 10$ formalin og 2$ natriumacetat sattes til hver kolbe for at inaktivere virus og fiksere cellelaget til overfladen af kolben. Viruspletteme, uafhængige af størrelse, blev talt efter bejdsning af de omliggende celleområder med krystalviolet. Pletantallet blev sammenlignet med kontroltallet ved hver koncentration af aktivt stof. Aktiviteten af lg 145343 de omhandlede forbindelser blev udtrykt som procent pletreduktion eller procent hæmning. Alternativt kan den koncentration af aktiv forbindelse, der hæmmer 50% af pletdannelsen, bruges som et udtryk for aktiviteten.
Forsøgsresultaterne er udtrykt i form af hæmning af polio-virus type I, idet dette virus er let at dyrke, og der opnås ensartede forsøgsresultater. Imidlertid blev virkningen af de omhandlede forbindelser med formel I bekræftet over for andre viruskulturer, såsom Coxsackie (A9, A21, B5), echo virus (stamme 1-4), Mengo, rhinovirus (25 stammer), Polio (type I, II, III) og influenza-vira, såsom Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Eong A,
Pr-8A og Paylor C (typer A,B). Forsøgsresultaterne for forskellige thiazolinylbenzimidazol-forbindelser er anført i tabel II nedenfor. I tabellen angiver kolonne 1 nummeret på det eksempel, hvori forbindelsen findes, kolonne 2 isomeren i 5(6)-stilling, og kolonnerne 3-10 angiver procent virus pletreduktion ved anvendelsen af fortyndinger af den aktive forbindelse i koncentrationer på 0,75 - 100 ^ug/ml.
20 145343 i
MI
O) I
I—11 01 NI Øl τ3| W) -Hl β
Sil 3 -Hl Ό N i β G 0
0 i H
Λ| ,Ω øj Procent pletreduktion cd 'dj β m| ~ a tu tn o
Gi t~- I CM O O Ln O O CM ra -p| .. vo o cn o o ·Η •H o - -
Si ø •3 ό 31 m vo o o o o cn oo Λι - i cn o o o σ\ β vol 1- t- v- i- Q) —Λ > ml ·η 11 δΟ η O O O O O VO O β β O OOO i— O 0
•Hl tn i T- i- V- Ί- V
31 * ^ cel — cii a OOQOOO t-ο m π <, o ooo h- o ttQ VO -- 1- t- v- 1- H Hl ri- ··> Η --- © II _ β
JCMI β CM O O O O O VOO CD
H II O CM 1-0 ooo mo a m βΙ ·Η V- -Γ- t- 1- V- i- o S hi -p ©
E-c Hl ø H
01 & NI -P 9 øl β ©© > •Hl 0 δΟΗ ·Η
H| O C^OCvlOOflMO-O -P
!pi β in vo O <M O O Ή O OOO A! OOJ 1- ι~ ι~ β -P 1- 0 ii w ft t-ι ra i x ø HI © n
Øl I H
Η-ΟΙ>-ΟΟβΚθΟΟ 0 pi o ΟΟΟΗ-ΟΟ·Η0θσθ Π
Hl m i- i- i- β δΟ-Ρ 1- 81 £ •r-a| 0 ΛI >
| rM HH
rdi i ra a tø Øl ØH \ β >1 O oOi-OO'd-PMmo tiO ø i o oon-oooøocno β.
β| 1- 1--- 1-1- a β -P 1- vo
ΟΙ H
Hl _ β -PI Sø
,i£i| Φ OH
βΙ * HH
πΟΙ β -PØ Øl Φ ^ ^ /-N /-N Co J4I S vo >vQ Φ VD VD Φ vo VO f4tn "øl m inmmmmin mm β-Ρ
Hl H øø
Pi O H
I S H
Hl o 0
I β W H
οι β •Hl · η vo o h in η- λ # Φ*
Hl m .h *
Ol |M
PhI W
Claims (1)
- 21 145343 De omhandlede 1-thiazolinylbenzimidazol-forbindelser blev både afprøvet som rene forbindelser og som isomer-blandinger. Begge isomere hæmmer virusvæksten, dog er β-isomeren generelt mere aktiv end 5-isomeren. De omhandlede forbindelser kan indgives oralt til varmblodede pattedyr og mennesker i doser på 1 - 300 mg/kg legemsvægt. Indgivelsen kan gentages periodisk om nødvendigt. Ifølge generel praksis kan den antivirale forbindelse indgives hver 4. - 6. time. P_a_t_e_n_t_k_r_a_v_j_ Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-thiazolinyl-benzimida-zolderivater med den almene formel I: Λ / V\ ΗΛί^,~ I z*-1"2 (i) \/y hvori R1 er hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer, thienyl, phenyl, 1,3-dithiolan-2-yl eller l-(alkyl med 1-3 carbonatomer)-tetra2ol- 5-yl, Z er oxygen, hydroxyimino, acyloxyimino med 1-4 carbonatomer, alkyloxyimino med 1-4 carbonatomer, methoxycarbonylmethoxy-imino, hydroxycarbonylmethoxyimino eller thiocarbamylhydrazono, i R1—l C /j—findes i 5- eller 6-stilling, og m er 0 eller 1,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62601475A | 1975-10-28 | 1975-10-28 | |
| US62601475 | 1975-10-28 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK386176A DK386176A (da) | 1977-04-29 |
| DK145343B true DK145343B (da) | 1982-11-01 |
| DK145343C DK145343C (da) | 1983-03-21 |
Family
ID=24508599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK386176A DK145343C (da) | 1975-10-28 | 1976-08-26 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-thiazolinyl-benzimidazol-derivater |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (5) | AR213509A1 (da) |
| BG (1) | BG27549A3 (da) |
| CS (3) | CS194775B2 (da) |
| DD (1) | DD126517A5 (da) |
| DK (1) | DK145343C (da) |
| ES (4) | ES451019A1 (da) |
| GR (1) | GR61292B (da) |
| HU (1) | HU174433B (da) |
| IE (1) | IE43318B1 (da) |
| IL (1) | IL50293A (da) |
| MX (1) | MX3780E (da) |
| NZ (1) | NZ181787A (da) |
| PH (1) | PH14754A (da) |
| PL (3) | PL104540B1 (da) |
| PT (1) | PT65487B (da) |
| RO (4) | RO77752A (da) |
| SU (4) | SU645578A3 (da) |
| YU (1) | YU203376A (da) |
| ZA (1) | ZA765144B (da) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2365672C1 (ru) * | 2007-12-27 | 2009-08-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московский Инженерно-Физический Институт (государственный университет)" | Способ получения антифрикционных тонких пленок |
-
1976
- 1976-08-17 GR GR51489A patent/GR61292B/el unknown
- 1976-08-17 PT PT65487A patent/PT65487B/pt unknown
- 1976-08-17 NZ NZ181787A patent/NZ181787A/xx unknown
- 1976-08-17 MX MX763668U patent/MX3780E/es unknown
- 1976-08-18 IL IL50293A patent/IL50293A/xx unknown
- 1976-08-18 HU HU76EI692A patent/HU174433B/hu unknown
- 1976-08-19 YU YU02033/76A patent/YU203376A/xx unknown
- 1976-08-19 AR AR264378A patent/AR213509A1/es active
- 1976-08-24 CS CS765493A patent/CS194775B2/cs unknown
- 1976-08-24 CS CS761070A patent/CS194799B2/cs unknown
- 1976-08-24 IE IE1882/76A patent/IE43318B1/en unknown
- 1976-08-24 CS CS781069A patent/CS194798B2/cs unknown
- 1976-08-25 RO RO7698538A patent/RO77752A/ro unknown
- 1976-08-25 RO RO7698539A patent/RO77753A/ro unknown
- 1976-08-25 RO RO7687358A patent/RO72057A/ro unknown
- 1976-08-25 RO RO7698537A patent/RO77751A/ro unknown
- 1976-08-26 SU SU762390303A patent/SU645578A3/ru active
- 1976-08-26 ES ES451019A patent/ES451019A1/es not_active Expired
- 1976-08-26 DK DK386176A patent/DK145343C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-08-26 BG BG034081A patent/BG27549A3/xx unknown
- 1976-08-27 ZA ZA00765144A patent/ZA765144B/xx unknown
- 1976-08-27 DD DD194503A patent/DD126517A5/xx unknown
- 1976-09-14 PL PL1976192394A patent/PL104540B1/pl unknown
- 1976-09-14 PL PL1976210979A patent/PL108068B1/pl unknown
- 1976-09-14 PL PL1976210978A patent/PL108038B1/pl unknown
-
1977
- 1977-02-18 AR AR266612A patent/AR219914A1/es active
- 1977-04-15 PH PH19677A patent/PH14754A/en unknown
- 1977-08-16 ES ES461637A patent/ES461637A1/es not_active Expired
- 1977-08-16 ES ES461636A patent/ES461636A1/es not_active Expired
- 1977-08-16 ES ES461635A patent/ES461635A1/es not_active Expired
- 1977-09-13 SU SU772521749A patent/SU701540A3/ru active
- 1977-09-14 SU SU772520768A patent/SU685154A3/ru active
- 1977-09-22 SU SU772522951A patent/SU719502A3/ru active
-
1978
- 1978-03-28 AR AR271571A patent/AR215688A1/es active
- 1978-03-28 AR AR271573A patent/AR218298A1/es active
- 1978-03-28 AR AR271572A patent/AR219102A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4118742A (en) | Carbonyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| DK142813B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-thiazolinyl- og 1-thiazinyl-benzimidazolestere. | |
| US4150028A (en) | Antiviral thiazolinyl benzimidazoles | |
| US4174454A (en) | Alkylidenylmethyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US4018790A (en) | Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US7741320B2 (en) | Cycloalkylated benzothiadiazines, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4118573A (en) | Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US4401817A (en) | Carbonyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US4230868A (en) | α-Alkyl-α-hydroxybenzyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US4293558A (en) | Antiviral thiazolinyl benzimidazoles and derivatives | |
| US4338315A (en) | Antiviral method employing thiazinyl benzimidazole derivatives | |
| DK145343B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-thiazolinyl-benzimidazol-derivater | |
| US4338329A (en) | Antiviral method employing 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US4196125A (en) | Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US4289782A (en) | Antiviral 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US4316021A (en) | Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| US4243813A (en) | Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles | |
| KR800001220B1 (ko) | 티아졸리닐 케토벤즈이미다졸 및 이의 유도체의 제조방법 | |
| KR800001218B1 (ko) | 티아졸리닐 케로벤즈아미다졸 및 이의 유도체의 제조방법 | |
| US3450709A (en) | Process for the preparation of ring-substituted 2-aminoimidazoles | |
| KR800001050B1 (ko) | 티아졸리닐 케토벤즈 이미다졸 및 이의 유도체의 제조방법 | |
| KR790001432B1 (ko) | 티아졸리닐 또는 티아지닐 벤즈이미다졸 에스테르의 제조방법 | |
| KR800001219B1 (ko) | 티아졸리닐 케토벤즈 이미다졸 및 이의 유도체의 제조방법 | |
| KR800001138B1 (ko) | 카보닐-치환-1-설포닐 벤즈이미다졸류의 제조방법 | |
| US3300506A (en) | 1-indolyl substituted-2-pyridyl-ethanes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |