SA91110352B1 - عملية محسنة لتحضير مشتقات اندولون مستبدلة - Google Patents
عملية محسنة لتحضير مشتقات اندولون مستبدلة Download PDFInfo
- Publication number
- SA91110352B1 SA91110352B1 SA91110352A SA91110352A SA91110352B1 SA 91110352 B1 SA91110352 B1 SA 91110352B1 SA 91110352 A SA91110352 A SA 91110352A SA 91110352 A SA91110352 A SA 91110352A SA 91110352 B1 SA91110352 B1 SA 91110352B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- compound
- phenyl
- composition
- dihydro
- preparation
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 35
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 14
- -1 hydroxyl compound Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N Ropinirole hydrochloride Natural products CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 UHSKFQJFRQCDBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229960001879 ropinirole Drugs 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 3
- XDXHAEQXIBQUEZ-UHFFFAOYSA-N Ropinirole hydrochloride Chemical compound Cl.CCCN(CCC)CCC1=CC=CC2=C1CC(=O)N2 XDXHAEQXIBQUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[5-(3-chloro-4-propan-2-yloxyphenyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]-3-methyl-6,7-dihydro-4h-pyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(C)C)=CC=C1C1=NN=C(N2C(=C3CN(CCC(O)=O)CCC3=N2)C)S1 BGAJNPLDJJBRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000027697 autoimmune lymphoproliferative syndrome due to CTLA4 haploinsuffiency Diseases 0.000 claims 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N benzoic acid phenethyl ester Natural products C=1C=CC=CC=1C(=O)OCCC1=CC=CC=C1 OSORMYZMWHVFOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N benzopyrrole Natural products C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N chloric acid Chemical compound OCl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940005991 chloric acid Drugs 0.000 description 3
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940098888 phenethyl benzoate Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- XDRMBCMMABGNMM-UHFFFAOYSA-N ethyl benzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XDRMBCMMABGNMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005624 indolones Chemical class 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N isochromane Chemical compound C1=CC=C2COCCC2=C1 HEBMCVBCEDMUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N sodium oxide Chemical compound [O-2].[Na+].[Na+] KKCBUQHMOMHUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSCDNSSTVXTPDM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-formylphenyl)ethyl benzoate Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1CCOC(=O)C1=CC=CC=C1 LSCDNSSTVXTPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHSACZVQYSVGDJ-UHFFFAOYSA-N 2h-indole Chemical compound C1=CC=CC2=NCC=C21 KHSACZVQYSVGDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBLXMRIMSGHSAC-UHFFFAOYSA-N [Cl].[Cl] Chemical compound [Cl].[Cl] WBLXMRIMSGHSAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004106 carminic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080423 cochineal Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- ZRRLFMPOAYZELW-UHFFFAOYSA-N disodium;hydrogen phosphite Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])[O-] ZRRLFMPOAYZELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- ANNNGOUEZBONHD-UHFFFAOYSA-N ethyl phenylmethanesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 ANNNGOUEZBONHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- BLLFVUPNHCTMSV-UHFFFAOYSA-N methyl nitrite Chemical compound CON=O BLLFVUPNHCTMSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N mono-n-propyl amine Natural products CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ACUGTEHQOFWBES-UHFFFAOYSA-M sodium hypophosphite monohydrate Chemical compound O.[Na+].[O-]P=O ACUGTEHQOFWBES-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
- C07C205/40—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups and esterified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/78—Benzoic acid esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق هذا الاختراع بطريقة لتحضير مركب له التركيب (I)حيث تكون ؛R عبارة عن الكيلC1-4 أو فينيل (phenyl) أو فينيل مستبدلة substituted) (phenyl ، وتكون n عبارة عن ١ إلى ٣.حيث تكون n عبارة عن ١ إلى ٣ وتكون كل مجموعة R عبارة عن هيدروجين hydrogen أو مجموعة الكيل (alkyl) بها ن ١ إلى اربع ذرات كربون (C1-4) ، وتتضمن العملية مفاعلة مركب من التركيب II (محضر بواسطة استرة esterifying مركب الهيدروكسيل hydroxyl) مع امين HNR2 تكون فيه R كما سبق وصفها بالنسبة للتركيب (I) وتكوين ملح بعدئذ اختياريا.
Description
Y _ — عملية Ln لتحضير مشتقات اندولون مستبدلة الوصف الكامل : خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بعملية محسنة لتحضير مشتقات اندولون مستبدلة (substituted indolone derivatives) وتلك المركبات موصوفة يبحو خاص في البراءة الأوروبية mV VRE على WT مفيدة في علاج الأمراض القلبية والوعائية » وفي طلب 0 البراءة الأوروبية 998707 7-أ على أنما عوامل مفيدة في علاج مرض باركنسون (Parkinson's disease) : . وصف عام للاختراع Jul » في البراءة الأوروبية ١1474 - ب و طلب البراءة الأوروبية 9.0414 -أ .١ Hl ye خاص Ole طلب البراءة الأوروبية ١ 1 - YY.) تصف سلسلة من الخطوات الي تسمح بتحضير A PS ols كيب التالي وان (CH,) H ً حيث تكون R على سبيل المثال » عبارة عن هيدروجين او الكيل Cu « هي عبارة عن ١ الى Y 4 وتتضمن الخطوة النهائية إزاحة الهالوجين (halogen) كمجموعة مغادرة بواسطة أمين (amine) ٠ » وذلك من مركبات لها التركيب التالي لور (CH,) B (B) ° N H حيث تكون x فيها عبارة عن هالوجين . ATE
Y —_ _ الوصف التفصيلي يتيح هذا الاختراع تحسينا لتتابع التفاعل المج 2:54 م قٍِ طلب البراءة الأوروبي ٠٠١1١85 a - أ » كما يوفر في المقام الأول » عملية لتحضير مركب له التركيب التالي (0 . مكالم ) CH, ( (I) oo 0 N H | هو حيث تكون »« فيه عبارة عن ١ الى 3 وتكون كل مجموعة 8 عبارة عن هيدروجين أو JS «Chg وتتضمن مفاعلة مركب له التركيب a (CH.)_0SO.R* : 2 2 IL - N H تكون « فيه عبارة عن ١ الى 7 وتكون ل عبارة عن ألكيل «Cry أو فينيل (phenyl) أو فينيل مستبدلة (substituted phenyl) بأمين من الت ركيب HNRp ») حيث تكون R فيه كما هو ٠ موصوف في التركيب (0 » ويمكن أن يتكون ملحا له فيما بعد اختياريا . / ومن المناسب أن تكون إحدى المجموعات R عبارة عن هيدروجين وتكون الأخرى عبارة هيدروجين أو الكيل «Cig ويفضل أن تكون المجموعتان عبارة عن الكعيل >a + Cig خاص ؛ عبارة عن بروبيل (propyl) . ومن المناسب أن تكون « مساوية ١ الى ¥ ويفضل أن : تكون مساوية ؟ . ١١ من المناسب أن تكون R! عبارة عن الكيل Cia ¢ كالميثيل ) methyl والفينيل أو فينيل مستبدلة » مثل بارا - ميثيل فينيل ( (prmethylphenyl » ويفضل أن تكون RN عبارة عن بارا - ميثيل فينيل . A
و يجرى التفاعل بشكل مناسب » في مذييات متنوعة عند درجات حرارة مرتفعة »ويفضل في الماء » عند درجة حرارة تتراوح بين حوالي Cp a ٠و As ومركبات ذات التركيب (1) هي مركبات حديثة وتشكل بذاتها Libs أخحر من هذا الاختراع .
0 وقد وجد بشكل مدهش أن التفاعل الموصوف في هذا الاختراع يوفر الناتج المرغوب بعردودات أكبر بكثير مما كان يحُصل عليها باستخدام العمليات المعروفة Ls في ذلك الجال واليق وصفت في طلب البراءة الأوروبية 700914 - أ حيث تستبدل مجموعة المالوجين المغادرة بمجموعة أمين . وبشكل أكثر خصوصية » فقد وجد ؛ على سبيل Jul » أنه عند استخدام التفاعل في تحضير
٠ ْ المركب 4 - SY] ( ثنائي one بروبيل [Jal Gel - 301 - ثنائي هيدرو 2H- - اندول Y= = أون ملح الهيدر وكلوريد | ض -n- propylamino) ethyl] -1, 3-dihydro -2H- indol -2- one hydrochloride salt 01)-2] -4 -n=R¢Y - « » (( بروبيل ((mpropyl) » من المركب المطابق ([0 الذي تكون المجموعة المغادرة فيه عبارة عن بروم (bromine) ( وليست !080:18 ) ؛ يمكن الحصول على ١ مردودات تقدر بحوالي 60 7 بينما قد أمكن الحصول على مردودات تصل الى TAY من مركبات لها التركيب (ID) الى تتواجد فيها الأكسجين كمجموعة مغادرة . أن تلك الزيادة الجوهرية لم يكن بالإمكان توقعها من الاكتشاف الخاص بطلب البراءة © الأوروبية SRR SE - أ ) ولا من المعارف العامة السابقة في ذلك المجال الفي . ومما سبقت الإشارة أليه » OB الطريقة تعتبر مفيدة بوجه خاص في تحضير المركب 4-[؟- ٠ (ثنائي -«- بروبيل أمينو ) Y= [Jal ثنائي هيدرو - HY - إندول Y= أون ملح هيدرو كلوريد : [2-(di -n- propylamino) ethyl] -1, 3-dihydro -211- indol -2- one hydrochloride salt -4 INN) : روبينيرول ((ropinirole) ؛ وهو مركب مفيد في علاج مرض بارككسون (طلب البراءة الأوروبية -7 0 = 1954 - 1 ) . علاوة على ذلك فعندما تستخدم الطريقة Yo في تحضير مركبات هذا الاختراع ( وخصوصاً روبينيرول ) فإن العمليات المستخدمة في £Y
سا جم م تحضير المركبات (I) ؛ تتم عن طريق وسائط هامة تشكل بذاتها جانباً oT من هنذا الاختراع . وبنحو خاص فإن المركبات )[( يمكن تحضيرها عن طريق المسار التالي : 0 'ْ و (CH,) OCR (a) en (CL CHO 0 (III) 0( 0 i (CH,) (OCR 0 ا 3ج 2 (b) ar. (c) ٍِ 0 يبت —— N No, H = (IV) 7) : . حيث تكون 183 هي هالوجين مثل الكلور . (chlorine) * I ض (cH) oc? (CH,) OH o —> 0 _— N H H | (VI) (VII) )£( (IT) حبس A
2S 3 82000 © الزنك (ZnCl) وكلوريد ميثيلين (CHIC) من ٠١- م الى الصفر اغوي وْ IMS 3 CsHi1oNy « حرارة ore 7 ©. ¢ (A) اسيتيك (aq.
AcOH) Sb حرارة وتيوسلفات الصوديوم (Na3$205) » و IMS ¢ وماء » وكلوريد ميثيلين (و0ي3) وبيكربونات الصوديوم (NaHCOs) 6ه = 17م . © («) ميث وكسيد الصوديوم (NaOMe) ونيتريت الميثيل (MeNOy) وكحول ميثيلي (MeOH) عند الصفر المغوي » وكحول ميثيلي / ماء (MeOH/H,0) وحمض كلوريد الهيدروجين (010 . ©)كلوريد الحديديك (FeCly) وأسيتيل كلوريد (AcCl) وكلوريد الميثيلين (CH;CL) (0) فوسفيت الصوديوم الهيدروجينية (و11:00ه01 و١٠)/ باليديوم / كربون (000/0) وخحلات الإيثيل / ماء (BtOAC/H;0) . ٠ | (©) هيدر وكسيد الصوديوم (NaOH) » وكحول ميثيلي | ماء (MeOH/H,0) » وحرارة . (f) 218001 / بيريدين (Pyridine) . في المخطط السالف ذكر تكون RY و « كما سبق وصفها بالنسبة للصيغة (I) و بالإسكان أن تكون BR? عبارة عن Cry JST مثلا » وخاصة ميثيل أو فينيل أو فينيل مستبدلة . ومركبات البدء (©) معروفة أو يمكن تحضيرها بالطرق القياسية . على سبيل المثال al عد ١ | تحضير المركبات المفضلة والي لها التركيب Com (I) تكون « فيها مساوية 7 ¢ OB مادة البدء (C) الي تكون فيها « مساوية ؟ » أي الايز و كرومان («8:«ه::1ه680 المتوافر تجارياً . ْ في جانب آخر من هذا الاختراع تتوافر مركبات لها التراكيب (ID) و AV) و SOD HV) (vi) كما 535 في الجدول السابق . وبالإمكان تمثيل مركبات التركيبين (VD) (V) بالتركيب المدمج JU (VIA) :© 0 تل (CH.,) 2'n 23’ (VIA) Y. N. 0 H
Y — ام . َ حيث تكون n فيه مساوية ١ الى Y 6 وتكون R? عبارة عن الكيل Cig أو فينيل أو فينيسل مستبدلة » وتكون RY عبارة عن هيدروجين او هالوجين . وبالإمكان تمثيل مركبات التركيبين @D) و AV) بالتركيب المدمج AVA) التالي : 0 و١ (CH,) OCR (IVa) | ~~ NS Rr? © حيث تكون « فيه مساوية Y أو WS 182 HY سبق وصفهما في التركيب (VIA) وتكون RY | عبارة عن CHO أر CH=CHNO, . تقوم الأمثلة التالية بتوضيح الاختراع . درجات الحرارة قيست بالدرجات cA) المثال ٠ ١ : تحضير 4 - [7- (ثنائي on بروبيل أمينو ) إيثيل ] = JS - vo) هيدرو = HY - ٠ اندول -؟- أون هيدر وكلوريد . [2-(di -n- propylamino) ethyl] -1. 3-dihydro -2H- indol -2- one hydrochloride -4 i . تحضير © - فورميل فين إيثيل بترزوات ~~ formyl phenethyl benzoate -2 أضيف محلول من 0001 00 )11 جم » ١ر١ مكافيء ) في كلوريد ميثيلين )00 مل إل معلق من كلوريد الزنك TY) 7ر١ مكافيء) في كلوريد الينيلين (J Yo) مع 0 ٠ : التقليب عند م" ¢p 5 أضيف أيز و كرومان ٠٠ ( isochroman جم ¢ \ مكافيء ( ] الحرارة القصوى بعد الإضافة لا تتعدى VY م ] . Sadat تقليب المخلوط الناتج عند © م لمدة ساعة استهلك US الايز و كرومان بالكامل . تمصب bole التفاعل فوق الثلج Tro) جم ثم ck Al الطبقة العضوية وغسات بالماء ٠١» مل . ٠ وبعد ذلك أضيفت الطبقة العضوية الى هكسا ميثيلين رباعي أمين hexamethylenetetramine ّ (ه١٠ جم ء Y مكافيء ) في 744 YYO) IMS مل) ؛ ثم سخن مخلوط التفاعل للتخلص ل
- من كلوريد الميثيلين بالتقطير (حوالي 9 دقيقة ) . أضيفت ٠ 75 من حمض الخل المائي (75 مل ) ثم امور تسخين مخلوط التفاعل لكي يتم التخلص من 148 المتواجد بواسطة التقطير . بعد ذلك بُرّد مخلوط التفاعل ثم استُخلص بكلوريد الميثيلين ( 375 مل ) . غسلّت الطبقة العضوية بالماء Ye) مل) ؛ و 77 محلول مائي من بيكربونات الصوديوم .
. ) مل Yee ومرة أخرى (sodium bicarbonate) ٠ المحتوية على الناتج الخام أضيفت )00151608 chloride) أضيفت الى طبقة كلوريد الميثيلين ٠١١( مل) وماء 10) IMS (/الاجم) و (sodium metabisulphite) ميتابيسلفيت الصوديوم
ض مل) . سخن مخلوط التفاعل بعد ذلك لكي يتم التخلص من كلوريد الميشهيلين [ الحرارة القصوى بالإناء لا تتعدى cp #٠ والحرارة القصوى للتقطير لا تتعدى [oto » ثم برد إلى ٠ حي م حيث نتج راسب أبيض كثيف خلال تلك الفترة » ثم أضيف المثيلين YVo) مل) وجمع الراسب الأبيض عند المضخة ثم غسل بكلوريد ميثيلين بارد وطازج Vo) مل) . أضيف مركب الاضافة المعقد البيسلفيت (bisulphate) المبلل » على دفعات » الى dade / ١7 مائي من بيكربونات الصوديوم ٠٠٠١( مل ) عند Yo - 7١ م . ثم إستخلص الالدعيد . النقي (pure aldehyde) في كلوريد الميثيلين clas, ¢ (Jo YVo) الطبقة العضوية بعد ذلك ٠ بالماء (Jo 700 x Ty وبعد التجفيف ( كبريتات المغنيسيوم ,1/880 ) AE 3 ¢ ثم تركيز المحلول العضوي تحت التفريغ الى حرارة أساسية قدرها 60 م فترك زيت متحرك باهت TY) جم » 14 7) . وبالنسبة لأجراء هذا Jeli di على نطاق Ye كجم بإمكانات مصنعية إكتشضافية (pilot - plant facilities) . » تم الحصول على 7ر77 كجم ( عائد 6 (AV من ١ - فورميل فين Jbl ٠ بترزوات formyl phenethyl benzoate -2 . ب . تحضير ١ - )= بنزو يل أكسي إيثيل ) - بيتا - نيتروسترين benzoyloxyethyl) - B - nitrostyrene - 2-2 أضيف نيتروميثان nitromethane )1 راجم )درا مكافيء ( وميثو كسيد الصوديوم sodium methoxide في الميثانول AjAe نزو/نزو 7x ) methanol جم ١ر١ gs ¢
-و- الى ممحلول مقلب من ؟ - فورميل فين ايثيل 2-formylphenethyl benzoate yj ٠١( جم » ١ مكافيء ) في الممثانول (40 مل) المحتوي على كمية قليلة من 770 وزن / وزن ميث وكسيد الصوديوم في محلول ميثانول (هر؛ جم ) عند مدى حراري يتراوح بين - ٠١ م الى الصفر المغوي . : 0ه قلب مخلوط التفاعل بعد ذلك عند ٠ علمدة 8 دقيقة « قبل أن يضاف على مدى ٠١ دقائق إلى محلول من حمض الكلور المركز في الميثانول tafe) مل ) تحت التقليب السريع في مدى حرارة تقع بين ٠١- والصفر المغوي . امثير تقليب التفاعل الذي أحمد عند درحة الصفر المعوي لمدة ٠١ دقائق قبل أن يدفاً إل 7٠ م ثم أضيف اليه ببطء 60 مل من الماء على مدى 9٠ دقيقة . aan الراسب الأصفر الذي تكون عند المضخة وغسل dls مائي ٠ 0758000 مل ثم جفف عند 6 - .و م طوال الليل . حُصِل على مردودات من المركب قيد التحضير في مدى حوالي ZAA - Ao باستخدام هذه الطريقة وقد كان يحتوي على شوائب تقدر بحوالي ١ - 4 وزن / وزن . وبإعادة التبللور من . الأيزوبروبانول J+") isopropanol مذيب / جم من الناتج ؛ نسبة الاستخلاص تزيد عن Jat (ZA. على المركب المع النقي . ١ ج . تحضير 4- )= بنزو يل أكسي ايثيل) -7- كلورو N= ثنائي هعهدرو - HY - اندول -7- أون . benzoyloxyethyl)-3- chloro -1, 3-dihydro -2H- indol -2- one -'2(-4 © أضيف الى معلق » تحت التقليب » من كلوريد الحديديك ferric chloride )0&7 جسم ¢ 4 مكافيء ) في كلوريد الميثيلين Yor) مل) عند 6م" م » أضيف كلوريد acetyl Jz) chloride ٠ (لار 17 جم » 7 مكانيء) ¢ ثم محلول من الناتج من ( ب) YO) جم » ١ مكافيء ) في كلوريد الممثيلين (Jr V0) في مدى حراري يتراوح بين ه - ١٠م . تم إزاحة مصدر التبريد عندئذ حيث ارتفعت حرارة التفاعل الى YY م على مدى 0 دقيقة ثم بعد مرور 7١ دقيقة أخرى بلغت درجة حرارة التفاعل cp yy برد مخلوط التفاعل الى 5 م ثم أضيف PY) مل) يمعدل بحيث يسمح ببقاء CBA Yo من 5١م . وبعد إتمام إضافة الماء » سخن المخلوط المحمد الى 2١ م ثم فصلت الطبقسة
-1١.- | العضوية 3٠0 xy el ey مل) عند حرارة +7 م بالنسبة لكل مرة غسيل . رشْحَتٌ الطبقة العضوية ثم ركزت إلى حجم لا يتعدى Jo ٠٠١ فبداً خلال تلك الفترة ترسيب الناتج . أضيف بعد ذلك النفط الخفيف ٠٠١( (AST) مل) الى مخلوط كلوريد لميئيلين الساخن ثم برد الراسب الناتج الى 0 م لمدة 30 دقيقة . جمع الناتج عند المضخة ثم 6 غسل بكلوريد الميثيلين / نفط (80/60) (© : (Ja Yoo ثم جفف . بذلك تم الحصول على مركب قيد التحضير (١ر جم » 011 في شكل صلد أبيض نقي . د . تحضير 4- (7 - بتزو يل أكسي إيثيل) -301- ثنائي هيدرو = HY - اندول -؟- أون . benzoyloxyethyl) -1, 3-dihydro -2H- indol -2- one -'2(-4 قلب الناتج من ج EY) جم » ١ مكافيء ) مع ٠ باليديوم / كربون (00 وزن / وزن ٠ ماءء NY مكافيء باليديوم ) في خلات الإيثيل Te) مل) ثم سخن الى التكثيف . أضيف الى ذلك المخلوط محلول مائي من هيدرات هيبوفوسفيت الصوديوم sodium hypophosphite hydrate )£4 جم » 00 Y مكاي في ماء (Jo ٠٠١( على مدى .70 دقيقة. سخن مخلوط التفاعل لمدة vo دقيقه أخرى ؛ ثم رشح المخلوط الساخن خلال السيليت (Celite) وخفف بالماء الساحن ٠٠١( مل . CBA الطبقة BW الناتجة ثم ركز .٠ محلول خلات الإيثيل إلى حجم لا يتعدى You مل ثم برد إلى الصفر المغوي . Ch الناتج عند المضخة ثم جفف عند 10 م طوال الليل » فحّصل على المركب قيد التحضير ؛ TY جم » IAT على هيئة صلد أبيض . 0 ه . تحضير 4 - (1' = هيدر وكسي إيثيل) -70٠- ثنائي هيدرو - HY - اندول -؟- hydroxyethyl) -1, 3-dihydro -2H- indol -2- one | Lod -2) -4 ٠ قلب الناتج ثمن د )¥0, V+ جم مكافيء) وهيدر وكسيد صوديوم صلد )1,07 جم) في الماء )0 مل) والميثانول Yo) مل) ثم سخن المخلوط الى التكثيف لمدة ساعتين . بعد ذلك اع الميثانول بواسطة التقطير ثم برد مخلوط التفاعل . ثم ضبط pH للمخلوط الى لاثم fa الراسب الأبيض الكريمي عند all وغسل بالماء (Jo ١7١( ثم جفف عند 8٠0 درجحة مثويه طوال الليل ؛ Jat على المركب قيد التحضير ) 0,07 جم 6 784 .
١١ = - 0 و . تحضير 7- ST - YY) -؟- ثنائي هيدرو -4 - إندوليل) ايثيل تولوين سلفونات -ox0-2, 3- dihydro -4- indolyl) ethyl toluene sulphonate : '2( -2 أضيف محلول من بارا - تولوين سلفونيل كلوريد p-toluene sulphonyl chloride YT) جم » 4ر١ IS في كلوريد الميثيلين (0 مل) يمعدل يحتفظ بدرجة حرارة ٠ التفاعل اقل من ٠١ م ؛ الى محلول مقلب من الناتج من ه Yo) جم ؛ ٠١ مكافء ) في ض البيريدين (40 مل » ٠١ مكافيء) عند ٠١ mo م . تم الاستمرار في تقليب المخلوط بعد ذلك عند ه - ٠١ م لمدة ساعتين قبل أن يضاف إلى محلول مقلب يتضمن حمض الكلور (Je ١١( STU ! والماء ٠٠١( مل) وكلوريد الميثيلين (0 4 (Jo عند درجة حرارة تقل عن ٠٠ م انتزعٌت الطبقة العضوية واستخلصت الطبقة المائية بكلوريد الميثيلين on) مل) . tls ٠١ الخلاصات العضوية بالماء ٠٠١ xX) مل) ثم ٠ Cd إنتزع Odell a, JS” (Je Von) | عن طريق التقطير ثم خفف المحلول المتبقي ب 7454 من 148 ٠٠١ مل) . pela التقطير لكي يتم انتزاع كلوريد المينيلين تماماً . أضيف Al ( 50 مل) عندئذ ؛ ثم برد لمحلول الى الصفر المغوي . جمع الناتج عند اللضخة وغسل يمحلول مائي من 777 IMS (10مل) » hab على مركب قيد التحضير » VE جم » مردود 7951 على هيعة صلد Vo أبيض نقي . !ٍ ز . تحضير 4- Y] - ( ثنائي - 8 - بروبيل أمينو ) إيثيل ] = vO ثنائي هيدرو C= HY= اندول -7؟- أون هيدر وكلوريد . ْ (di -n- propylamino) ethyl] -1, 3-dihydro -2H- indol -2- one hydrochloride -2[-4 . خلط الماء tY oO) مل ) مع ثنائي -2 - بروبيل أمين VY ¢) di -n- propylamine مل) ثم مر Ye فيه النيتروجين بشكل كامل عند 40 م لمدة ٠١ دقائق . وبعد ذلك أضيف الناتج من (و) F(T") سخن المخلوط إلى 80 = 85 م » تحت جو من النيتروجين 172 لمدة ساعتين . وبعد هذا الوقت » سمح ide) المخلوط بالاتفصال ثم انتزعت الطبقة المائية ومن ثم استبدلت sls, طازج )0 YY مل) والذي سبق تمرير النيتروجين فيه لمدة ٠١ دقائق عند حرارة الغرفة . إنتزع الزائد من ثنائي- « - بروبيل أمين din-propylamine بواسطة التقطير الازوتي التفريغي vacuum azeotropic distillation ٠ قبل أن يبرد المخلوط ويحمض بإضافة حمض الكلور المر كز إل
YY) 0-١ مل) . استخلصت الطبقة المائية المحمضة مرتان بكلوريد الميثيلين ٠٠١( مل و (ror 5 استبعدت هاتان الخلاصتان . أضيف الى الطبقة المائية ٠ 75 من محلول هيدر وكسيد الصوديوم المائي لتحويلها إلى by قاعدي حيث pH يتراوح من VE = ١١ » وذلك قبل استخلاصها بكلوريد الميثيلين ٠٠١( #00 عل و ءه مل ) . lk العضوية مرتان بالماء ٠٠١ XV) مل) ثم خففت بالايزوبروبانول (Je YE) وحمضت باستخدام حمض كلوريد الهيدروجين الم ركز (در/١ مل) إنتزع كلوريد الميثيلين بعد ذلك بواسطة التقطير الجوي إلى درجة حرارة بخارية ا أقصاها Yo م . وعند التبريد تكون راسب أبيض نقي حيث برد إلى درجة الصفر $l قبل أن يجمع الراسب عند المضخة ويغسل بالايزوبروبانول isopropanol البساره . ٠ وبعد التجفيف ¢ فصل المركب قيد التحضير ( 77 جم) على هيئة صلد أبيض نقي بمردود ض ض 7 . Jul ؟ تحضير 4- [7- JU) -«- بروبيل أمينو ) voy = [Jad - ثنائي هيدرو = HY - اندول -7- أون هيدر وكلوريد من -١ (' - أكسو -7 - ثنائي هيدرو -4 - إندوليل ) Jo ٠ ميثان سلفونات و [2-(di -n- propylamino) ethyl] -1. 3-dihydro -2H- indol -2- one hydrochloride -4 oxo -2, 3- dihydro -4- indolyl) ethyl methanesulphonate - 2-2 2 أ تحضير ؟- )0 أكسو -3©7 = JU هيدرو -4 - إندوليل ) ايثيل ميثان سلفونات oxo -2, 3- dihydro -4- indolyl) ethyl methanesulphonate - '2 :2 ٠ أضيف ميثان سلفونيل كلوريد ٠ /ر١( methanesulphonyl chloride ١ر١ 35%( على دفعات قليلة إلى معلق من الناتج من ١ (ه) ( ٠١ جم ء ١ مكافيء ) في بيريدين (PT) عند درجة الصفر المغوي مع التأكد من عدم إرتفاع الحرارة فوق To م . اسثُور تقليب المخلوط بعدئذٍ عند الصفر المغوي لمدة ساعة واحدة . وقد أوضح التحليل بالفصل a رقيق الطبقة Te. أن التفاعل قد أستكمل . أحمد مخلوط التفاعل في 4ر7 جم Gm مسن vo حمض كلوريد الهيدروجين (Jo You) عند صفر الى اي cp ثم إستخلص بخلات الإيثيل A
٠٠١ x 1) مل) + وبعدئذ les الخلاصات المختلفة بالماء (؟ (Jo ٠٠١ x وجففت 9 رشح وركزت تحت التفريغ pads على مركب العنوان على هيئة صلد أبيض . وهذا قد أعيد تبلوره من 7954 IMS فحصلل على مردود منفصل قدره 8,0 جم 2 15 7. (ب) تحضير 4 - [7- ( ثنائي - 8 - بروبيل أمينو ) JW - YO = [J هيدرو HY= - إندول -؟- أون هيدرو كلوريد [2-(di -n- propylamino) ethyl] -1, 3-dihydro -2H- indol -2- one hydrochloride -4 قلب مشتق الميثان سلفونات methanesulphonate من )"( AY) جم ٠ £3 ( مع ١ ثنائي -n- بروبيل أمين YY, ¢) di -n- propylamine جم ٠١ مكافيء ) والماء ( (Je ٠١7١ عند 86 درجة مثويه لمدة ساعتين . وقد تبين من التحليل بالفصل اللوني السائل عالي الأداء OfHPLE ٠ التفاعل كان قد أستكمل . تم انتزاع ثنائي - «- بروبيل أمين الزائد بالتقطير الازوتي التفريغي » ثم برد المخلوط وأضيف القاعدي بعدئذ gly كلورو ميثان (© x 50 مل) dod y الخلاضات المختلفة بالماء XY) ٠ مل) . وبعد التجفيف والترشيح ركز المحلول العضوي تماما تحت التفريغ فخلفٌ زيتا ٠ قرمزيا . أذيب الزيت في أيزوبروبانول )0 (Jo Yo وبرد الى الصفر المغوي قبل أن يضاف إليه مض كلوريد المهيدروجين المركز . جمع الراسب الناتج بالترشيح ثم غسل بالايزوبروبانول البارد (Jo ٠١( وجفف فحصل على مركب قيد التحضير » ١زلا جم 6 77/5 . Jul ؟ ٠٠ تحضير 4- [3- (ثنائي -« - بروبيل أمينو ) =v = [Jad ثنائي HY =p ae - اندول = "- أون هيدر وكلوريد من 7-(؟' - أكسو -7© - ثنائي هيدرو - 4 - إندوليل ) J بنزين سلفونات [2-(di -n- propylamino) ethyl] -1, 3-dihydro -2H- indol -2- one hydrochloride _ from -4 oxo -2, 3- dihydro -4- indolyl) ethyl benzenesulphonate - '2(-2 ال
—- ¢ \ — (f) تحضير 7- ST) -307- ثنائي هيدرو -4- إندوليل ) J بنزين سلفونات oxo -2, 3- dihydro -4- indolyl) ethyl benzenesulphonate - '2(-2 أضيف بنزين سلفونيل كلوريد (دره جم » ١ر١ مكافيء ) إلى معلق من الناتج من١ (ه) )0 جم ١ مكافيء ) في بيريدين (Ja Ye) عند - 70 م ؛ مع التأكد من 6 بقاء الحرارة تحت Yam م استمر عندئذٍ في تسخين الخليط عند Fem م لمدة 0 ساعات . aad مخلوط التفاعل في Yot جرام a من حمض كلوريد الهيدروجين (* (Jo ١ عند ١ ١ . — ¢ إل و م م إستخلصت الطبقة الحمضية المائية لات الإيثيل ) Y ٠ ٠ وْ ١ ٠ مل 4 ' 2 الطبقتان العضويتان المتحدان » بالماء ١( ك٠ مل) ثم جففتا ورضّحتا وركزتا تست التفريغ fated على صلد بي فاتح ( بيج) . هذا وقد أعيد تبلوره من Jad IMS على CST ye قيد التحضير » ار جم؛ 4 . )0( تحضير 4- [7- JU) -«- بروبيل أمينو ) إيثيل] -3٠- ثنائي هيبدرو-؟11 - اندول -7- أون هيدر وكلوريد [2-(di -n- propylamino) ethyl] -1, 3-dihydro -2H- indol -2- one hydrochloride -4 قلب مشتق cpl سلفونيل كلوريد من )( )0 جم » ١ مكافيء ) مع ثنائي -8- بروبيل \o أمين )1 ١ جم 6 ٠.٠ \ مكاتيء وماء ) ١ مل aul ¢ A «Le ساعتين ونصف . انترع } ثنائي - 11 - بروبيل. أمين الزائد بواسطة التقطير الآزون التفريغي . aol هيدرو كسيد ٍ الصوديوم الصلب بعدئذ إلى الطبقة المائية المتبقية إل أن وصل pH إلى ١ 5 امستخلصت / بثنائي كلوروميثان les . ) 9٠ XY) الخلاصتان بعد مزجها بالماء (؟ CO ٠٠١ x ثم جففتا وركزتا تحت التفريغ فتركتا زيتا قرمزيا . ٠ أذيب الزيت في أيزوبروبانول ٠٠١( مل) ثم برد المحلول الى درجة الصفر اللهوي قبل أن يضاف له حمض كلوريد الهيدروجين ( * مل ) . عندئذٍ تم انتزاع أيزوبروبانول )£ مل) بواسطة التقطير الجوي ومن م برد الخليط إلى do yd الصفر المعغوي ليعطي ly ناعم . جمع الناتج المرغوب عن طريق الترشيح وغسل بالايزوبروبانول البارد (Je ٠١( وجفف فحصل على الناتج allel) (ار ا جم (ANY &y
Claims (1)
- سا اج \ — : عناصر الحماية ١ ١ - عملية لتحضير مركب له التركيب () (CH,) NR, Y I (I) 0 N H © حيث تكون « عبارة عن ١ إلى ؟ وتكون كل مجموعة 8 عبارة عن هيدروجين hydrogen ؛ أو JSUT من (Craalkyl) » وتتضمن العملية مفاعلة مركب له التركيب ]1 . : (cH,) 30 : ب N 0 H : 1 حيث تكون RN عبارة عن الكيل of » (Craalkyl) Cig فينيل of phenyl فينيل مستبدلة ل substituted phenyl وتكون « عبارة عن ١ إلى ١ )مع أمين amine HNR, تكون فيه R A كما سبق وصفها بالنسبة للصيغة «cD وتكوين ملح day اختيارياً . ١ ؟- عملية وفقا للعنصر ١ وتكون R فيها عبارة عن بارا - ميثيل فينيل .p-methylphenyl ١ ؟ - عملية وفقا للعنصر ؟ تكون فيها كلا المجموعتين R عبارة عن ألكيل بن (Craalkyl) Y وتكون « عبارة عن ؟ .: يكون فيها المركب ذو التركيب )( المحضر هو ١ عملية وفقا للعنصر - 4 ١ -إندول -؟- أون HY 4-[7-(شائي -« - بروبيل أمينو) إيشيل]-٠» 7- ثنائي هيدرو- x 4-[2-(di-n- propylamino) ethyl] -1, 3-dihydro -2H- indol -2- one hydrochloride هيدرو كلوريد . (INN : ropinirole روبينيرول ( ¢ : يكون فيها المر كب 43 التر كيب 0 المحضر هو Y عملية وفقا للعنصر - 0 \ -إندول -؟- أون HY هيدرو- JU =v =[ J) بروبيل أمينو) -m- 7-زثائي [1-4 0" 4-[2-(di-n- propylamino) ethyl] -1, 3-dihydro -2H- indol -2- one hydrochloride هيدر و كلوريد ّ . ) INN : ropinirole روبينيرول ) ¢ ١ | + - مركب له التركيب (0 : رمدم (CH,) . No | ص H. حيث تكون « فيه عبارة عن ١ إلى 3 وتكون RN عبارة عن ألكيل Cra (زوللة م©) » أر | ¢ فينيل phenyl أو بارا - ميثيل فينيل p-methyl phenyl :. ٠ ١ - مركب له التر كيب DVD : (CH) قم : (VII) 0 ْ H : Cardi تكون « فيه عبارة عن EY A- ١9 - ١ 8 - مركب له التركيب (VIA) ض 0 (cH ll, ? 2 ) nOCR 3ج Co ‘ (Via) N : ِْ H i أو » (Craalkyl) Cry وتكون 182 عبارة عن ألكيل YY إلى ١ تكون « فيه عبارة عن Eom ¥ ؛ وتكون ل عبارة عن هيدروجحين substituted phenyl أو فينيل مستبدلة phenyl فينيل ¢ . halogen أو هالوجين hydrogen ° ١ | 4- مركب له التركيب PVA) © 02 © تلا (CHy) py (IVA) r4 | ١ ٠ حيث تكون « فيه عبارة عن ؟ أو 3 وتكون 82 عبارة عن ألكيل Craalky) Crag » أر ¢ فينيل phenyl أو بارا - ميثيل فينيل p-methyl phenyl ¢ وتكون R* عبارة عن CHO أو ©.CH=CHNO, © X ¢
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909008605A GB9008605D0 (en) | 1990-04-17 | 1990-04-17 | Process |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA91110352B1 true SA91110352B1 (ar) | 2001-11-12 |
Family
ID=10674534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA91110352A SA91110352B1 (ar) | 1990-04-17 | 1991-05-13 | عملية محسنة لتحضير مشتقات اندولون مستبدلة |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5336781A (ar) |
| EP (1) | EP0526529B1 (ar) |
| JP (2) | JP2788548B2 (ar) |
| KR (1) | KR0180215B1 (ar) |
| CN (1) | CN1027892C (ar) |
| AP (1) | AP184A (ar) |
| AT (1) | ATE144251T1 (ar) |
| AU (2) | AU640006B2 (ar) |
| CA (1) | CA2080221C (ar) |
| CY (1) | CY1981A (ar) |
| DE (1) | DE69122753T2 (ar) |
| DK (1) | DK0526529T3 (ar) |
| ES (1) | ES2094812T3 (ar) |
| FI (1) | FI101148B (ar) |
| GB (1) | GB9008605D0 (ar) |
| GR (1) | GR3022261T3 (ar) |
| HK (1) | HK3097A (ar) |
| HU (1) | HU214822B (ar) |
| IE (1) | IE911262A1 (ar) |
| IL (7) | IL97867A (ar) |
| MA (1) | MA22133A1 (ar) |
| MY (1) | MY109628A (ar) |
| NO (2) | NO178396C (ar) |
| NZ (1) | NZ237819A (ar) |
| PL (1) | PL166736B1 (ar) |
| PT (1) | PT97375B (ar) |
| SA (1) | SA91110352B1 (ar) |
| WO (1) | WO1991016306A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA912782B (ar) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9008605D0 (en) * | 1990-04-17 | 1990-06-13 | Smith Kline French Lab | Process |
| JP2848958B2 (ja) * | 1990-09-28 | 1999-01-20 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 水溶性カンプトテシン類似体、方法および手段 |
| GB9300309D0 (en) * | 1993-01-08 | 1993-03-03 | Smithkline Beecham Plc | Process |
| US6218421B1 (en) * | 1999-07-01 | 2001-04-17 | Smithkline Beecham P.L.C. | Method of promoting smoking cessation |
| AR030557A1 (es) | 2000-04-14 | 2003-08-27 | Jagotec Ag | Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento |
| WO2005074387A2 (en) * | 2003-12-30 | 2005-08-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel crystal forms of 4-[2-di-n-propylamino)ethyl]-2 (3h)- indolone hydrochloride |
| US7378439B2 (en) * | 2004-01-20 | 2008-05-27 | Usv, Ltd. | Process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride |
| WO2005105741A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-11-10 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Substantially pure 4-[2-(di-n-propylamino)ethyl]-2(3h)-indolone hydrochloride |
| WO2005080333A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Process for purification of ropinirole |
| US20070254941A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Subtantially pure ropinirole hydrochloride, polymorphic form of ropinirole and process for their preparation |
| CN103130704B (zh) * | 2013-03-11 | 2019-03-22 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种制备4-(2-羟乙基)-1，3-二氢-2h-吲哚-2-酮的新方法 |
| CN103145604A (zh) * | 2013-03-19 | 2013-06-12 | 上海奥博生物医药技术有限公司 | 一种制备罗匹尼罗关键中间体的方法 |
| CN105418482A (zh) * | 2015-11-23 | 2016-03-23 | 东南大学 | 一种改进的盐酸罗匹尼罗的制备方法 |
| CN108440376B (zh) * | 2018-05-08 | 2020-06-05 | 中国科学院成都生物研究所 | 一种盐酸罗匹尼罗的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1154976A (en) * | 1967-02-21 | 1969-06-11 | Pfizer Ltd | N-Phenyl Indoline Derivatives |
| JPS53101333A (en) * | 1977-02-14 | 1978-09-04 | Sagami Chem Res Center | 3-acyloxymethyl-3,4:5,6-diepoxycyclohexane-1,2-diol and |
| IT1171624B (it) * | 1980-11-12 | 1987-06-10 | Thomae Gmbh Dr K | Indolinoni dotati di proprieta' farmaceutiche e procedimento per la loro produzione |
| US4588790A (en) * | 1982-03-24 | 1986-05-13 | Union Carbide Corporation | Method for fluidized bed polymerization |
| US4452808A (en) * | 1982-12-07 | 1984-06-05 | Smithkline Beckman Corporation | 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones |
| US4593033A (en) * | 1985-04-24 | 1986-06-03 | Merck & Co., Inc. | Substituted indeno[2,1-c] pyridines useful as calcium channel blockers |
| GB8712073D0 (en) * | 1987-05-21 | 1987-06-24 | Smith Kline French Lab | Medicament |
| GB8714371D0 (en) * | 1987-06-19 | 1987-07-22 | Smith Kline French Lab | Process |
| FR2635104B1 (fr) * | 1988-08-03 | 1992-04-30 | Synthelabo | Derives d'indolone, leur preparation et leur application en therapeutique |
| GB9008605D0 (en) * | 1990-04-17 | 1990-06-13 | Smith Kline French Lab | Process |
-
1990
- 1990-04-17 GB GB909008605A patent/GB9008605D0/en active Pending
-
1991
- 1991-04-09 MY MYPI91000591A patent/MY109628A/en unknown
- 1991-04-15 HU HU9203261A patent/HU214822B/hu unknown
- 1991-04-15 MA MA22402A patent/MA22133A1/fr unknown
- 1991-04-15 EP EP91908508A patent/EP0526529B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-15 US US07/934,492 patent/US5336781A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-15 AU AU76562/91A patent/AU640006B2/en not_active Expired
- 1991-04-15 AT AT91908508T patent/ATE144251T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 DK DK91908508.4T patent/DK0526529T3/da active
- 1991-04-15 DE DE69122753T patent/DE69122753T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-15 PL PL91296387A patent/PL166736B1/pl unknown
- 1991-04-15 ES ES91908508T patent/ES2094812T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-15 ZA ZA912782A patent/ZA912782B/xx unknown
- 1991-04-15 KR KR1019920702578A patent/KR0180215B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-04-15 CA CA002080221A patent/CA2080221C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-15 NZ NZ237819A patent/NZ237819A/xx unknown
- 1991-04-15 JP JP3507509A patent/JP2788548B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-15 WO PCT/GB1991/000587 patent/WO1991016306A1/en active IP Right Grant
- 1991-04-16 CN CN91102564A patent/CN1027892C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-16 IE IE126291A patent/IE911262A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-16 IL IL9786791A patent/IL97867A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-16 AP APAP/P/1991/000251A patent/AP184A/en active
- 1991-04-16 IL IL11102991A patent/IL111029A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-16 PT PT97375A patent/PT97375B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-04-16 IL IL11102891A patent/IL111028A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-04-16 IL IL11103091A patent/IL111030A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-13 SA SA91110352A patent/SA91110352B1/ar unknown
-
1992
- 1992-10-15 FI FI924674A patent/FI101148B/fi active
- 1992-10-16 NO NO924028A patent/NO178396C/no not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-04-01 AU AU35669/93A patent/AU646771B2/en not_active Expired
-
1994
- 1994-09-22 IL IL11103094A patent/IL111030A0/xx unknown
- 1994-09-22 IL IL11102894A patent/IL111028A0/xx unknown
- 1994-09-22 IL IL11102994A patent/IL111029A0/xx unknown
-
1997
- 1997-01-02 HK HK3097A patent/HK3097A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-09 GR GR970400030T patent/GR3022261T3/el unknown
- 1997-09-05 CY CY198197A patent/CY1981A/xx unknown
-
1998
- 1998-02-19 JP JP10037427A patent/JP3044013B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-06-18 NO NO1999012C patent/NO1999012I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2799271B2 (ja) | 置換マレイミド類の製造方法 | |
| SU730305A3 (ru) | Способ получени фурановых соединений | |
| SA91110352B1 (ar) | عملية محسنة لتحضير مشتقات اندولون مستبدلة | |
| FI100242B (fi) | Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo£1,2-a|pyrats iinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US3514462A (en) | 1 and 2 ethoxy 3,4,5,10 - tetrahydroazepino(3,4-b) and (2,3-b)indoles and corresponding amino derivatives thereof | |
| SI9300390A (en) | Pyrolo :3,2-b: carbazones, 1h benzofuro :3,2-f: indoles and 1h-:1: benzothieno :2,3-f: indoles and their use as anti-tumour agents | |
| SU930902A1 (ru) | Производные тиено [3,2=в] индола | |
| HUT50477A (en) | Process for producing tricyclic condensed pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CA1302420C (en) | Indene derivatives and methods | |
| Sharma et al. | A facile synthesis of N-phenyl-6-hydroxy-3-bromo-4-arylazo quinolin-2-ones under phase transfer catalytic conditions and studies on their antimicrobial activities | |
| Puodziunaite et al. | Bromination of aromatic ring of tetrahydro-1, 5-benzodiazepin-2-ones | |
| GB2055825A (en) | Process for producing 7-alkoxycarbonyl-6,8-dimethyl-4-hydroxymethyl-1-phthalazone | |
| Bátori et al. | Synthesis and regiospecificity in methylation of pyrido [1, 2‐a] pyrazinium‐1‐and 3‐olates and pyrido [1, 2‐b] pyridazinium‐2‐and 4‐olates | |
| SU1246895A3 (ru) | Способ получени производных /1,2,4/ триазол/4,3-а/хиноксалин-4-амина или их солей | |
| JPH02178285A (ja) | イミダゾキノキサリンの化学的製造方法および該方法に使用する中間体 | |
| US4988822A (en) | Intermediates for preparing 5-aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo(1,2-A)pyrrole-1,1-dicarboxylates | |
| US4182880A (en) | 1,8-Naphthyridine compounds and process for preparing the same | |
| MacMillan et al. | Further investigations of the interaction of trimethylsilyl azide with substituted maleic anhydrides. Synthesis of 4‐and 5‐aryl substituted 1, 3‐(3H) oxazine‐2, 6‐diones | |
| Bátori et al. | Selective dimerizations of substituted N-aminopyridinium salts and their benzologs | |
| Manna et al. | Synthesis of the alkaloid nauclefidin | |
| JPS63284177A (ja) | ホルミルピロロピロ−ル類およびその製造方法 | |
| Rádl et al. | Synthesis and antibacterial activity of some 1-(2-propynyl) and 1-propadienyl derivatives of 1, 4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acids and similar heterocycles | |
| US4188325A (en) | Isatin process and products | |
| US4186132A (en) | Isatin products | |
| Waalwijk et al. | Indazole studies. 3. The bromination of 2-phenyl-2H-indazole. Formation and structure determination of mono-, di-, and tribromo-2-phenyl-2H-indazoles |