SU719502A3 - Способ получени производных тиазолинилкетобензимидазолов - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых производных тиазолинилкетобензимидазолов , которые могут найти применение в медицине. Известна реакци  солей производных 2-аминобензимидазола, получаемых действием на последний гидрида металла, амида его или его алкогол та, с галоидалкилизотиоцианатом с образованием производных тиазолинилбензимидазолов 1. Цель изобретени  - способ полученн  иовых производных тиазолинилбензимидазола , обладающих ценными фармакологическими свойствами. Поставленна  цель достигаетс  способом получени  производных тиазолинилкетобензимидазолов общей формулы где R - Ci-Сз-алкил, тиенил или фенил, Z - ОКСИИМИНО-, а-метоксикарбони.тметоили тиокарбамилгидразпногруппа, и группа R - С - )1аходитс  в 5 или 6 положенип. Способ заключаетс  в том, что соединение общей формулы -Жг (II) где R имеет указанные значени , а группа R - С - занимает указанные положени , П О подвергают взапмодействню с галоидэтплнзотпоцианатом общей формулы X-(СИ2)2МС5 (И1), где X - хлор или бром, в присутствии гидрида натри , метилата натри  или трет.бутнлата кали  в тетрагидрофуране, толуоле нли днмстоксиэтаие с последующей обработкой полученного продукта замещенным амином или амннотиомочевипой общей формулы ZH2,

где Z имеет указанные значени .

В св зи с известной таутомерией бензимидазола , в частности бензимидазола формулы II, реакци  с галоидэтилизоцианатом III приводит к смеси 5- и 6-замещеииых тиазолинилбензимидазолов.

Мол рные, соотношени  бензимидазола II и галоидэтилизоцианата III от 1 : 1 до 1 : 1,5, а врем  реакции варьируют в иределах от 1 до 24 ч ири темнературах от 25 до 150°С.

Ьыделение тиазолинилбензимндазолов I ироводитс  обычными способами, такими как фильтрование или концентрирование, дл  того, чтобы вызвать кристаллизацию. Реакционна  смесь хможет быть выиарена досуха и остаток обработан соответствующим растворителем, таким как ацетон или метанол, чтобы отделить и удалить иерастворимые побочные продукты, а раствор, содержащий целевой продукт, концентрируют до начала кристаллизации продукта или упаривают до получени  остатка, который перекристаллизовывают, нанример, из метанола . Бензимидазольное соединение отдел ют фильтроваиием или центрифугированием .

Реакци  таутомерного аниона, полученного обработкой соединени  II основанием, с галоэтилизотпоцианатом приводит к образованию смеси 1:15 (6)-изомеров тпазолинилбензимидазольного продукта. 5 (6)-Изомеры раздел ют фракционной кристаллизацией или кОиГюночной хроматографией. Обычно 6-пзомер кристаллизуетс  из раствора смеси изомеров первым. Индивидуальные изомеры, за исключеиием 5 (6) -бензоил- или 5 (6)-замещенных бензоильных соединений и их производных, четко определ ютс  по их ПМР-снектрам и положению протона фенильного  дра (от 7,0 до 8,3 М.Д.).

Исходные кетобензимидазолы II, в которых R не  вл етс  водородом, могут быть получены пз соответствующих о-фенилеиднамипов известным сиособами.

Способ получени  этих соединений может включать аммополиз и восстановление 4-галоид-3-нитрофенилкетона , иолученного по реакции Фридел -Крафтса; реакцию 4-гало3-нитробензоилхлорида с соответствующим

Сиособ по изобр.етению может быть иллюстрирован следуюодей схемой

уг.юводородом и;1и j-алоидбеизола с соответствующим хлорангидридом кислоты с последующим нитрованием. Такие снособы дают возможность получать необходимые кетозамещенные о-феиилеидиамины, в которых 1 может быть тиеннлом. Кетобеизнмидазольиые реагенты могут быть иолучены по реакции Фридел -Крафтса ацилированием ацетаннлида соответствующим производным С2-Св-алкаиовой кислоты, феиилуксусной или бензойной кислоты. Полученный ири этом 4-кетоацетапилид нитруют, чтобы получить 2-иитро-4-кетоацетаиилид, и ацетанилид гидролизуют, чтобы получить 2-нитро-4-кетоанилин . Нитроанилии подвергают каталитическому гидрироваиию дл  получени  4-кето-о-фенилендиамипа, который встунает в реакцию с бромцианом и приводит к получению соответствуюндего 2-амино5 (6) -кетобензимидазола.

2-Аминобензимидазольпые соединени  могут быть иолучены циклизацией соответствующих о-фенилендиаминов с бромциано.м.

Галоидэтилизоцианаты формулы III получают из соответствующих галоидалкил мипов и тиофосгена:

,:X-(CH,),-NH, SCN-(CH,),-X.

Пример 1. 1-(Тиазолин-2-ил)-2-ампно5 (6)-замещенные бензимидазолы (обща  методика).

140 мг (5 м.моль) гидрида иатри  в виде 50%-ной суспензии в минеральиом масле троекратно промывают к-пентаном, декантиру  промьыную жидкость. Промытый гидрид натри  суспендируют в 5 мл сухого диметилформамида . 5 ммоль соответствующего 2-амино-5 (6)-замещенного - бензимидазола , растворенного в 25 мл диметоксиэтана (ДМЭ) или в смеси глима и диметилформамида (ДМФ) (соотпощепие 15:1), прибавл ют по капл м к перемещиваемой щелочной суспензии. Псремещивание иродолжают несколько часов при комнатной TCJMнературе до нрактически иолного образовани  соответствующего аниона. К раствору аниона прибавл ют но капл м при перемещиванпи 605 мг 5 ммоль хлорэтилизотиоциаиата в ДМФ и перемешивание иродолжают всю ночь. Реакционную смесь упаривают досуха в вакууме. Остаток раствор ют в этилацетате и фильтруют. Фильтрат промывают водой и сушат. Упариванием или концентрированием растворител  выдел ют 1-(тиазолин-2-ил) -2-амиио-5(6) -замещенный бензимидазол, который затем очищают перекристаллизацией из подход щего растворител , такого как этилацетат, хлороформ , метаиол или их смеси.

С помощью описанного способа из соответствующего 2-аминобензимидазола, замещенного в 5 (6) -положении соответствующей бензоильной группой, получают 1-(тиазоОснование , .чг

Гидрид натри , 260 (.50 б-на  дисперси )

Гидрид натри , 260 (50%-на  дисперси )

Метилат натри , 290

Метилат натри , 2ПО 7/)еш-бут1 лат кали  000

Tpem-6y l}лa кали  600

Примечание. Толуол был перегнан в вакуу.ме, остаток суспендируют етаноле и выливают в 300.млводы .

Пример 2. 300 г (1,52 моль) 4-аминобензофенона прибавл ют порци ми к перемешиваемому раствору 250 мл уксусного ангидрида в 250 мл бензола. Температура смеси при этом поднимаетс  до . Реакционную смесь продолжают перемешивать всю ночь. Выпавший продукт отфильтровывают , промывают бензолом и сушат.

Выход 4-ацетамидобензофенона составл ет 333,8 г или (91,5%); т. пл. 150-152°С.

Смешивают 33 г (0,1 моль) 4-ацетамидобензофе}юна , 50 мл уксусного ангидрида и 20 мл уксусной кислоты. Раствор 90%-ной азотной кнслоты (15 мл), 10 мл уксусной кислоты Н 0,2 г мочевины прибавл ют по капл м к полученной смеси. Температуру реакционной смеси при нитровании поддерживают . Смесь перемешивают, затем при комнатной температуре до тех пор, пока она не станет очень густой. Эту в зкую массу выливают на лед и отфильтровывают нерастворимый продукт, получа  17,7 г (выход 62,5%) 4-ацетамидо-З-нитробензофенона .

Ci5Hi2N2O4.

Вычислено, %: С 63,38; Н 4,26; N 9,85. Найдено, %: С 63,57; Н 4,03; N 9,90.

ЛИИ - 2 - ил)-2-амино-5(6)-бензоилбепзимидазол .

Выход 680 мг (8,3%) из 6,4 г (27 ммоль) 2-a:iini 0-5 (6) -беизоилбензимидазола; т. пл. 225 226°С (5); т. пл. 232-234°С (6).

.

Вычислено, %: С 63,34; Н 4,38: N 17,38.

Найдено, %: С 63,14; Н 4,19; N 17,08.

По приведенной методике 1-(тиазолин-2нл )-2-амино-6-бензоилбензнмпдазол при использоваппи указанных основаннй, растворителей и 1,6 г (0,0049 моль) 2-ампно-6-бензоилбензимидазола и 650 мг (0,0053 моль) р-хлорэтилизотиоциаиата получают с выходами , представленными в таблпце.

Выход, 1(Н),

Растворитель сырого продукта

етрагидрофуран

1,52 (89) Белое твердое вещество

0,26 (15)

Толуол Желтое твердое вещество етрагидрофуран

0,83 (49) Светло-оранжевое твердое вещество

Толуол

0,77 (15) Белое твердое веи;сстпо Толуол

1,01 (59)

Оранжевое

твердое веп ество

Диметоксиэтаи

1,37 (80)

Оранжевое

твердое вещество

10 г 4-ацетамндо-З-иитробензофенона добавл ют малыми порци ми к 40 мл серной кислоты. Температуру реакции понижают охлалсдением вод ной баней. После 45 мин перемешивани  реакционную смесь осторожно выливают на лед. Выпавший иродукт отфильтровывают, получают 4-амино-З-нитробеизофеион .

CisHioNjOs.

Вычислено, %; С 64,16; Н 4.16; N 11,56; О 19,81.

Найдено, %; С 64,19; Н 4,00; N 11,37; О 19,72.

50 г 4-амино-З-нитробензофенона гидрируют при комнатной температуре в присутствии 15 г никел  Рене  в 945 мл тетрагидрофурана при 2,74X10® дин/см. В течение 4 ч абсорбируетс  три эквивалента водорода . Затем каталнзатор отфильтровывают и фильтрат упаривают в вакууме досуха. Этот остаток хроматографируют на силикагеле , использу  в качестве элюента этилацетат . Объедин ют фракции 5-9, получа  43,6 г (выход 100%) 3,4-днамцнобензофецона .

0,2 моль (42,4 г) 3,4-днаминобеизофенона раствор ют в 100 мл метанола ц смещивают с литром воды. Прибав.л ют порци ми 0,2 моль (21,8 г) бромциана при иерсмешиваппи . Выдерживают в течеппе почп. Затем )еакпио1П1у1о CMecij фильтруют и фильтрат нейтрализуют (рН 7,00) коицеитрпроваппой гидроокпсью аммони . Выиавший продукт отфильтровывают, промывают водойп сушат в вакуум-сушилке, получа  31 г (68,5% вы.хода) 2-амппо-5 (6)-беизоплбепзимидазола .

СмНнМзО.

Вычислеио, %: С 70,87: Н 4,67; N 17,7.

Найдено, %: С 70,88; Н 4,60; N 17,48.

Затем 2-амппо-5 (6) -бепзоилбепзимидазол обрабатывают ио прпмеру 1 п получают 1-(тпазолии-2-ил)-2-амппо-5 (6)-бепзоилбепзимидазол , идеитпчпый продукту прпмера 1.

Пример 3. 5 ммоль (1,61 г) 1-(тпазолии-2-пл ) -2 - амиио-5 (6) - бепзоилбепзпмидазола , 1,0 г гпдроксп.;1амппа гпдрохлорида и 200 мл метаиола кип т т е обратпым xo;ioдпльппком - 12 ч. Реакииоииую емееь копцеитрируют уиарпваиием па вод иой баие до половппы иачал)Пого . Затем смесь разбавл ют 100 мл буферпого раствора (рН 7,00).

Выпавший продукт отфильтровывают, получают 650 мг (выход 40%) 1-(тпазол1ги-2и ,ч)-2 - амино - 5(6) - (а- гпдроксппмииобеизил )-бепзимидазола; т. пл. 210-212.

CieHisNsOS.

Вычислепо, %; С 60,52; Н 4.48; N 20,76.

Найдеио, %; С 60,13; Н 4,40; N 20,37.

6-Изомер имеет т. пл. 210-212°С.

Пример 4. 1,3 г 1-(тиазодпп-2-ил)-2амипо-5 (6)-бензоплбепзимидазола раствор ют в 160 мл метапола и 4 м,т сол пой кислоты (1 Н.). Прибавл ют 800 мг тиосемикарбазида и смесь кии т т с обратиым холодильпиком при перемешпваиии всю иочь. Реакциоппую смесь коицеитрируют в вакуме до иоловииы иачальиого объема. К смеси прибавл ют 80 мл буферпого раствора (рН 7,00). При сто иии выпадает осадок, который отфильтровывают, получают 1,3 г 1-(тиазолии-2-ил)-2- ампно -5(6)-(«-тиокарбамплгидразонобепзпл )-беизимидазола.

Пример 5. 4-Ам1П1о-3-питробеизиловый спирт.

50 г (0,27 моль) 4-хлор-З-иптробеизилового спирта, 250 мл метаиола и 200 мл жидкого аммиака загружают в охлажде1И1ЫЙ автоклав. Автоклав закрывают и иагревают до 150°С. После охлаждеии  авток; ав открывают и летучие компоиепты смеси отгон ют в вакууме. Остаток перенос т в эфир и эфирный раствор фильтруют, чтобы удалить выпавший хлорид аммони . Эфирный фильтрат упаривают в вакууме , получают твердый продукт. Этот продукт перекрпсталлизовывают из абсолютного спирта-этил ацетата, нолучают 23,6 г (выход. 52%) 4-амнно-З-иитробензилового спирта с т. ил. 100-ЮРС.

Вычислено, %; С 50,00; Н 4,80; N 16,66.

Пайдеио, %; С 49,72; Н 4,56; N 16,44.

3,4-Диамииобеизи, спирт.

6,0 г (0,035 мо.ль) 4-амппо-З-иитробеизилового спирта в 95 мл тетрагпдрофураиа вирисутствии 0,5 г пикел  Репе  гидрируют прп компатиой температуре при 2,74Х ХЮ дни/см до того момента, пока абсорбпруютс  3 моль водорода. Катализатор отфильтровывают , а фильтрат упаривают в вакууме, получают 4,83 г (выход 82%) 3,4-дпамипобеизилового сппрта с т. пл. 74--75° С.

CyH.oNaO.

Вычислепо, %; С 60,85; Н 7.30; X 20,28.

Найдено, %; С 60,90; Н 7,15; N 19,99.

2-Амиио-5 (6) -оксиметплбензимндазол.

2,0 г (0,014 моль) 3,4-диамииобензплового спирта раствор ют в 40 мл метанола. К этому раствору прибавл ют раствор 1,6 г (0,014 моль) бромциаиа в 10 мл метапола. После выдерживани  в течеппе иочи ири комиатиой температуре реакцноииую смесь упаривают досуха в вакууме, получают 3,4 г (выход 97%) гпдробромида 2-ампио (6)-метплбепзпмидазола.

Даипый продук можно также получить из 4-амппо-З-иитробеизилового спирта без изол цпп промежуточного диамипа после гпдрпровапп . Фильтрат после отделени  катализатора обрабатывают раствором бромн.иана в метаноле. Продукт выдел ют, как это онисано выше.

2-Амиио-5(6)-формнлбензнмидазол.

250 мг 2-амнно-5(6)-оксиметилбепзимпдазола суспепднруют в 7 мл анстона и смесь охлаждают в баие со льдом. Реагсит Джойса (0,3 мл) прпбавл ют и о.хлаждеииой реаки ,г1оииой смеси п продолжают реакцию нрн мии. Смесь выливают в 40 мл воды. Водную смесь экстрагируют хлороформом (40 мл). Хлороформный экстракт промывают водой и пасыш,еииым раствором поварепной соли и сушат. Хлороформ уиаривают в вакууме досуха. Этот остаток перекрпсталлпзовывают из этилацетата и получают 57 мг 2-амиио-5(6)-формилбеизимидазола . Сиектр ПМР соответствует продукту формплировани .

1- (Тназолии-2-н,:) -2 - амино-5 (6) -формНлбеизимндазол .

Claims (1)

1. 355 мг гидрида иатри  в виде 50%-ной суснеизии в минеральном масле трижды нромывают н-неитаном, чтобы удалить минеральное масло. Промытый гидрид натри  заливают 7 мл диметплформамида (ДМФ). К суспеизии гидрида в услови х зашиты от влаги прибавл ют 1,2 г (7,4 ммоль) 2-амино-5 (6)-формилбеизимидазола в 20 мл ДМФ. Реагеиты перемешивают 3 ч нри комнатной температуре. Раствор 895 мг (7,4 моль) р-хлорэтилизотноцнаната в диметоксиэтаие (ДМЭ) нрибавл ют к реакционной смеси при перемешивании и выдерживают реакционную смесь при перемеливании ночь. Реакционную смесь упаривают в вакууме досуха и остаток перемешивают в 140 мл этилацетата 3 ч. Нерастворившийс  продукт отфильтровывают, а фильтрат упаривают в вакууме досуха. Остаток перемешивают с этилацетатом и смесь центрифугируют. Твердые фазы соедин ют и перемешивают в 50 мл воды в течение нескольких часов. Нерастворившийс  продукт отфильтровывают, получают 1,1 г 1-(тиазолин-2-ил )-2 - амино -5(6)-формилбензнмидазола . CnHioN40. Вычислено, %: С 53,64; Н 4,09; N 22,75. Найдено, %: С 53,86; Н 4,20; N 22,46. В масс-спектре вещества имеютс  м/е, равные 246, 218, 199, 185. Нример 6. 4-Ацетамидоацетофенон. 100 г п-аминоацетофенона прибавл ют по част м к 400 мл уксусного ангидрида. Дл  гомогенности раствора прибавл ют пиридин и перемешивают реакционную смесь 2 ч при комнатной температуре. Смесь выливают в 3,5 л холодной воды и выпавший продукт отфильтровывают, получают 108,5 г (выход 93%) 4-ацетампдоацетофенона. CioHiiNOs. Вычислено, %: С 67,78; Н 6,26; N 7,90. Найдено, %: С 68,03; Н 6,47; N 8,02. З-Нитро-4-ацетамидоацетофенон. 5,0 г 4-ацетамидоацетофенона прибавл ют порци ми к 25 мл дым щей азотной кислоты при температуре О-5°С. После окончани  прибавлени  смесь перемешивают 15 мип. Осторожно выливают реакционную смесь на лед. Выпавший продукт отфильтровывают , получают 4,7 г (выход 75%) 3-нитро-4-ацетамидоацетофенона . З-Нитро-4-аминоацетофеноп. 16,0 г З-нитро-4-ацетамидоацетофенона в 160 мл концентрированной серной кислоты перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь осторожно выливают в холодную воду и выпавший продукт отфильтровывают , получают 9,5 г (выход 73%) З-нитро-4-аминоацетофеноца. CsHsNzOs. Вычнслепо, %: С 53,33; Н 4,48; N 15,55. Найдено, %: С 53,18; Н 4,33; N 15,87. 2-Амино-5 (6)-ацетилбензимидазол. 4,5 г З-нитро-4-аминоацетофенона гндрнруют при 4,13 дин/см в 145 мл этилацетата в присутствии 1 г окиси платины и 3 г никел  Рене  при комнатной температуре. За 5 ч сорбируетс  три эквивалента водорода . Катализатор отфильтровывают, а к фильтрату добавл ют 3 г бромциана, после чего смесь перемешивают 24 ч. Выпадает осадок, который отфильтровывают. Получают 2 г 2-амино-5 (6)-ацетилбензимидазол гидробромида. СэНдЫзО-НВг. Вычислено, %: С 42,21; Н 3,94; N 16,41. 1-(Тиазолип -2- ил)-2-амино-5(6)-ацетилбепзимидазол . 5 ммоль (870 мг) 2-амино-5(6)-ацетилбензимидазола раствор ют в смеси 25 мл диметоксиэтана (ДМЭ) и 3 мл диметилформамида при нагревании. В услови х защиты от влаги к 240 мг (5 ммоль) гидрида натри  в виде 50%-пой суспензии в минеральном масле в ДМЭ прибавл ют по капл м раствор кетонобензимидазола при перемешивании , которое продолжают в течение 3 ч после окончани  прибавлени . 600 мг (5 ммоль) р-хлорэтилизотиоцианата прибавл ют по капл м к реакцпонной смеси, которую перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Твердый продукт отфильтровывают, а затем кип т т в смеси хлороформа п метанола. Нерастворившийс  продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат. Выход 1-(тиазолин - 2 - ил)-2-амино-5(6)ацетилбензимидазола составл ет 300 мг 6-Изомер (23%) имеет т. разм гчени  214°С, т. пл. 224-226°С. C 2Hi2N40S. Вычислено, %; С 55,37; Н 4,65; N 21,52. Найдено, %: С55,15; Н 4,65; N 21,36. Нример 7. Из 1 г (5,3 ммоль) 2-амнно5 (6) -пропионилбензимидазола, аналогично примеру 6 получают 100 мг (6,9%) 1-(тиазолинил-2-ил)-2 - амино-5(6)-пропионилбензимидазол перекристаллизовывают из смеси хлороформа и метанола. Ci3Hi4N405. Вычислено, %; С 56,91; Н 5,14; N 20,42. Найдено, %: С 56,55; Н 5,21; N 20,.12. Т. пл. 225-250С. Нример 8. Из 1 г (4,9 ммоль) 2-амино5 (6) - бутирилбензимидазола, аналогично примеру 6, получают с выходом 556 мг 1- (тиазолин-2-ил)-2-амино-5(6)-бутирилбензпмидазол . 6-Изомер имеет т. разм гчени  214°С; т. пл. 224-226°С. Нример 9. 2-Хлор-1-нитро-5-теноилбензол . К суспензии 50,4 г (0,25 моль) 4-хлор-Знптробензойной кислоты в 500 мл бензола прибавл ют при перемешивании 35 г (0,27 моль) оксалплхлорида в 50 мл бензола . К смеси добавл ют 0,5 мл пиридина н нагревают пртт перемешивании до полного растворени . Затем растворитель удал ют и твердый остаток сушат в вакууме. Высушенный твердый остаток раствор ют в 100 мл метпленхлорида и затем к раствору прибавл ют по капл м в течение 45 мин в атмосфере азота при температуре О-5°С (охлаждение баней из твердой углекислоты и спирта) смесь 100 мл метиленхлорида и 30 г хлорида алюмини . К смеси прибавл ют 100 мл метиленхлорида, дают смеси нагретьс  до компатной температуры и выдерживают до полного растворени  (1ч нагрева до 25°С и 45 мин при 35-40°С). Когда начинает образовыватьс  желтый осадок , раствор охлаждают до 0°С и по капл м при температуре от -5 до 0°С при перемешпвании прибавл ют 20 г (0,24 моль) тиофена в 40 мл метилеихлорида. Ползчепиому красного цвета раствору дают пагретьс  до комнатпой температуры и выдерживают в течепие почи, а затем выливают его иа лед. Продукт экстрагируют метилеихлоридом . Оргаиический слой промывают раствором гидрокарбоната кали , сушат и концентрируют в вакууме, раствор ют в бензоле , обрабатывают углем, фильтруют и упаривают досуха, получают 49,5 г (выход 74%) 2-хлор-1-питро-5-тенонлбензола в впде коричневого порошка. 2-Нитро-4-тиеноилаиилин. 16 г (0,06 моль) продукта предыдущей стадии аминируют 3 мл аммиака в 72 мл метапола и 13 мл тетраметплепсульфона при температуре 120°С в течение 15 ч. Растворитель отгои ют в вакузме и к остатку прибавл ют 150 мл воды, подкисл ют 1 мл сол ной кислоты, фильтруют, промывают водой, промывают диэтпловым эфиром и сушат . Получают 11,5 г (выход 77%) 2-питро4-теноиланилина . 2-Амино-5 (6) -теноилбензпмидазол. 11 г (0,044 моль) 2-нитро-4-тепоиланилина в 80 мл метапола восстанавливают в присутствии I г 5% паллади  на угле и 10 мл тетрагидрофурана в течение 19 часов при комнатной температуре. Раствор фильтруют ц прибавл ют 4,7 г (0,044 мол ) бромциана. Смесь перемешивают 2 часа, концецтрпруют в вакууме, разбавл ют 200 мл воды, фильтруют и сушат карбонатом кали , ползчают 6 г (56%-иый выход) 2-амипо-5(6)-теноилбеизимцдазола. 1-(Тиазолин-2-ил)-2 - амино-5(6)-тепоилбензимидазол . 5 г (0,02 моль) 2-амино-5 (6)-тепоилбеизпмидазола обрабатывают по способу примера 1, получают 3 г (выход 45%) 1-(тиазолии-2-цл ) -2-амино-5(6) -теноилбензимпдазола; т. пл. 204-217°С. Пример 10. 1 г (0,003 моль) 1-(тиазолии-2-ил ) -2-амино-5(6) -теиоилбензпмидазола , 1,0 г гидроксиламингидрохлорида и 50мл метанола кип т т с обратным холодпльииком в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, снова раствор ют в метаноле и прибавл ют к пей 50 мл воды и 50 мл буферного раствора (,0). Выпавший иродукт отфильтровывают, получают 700 мг (68%) 1-(тпазолип-2-ил)-2-амино-5 (6) - (а-гидроксииминотиенилметил) -бензимидазола; т. пл. 144-156°С (с разложением ) . Пример И. Раствор 137мг 1-(тиазолин -2- ил)-2-амино-5(6)-пропионилбензимцдазола и 100 мг гидроксиламингидрохлорида в 200 мл метанола обрабатывают но примеру 3. Получают 55 мг 1-(тиазолип-2-ил)-2-ам ио-5 (6) - (а-гидроксиимипопропил) -бепзим дазола. 6-Изомер имеет т. разм гчени  т. ил. 202-207°С. Пример 12. Раствор 1,6 г (0,005 моль) 1 - (тиазолин - 2 - ил) - 2 - амино-5(6)-беизоилбеизимидазола в 200 мл метанола, 1,1 г (0,003 моль) карбоксиметоксиламипа гпдрохлорида и 0,3 мл (0,003 моль) концентрпровапной сол ной кислоты кип т т 16 ч с обратным холодильником. Смесь концеитрируют до четверти исходного объема в вакууме, разбавл ют 100 мл воды и 200 мл буферного раствора (,00) и перемешивают. Отфильтровывают образовавшийс  осадок, а затем иерекристаллизовывают его из этплацетата, иолучают 0,6 г 1- (тиазолип-2-ил) -2-амино-5 (6) - (а-метокспкарбонилметоксиимииобеизил )бензимидазола . CaoHigNsOaS. Вычислеио, %: С 58,81; П 4,44; N 17,15. Найдено, %: С 59,04; П 4,39; N 17,07. 6-Пзомер имеет т. пл. 170-187°С с разложепием . Затем фильтрат довод т до и выдел ют 0,9 г второго осадка, как это описано выше, получают 1-(тиазолмн-2-ил)-2-амино-5 (6) - (а-гидроксикарбопилметоксиими 1обе} зил )-бензимидазол; т. пл. 192-204°С, 217-221°С (с разложением). С.эН.НэОз-ПзО. Вычислеио, %: С 55,34; П 4,37; N 16,99. Пайдеио, %: С 55,48; П 3,93; N 16,54. П р и м е р 13. К растворз 274 мг 1- (тиазолии - 2-ил)-2-амиио-5(6)-пропиоиилбензимидазола в метаноле ирибавл ют 200 мг тиосемикарбазида и 1,0 мл 1 н. сол ной кнслоты . Затем смесь обрабатывают в соответствии со способом примера 4, получают 169мг 1-(тиазолин - 2 - пл) - 2 - амппо-5(6)-( -тиокарбамплгидразоиоиропил ) - бензимидазола; т. пл. 227-275°С (с разложеиием). Формула изобретени  Способ получени  ироизводпых тиазолинплкетобензпмидазолов общей формулы где R - Ci-Сз-алкил, тиенил или фенил; Z - ОКСИМИНО-, а-метоксикарбонилмеТОКСИИМИНО- , сс-оксикарбонилметоксиимпно- или тиокарбамилгидразиногруппа , и группа R - С - находитс  в 5- или 6-поII Z ложении, отличающийс  тем, что соединение общей формулы где R имеет указанные значени , а груипа занимает RC - указаииые положени , II О подвертают взаимодействию с галоидэтилизотиоцианатом общей формулы X- (CH2)2NCS, 5 10 15 где X - хлор или бром, в присутствии гидрида натри , метилата натри  или третбутилата кали  в тетрагидрофуране, толуоле илгг ди eтoкcиэтaнe с иоследующей обработкой iKXiyHeiHioro иродукта замеи1,еиным амином или аминотиомочевиной общей формулы где Z имеет указаииые зиачеии . Источники информации, ирии тые во внимаиие ири экспертизе 1. Патент США N° 3825536, кл. 260-243, опублик. 1974.