DK145343B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-thiazolinyl-benzimidazol-derivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-thiazolinyl-benzimidazol-derivater Download PDF

Info

Publication number
DK145343B
DK145343B DK386176AA DK386176A DK145343B DK 145343 B DK145343 B DK 145343B DK 386176A A DK386176A A DK 386176AA DK 386176 A DK386176 A DK 386176A DK 145343 B DK145343 B DK 145343B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
amino
compounds
benzimidazole
carbon atoms
give
Prior art date
Application number
DK386176AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK386176A (da
DK145343C (da
Inventor
C J Paget
J W Chamberlin
J H Wikel
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of DK386176A publication Critical patent/DK386176A/da
Publication of DK145343B publication Critical patent/DK145343B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK145343C publication Critical patent/DK145343C/da

Links

Classifications

    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02ATECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

(19) DANMARK
||| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT (11) 145343 B
DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 3861/76 151) lnt.CI.3 C 07 D 417/04 (22) indleveringsdag 26. aug. 1976 C 07 D 417/14 (24) Løbedag 26. aug. 1976 (41) Aim. tilgængelig 29. apr. 1977 (44) Fremlagt 1 . nov. 1982 (86) International ansøgning nr.
(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag _ (62) Stamansøgning nr. _
(30) Prioritet 28. okt. 1975, 626014, US
(71) Ansøger ELI LILLY AND COMPANY, Indianapolis, US.
(72) Opfinder Charles Johnson Paget, US: James Wesley Chamberlin, US:
James Howard Wikel, US.
(74) Fuldmægtig ingeniørfirmaet Hoftnan-Bang & Boutard.
^ Analogifremgangsmåde til frem= stilling af 1 -thiazolinyl-berp* zimidazol-derivater.
Forekomsten af halssygdomme er særdeles hyppig. Man har beregnet, at henved 1 milliard tilfælde årligt forekommer i U.S.A. alene. Undersøgelser udført i England [(Tyreil and Bynoe, Lancet 1, 76 (1966)] viser, at 74 procent af de personer, der havde forkølelser, også var inficeret med rhinovira. Da man allerede har identificeret Q mere end 80 stammer af rhinovira, er udvikling af en praktisk ^ rhinovirus-vaccine ikke gennemførlig, kemoterapi synes at være en v) mere velegnet behandlingsmåde.
O
d· — Kemiske forbindelsers evne til at undertrykke væksten af vira in ^ vitro vises nemt ved at anvende et virusplethæmningsforseg ana- 3 logt med det, der er beskrevet af Simoff, Applied Microbiology 2 145343 9(1), 66 (1961).
Visse thiazolinylbenzimidazol-forbindelser er beskrevet i følgende patentskrifter: I U.S.A.-patentskrift nr. 3.749.717 er beskrevet l-thiazolinyl-2-(heterocyclisk)-benzimidazoler, der er nyttige som ormemidler og aiiti-inf lammatoriske midler.
U.S.A.-patentskrift nr. 3.825.537 beskriver 1-thiazolinyl-2-amino-benzimidazoler, der er nyttige som ormemidler og anti-inflammatoriske midler.
U.S.A.-patentskrift nr. 3.833.574 beskriver en fremgangsmåde til fremstilling af 1-tMazolinylbenzimidazolin-2-oner, der er anti-inf lammatoriske midler.
Der kendes ingen referencer, der omtaler den antivirale virkning af thiazolinyl-benzimidazoler.
Det er formålet med den foreliggende opfindelse at fremstille hidtil ukendte thiazolinylbenzimidazolforbindelser, der kan anvendes til at hæmme væksten af vira, især rhinovira, polio vira, Coxsackie vira, echo virus, Mengo-virus og influenza.
Opfindelsen angår således en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte farmakologisk nyttige benzimidazolforbindelser med den i kravets indledning anførte almene formel I. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
De fremstillede thiazolinylbenzimidazolforbindelser kan anvendes til at undertrykke væksten i pattedyr af visse vira omfattende rhinovirus, polio, Coxsackie, echo virus. Mengo virus og influenza.
De omhandlede forbindelser fremstilles ved at omsætte saltet (ill) af en tautomer benzimidazolforbindelse repræsenteret ved formel II
med et halogenethylisocyanat med formel IV, X—— (CHg^-NCS. R^, Z’ og m har samme betydning som defineret i kravet, og X er chlor 3 145343 eller brom. Ved omsætningen opnås en forbindelse med formel V (formel I, hvor Z’er oxygen eller 1,3-dithiolan-2-yl).
, (!) /\Å X/v (II) base 1 (")
R1—le/--- s\~NH
\ /m Is ^ V 2 (III) (anion) X(CH ) NCS (IV) 2 2
4AV
\ /m ^ e <v. L_i
Betegnelsen "tautomer benzimidazol" refererer til benzimidazolfor-bindelsen med formel II, der kan være substitueret på hvert nitrogenatom med et hydrogenatom. Benzimidazolreaktanten, der er usub-stitueret på nitrogenatomet, og som har en substituentgruppe med formlen 4 145343 ^-4)- i 5-stillingen i benzendelen, har en tilsvarende tautomer form, med hvilken den er i ligevægt, og hvori substituenten findes på 6-stillingen. Den isomere blanding kan karakteriseres ved at nummerere den alternative position som (6). Som følge af en sådan tautomerisme vil omsætning af et 5(6)-substitueret benzimi-dazolsalt (III) med halogenethylisothiocyanat (IV) give en isomer blanding af 5- og 6-substituerede thiazolinyl-benzimidazoler (V), der her betegnes som 5(6)-substituerede forbindelser.
Betegnelsen "alkyl med 1-3 carbonatomer" refererer til ligekæde-de og forgrenede alifatiske alkylgrupper med 1-3 carbonatomer, omfattende methyl, ethyl, propyl og isopropyl.
"Thiazolinyl" eller "thiazolin-2-yl" refererer til Ν'1"-delen i formel I og angiver en 4,5-dihydrothiazolgruppe i 2-stillingen.
Som illustrative eksempler på carbonylfunktionerne, R -CO—, der er omfattet af formel I, kan nævnes formyl og benzoyl.
Forbindelserne med formel V (formel I, hvori Z* er oxygen) kan fremstilles ved først at omdanne en benzimidazolreaktant (II) til dens salt (ill) ved at anvende en base såsom et metalhydrid, f.eks. natriumhydrid eller kaliumhydrid, et metalamid, f.eks. natriumamid, ét alkalimetalalkoxid, f.eks. natriummethoxid, kaliumethoxid eller natriumbutoxid eller lignende baser. Aniondannelsen kan udføres i en lang række aprotiske opløsningsmidler, såsom aromatiske carbonhydrider, eksempelvis benzen, toluen eller xylen, eller ethere, såsom ethylether, dimethoxyethan eller tetrahydrofuran, ved en temperatur fra 0 til 150°C i 1-24 timer. Et lille overskud af base er ønskværdigt. Således kan det molære forhold mellem benzimidazolreaktant og base være mellem 1:1 og 1:2.
Benzimidazolanionen (III) omsættes med et halogenethylisothiocyanat (IV) til opnåelse af et thiourinstof-mellemprodukt in situ, 5 145343 der gennemgår en intramolekylær alkylering på svovlatomet til dannelse af en 1-thiazolinylbenzimidazol-forbindelse repræsenteret ved formel V. Det molære forhold mellem henzimidazolreaktant II og halogenethylisothiocyanat (IV) kan ligge fra 1:1 til 1:1,5» og reaktionstiden kan variere fra 1 til 24 timer ved temperaturer fra 25 til 150°C. Fremgangsmåden og "betingelserne ved fremstilling af 1-thiazolinylbenzimidazol-produkter er analoge med de, der er "beskrevet i USA-patentskrifteme nr. 5.749.717 og 3.825.537.
Thiazolinyl-benzimidazol-produkteme isoleres ved kendte metoder, såsom filtrering og koncentrering af filtratet til opnåelse af krystallisation. Alternativt kan reaktionsblandingen inddampes til tørhed, og remanensen kan opløses i et egnet opløsningsmiddel, såsom acetone eller methanol til fraseparering og fjernelse af eventuelle uopløselige dele. Opløsningen indeholdende produktet koncentreres til udkrystallisation af dette og inddampes til opnåelse af yderligere en remanens, der omkrystalliseres fra methanol. Benzimidazolforbindelsen udvindes herefter ved filtrering eller centrifugering.
Reaktionen mellem den tautomere anion (III) og halogenethylisothiocyanat giver normalt en 1:1 blanding af 5(6)-isomere af thiazo-linyl-benzimidazolen. 5(6)-isomerene separeres ved fraktioneret krystallisation eller ved kolonnekromatografi. Sædvanligvis krystalliserer 6-isomeren først ud fra en opløsning af blandingen. De individuelle isomere uncrtagen 5(6)-benzoyl-forbindelser og deres derivater kan fuldstændigt karakteriseres ved deres NMR-spektrum i phenylprotonregionen (7,0 - 8,3 ppm).
Nitrogenderivatet af keto-benzimidazol-forbindelseme er repræsenteret ved formlen I, hvori Z er en nitrogenfunktion bundet til carbonatomet i den oprindelige carbonylgruppe. Disse forbindelser fremstilles ved at omsætte en l-thiazolinyl-2-amino-5(6)-keto-benzimidazol med hydroxylamin, alkoxyaminer med 1-4 carbonato-mer, aoyloxyaminer med 1-4 carbonatomer, carboxymethoxylamin eller thiosemicarbazid eller deres salte på sædvanlig måde.
Når carbonyl (keto) funktionen reagerer langsomt med carbonyl-reagenset, kan det aktiveres ved protonering af ketoforbindel-sen under sure betingelser. Ved protonering sker dannelsen af den påfølgende carbon-nitrogen-dobbeltbinding nemt.
6 145343
Z
Nitrogenfunktionen Z i R^-C- opkaldes efter carbonylreagenset, hvorfra den afledes, som følger: carbonylreagens Z (funktion) Z (navn) hydroxylamin =N-OH hydroxyimino thiosemicarbazid =NNHC(S)NH2 thiocarhamylhydrazono carboxymethoxylamin =N0CH2C02H hydroxycarbonylmethoxyimino
Forbindelser, hvori Z er acyloxyimino med 1-4 carbonatomer, kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med formlen I, hvori Z er hydroxyimino (=N-OH), med anhydrider af eddikesyre, propionsyre eller smørsyre. Når forbindelsen, der indeholder hydroxyimino-funktionen, omsættes med det blandede anhydrid af myresyre og eddikesyre, er det fremstillede produkt formyloxyiminoderivatet, hvori Z er =N-0-CH0. En hydroxyiminoforbindelse med formel I omsættes med én ækvivalent syreanhydrid med 1-4 carbonatomer til opnåelse af O-acylering, der selektivt giver produkter, hvori Z er acyloxyimino med 1-4 carbonatomer. Hvis en hydroxyiminoforbin-delse med formel I omsættes med et molært overskud af et syreanhydrid med 1-4 carbonatomer, opnås et diacyleret produkt, hvori NH2-gruppen også er substitueret med acyl med 1-4 carbonatomer.
De mest foretrukne forbindelser er de nitrogenderivater, hvori Z er hydroxyimino eller acyloxyimino med 1-4 carbonatomer. 6-isomere af sådanne forbindelser foretrækkes i forhold til 5-iso-mere.
Det vil være klart for fagmanden, at fordelagtige kemiske operationer kan udføres på de forskellige syntesetrin. For eksempel kan benzimidazolreaktanten først kemisk modificeres til opnåelse af visse af de ønskede substituenter og derefter omsættes med en base og et egnet halogenethylisothiocyanat til opnåelse af thiazolinyl-benzimidazolen. Alternativt kan en 1-thiazolinylbenzimidazol fremstilles først og herefter kemisk modificeres til opnåelse af det ønskede produkt. Da indsættelse af thiazolinyldelen i benzimidazolreaktanten kræver omsætning med base, foretrækkes de benzimidazolreaktanter, der har substituentgrupper, der ikke er følsomme over for angreb af base. Forbindelser, hvori Z er en nitrogenfunktion, er noget ustabile over for base, og for disse forbindelsers vedkommende må 7 145343 nitrogenfunktionen indføres, efter at thiazolindelen er dannet.
De krævede keto-benzimidazolreaktanter, hvori R1 er andet end hydrogen, fremstilles ud fra egnede keto-o-phenylendiaminer ved kendte metoder. For eksempel beskriver belgisk fremlæggelsesskrift nr. 93791 fremstilling af keto-o-phenylendiaminer med formlen: ” ΑΛ r1_c-L· I] V/ xnh • a i hvori R er lavere alkyl, cycloalkyl eller phenyl. Fremgangsmåden omfatter ammonolyse og reduktion af en 4-halogen-3-nitrophenyl-keton, fremstillet ved Friedel-Crafts reaktion mellem enten (1) et 4-halogen-3-nitrobenzoylchlorid og et egnet earbonhydrid eller (2) en halogenbenzen og et egnet syrechlorid efterfulgt af aromatisk nitrering. Sådanne metoder gør det muligt at fremstille de krævede keto-o-phenylendiaminer, hvori R1 i formlen ovenfor er thienyl. Alternativt kan ketobenzimidazol- reaktanterne fremstilles ud fra acetanilid ved en Friedel-Crafts acyle-ring med egnede derivater af en alkancarboxylsyre med 2-4 carbonatomer eller benzoesyre. Det fremkomne 4-keto-acetanilid nitreres til opnåelse af 2-nitro-4-keto-acetanilid, og acetanili-den hydrolyseres til opnåelse af 2-nitro-4-ketoanilin. Denne hydrogeneres katalytisk til opnåelse af en 4-keto-o-phenyldiamin, der omsættes med cyanogenbromid til opnåelse af en egnet 2-amino-5(6)-ketobenzimidazol.
De krævede keto-benzimidazol-reåktanter, hvori R er hydrogen, kan fremstilles ud fra 4-chlor-3-nitrobenzylalkohol. Benzylalkoholen ammonieres til opnåelse af 4-amino-3-nitrobenzylalkohol, der hydrogeneres katalytisk til opnåelse af 4-hydroxymethyl-o-phenylendi-amin. Denne omsættes med cyanogenbromid ved kendte metoder til op 8 145343 nåelse af 2-amino-5(6 )-hydroxymethyrbenzimidazol. Hydroxymethyl-gruppen i denne forbindelse kan oxideres med Jones’ reagens (en opløsning af chromsyre og svovlsyre i vand) til opnåelse af den tilsvarende 5(6)-formylbenzimidazol.
Andre krævede benzimidazolreaktanter kan fremstilles ved cyclise-ring af o-phenylendiaminer substitueret med 1-(alkyl med 1-3 car-bonatomer)-tetrazol-5-yl. 2-aminobenzimidazol-forbindelserne kan fremstilles ved cyclisering af egnede o-phenylendiaminer med cya-nogenbromid som beskrevet af Buttle et al., Bioch. Chem. J. 52, 1101 (1938) og i britisk patent nr. 551 524. Fremstillingen af en lang række benzimidazoler er veldokumenteret i Weissberger’s The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and Its Derivates (interscience Publisher Co. New York, 1953).
De krævede halogenethylisothiocyanat-reaktanter med den ovenfor anførte formel IV fremstilles let ud fra deres tilsvarende halogenalkylaminer VI og thiophosgen: CSC1
x-(oh2)2-nh2 ^_L>S01MCH2)2-X
Andre veje til fremstilling af disse halogenethylisothiocyanater IT er beskrevet i Houben-Weyl's Methoden Der Organische Chemie,
Vol. 9 (G. Thieme Verlag Stuttgart, 1955). De halogenethylisothiocyanater, der kan anvendes, er SCN(CH2)2Br og SCN(CH2)2-Cl.
Foretrukne forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen er l-(thia-zolin-2-yl)-2-amino-5(6)-keto-benzimidazoler, hvori R1 i carbonyl-funktionen 0 rU- er alkyl med 1-3 carbonatomer eller phenyl.
Følgende eksempler illustrerer nærmere den omhandlede fremgangsmåde: 9 145343 EKSEMPEL 1 5 millimol, 1,61 g, l-(thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-benzoyrbenz-imidazol, 1,0 g hydroxylamin-hydrochlorid og 200 ml methanol opvarmedes til kogning med tiltagesvaling i 12 timer. Reaktions-blandingen koncentreredes til cirka halvdelen af det oprindelige volumen ved inddampning på dampbad. Blandingen fortyndedes med 100 ml pufferopløsning (pH 7). Det udfældede produkt opsamledes til opnåelse af 650 mg (40 $) af forbindelsen 1-(thiazolin-2-yl)- 2-amino-5(6)-(a-hydroxyiminobenzyl)-benzimidazol.
Analyse: C^H^N^OS MV 325
Beregnet: C 60,52 - H 4,48 - N 20,76
Pundet : C 60,13 - H 4,40 - N 20,37.
Smeltepunkt for 6-isomeren : 210 - 212°C .
EKSEMPEL 2 (A) 4-amino=3-nitrobenzylalkohol 50 g (0,27 mol) 4-chlor-3 -nitrobenzylalkohol, 250 ml methanol og 200 ml flydende ammoniak anbragtes i en kold autoklav. Denne forsegledes og opvarmedes til en temperatur på 150°C. Efter afkøling ventileredes autoklaven, og de flygtige forbindelser fjernedes ved inddampning i vakuum. Remanensen opløstes i ether, og denne ether-opløsning filtreredes for at fjerae ammoniumchlorid, der var udfældet. Etherfiltratet inddampedes i vakuum til opnåelse af et fast produkt. Dette omkrystalliseredes fra absolut ethanol/ethyl-acetat til opnåelse af 23,6 g (52 $6 udbytte) 4-amino-3-nitrobenzyl-alkohol, smp.: 100-101°C.
Analyse: CyHgNgO^ MV 168
Beregnet: C 50,00 - H 4,80 - N 16,66
Pundet : C 49,72 - H 4,56 - N 16,44.
(B) 514-dlaminobenzylalkohol 6 g (0,035 mol) 4-amino-3-nitrobenzylalkohol, 95 ml tetrahydrofuran 9 °g 0,5 g Raney-nikkel hydrogeneredes ved 2,74 x 10 dyn./cm ved 10 145343 stuetemperatur,indtil 3 mol hydrogen var absorberet. Katalysatoren filtreredes fra, og filtratet inddampedes i vakuum til opnåelse af 4,83 g (82 fo udbytte) 3,4-diaminobenzylalkohol, smp. 74-75°0.
Analyse: Cr,H10N20 Wi 138
Beregnet: C 60,85 - H 7,30 - N 20,28
Bundet : C 60,90 - H 7,15 - N 19,99.
(C) 2-amino-5(62-h^droxymetbylbenzimidazol 2 g (0,014 mol) 3,4-diaminobenzylalkohol opløstes i 40 ml methanol.
Til denne opløsning sattes en opløsning af 1,6 g (0,014 mol) cyano-genbromid i 10 ml methanol. Efter henstand natten over ved stuetemperatur inddampedes reaktionsblandingen til tørhed i vakuum til opnåelse af 3,4 g (97 1* udbytte) af hydrobromidsaltet af 2-amino-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol.
Alternativt kan dette produkt fremstilles ud fra 4-amino-3-nitro-benzylalkohol uden isolering af mellemproduktet efter hydrogenering. Filtratet opnået efter fjernelse af hydrogeneringskatalysatoren behandledes med en opløsning af cyanogenbromid i methanol. Produktet blev isoleret som beskrevet ovenfor.
(D) 2-amino-5(6)-form^lbenzimidazol 250 mg 2-amino-5(6)-hydroxymethylbenzimidazol suspenderedes i 7 ml acetone, og blandingen afkøledes på et isbad. Jones reagens (0,3 ml) sattes til den kolde reaktionsblanding, og reaktionen fortsattes ved 0°C i cirka 5 minutter. Blandingen udhældtes i 40 ml vand.
Den vandige blanding ekstraheredes med chloroform (40 ml portioner). Chloroformekstrakten vaskedes med vand og mættet natriumchlorid-opløsning og tørredes. Chloroformen inddampedes i vakuum til fjernelse af den faste remanens. Remanensen omkrystalliseredes fra ethylacetat til opnåelse af 57 mg 2-amino-5(6)-formylbenzimidazol. NMR-spektroskopi indicerede det korrekte produkt med en formyl-gruppe.
11 145343 (E) 1 - (thiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -formylbenzimidazol 355 mg natriumhydrid (7»4 mmol) som en 50 ^ mineraloliesuspension vaskedes tre gange med n-pentan for at fjerne mineralolien. Det vaskede natriumhydrid dækkedes med 7 ml dimethylformamid. En opløsning af 1,2 g (7,4 mmol) 2-amino-5(6)-formylbenzimidazol i 20 ml dimethylformamid sattes til hydridsuspensionen under vandfri betingelser. Reaktionsblandingen omrørtes i 3 timer ved stuetemperatur til fremstilling af anionen. En opløsning af 895 mg (7»4 mmol) β-chlorethylisothiocyanat i dimethoxyethan sattes til reaktionsblandingen, og denne omrørtes natten over. Reaktionsblandingen inddampedes til tørhed i vakuum. Remanensen omrørtes med 140 ml ethylacetat i 3 timer. Det uopløselige produkt filtreredeø fra, og filtratet inddampedes i vakuum til en remanens. Denne behandledes med ethylacetat, og blandingen centrifugeredes til opsamling af mere fast stof. Det faste stof kombineredes og omrørtes med 50 ml vand i adskillige timer. Det uopløselige produkt filtreredes fra til opnåelse af 1,1 g 1-(thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-formylbenzimidazol.
Analyse: C^H^N^SO MV 242
Beregnet: C 53,64 - H 4,09 - N 22,75
Eundet : C 53,86 - H 4,20 - N 22,46.
m/e 246, 218 (M-28), 199 (M-47), 185 (M-61) EKSEMPEL 5 (A) 2-chlor-l-nitro-5-thenoylbenzen Til en opslæmning af 500 ml benzen sattes under omrøring 35 g (0,27 mol) oxalylchlorid i 50 ml benzen. Til blandingen sattes 0,5 ml pyridin, og blandingen opvarmedes og omrørtes indtil fuldstændig opløsning. Opløsningsmidlet fjernedes, og det faste stof tørredes under vakuum. Det faste stof opløstes i 100 ml methylenchlorid, og herefter blev det dråbe-vis i løbet af 45 minutter sat til en blanding af 100 ml methylenchlorid og 30 g aluminiumchlorid under nitrogen ved 0-5°C i et is-alkoholbad. Til opslæmningen sattes 100 ml methylenchlorid. Blandingen fik lov at opnå stuetemperatur (25°C) i 1 time og opvar 12 145343 medes med vand, indtil fulstændig opløsning blev opnået (cirka 45 minutter ved 35-40°C). Når det gule bundfald begyndte at dannes, afkøledes opløsningen til 0°C, og til opløsningen sattes dråbevis ved -5-0°C under omrøring 20 g (0,24 mol) thiophen i 40 ml methylenchlorid. Den røde opløsning fik lov til at opnå stuetemperatur ved henstand natten over og udhældtes herefter på is.
Det rå produkt ekstraheredes med methylenchlorid. Den organiske fase vaskedes med kaliumhydrogencarbonatopløsning, tørredes og koncentreredes under vakuum, opløstes i benzen, behandledes med carbon, filtreredes og koncentreredes til tørhed til opnåelse af 49,5 kg (74 %) 2-chlor-l-nitro-5-thenoylbenzen som et brunt fast stof.
(B) 2-nitro-4-thenoylanilin 16 g (0,06 mol af produktet ovenfor amineredes med 3 ml ammoniak i 72 ml methanol og 13 ml tetramethylensulfon ved 120°C i 15 timer. Opløsningsmidlet fjernedes under vakuum. Til remanensen sattes 150 ml vand, opløsningen blev gjort sur med 1 ml saltsyre, filtreredes, vaskedes med vand, vaskedes med diethylether og tørredes til opnåelse af 11,5 g (77 f°) 2-nitro-4-thenoylanilin.
(C) 2-amino-5(6)-thenoylbenzimidazol 11 g (0,044 mol) 2-nitro-4-thenoylanilin i 80 ml methanol reduceredes med 1 g 5^ palladium-på-carbon i 10 ml tetrahydrofuran ved stuetemperatur i 19 timer. Opløsningen filtreredes, og 4,7 g (0,044 mol) cyanogenbromid tilsattes. Blandingen omrørtes i 2 timer, koncentreredes under vakuum, fortyndedes med 200 ml vand, filtreredes og tørredes med kaliumcarbonat til opnåelse af 6 g (56 fo) 2-amino-5(6)-thenoylbenzimidazol.
(D) Ι-Cthiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-thenoylbenzimidazol 5 g (0,02 mol) 2-amino-5(6)-thenoylbenzimidazol omsattes efter fremgangsmåden i eksempel 2(E) til opnåelse af 3 g (45%) 1-thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-thenoylbenzimidazol, m/e = 328.
Smp. 204 - 217 °C.
13 145343 EKSEMPEL 4 1 g (0,003 mol) 1-(thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-thenoylbenzimidazol (fremstillet ved fremgangsmåden i eksempel 3), 1,0 g hydrosylamin, hydrochlorid, og 50 ml methanol opvarmedes til kogning med tilbage-svaling i cirka 12 timer. Reaktionsblandingen koncentreredee under vakuum, opløstes i methanol og sattes til 50 ml vand med 50 ml pufferopløsning (pH 7). Bundfaldet opsamledes til opnåelse af 700 mg (68?é) 1-(thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-(α-hydroxyiminothienyl-methyl )benzimidazol . m/e = 343. Smp. 144 - 156 °C (dekomp.).
EKSEMPEL 5
En opløsning af 137 mg l-(thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-propionyl-benzimidazol og 100 mg hydroxylamin-hydrochlorid i 20 ml methanol omsattes efter fremgangsmåden i eksempel 1 til opnåelse af 55 mg 1-(thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-(α-hydroxyiminopropyl)-benzimida-zol. m/e = 289. Den substituerede forbindelse bliver blød ved 192°C og smelter ved 202 - 207°C.
EKSEMPEL 6 300 mg (1 mol) 1-(thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-(a-hydroxyimino-benzyl)benzimidazol (fremstillet i eksempel l) sattes til 4>4 ml dimethylformamid under omrøring. Til denne opløsning sattes 54 mg (1 mmol) natriummethoxid. Den gule opløsning omrørtes, og 102 mg (1 mmol) eddikesyreanhydrid tilsattes, og opløsningen omrørtes i 10 minutter. Til opløsningen sattes 52 ml vand og 50 ml pufferopløsning med pH 7. Bundfaldet, der dannedes, filtreredes fra til opnåelse af 274 mg (88 #) 1-(thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-(a-acet-oxyiminobenzyl)-benzimidazol. m/e = 379. Den 6-substituerede forbindelse bliver blød ved 130° C og smelter ved 149 - 155° C.
EKSEMPEL 7
En opløsning af 1,6 g (0,005 mol) 1-(thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-benzoyl-benzimidazol i 200 ml methanol, 1,1 g (0,005 mol) carb-oxymethoxylamin-hemihydrochlorid og 0,3 ml (0,003 mol) koncentreret saltsyre kogtes med tilbagesvaling i 16 timer. Blandingen kon-centreredes under vakuum til 1/4 af volumenet, blev fortyndet med 14 145343 100 ml Tand og 200 ml pufferopløsning med pH 10 og blev omrørt. Det dannede bundfald filtreredes fra og omkrystalliseredes fra éthylace- tat til opnåelse af 0,6 g l-(thiazolin-2-yl )-2-amino-5(6)-(Æ,-meth- oxycarbonylmethoxyiminobenzyl)-benzimidazol. Den 6-substituerede forbindelse smelter ved 170 - 187°C under dekomponering.
Analyse C20H19N503S MV 409
Beregnet: C 58,81 - H 4-,44 - N 17,15
Pundet : C 59,04 - H 4,39 - N 17,07.
pH i filtratet blev'indstillet til'4, og 0,9 g af et andet bundfald blev isoleret som ovenfor til fremstilling af 1-(thiazolin- 2-yl) -2-amino-5 (6) - (α-ky dr oxycarbonylme thoxyiminobenzyl) '-benzmida-zol. Den 6-substituerede forbindelse smelter ved 192 - 204 °c og de komponerer ved 217 - 221° C.
Analyse: ci9Hi7N5°3S*H20 MV 413
Beregnet: C 55,34 - H 4,37 - N 16,99 Pundet : 0 55,48 - H 3,93 - N 16,54.
EKSEMPEL 8
Til en opløsning af 274 mg 1-(thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-propio-nylbenzimidazol sattes 200 mg thiosemicarbazid, 1,0 ml IN saltsyre og 40 ml methanol. Blandingen behandledes som beskrevet i eksempel 1 til opnåelse af 169 mg 1-(thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)- (C^-thiocarbamylhydrazonopropyl)-benzimida-zol. m/e = 347. Smp. 227 - 275 °C (dekomp.).
EKSEMPEL 9 (A) 5-(3-nitro-4-acetamidoghenyl2tetrazol
En opløsning af 10,3 g (0,05 mol) 3-nitro-4~acetamidobenzonitril, 3,5 g natriumazid og 3,9 g ammoniumchlorid i 100 ml dimethylformamid kogtes med tilbagesvaling i 16 timer. Ben afkølede reaktionsbian- .. g. U5343 15 ding udhældtes i 500 ml 1N saltsyre og fortyndedes med 300 ml vand. Det gule produkt udfældedes og opsamledes til opnåelse af 10 g (81 procent) 5-(3-nitro-4-acetamidophenyl)-tetrazol, smp. 210-213°C (dekomponering).
(B) 1(2)-methyl-5-(3-nitro-4racetamidophenyl)tetrazol 31,7 g (0,13 mol) 5-(3-nitro-4-acetamidophenyl)tetrazol opløstes i 200 ml acetone. 23 ml (0,17 mol) triethylamin sattes til reaktionsblandingen. Denne omrørtes, indtil den blev homogen. 30 ml methyl-iodid tilsattes efterfulgt af yderligere 20 ml methyliodid i 12 timer ved stuetemperatur. Reaktionen blev fortsat i yderligere fire timer. Det udfældede produkt opsamledes, og filtratet blev koncentreret til en fjerdedel af det oprindelige volumen i vakuum.
Det totale udbytte var 20 g (59 $>) af den isomere blanding af 1(2)-methyl-5-(3-nitro-4-acetamidophenyl)-tetrazol.
Analyse: Ο^Η^Ν^Ο^ MV 262
Beregnet: C 45,80 - H 3,84 - N 32,05
Bundet : C 45,64 - H 3,84 - N 32,18 (0) li2)-methyl-5-0-nitro-4-amno£henyl2-tetrazol 2 gram 1(2)-methyl-5-(3-nitro-4-acetamidophenyl)tetrazol sattes til 20 ml koncentreret svovlsyre ved stuetemperatur. Betrazolen gik langsomt i opløsning, og blandingen omrørtes i 2 timer. Ben sure blanding blev langsomt og forsigtigt- udhældt i 200 ml koldt vand.
Det udfældede produkt opsamledes, og der opnåedes 1,6 g (95 1°) 1(2)-methyl-5-(3-nitro-4-amino)-tetrazol, smp. cirka 200°C.
Analyse: CgHgNg02 MV 220
Beregnet: C 43,64 - H 3,66 - N 38,17
Pundet : C 43,37 - H 3,70 - N 37,89.
16 145343 (l>) ll-llS^iiiZlzIlilii-dlaminoglienjlJ-tgtrazgl 14 g 1(2) -methyl-5- (3-nitro-4-aminophenyl )-tetrazol hydrogeneredes ved 4,13 x 10^ dyn./cm^ med 1 g palladium-på-carbon i 135 ml ethyl-acetat og 350 ml absolut ethanol. Efter 2 timer var tre ækvivalenter hydrogen absorberet. Katalysatoren filtreredes fra, og filtratet blev inddampet i vakuum til opnåelse af 12 g (98 f>) l(2)-methyl-5-(3,4-diaminophenyl)-tetrazol.
Analyse: C8HioN6 ^ 190
Beregnet: C 50,52 - H 5,30 - N 44,18
Bundet : C 50,79 - H 5,57 - N 43,95.
(E) 1 (2)-methyl-5-(2-aminobenzimidazol-5(6)-yl)~tetra2ol 3,2 g (0,03 mol) cyanogenbromid sattes til en opslæmning af 5,7 g (0,03 mol) 1(2)-methyl-5-(3,4-diaminophenyl)-tetrazol i 300 ml vand og 30 ml methanol. Blandingen omrørtes i 12 timer og filtreredes. Filtratet blev neutraliseret med kaliumcarbonat. Bundfaldet blev opsamlet, og der opnåedes 5,7 g (88 fo) 1 (2)-aminobenzimidazol-5(6)-yl)-tetrazol.
Analyse: Ο^Ξ^Νγ MY 215
Beregnet: C 50,23 - H 4,22 - N 45,56
Bundet : C 49,56 - H 4,34 - N 44,06 (F) 1-( thiazolin-2-yl) -2-amino-5 (6) -[ 1 (2)-methyltetrazol-5-yl]- benzimidazol Når en ækvivalent mængde af l(2)-methyl-5-(2-aminobenzimidazol-5-(6)—yl)—tetrazol omsattes efter fremgangsmåden i eksempel 2(E)/fremstilledes herved 1-(thiazolin-2-yl)-2-amino-5(6)-[1(2)-methyltetra-zol-5-yl]benzimidazol. m/e 300. Smp. 243 - 248° C (dekomp.).
Analyse: C12H12N8S MV 300
Beregnet: C 48,00 - H 4,00 - N 37,33 Fundet: C 47,42 - H 4,30 - N 37,41 17 145343 EKSEMPEL 10
Den i eksempel 2(E) beskrevne fremgangsmåde gentages under anvendelse af de i nedenstående tabel anførte baser og opløsningsmidler. Forbindelsen 1-(thiazølin-2-yl )-2-amino-6-ben-zoylbenzimidazol opnås i de i tabel I anførte udbytter.
Fremgangsmåden beskrevet i eksempel 2(E) gennemføres under anvendelse af 1,6 g (0,0049 mol) 2-amino-6-benzoylbenzimidazol og 650 mg (0,0053 mol)£ -chlorethylisothiocyanat.
TABEL I
Base Opløsningsmiddel Udbytte (rå produkt) _ ____ karakteristika
Natriumhydrid 260 mg tetrahydro- 1,52 g (8990) (50% dispersion) furan hvidt fast stof
Natriumhydrid 260 mg Toluen* 0,26 g (15%) (50% dispersion) gult fast stof·
Natriumethoxid 290 mg tetrahydro- 0,83 g (49%) furan lyst orange fast stof
Natriummethoxid Toluen* 0,77 g (45%) 290 mg hvidt fast stof
Kalium-tert-butoxid toluen* 1,01 g (59%) 600 mg orange fast stof
Kalium-tert-butoxid dimethoxy- 1,37 g (80%) 600 mg ethan orange fast stof x opløsningsmidlet blev fjernet under vakuum, og inddampnings-resten blev udrørt i methanol og udhældt i 300 ml vand.
145343 Χσ
Forbindelserne med formel I har en bredspektret antiviral virkning.
Ikke blot er de særlig effektive til at hæmme væksten af echo virus, Mengo, Coxsackie (A9,21,B5), polio (type I, II, III) eller rhinovirus (25 stammer), men de hæmmer også forskellige typer in-fluenzavira, såsom Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Kong A, Pr-8a og Taylor C (typer A,B). De omhandlede forbindelsers evne til at •undertrykke væksten af de forskellige vira in vitro demonstreres let ved at anvende et plethæmningsforsøg analogt med forsøget beskrevet af Siminoff, Applied Microbiology 9(1), 66-72 (1961). De særlige forsøg, der anvendes, er beskrevet i detaljer nedenfor.
Forsøgsmetoder
Nyreceller fra aber af typen African green (BSC-1) eller Hela-celler (5-3) blev dyrket i 25 ml kolber ved 37°C i medium nr. 199 med 5 $ inaktiveret serum fra kalvefoster (EBS), penicillin (150 enheder pr. ml) og streptomycin (150 pg/ml). Når sammenflydende monolag blev dannet, fjernedes det overliggende vækstmedium, og 0,3 ml af en passende fortynding af virus (echo, Mengo, Coxsackie, polio eller rhinovirus) sattes til hver kolbe. Efter absorption 1 time ved stuetemperatur blev de med virus inficerede celler overhældt med et medium indeholdende 1 del 1 pct. Ionagar nr. 2 og en del dobbeltstyrkemedium 199 med FBS, penicillin og streptomycin, der indeholdt det aktive middel i en koncentration på 100, 50, 25, 12, 6,-3, 1,5 og 0,75 ^ug/ml.
Kolben, der ikke indeholdt noget aktivt middel, tjente som kontrol for forsøget. Stamopløsninger af thiazolinylbenzimida-zolforbindelser med formel I blev fremstillet i dimethylsul-foxid med en koncentration på 10^ ^ug/ml. Kolberne inkuberedes i 72 timer ved 37° C for polio, Coxsackie, echo og Mengo virus og 120 timer ved 32° C for rhinovirus. Influenzavira af typen Ann Arbor, Maryland B, Massachussetts B, Hong Kong A, Pr-8a og Taylor C (typer A, B) inkuberedes 72 timer ved 37° C, idet der anvendtes MDCK-celler (Madin-Darby hundenyreceller). Pletter kunne observeres i de områder, hvori virus inficerede og blev reproduceret i cellerne. En opløsning af 10$ formalin og 2$ natriumacetat sattes til hver kolbe for at inaktivere virus og fiksere cellelaget til overfladen af kolben. Viruspletteme, uafhængige af størrelse, blev talt efter bejdsning af de omliggende celleområder med krystalviolet. Pletantallet blev sammenlignet med kontroltallet ved hver koncentration af aktivt stof. Aktiviteten af lg 145343 de omhandlede forbindelser blev udtrykt som procent pletreduktion eller procent hæmning. Alternativt kan den koncentration af aktiv forbindelse, der hæmmer 50% af pletdannelsen, bruges som et udtryk for aktiviteten.
Forsøgsresultaterne er udtrykt i form af hæmning af polio-virus type I, idet dette virus er let at dyrke, og der opnås ensartede forsøgsresultater. Imidlertid blev virkningen af de omhandlede forbindelser med formel I bekræftet over for andre viruskulturer, såsom Coxsackie (A9, A21, B5), echo virus (stamme 1-4), Mengo, rhinovirus (25 stammer), Polio (type I, II, III) og influenza-vira, såsom Ann Arbor, Maryland B, Massachusetts B, Hong Eong A,
Pr-8A og Paylor C (typer A,B). Forsøgsresultaterne for forskellige thiazolinylbenzimidazol-forbindelser er anført i tabel II nedenfor. I tabellen angiver kolonne 1 nummeret på det eksempel, hvori forbindelsen findes, kolonne 2 isomeren i 5(6)-stilling, og kolonnerne 3-10 angiver procent virus pletreduktion ved anvendelsen af fortyndinger af den aktive forbindelse i koncentrationer på 0,75 - 100 ^ug/ml.
20 145343 i
MI
O) I
I—11 01 NI Øl τ3| W) -Hl β
Sil 3 -Hl Ό N i β G 0
0 i H
Λ| ,Ω øj Procent pletreduktion cd 'dj β m| ~ a tu tn o
Gi t~- I CM O O Ln O O CM ra -p| .. vo o cn o o ·Η •H o - -
Si ø •3 ό 31 m vo o o o o cn oo Λι - i cn o o o σ\ β vol 1- t- v- i- Q) —Λ > ml ·η 11 δΟ η O O O O O VO O β β O OOO i— O 0
•Hl tn i T- i- V- Ί- V
31 * ^ cel — cii a OOQOOO t-ο m π <, o ooo h- o ttQ VO -- 1- t- v- 1- H Hl ri- ··> Η --- © II _ β
JCMI β CM O O O O O VOO CD
H II O CM 1-0 ooo mo a m βΙ ·Η V- -Γ- t- 1- V- i- o S hi -p ©
E-c Hl ø H
01 & NI -P 9 øl β ©© > •Hl 0 δΟΗ ·Η
H| O C^OCvlOOflMO-O -P
!pi β in vo O <M O O Ή O OOO A! OOJ 1- ι~ ι~ β -P 1- 0 ii w ft t-ι ra i x ø HI © n
Øl I H
Η-ΟΙ>-ΟΟβΚθΟΟ 0 pi o ΟΟΟΗ-ΟΟ·Η0θσθ Π
Hl m i- i- i- β δΟ-Ρ 1- 81 £ •r-a| 0 ΛI >
| rM HH
rdi i ra a tø Øl ØH \ β >1 O oOi-OO'd-PMmo tiO ø i o oon-oooøocno β.
β| 1- 1--- 1-1- a β -P 1- vo
ΟΙ H
Hl _ β -PI Sø
,i£i| Φ OH
βΙ * HH
πΟΙ β -PØ Øl Φ ^ ^ /-N /-N Co J4I S vo >vQ Φ VD VD Φ vo VO f4tn "øl m inmmmmin mm β-Ρ
Hl H øø
Pi O H
I S H
Hl o 0
I β W H
οι β •Hl · η vo o h in η- λ # Φ*
Hl m .h *
Ol |M
PhI W

Claims (1)

  1. 21 145343 De omhandlede 1-thiazolinylbenzimidazol-forbindelser blev både afprøvet som rene forbindelser og som isomer-blandinger. Begge isomere hæmmer virusvæksten, dog er β-isomeren generelt mere aktiv end 5-isomeren. De omhandlede forbindelser kan indgives oralt til varmblodede pattedyr og mennesker i doser på 1 - 300 mg/kg legemsvægt. Indgivelsen kan gentages periodisk om nødvendigt. Ifølge generel praksis kan den antivirale forbindelse indgives hver 4. - 6. time. P_a_t_e_n_t_k_r_a_v_j_ Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-thiazolinyl-benzimida-zolderivater med den almene formel I: Λ / V\ ΗΛί^,~ I z*-1"2 (i) \/y hvori R1 er hydrogen, alkyl med 1-3 carbonatomer, thienyl, phenyl, 1,3-dithiolan-2-yl eller l-(alkyl med 1-3 carbonatomer)-tetra2ol- 5-yl, Z er oxygen, hydroxyimino, acyloxyimino med 1-4 carbonatomer, alkyloxyimino med 1-4 carbonatomer, methoxycarbonylmethoxy-imino, hydroxycarbonylmethoxyimino eller thiocarbamylhydrazono, i R1—l C /j—findes i 5- eller 6-stilling, og m er 0 eller 1,
DK386176A 1975-10-28 1976-08-26 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-thiazolinyl-benzimidazol-derivater DK145343C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62601475A 1975-10-28 1975-10-28
US62601475 1975-10-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK386176A DK386176A (da) 1977-04-29
DK145343B true DK145343B (da) 1982-11-01
DK145343C DK145343C (da) 1983-03-21

Family

ID=24508599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK386176A DK145343C (da) 1975-10-28 1976-08-26 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-thiazolinyl-benzimidazol-derivater

Country Status (19)

Country Link
AR (5) AR213509A1 (da)
BG (1) BG27549A3 (da)
CS (3) CS194775B2 (da)
DD (1) DD126517A5 (da)
DK (1) DK145343C (da)
ES (4) ES451019A1 (da)
GR (1) GR61292B (da)
HU (1) HU174433B (da)
IE (1) IE43318B1 (da)
IL (1) IL50293A (da)
MX (1) MX3780E (da)
NZ (1) NZ181787A (da)
PH (1) PH14754A (da)
PL (3) PL108068B1 (da)
PT (1) PT65487B (da)
RO (4) RO77753A (da)
SU (4) SU645578A3 (da)
YU (1) YU203376A (da)
ZA (1) ZA765144B (da)

Also Published As

Publication number Publication date
SU701540A3 (ru) 1979-11-30
IE43318L (en) 1977-04-28
ES461635A1 (es) 1978-07-16
ZA765144B (en) 1978-04-26
RO77753A (ro) 1981-11-24
ES461637A1 (es) 1978-07-16
AR218298A1 (es) 1980-05-30
PL108038B1 (pl) 1980-03-31
DD126517A5 (da) 1977-07-20
DK386176A (da) 1977-04-29
IE43318B1 (en) 1981-01-28
PT65487B (en) 1978-02-13
YU203376A (en) 1982-10-31
BG27549A3 (en) 1979-11-12
PL108068B1 (pl) 1980-03-31
AR219914A1 (es) 1980-09-30
SU719502A3 (ru) 1980-02-29
SU685154A3 (ru) 1979-09-05
PL104540B1 (pl) 1979-08-31
AR219102A1 (es) 1980-07-31
CS194799B2 (en) 1979-12-31
ES451019A1 (es) 1977-11-16
RO72057A (ro) 1982-10-26
MX3780E (es) 1981-07-07
CS194798B2 (en) 1979-12-31
HU174433B (hu) 1980-01-28
RO77751A (ro) 1981-11-24
GR61292B (en) 1978-10-18
NZ181787A (en) 1979-03-28
ES461636A1 (es) 1978-07-16
SU645578A3 (ru) 1979-01-30
AR215688A1 (es) 1979-10-31
IL50293A (en) 1981-07-31
IL50293A0 (en) 1976-10-31
CS194775B2 (en) 1979-12-31
AR213509A1 (es) 1979-02-15
RO77752A (ro) 1981-11-24
PH14754A (en) 1981-11-20
DK145343C (da) 1983-03-21
PT65487A (en) 1976-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4118742A (en) Carbonyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
DK142813B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1-thiazolinyl- og 1-thiazinyl-benzimidazolestere.
US4150028A (en) Antiviral thiazolinyl benzimidazoles
Stepanov et al. A facile synthesis and microtubule-destabilizing properties of 4-(1H-benzo [d] imidazol-2-yl)-furazan-3-amines
US4174454A (en) Alkylidenylmethyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
US4018790A (en) Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
US4118573A (en) Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
US4401817A (en) Carbonyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
US4293558A (en) Antiviral thiazolinyl benzimidazoles and derivatives
US4338315A (en) Antiviral method employing thiazinyl benzimidazole derivatives
US7741320B2 (en) Cycloalkylated benzothiadiazines, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK145343B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1-thiazolinyl-benzimidazol-derivater
US4230868A (en) α-Alkyl-α-hydroxybenzyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
US4338329A (en) Antiviral method employing 1-sulfonylbenzimidazoles
US4289782A (en) Antiviral 1-sulfonylbenzimidazoles
US4316021A (en) Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
US4243813A (en) Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
US4196125A (en) Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
KR800001218B1 (ko) 티아졸리닐 케로벤즈아미다졸 및 이의 유도체의 제조방법
KR800001220B1 (ko) 티아졸리닐 케토벤즈이미다졸 및 이의 유도체의 제조방법
US3450709A (en) Process for the preparation of ring-substituted 2-aminoimidazoles
KR800001138B1 (ko) 카보닐-치환-1-설포닐 벤즈이미다졸류의 제조방법
KR790001432B1 (ko) 티아졸리닐 또는 티아지닐 벤즈이미다졸 에스테르의 제조방법
KR800001219B1 (ko) 티아졸리닐 케토벤즈 이미다졸 및 이의 유도체의 제조방법
US3300506A (en) 1-indolyl substituted-2-pyridyl-ethanes

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed