FI100242B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo£1,2-a|pyrats iinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo£1,2-a|pyrats iinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI100242B
FI100242B FI923073A FI923073A FI100242B FI 100242 B FI100242 B FI 100242B FI 923073 A FI923073 A FI 923073A FI 923073 A FI923073 A FI 923073A FI 100242 B FI100242 B FI 100242B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
substituted
phenyl
compound
solution
Prior art date
Application number
FI923073A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI923073A (fi
FI923073A0 (fi
Inventor
Stephan Roever
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of FI923073A0 publication Critical patent/FI923073A0/fi
Publication of FI923073A publication Critical patent/FI923073A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI100242B publication Critical patent/FI100242B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/60—Naphtho [b] pyrroles; Hydrogenated naphtho [b] pyrroles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

100242
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo-[1,2-a]pyratsiinijohdannaisten valmistamiseksi
Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten pyrrolo-5 [1,2-a]pyratsiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistusta,
Ri Οζ, jossa kaavassa toinen symboleista R1 ja R2 on fenyy-15 li tai substituoitu fenyyli ja toinen on vety, alempi al-kyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli, jolloin substituoitu fenyyli on mono- tai disubstituoitu halogeenilla, mahdollisesti substituoidulla alemmalla alkoksilla, alemmalla alkyylillä, C3.6-sykloalkyylillä, C4_6-sykloalkenyylil-20 lä, hydroksia, trifluorimetyyliä, trifluorimetaanisulfo- . . nyylioksilla, fenyyli-alempi-alkoksilla, C3_6-sykloalkyyli- • « • * oksilla tai mahdollisesti substituoidulla bentsyylioksi- ; '’ karbonyylioksilla, tai substituoitu fenyyli on substituoi- ·. tu alemmalla alkyleenidioksilla, kuten metyleenidioksilla, : '.· 25 tai bisykloalkyylioksilla, kuten 2-eksonorbonyylioksilla; V*: R3 on vety tai alempi alkyyli; R4 on vety, tai R3 ja R4 tar- : koittavat yhdessä C/N-sidosta; ja R5 on vety tai alempi alkyyli.
^ On yllättäen havaittu, että vähäisen myrkyllisyyden 30 omaavilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on mielenkiin- • · · toisia ja terapeuttisesti arvokkaita farmakodynaamisia • · : ** ominaisuuksia. Eläinkokeissa on voitu osoittaa, että kaa- van I mukaisilla yhdisteillä sekä niiden farmaseuttisesti ·. hyväksyttävillä happoadditiosuoloilla on monoamino-oksi- «11 : 35 daasia (MAO) estäviä ominaisuuksia.
2 100242
Yhdisteitä, joissa on samanlainen rakenteellinen perusrunko (pyrrolo[l,2-a]pyratsiini) kuin nyt kuvatuissa yhdisteissä, tunnetaan mm. julkaisuista Synthesis (1981), (6), s. 481-483; Khim. Pharm. Zh. (1988), 22 (10), s.
5 1193-1197; Khim. Pharm. Zh. (1987), 21 (9), s. 1054-1059; US 4 188 389; ja SU 237 153. Nyt kuvatut yhdisteet eroavat tunnetuista yhdisteistä siinä, että uusissa yhdisteissä on kaksi pyrrolirenkaaseen liittynyttä substituenttia (R1 ja R2), joista ainakin toinen on fenyyli tai substituoitu fe-10 nyyli. Uusilla yhdisteillä on tunnettuihin yhdisteisiin verrattuna erittäin hyvä MAO:ta estävä vaikutus ja vähäinen myrkyllisyys.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ovat käyttökelpoi-15 siä hoidettaessa tai ennaltaehkäistäessä sairauksia tai parannettaessa terveyttä, erityisesti torjuttaessa tai ennaltaehkäistäessä depressiosairauksia, käsityskykyä koskevia sairauksia ja hermoston rappeutumissairauksia, kuten Parkinsonin tautia ja Alzheimerin tautia.
20 Kaavan I mukaisen yhdisteryhmän määrittelyssä termi "alempi" tarkoittaa jäännöksiä ja yhdisteitä, joissa on t korkeintaan 12 hiiliatomia, edullisesti korkeintaan 8 hii- .··*. liatomia. Termi "alkyyli" tarkoittaa suoraketjuisia tai ''m’' haaroittuneita tyydyttyneitä hiilivety jäännöksiä, kuten • · 25 esimerkiksi metyyliä, etyyliä, propyyliä, butyyliä, iso-propyyliä tai t-butyyliä. Ilmaisu "mahdollisesti substi- • · · *·* * tuoitu alkoksi" tarkoittaa happiatomin kautta sitoutuneita alkyyliryhmiä, kuten esimerkiksi metoksia, etoksia, pro- • i : '·· poksia, butoksia, oktoksia, isopropoksia tai tert-butok- «·· V · 30 siä, jotka voivat olla puolestaan substitoitu hydroksilla tai typpiatomin kautta sitoutuneella viisi- tai kuusijäse- « · t nisellä tyydyttyneellä heterosyklisellä renkaalla, joka voi sisältää renkaan jäsenenä happiatomin tai on substi-tuoitu oksoryhmällä. Termi "sykloalkyyli" tarkoittaa syk- • * •/•j 35 lisiä tyydyttyneitä hiilivetyjä, kuten esimerkiksi syk- lopropyyliä tai sykloheksyyliä. Termi "sykloalkenyyli" 3 100242 tarkoittaa syklisiä tyydyttymättömiä hiilivetyjä, kuten esimerkiksi sykloheksenyyliä. Termi "sykloalkyylioksi" tarkoittaa happiatomin kautta sitoutuneita syklisiä tyydyttyneitä hiilivetyjä, kuten esimerkiksi syklopentyyliok-5 siä tai sykloheksyylioksia. Termi "mahdollisesti substi-tuoitu bentsyylioksikarbonyylioksi" tarkoittaa bentsyyli-oksikarbonyylioksia, joka voi olla substituoitu mahdollisesti fenyylirenkaaseen liittyen, kuten esimerkiksi 4-nit-robentsyylioksikarbonyylioksi. Termi "halogeeni" tarkoitit) taa muotoja F, Cl ja Br.
Termi "farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddi-tiosuolat" käsittää suolat, jotka on muodostettu epäorgaanisten ja orgaanisten happojen, kuten suolahapon, bro-mivetyhapon, typpihapon, rikkihapon, fosforihapon, sit-15 ruunahapon, muurahaishapon, fumaarihapon, maleiinihapon, etikkahapon, meripihkahapon, viinihapon, metaanisulfoniha-pon, p-toluolisulfonihapon ja vastaavien kanssa. Jokainen ammattimies osaa ilman muuta valmistaa tällaisia suoloja tekniikan tason ja suolaksi muutettavan yhdisteen luonteen 20 huomioon ottaen.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdis- ♦ teet, joissa R1 tarkoittaa vetyä ja R2 tarkoittaa fenyyliä . tai substituoitua fenyyliä.
Aivan erityisen edullinen yhdiste on: *. 25 3,4-dihydro-l-metyyli-6-[p-(2-eksonorbornyyliok- • ·· !./ si)fenyyli]pyrrolo[1,2-a]pyratsiini; ♦ ♦ · * Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa m · : ** siten, että « ·« ·.· * 30 a) yhdiste, jonka kaava on « ·· « « • · · ***** R1 ·;. >i r· ui) rj^n^ Lo • *·: 35 li • * ° 4 100242 jossa R1, R2 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, edellyttäen, että R1 tai R2 ei tarkoita hydroksilla, tri-fluorimetaanisulfonyylioksilla tai C4_6-sykloalkenyylillä substituoitua ryhmää, syklisoidaan, tai 5 b) yhdiste, jonka kaava on Y\ dll) 10 Is^NHR5' jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R31 on vety tai alempi alkyyli, edellyttäen, että R1 tai R2 ei tarkoita ryhmää, joka on substituoitu trifluorimetaanisul-15 fonyylioksilla tai C4_6-sykloalkenyylillä, saatetaan reagoimaan aldehydin kanssa, jonka kaava on R5-CHO (IV) 20 jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai c) yhdiste, jonka kaava on I - Vv • · · * • · o • ·« • · · • · · jossa R1, R2 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, • · ; *·· saatetaan reagoimaan 1,2-etaanidiamiinin kanssa, tai • · · *· 30 d) yhdiste, jonka kaava on
RV RV
Ϊ
Ia X’ (VI) 5 100242 joissa R1, R2 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R32 on alempi alkyyli ja X on halogeeni, pelkistetään tai e) kaavan I mukaiselle, alkoksilla substituoidulle 5 yhdisteelle suoritetaan eetteripilkkominen, tai f) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 tarkoittavat fenolisella hydroksilla substituoitua ryhmää, muutetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 ja/tai R2 tarkoittavat mahdollisesti substituoi- 10 dulla alkoksilla, fenyylialkyylioksilla, C3_6-sykloalkyyli- oksilla tai bisykloalkyylioksilla substituoitua ryhmää, tai g) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 tarkoittavat fenolisella hydroksilla substituoitua ryhmää, 15 muutetaan vastaavaksi trifluorimetaanisulfonyylioksilla substituoiduksi yhdisteeksi, tai h) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 tarkoittavat trifluorimetaanisulfonyylioksilla substituoitua ryhmää, muutetaan vastaavaksi alemmalla alkyylillä, 20 syklopropyylillä tai C4_6-sykloalkenyylillä substituoiduksi . ' . yhdisteeksi, tai i) mahdollisesti substituoidulla bentsyylioksikar- • .'’ι bonyylioksilla substituoitu kaavan I mukainen yhdiste, I · pilkotaan tai • · ,·. : 25 j) C4_6-sykloalkenyylillä substituoitu kaavan I mu- • ·· I..* kainen yhdiste, hydrataan, ja • · · * k) haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuo- : *** läksi.
• · · V * 30 Menetelmävaihtoehdon a) mukaisesti voidaan valmis- j*.#t taa yhdisteitä, joilla on kaava I, jossa radikaaleilla R1, ,···. R2 ja R5 on edellä annettu merkitys, edellyttäen, että R1 • tai R2 eivät tarkoita hydroksilla, trifluorimetaanisulfo- • nyylioksilla tai C4.6-sykloalkenyylillä substituoitua ryhmää 35 ja R3 ja R4 yhdessä tarkoittavat ylimääräistä C/N-sidosta. Tämä syklisaatio toteutetaan edullisesti käsittelemällä 6 100242 rengasrakenteiseksi saatettava yhdiste epäorgaanisilla happoklorideilla tai hapoilla, esimerkiksi fosforioksi-kloridilla. Reaktiolämpötila on edullisesti huoneenlämpö-tilasta reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilaan, jol-5 loin edullisesti työskennellään palautusjäähdytyslämpöti-lassa.
Menetelmävaihtoehdon b) mukaisesti voidaan valmistaa yhdisteitä, joilla on kaava I, jossa radikaaleilla R1, R2 ja R5 on edellä annettu merkitys, R3 tarkoittaa vetyä tai 10 alempaa alkyyliä ja R4 tarkoittaa vetyä, edellyttäen, että R1 tai R2 tai R1 ja R2 yhdessä eivät esitä ryhmää, joka on substituoitu trifluorimetaanisulfonyylioksilla tai C4_6-syk-loalkenyylillä. Reaktio tapahtuu edullisesti alemmassa alkoholissa, kuten esimerkiksi etanolissa, ja reaktio to-15 teutetaan tarkoituksenmukaisesti korkeassa lämpötilassa, edullisesti reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa.
Menetelmävaihtoehdon c) mukaisesti voidaan valmistaa yhdisteitä, joilla on kaava I, jossa radikaaleilla R1, R2 ja R5 on edellä annettu merkitys ja R3 ja R4 yhdessä tar-20 koittavat ylimääräistä C/N-sidosta. Tämä reaktio toteute-, 1 taan tarkoituksenmukaisesti korkeassa lämpötilassa, edul- :'.if lisesti reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilassa. Tar- koituksenmukaisesti liuottimena ja reagenssina toimii sa-
» I
t·.·, manaikaisesti 1,2-etaanidiamiinin ja veden seos, jolloin *. *. 25 niiden välinen suhde on suunnilleen 10 : 1.
t t · • · · *..* Menetelmävaihtoehdon d) mukaisesti voidaan valmis- • · ♦ *** * taa yhdisteitä, joilla on kaava I, jossa radikaaleilla R1, R2 ja R5 on edellä annettu merkitys ja R3 tarkoittaa vetyä • · j *·* tai alempaa alkyyliä ja R4 tarkoittaa vetyä. Pelkistämiseen « ·· ·.· · 30 käytetään edullisesti natriumboorihydridiä ja liuottimena ♦ :·. alempaa alkoholia, kuten metanolia tai etanolia tai alem- • · · *·.·. man alkoholin ja veden seosta, esimerkiksi metanolin ja » » veden seosta. Reaktio toteutetaan lämpötila-alueella, joka on huoneenlämpötilasta reaktioseoksen palautusjäähdytys-35 lämpötilaan, jolloin huoneenlämpötila on edullinen.
Menetelmävaihtoehdon e) mukaisesti voidaan valmistaa yhdisteitä, joilla on kaava I, jossa R1 ja/tai R2 esit- 7 100242 tävät hydroksilla substituoitua ryhmää ja radikaaleilla R3, R4 ja R5 on edellä annettu merkitys. Tämä reaktio toteutetaan esimerkiksi bromivetyhappokäsittelyn avulla. Reaktio-lämpötila on edullisesti lämpötila-alueella, joka on huo-5 neenlämpötilasta reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpöti- laan, jolloin edullisesti työskennellään huoneenlämpötilassa.
Menetelmävaihtoehdon f) mukaisesti voidaan valmistaa yhdisteitä, joilla on kaava I, jossa R1 ja/tai R2 esit-10 tävät mahdollisesti substituoidulla alkoksilla, fenyylial- kyylioksilla, C3.6-sykloalkyylioksilla tai bisykloalkyyliok-silla substituoitua ryhmää ja radikaaleilla R3, R4 ja R5 on edellä annettu merkitys. Toivottu reaktio voidaan toteuttaa siten, että käsitellään yhdiste, jolla on kaava I, 15 jossa R1 ja/tai R2 esittävät fenolisella hydroksilla substituoitua ryhmää, emäksellä, kuten esimerkiksi natrium-hydroksidilla, alkylointiaineen läsnäollessa. Alkylointi-aineena tulevat kysymykseen esimerkiksi metyylijodidi, bentsyylibromidi, bromisyklopentaani, bisyklo[2.2.1]hep-20 taanibromidi, 3-hydroksi-l-butyylitoluolisulfonaatti tai .vastaava. Sopivia liuottimia ovat esimerkiksi metyleeni-kloridi, dime tyyli f ormamidi ja vastaavat. Reaktio toteute-taan edullisesti lämpötila-alueella, joka on huoneenlämpö-tilasta reaktioseoksen palautusjäähdytyslämpötilaan, jol- .·. ; 25 loin palautusjäähdytyslämpötila on edullinen. Vaihtoehto!- • ·· !..* sesti alkyloiminen voidaan toteuttaa myös trifenyylifos- • · * * fiinin ja atsodikarboksyylihappoesterin, kuten esimerkiksi atsodikarboksyylihappodietyyliesterin, läsnäollessa käyt- • · : ’* täen alkoholia alkylointiaineena inertissä liuottimessa, ·« · • · · V * 30 kuten tetrahydrofuraanissa, lämpötilassa, joka on -20 °C:n ·*·.. ja liuottimen kiehumispisteen välillä. Edelleen alkyloimi- ,·**. nen voidaan toteuttaa myös tyydyttymättömän yhdisteen, kuten isobutyleenin, avulla inertissä liuottimessa, kuten metyleenikloridissa hapon, kuten trifluorimetaanisulfoni-\ 35 hapon, läsnäollessa. Reaktiolämpötila on edullisesti -78 - -5 °C.
8 100242
Menetelmävaihtoehdon g) mukaisesti voidaan valmistaa yhdisteitä, joilla on kaava I, jossa R1 ja/tai R2 esittävät trifluorimetaanisulfonyylioksilla substituoitua ryhmää ja radikaaleilla R3, R4 ja R5 on edellä annettu merki-5 tys. Toivottu reaktio voidaan toteuttaa siten, että saatetaan reagoimaan yhdiste, jolla on kaava I, jossa R1 tai R2 tarkoittaa fenolisella hydroksilla substituoitua ryhmää, reaktiivisen trifluorimetaanisulfonihappojohdannaisen kanssa. Edullisesti tuotetaan inertissä liuottimessa, kulo ten esimerkiksi dimetyyliasetamidissa, vahvan emäksen, kuten esimerkiksi natriumhydridin, avulla fenolaatti ja se saatetaan reagoimaan N-fenyyli-bis(trifluorimetaanisulfo-nimidin) kanssa. Reaktiolämpötila on 0 °C:n ja huoneenlämpötilan välillä, edullisesti se on 0 °C.
15 Menetelmävaihtoehdon h) mukaisesti voidaan valmis taa yhdisteitä, joilla on kaava I, jossa R1 ja/tai R2 tarkoittavat alemmalla alkyylillä, syklopropyylillä tai C4_6-sykloalkenyylillä substituoitua ryhmää ja radikaaleilla R3, R4 ja R5 on edellä annettu merkitys. Toivottu reaktio 20 voidaan toteuttaa siten, että saatetaan reagoimaan yhdis- , ' , te, jolla on kaava I, jossa R1 ja/tai R2 tarkoittavat tri- fluorimetaanisulfonyylioksilla substituoitua ryhmää, vas-taavan metalliorgaanisen yhdisteen kanssa. Edullisesti • ♦ reaktio toteutetaan inertissä liuottimessa, kuten dimetyy- ’♦/. 25 liformamidissa, korkeassa lämpötilassa, edullisesti • ·· 120 eC:n lämpötilassa, lisäten katalyytti, edullisesti | » ♦ * palladiumkatalyytti, kuten bis(trifenyylifosfiini)palla- diumdikloridi yhteiskatalyyttien, kuten trifenyylifosfii- ί ** nin ja litiumkloridin, läsnäollessa. Metalliorgaanisina ··* V * 30 yhdisteinä sopivia ovat esimerkiksi alkyylitinayhdisteet, ;·. kuten tetrametyylitina tai tetra-n-butyylitina ja vastaa- • ···. vat, tai alkyylisykloalkenyylitinayhdisteet, kuten tri-n- *·’ butyyli-l-sykloheksen-l-yylitina tai tri-n-butyyli-2-syk- . loheksen-l-yylitina.
9 100242
Menetelmävaihtoehdon i) mukaisesti voidaan valmistaa yhdisteitä, joilla on kaava I, jossa R1 ja/tai R2 esittävät fenolisella hydroksilla substituoitua ryhmää ja radikaaleilla R3, R4 ja R5 on edellä annettu merkitys. Toivot-5 tu reaktio voidaan toteuttaa siten, että hydrataan yhdiste, jolla on kaava I, jossa R1 ja/tai R2 esittävät mahdollisesti substioidulla bentsyylioksikarbonyylioksilla substituoitua ryhmää, inertissä liuottimessa, kuten etikka-happoetyyliesterissä, hydrauskatalyytin avulla, kuten pallo ladium-hiilellä-katalyytin avulla, huoneenlämpötilassa ja normaalipaineessa.
Menetelmävaihtoehdon j) mukaisesti voidaan valmistaa yhdisteitä, joilla on kaava I, jossa R1 ja R2 esittävät C4_6-sykloalkenyylillä substituoitua ryhmää ja radikaaleilla 15 R3, R4 ja R5 on edellä annettu merkitys. Toivottu reaktio voidaan toteuttaa siten, että kaavan I mukainen C4_6-syklo-alkenyylillä substituoitu yhdiste hydrataan inertissä liuottimessa, kuten metanolissa, lisäten happoa, kuten etikkahappoa tai metaanisulfonihappoa, hydrauskatalyytin, 20 kuten palladium-hiilellä-katalyytin tai tris(trifenyyli- • '/ fosfiini )rodium( I )kloridin, avulla edullisesti huoneenläm- • ·.. pötilassa ja normaalipaineessa.
Menetelmävaihtoehdon k) mukaisesti kaavan I mukai- r.\ set yhdisteet voidaan muuttaa farmaseuttisesti hyväksyttä- « ·. ; 25 viksi happoadditiosuoloiksi. Tällöin otetaan huomioon sekä • «« epäorgaanisten että orgaanisten happojen kanssa muodoste- * · · * tut suolat. Esimerkkejä tällaisista suoloista ovat hydro-kloridit, hydrobromidit, nitraatit, sulfaatit, fosfaatit, • · * ’* sitraatit, formiaatit, fumaraatit, maleaatit, asetaatit, • * · *.** 30 sukkinaatit, tartraatit, metaanisulfonaatit, p-toluolisul- fonaatit ja vastaavat. Näitä suoloja voidaan valmistaa si- * ,·*·. nänsä tunnettujen ja jokaisen ammattimiehen osaamien mene- • « « telmien mukaisesti.
Erilaisia lähtöaineina käytettyjä yhdisteitä voi- * » . 35 daan valmistaa esimerkiksi seuraavien reaktiokaavojen ja niihin liittyvien erilaisten reaktioiden kuvausten mukaisesti.
10 100242
Reaktiokaavlo I
5 , -CHi R2-COOH+ HN viii VII '°°Η’ f R' 0-\ R’ Ο-Λ
, -CH3 1 1 ) - 1 1 ) XIII
R2-CON + Br^^O
‘OCH,
10 IX X
R2—CHO -n ΧΙΓ"
R2—CN
_ χπ" R' °~\ - O~0 R1-CO-f/^j > + 15 RV XH' 1'
T - R2-COCI
ΒίΛ0 r, XII
XI Y~R1 X --^ R1A0 RzA0 20 XIV 1“ •y λ /
R, , / , , I I
i V xx R1^° R\JT "V1 - \ ' •y 25 xv λ -x-< r! ::: xvm
• xvi XVII
:·. h2n—I 9 • 1· L-n^r4 xx • ♦ » Q ::: ·. 30
- RV
* t a i-- 4Λ R2/y s ,:. R3n r4
<..: T
• « on
« I
: 35 11 100242
Radikaaleilla R1, R2 ja R3 on edellä annettu merkitys, R3 tarkoittaa alempaa alkyyliä tai vetyä, edellyttäen, että R1 eivät esitä hydroksilla, trifluorimetaanisulfonyy-lioksilla, bentsyylioksikarbonyylioksilla, substituoidulla 5 bentsyylioksikarbonyylioksilla tai C<„6-sykloalkenyylillä substituoitua ryhmää. Käsittelemällä kaavan VII mukainen karboksyylihappo sopivan kondensaatioaineen läsnäollessa N,O-dimetyylihydroksyyliamiinilla (VIII) saadaan N-metok-si-N-metyyliamidi IX. Sopivia kondensaatioaineita ovat 10 esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidi, 1,1 * -karbonyyli- di-imidatsoli tai vastaava. Reaktio tapahtuu inertissä liuottimessa, kuten esimerkiksi metyleenikloridissa, lämpötila-alueella, joka on huoneenlämpötilasta kiehumispisteeseen, edullisesti huoneenlämpötilassa. Kaavan IX mukai-15 set yhdisteet kuuluvat sinänsä tunnettuun aineluokkaan.
Tällaisia yhdisteitä kuvataan esimerkiksi julkaisussa Tetrahedron Letters 22, 3815 (1981).
Saattamalla kaavan IX mukainen yhdiste reagoimaan kaavan X mukaisen yhdisteen kanssa saadaan yhdiste, jolla 20 on kaava XI. Kaavan X mukaiset yhdisteet ovat saatavissa tavanomaisten menetelmien mukaisesti kaavan XIII mukaisis-/'; ta yhdisteistä. Nämä kaavan XIII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja, katso esimerkiksi julkaisu J. Org. Chem., 34, ,··, 1122 (1969), tai niitä voidaan valmistaa vastaavalla ta- !! 25 valla.
• · · • · *. *. Kaavan XI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa • « » myös saattamalla reaktiivisen karboksyylihapon johdannai- • · · *·' * nen, kuten kaavan XII mukainen karboksyylihappokloridi, kaavan XI1' mukainen imidatsoli tai kaavan XI1'’ mukainen • « f *·· 30 nitriili reagoimaan tyypin X' mukaisen metalliorgaanisen yhdisteen kanssa periaatteessa tunnetulla tavalla.
./ Samaten tyypin XI mukaisia yhdisteitä voidaan vai- • «« mistaa periaatteessa tunnetulla tavalla saattamalla kaavan • * • · ; XII * * * mukainen aldehydi reagoimaan tyypin X metallior- 12 100242 gaanisen yhdisteen kanssa ja sitten hapettamalla sekundäärinen alkoholi inertissä liuottimessa, kuten asetonissa, hapettavan aineen, kuten ruunikiven, avulla edullisesti liuottimen kiehumislämpötilassa.
5 yhdisteitä, jotka ovat tyyppiä XI, jossa R1 tarkoit taa alkyyliä, saadaan myös alkyloimalla yhdisteet, jotka ovat tyyppiä XI, jossa R1 tarkoittaa vetyä, alkylointi-reagenssien, kuten metyylijodidin, avulla inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa emästen, kuten litium-10 di-isopropyyliamiinin, ja kompleksinmuodostusaineiden, kuten heksametyylifosforihappotriamidin, läsnäollessa.
Hydrolysoimalla kaavan XI mukainen yhdiste saadaan kaavan XV mukainen yhdiste. Tämä hydrolyysi toteutetaan hapon, esimerkiksi suolahapon, läsnäollessa pH-alueella, 15 joka on noin 0-2. Tämä reaktio toteutetaan edullisesti lämpötila-alueella, joka on noin 0-30 °C. Liuottimena käytetään tetrahydrofuraania tai vastaavaa.
Kaavan XV mukaisia yhdisteitä voidaan saada myös hajottamalla otsonin avulla kaavan XIV mukaisia yhdisteitä 20 ja sitten pelkistämällä esimerkiksi dimetyylisulfidillä. Tämä reaktio toteutetaan liuottimessa, kuten metanolissa, metyleenikloridin ja metanolin seoksissa tai vastaavassa.
• · t Kaavan XV mukaiset yhdisteet kuuluvat sinänsä tunnettuun .··. aineluokkaan ja ne on kuvattu esimerkiksi julkaisussa 25 Chem. Ber., 108, 1756 (1975) ja niitä voidaan valmistaa t · *. *. myös siinä kuvatun menettelyn mukaisesti.
• ·« !..* Yhdisteitä, joilla on kaava XIV, jossa toinen radi- • · · *·* kaaleista Rx ja Ry tarkoittaa vetyä ja toinen vetyä tai
alempaa alkyyliä, voidaan saada käsittelemällä kaavan XIX
• · ; ” 30 mukaiset yhdisteet allyylialkoholilla tai mahdollisesti • · · : alkyylillä substituoiduilla alkoholeilla, kuten 3-hydrok- :·. si-l-buteenilla, happaman katalyytin, kuten esimerkiksi p- • Il t···. toluolisulfonihapon, läsnäollessa ja sitten hapon avulla • t V katalysoidun toisiintumisen avulla tunnettujen menetelmien 35 mukaisesti. Tämä reaktio toteutetaan edullisesti tislauk- • • · 13 100242 sena katalyytin, kuten p-toluolisulfonihapon, kanssa ja liuottimessa, kuten toluolissa tai bentseenissä, 2,2-dime-toksipropaanin läsnäollessa.
Muuttamalla kaavan XIX mukainen ketoni sinänsä tun-5 nettujen menetelmien mukaisesti hydratsoniksi XVIII ja al-kyloimalla kaavan XVIII mukainen yhdiste saadaan kaavan XVII mukainen hydratsoni. Alkyloiminen toteutetaan vahvan emäksen, esimerkiksi n-butyylilitiumin, läsnäollessa käyttäen bromiasetaldehydidimetyyliasetaalia alkylointiainee-10 na. Liuottimena käytetään edullisesti tetrahydrofuraania. Edullisesti työskennellään lämpötila-alueella, joka on noin -30 °C:sta huoneenlämpötilaan.
Hydrolysoimalla kaavan XVII mukaiset yhdisteet saadaan kaavan XVI mukaisia yhdisteitä. Tämä reaktio toteute-15 taan hapettavissa olosuhteissa, esimerkiksi perjodaatin läsnäollessa, inertissä liuottimessa, kuten tetrahydrofu-raanissa tai vastaavissa liuottimissa, veden läsnäollessa lämpötila-alueella, joka on noin 20 - 50 °C. Kaavojen XV, XVI, XVII, ja XVIII mukaiset yhdisteet kuuluvat sinänsä 20 tunnettuihin aineluokkiin. Tällaisia yhdisteitä on kuvattu esimerkiksi julkaisussa Heterocycles 26, 3141 (1987) .
Kaavan XIX mukaiset ketonit ovat tunnettuja, katso esimerkiksi julkaisu J. Chem. Soc., 1959, 1017 tai niitä .···. voidaan valmistaa vastaavien menetelmien mukaisesti.
! ! 25 Kaavan XVII mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa myös • · *. *. siirtymämetallisuolojen, esimerkiksi kupari(II)kloridin, avulla liuottimissa, kuten tetrahydrofuraanin ja veden • · · *·* ' seoksissa ja vastaavissa, kaavan XVI mukaisiksi ketoneik- si. Tämä reaktio toteutetaan edullisesti lämpötila-alueel-• '·· 30 la, joka on huoneenlämpötilasta seoksen kiehumislämpöti-laan, jolloin huoneenlämpötila on erityisen edullinen.
Kaavan XVI mukaisten yhdisteiden hydrolyysin avulla saadaan kaavan XV mukaisia yhdisteitä. Hydrolyysi toteute-·;· taan liuottimissa, kuten metyleenikloridissa, ja oksaali- 35 hapon/veden läsnäollessa.
14 100242
Kaavan XV mukaisia yhdisteitä voidaan saada myös suoraan hydrolysoimalla kaavan XVII mukaisista yhdisteistä. Tämä hydrolyysi toteutetaan hapon, esimerkiksi suolahapon, läsnäollessa pH-alueella, joka on noin 0-2. Tämä 5 reaktio toteutetaan edullisesti lämpötila-alueella, joka on noin 0 - 30 °C. Liuottimena käytetään tetrahydrofuraania tai vastaavaa.
Käsittelemällä kaavan XV mukainen yhdiste kaavan XX mukaisella amidilla saadaan haluttu yhdiste II. Tämä reak- 10 tio toteutetaan hapon, esimerkiksi etikkahapon, läsnäollessa tai inertissä liuottimessa, kuten metyleenikloridis-sa, molekyyliseulan läsnäollessa. Edullisesti työskennellään lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilasta reaktio-seoksen kiehumislämpötilaan.
15 Haluttu yhdiste II voidaan saada myös saattamalla kaavan XI mukainen yhdiste reagoimaan kaavan XX mukaisen amidin kanssa. Tämä reaktio toteutetaan etikkahapon läsnäollessa. Se toteutetaan edullisesti reaktioseoksen palautus j äähdytyslämpötilassa.
20
Reaktiokaavio II
ft "h — 11} I—I L^NHR3 r3n r4
O'·· II T III
• « : ’·· 30 • · · ί Käsittelemällä kaavan II mukainen yhdiste alkalime- ;·. tallihydroksdilla, esimerkiksi kaliumhydroksidilla, alko- « · · '«··. holissa, kuten esimerkiksi etyleeniglykolissa, ja veden läsnäollessa saadaan kaavan III mukainen yhdiste. Tämä a 1 a * * reaktio toteutetaan edullisesti korkeassa lämpötilassa, 15 100242 erityisesti lämpötila-alueella, joka on noin 100 - 120 °C. Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan saada reaktiokaavion I tai vastaavan mukaisesti.
5 Reaktiokaavio III
R\ Rl\ X) _ it\ *
R2A/ R^o^V
10 O
XXI V
Lähtöaineena käytettyjä kaavan V mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa lähtien yhdisteistä, joilla on ylei-15 nen kaava XXI, jossa radikaaleilla R1, R2 ja R* on edellä annettu merkitys, menetelmien mukaisesti, jotka ovat sinänsä tunnettuja, vrt. esimerkiksi julkaisu Heterocycles 4, 1021 (1976).
Yhdisteitä, joilla on kaava XXIa, jossa R2 tarkoit-20 taa metyyliä, voidaan valmistaa lähtien yhdisteistä, joilla on kaava XXIb, jossa R2 tarkoittaa vetyä, bromaamalla, .*·*: bromi-litium-vaihdon avulla ja alkyloimalla metyylijodidin .avulla. Edullisesti bromaus toteutetaan inertissä 1luotti-messa, kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, 25 huoneenlämpötilassa bromausreagenssin, kuten N-bromisuk- • · kinimidin, avulla. Bromi-litium-vaihto toteutetaan edulli- • · « • · · t..* sesti mainituissa liuottimissa matalassa lämpötilassa, • · · edullisesti -78 °C:n lämpötilassa, litiumalkyyliyhdisteen, kuten n-butyylilitiumin, avulla kompleksinmuodostusaineen, • · : *·· 30 kuten N,N,N' ,N'-tetrametyylietyleenidiamiinin, läsnäolles- • · · : sa, edullisesti metylointi saadaan sitten aikaan lisää- :·. mällä metylointireagensseja, kuten metyylijodidia, reak- • « f J···, tioliuokseen matalassa lämpötilassa, edullisesti -50 - -20 °C:n lämpötilassa.
4 * · 16 100242
Reaktiokaavio IV
R11 Rl2\ 5 Y\ _
I S
□3m r4 R3N. .R4
V X
ο υ 10 nc nd
Yhdisteitä, joilla on kaava lid, jossa R12 tai R22 15 tarkoittaa hydroksilla substituoitua ryhmää ja radikaaleilla R3 ja R4 on edellä annettu merkitys, voidaan valmistaa saattamalla eetterihajotuksen kohteeksi yhdisteet, joilla on kaava Ile, jossa R11 tai R21 sisältää alkoksi-substituentin. Edullisesti eetterihajotus tapahtuu iner-20 tissä liuottimessa, kuten metyleenikloridissa, Lewis'in hapon, kuten booritribromidin, avulla matalassa lämpöti-. ' : lassa, edullisesti -15 °C:n lämpötilassa.
Reaktiokaavio V
/•Λ 25 • « 0! R1* R13 ,;r: J\ J\ r22^n^ - R23"N^ : '·· 30 '—| *—| R3N R4 R3N r4 .:· t t
: O O
• · · i :
Ud Ile • · » 35 17 100242
Yhdisteitä, joilla on kaava Ile, jossa R13 tai R23 sisältää kantavat karbonaatin tai substituoidun karbonaatin substituenttina ja radikaaleilla R3 ja R4 on edellä annettu merkitys, voidaan valmistaa esteröimällä yhdis-5 teet, joilla on kaava Ild, jossa R12 tai R22 sisältää hyd-roksisubstituentin. Edullisesti esteröiminen toteutetaan inerteissä liuottimissa, kuten dioksaanin ja veden seoksissa, reaktiivisen hiilihappojohdannaisen, kuten bentsyy-likloroformaatin tai 4-nitrobentsyylikloroformaatin, avul-10 la emäksen, kuten natriumvetykarbonaatin, läsnäollessa lämpötilassa, joka on huoneenlämpötilan ja liuottimen kie-humislämpötilan välillä, edullisesti huoneenlämpötilassa.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisilla happoadditiosuoloilla on 15 monoamino-oksidaasia (MAO) estävää aktiivisuutta. Tämän aktiivisuuden perusteella kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisia happoadditiosuolo-ja voidaan käyttää depressiosairauksien, käsityskykyä koskevien sairauksien ja hermoston rappeutumissairauksien, 20 kuten Parkinsonin taudin ja Alzheimerin taudin hoitamiseksi.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden monoamino-oksidaasia (MAO) estävä aktiivisuus voidaan määrittää käyttämällä ta-. *. vanomaisia menetelmiä in vitro tai in vivo. Tutkittavat 25 preparaatit tutkittiin seuraavassa kuvattujen testien « · β·. ; avulla, jotka nojautuvat R. J. Wurtmann'in ja J. A. Axel- • · · rod'in julkaisemaan menetelmään [Biochem. Pharmac. 12, 1439 - 41 (1963)].
In vitro: « ♦ ϊ ·* 30 Eristetyt rotan aivot homogenoidaan suhteessa 1 : 4 • · « V · (paino/tilavuus) 0,1 molaariseen kaliumfosfaattipuskuriin m V.' (pH 7,4), homogenoitu tuote laimennetaan suhteessa 1 : 5 ···. (tilavuus/tilavuus) samalla puskurilla ja säilytetään -20 °C:n lämpötilassa. Inkuboimiseen käytetään seosta, jolla 35 on seuraava koostumus: • · 18 100242 - 100 μΐ 1 M fosfaattipuskuria (pH 7,4); - 100 μΐ tutkittavan aineen liuosta vedessä tai 10 %:isessa dimetyylisulfoksidin vesiliuoksessa; - 20 μΐ rotan aivojen homogenoitua tuotetta; ja 5 substraattina - 80 μΐ 14C-merkittyä serotoniinia (5-HT) tai 14C-merkittyä fenyylietyyliamiinia (PEA), joiden radioaktiivinen konsentraatio on kulloinkin 100000 radioaktiivista hajoamista minuuttia kohden ja joista käytetään loppukon- 10 sentraatiota 2 x 10'4 M tai 2 x 10*5 M.
Ennen substraatin lisäämistä esi-inkuboidaan 30 minuutin ajan 37 °C:n lämpötilassa. Inkuboiminen (substraatin läsnäollessa) tapahtuu samaten 37 °C:n lämpötilassa ja kestää 10 minuuttia. Reaktio pysäytetään lisäämällä 200 μΐ 15 2 N suolahappoa.
Amiinittomiksi tehtyjen tuotteiden uuttamiseksi, sen jälkeen kun substraattina on käytetty 5-HT:tä tai PEA:ta, tuotteita ravistellaan 10 minuutin ajan 5 ml:n kanssa dietyylieetteriä tai 5 ml:n kanssa n-heptaania, 20 minkä jälkeen sentrifugoidaan, vesifaasi jäädytetään koko naan kuivajäähauteessa, orgaaninen faasi siirretään las- . ‘ : kentalaseihin ja radioaktiivinen konsentraatio määritetään * « β-laskimessa.
β-laskentaarvojen perusteella saadaan MAO:n aktii-25 visuus verrattuna kontrolleina olleisiin homogenoituihin • · *. *. tuotteisiin (ilman tutkittavaa ainetta) ja määritään tut- • ·« I..* kittavan aineen IC50-konsetraationa, joka vähentää MAO:n ♦ · · aktiivisuuden substraatteja 5-HT tai PEA käytettäessä 50 %:iin.
• · I ·· 30 Joidenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden näin mää- • m · V · ritetty aktiivisuus ilmenee seuraavassa taulukossa esite- :*. tyistä IC50-arvoista: * • m i ; « t f t « « * 19 100242
Yhdiste IC50, μΜ 5HT ΡΕΑ 3.4- dihydro-l-metyyli-6-fenyyli- pyrrolo[l,2-a]pyratsiini 0,3 >> 1 5 6-(p-kloorifenyyli)-3,4-dihydro- l-metyylipyrrolo[l,2-a]pyratsiini 0,35 10 3.4- dihydro-6-(p-metoksifenyyli)- l-metyylipyrrolo[l,2-a]pyratsiini 0,05 >1 3.4- dihydro-l-metyyli-7-fenyyli- 10 pyrrolofl,2-a]pyratsiini 0,09 >> 1 6-[p-(syklopentyylioksi)fenyyli]- 3.4- dihydro-l-metyylipyrrolo- [1,2-a]pyratsiini 0,01 < 0,001 3.4- dihydro-l-metyyli-6-[p—(2-ekso- 15 norbornyylioksi)fenyyli]pyrrolo- [1,2-a]pyratsiini 0,02 0,003
Ex vivo:
Testattavien yhdisteiden estävä vaikutus MAO:iin 20 aivoissa ja maksassa tutkitaan käyttäen urospuolisia albi- no-rottia (Fii-SPF, 100 - 140 g). Tutkittavat yhdisteet an-. * : netaan liuoksena tai suspensiona vedessä suun kautta an- ; noksen ollessa 100 pmol/ruumiinpaino-kg. Kahden tunnin . . kuluttua eläimet nukutetaan ja niiden pää katkaistaan.
25 Aivot (ilman pikkuaivoja) sekä osa maksasta preparoidaan • · • *· ja edellä kuvattua menetelmää vastaavasti niistä määrite- ♦ *#! tään MAO:a estävä aktiivisuus, jolloin käytetyt entsyymi- » : : * määrät ovat aivojen tapauksessa 20 μΐ 1 : 20 -homogenoitua tuotetta ja maksan tapauksessa 20 μΐ 1 : 80 -homogenoitua • # i ** 30 tuotetta. Yhdisteiden aktiivisuus määritetään vertaamalla ♦ »· : β-lukuarvoja kantaja-aineella käsiteltyjen kontrollieläin- » ;‘.>e ten arvoihin ja ilmoitetaan prosentteina kontrolliarvois- 4 Γ’*: ta*
Joidenkin kaavan I mukaisten yhdisteiden näin mää-35 ritetty aktiivisuus ilmenee seuraavassa taulukossa esite- * 4 V : tyistä arvoista.
20 100242 MAO:n estäminen %:eina kontrollista
Yhdiste Aivot Maksa
5HT PEA 5HT PEA
5 6-[p-(syklopentyylioksi)fenyyli]- 3.4- dihydro-l-metyylipyrrolo- C1,2-a]pyratsiini 67 % 33 % 38 % 56 % 3.4- dihydro-l-metyyli-6-[p- (2-eksonorbornyylioksi)fenyyli]-10 pyrrolo[1,2-a]pyratsiini 45 % 11 % 51 % 10 %
Kaavan I mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys tutkitaan antamalla erilaisia annostuksia liuotettuja tai sus-pendoituja yhdisteitä hiirille suun kautta. Annosta kohden 15 käytetään aina yhtä hiirtä. Tällöin annos puolitetaan asteittain siten, että annosalue noin 1,5 kymmenpotenssia katetaan. Tämän alustavan myrkyllisyyskokeen tulokset esitetään kahden annosta koskevan tiedon muodossa.
Suurempi annos (LLD = lowest lethal dose = pienin 20 tappava annos) johti 24 tunnin kuluessa kuolemaan, pienempi annos (HTD = highest tolerated dose = suurin siedetty * » « *fi annos) johti eloonjäämiseen. (Annostiedot esitetään milli- ; grammoina ruumiinpaino-kilogrammaa kohden suun kautta an- ,' '; nettuna).
.V. 25 i ·
*·.*; Yhdiste HTD LLD
3.4- dihydro-l-metyyli-6-fenyylipyrrolo- * [1,2-a]pyratsiini-fumaraatti (1 : 1) 312 625 4> 6-(p-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-l- * ** 30 metyylipyrrolo[l,2-a]pyratsiini- *.* * fumaraatti (1 : 1) 312 625 » 6-[p-(syklopentyylioksi)fenyyli]-3,4- ,·'*. dihydro-l-metyylipyrrolo[l, 2-a] - • · « I f • pyratsiini-fumaraatti (1 : 1) 312 625 '·'·' 35 ’ · 4 f
• I
21 100242
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoad-ditiosuoloilla voi olla käyttöä lääkeaineina, esimerkiksi farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Farmaseuttiset val-5 misteet voidaan antaa potilaalle suun kautta esimerkiksi tablettien, imeskelytablettien (Lacktabletten), rakeiden, kova- ja pehmeägelatiinikapseleiden, liuosten, emulsioiden tai suspensioiden muodossa. Lääkkeen antaminen voi tapahtua myös peräsuolen kautta, esimerkiksi peräpuikkojen muo-10 dossa, tai ruuansulatuskanavan ulkopuolisesti, esimerkiksi injektioliuosten muodossa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan antaa potilaalle farmaseuttisesti inerttien, epäorgaanisten tai orgaanisten kantajien kanssa. Tällaisina kantajina tabletteja, 15 imeskelytabletteja (Lacktabletten), rakeita ja kovagela-tiinikapseleita varten voidaan käyttää esimerkiksi laktoosia, maissitärkkelystä tai sen johdannaisia, talkkia, steariinihappoa tai sen suoloja ja vastaavia. Pehmeägela-tiinikapseleita varten kantaja-aineiksi sopivat esimer-20 kiksi kasviöljyt, vahat, rasvat, puolikiinteät ja juoksevat polyolit ja vastaavat. Kulloinkin vaikuttavan aineen : ’laadun mukaan pehmeägelatiinikapseleissa kantaja-aineet !’·.. eivät ole lainkaan tarpeen. Liuosten ja siirappien valmis- tamiseksi kantaja-aineiksi sopivia ovat esimerkiksi vesi, 25 polyolit, sakkaroosi, inverttisokeri, glukoosi ja vastaa- .·. : vat. Injektioliuoksia varten kantaja-aineiksi sopivia ovat • · · esimerkiksi vesi, alkoholit, polyolit, glyseriini, kasvi- • · · öljyt ja vastaavat. Peräpuikkoja varten kantaja-aineiksi sopivia ovat esimerkiksi luonnolliset ja kovetetut öljyt, • · 30 vahat, rasvat, puolikiinteät ja juoksevat polyolit ja vas-'.* * taavat.
Edellisten ohella farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää vielä säilöntäaineita, liuoksenvälitysaineita, stabiloimisaineita, kostutusaineita, emulgointiaineita, ··’· 35 makeutusaineita, väriaineita, aromiaineita, suoloja os- 22 100242 moottisen paineen muuttamiseksi, puskureita, päällystysai-neita ja hapettumisenestoaineita. Ne voivat sisältää vielä myös muita terapeuttisesti arvokkaita aineita.
Yleisen kaavan I mukaisia yhdisteitä sekä niiden 5 farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloj a voidaan käyttää torjuttaessa tai ennaltaehkäistäessä depressiosairauksia, käsityskykyä koskevia sairauksia ja hermoston rappeutumissairauksia, kuten Parkinsonin tautia tai Alzheimerin tautia. Annostus voi vaihdella laajoissa rajoissa 10 ja on luonnollisesti sovitettava jokaisessa yksittäisessä tapauksessa yksilöllisten tosiasioiden mukaan. Otettaessa lääke suun kautta päivittäinen annos on noin 50 - 500 mg yleisen kaavan I mukaista yhdistettä, jolloin kuitenkin yläraja voidaan ylittää, jos siihen on syytä.
15 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Kaikki lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1 6- (m-kloorifenyyli ) -3,4-dihydro-l-metyylipyrrolo-[1,2-a]pyratsiini 20 a) Lisättiin tipoittain 44,9 g:sta magnesiumklori- dia valmistettuun Rieke-magnesium-suspensioon 1500 ml:ssa : V absoluuttista tetrahydrofuraania argonin alla sekoittaen : 15 minuutin kuluessa korkeintaan 30 °C:n lämpötilassa 40 ml 2-(2-bromietyyli)-l,3-dioksolaania. Suspensiota se- 25 koitettiin 15 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, se jääh- .·. : dytettiin 0 °C:n lämpötilaan, siihen lisättiin 43,5 g ku- • · · pari( I )bromidia, minkä jälkeen sitä sekoitettiin 15 minuu- • · · tin ajan 5 °C:n lämpötilassa. Seos jäähdytettiin -70 °C:n lämpötilaan, minkä jälkeen siihen lisättiin tipoittain 10 • « •^11 30 minuutin kuluessa 33 ml 3-klooribentsoyylikloridia. Reak-• · · '·1 1 tioseosta sekoitettiin 15 minuutin ajan -70 °C:n lämpöti- ·**.. lassa ja 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja sitten se hydrolysoitiin jäähdyttäen maksimaalisesti 20 °C:n lämpö- *. tilassa käyttäen 1000 ml:aa kyllästettyä ammoniumkloridi- • · · • 35 liuosta. Seokseen lisättiin 500 ml vettä, minkä jälkeen se ♦ 23 100242 uutettiin kolme kertaa kulloinkin 1000 ml:11a etikkaeste-riä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 1000 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Kromatografoitiin 59,2 g öljyä käyt-5 täen adsorbenttina 1500 g:aa piihappogeeliä ja eluenttina etikkaesteriä/heksaania (1 : 3). Eristettiin 20,9 g (34 %) 3'-kloori-3-(1,3-dioksolan-2-yyli)propiofenoniakeltaisena öljynä.
b) Lisättiin 10,0 g:aan 3'-kloori-3-(1,3-diokso-10 lan-2-yyli)propiofenonia, joka oli liuotettu 90 ml:aan tetrahydrofuraania, sekoittaen argonin alla huoneenlämpö-tilassa 180 ml 2 N suolahappoliuosta ja saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktioseos uutettiin kerran 200 ml:11a ja kahdesti kulloinkin 100 ml:11a 15 metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Jäännös, 8,2 g keltaista öljyä, liuotettiin puhdistamatta enempää 20 ml:aan etikkahappoa ja saatu liuos lisättiin argonin alla sekoittaen liuokseen, jossa oli 8,5 g N-asetyylietyleeni-20 diamiinia 50 ml:ssa etikkahappoa. Reaktioliuosta sekoitettiin 2 1/2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, sitten etikka-; happo poistettiin tyhjössä. Jäännös sekoitettiin 200 ml:aan metyleenikloridia ja pestiin seoksella, jossa oli 100 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja 60 ml 25 2 N natriumhydroksidia. Vesipitoinen faasi uutettiin kolme : kertaa kulloinkin 100 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset • · · I./ faasit yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin pois- • · » tettiin. Jäännös, 10,2 g ruskeata öljyä, kromatografoitiin käyttäen adsorbenttina 500 g:aa piihappogeeliä ja eluent- • · • ** 30 tina etikkaesteriä/heksaania (2 : 1). Eristettiin 3,5 g ··♦ * (32 %) N-[2-[2-(m-kloorifenyyli)pyrrol-l-yyli]etyyli]ase- J*.># tamidia kellanruskeana öljynä. MS: m/e = 262 (M*).
c) Argonin alla 3,5 g:aan N-[2-[2-(m-kloorifenyy- ^ li)pyrrol-l-yyli]etyyli]asetamidia sekoitettiin 15 ml fos- • · · ··· 35 forioksikloridia ja saatua seosta keitettiin 1 tunnin ajan 24 100242 sekoittaen. Reaktioseos hydrolysoitiin 0 °C:n lämpötilassa käyttäen 100 ml:aa 2 N natriumhydroksidia ja 50 ml:aa 28 %:ista natriumhydroksidia, tuote laimennettiin 100 ml:11a vettä ja uutettiin dietyylieetterillä (1 x 200 ml, 2 x 100 5 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin kerran 100 ml:11a vettä, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Liuotettiin 1,0 g yhteensä 3,0 g:sta raakaa tuotetta 25-kertaiseen määrään etanolia ja saatuun liuokseen sekoitettiin 1,1 ekvivalenttia kyllästettyä fumaarihapon liuosta 10 etanolissa. Lisättiin 30 ml etikkaesteriä, minkä jälkeen 1,2 g (75 %) 6-(m-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-l-metyylipyr-rolo[l,2-a]pyratsiini-fumaraattia kiteytyi; sulamispiste 158 - 160 °C (hajoaminen).
Esimerkki 2 15 6-(p-kloorifenyyli )-3,4-dihydro-l-metyylipyrrolo- [1,2-a]pyratsiini a) Lisättiin tipoittain 45,0 g:sta magnesiumklori- dia valmistettuun Rieke-magnesium-suspensioon 1500 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania argonin alla sekoittaen 20 15 minuutin kuluessa maksimaalisesti 30 °C:n lämpötilassa 40 ml 2-(2-bromietyyli)-l,3-dioksolaania. Suspensiota se- : koitettiin 15 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, se jääh- j ’·. dytettiin 0 °C:n lämpötilaan ja siihen lisättiin 43,5 g : kupari(I)bromidia, minkä jälkeen saatua seosta sekoitet- 25 tiin 15 minuutin ajan 5 °C:n lämpötilassa. Seos jäähdytet- .*. : tiin -70 °C:n lämpötilaan, minkä jälkeen siihen lisättiin • · tipoittain 10 minuutin kuluessa 33 ml 4-klooribentsoyyli- • · · kloridia. Reaktioseosta sekoitettiin 15 minuutin ajan .. -70 °C:n lämpötilassa ja 2 tunnin ajan huoneenlämpötilas- • · 30 sa ja sitten se hydrolysoitiin jäähdyttäen korkeintaan *·[ 20 eC:n lämpötilassa 1000 ml:n avulla kyllästettyä ammo- ·*·.. niumkloridiliuosta. Saatuun tuotteeseen lisättiin 500 ml vettä, minkä jälkeen se uutettiin kolme kertaa kulloinkin 1000 ml:11a etikkaesteriä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet *; \ 35 pestiin 1000 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, • · · • · 25 100242 kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Kromatografoltiin 63,0 g jäännöstä käyttäen adsorbenttina 2000 g:aa piihappogeeliä ja eluenttina etikkaesteriä/heksaania (1 : 1). Eristettiin 36,5 g (59 %) 4'-kloori-3-(1,3-diok-5 solan-2-yyli)propiofenonia keltaisena amorfisena jähmeänä aineena.
b) Lisättiin 10,0 g:aan 4'-kloori-3-(1,3-dioksolan- 2-yyli)propiofenonia, joka oli liuotettu 100 ml:aan tetra-hydrofuraania, sekoittaen argonin alla huoneenlämpötilassa 10 180 ml 2 N suolahappoliuosta ja saatua seosta sekoitettiin 5 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos uutettiin kerran 250 ml:11a ja kaksi kertaa kulloinkin 100 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Jäännös, 8,1 g 15 ruskeata öljyä, liuotettiin puhdistamatta enempää 30 ml:aan etikkahappoa ja saatu liuos lisättiin argonin alla sekoittaen liuokseen, jossa oli 10,0 g N-asetyylietyleeni-diamiinia 60 ml:ssa etikkahappoa. Reaktioliuosta sekoitettiin 3 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, sitten etikkahappo 20 poistettiin tyhjössä. Jäännös sekoitettiin 150 ml:aan metyleenikloridia ja pestiin seoksella, jossa oli 100 ml
: ’.· kyllästettyä natriumvetykarbonaattiliuosta ja 200 ml 2 N
• ’·· natriumhydroksidia. Vesipitoinen faasi uutettiin vielä : kolme kertaa kulloinkin 100 ml:11a metyleenikloridia. Or- :*·*: 25 gaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuo- • · :*.J tin poistettiin. Jäännös, 9,5 g ruskeata, amorfista ainet- • · ta, kromatografoitiin käyttäen adsorbenttina 500 g:aa pii- • · · happogeeliä ja eluenttina etikkaesteriä/heksaania (2 : 1).
.. Eristettiin 2,2 g (20 %) N-[2-[2-(p-kloorifenyyli)pyrrol- • · *..[ 30 1-yyli]etyyli]asetamidia ruskeana öljynä. MS: m/e = 262 (m* ).
c) Argonin alla sekoitettiin 2,2 g:aan N-[2-[2-(p-kloorifenyyli)pyrrol-1-yyli]etyyli] asetamidia 10 ml fosfo-rioksikloridia ja saatua seosta keitettiin 45 minuutin 35 ajan sekoittaen. Reaktioseos hydrolysoitiin 0 °C:n lämpö- « * · • 4 · • * 26 100242 tilassa 300 ml:n avulla 2 N natriumhydroksidia, saatu tuote laimennettiin 500 ml:11a vettä ja uutettiin kolme kertaa 100 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin.
5 Liuotettiin 0,9 g yhteensä 1,9 g:sta raakaa tuotetta 30-kertaiseen määrään etanolia ja saatuun liuokseen sekoitettiin 1,1 ekvivalenttia kyllätettyä fumaarihapon liuosta etanolissa. Lisättiin 25 ml etikkaesteriä, minkä jälkeen 0,9 g (64 %) 6-(p-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-l-metyylipyr-10 rolo[l,2-a]pyratsiini-fumaraattia (1 : 1) kiteytyi; sulamispiste 187 - 189 °C (hajoaminen).
Esimerkki 3 3,4-dihydro-6-(p-metoksifenyyli)-l-metyylipyrrolo-[1,2-a]pyratsiini 15 a) Lisättiin tipoittain 51,2 g:sta magnesiumklori- dia valmistettuun Rieke-magnesium-suspensioon 1300 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania argonin alla sekoittaen 15 minuutin kuluessa korkeintaan 30 °C:n lämpötilassa 45 ml 2-(2-bromietyyli)-l,3-dioksolaania. Suspensiota se-20 koitettiin 15 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, se jäähdytettiin 0 °C:n lämpötilaan ja siihen lisättiin 49,6 g : kupari(I )bromidia, minkä jälkeen saatua seosta sekoitet- • *·· tiin 15 minuutin ajan 5 °C:n lämpötilassa. Seos jäähdytet- : tiin -70 °C:n lämpötilaan, minkä jälkeen siihen lisättiin :*·*; 25 tipoittain 20 minuutin kuluessa 50,0 g p-anisoyylikloridia • « liuotettuna 150 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania.
• *
Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuutin ajan -70 °C:n läm- • · · pötilassa ja kahden tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja .. sitten se hydrolysoitiin jäähdyttäen korkeintaan 30 °C:n • · • · · *... 30 lämpötilassa kyllästetyn ammoniumkloridiliuoksen avulla, • · · *·] * jonka määrä oli 800 ml. Saatuun tuotteeseen lisättiin 500 ml vettä, minkä jälkeen se uutettiin kolme kertaa kul-j * * *; loinkin 700 ml:11a etikkaesteriä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 1000 ml:11a kyllästettyä natriumkloridi-’y\ 35 liuosta, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Kro- 27 100242 matografoitiin 82,4 g tummanruskeaa öljyä käyttäen adsor-benttina 2000 g:aa piihappogeeliä ja eluenttina etikkaes-teriä/heksaania (1 : 1). Eristettiin 48,8 g (71 %) 3-(1,3-dioksolan-2-yyli)-4'-metoksipropiofenonia kellanoranssina 5 öljynä.
b) Liuotettiin 38,8 g 3-(l,3-dioksolan-2-yyli)-4'-metoksipropiofenonia 100 ml:aan etikkahappoa ja saatu liuos lisättiin sekoittaen argonin alla liuokseen, jossa oli 33,5 g N-asetyylietyleenidiamiinia 500 ml:ssa etikka-10 happoa. Reaktioseosta kuumennettiin yön yli palautusjääh dyttäen, sitten etikkahappo poistettiin tyhjössä. Jäännös sekoitettiin 500 ml:aan metyleenikloridia ja pestiin seoksella, jossa oli 200 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaat-tiliuosta ja 400 ml 2 N natriumhydroksidia. Vesipitoinen 15 faasi uutettiin kolme kertaa kulloinkin 100 ml:11a metyleenikloridia, orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liutin poistettiin. Jäännös 49,6 g ruskeata öljyä, kromatografoltiin käyttäen 500 g:aa piihappogeellä ja eluoiden etikkaesterillä. Eristettiin 27,8 g (66 %) N-20 [2-[2-(p-metoksifenyyli)pyrrol-l-yyli]etyyli]asetamidia kellanruskeana öljynä. MS: m/e = 258 (M+).
: *.· c) Sekoitettiin 2,1 g:aan N-[2-[2-(p-metoksifenyy- • ’· li)pyrrol-1-yyli]etyyli]asetamidia argonin alla 10 ml fos- : forioksikloridia ja saatua seosta keitettiin 1/2 tunnin 25 ajan sekoittaen. Reaktioseos hydrolysoitiin 0 eC:n lämpö- • · j*.^ tilassa käyttäen 100 ml:aa 2 N natriumhydroksia ja 50 • · ml:aa 28 %:ista natriumhydroksidia, saatu tuote laimen- * · · nettiin 600 ml:11a vettä ja uutettiin kolme kertaa kulloinkin 100 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet • 9 ·..[* 30 yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin.
• · % *·] Liuotettiin 1,0 g yhteensä 2,0 g:sta raakaa tuotetta 40- kertaiseen määrään etanolia ja saatuun liuokseen sekoi-tettiin 1,1 ekvivalenttia kyllästettyä fumaarihapon liuosta etanolissa. Saatiin 0,6 g (42 %) 3,4-dihydro-6-(p-me- « t · •; · t 35 toksifenyyli)-1-metyylipyrrolo[1,2-a]pyratsiini-fumaraat- ' '· tia (1 : 1); sulamispiste 167 - 169 °C (hajoaminen).
28 100242
Esimerkki 4 3,4-dihydro-l-metyyli-6- [4- (trif luorime tyyli) -f e- nyyli]pyrrolo[l,2-a]pyratsiini a) Lisättiin 6,4 g 3-(1,3-dioksolan-2-yyli)-4'-5 (trifluorimetyyli)propiofenonia sekoittaen argonin alla liuokseen, jossa oli 4,8 g N-asetyyliatyleenidiamiinia 70 ml:ssa etikkahappoa. Reaktioseosta palautusjäähdytettiin yön yli, sitten etikkahappo poistettiin tyhjössä. Jäännös sekoitettiin 200 ml:aan metyleenikloridia ja pestiin seok-10 sella, jossa oli 100 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaat-tiliuosta ja 70 ml 2 N natriumhydroksidia. Vesipitoinen faasi uutettiin kaksi kertaa kulloinkin 100 ml:11a metyleenikloridia, orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Jäännös, 9,4 g kellanrus-15 keaa kiinteätä ainetta, kromatografoitiin käyttäen 500 g:aa piihappogeeliä ja eluoiden etikkaesterillä. Eristettiin 5,4 g (78 %) N-[2-[2-[4-(trifluorimetyyli)fenyyli]-pyrrol-l-yyli]etyyli]asetamidia keltaisena amorfisena jähmeänä aineena. MS: m/e = 296 (M+).
20 b) Sekoitettiin 5,4 g:aan N-[2-[2-[4—(trifluorime tyyli )fenyyli]pyrrol-l-yyli]etyyli]asetamidia argonin alla : 25 ml fosforioksikloridia ja saatua seosta keitettiin 1 • *·· tunnin ajan sekoittaen. Reaktioseos hydrolysoitiin 0 °C:n ί lämpötilassa 100 ml:n avulla 2 N natriumhydroksidia ja 150 25 ml:n avulla 28 %:ista natriumhydroksidia, saatu tuote lai- ·*·.♦ mennettiin 1200 ml:11a vettä ja uutettiin metyleeniklori- • « dilla (1 x 300 ml, 2 x 100 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Liuo- .. tettiin 2,5 g yhteensä 5,0 g:sta raakaa tuotetta 30-ker- • · · *... 30 täiseen määrään etanolia ja saatuun liuokseen sekoitettiin • · · \ ' 1,1 ekvivalenttia kyllästettyä fumaarihapon liuosta etano- ; ·.. lissa. Saatiin 2,7 g (76 %) 3,4-dihydro-l-metyyli-6-[4- i**‘: (trifluorimetyyli )fenyyli]pyrrolo[l, 2-a]pyratsiini-fuma- raattia (1 : 1); sulamispiste 165 - 167 °C (hajoaminen).
• I · 29 100242
Esimerkki 5 6-(3,4-dikloorifenyyli-3,4-dihydro-l-metyylipyrro- lo[l,2-a]pyratsiini a) Lisättiin tipoittain 37,5 g:sta magnesiumklori-5 dia valmistettuun Rieke-magnesium-suspensioon 1200 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania 32,7 ml 2-(2-bromietyy-li)-l,3-dioksolaania argonin alla sekoittaen 15 minuutin kuluessa korkeintaan 30 °C:n lämpötilassa. Suspensiota sekoitettiin 15 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, se 10 jäähdytettiin 0 °C:n lämpötilaan ja siihen lisättiin 36,4 g kupari(I)bromidia, minkä jälkeen sitä sekoitettiin 15 minuutin ajan 0 °C:n lämpötilassa. Seos jäähdytettiin -70 °C:n lämpötilaan, minkä jälkeen siihen lisättiin tipoittain 20 minuutin kuluessa 45,0 g 3,4-diklooribentsoyy-15 likloridia liuotettuna 100 ml:aan absoluuttista tetrahydrof uraania. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuutin ajan -70 °C:n lämpötilassa ja kahden tunnin ajan huoneenlämpö-tilassa ja sitten se hydrolysoitiin jäähdyttäen korkeintaan 20 °C:n lämpötilassa kyllästetyn ammoniumkloridi-20 liuoksen avulla, jonka määrä oli 800 ml. Saatuun tuotteeseen lisättiin 500 ml vettä, minkä jälkeen se uutettiin : kolme kertaa etikkaesterillä (1 x 800 ml, 2 x 500 ml).
: '·· Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin MgS04:lla ja liuo- ·, ,! tin poistettiin. Jäännös, 65,0 g ruskeata öljyä, kromato- : 25 grafoitiin käyttäen adsorbenttina 1500 g:aa piihappogeeliä »*«.· ja eluenttina etikkaesteriä/heksaania (1 : 3). Eristettiin ,*!*. 30,4 g (51 %) 3', 4'-dikloori-3-( 1,3-dioksolan-2-yyli )pro- piofenonia kellanoranssina öljynä.
... b) Liuotettiin 10,0 g 3 ', 4 '-dikloori-3-( 1,3-diokso- * 11 30 lan-2-yyliJpropiofenonia 20 ml:aan etikkahappoa ja saatu * * * liuos lisättiin sekoittaen argonin alla liuokseen, jossa • « * ’·· oli 7,4 g N-asetyylietyleenidiamiinia 80 ml:ssa etikkahap- poa. Reaktioseosta kuumennettiin yön yli palautus jäähdy t-täen, sitten etikkahappo poistettiin tyhjössä. Jäännös 'i", 35 sekoitettiin 200 ml:aan metyleenikloridia ja pestiin seok- 30 100242 sella, jossa oli 100 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaat-tiliuosta ja 100 ml 2 N natriumhydroksidia. Vesipitoinen faasi uutettiin kahdesti kulloinkin 100 ml:11a metyleeni-kloridia, orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin 5 MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Kromatografoitiin 12,5 g tummanruskeaa öljyä käyttäen 500 g:aa piihappo-geeliä ja eluoiden etikkaesterillä. Eristettiin 9,1 g (84 %) N-[2-[2-(3,4-dikloorifenyyli)pyrrol-l-yyli]etyy- li]asetamidia kellanruskeana öljynä. MS: m/e - 296, 298, 10 300 (9:6:1, M+).
c) Sekoitettiin 4,6 g:aan N-[2-[2-(3,4-dikloorife-nyyli)pyrrol-1-yyli]etyyli]asetamidia 25 ml fosforioksi-kloridia argonin alla ja saatua seosta keitettiin yhden tunnin ajan sekoittaen. Reaktioseos hydrolysoitiin 0 °C:n 15 lämpötilassa 70 ml:n avulla 2 N natriumhydroksidia ja 120 ml:n avulla 28 %:ista natriumhydroksidia, saatu tuote laimennettiin 1400 ml:11a vettä ja uutettiin metyleeniklori-dilla (1 x 500 ml, 2 x 250 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Liuo-20 tettiin 2,0 g yhteensä 3,8 g:sta raakaa tuotetta 20-ker-taiseen määrään etanolia ja saatuun liuokseen sekoitettiin i « 1,1 ekvivalenttia kyllästettyä fumaarihapon liuosta etano- « • *·· lissa. Saatiin 2,1 g (65 %) 6-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4- • · « •f ,ί dihydro-l-metyylipyrrolo[l,2-a]pyratsiini-fumaraattia :***: 25 (1:1), sulamispiste 193 - 195 °C (hajoaminen).
/•t| Esimerkki 6 i · j*:’. 3,4-dihydro-l-metyyli-6-p-tolyylipyrrolo[l, 2-a]py- ratsiini a) Lisättiin tipoittain 50,8 g:sta magnesiumklori- « «· ... 30 dia valmistettuun Rieke-magnesium-suspensioon 1600 ml:ssa » · « *, ’ absoluuttista tetrahydrofuraania 44,3 ml 2-(2-bromietyy- s · • *.. li)-l,3-dioksolaania argonin alla sekoittaen 15 minuutin kuluessa korkeintaan 30 °C:n lämpötilassa. Suspensiota se- « ' i koitettiin 15 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, se jääh-. 35 dytettiin 0 °C:n lämpötilaan ja siihen lisättiin 49,3 g r » i » 100242 31 kupari(I)bromidia, minkä jälkeen sitä sekoitettiin 15 minuutin ajan 0 °C:n lämpötilassa. Saatu seos jäähdytettiin -70 °C:n lämpötilaan, minkä jälkeen siihen lisättiin ti-poittain 20 minuutin kuluessa 38,5 ml p-toluolyyliklori-5 dia. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia -70 eC:n lämpötilassa ja 2 tuntia huoneenlämpötilassa ja sitten se hydrolysoitiin jäähdyttäen korkeintaan 20 °C:n lämpötilassa kyllästetyn ammoniumkloridiliuoksen avulla, jonka määrä oli 1000 ml. Saatuun tuotteeseen lisättiin 500 ml vettä, 10 minkä jälkeen se uutettiin kerran 1000 ml:11a etikkaeste-riä ja kahdesti kummallakin kerralla 500 ml:11a etikkaes-teriä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Jäännös, 71,0 g ruskeata öljyä, kromatografoitiin käyttäen 1500 g:aa piihappogeeliä ja 15 eluoiden etikkaesterillä/heksaanilla/metyleenikloridilla (1 : 4 : 1). Eristettiin 21,8 g (34 %) 3-(l,3-dioksolan- 2-yyli)-4'-metyylipropiofenonia kellanoranssina öljynä.
b) Liuotettiin 10,2 g 3-(1,3-dioksolan-2-yyli)-4'-metyylipropiofenonia 20 ml:aan etikkahappoa ja saatu liuos 20 lisättiin sekoittaen argonin alla liuokseen, jossa oli 9,4 g N-asetyylietyleenidiamiinia 100 ml:ssa etikkahap-.1·1: poa. Reaktioseosta sekoitettiin yön yli palautus jäähdy t- _ täen, sitten etikkahappo poistettiin tyhjössä. Jäännös • .···. sekoitettiin 200 ml:aan metyleenikloridia ja pestiin seo- ,·.·. 25 ksella, jossa oli 100 ml kyllästettyä natriumvetykarbo-• 1 *. 1. naattiliuosta ja 150 ml 2 N natriumhydroksidia. Vesipi- * »i toinen faasi uutettiin kahdesti kummallakin kerralla 100 • · · ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Jäännös, • · : 1·· 30 14,0 g tummanruskeaa öljyä, kromatografoitiin käyttäen 550 : g:aa piihappogeeliä ja eluoiden etikkaesterillä/heksaanil- :·. la (2 : 1). Eristettiin 7,8 g (70 %) N-[2-(2-p-tolyylipyr- • · · rol-l-yyli)etyyli]asetamidia ruskeana öljynä. MS: m/e = 242 (M+).
« · « * · « · · 32 100242 c) Sekoitettiin 3,9 g:aan N-[2-(2-p-tolyylipyrrol-1-yyli)etyyli]asetamidia 20 ml fosforioksikloridia argonin alla ja saatua seosta keitettiin sekoittaen 1/2 tunnin ajan. Reaktioseos hydrolysoitiin 0 °C:n lämpötilassa 100 5 ml:n avulla 2N natriumhydroksidia ja 100 ml:n avulla 28 %:ista natriumhydroksidia, saatu tuote laimennettiin 1000 ml:lla vettä ja uutettiin metyleenikloridilla (1 x 200 ml, 2 x 100 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Liuotettiin 1,7 g yhteen-10 sä 3,5 g:sta raakaa tuotetta 25-kertaiseen määrään etanolia ja saatuun liuokseen sekoitettiin 1,1 ekvivalenttia kyllästettyä fumaarihapon liuosta etanolissa. Saatiin 1,8 g (68 %) 3,4-dihydro-l-metyyli-6-p-tolyylipyrrolo[l,2-a]pyratsiini-fumaraattia (1 : 1); sulamispiste 186 -15 189 °C (hajoaminen).
Esimerkki 7 6-(1,3-bentsodioksol-5-yyli )-3,4-dihydro-l-metyyli-pyrrolo[1,2-a]pyratsiini a) Suspensioon, jossa oli 50,0 g 3,4-metyleenidiok-20 sibentsoehappoa 500 ml:ssa metyleenikloridia argonin alla, lisättiin annoksittain 48,8 g 1,1'-karbonyylidi-imidatso-: lia 30 minuutin kuluessa. Muodostunutta kirkasta liuosta sekoitettiin 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja siihen lisättiin 10 minuutin kuluessa 42 ml trietyyliamiinia. Sen 25 jälkeen lisättiin 29,4 g N,O-dimetyylihydroksyyliamiini- • · .·. : hydrokloridia ja saatua seosta sekoitettiin yön yli huo- • · · neenlämpötilassa. Siihen lisättiin 800 ml 30 %:ista sit- • · · ruunahappoliuosta, minkä jälkeen saatu seos uutettiin kahdesti kummallakin kerralla 300 ml:11a metyleenikloridia.
« · * 30 Orgaaniset faasit pestiin peräkkäin 300 ml:11a 30 %:ista *.* * sitruunahappoliuosta, 500 ml:11a ja 300 ml:11a kyllästet- ·*·.. tyä natriumvetykarbonaattiliuosta. Orgaaniset faasit yh- distettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin.
•t Eristettiin 60,9 g (97 %) N-metoksi-N-metyyli-l,3-bentso- • · · 35 dioksol-5-karboksamidia vaaleankeltaisena öljynä.
• « » • « 33 100242 b) Lisättiin tipoittain 5,1 g:sta magnesiumkloridia valmistettuun Rieke-magnesium-suspensioon 150 mlrssa absoluuttista tetrahydrofuraania 4,5 ml 2-(2-bromietyyli)-1,3-dioksolaania argonin alla sekoittaen 20 minuutin kuluessa 5 korkeintaan 30 °C:n lämpötilassa. Suspensiota sekoitettiin 30 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, se jäähdytettiin -70 °C:n lämpötilaan ja siihen sekoitettiin 10 minuutin kuluessa 6,1 g N-metoksi-N-metyyli-1,3-bentsodioksoli-5-karboksamidia. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuutin ajan 10 -70 °C:n lämpötilassa ja 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja sitten se hydrolysoitiin jäähdyttäen korkeintaan 20 °C:n lämpötilassa kyllästetyn ammoniumkloridiliuoksen avulla, jonka määrä oli 100 ml. Saatuun tuotteeseen lisättiin 50 ml vettä ja se uutettiin kerran 150 ml:lla ja kak-15 si kertaa kulloinkin 100 ml:11a etikkaesteriä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Jäännös, 8,0 g keltaista öljyä, kromatografoitiin käyttäen 490 g:aa piihappogeeliä ja eluoiden etikkaeste-rillä/heksaanilla (1 : 5). Eristettiin 5,3 g (72 %) 1-20 (1,3-bentsodioksol-5-yyli) -3- (1,3-dioksol-2-yyli) -1-propa- nonia värittömänä kiinteänä aineena. Näyte kiteytyi värit-: V tömänä 20-kertaisesta määrästä dietyylieetteriä ja suli : 94 - 96 °C:ssa.
• c) Lisättiin 1,7 g 1-(1,3-bentsodioksol-5-yyli)-3- 25 (l,3-dioksol-2-yyli)-l-propanonia sekoittaen argonin alla • · : liuokseen, jossa oli 1,4 g N-asetyylietyleenidiamiinia 20 « · · • · .···. ml:ssa etikkahappoa. Reaktioseosta palautus jäähdytettiin • · · yön yli, sitten etikkahappo poistettiin tyhjössä. Jäännös .. sekoitettiin 80 ml:aan metyleenikloridia ja pestiin seok- • · 30 sella, jossa oli 50 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaat- ’·* ’ tiliuosta ja 10 ml 2 N natriumhydroksidia. Vesipitoinen :*·.. faasi uutettiin kahdesti kulloinkin 50 ml:11a metyleeni- « kloridia, orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin
MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Jäännös, 2,6 g ruskeata 35 öljyä, kromatografoitiin käyttäen 50 g:aa piihappogeeliä 34 100242 ja eluoiden etikkaesterillä/heksaanilla (2 : 1). Eristettiin 1,7 g (95 %) N-[2-[2-(l,3-bentsodioksol-5-yyli)pyr-rol-l-yyli]etyyli]asetamidia keltaisena öljynä. MS: m/e *> 272 (M+).
5 d) Sekoitettiin 1,7 g:aan N-[2-[2—(1,3-bentsodiok- sol-5-yyli)pyrrol-1-yyli]etyyli]asetamidia 10 ml fosfori-oksikloridia argonin alla ja saatua seosta keitettiin 45 minuutin ajan sekoittaen. Reaktioseos hydrolysoitiin 0 °C:n lämpötilassa 50 ml:n avulla 2 N natriumhydroksidia ja 10 50 ml:n avulla 28 %:ista natriumhydroksidia, saatu tuote laimennettiin 600 ml:11a vettä ja uutettiin metyleeniklo-ridilla (1 x 100 ml, 2 x 60 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Liuotettiin 1,4 g raakaa tuotetta 20-kertaiseen määrään etano-15 lia ja siihen sekoitettiin 1,1 ekvivalenttia kyllästettyä fumaarihapon liuosta etanolissa. Saatiin 1,5 g (66 %) 6-(1,3-bentsodioksol-5-yyli )-3,4-dihydro-l-metyylipyrrolo-[l,2-a]pyratsiini-fumaraattia (1 : 1); sulamispiste 191 -193 °C (hajoaminen).
20 Esimerkki 8 6-(3,4-dimetoksifenyyli)-3,4-dihydro-l-metyylipyr-; rolo[l,2-a]pyratsiini a) Lisättiin tipoittain 43,5 g:sta magnesiumklori-dia valmistettuun Rieke-magnesium-suspensioon 1300 ml:ssa • V. 25 absoluuttista tetrahydrofuraania 38 ml 2-(2-bromietyyli)- .·. : 1,3-dioksolaania argonin alla sekoittaen 15 minuutin kulu- • · · essa korkeintaan 30 eC:n lämpötilassa. Suspensiota sekoi- • · · tettiin 15 minuutin ajan huoneenlämpötilassa, se jäähdytettiin 0 °C:n lämpötilaan ja siihen lisättiin 42,2 g ku- • · ** 30 pari( I )bromidia, minkä jälkeen sitä sekoitettiin 15 mlnuu- *.* * tin ajan 0 °C:n lämpötilassa. Se jäähdytettiin -70 °C:n lämpötilaan, minkä jälkeen siihen lisättiin tipoittain 20 « minuutin kuluessa 50,0 g 3,4-dimetoksibentsoyylikloridia • 200 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania. Reaktioseosta ···' 35 sekoitettiin 30 minuutin ajan -70 °C:n lämpötilassa ja 2 • · « « · I I · « · 35 100242 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja sitten se hydrolysoitiin jäähdyttäen korkeintaan 20 eC:n lämpötilassa kyllästetyn ammoniumkloridiliuoksen avulla, jonka määrä oli 1000 ml. Saatuun tuotteeseen lisättiin 500 ml vettä ja se 5 uutettiin kolme kertaa etikkaesterillä (1 x 1000 ml, 2 x 500 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin 1000 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Jäännös, 69,5 g tummanruskeaa öljyä, kromatografoitiin käyttäen 1000 g:aa piihappogeeliä ja 10 eluoiden etikkaesterillä/heksaanilla (1 : 1). Saatiin 26,5 g raakaa tuotetta, joka liuotettiin 12-kertaiseen määrään n-heksaania lisäten 100 ml metyleenikloridia. Tislattiin pois 50 ml metyleenikloridia, jolloin saostui 22,3 g (34 %) 3-(1,3-dioksolan-2-yyli)-3',4'-dimetoksipropiofeno-15 nia värittöminä kiteinä, jotka sulivat 103 - 105 °C:n lämpötilassa.
b) Liuotettiin 6,3 g 3-( l,3-dioksolan-2-yyli)-3',4'-dimetoksipropiofenonia 30 ml:aan etikkahappoa ja saatu liuos lisättiin sekoittaen argonin alla liuokseen, 20 jossa oli 4,9 g N-asetyylietyleenidiamiinia 50 ml:ssa etikkahappoa. Reaktioseosta kuumennettiin yön yli palau-; '/· tusjäähdyttäen, sitten etikkahappo poistettiin tyhjössä.
Jäännös sekoitettiin 150 ml:aan metyleenikloridia ja pes-tiin seoksella, jossa oli 100 ml kyllästettyä natriumvety- • « 25 karbonaattiliuosta ja 150 ml 2 N natriumhydroksidia. Vesi- • · .·. ; pitoinen faasi uutettiin kolme kertaa kulloinkin 100 • ·· ml :11a metyleenikloridia, orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Jäännös, 7,3 g tummanruskeaa öljyä, kromatografoitiin käyttäen 250 g:aa • · ; ’* 30 piihappogeeliä ja eluoiden etikkaesterillä. Eristettiin ·♦ ♦ V * 2,6 g (38 %) N-[2-(2—(3,4-dimetoksifenyyli)pyrrol-1-yyli]- ·*·.. etyyli]asetamidia ruskeana öljynä.
.··*. c) Sekoitettiin 2,6 g:aan N-[2-[2-(3,4-dimetoksi- fenyyli)pyrrol-1-yyli]etyyli]asetamidia 20 ml fosforioksi-···'· 35 kloridia argonin alla ja saatua seosta keitettiin sekoit- 36 100242 taen 1 tunnin ajan. Reaktioseos hydrolysoitiin 0 °C:n lämpötilassa 100 ml:n avulla 2 N natriumhydroksidia ja 100 ml:n avulla 28 %:ista natriumhydroksidia, saatu tuote laimennettiin 1200 ml:11a vettä ja uutettiin metyleeniklori-5 dilla (1 x 200 ml, 2 x 100 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Kro-matografoitiin 1,4 g yhteensä 2,7 g:sta raakaa tuotetta käyttäen 30 g:aa piihappogeeliä ja eluoiden metyleeniklo-ridilla/metanolilla (19 : 1). Tuote, 0,8 g ruskeata öljyä, 10 liuotettiin 40-kertaiseen määrään etanolia, saatuun liuokseen sekoitettiin 1,1 ekvivalenttia kyllästettyä fumaari-hapon liuosta etanolissa ja saatu seos väkevöitiin 10 ml:n tilavuuteen. Saatiin 0,8 g 6-(3,4-dimetoksifenyyli)-3,4-dihydro-l-metyylipyrrolo[l,2-a]pyratsiini-fumaraattia (1 : 15 1,3); sulamispiste 158 - 160 °C (hajoaminen). Näyte kitey tettiin uudelleen 40-kertaisesta määrästä etanolia ja saatiin (1 : 1)-fumaraatti, joka suli 160 - 161 °C:n lämpötilassa.
Esimerkki 9 20 3,4-dihydro-l-metyyli-6-fenyylipyrrolo[l, 2-a]pyrat- siini a) Sekoitettiin 5,0 g:aan 4,4-dimetoksi-l-fenyyli-l-butanoni-(E/Z )-dimetyylihydratsonia, joka oli liuotettu 20 ml:aan tetrahydrofuraania, 40 ml 2 N suolahappoliuosta 25 argonin alla siten, että lämpötila ei noussut 10 °C:n ylä- • 0 #·/· puolelle (jäähaude). Reaktioseosta sekoitettiin 3 tunnin
• M
!..* ajan huoneenlämpötilassa ja sitten se uutettiin kolme ker- • · · * taa kulloinkin 25 ml:11a etikkaesteriä. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin.
I ** 30 Ruskea öljymäinen jäännös (2,5 g) liuotettiin puhdistamat- • ·· · ta enempää 5 ml:aan etikkahappoa ja saatu liuos lisättiin argonin alla huoneenlämpötilassa liuokseen, jossa oli ,···. 3,2 g N-asetyylietyleenidiamiinia 15 ml:ssa etikkahappoa.
Saatua seosta sekoitettiin 1/2 tunnin ajan huoneenlämpöti- • « ··.: 35 lassa ja sitten etikkahappo poistettiin 37 °C:n lämpöti- * m 4 · · 37 100242 lassa tyhjössä. Jäännös sekoitettiin metyleenikloridiin, pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Raaka tuote, 3,0 g ruskeata öljyä, kromatografoitiin käyttäen 5 250 g:aa piihappogeeliä ja eluoiden etikkaesterillä/hek- saanilla (1 : 1). Eristettiin 1,3 g (37 %) N-[2-(2-fenyy-lipyrrol-l-yyli)etyyli]asetamidia keltaisena amorfisena jähmeänä aineena. MS: m/e = 228 (M+).
b) Lisättiin 5,0 g N-[2-(2-fenyylipyrrol-l-yyli)e-10 tyyli]asetamidia argonin alla 30 ml:aan fosforioksiklori-dia ja seosta keitettiin 1 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Jäähdytetty seos hydrolysoitiin 100 ml:n avulla 2 N natriumhydroksidia ja 230 ml:n avulla 28 %:ista natrium-hydroksidia (jäähdytys jäällä), saatu tuote laimennettiin 15 2000 ml:11a vettä ja uutettiin metyleenikloridilla (1 x 350 ml, 3 x 200 ml). Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Liuotettiin 1,0 g yhteensä 4,5 g:sta raakaa tuotetta 30-kertaiseen määrään etanolia ja saatuun liuokseen sekoitettiin 1,1 20 ekvivalenttia kyllästettyä fumaarihapon liuosta etanolissa. Saadaan 0,9 g (57 %) 3,4-dihydro-l-metyyli-6-fenyyli-. pyrrolo[l, 2-a]pyratsiini-fumaraattia (1 : 1); sulamispiste 175 °C (hajoaminen).
Esimerkki 16 • · 25 1,2,3,4-tetrahydro-6-fenyylipyrrolo[l,2-a]pyrat- • · • · • · siini • * · • · · !..* a) Liuokseen, jossa oli 1,0 g kaliumhydroksidia 10 • · · ’ ml:ssa vettä, lisättiin peräkkäin 0,9 g N-[2-(2-fenyyli pyrrol-l-yyli )etyyli]asetamidia ja 5 ml etyleeniglykolia.
• · • ** 30 Reaktioseosta sekoitettiin 24 tunnin ajan kiehumislämpöti-··· * lassa. Kylmä seos uutettiin kahdesti kulloinkin 50 ml:11a metyleenikloridia, orgaaniset faasit yhdistettiin ja .···. uutettiin kahdesti kulloinkin 50 ml:11a 2 N suolahappoa.
Vesipitoiset faasit yhdistettiin, saadun tuotteen pH-arvo • t 35 säädettiin arvoon 12 lisäämällä 28 %:ista natriumhydroksi-• · 38 100242 dia ja uutettiin uudelleen kahdesti kulloinkin 50 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Liuotettiin 0,3 g yhteensä 0,6 g:sta raakaa tuotetta 20-kertaiseen määrään 5 etanolia ja saatuun liuokseen sekoitettiin 2 ekvivalenttia kyllästettyä fumaarihapon liuosta etanolissa. Saatiin 0,3 g (64 %) 1-(2-aminoetyyli)-2-fenyylipyrroli-fumaraattia (1 : 1); sulamispiste 169 - 171 °C.
b) Liuotettiin 0,3 g raakaa l-(2-aminoetyyli)-2-10 fenyylipyrroli-fumaraattia argonin alla 5 ml:aan etikka-happoa ja saatuun liuokseen sekoitettiin 0,1 ml 36,5 %:ista formaldehydin vesiliuosta. Reaktioseosta sekoitettiin 64 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen se väkevöitiin tyhjössä. Jäännöstä sekoitettiin vähän aikaa 15 50 ml:n kanssa metyleenikloridia ja 20 ml:n kanssa 10 %:ista ammoniakkiliuosta. Faasit erotettiin, orgaaninen faasi kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Jäännös, 0,4 g keltaista öljyä, kromatografoitiin käyttäen 70 g:aa piihappogeeliä ja eluoiden metyleenikloridilla/metanolilla 20 (49 : 1). Tuote, 0,3 g keltaista öljyä, sekoitettiin 20- kertaiseen määrään etanolia ja siihen lisättiin 2 ekviva-. * : lenttia kyllästettyä fumaarihapon liuosta etanolissa.
Saostuneet kiteet kiteytettiin uudelleen etanolista. Saa- t tiin 0,2 g (40 %) 1,2,3,4-tetrahydro-6-fenyylipyrrolo[l,2-25 a]pyratsiini-fumaraattia (1 : 1); sulamispiste 182 - « · 184 °C (hajoaminen).
!,.* Esimerkki 18 • * · • · · * 3,4-dihydro-l-metyyli-7-fenyylipyrrolo[l, 2-a]pyrat- siini • · « · J " 30 a) Liuotettiin 4,3 g 3-fenyylifuraania argonin alla • · · * 80 ml:aan asetonitriiliä ja saatuun liuokseen lisättiin sekoittaen 8,6 g etikkahapon ja p-toluolisulfonihapon an-,···. hydridiseosta. Reaktioliuosta sekoitettiin 64 tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja sen jälkeen sitä sekoitettiin 150 ··: 35 ml:n kanssa natriumvetykarbonaattiliuosta ja 150 ml:n 39 100242 kanssa dietyylieetteriä 30 minuutin ajan. Faasit erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kerran vielä 100 ml:11a dietyylietteriä. Orgaaniset faasit yhdistettiin, pestiin 100 ml:11a vettä, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin 5 poistettiin. Jäännös kromatografoitiin käyttäen 200 g:aa piihappogeeliä ja eluoiden metyleenikloridilla/heksaanilla (1 : 1). Saatiin 0,7 g (13 %) 2-asetyyli-4-fenyylifuraania sekä 2,4 g (43 %) 2-asetyyli-3-fenyylifuraania. Ensimmäinen käytettiin edelleen puhdistamatta enempää.
10 b) Kuumennettiin 0,7 g:aa 2-asetyyli-4-fenyylifu- raania argonin alla 0,8 ml:n kanssa 1,2-etaanidiamiinia ja 0,1 ml:n kanssa vettä yhden tunnin ajan 100 °C:n lämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen seokseen lisättiin 50 ml vettä ja seos uutettiin kolme kertaa kulloinkin 50 ml:11a 15 metyleenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Jäännös, 0,7 g ruskeaa öljyä, kromatografoitiin käyttäen 60 g:aa piihappogeeliä ja eluoiden metyleenikloridilla/metanolilla (19 : 1). Raaka tuote, 0,4 g ruskeaa kiinteätä ainetta, liuotet-20 tiin 50-kertaiseen määrään etanolia kuumana ja saatuun liuokseen sekoitettiin 1,1 ekvivalenttia kyllästettyä fu-. * : maarihapon liuosta etanolissa. Saatiin 0,4 g (31 %) 3,4- • ‘, dihydro-l-metyyli-7-fenyylipyrrolo[ 1,2-a]pyratsiini-fuma- ·. raattia (1 : 1); sulamispiste 181 eC (hajoaminen).
,V. 25 Esimerkki 19 • « ·*· 1,2,3,4-tetrahydro-l-metyyli-6-fenyylipyrrolo- t ·» !..* [1,2-a]pyratsiini « * ♦ • · · * Liuotettiin 1,1 g 3,4-dihydro-l-metyyli-6-fenyylipyrrolo [1, 2-a] pyratsiinia argonin alla seokseen, jossa oli • ♦ i '* 30 50 ml metanolia ja 5 ml vettä. Liuokseen lisättiin sekoit- «»· V ‘ taen annoksittain 0,9 g natriumboorihydridiä ja seosta se- » koitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen me- ,···. tanoli poistettiin tyhjössä, jäännös sekoitettiin 100 • ♦ ml:aan metyleenikloridia ja pestiin 100 ml:11a 10 %:ista 35 ammmoniakkiliuosta. Faasit erotettiin ja vesipitoinen faa- 40 100242 si uutettiin kahdesti kulloinkin 50 ml:11a metyleeniklori-dia. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Raaka tuote, 1,1 g keltaista öljyä, liuotettiin 10-kertaiseen määrään etanolia ja kiehau-5 tettiin nopeasti 1,1 ekvivalentin kanssa kyllästettyä fu-maarihapon liuosta etanolissa. Saostuneet värittömät kiteet kiteytettiin uudelleen 30-kertaisesta määrästä meta-nolia. Saatiin 0,5 g (37 %) 1,2,3,4-tetrahydro-1-metyyli- 6-fenyylipyrrolo[l,2-a]pyratsiini-fumaraattia (1 : 1); 10 sulamispiste 153 - 154 °C (hajoaminen).
Esimerkki 20 6-(m-kloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-1-metyyli- pyrrolo[l,2-a]pyratsiini
Liuotettiin 2,0 g 6-(m-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-15 l-metyylipyrrolo[l,2-a]pyratsiinia argonin alla seokseen, jossa oli 100 ml metanolia ja 10 ml vettä. Liuokseen lisättiin annoksittain sekoittaen 0,9 g natriumboorihydridiä ja saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen metanoli poistettiin tyhjössä, jäännös sekoi-20 tettiin 150 ml:aan metyleenikloridia ja pestiin 50 ml:11a 10 %:ista ammoniakkiliuosta. Faasit erotettiin ja vesipi-; toinen faasi uutettiin kahdesti kulloinkin 70 ml:11a mety- leenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin *
MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Raaka tuote, 2,0 g kel- 25 täistä öljyä, liuotettiin 20-kertaiseen määrään etanolia ·. · ja saatuun liuokseen lisättiin 1,1 ekvivalenttia kylläs- • «« !..* tettyä fumaarihapon liuosta etanolissa. Liuos haihdutet- t · · ’ tiin 10 ml:n tilavuuteen ja kiehautettiin nopeasti 100 ml:n kanssa etikkaesteriä. Saatiin 1,7 g (57 %) 6-(m- 9 · • ** 30 kloorifenyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyylipyrrolo- ··· V : [1,2-a]pyratsiini-fumaraattia (1 : 1); sulamispiste 165 - 9 ϊ*.># 167 °C (hajoaminen).
,·**, Esimerkki 21 * « 6-(p-kloorifenyyli )-l, 2,3,4-tetrahydro-1-metyyli- • i * • : 35 pyrrolo[l, 2-a]pyratsiini . Liuotettiin 1,0 g 6-(p-kloorifenyyli)-3,4-dihydro- l-metyylipyrrolo[l,2-a]pyratsiinia argonin alla seokseen.
41 100242 jossa oli 100 ml metanolia ja 10 ml vettä. Liuokseen lisättiin sekoittaen annoksittain 0,5 g natriumboorihydridiä ja saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen metanoli poistettiin tyhjössä, jäännös sekoi-5 tettiin 100 ml:aan metyleenikloridia ja pestiin 50 ml:11a 10 %:ista ammoniakkiliuosta. Faasit erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kahdesti kulloinkin 70 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Raaka tuote, 1,1 g rus-10 keaa öljyä, liuotettiin 30-kertaiseen määrään etanolia lisäten 5-kertainen määrä metyleenikloridia ja saatuun liuokseen lisättiin 1,1 ekvivalenttia kyllästettyä fumaa-rihapon liuosta etanolissa. Saatiin 1,1 g (74 %) 6-(p-kloorifenyyli )-1,2,3,4-tetrahydro-l-metyylipyrrolo[l,2-15 a]pyratsiini-fumaraattia (1 : 1); sulamispiste 196 -198 eC (hajoaminen).
Esimerkki 22 1,2,3,4-tetrahydro-6-(p-metoksifenyyli)-1-metyyli-pyrrolo[l,2-a]pyratsiini 20 Liuotettiin 1,0 g 3,4-dihydro-6-(p-metoksifenyyli)- l-metyylipyrrolo[1,2-a]pyratsiinia argonin alla seokseen, I f ; jossa oli 60 ml metanolia ja 6 ml vettä. Liuokseen lisät- \ tiin sekoittaen annoksittain 0,5 g natriumboorihydridiä ja saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa.
i i 25 Sen jälkeen metanoli poistettiin tyhjössä, jäännös sekoi- • 9 *, ϊ tettiin 100 ml:aan metyleenikloridia ja pestiin 45 ml:11a • ΨΦ ♦·>* 10 %:ista ammoniakkiliuosta. Faasit erotettiin ja vesipi- ί.· ! toinen faasi uutettiin kahdesti kulloinkin 50 ml:11a mety-„ leenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin • 9 • 30 MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Raaka tuote, 1,0 g rus- '·* * keaa kiinteätä ainetta, liuotettiin 30-kertaiseen määrään 9 etanolia ja siihen sekoitettiin 1,1 ekvivalenttia kylläs- « tettyä fumaarihapon liuosta etanolissa. Saatiin 0,7 g *t (47 %) 1,2,3,4-tetrahydro-6-(p-metoksifenyyli)-l-metyyli- 1 · · • : 35 pyrrolo[l,2-a]pyratsiini-fumaraattia (1 : 0,9); sulamis- ' 4 . : piste 162 - 165 °C (hajoaminen).
42 100242
Esimerkki 23 1,2,3,4-tetrahydro-l-metyyli-6-[4-(trifluorimetyyli )fenyyli]pyrrolo[l,2-a]pyratsiini Liuotettiin 2,5 g 3,4-dihydro-l-metyyli-6-[4—(trif-5 luorimetyyli)fenyyli]pyrrolo[l,2-a]pyratsiinia argonin alla seokseen, jossa oli 130 ml metanolia ja 13 ml vettä. Liuokseen lisättiin sekoittaen annoksittain 1,0 g natrium-boorihydridiä ja saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen metanoli poistettiin tyhjös-10 sä, jäännös sekoitettiin 100 ml:aan metyleenikloridia ja pestiin 80 ml:11a 10 %:ista ammoniakkiliuosta. Faasit erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kahdesti kulloinkin 50 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Raaka 15 tuote, 2,5 g kellanruskeaa kiinteätä ainetta, liuotettiin 20-kertaiseen määrään etanolia, saatuun liuokseen sekoitettiin 1,1 ekvivalenttia kyllästettyä fumaarihapon liuosta etanolissa ja saatu tuote väkevöitiin 40 ml:n tilavuuteen. Saatiin 2,5 g (70 %) 1,2,3,4-tetrahydro-l-metyyli-20 6 - [4 - (tr if luorimetyyli ) f enyyli] pyrrolo[ 1,2-a] pyratsiini- fumaraattia (1 : 1); sulamispiste 180 - 183 °C (hajoami-: V* nen).
: \. Esimerkki 24 :' “: 6- (3,4-dikloori f enyyli )-1,2,3,4-tetrahydro-l-metyy- 25 lipyrrolo[l, 2-a]pyratsiini .*. : Liuotettiin 1,8 g 6-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihy- • · · • · dro-l-metyylipyrrolo[l, 2-a]pyratsiinia argonin alla seok- • · · seen, jossa oli 100 ml metanolia ja 10 ml vettä. Liuok- .. seen lisättiin sekoittaen annoksittain 0,7 g natriumboori- • · \ 30 hydridiä ja saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneenläm- « · t * pötilassa. Sen jälkeen metanoli poistettiin tyhjössä, jäännös sekoitettiin 150 ml:aan metyleenikloridia ja pes-tiin 65 ml:11a 10 %:ista ammoniakkiliuosta. Faasit erotet-\ tiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kahdesti kulloinkin ·;·· 35 70 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistet- • · 43 100242 tiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Raaka tuote, 1,8 g ruskeata öljyä, liuotettiin 20-kertaiseen määrään etanolia ja saatuun liuokseen sekoitettiin 1,1 ekvivalenttia kyllästettyä fumaarihapon liuosta etanolis-5 sa. Saatiin 2,0 g (92 %) 6-(3,4-dikloorifenyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyylipyrrolo [ 1,2-a] pyratsiini-f umaraattia (2 : 1); sulamispiste 224 - 226 °C (hajoaminen).
Esimerkki 25 1,2,3,4-tetrahydro-l-metyyli-6-p-tolyylipyrrolo-10 [1,2-a]pyratsiini
Liuotettiin 1,8 g 3,4-dihydro-l-metyyli-6-p-tolyy-lipyrrolo[l,2-a]pyratsiinia argonin alla seokseen, jossa oli 100 ml metanolia ja 10 ml vettä. Liuokseen lisättiin sekoittaen annoksittain 0,9 g natriumboorihydridiä ja saa-15 tua seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen metanoli poistettiin tyhjössä, jäännös sekoitettiin 150 ml:aan metyleenikloridia ja pestiin 100 ml:11a 10 %:ista ammoniakkiliuosta. Faasit erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kahdesti kulloinkin 70 ml:11a mety-20 leenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Raaka tuote, 1,7 g rus-: keata öljyä, liuotettiin 25-kertaiseen määrään etanolia : kuumana ja saatuun liuokseen sekoitettiin 1,1 ekvivalent- tia kyllästettyä kuumaa fumaarihapon liuosta etanolissa.
.’.·. 25 Saatiin 2,1 g (79 %) 1,2,3,4-tetrahydro-l-metyyli-6-p-to-• · : lyylipyrrolo[l,2-a]pyratsiini-fumaraattia (1 : 1); sula- • · · mispiste 196 - 198 °C (hajoaminen).
« · ·
Esimerkki 26 6-(3,4-dimetoksifenyyli )-1,2,3,4-tetrahydro-l-me- « · J 30 tyylipyrrolo[l,2-a]pyratsiini *.* * Liuotettiin 1,3 g 6-(3,4-dimetoksifenyyli)-3,4- dihydro-l-metyylipyrrolo[l, 2-a]pyratsiinia argonin alla « .*'·. seokseen, jossa oli 80 ml metanolia ja 8 ml vettä. Liuok- seen lisättiin sekoittaen annoksittain 0,6 g natriumboori-·· : 35 hydridiä ja saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneenläm- 44 100242 pötilassa. Sen jälkeen metanoli poistettiin tyhjössä, jäännös sekoitettiin 100 ml:aan metyleenikloridia ja pestiin 100 ml:11a 10 %:ista ammoniakkiliuosta. Faasit erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kahdesti kulloinkin 5 50 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistet tiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Raaka tuote, 1,3 g kellanruskeata öljyä, kromatografoitiin käyttäen 60 g:aa piihappogeeliä ja eluoiden metyleenikloridil-la/metanolilla (49 : 1). Tuote, 0,9 g keltaista öljyä, 10 liuotettiin 20-kertaiseen määrään etanolia, saatuun liuokseen sekoitettiin 1,1 ekvivalenttia kyllästettyä fumaa-rihapon liuosta etanolissa, seos väkevöitiin 10 ml:n tilavuuteen ja siihen lisättiin 40 ml etikkaesteriä. Saatiin 0,5 g (37 %) 6-(3,4-dimetoksifenyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-15 l-metyylipyrrolo[l,2-a]pyratsiini-fumaraattia (1 : 0,6); sulamispiste 172 - 175 °C (hajoaminen). Näyte kiteytettiin uudelleen 40-kertaisesta määrästä etanolia ja saatiin (2 : 1)-fumaraattia; sulamispiste 178 - 180 °C (hajoaminen). Esimerkki 27 20 6- [p-bentsyylioksi ) fenyyli] -1,2,3,4-tetrahydro-l- metyylipyrrolo[1,2-a]pyratsiini ; '/· Liuotettiin 2,8 g raakaa 6-[p-(bentsyylioksi)fenyy- li] -3,4-dihydro-l-metyylipyrrolo[l, 2-a]pyratsiiniaargonin alla seokseen, jossa oli 150 ml metanolia, 15 ml vettä ja 25 25 ml metyleenikloridia. Liuokseen lisättiin sekoittaen • · : annoksittain 1,0 g natriumboorihydridiä ja saatua seosta · · sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen • · · liuotin poistettiin tyhjössä, jäännös sekoitettiin 150 ml:aan metyleenikloridia ja sitä sekoitettiin 100 ml:n « ♦ • ** 30 kanssa 10 %:ista ammoniakkiliuosta 1/2 tunnin ajan huo- V * neenlämpötilassa. Faasit erotettiin ja vesipitoinen faasi ·*·.. uutettiin kahdesti kulloinkin 70 ml:11a metyleenikloridia.
Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja •# liuotin poistettiin. Raaka tuote, 2,7 g ruskeata öljyä, ···· 35 kromatografoitiin käyttäen 60 g:aa piihappogeeliä ja 45 100242 eluoiden metyleenikloridilla/metanolilla (49 : 1). Tuote, 1,0 g beigenväristä kiinteätä ainetta, liuotettiin 35-ker-taiseen määrään etanolia ja 5-kertaiseen määrään metylee-nikloridia kuumana ja saatuun liuokseen sekoitettiin 1,1 5 ekvivalenttia kyllästettyä fumaarihapon liuosta etanolissa. Saatiin 0,8 g (24 %) 6-[p-(bentsyylioksi)fenyyli]- 1,2,3,4-tetrahydro-l-metyylipyrrolo [ 1,2-a]pyratsiini-fuma-raattia (2 : 1); sulamispiste 172 - 174 °C (hajoaminen).
Esimerkki 28 10 6- [p-syklopentyylioksi )fenyyli] -1,2,3,4-tetrahydro- l-metyylipyrrolo [1,2-a]pyratsiini
Liuotettiin 1,5 g 6-[p-(syklopentyylioksi)fenyy-li]-3,4-dihydro-l-metyylipyrrolo[l,2-a]pyratsiiniaargonin alla seokseen, jossa oli 100 ml metanolia, 10 ml vettä ja 15 25 ml metyleenikloridia. Liuokseen lisättiin sekoittaen annoksittain 0,6 g natriumboorihydridiä ja saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen liuotin poistettiin tyhjössä, jäännös sekoitettiin 100 ml:aan metyleenikloridia ja pestiin 100 ml:11a 10 %:ista 20 ammoniakkiliuosta. Faasit erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kahdesti kulloinkin 60 ml :11a metyleenikloridia.
• « ; Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Raaka tuote, 1,6 g ruskeata öljyä, liuotettiin 20-kertaiseen määrään etanolia kuumana ja saa- 25 tuun liuokseen sekoitettiin kuumassa 1,1 ekvivalenttia .·. ; kyllästettyä fumaarihapon liuosta etanolissa. Saatiin • · · I./ 1,2 g (66 %) 6-[p-(syklopentyylioksi)fenyyli]-1,2,3,4- • · · ' tetrahydro-l-metyylipyrrolo[l, 2-a]pyratsiini-fumaraattia (2:1); sulamispiste 172 - 174 °C (hajoaminen).
• ’ 30 Esimerkki 34 • · · *.· * 1,2,3,4-tetrahydro-l, 2-dimetyyli-6-fenyylipyrrolo- « [1,2-a]pyratsiini a) Liuotettiin 0,6 g 3,4-dihydro-l-metyyli-6-fenyy-lipyrrolo[l,2-a]pyratsiinia 10 ml:aan etanolia ja saatuun ··.'· 35 liuokseen sekoitettiin argonin alla 0,9 ml metyylijodidia.
46 100242
Liuosta keitettiin yön yli, se jäähdytettiin ja saostuneet kiteet suodatettiin pois. Saatiin 0,8 g (78 %) 3,4-dihyd-ro-1,2-dimetyyli-6-fenyylipyrrolo[ 1,2-a]pyratsiniumjodi-dia; sulamispiste 213 - 216 °C (hajoaminen).
5 b) Liuotettiin 0,4 g 3,4-dihydro-l,2-dimetyylife- nyylipyrrolo[1,2-a]pyratsiniumjodidia argonin alla 20 ml:aan metanolia ja 0,5 ml:aan vettä ja saatuun liuokseen lisättiin 0,2 g natriumboorihydridiä, minkä jälkeen seosta sekoitettiin 15 minuutin ajan huoneenlämpötilassa. Metano-10 li poistettiin tyhjössä ja jäännöstä sekoitettiin vähän aikaan 50 ml:n kanssa metyleenikloridia ja 20 ml:n kanssa 10 %:ista ammoniakkiliuosta. Vesipitoinen faasi uutettiin kahdesti kulloinkin 20 ml:11a metyleenikloridia, orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin 15 poistettiin. Raaka tuote, 0,2 g keltaista öljyä, sekoitettiin 25-kertaiseen määrään etanolia, saatuun seokseen li sättiin 2 ekvivalenttia kyllästettyä fumaarihapon liuosta etanolissa, se haihdutettiin 2 ml:n tilavuuteen ja kiehautettiin 5 ml:n kanssa etikkaesteriä. Saatiin 0,2 g (51 %) 20 1,2,3,4-tetrahydro-l,2-dimetyyli-6-fenyylipyrrolo[l,2-a]- pyratsiini-fumaraattia (1 : 1); sulamispiste 127 - 128 °C ; (hajoaminen).
Esimerkki 35 4 ;' ’'; 3,4 - d i hy d r o - 6 - ( 4 - hy d r oks i f enyy 1 i) -1 - metyy 1 ipy r rolo- 4 4 .V. 25 [1,2-a]pyratsiini • · .·. : Argon-ilmakehässä keitettiin 20,9 g:aa 3,4-dihydro- • · · 6- ( p-metoksifenyyli)-l-metyylipyrrolo[1,2-a]pyratsiinia • · · 500 ml:n kanssa 48 %:ista bromivetyhappoa sekoittaen 1 1/2 tunnin ajan. Bromivetyhappo poistettiin tyhjössä ja jään-: * 30 nös liuotettiin 900 ml:aan etikkaesteriä lisäten 100 ml • 4 · *.* ‘ metanolia. Liuosta sekoitettiin 15 minuutin ajan seoksen kanssa, jossa oli 500 ml kyllästettyä natriumvetykarbo- t naattiliuosta ja 100 ml 2 N natriumhydroksidia. Vesifaasin 4 4 · pH saatettiin arvoon 8 - 9 2 N suolahapon avulla ja se ’·< 35 uutettiin neljä kertaa kulloinkin 500 ml:11a etikkaeste- • · 47 100242 rin/metanolin seosta (9 : 1). Vesifaasi neutraloitiin 2 N suolahapon avulla (pH-arvo = 7) ja sitä uutettiin keskey-tymättömästi yön yli 1000 ml:11a etikkaesteriä. Orgaaniset faasit suodatettiin, yhdistettiin ja haihdutettiin 150 5 ml:n tilavuuteen. Sitten lisättiin 150 ml etikkaesteriä, suspensio kiehautettiin ja pidettiin yön yli jääkaapissa. Suodatettiin pois 16,3 g raakaa tuotetta. Siitä 1,6 g liuotettiin 50-kertaiseen määrään metanolia ja 10-ker-taiseen määrään metyleenikloridia ja saatuun liuokseen 10 lisättiin 1,1 ekvivalenttia fumaarihappoa 20 ml:ssa metanolia. Saatiin 1,8 g (62 %) 3,4-dihydro-6-(4-hydroksife-nyyli)-l-metyylipyrrolo[l,2-a]pyratsiini-fumaraattia (1 : 1); sulamispiste 209 - 213 °C (hajoaminen).
Esimerkki 36 15 6- [p- (bentsyylioksi) fenyyli] -3,4-dihydro-l-metyyli- pyrrolo[l,2-a]pyratsiini
Liuokseen, jossa oli 1,8 g natriumhydroksidia 100 ml:ssa vettä, lisättiin peräkkäin argonin alla 5,0 g 3,4-dihydro-6- ( 4-hydroksifenyyli ) -1-metyylipyrrolo[ 1,2-a] py-20 ratsiinia, 100 ml metyleenikloridia, 5,3 ml bentsyylibro-midia ja 0,8 g bentsyylitributyyliammoniumbromidia. Seosta . ‘ keitettiin ja sekoitettiin yön yli palautus jäähdyttäen ja sen jälkeen se jäähdytettiin. Lisättiin 100 ml metyleeni-kloridia ja 100 ml vettä, minkä jälkeen faasit erotettiin 25 ja vesipitoinen faasi uutettiin kaksi kertaa kulloinkin • · : 100 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistet- • · · I./ tiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Jäännös, • · « 10,3 g ruskeaa öljyä, kromatografoitiin käyttäen 500 g:aa piihappogeeliä ja eluoiden metyleenikloridin ja metanolin • 1 ·’ “ 30 seoksilla (99 : 1 - 9 : 1). Raaka tuote, 4,9 g ruskeaa * ·· ’.1 : amorfista ainetta, liuotettiin kuumana 10-kertaiseen mää- ·1·.. rään etanolia ja saatuun liuokseen lisättiin 1,1 ekviva- lenttia kyllästettyä fumaarihapon liuosta etanolissa. Tuote, 2,2 g keltaisia kiteitä, kiteytettiin uudelleen 20- ·-·· 35 kertaisesta määrästä etanolia. Saatiin 1,8 g (19 %) 6-[p- » « · « « · 48 100242 (bentsyylioksi)fenyyli]-3,4-dihydro-l-metyylipyrrolo[1,2-a]pyratsiini-fumaraattia (1 : 1); sulamispiste 165 -168 °C (hajoaminen).
Esimerkki 37 5 6-[p-(syklopentyylioksi)fenyyli]-3,4-dihydro-l- metyylipyrrolo[l,2-a]pyratsiini
Liuokseen, jossa oli 4,3 g 3,4-dihydro-6-(4-hydrok-sifenyyli)-l-metyylipyrrolo[l,2-a]pyratsiinia 80 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin peräkkäin argonin alla 5,3 10 g kaliumkarbonaattia ja 4,1 ml bromisyklopentaania. Seosta sekoitettiin 65 tunnin ajan 80 °C:n lämpötilassa, sitten 24 tunnin ajan 100 °C:n lämpötilassa ja sen jälkeen se jäähdytettiin. Seokseen lisättiin 600 ml vettä, minkä jälkeen se uutettiin kolme kertaa kulloinkin 250 ml:11a etik-15 kaesteriä. Orgaaniset faasit pestiin 300 ml:11a seosta, jossa oli vettä ja kyllästettyä keittosuolaliuosta (1 : 1), ne yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Jäännös, 5,3 g ruskeaa öljyä, kromatografoi-tiin käyttäen 150 g:aa piihappogeeliä ja eluoiden metylee-20 nikloridin ja metanolin seoksilla (49 : 1 - 24 : 1). Sitten 1,5 g yhteensä 3,0 g:sta raakaa tuotetta liuotettiin : kuumana 30-kertaiseen määrään etanolia ja saatuun liuok- : seen sekoitettiin 1,1 ekvivalenttia kuumaa kyllästettyä fumaarihapon liuosta etanolissa. Lisättiin 30 ml etikkaes- • · 25 teriä, minkä jälkeen kiteytyi 1,4 g (36 %) 6-[p-(syklopen- • · .·. : tyylioksi)fenyyli]-3,4-dihydro-l-metyylipyrrolo[l,2-a]py- • · ·
ratsiini-fumaraattia (1 : 1); sulamispiste 155 - 157 °C
: · : (haj oaminen).
.. Esimerkki 38 • · 30 3,4-dihydro-6,7-difenyyli-l-metyylipyrrolo- V * [1,2-a]pyratsiini ·*·.. a) Liuotettiin 45,7 g 1,2-difenyylietanoni-(E/Z)- dimetyylihydratsonia argonin alla 500 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja saatuun liuokseen lisättiin 34,5 ml 35 N,N,Ν',N’-tetrametyylietyleenidiamiinia. Reaktioliuos « · « · 49 100242 jäähdytettiin -70 °C:n lämpötilaan ja siihen lisättiin ti-poittain 30 minuutin kuluessa sekoittaen 125 ml 1,6 N n-butyylilitiumin liuosta heksaanissa. Seosta sekoitettiin edelleen 30 minuutin ajan -70 eC:n lämpötilassa ja sitten 5 siihen lisättiin tipoittain 15 minuutin kuluessa -30 °C:n lämpötilassa 27,1 ml bromiasetaldehydo-dimetyyliasetaalia. Sen jälkeen seosta sekoitettiin 2 tunnin ajan -30 °C:n lämpötilassa ja 16 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reak-tioseos hydrolysoitiin veden avulla, jonka määrä oli 10 500 ml, ja saatu tuote uutettiin kahdesti kummallakin ker ralla 250 ml:11a etikkaesteriä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Raaka tuote, 71 g keltaista öljyä, tislattiin. Saatiin 20,9 g (33 %) 4,4-dimetoksi-l,2-difenyyli-l-butanoni-(E/Z)-dime-15 tyylihydratsonia; kiehumispiste 114 - 116 eC/ 3 Pa.
b) Lisättiin 18,5 g:aan 4,4-dimetoksi-l,2-difenyy-li-l-butanoni-(E/Z)-dimetyylihydratsonia, joka oli liuotettu 125 ml:aan tetrahydrofuraania, 250 ml 2 N suolahap-poliuosta argonin alla sekoittaen huoneenlämpötilassa ja 20 saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Reaktioseos uutettiin kerran 400 ml:11a ja kahdesti kul-: \> loinkin 200 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet : ·.. yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin.
Jäännös, 15,2 g keltaista öljyä, liuotettiin puhdistamatta • · 25 enempää 60 ml:aan etikkahappoa ja saatu liuos lisättiin • · : argonin alla sekoittaen liuokseen, jossa oli 6,5 g N-ase- • ·« ,···) tyylietyleenidiamiinia 40 ml:ssa etikkahappoa. Reaktio- • · · liuokseen lisättiin 350 ml etanolia, minkä jälkeen sitä sekoitettiin yhden tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja sen • « • “ 30 jälkeen liuotin ja etikkahappo poistettiin tyhjössä. Jään- • » · ·* * nös sekoitettiin 250 ml:aan metyleenikloridia ja pestiin seoksella, jossa oli 250 ml kyllästettyä natriumvetykarbo- t naattiliuosta ja 130 ml 2 N natriumhydroksidia. Vesipitoinen faasi uutettiin kolme kertaa kulloinkin 100 ml:11a 35 metyleenikloridia. Orgaaniset faasit puhdistettiin, kui- 50 100242 vattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Jäännös, 16,8 g ruskeata öljyä, kromatografoitiin käyttäen 500 g:aa pii-happogeeliä ja eluoiden etikkaesterillä/heksaanilla (2 : 1) tai etikkaesterillä. Eristettiin 5,8 g (30 %) N-[2-5 [2,3-difenyylipyrrol-l-yyli]etyyli]asetamidia vaaleankel taisena amorfisena jähmeänä aineena. MS: m/e - 304 (M*).
c) Sekoitettiin 5,8 g N-[2-[2,3-difenyylipyrrol-l-yyli]etyyli]asetamidia 25 ml:aan fosforioksikloridia argonin alla ja saatua seosta keitettiin 1 tunnin ajan sekoit-10 taen. Reaktioseos hydrolysoitiin 0 °C:n lämpötilassa 100 ml:n avulla 2 N natriumhydroksidia ja 150 ml:n avulla 28 %:ista natriumhydroksidia, saatu tuote laimennettiin 1500 ml:11a vettä ja uutettiin metyleenikloridilla (1 x 300 ml, 3 x 150 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin ker-15 ran 100 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Sitten 3,5 g yhteensä 5,5 g:sta raakaa tuotetta liuotettiin 25-kertaiseen määrään etanolia ja saatuun liuokseen sekoitettiin 1,1 ekvivalenttia kyllästettyä fumaarihapon liuosta. Seokseen 20 lisättiin 50 ml etikkaesteriä, minkä jälkeen kiteytyi 3,6 g (74 %) 3,4-dihydro-6,7-difenyyli-l-metyylipyrrolo- • · : [1,2-a]pyratsiini-fumaraattia (1 : 1); sulamispiste 168 - : 170 °C (hajoaminen).
Esimerkki 39 • « 25 6,7-difenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyylipyrrolo- • · .·. : [1,2-a]pyratsiini • · *
Liuotettiin 2,0 g 3,4-dihydro-6,7-difenyyli-l-me- • · · tyylipyrrolo[l,2-a]pyratsiinia argonin alla seokseen, jos-sa oli 100 ml metanolia ja 10 ml vettä. Liuokseen lisät- « · 30 tiin sekoittaen annoksittain 0,8 g natriumboorihydridiä ja • · · V * saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa.
·*·.. Sen jälkeen metanoli poistettiin tyhjössä, jäännös sekoi- • tettiin 150 ml:aan metyleenikloridia ja pestiin 100 • * » ml:11a 10 %:ista ammoniakkiliuosta. Faasit erotettiin ja ·; · 35 vesipitoinen faasi uutettiin kahdesti kulloinkin 60 ml:11a 51 100242 metyleenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Raaka tuote, 2,0 g keltaista hartsia, liuotettiin 20-kertaiseen määrään etanolia ja saatu liuos kiehautettiin nopeasti 1,1 ekviva-5 lentin kanssa kyllästettyä fumaarihapon liuosta etanolis sa. Saatiin 2,1 g (86 %) 6,7-difenyyli-l,2,3,4-tetrahydro-l-metyylipyrrolo[l,2-a]pyratsiini-fumaraattia (2 : 1); sulamispiste 187 190 °C (hajoaminen).
Esimerkki 40 10 3,4-dihydro-l,7-dimetyyli-6-fenyylipyrrolo- [1,2-a]pyratsiini a) Liuokseen, jossa oli 7,1 ml di-isopropyyliamii-nia 200 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania, lisättiin tipoittain 32 ml 1,6 N n-butyylilitiumin liuosta n-heksaa- 15 nissa argonin alla sekoittaen -70 °C:n lämpötilassa 15 minuutin kuluessa. Reaktioseosta sekoitettiin 0 °C:n lämpötilassa 15 minuutin ajan, siiten se jäähdytettiin taas -70 °C:n lämpötilaan, siihen sekoitettiin 30 ml heksametyy-lifosforihappotriamidia ja 9,5 g 3-(l,3-dioksolan-2-yyli)-20 propiofenonia liuotettuna 10 ml:aan absoluuttista tetrahydrof uraania ja saatua seosta sekoitettiin 15 minuutin : ajan. Seokseen lisättiin 3,2 ml metyylijodidia -70 °C:n ; ·.. lämpötilassa, minkä jälkeen seos lämmitettiin huoneenläm- pötilaan ja sitä sekoitettiin 2 tunnin ajan. Reaktioliuos 25 kaadettiin 100 ml:aan kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta • « : ja uutettiin kerran 200 ml:lla ja kaksi kertaa kulloinkin • «· 150 ml:11a etikkaesteriä. Orgaaniset faasit pestiin 100 5 · · ml:11a vettä, ne yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin ja jäännös, 23,4 g ruskeaa • « ♦J* 30 öljyä, kromatografoitiin käyttäen 750 g:aa piihappogeeliä « · « V * ja eluoiden heksaanin ja etikkaesterin seoksilla (4:1- ?*·.. 2 : 1). Eristettiin 7,1 g (70 %) 3-( 1,3-dioksolan-2- yyli)-2-metyylipropiofenonia keltaisena öljynä.
b) Lisättiin 7,1 g 3-(1,3-dioksolan-2-yyli)-2-me- ; : 35 tyylipropiofenonia argonin alla ja sekoittaen liuokseen, 52 100242 jossa oli 6,6 g N-asetyylietyleenidiamiinia 100 ml:ssa etikkahappoa. Reaktioliuosta keitettiin 18 tunnin ajan ja sen jälkeen etikkahappo poistettiin tyhjössä. Jäännös sekoitettiin 200 ml:aan metyleenikloridia ja pestiin seok-5 sella, jossa oli 100 ml kyllästettyä natriumvetykarbonaat-tiliuosta ja 160 ml 2 N natriumhydroksidia. Vespitoinen faasi uutettiin kahdesti kulloinkin 100 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Jäännös, 7,6 g ruskeaa 10 öljyä, kromatografoitiin käyttäen 350 g:aa piihappogeeliä ja eluoiden etikkaesterin ja heksaanin seoksilla (1:3-2 : 1). Eristettiin 4,6 g (59 %) N-[2-[3-metyyli-2-fenyy-lipyrrol-l-yyli]etyyli]asetamidia ruskeana amorfisena jähmeänä aineena. MS: m/e = 242 (M+).
15 c) Sekoitettiin 2,6 g N-[2-[3-metyyli-2-fenyylipyr- rol-l-yyli]etyyli]asetamidia argonin alla 20 ml:aan fosfo-rioksikloridia ja saatua seosta keitettiin sekoittaen 1 tunnin ajan. Reaktioseos hydrolysoitiin 0 °C:n lämpötilassa 100 ml:n avulla 2 N natriumhydroksidia ja 100 ml:n 20 avulla 28 %:ista natriumhydroksidia, saatu tuote laimennettiin 1000 ml:11a vettä ja uutettiin metyleenikloridilla (1 x 300 ml, 2 x 150 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin kerran 100 ml:11a vettä, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Liuotettiin 2,1 g raakaa tuotetta 25-25 kertaiseen määrään etanolia kiehumislämmössä ja saatuun 4 9 /. : liuokseen sekoitettiin 1,1 ekvivalenttia kyllästettyä fu- • * * • 4 ·* maarihapon liuosta etanolissa. Seokseen lisättiin 50 ml • t · etikkaesteriä, minkä jälkeen saostui 2,0 g vaaleankeltai-siä kiteitä, jotka kiteytettiin uudelleen etikkaesteris- '.J 30 tä/etanolista (1 : 1). Saatiin 1,3 g (30 %) 3,4-dihydro- • · · ·* * l,7-dimetyyli-6-fenyylipyrrolo[l,2-a]pyratsiini-fumaraat- ?*·.. tia (2 : 3); sulamispiste 157 - 159 °C (hajoaminen).
,Esimerkki 41 • 01 1,2,3,4-tetrahydro-l,7-dimetyyli-6-fenyylipyrrolo- • I 0 y: 35 [1,2-a]pyratsiini ’ Liuotettiin 0,6 g 3,4-dihydro-l,7-dimetyyli-6-fe- nyylipyrrolo[l,2-a]pyratsiinia argonin alla seokseen, jos- 53 100242 sa oli 40 ml metanolia ja 4 ml vettä. Liuokseen lisättiin sekoittaen annoksittain 0,3 g natriumboorihydridiä ja saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen metanoli poistettiin tyhjössä, jäännös sekoitet-5 tiin 50 ml:aan metyleenikloridia ja pestiin 50 ml:11a 10 %:ista ammoniakkiliuosta. Faasit erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kahdesti kulloinkin 30 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Raaka tuote, 0,6 g kel-10 täistä amorfista jähmeää ainetta, liuotettiin 25-kertai-seen määrään etanolia ja saatuun liuokseen sekoitettiin 1,1 ekvivalenttia kyllästettyä fumaarihapon liuosta etanolissa. Saatiin 0,5 g (63 %) l,2,3,4-tetrahydro-l,7-dime-tyyli-6-fenyylipyrrolo[l,2-a]pyratsiini-fumaraattia (2 : 15 1); sulamispiste 152 - 154 °C (hajoaminen).
Esimerkki 42 3,4-dihydro-l,6-dimetyyli-7-fenyylipyrrolo-[1,2-a]pyratsiini a) Liuotettiin 4,2 g fenyylifuraania argonin alla 20 100 ml:aan absoluuttista tetrahydrofuraania ja saatuun li uokseen lisättiin sekoittaen 5,2 g N-bromisukkinimidiä.
* « : Liuokseen lisättiin 2 tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa
I I
vielä 0,2 g N-bromisukkinimidiä ja saatua seosta sekoitet-tiin vielä 1 tunnin ajan. Sen jälkeen liuos haihdutettiin 25 noin 20 ml:n tilavuuteen, siihen lisättiin 100 ml pentaa- • a ϊ nia ja saostunut sukkinimidi suodatettiin pois. Suodos ,**· * pestiin kahdesti kulloinkin 100 ml :11a 1 %:ista natrium- • · f vetykarbonaattiliuosta ja sen jälkeen tuote kuivattiin Na2S04:lla lisäten hiukan kalsiumkarbonaattia ja hydroki- • i • '* 30 nonia. Tuote suodatettiin, haihdutettiin 10 ml:n tilavuu-··· 9 • cc V * teen ja tilavuus täytettiin 100 ml:ksi absoluuttisella tetrahydrofuraanilla. Tämä liuos jäähdytettiin puhdista- ( matta enempää argonin alla -70 °C:n lämpötilaan, siihen i i % \ lisättiin sekoittaen 8,7 ml Ν,Ν,Ν'Ν1-tetrametyylietyleeni- ’ · f 35 diamiinia ja 3,7 ml 1,6 N n-butyylilitiumin liuosta n-hek- • i 4 · 54 100242 saanissa ja saatua seosta sekoitettiin yhden tunnin ajan -78 °C:n lämpötilassa. Sitten siihen lisättiin tipoittain -50 - -30 °C:n lämpötilassa 3,1 ml metyylijodidia ja liuosta sekoitettiin 30 minuutin ajan -20 °C:n lämpöti- 5 lassa. Työtä jatkettiin lisäten 100 ml kyllästettyä ammo- niumkloridiliuosta ja 40 ml vettä. Seos uutettiin kolme kertaa kulloinkin 100 ml:11a etikkaesteriä, orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja väkevöitiin haihduttamalla. Jäännös, 4,6 g ruskeaa öljyä, 10 kromatografoltiin käyttäen 100 g:aa alumiinioksidia (neutraali, III) ja eluoiden heksaanilla. Eristettiin 4,0 g kellertävää öljyä, se liuotettiin 80 ml:aan kuivaa asetonitriiliä argonin alla ja saatua liuosta sekoitettiin 4 tunnin ajan huoneenlämpötilassa 7,9 g:n kanssa etikkaha- 15 pon ja p-toluolisulfonihapon anhydridiseosta. Sen jälkeen sitä sekoitettiin 150 ml:n kanssa natriumvetykarbonaatti- liuosta ja 150 ml:n kanssa dietyylieetteriä 30 minuutin ajan. Faasit erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kahdesti kulloinkin 100 ml:11a dietyylieetteriä. Orgaani- 20 set faasit yhdistettiin, pestiin kahdesti kulloinkin 50 ml:11a vettä, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin.
Jäännös, 4,2 g ruskeata öljyä, kromatografoitiin käyttäen ;·. 200 g:aa piihappogeeliä ja eluoiden dietyylieetterillä/- • · · heksaanilla (1 : 5). Saatiin 1,9 g (18 %) 2-asetyyli-5- 1 ! 25 metyyli-4-fenyylifuraania. MS: (m/e) = 200 (M+).
• « · * · ·. *. b) Kuumennettiin 1,9 g:aa 2-asetyyli-5-metyyli-4- 9 0 9 *;** f enyylif uraania argonin alla 6,3 ml: n kanssa 1,2-etaanidi- • · · V * amiinia ja 0,6 ml:n kanssa vettä yhden tunnin ajan 150 °C:n lämpötilassa. Jäähdyttämisen jälkeen seos kaa- • · • '·· 30 dettiin 500 ml:aan vettä ja saatu seos uutettiin kolme : : : kertaa kulloinkin 80 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin pois-tettiin. Jäännös, 1,9 g ruskeaa öljyä, kromatografoitiin *;· käyttäen 100 g:aan alumiinioksidia (neutraali, III) ja . 35 eluoiden metyleenikloridilla. Sitten 0,6 g yhteensä 1,2 „ 100242 55 g:sta (56 %) raakaa tuotetta liuotettiin 20-kertaiseen määrään etanolia ja saatuun liuokseen sekoitettiin 1,1 ekvivalenttia kyllästettyä fumaarihapon liuosta etanolissa. Saatiin 0,4 g 3,4-dihydro-l,6-dimetyyli-7-fenyylipyr-5 rolo[l,2-a]pyratsiini-fumaraattia (1 : 1); sulamispiste 180 - 182 °C (hajoaminen).
Esimerkki 43 1,2,3,4-tetrahydro-l,6-dimetyyli-7-fenyylipyrrolo-[1,2-a]pyratsiini 10 Liuotettiin 0,5 g 3,4-dihydro-l,6-dimetyyli-7-fe- nyylipyrrolofl,2-a]pyratsiinia argonin alla seokseen, jossa oli 20 ml metanolia ja 2 ml vettä. Liuokseen lisättiin sekoittaen annoksittain 0,25 g natriumboorihydridiä ja saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa. 15 Sen jälkeen metanoli poistettiin tyhjössä, jäännös sekoitettiin 50 ml:aan metyleenikloridia ja pestiin 50 ml:11a 10 %:ista anunoniakkiliuosta. Faasit erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kahdesti kulloinkin 30 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin 20 MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Raaka tuote, 0,6 g keltaista öljyä, liuotettiin 20-kertaiseen määrään etanolia ja saatuun liuokseen sekoitettiin 1,1 ekvivalenttia kyl-lästettyä fumaarihapon liuosta etanolissa. Saatiin 0,5 g .··, (66 %) 1,2,3,4-tetrahydro-l, 6-dimetyyli-7-fenyylipyrrolo- 25 [1,2-a]pyratsiini-fumaraattia (1 : 1); sulamispiste 196 - *. *. 197 °C (hajoaminen).
*,/ Esimerkki 44 • · · "·' ' 3,4-dihydro-l-metyyli-6-[p-(2-eksonorbornyylioksi)- fenyyli]-pyrrolo[l,2-a]pyratsiini • · : *·· 30 Liuokseen, jossa oli 5,0 g 3,4-dihydro-6-(4-hydrok- • · · !,·' : sifenyyli )-l-metyylipyrrolo[l, 2-a]pyratsiinia, 2,5 g endo- :\ norborneolia ja 8,7 g trifenyylifosfiinia 250 ml:ssa abso- « « · ··._ luuttista tetrahydrofuraania argonin alla, lisättiin ti- V poittain 6,3 ml atsodikarboksyylihappodietyyliesteriä huo- 35 neenlämpötilassa ja sekoittaen. Reaktioseosta keitettiin • » · 56 100242 24 tunnin ajan, se jäähdytettiin ja siihen sekoitettiin 100 ml vettä. Se uutettiin kerran 200 ml:11a ja kahdesti kulloinkin 100 ml:11a etikkaesteriä. Orgaaniset faasit pestiin kahdesti kulloinkin 100 ml:11a kyllästettyä nat-5 riumkloridiliuosta, yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Jäännös, 24,8 g ruskeata öljyä, kro-matografoitiin käyttäen 500 g:aa piihappogeeliä ja eluoi-den metyleenikloridin ja metanolin seoksilla (100 : 1 -10 : 1). Sitten 2,8 g yhteensä 4,8 g:sta raakaa tuotetta 10 liuotettiin 20-kertaiseen määrään etanolia ja saatuun liuokseen sekoitettiin 1,1 ekvivalenttia kyllästettyä fu-maarihapon liuosta etanolissa. Seokseen lisättiin 50 ml etikkaesteriä, minkä jälkeen saatiin 3,1 g (55 %) 3,4-dihydro-l-metyyli-6-[p-(2-eksonorbornyylioksi)fenyylipyr-15 rolo[l,2-a]pyratsiini-fumaraattia (1 : 1); sulamispiste 162 - 163 °C (hajoaminen).
Esimerkki 45 1,2,3,4-tetrahydro-1-metyyli-6-[p-(2-eksonorbornyylioksi )fenyyli] -pyrrolo[l, 2-a]pyratsiini 20 Liuotettiin 2,0 g 3,4-dihydro-l-metyyli-6-[p-(2- eksonorbornyylioksi)fenyylipyrrolo[1,2-a]pyratsiiniaargo-nin alla seokseen, jossa oli 100 ml metanolia ja 10 ml vettä. Liuokseen lisättiin sekoittaen annoksittain 0,7 g natriumboorihydridiä ja saatua seosta sekoitettiin yön yli ! ! 25 huoneenlämpötilassa. Sen jälkeen metanoli poistettiin tyh- • · *. *. jössä, jäännös sekoitettiin 100 ml:aan metyleenikloridia • · · *· ]· ja pestiin 100 ml:11a 10 %:ista ammoniakkiliuosta. Faasit • · · *·* ' erotettiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kahdesti kul loinkin 50 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset faasit • · • *·· 30 yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin.
: Raaka tuote, 1,6 g amorfista ruusunpunaista jähmeää ainet- ;·[ ta, liuotettiin 20-kertaiseen määrään etanolia ja saatuun • I· liuokseen sekoitettiin 1,1 ekvivalenttia kyllästettyä fu-" maarihapon liuosta etanolissa. Saatiin 1,2 g väriltään 35 ruusunpunaisia kiteitä, jotka kiteytettiin uudelleen 50 57 100242 ml:sta etanolia. Saatiin 0,9 g (38 %) 1,2,3,4-tetrahydro-l-metyyli-6- [p- (2-eksonorbornyylioksi) fenyyli] pyrrol o [1,2-a]pyratsiini-fumaraattia (2 : 1); sulamispiste 177 180 °C (hajoaminen).
5 Esimerkki 46
Hiillihappobentsyyliesteri-4-(3,4-dihydro-l-metyy- lipyrrolo[l,2-a]pyratsin-6-yyli)fenyyliesteri a) Liuotettiin 10,4 g N-[2-[2-(p-metoksifenyyli)-pyrrol-l-yyli]etyyli]asetamidia argonin alla 300 ml:aan 10 metyleenikloridia, saatu liuos jäähdytettiin -15 °C:n lämpötilaan ja tässä lämpötilassa sekoittaen siihen lisättiin liuos, jossa oli 11,6 ml booritribromidia 90 mltssa metyleenikloridia. Seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan -15 °C:n lämpötilassa, 2 tunnin ajan 0 °C:n lämpötilassa ja yön yli 15 huoneenlämpötilassa. Reaktioseokseen sekoitettiin -10 °C:n lämpötilassa 270 ml 2 N natriumhydroksidia ja saatua seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Tähän seokseen lisättiin 200 ml metyleenikloridia ja seoksen pH säädettiin arvoon 8 2 N suolahapon avulla. Faasit erotet-20 tiin ja vesipitoinen faasi uutettiin kahdesti kulloinkin 150 ml:11a metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin MgS04:11a ja liuotin poistettiin. Jäännös, ;·, 8,2 g ruskeaa öljyä, kromatografoitiin käyttäen 250 g:aa piihappogeeliä ja eluoiden metyleenikloridin ja metanolin 25 seoksilla (50 : 1 - 20 : 1). Saatiin 5,4 g (55 %) N-[2- • · i *. \ [2-(p-hydroksifenyyli)pyrrol-1-yyli]etyyli]asetamidia vä- • · · *· ” rittömänä amorfisena jähmeänä aineena, joka käytettiin V * edelleen puhdistamatta enempää. MS: (m/e) = 244 (M*).
b) Liuotettiin 36,0 g N-[2-[2-(p-hydroksifenyy- « » • *.. 30 li)pyrrol-l-yyli]etyyli]asetamidia argonin alla 350 ml:aan dioksaania ja 350 ml:aan vettä ja saatua liuosta sekoitet- ./ tiin 44 ml:n kanssa bentsyylikloroformaattia ja 50 g:n kanssa natriumvetykarbonaattia 4 tunnin ajan huoneenläm-;· pötilassa. Sen jälkeen lisättiin 500 ml etikkaesteriä ja 35 500 ml vettä, faasit erotettiin ja vesipitoinen faasi 58 100242 uutettiin kahdesti kulloinkin 300 ml:11a etikkaesteriä. Orgaaniset uutteet pestiin kerran 300 ml:11a kyllästettyä natriumkloridiliuosta, yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Jäännös, 80,1 g ruskeata öljyä, 5 sekoitettiin 250 ml:aan etikkaesteriä. Saostui 35,0 g (63 %) hiilihappobentsyyliesteri-4-[1-(2-N-asetyyliaminoetyy-li)pyrrol-2-yyli]fenyyliesteriä; sulamispiste 114 -117 °C.
c) Argonin alla 6,4 g:aan hiilihappobentsyylieste-10 ri-4-[l-(2-N-asetyyliaminoetyyli)pyrrol-2-yyli]fenyylies- teriä sekoitettiin 20 ml fosforioksikloridia ja seosta keitettiin 30 minuutin ajan. Jäähdytetty seos kaadettiin 2500 g:aan jäävettä ja seos tehtiin vahvasti emäksiseksi 28 %:isella natriumhydroksidilla. Seos uutettiin neljä 15 kertaa kulloinkin 200 ml :11a metyleenikloridia, orgaaniset faasit yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Sitten 0,8 g yhteensä 6,2 g:sta raakaa tuotetta liuotettiin 25-kertaiseen määrään etanolia kuumana ja saatuun liuokseen sekoitettiin kuumassa 1,1 ekivalenttia kyl-20 lästettyä fumaarihapon liuosta etanolissa. Saatiin 0,7 g (67 %) hiilihappobentsyyliesteri-4-(3,4-dihydro-l-metyyli-pyrrolo[l,2-a]pyratsin-6-yyli)fenyyliesteri-fumaraattia (1:1); sulamispiste 165 - 167 °C (hajoaminen).
Esimerkki 47 ! ; 25 Trifluorimetaanisulfonihappo-4-(3,4-dihydro-l-me- « · i \ tyylipyrrolo[l,2-a]pyratsin-6-yyli)fenyyliesteri • · t *· *«* Argonin alla 0,23 g 3,4-dihydro-6-( 4-hydroksifenyy- • · · V ; li)-l-metyylipyrrolo[l,2-a]pyratsiinia 10 ml:ssa dimetyy- liasetamidia jäähdytettiin 0 eC:n lämpötilaan. Siihen li- • · : *.. 30 sättiin sekoittaen tässä lämpötilassa 42 mg natriumhydri- :T: didispersiota (60 %:inen) ja saatua seosta sekoitettiin ./ puolen tunnin ajan 0 °C:n lämpötilassa. Sen jälkeen siihen lisättiin tipoittain 5 minuutin kuluessa liuos, jossa oli « · 0,36 g N-fenyyli-bis(trifluorimetaanisulfonimidiä) 3 ;i' 35 ml:ssa tetrahydrofuraania, ja saatua seosta sekoitettiin
> < I
59 100242 1 tunnin ajan O °C:n lämpötilassa. Sen jälkeen siihen lisättiin 20 ml kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ja 10 ml vettä. Seos uutettiin kahdesti kulloinkin 25 ml:11a etik-kaesteriä, orgaaniset faasit pestiin 20 ml:11a 1 N nat-5 riumkarbonaattiliuosta ja 30 ml:11a kyllästettyä natrium- kloridiliuosta, yhdistettiin, kuivattiin MgS04:11a ja liuotin poistettiin. Jäännös, 0,65 g oranssinväristä öljyä, kromatografoitiin käyttäen 30 g:aa piihappogeeliä ja eluoiden metyleenikloridin ja metanolin seoksilla 10 (50 : 1 - 20 : 1). Saatiin 0,24 g vaaleankeltaista öljyä, joka liuotettiin 20-kertaiseen määrään etanolia, ja saatuun liuokseen sekoitettiin 1,1 ekvivalenttia kyllästettyä fumaarihapon liuosta etanolissa. Seokseen lisättiin 10 ml etikkaesteriä, minkä jälkeen saatiin 0,2 g (42 %) trifluo-15 rimetaanisulfonihappo-4-(3,4-dihydro-l-metyylipyrrolo- [1,2-a]pyratsin-6-yyli)fenyyliesteri-fumaraattia (1 : 1); sulamispiste 146 °C (hajoaminen).
Esimerkki 48 4-[4-(3,4-dihydro-1-metyy1ipyrrolo[1,2-a]pyratsin-20 6-yyli)fenoksi]butan-2-oli
Liuokseen, jossa oli 1,5 g 3,4-dihydro-6-(4-hydrok-sifenyyli)-l-metyylipyrrolo[l,2-a]pyratsiinia 20 ml:ssa 2-butanonia, lisättiin sekoittaen ja argonin alla huoneenlämpötilassa 1,8 g toluolisulfonihappo-3-hydroksibutan-l- ; ; 25 yyliesteriä ja 1,8 g kaliumkarbonaattia ja saatua seosta • · 4 \ ·] keitettiin 20 tunnin ajan. Jäähdytettyyn reaktioseokseen • · · *· *! sekoitettiin 100 ml 2 N natriumhydroksidia ja saatu seos • ·· V : uutettiin kolme kertaa kulloinkin 200 ml:11a metyleeni- kloridia. Orgaaniset faasit pestiin kahdesti kulloinkin 30 100 ml:11a vettä, yhdistettiin, kuivattiin MgS04:lla ja liuotin poistettiin. Jäännös, 2,4 g ruskeaa öljyä, kroma-tografoitiin käyttäen 50 g:aa piihappogeeliä ja eluoiden metyleenikloridin ja metanolin seoksilla (50 : 1 - ·;' 20 : 1). Saatiin 1,2 g oranssinväristä, amorfista jähmeä- i' 35 tä ainetta, joka liuotettiin 25-kertaiseen määrään etano- I 4 « 60 100242 lia kuumana ja saatuun liuokseen sekoitettiin kuumassa 1,1 ekvivalenttia kyllästettyä fumaarihapon liuosta etanolissa. Saatiin 1,5 g (90 %) 4-[4—(3,4-dihydro-l-metyylipyrro-lo [ 1,2-a] pyratsin-6-yyli ) f enoksi ] butan-2-oli-f umaraattia 5 (1:1): sulamispiste 156 - 157 °C (hajoaminen).
• i * · • · ♦ · • » · • «· • · ·« · • · · « I ( • « • · • # · »·« • · · • · · ·· • · • · · 1 » t

Claims (4)

  1. 61 100242
  2. 1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten pyrrolo[1,2-a]pyratsiinijohdannais-5 ten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoaddi-tiosuolojen valmistamiseksi, V\ rs 111 Ut* jossa kaavassa toinen symboleista R1 ja R2 on fenyy-15 li tai substituoitu fenyyli ja toinen on vety, alempi al-kyyli, fenyyli tai substituoitu fenyyli, jolloin substituoitu fenyyli on mono- tai disubstituoitu halogeenilla, mahdollisesti substituoidulla alemmalla alkoksilla, alemmalla alkyylillä, C3.6-sykloalkyylillä, C4.6-sykloalkenyylil-20 lä, hydroksilla, trifluorimetyylillä, trifluorimetaanisul-fonyylioksilla, fenyyli-alempi-alkoksilla, C3.6-sykloalkyy-·.·, lioksilla tai mahdollisesti substituoidulla bentsyylioksi- ;·. karbonyylioksilla, tai substituoitu fenyyli on substituoi- tu alemmalla alkyleenidioksilla, kuten metyleenidioksilla, ;; 25 tai bisykloalkyylioksilla, kuten 2-eksonorbonyylioksilla; I I L \ ·] R3 on vety tai alempi alkyyli; R4 on vety, tai R3 ja R4 tar- * · · ’· " koittavat yhdessä C/N-sidosta; ja R5 on vety tai alempi • « · V : alkyyli, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on 30 K ">3 * .···. Uo • · · 62 100242 jossa R1, R2 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä, edellyttäen, että R1 tai R2 ei tarkoita hydroksilla, tri-fluorimetaanisulfonyylioksilla tai C4_6-sykloalkenyylillä substituoitua ryhmää, syklisoidaan, tai 5 b) yhdiste, jonka kaava on Rt ^3 (iii) io L^nhr91 jossa R1 ja R2 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R31 on vety tai alempi alkyyli, edellyttäen, että R1 tai R2 ei tarkoita ryhmää, joka on substituoitu trifluorimetaanisul-15 fonyylioksilla tai C4_6-sykloalkenyylillä, saatetaan reagoimaan aldehydin kanssa, jonka kaava on R5-CHO IV 20 jossa R5 tarkoittaa samaa kuin edellä, tai c) yhdiste, jonka kaava on ;·. 25 Λν <vl • · il • · o • · · • · · » · «I* * * · . . . ’·’ ' jossa R , R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan 1,2-etaanidiamiinin kanssa, tai ·· * '·· 30 d) yhdiste, jonka kaava on I X* - :·; Ia x' (VJ) t f 63 100242 joissa R1, R2 ja R5 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R32 on alempi alkyyli ja X on halogeeni, pelkistetään tai e) kaavan I mukaiselle, alkoksilla substituoidulle 5 yhdisteelle suoritetaan eetteripilkkominen, tai f) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 tarkoittavat fenolisella hydroksilla substituoitua ryhmää, muutetaan vastaavaksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa R1 ja/tai R2 tarkoittavat mahdollisesti substituoi- 10 dulla alkoksilla, fenyylialkyylioksilla, C3_6-sykloalkyyli-oksilla tai bisykloalkyylioksilla substituoitua ryhmää, tai g) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 tarkoittavat fenolisella hydroksilla substituoitua ryhmää, 15 muutetaan vastaavaksi trifluorimetaanisulfonyylioksilla substituoiduksi yhdisteeksi, tai h) kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 ja/tai R2 tarkoittavat trifluorimetaanisulfonyylioksilla substituoitua ryhmää, muutetaan vastaavaksi alemmalla alkyylillä, 20 syklopropyylillä tai C4_6-sykloalkenyylillä substituoiduksi yhdisteeksi, tai i) mahdollisesti substituoidulla bentsyylioksikar-bonyylioksilla substituoitu kaavan I mukainen yhdiste, pilkotaan tai ,25 j) C4_6-sykloalkenyylillä substituoitu kaavan I mu- • · * \· kainen yhdiste, hydrataan, ja **.: k) haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muu- j *’; tetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuo- laksi. :·. 30 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan I mukai- 4 · « nen yhdiste, jossa toinen symboleista R1 ja R2 on fenyyli tai substituoitu fenyyli ja toinen on vety, fenyyli tai substituoitu fenyyli, jolloin substituoitu fenyyli on ha- 35 logeenilla, alemmalla alkoksilla, alemmalla alkyylillä, 64 100242 hydroksilla, trifluorimetyylillä, fenyyli-alempi-alkoksil-la tai C3_6-sykloalkyylioksilla mono- tai disubstituoitu fenyyli tai alemmalla alkyleenidioksilla substituoitu fenyyli, ja R3 - R5 tarkoittavat samaa kuin patenttivaati-5 muksessa 1, ja että yhdiste valmistetaan käyttämällä mene-telmävaihtoehtoja a) - f) ja haluttaessa menetelmävaihto-ehtoa k).
  3. 3. Patenttivaatimuksen 1 ja 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan 1 mukai- 10 nen yhdiste, jossa R1 on vety ja R2 on fenyyli tai substituoitu fenyyli.
  4. 4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3,4-dihydro-l-metyyli-6- [p- (2-eksonorbornyylioksi) fenyyli] pyr- 15 rolo[l,2-a]pyratsiini. 1 i « · * ·.: • · • M ' ♦ · * 9 1 · * • · · « » , P • i! 2
FI923073A 1991-07-02 1992-07-02 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo£1,2-a|pyrats iinijohdannaisten valmistamiseksi FI100242B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH195091 1991-07-02
CH195091 1991-07-02
CH166792 1992-05-22
CH166792 1992-05-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI923073A0 FI923073A0 (fi) 1992-07-02
FI923073A FI923073A (fi) 1993-01-03
FI100242B true FI100242B (fi) 1997-10-31

Family

ID=25688329

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI923073A FI100242B (fi) 1991-07-02 1992-07-02 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo£1,2-a|pyrats iinijohdannaisten valmistamiseksi

Country Status (14)

Country Link
US (1) US5292732A (fi)
EP (1) EP0521368A1 (fi)
JP (1) JPH0774217B2 (fi)
CN (1) CN1030986C (fi)
AU (1) AU654362B2 (fi)
CA (1) CA2072836A1 (fi)
CS (1) CS202292A3 (fi)
FI (1) FI100242B (fi)
HU (1) HUT70163A (fi)
IE (1) IE922152A1 (fi)
IL (1) IL102337A (fi)
NO (1) NO922604L (fi)
NZ (1) NZ243310A (fi)
TW (1) TW224974B (fi)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0572863A1 (de) * 1992-06-05 1993-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag ZNS Pyrazinoindole
US5378846A (en) * 1993-06-11 1995-01-03 Russian-American Institute For New Drug Development 1,2,3,4-tetrahydropyrrolo-[1,2-a]-pyrazine derivatives
US5352096A (en) * 1993-09-27 1994-10-04 Chi Wen Chen Air compressor for automobiles
TW334423B (en) * 1993-10-22 1998-06-21 Hoffmann La Roche Tricyclic 1-aminoethylpyrrole-derivatives
UA66370C2 (en) 1997-12-16 2004-05-17 Lilly Co Eli Arylpiperazines having activity to setotonin 1 receptors
AP2001002169A0 (en) 1998-12-25 2001-06-30 Shionogi & Co Aromatic heterocycle compounds having hiv intergrase inhibiting activities
AU2004249138B2 (en) * 2003-06-12 2008-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
EP1741709A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
DE102006049452A1 (de) 2006-10-17 2008-05-08 Grünenthal GmbH Substituierte Tetrahydropyrolopiperazin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln
CA2799640C (en) 2010-06-09 2018-10-16 Janssen Pharmaceutica Nv 5,6-dihydro-2h-[1,4]oxazin-3-yl-amine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
JP5834091B2 (ja) 2010-12-22 2015-12-16 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ ベータ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）の阻害剤として有用な５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン誘導体
EA022649B1 (ru) 2011-03-01 2016-02-29 Янссен Фармацевтика Нв ПРОИЗВОДНЫЕ 6,7-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИН-4-ИЛАМИНА, ПРИГОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БЕТА-СЕКРЕТАЗЫ (BACE)
EP2683721B1 (en) 2011-03-09 2015-01-28 Janssen Pharmaceutica N.V. 3,4-DIHYDRO-PYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE)
AU2013365827A1 (en) * 2012-12-19 2015-07-09 Novartis Ag Tricyclic compounds as CFTR inhibitors
AU2014280124B2 (en) 2013-06-12 2018-11-01 Janssen Pharmaceutica Nv 4-amino-6-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazine derivatives as inhibitors of beta-secretase (BACE)
AU2014280125B2 (en) 2013-06-12 2018-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv 4-amino-6-phenyl-6,7-dihydro[1,2,3]triazolo[1,5-a]pyrazine derivatives as inhibitors of beta-secretase (BACE)
CA2912156C (en) 2013-06-12 2021-07-20 Janssen Pharmaceutica Nv 4-amino-6-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3(2h)-one derivatives as inhibitors of beta-secretase (bace)
CA2967164A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv 2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-amine and 3,4-dihydro-2h-pyrrol-5-amine compound inhibitors of beta-secretase
JP7161490B2 (ja) 2017-04-12 2022-10-26 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー アルデヒドを含有する標的分子を標識する方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1185080A (en) * 1967-12-07 1970-03-18 Beecham Group Ltd Pyrrolidines
US3906010A (en) * 1974-06-17 1975-09-16 Morton Norwich Products Inc Series of 5-aryl-2-furamidines
US3931247A (en) * 1974-12-11 1976-01-06 Morton-Norwich Products, Inc. 5-(Substituted)phenylfurfuryl alcohols
JPS5811878B2 (ja) * 1974-12-19 1983-03-04 大正製薬株式会社 フロ （ ３ ２−ｂ ） インド−ルルイノ セイホウ
US4188389A (en) * 1978-11-03 1980-02-12 Ayerst Mckenna & Harrison, Inc. 1,2,3,4-Tetrahydropyrrolo(1,2-A)pyrazines
JPS5852995B2 (ja) * 1981-09-28 1983-11-26 武田薬品工業株式会社 フルフラ−ル誘導体の製造法
US4882354A (en) * 1987-12-16 1989-11-21 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxy-5-phenyl-2-furancarboximidamides useful as cardiotonic agents

Also Published As

Publication number Publication date
CN1068328A (zh) 1993-01-27
IE922152A1 (en) 1993-01-13
EP0521368A1 (de) 1993-01-07
JPH06239865A (ja) 1994-08-30
NO922604L (no) 1993-01-04
TW224974B (fi) 1994-06-11
AU654362B2 (en) 1994-11-03
CN1030986C (zh) 1996-02-14
JPH0774217B2 (ja) 1995-08-09
NO922604D0 (no) 1992-07-01
IL102337A (en) 1996-01-31
FI923073A (fi) 1993-01-03
CS202292A3 (en) 1993-01-13
HUT70163A (en) 1995-09-28
FI923073A0 (fi) 1992-07-02
US5292732A (en) 1994-03-08
HU9202139D0 (en) 1992-10-28
IL102337A0 (en) 1993-01-14
AU1930992A (en) 1993-01-07
NZ243310A (en) 1994-11-25
CA2072836A1 (en) 1993-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI100242B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten pyrrolo£1,2-a|pyrats iinijohdannaisten valmistamiseksi
EP1192165B1 (en) Substituted heterocycle fused gamma-carbolines
EP0430771B1 (fr) Dérivés de l&#39;isoindolone, leur préparation et leur utilisation comme intermédiaires pour la préparation d&#39;antagonistes de la substance P
US5502072A (en) Substituted oxindoles
EP0711280B1 (fr) Derives de perhydroisoindole comme antagonistes de la substance p
FR2493320A1 (fr) Nouveaux derives de carbostyrile utiles notamment comme cardiotoniques, leurs procedes de preparation et medicaments les contenant
FR2568571A1 (fr) Derive d&#39;indole
NO327849B1 (no) 2-iminopyrrolidin-derivater, deres anvendelse samt farmakologisk preparat
EP0586471A1 (fr) Nouveaux derives de perhydroisoindole et leur preparation.
FR2628108A1 (fr) Derives de piperazine et leurs sels, leurs procedes de fabrication et compositions pharmaceutiques les comprenant comme ingredients actifs
EP0433149B1 (fr) Antagonistes de la sérotonine, leur préparation et les médicaments les contenant
EP0429341A2 (fr) Dérivés hétérocycliques, leur préparation et les médicaments les contenant
US6391891B1 (en) Bicyclic compounds as ligands for 5-HT1 receptors
EP0350403A1 (fr) Dérivés de (aza)naphtalènesultame, leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant
EP0511074A1 (fr) Dérivés hétérocycliques antisérotonines, leur préparation et les médicaments les contenant
SK2498A3 (en) Heterocyclylcarboxamide derivatives and their use as therapeutic agents
EP0905136A1 (en) Tetrahydro gamma-carbolines
SA91110352B1 (ar) عملية محسنة لتحضير مشتقات اندولون مستبدلة
US5948907A (en) Synthesis of bisindolylmaleimides
EP0511073A1 (fr) Antisérotonines, leur préparation et les médicaments les contenant
FR2649612A1 (fr) Medicaments a base de derives de 1h-benzoxadiazine-4,1,2 nouveaux derives et leurs procedes de preparation
FI105022B (fi) Uudet difenyyli-4-perhydroisoindolijohdannaiset, niiden valmistus ja käyttö
CA2135811A1 (en) Tricyclic indole-2-carboxylic acid derivatives
US6136825A (en) Sulfonamide compounds having 5-HT receptor activity
WO1991016323A1 (fr) Derives du naphtosultame antagonistes de la serotonine, leur preparation et les medicaments les contenant