FI105022B - Uudet difenyyli-4-perhydroisoindolijohdannaiset, niiden valmistus ja käyttö - Google Patents

Description

x 105022

Uudet difenyyli-4-perhydroisoindolijohdannaiset, niiden valmistus ja käyttö Tämä keksintö koskee uusia difenyyli-4-perhydroiso-5 indolijohdannaisia, joiden yleinen kaava on: (I) 10 I „

NR

r" — R’ R" jossa: 15 - symboli R' esittää fenyyliradikaalia, joka on mahdolli sesti substituoitu 2-asemassa alkyyli- tai alkyylioksira-dikaalilla, joka sisältää 1 tai 2 hiiliatomia, - symboli R" esittää fluoriatomia tai hydroksiradikaalia ja symboli R"1 esittää vetyatomia tai 20 - symbolit R" ja R"' esittävät hydroksiradikaaleja tai - symboli R" muodostaa R"':n kanssa sidoksen ja - symboli R° esittää vetyatomia tai suojaryhmää, joka on ,·,·. bentsyyli tai t-butoksikarbonyyli, sekä niiden suoloja.

! \ Yhdisteet (I) ovat synteesivälituotteita valmistettaessa I; · 25 johdannaisia, joilla on antagonistivaikutus substanssi P:n • · ! ** suhteen.

• · · EP-patenttihakemuksessa nro 430 771 on kuvattu per-hydroisoindolonijohdannaisia, joiden rakenne on: ··· • · · • · · 30 R' R*

X

’··· R- n h ·:· r—VX^/

’.···. O

·...· 35 · jossa symbolit R ovat vetyjä tai muodostavat yhdessä si- doksen ja symbolit R' ovat fenyyliradikaaleja, jotka on mahdollisesti substituoitu ja jotka ovat välituotteita 2 105022 valmistettaessa pehydroisoindoloneja, jotka ovat substanssi P:n antagonisteja, joita on kuvattu EP-patenttihakemuk-sessa nro 429 366. Kuitenkin nämä perhydroisoindolonijohdannaiset ovat osoittautuneet aktiivisiksi pääasiallisesti 5 sitoutumiskokeissa, joissa käytetään rotan aivojen homo-genaatteja, ja niillä on pienempi vaikutus sitoutumiskokeissa, joissa käytetään ihmisen viljeltyjä lymfoblastiso-luja.

US-patentissa nro 4 042 707 on kuvattu isoindolo-10 nista johdettuja yhdisteitä, joiden yleinen kaava on:

N—R

15 joilla on opiaattivaikutus. Näillä yhdisteillä ei ole vaikutusta substanssi P:n suhteen eivätkä ne ole hyödyllisiä välituotteina.

20 Lisäksi yleisen kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä . on erilaisia stereoisomeerisiä muotoja, joten on selvää, että raseemiset seokset ja stereoisomeeriset muodot, joi-den rakenne on: S 25 op (Ia) ·:· f n r° ♦ K m s.

• ♦ · XX .

y\H

30 R“ R-

«M

• · • · • · · .·♦·. sekä niiden seokset kuuluvat tämän keksinnön piiriin. Eri- • · * tyisesti perhydroisoindolijohdannaiset, joissa R" on hyd- I « « : ·* roksi tai fluori ja R" on vety ja joka on muotoa (3aS,- • · · ...* 35 4S,7aS) puhtaana tai raseemisena seoksena (3aRS,4RS,7aRS) , perhydoisoindolijohdannaiset, joissa R" ja R" 1 ovat hyd- rokseja ja muotoa (3aS, 4S, 5S, 7aS) puhtaana tai raseemisena seoksena (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS), perhydroisoindolijohdan- * · i · 3 105022 naiset, joissa R" muodostaa R"'n kanssa sidoksen ja joka on muotoa (3aS,7aR) puhtaana tai raseemisena seoksena (3aRS, 7aSR) ovat osa tätä keksintöä.

Keksinnön mukaan yleisen kaavan (I) mukaista per-5 hydroisoindolijohdannaista voidaan valmistaa saattamalla organometalliyhdiste, jonka yleinen kaava on: R'-M (II) 10 jossa R' on sama kuin edellä ja M esittää litiumia tai radikaalia MgX tai CeX2, jossa X on halogeeniatomi, reagoimaan vastaavan perhydroisoindolonijohdannaisen kanssa, jonka yleinen kaava on:

3.5 O O

(III) 'HR" R " I—L λ/

20 O

jossa R"' on vetyatomi tai hydroksiradikaali, joka on mahdollisesti suojattu, ja R° on edellä määritelty suojaryh-mä, sitten tarvittaessa vapautetaan suo j aava radikaali • « · I'. R"':sta, sitten mahdollisesti saatu yhdiste, jossa R" on • ♦» * 25 hydroksiradikaali ja R"' on vetyatomi, muutetaan yh- * · • disteeksi, jossa R" on fluoriatomi ja R"1 on vetyatomi, • · ···! tai yhdisteeksi, jossa R" ja R"' muodostavat yhdessä * ..ΙΓ sidoksen, ja mahdollisesti poistetaan suojaryhmä R° .

··· ·,» · Radikaalin R"' suojaaminen ja suojaavan ryhmän 30 poistaminen suoritetaan tavanomaisilla hydroksiradikaalin V”; suojaus- ja/tai poistomenetelmillä, jotka eivät vaikuta • · · .***. molekyylin muihin osiin.

• · ·

Reaktio suoritetaan vedettömässä ympäristössä ta- · * : ·' vanomaisissa organometalliyhdisteiden reaktio-olosuhteissa 9 · 35 ketonin kanssa, jotka eivät vaikuta molekyylin muihin osiin. Reaktio suoritetaan etenkin eetterissä (esimerkiksi i · i tetrahydrofuraanissa tai etyylieetterissä) , mahdollisesti vedettömän ceriumkloridin läsnäollessa lämpötilassa, joka 4 105022 on -78 °C:n ja 30 °C:n välillä. On selvää, että radikaalia R"' suojaavan ryhmän luonteen mukaisesti viimeksimainittu voidaan poistaa reaktion aikana.

Yleisen kaavan (I) mukaista isoindolijohdannaista, 5 jossa R" on fluoriatomi ja R"' on vetyatomi, voidaan valmistaa fluoraamalla yleisen kaavan (I) mukainen isoindoli-johdannainen, jossa R' on sama kuin edellä, R° on suojaryhmä, R" on hydroksiradikaali ja R"' on vetyatomi, sitten mahdollisesti poistetaan suojaryhmä R°.

10 Reaktio suoritetaan edullisesti fluoraavalla ai neella, kuten rikkifluoridilla [morfolinorikkitrifluoridi, rikkitetrafluoridilla (J. Org. Chem., £0, 3808 (1975)), dietyyliaminorikkitrifluoridilla (Tetrahedron, 44, 2875 (1988)), fenyylirikkitrifluoridilla (J. Am. Chem. Soc., 15 84., 3058 (1962)], kuten seleenitetrafluoridilla (J. Am.

Chem. Soc., 96,925 (1974) tai kuten tetrafluorifenyylifos-foraanilla (Tet. Let., 907 (1973), suorittamalla reaktio orgaanisessa liuottimessa, kuten klooratussa liuottimessa (esimerkiksi dikloorimetaani, dikloorietaani) lämpötilas-20 sa, joka on -30 °C:n ja 30 °C:n välillä.

Yleisen kaavan (I) mukaista perhydroisoindolijohdannaista, jossa R" ja R"' muodostavat yhdessä sidoksen, voidaan valmistaa dehydratoimalla vastaava yleisen kaavan I « t j ! \ (I) mukainen perhydroisoindolijohdannainen, jossa R" on • * · * 25 hydroksiradikaali ja R" ' on vetyatomi ja R° on sama kuin « · * edellä, sitten poistetaan mahdollisesti suojaava radikaali * · · .··· R° .

«

Reaktio suoritetaan millä tahansa tunnetulla mene- » · V: telmällä, jolla poistetaan vettä alkoholista ja joka ei 30 vaikuta molekyylin muihin osiin. Dehydratointi suoritetaan ·**': etenkin happamassa ympäristössä, esimerkiksi sulfonihapon M· .*·*. reaktiolla (p-tolueenisulfonihappo. . .) , rikkihapon, fos- • * · forihapon, fosforipentoksidin tai alumiinioksidin reak- i i · : tiolla tai kloorivetyhappo-etikkahappo- tai bromivety- 35 et ikkahappo-seoksen reaktiolla lämpötilassa, joka on ^ ··· 25 °C:n ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä.

« « « · ^ Kun halutaan valmistaa yleisen kaavan (I) mukaista = yhdistettä, jossa R° on vetyatomi, suojaavan radikaalin R° 105022 5 poistaminen reaktion jälkeen suoritetaan tavanomaisilla menetelmillä. Etenkin T.W. Greene, (A. Wiley) tai Mc Omien kuvaamilla menetelmillä, jotka on mainittu edellä olleissa viitteissä.

5 Yleisen kaavan (III) mukaista perhydroisoindoloni- johdannaista, jossa R"' on vetyatomi ja joka on muotoa (3aRS, 7aRS), voidaan valmistaa EP-patentissa nro 430 771 kuvatun menetelmän mukaan. Stereoisomeerien (3aS,7aS) erottaminen suoritetaan analogisesti tässä hakemuksessa ja 10 jäljempänä seuraavisssa esimerkeissä kuvatun menetelmän mukaan. Yleisen kaavan (III) mukaista perhydroisoindoloni-johdannaista, jossa R"' on hydroksiradikaali, joka on etukäteen suojattu, voidaan valmistaa myös analogisesti tälle menetelmälle tai kuten jäljempänä esimerkeissä kuvataan.

15 Yleensä, kun halutaan valmistaa yleisen kaavan (I) mukaista yhdistettä, joka on muotoa (3aS, 7aS), isoformien erottaminen tapahtuu mieluiten yleisen kaavan (III) mukaisen yhdisteen kohdalla tai jonkun muun välituotteen kohdalla, jossa on oksoradikaali -4-asemassa. Se voidaan kui-20 tenkin tehdä yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen kohdalla. Erottaminen suoritetaan millä tahansa tunnetulla ja molekyylille sopivalla menetelmällä.

Erottaminen voidaan suorittaa esimerkiksi valmis-tamalla optisesti aktiivinen suola L(+)- tai D(-)-manteli-25 hapon, dibentsoyyliviinihapon tai ditolyyliviinihapon avulla, erottamalla sitten isomeerit kiteyttämällä. Halut- • .j. tu isomeeri vapautetaan suolastaan emäksisessä ympäristös- • · · · sä.

[···. Yleisen kaavan (I) mukaiset uudet isoindolijohdan- • · 30 naiset ovat erityisen kiinnostavia välituotteina valmis- : tettaessa yhdisteitä, joiden yleinen kaava on: * · • · • · · • · · >v .·· : V ’: \ / (IV) 35 il Ϊ:. r" ' —C ^ R' R" 6 105022 jossa R', R" ja R"' ovat saraoja kuin edellä ja symboli Rx esittää fenyyliradikaalia, joka on mahdollisesti sub-stituoitu alkoksi-, hydroksi- tai dialkyyliaminoradi-kaalilla, tai Rx on indolyyliradikaali, joka voi olla sub-5 stituoitu halogeeni-, alkyyli- tai alkoksiradikaalilla, tai Rx on naftyyli- tai tienyyliradikaali, ja symboli R2 esittää vetyatomia tai hydroksi-, alkyyli- tai aminoryh-mää, raseemisena seoksena, stereoisomeerisissä muodoissaan, joiden rakenne on: 10 I N —C —CH —R,

Xi ^ R'~ R" (R) - tai (S) -muodoissaan -CHR^-ket jussa tai useiden näiden muotojen seoksena, sekä niiden suolojen muodossa, jol-20 loin mainitut alkyyliradikaalit sisältävät 1-4 hiili-atomia suoraketjuisena tai haaroittuneena.

Nämä perhydroisoindolit ovat erityisen kiinnostavia substanssi P:n antagonisteina.

::: Yleisessä kaavassa (IV), kun Rx sisältää halogeeni- 25 atomin, viimeksimainituksi voidaan valita kloori, bromi, • « i’.e> fluori tai jodi.

Lisäksi kun symboli R2 on muu kuin vetyatomi, iso- 9 indoliin substituoitu ketju voi olla kiraali keskus ja on ”” selvää, että stereoisomeerimuodot ja niiden seokset sisäl- • · · 30 tyvät myös yleiseen kaavaan (IV).

Yleisen kaavan (IV) mukaisia perhydroisoindolijoh- • · · *...’ dannaisia voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineina kek- • · · :...· sinnön mukaisia yhdisteitä tekemällä seuraavalla tavalla: happo, jonka yleinen kaava on: 35

Rj-CH-COOH (v)

I

* 105022 7 tai tämän hapon reaktiivinen johdannainen, jossa Rx ja R2 ovat samoja kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (I) mukaisen isoindolijohdannaisen kanssa, jossa R° on vetyatomi, sitten mahdollisesti muutetaan saatu yhdiste, 5 jossa R" on hydroksiradikaali ja R"' on vetyatomi, yhdisteeksi, jossa R" on fluoriatomi ja R"' on vetyatomi, tai yhdisteeksi, jossa R" ja R" ' muodostavat yhdessä sidoksen.

On selvää, että amino- tai alkyyliaminoradikaalit, jotka sisältyvät RL:een ja/tai R2:een, suojataan mieluiten 10 ennen reaktiota. Suojaus suoritetaan millä tahansa sopivalla ryhmällä, jonka liittäminen tai poistaminen ei vaikuta molekyylin muihin osiin. Käytetään etenkin menetelmiä, joita ovat kuvanneet T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley - Interscience 15 Publication (1981) tai Me Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press (1973).

Esimerkiksi amino- tai alkyyliaminoryhmät voidaan suojata metoksikarbonyyli-, etoksikarbonyyli-, t.butoksi-karbonyyli-, allyylioksikarbonyyli-, vinyylioksikarbonyy-20 li-, trikloorietoksikarbonyyli-, triklooriasetyyli-, tri-fluoriasetyyli-, klooriasetyyli-, trityyli-, bentshydryy-li-, bentsyyli-, allyyli-, formyyli-, asetyyli-, bentsyy-lioksikarbonyyliradikaaleilla tai sen substituoiduilla ::: johdannaisilla; 25 - happoryhmät voidaan suojata metyyli-, etyyli-, t.butyy- * « li-, bentsyyli-, substituoidulla bentsyyli- tai bentshyd-ryyliradikaaleilla.

t·. Lisäksi kun R2 esittää hydroksiradikaalia, on suo- ”” tavaa suojata tämä radikaali ennen reaktiota. Suojaus suo- • · * • « · * 30 ritetaan esimerkiksi asetyyli-, trialkyylisilyyli-, bent- syyliradikaalilla karbonaattimuodossa tai -COORa-radikaa- • · · * Λ 9 9

Iina, jossa Ra on alkyyli- tai bentsyyliradikaali, tai • « · •ketonimuodossa.

j·.·. Kun suoritetaan yleisen kaavan (V) mukaisen hapon • 9 ,··, 35 reaktiivisen johdannaisen kondensointi, se suoritetaan • i '·’ edullisesti happokloridin, anhydridin, seka-anhydridin tai reaktiivisen esterin avulla, jossa esteritähde on sukkin- « imido-, 1-bentsotriatsolyyliradikaali, joka on mahdolli- 105022 8 sesti substatuoitu, 4-nitrofenyyli-, 2,4-dinitrofenyyli-, pentakloorifenyyli- tai ftalimidoradikaali.

Reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa, joka on -40 °C:n ja +40 °C:n välillä, orgaanisessa liuottimessa, 5 kuten klooratussa liuottimessa (esimerkiksi dikloorimetaa-ni, dikloorietaani, kloroformi), hiilivedyssä (esimerkiksi tolueeni), eetterissä (esimerkiksi tetrahydrofuraani, di-oksaani), esterissä (esimerkiksi etyyliasetaatti), amidissa (esimerkiksi dimetyyliasetamidi, dimetyyliformamidi) 10 tai ketonissa (esimerkiksi asetoni) tai näiden liuottimien seoksessa happoakseptorin, kuten typpeä sisältävän orgaanisen emäksen, kuten esimerkiksi pyridiinin, dimetyyliami-nopyridiinin, N-metyylimorfoliinin tai trialkyyliamiinin (etenkin trietyyliamiinin) läsnäollessa tai kuten epoksi-15 din läsnäollessa (esimerkiksi propyleenioksidi). On myös mahdollista suorittaa reaktio kondensoivan aineen, kuten karbodi-imidin, [esimerkiksi disykloheksyylikarbodi-imidin tai 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidin], NN'-karbonyylidi-imidatsolin tai 2-etoksi-l-etoksikarbo-20 nyyli-1,2-dihydrokinoliinin läsnäollessa tai hydro-orgaa-nisessa liuoksessa emäksisen kondensoivan aineen, kuten natriumbikarbonaatin läsnäollessa.

Siinä tapauksessa, että on valmistettu yleisen kaa- ·/-/· van (IV) mukaista perhydroisoindolijohdannaista, jossa R" 25 on hydroksiradikaali ja R"1 on vetyatomi ja kun halutaan valmistaa perhydroisoindolijohdannaista, jossa R" on fluo- riatomi ja R"' on vetyatomi, se tehdään fluoraamalla edel-lä saatu johdannainen.

Fluoraus suoritetaan olosuhteissa, joita kuvattiin • · · • · · * 30 edellä fluorattaessa yleisen kaavan (I) mukaista johdan naista, jossa R" on hydroksi, lämpötilassa, joka on ’···' -30 °C:n ja +30 °C:n välillä.

• · · ·...· Siinä tapauksessa, että on valmistettu yleisen kaa- van (IV) mukaista perhydroisoindolijohdannaista, jossa R"

• I

.···. 35 on hydroksiradikaali ja R"1 on vetyatomi ja kun halutaan '•t valmistaa perhydroisoindolijohdannaista, jossa R" ja R" ' • · « ···'· muodostavat yhdessä sidoksen, se suoritetaan dehydratoi- : · = maila edellä valmistettu johdannainen.

105022 9

Reaktio suoritetaan olosuhteissa, joita kuvattiin valmistettaessa yleisen kaavan (I) mukaisia johdannaisia, jossa R" ja R"' muodostavat yhdessä sidoksen, vastaavasta perhydroisoindolijohdannaisesta, jossa R" on hydroksiradi-5 kaali ja R"'on vetyatomi.

Yleisen kaavan (V) mukaisia happoja voidaan valmistaa alla olevissa esimerkeissä kuvattujen menetelmien mukaan, EP-patenttihakemuksessa nro 429 366 kuvattujen menetelmien mukaan tai analogisesti näille menetelmille.

10 Kaavan (I) mukaisia uusia isoindolijohdannaisia tai yleisen kaavan (IV) mukaisia johdannaisia voidaan haluttaessa puhdistaa fysikaalisilla menetelmillä, kuten kiteyttämällä ja kromatografiällä.

Tarvittaessa uudet, kaavan (I) mukaiset johdannai-15 set, joissa R° on vetyatomi, tai yleisen kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, joissa symbolit Rx ja/tai R2 sisältävät amino- tai alkyyliaminosubstituentteja, voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi. Esimerkkeinä happoadditiosuoloista voidaan mainita suolat, jotka ovat muodostuneet epäorgaa-20 nisten happojen kanssa (hydrokloridit, hydrobromidit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatit) tai orgaanisten happojen kanssa (sukkinaatit, fumaraatit, tartraatit, asetaatit, propionaatit, maleinaatit, sitraatit, metaanisulfonaatit, p-tolueenisulfonaatit, hydroksietyylisulfonaatit, tai näi-25 den yhdisteiden substituutio johdannaiset) .

Erityisen kiinnostavia yleisen kaavan (I) mukaisia « yhdisteitä ovat: ···· - 7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-tert-butoksikarbo-nyyli-4-perhydroisoindololi; • · « ' 30 - 7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoindolo- li; IM ' • · '···* - 7,7-difenyyli-4- (2-metoksifenyyli)-2-tert-butoksikarbo- • * · ' nyyliperhydroisoindol-4,5-dioli; - 7,7- difenyyli-4- (2-metoksifenyyli)perhydroisoindol-4,5-3 5 dioli; - 2-bentsyyli-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)perhydro- < i < "'· isoindol-4,5-dioli .

I I

10 105022

Yleisen kaavan (IV) mukaisia isoindolijohdannaisia, joilla on antagonistinen vaikutus substanssi P:n suhteen, voidaan soveltaa sellaisilla aloilla kuin analgesia, astma, tulehdukset, allergiat, keskushermosto, verenkierto-5 järjestelmä, spasmeja laukaisevana tai immuunisysteemissä sekä kyynelnesteen erityksen stimulaation alalla.

Itse asiassa yleisen kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden affiniteetti substanssi P:n reseptoreihin on kon-sentraatioissa 10 - 1000 nM mitattuna menetelmillä, joita 10 ovat soveltaneet D. G. Payan et ai., J. Immunology, 133.

(6) , 3260 - 5 (1984) : Stereospecific receptors for sub stance P on cultured human IM-9 lymphoblasts, ja Me Pher-' son et ai., J. Pharmacol. Meth., 14, 213 (1985): Analysis of radioligand binding experiments.

15 Lisäksi on osoitettu, että kyse on substanssi P:n antagonistivaikutuksesta erilaisten yhdisteiden avulla. S. Rosell et ai.:in kuvaamassa tekniikassa, Substance P, toim. US Von Euler ja B. Pernow, Raven Press, New York (1977), sivuilla 83 - 88, tutkituilla yhdisteillä on anta-20 gonistinen vaikutus marsun ileumin supistuksiin, jotka on ä aiheutettu substanssi P:llä tai marsun ileumin supistuk siin, jotka on aiheutettu septidillä, konsentraatioissa 6 - 1000 nM.

• · ί/.! Substanssi P:n tiedetään olevan osallisena tietyis- 25 sä tautitiloissa: • * ·*·,. - Agonists and antagonists of substance P, A.S. Dutta Dru- .j. gs of the future, 12. (8) , 782 (1987) ; - Substance P and pain: an updating, J.L. Henry, TINS, 3 (4), 97 (1980); • · · * 30 - Substance P in inflammatory reactions and pain, S. Ro- tt> sell, Actual. Chim. Ther. , 12. sarja, 249 (1985) • · *···* - Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory * ·

Cytokines by Human Monocytes, M. Lotz et al. , Science, 241, 1218 (1988) .

• * .···. 35 - Neuropeptides and the pathogenesis of allergy, Allergy, i 42, 1 - 11 (1987) ;

- · i I

1 ·'' - Substance P in Human Essential Hypertension, J. Cardio- 1 '·' · vascular Pharmacology, 10., (suppl. 12), 5172 (1987).

105022 11

Tiettyjen yleisen kaavan (IV) mukaisten isoindoli-johdannaisten tutkimisella A. Saria et ai.:in kuvaamalla tekniikalla, Arch. Pharmacol., 324. 212 - 218 (1983), jota on sovellettu marsuun, on voitu todistaa inhibiitiovaiku-5 tus septidin (substanssi P:n agonistin) aiheuttaman hiussuonten läpäisevyyden lisääntymisen suhteen, mikä todistaa anti-inflammatorisen vaikutuksen:

Tutkittu yhdiste EDS0 10 Käyttöesimerkki 1 0,04 mg/kg i.v.

3,5 mg/kg p.o.

Substanssi P:n injektoiminen eläimeen aiheuttaa hypotension. C.A. Maggi et ai.:in tekniikan avulla tutkituilla 15 yhdisteillä, J. Auton. Pharmac., 7, 11 - 32 (1987), on antagonistinen vaikutus tähän hypotensioon marsulla. Määritetään ED50-annos, joka vähentää 50 % hypotensiosta, jonka substanssi P-injektio aiheuttaa annoksella 250 ng/kg i.v.

20

Yleisen kaavan (I) EDS0 mukainen yhdiste mg/kg i.v.

Käyttöesimerkki 1 0,15 • · • « * • · · • « 25 Substanssi P:n injektointi aiheuttaa eläimelle bronkospasmin. Bronkokonstriktiota, joka on aiheutettu marsulle in vivo injektoimalla substanssi P:tä tai t« · · substanssi P:n selektiivistä agonistia: [Pro9]-substanssi P:tä, on tutkittu H. Konzettin ja R. Rosselerin tekniikan • · * • 30 mukaan, Archiv. Exp. Path. Pharmak., 195. 71 - 74 (1940) .

Tämä bronkokonstriktio inhiboituu injektoimalla yleisen ··· u e · \·.* kaavan (IV) mukaista yhdistettä, mikä todistaa sen astmaa • · · ehkäisevän vaikutuksen. Määritetään ED50, eli annos, joka :v. vähentää 50 % bronkospasmia, joka on aiheutettu 3 μg/kg ,···, 35 i.v. annoksella [Pro5]-substanssi P:tä. Tässä tekniikassa « · *·' käyttöesimerkin 1 yhdisteen ED50 on 0,7 mg/kg i.v.

Toisaalta yleisen kaavan (IV) mukaiset isoindoli-'·"· johdannaiset eivät ole toksisia, ne ovat osoittautuneet 105022 12 ei-toksisiksi hiirellä laskimonsisäisellä annoksella 10 mg/kg tai subkutaanisesti annoksella 40 mg/kg.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä sitä mitenkään rajoittamatta.

5 Seuraavissa esimerkeissä on selvää, ellei erityi sesti mainita, että protoni-NMR-spektrit on tehty 250 MHzrllä dimetyylisulfoksidissa; kemialliset siirtymät on ilmaistu ppm:inä.

Esimerkki 1 10 Suspensioon, jossa on 20 g (3aS,7aS)-7,7-difenyy- 1i-2 -tert-butoksikarbonyyli-4-perhydroisoindolonia j a 31,6 g vedetöntä ceriumkloridia 250 cm3:ssä kuivaa tetra-hydrofuraania, lisätään tipottain huoneenlämpötilassa sekoittaen suspensio, jossa on 2-metoksifenyylimagnesiumbro-15 midia (valmistettu 75,3 g:sta 2-bromianisolia ja 9,8 g:sta magnesiumia) 100 cm3:ssä kuivaa tetrahydrofuraania. Reak-tioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 24 tuntia, sitä käsitellään 400 cm3:llä kyllästettyä ammoniumkloridin vesi-liuosta, laimennetaan 200 cm3: llä etyyliasetaattia, pestään 20 300 cm3:llä vettä (kaksi kertaa), sitten 300 cm3:llä kyl lästettyä natriumkloridin vesiliuosta, kuivataan magne-: siumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kui viin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromatogra-foidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 25 0,06 mm, halkaisija 5,8 cm, korkeus 26,5 cm) eluoimalla • · ;*.t, 50 kPa:n (0,5 baarin) typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (80/20 tilavuuksina) ja kerää- mällä 100 cm3:n fraktioita. Fraktiot 9-29 yhdistetään ja ΊΙΙ konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa).

• · · 30 Näin saadaan 17,82 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-me-toksifenyyli)-2-tert-butoksikarbonyyli-4-perhydroiso- • · · Λ indololia valkoisena marenkimaisena aineena.

• · «

Protoni-NMR-spektri (DMSO d6) : 1,36 (s, 9H, » - C (CH3) 3) ; 1,54 (dmt, J=14, 1H, 5-asemassa olevan -CH2:n 35 ekvatoriaalinen H); 2,3 (dmt, J=14, 1H, 6-asemassa olevan · - CH2: n ekvatoriaalinen H); 2,34 (td, J=14 ja 2,5, 1H, 5-asemassa olevan -CH2:n aksiaalinen H); 3,07 (td, J=14 i ja 2,5, 6-asemassa olevan -CH2:n aksiaalinen H); 3,49 (s, =ii .j 105022 13 3H, -OCH3) ; 2,6 - 3,6 (mt, toinen -CH2 ja -CH); 6,85 - 7,7 (mt, 14H, aromaattiset).

Liuokseen, jossa on 7,63 g (3aS,4S,7aS)-7,7-dife-nyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-tert-butoksikarbonyyli-4-per-5 hydroisoindololia 66 cm3:ssä dioksaania, lisätään huoneenlämpötilassa 100 cm3 5,2 N kloorivetyhappoista dioksaania. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti tässä lämpötilassa, konsentroidaan sitten kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös pestään asetonitriilillä, sentrifugoi-10 daan ja sitten kuivataan. Näin saadaan 4,88 g (3aS,4S,-7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoin-dololin hydrokloridia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 271 °C:ssa (Maquennen blokki).

(3aS,7aS)-7,7-difenyyli-2-tert-butoksikarbonyyli-15 4-perhydroisoindolonia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla :

Suspensioon, jossa on 80 g (3aS,7aS)-7,7-difenyy-li-4-perhydroisoindolonin hydrokloridia 400 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, lisätään huoneenlämpötilassa sekoittaen 20 34,3 cm3 trietyyliamiinia, 58,6 g di-tert-butyylidikarbo- naattia, sitten 2,98 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 24 tuntia, pestään 100 cm3:llä sitruunahapon vesiliuosta, sitten • · ’ 100 cm3:llä natriumvetykarbonaatin vesiliuosta, sitten : 25 100 cm3:llä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta, kui- ·*·,, vataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Näin saadaan 106,5 g (3aS,7aS)-7,7-difenyyli-2-tert-butoksikarbonyyli-4-perhyd- ‘11! roisoindolonia oranssinvärisenä marenkimaisena aineena.

» · · ' 30 Protoni-NMR-spektri (DMSO d6) : 1,4 (s, 9H, . t#t -C(CH3)3); 2,11 (td, J=15 ja 7,5, 1H, 5-asemassa olevan * · *···’ - CH,: n aksiaalinen H) ; 2,3 (dt, J=15 ja 3,5, 1H, 5-asemassa t · · olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen H); 2,75 - 2,9 (mt, 4H, '·*; -CH2- 6-asemassa ja -CH2- 1-asemassa) ; 3,26 (dd, J=7,5 ja ,*··, 35 7, 1H, -CH 3a-asemassa) ; 3,35 (dd, J=ll ja 7, 1H, -CH2-:n • 1H 3-asemassa) ; 3,97 (mt, 1H, -CH 7a-asemassa) ; 4,1 (d,

I 1 I

J=li, 1H, 3-asemassa olevan -CH2-:n toinen H); 7,1 - 7,7 (mt, 10H, aromaattiset) .

105022 14 (3aS,7aS)-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindolonin hydrokloridia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Suspensioon, jossa on 20 g (3aRS, 7aRS) 7,7-dife-nyyli-4-perhydroisoindolonin hydrokloridia 250 cm3:ssä 5 etyyliasetaattia, lisätään hitaasti sekoittaen 50 cm3 4N natriumhydroksidin vesiliuosta; sekoitusta jatketaan, kunnes lähtöaine on hävinnyt. Orgaaninen liuos pestään 100 cm3:llä tislattua vettä, 100 cm3:llä kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä 10 ja suodatetaan. Saatuun liuokseen lisätään sekoittaen liuos, jossa on 9,3 g D-(-)-mantelihappoa 50 cm3:ssä etyy- liasetaattia. Muodostuneet kiteet suodatetaan, sentrifu- goidaan, pestään 50 cm3:llä etyyliasetaattia (kaksi kertaa) ja kuivataan. Kiteet liuotetaan liuokseen, jossa on 220 cm3 15 asetonitriiliä ja 60 cm3 tislattua vettä, seosta pidetään kiehumispisteessä sekoittaen 15 minuuttia; muodostuneet kiteet suodatetaan ja kiteytetään uudelleen seoksesta, jossa on 100 cm3 asetonitriiliä ja 35 cm3 tislattua vettä. Näin saadaan 6,4 g (3aS,7aS)-7,7-difenyyli-4-perhydroiso-20 indolonin D-mandelaattia.

6,4 g:aan (3aS,7aS)-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindolonin D-mandelaattia liuotettuna 100 cm3:iin etyyliasetaattia lisätään 50 cm3 1 N natriumhydroksidin vesiliu-osta,· reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa, .·. : 25 kunnes lähtöaine on hävinnyt; orgaaninen liuos pestään • · · * 50 cm3:llä tislattua vettä, 50 cm3:llä kyllästettyä nat- • · · * , riumkloridin vesiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin • · · *··; päällä ja suodatetaan; se tehdään happamaksi lisäämällä • · · ···'· sekoittaen 2 cm3 9 N kloorivetyhappoliuosta etanolissa; • ·· ·.* * 30 saadut kiteet sentrifugoidaan, pestään etyyliasetaatilla, sitten isopropyylioksidilla ja kuivataan. Näin saadaan 4,24 g (3aS,7aS)-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindolonin hyd-rokloridia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 270 °C:ssa hajoamalla.

35 2-(2-metoksifenyyli) - (S) -prop ioni happoa voidaan valmistaa analogisesti menetelmille, joita D.A. Evans et *:* ai. ovat kuvanneet, Tetrahedron, 44., 5525, (1988) seuraa- « ·;··· valla tavalla: 105022 15

Liuokseen, joka on jäähdytetty +5 °C:seen ja jossa on 4,1 g (4S,5S)-4-metyyli-5-fenyyli-3-[2-(2-metoksifenyy-li)-(S)-propionyyli]-2-oksatsolidinonia 60 cm3:ssä tetra-hydrofuraania ja 30 cm3:ssä vettä, lisätään 1,52 g litium-5 hydroksidia. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia tässä lämpötilassa, sitten kun seos on lämmennyt huoneenlämpötilaan, lisätään taas etyyliasetaattia, dekantoidaan, vesi-faasi tehdään happamaksi IN kloorivetyhapon vesiliuoksella, uutetaan etyyliasetaatilla, orgaaninen faasi kuivataan 10 magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Saatu kiinteä aine kiteytetään uudelleen heksaanista, sentrifugoidaan ja kuivataan, Näin saadaan 0,4 g (S) 2-(2-metoksifenyyli)propionihappoa valkoisina kiteinä, jotka sulavat 102 °C:ssa. [a]D20 = 15 +84,6° (c=l; CHC13) .

(45.55) -4-metyyli-5-fenyyli-3-[2-(2-metoksifenyy-li)-(S)-propionyyli]-2-oksatsolidinonia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Liuosta, joka on jäähdytetty -50 °C:seen ja jossa 20 on 10 g (4S,5S)-4-metyyli-5-fenyyli-3-[(2-metoksifenyyli) asetyyli] -2-oksatsolidinonia 150 cm3:ssä tetrahydrofu-raania, lisätään 19,1 g 1,1,1,3,3,3-heksametyylinatrium-disilatsanaattia, sekoitetaan 45 minuuttia tässä lämpöti-lassa, lisätään sitten 7,72 cm3 metyylijodidia. Reaktios- » · .·. : 25 eosta sekoitetaan sitten 15 tuntia huoneenlämpötilassa, « · · * laimennetaan sitten etyyliasetaatilla, pestään 50 cm3:llä • ·· - * , vettä, sitten 50 cm3:llä kyllästettyä natriumkloridin ve- · · •••J siliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsen- • · · • troidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Saatu • ·· V * 30 jäännös kiteytetään isopropyylioksidista, sentrifugoidaan ja kuivataan. Näin saadaan 4,2 g (4S,5S)-4-metyyli-5-fe- • · · nyyli-3- [2- (2-metoksifenyyli) - (S) -propionyyli] -2-oksatso-lidinonia valkoisena kiinteänä aineena.

(45.55) -4-metyyli-5-fenyyli-3-(2-metoksifenyyli-35 asetyyli) ]-2-oksatsolidinonia voidaan valmistaa seuraaval- la tavalla: < III*» I * 105022 16

Suspensioon, jossa on 1,89 g natriumhydridiä (dispergoitu 80 %:ksi vaseliiniin) 200 cm3:ssä kuivaa tet-rahydrofuraania, lisätään huoneenlämpötilassa 9,38 g 2-me-toksifenyylietikkahappoa. Tämä suspensio jäähdytetään 5 -30 °C:seen, lisätään 7,77 cm3 pivalyylikloridia, lisätään sitten lopuksi -78 °C:seen jäähdytetty liuos, joka on valmistettu lisäämällä liuos, jossa on 35,27 cm3 1,6 M butyy-lilitiumia heksaanissa, -78 °C:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 10 g (4S, 5S) 4-metyyli-5-fenyyli-2-oksat-10 solidinonia 200 cm3:ssa kuivaa tetrahydrofuraania. Sitten reaktioseosta sekoitetaan 45 minuuttia -30 °C:ssa, sitten kun seos on lämmennyt takaisin huoneenlämpötilaan, lisätään 200 cm3 kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta, sitten 500 cm3 etyyliasetaattia; dekantoinnin jälkeen or-15 gaaninen faasi pestään kaksi kertaa 100 cm3:llä vettä, sitten kaksi kertaa 100 cm3:llä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta; kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) , Jäännös kromatografoidaan silikageelipylväässä (raekoko 0,04 -20 0,06 mm, halkaisija 4,8 cm, korkeus 36 cm) eluoimalla 60 kPa:n (0,6 baarin) typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella ((85/15, sitten 80/20 tilavuuksina) ja keräämällä 50 cm3:n fraktioita. Fraktiot 14 - 31 yhdis-tetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa « · * 25 (2,7 kPa) . Näin saadaan 13,6 g (4S, 5S)-4-metyyli-5-fenyy- * * * .1 * li-3-(2-metoksifenyyliasetyyli)-2-oksatsolidinonia kel- • · · ' . täisenä öljynä.

• · · ··· Esimerkki 2 • · · ...ί Tekemällä samalla tavalla kuin esimerkissä 1 käyt- • · · V : 30 tämällä lähtöaineina 3 g (3aS,7aS)-7,7-difenyyli-2-tert- butoksikarbonyyli-4-perhydroisoindolonia ja 2-metyylife-nyylimagnesiumbromidisuspensiota (joka on valmistettu 4,6 cm3: stä 2-bromitolueenia ja 0,93 g:sta magnesiumia % ( « 15 cm3: ssä kuivaa tetrahydrofuraania) saadaan 1,5 g e i ' 35 (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metyylifenyyli)-2-tert- < i « i < i « 105022 17 butoksikarbonyyli-4-perhydroisoindololia öljynä, jotka käytetään sellaisenaan seuraavassa kokeessa.

(3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metyylifenyyli)-4-perhydroisoindololin hydrokloridia voidaan valmistaa 5 seuraavalla tavalla:

Tekemällä kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöaineena 1,2 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metyylifenyyli) -2-tert-butoksikarbonyyli-4-perhydroisoindololia saadaan 0,68 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metyylifenyy-10 li)-4-perhydroisoindololin hydrokloridia.

Infrapunaspektri (KBr), karakteristiset vyöhykkeet (cm·1) : 3325, 3100 - 3000, 3000 - 2850, 3000 - 2300, 1600, 1585, 1560, 1495, 1445, 750, 700.

Esimerkki 3 15 Tekemällä kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöai neina 2,75 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyyli-2-tert-butoksikar-bonyyli-4-perhydroisoindolonia, 1,73 g vedetöntä cerium-kloridia ja 2-metoksifenyylimagnesiumbromidisuspensiota (joka on valmistettu 6,57 g:sta 2-bromianisolia ja 20 0,84 g:sta magnesiumia), saadaan 2,72 g (3aRS,4RS,7aRS)- 7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-tert-butoksikarbonyy-li-4-perhydroisoindololia valkoisena marenkimaisena aineena .

Protoni-NMR-spektri (DMSO d6) : huoneenlämpötilassa .·. ; 25 havaitaan rotameerien seos: 1,3 ja 1,35 (mt, 1H, 5-asemas- • · · ' sa olevan -CH,-:n 1H) ; 2,15 - 2,4 (mt, 2H, 5-asemassa ole- • · “ ’ . van -CH2-:n toinen H ja 6-asemassa olevan -CH2-:n 1H) ; 9 · · •’•j 2,5 - 3,6 (mt, -CH2- ja -CH<) ; 3,35 ja 3,39 (2s, 3H, ··” -OCH3) ; 4,68 ja 4,72 (2s, 1H, -OH); 6,8 - 7,7 (mt, aromaat- • · · ’·.· * 30 tiset 14H) .

Tekemällä kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöai-neena 2,7 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksi-' fenyyli) -2-tert-butoksikarbonyyli-4-perhydroisoindololia

• I I

saadaan 1,77 g (3aRS, 4RS, 7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metok- 105022 18 sifenyyli) -4-perhydroisoindololin hydrokloridia valkoisena kiinteänä aineena.

Protoni-NMR-spektri (DMSO d6) : 1,55 (suuri d, J=14, 1H, 5-asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen H) ; 2,34 (td, 5 J=14 ja 2,5, 1H, 5-asemassa olevan -CH2-:n aksiaalinen H); 2,37 (suuri d, J=14, 1H, 6-asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen H); 2,52 (mt, 1-asemassa olevan -CH2-:n 1H) ; 2,93 (td, J=14 ja 2,5; 1H, 6-asemassa olevan -CH2-:n aksiaalinen H); 3 - 3,3 (mt, 3H, -CH2- 3-asemassa ja 1-asemassa olevan 10 -CH2- :n toinen H) ; 3,42 (s, 3H, -OCH3-); 3,4 - 3,7 (mt, 2H, -CH< 3a- ja 7a-asemassa); 5,3 (leveä mf, 1H, -OH); 6,8 - 7,7 (mt, 14H, aromaattiset).

(3aRS, 7aRS) 7,7-difenyyli-2-tert-butoksikarbonyy-li-4-perhydroisoindolonia voidaan valmistaa seuraavalla 15 tavalla:

Suspensioon, jossa on 10 g (3aRS, 7aRS) 7,7-dife-nyyli-4-perhydroisoindolonin hydrokloridia 50 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, lisätään huoneenlämpötilassa sekoittaen 4,3 cm3 trietyyliamiinia, 7,4 g di-tert-butyylidikar-20 bonaattia, sitten 0,37 g 4-dimetyyliaminopyridiiniä. Reak- tioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 24 tuntia, pestään 150 cm3:llä sitruunahapon vesiliuosta, sitten 100 cm3:llä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, sitten 100 cm3:llä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta, kui- • · · 25 vataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin • · · ’ alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Näin saadaan 11 g • · : *’ (3aRS,7aRS)-7,7-difenyyli-2-tert-butoksikarbonyyli-4-per- • · · ···· hydroisoindolonia kermanvärisenä marenkimaisena aineena.

...ί Protoni-NMR-spektri (DMSO d6) : 1,38 (s, 9 H, • · * V : 30 -C (CH3) 3) ; 2,08 (td, J=14 ja 6, 1H, 5-asemassa olevan -CH2-:n aksiaalinen H); 2,28 (dmt, 1H, 5-asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen H); 2,7 - 2,85 (mt, 4H, -CH2-) ja - • · · CH2- 6-asemassa); 3,27 (mt, 2H, -CH< 3a-asemassa ja 3-ase- • · massa olevan -CH2-:n 1H) ; 3,9 - 4,05 (mt, 2H, -CH< 7a-ase- i i 1 I < » r i < 4 I < f — I · I I · < « 105022 19 massa ja 3-asemassa olevan -CH2-:n toinen H); 7,1 - 7,7 (mt, 10H aromaattiset).

Esimerkki 4

Liuokseen, jossa on 11,66 g (3aS,7aS)-7,7-difenyy-5 li-2-tert-butoksikarbonyyli-4-perhydroisoindolonia 70 cm3- :ssä kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään tipottain huoneenlämpötilassa sekoittaen suspensio, jossa on 10,78 g fenyylimagnesiumbromidia 65 cm3:ssä dietyylioksidia. Reak-tioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 24 tuntia, pi-10 detään pystyjäähdyttäjän alla 5 tuntia, käsitellään 250 cm3:llä kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta, laimennetaan 200 cm3:llä etyyliasetaattia, pestään 200 cm3:llä vettä (kaksi kertaa), sitten 200 cm3:llä kyllästettyä nat-riumkloridin vesiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin 15 päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Jäännös kromatografoidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 5.3 cm, korkeus 31,5 cm) eluoimalla 50 kPa:n (0,5 baarin) typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella 20 (90/10 tilavuuksina) ja keräämällä 100 cm3:n fraktioita.

Fraktiot 23 - 48 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Näin saadaan 5,75 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenyyli-2-tert-butoksikabonyyli-4-perhydroisoindololia vaaleankeltaisena marenkimaisena ai- • 1 1 * 25 neena.

• · I

.I 1 Protoni-NMR-spektri (DMSO d6) : 1,37 (s, 9H, • · • ** -C(CH3)3) ; 1,65 (mt, 2H, -CH2 5-asemassa) ; 2,28 (suuri d, ··· • ••j J=14, 1H, 6-asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen H) ; ...Ϊ 2,65 (t, J=9, 1-asemassa olevan -CH2-:n 1H) ; 2,85 (mt, 1H, ··· · 30 -CH< 3a-asemassa) ; 3,05 (td, J=14 ja 3,5,- 1H, 6-asemassa olevan -CH2-:n aksiaalinen H); 3,25 (mt, 2H, 1-asemassa :***: olevan -CH2-:n toinen H ja 3-asemassa olevan -CH2-:n 1H) ,· • · · 3.4 (d, J=ll, 1H, 3-asemassa olevan -CH2-:n toinen H); 3,5 (mt, 1H, -CH< 7a-asemassa) ; 4,4 (s, 1H, OH); 7,1 - 7,6 35 (mt, 15 H aromaattiset) : < I I « « · 4 · · 105022 20

Infrapunaspektri (KBr): karakteristiset vyöhykkeet (cm'1) : 3425, 3100 - 3000, 3000 - 2850, 1680, 1600, 1580, 1495, 1475, 1410, 1365, 1170, 750, 700.

Liuokseen, jossa on 6,8 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7-tri-5 fenyyli-2-tert-butoksikarbonyyli-4-perhydroisoindololia 60 cm3:ssä dioksaania, lisätään huoneenlämpötilassa 115 cm3 6,3 N kloorivetyhappoista dioksaaniliuosta. Reaktiosesta sekoitetaan 2 tuntia tässä lämpötilassa, sitten se konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jään-10 nös pestään asetonitriilillä, sentrifugoidaan, sitten kuivataan. Näin saadaan 4 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenyyli-4-perhydroisoindololin hydrokloridia valkoisena marenkimai-sena aineena.

Protoni-NMR-spektri (DMSO d6) : 1,51 (td, J=14, 1H, 15 5-asemassa olevan -CH2-:n aksiaalinen H); 1,72 (suuri d, J=14, 1H, 5-asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen H); 2,34 (suuri d, J=14, 1H, 6-asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen H); 2,42 (td, J=10, 1-asemassa olevan -CH2-:n 1H); 2,87 (td, J=14, 1H, 6-asemassa olevan -CH2-:n aksiaa-20 linen H); 2,94 (mt, 1H, 3a-asemassa oleva -CH<); 3,05 - 3,25 (mt, 3H, 1-asemassa olevan -CH2-:n toinen H ja 3-ase-; massa oleva -CH2-) ; 3,57 (mt, 1H, -CH< 7a-asemassa) ; 5,67 (mf, 1H, OH); 7,1 - 7,6 (mt, 15H aromaattiset); 8,9 (2mf, kukin 1H, NH2+)

4 « I

! 25 Infrapunaspektri (KBr) : karakteristiset vyöhykkeet (cm'1): 3500 - 3250, 3100 - 3000, 3000 - 2825, 2800 - 2250, • · : ’’ 1600, 1580, 1495, 1445, 1075, 750, 700.

··· ···· Esimerkki 5 ...\ Suspensioon, jossa on 26,4 g (3aRS, 5RS, 7aRS)-5- • ·· ·,· : 30 asetoksi-7,7-difenyyli-2-tert-butoksikarbonyyli-4-perhyd- roisoindolonia ja 43,3 g vedetöntä ceriumkloridia 265 cm3:ssä kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään tipottain • · · huoneenlämpötilassa sekoittaen suspensio, jossa on 30,9 g „·. 2-metoksifenyylimagnesiumbromidia 170 cm3-:ssä kuivaa :t 35 tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenläm- 4 *

—' «I

ä I ( r i • « ·

IMI

• · « · · ·= I « 105022 21 pötilassa 24 tuntia, sitä käsitellään 400 cm3:llä kyllästettyä amraoniumkloridin vesiliuosta, se liuotetaan 1000 cm3:iin etyyliasetaattia, sitten suodatetaan celitellä. Orgaaninen faasi dekantoidaan, kuivataan magnesiumsul-5 faatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromatografoidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 7 cm, korkeus 55 cm) eluoimalla 50 kPa:n (0,5 baarin) typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin se-10 oksella (70/10 tilavuuksina) ja keräämällä 250 cm3:n fraktioita. Fraktiot 10 - 19 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Näin saadaan 18 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-tert-butoksikarbonyyliperhydroisoindol-4,5-diolia 15 valkoisina kiteinä, jotka sulavat 229 °C:ssa.

Liuokseen, jossa on 5,15 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-tert-butoksikarbonyy-liperhydroisoindol-4,5-diolia 25 cm3:ssä dioksaania, lisätään huoneenlämpötilassa 25 cm3 6 N kloorivetyhappoista 20 dioksaania. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti tässä lämpötilassa, konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Jäännös pestään 20 cm3:llä asetonitriiliä, sent-rifugoidaan ja kuivataan. Näin saadaan 4,5 g (3aRS,4RS,- • t. _ 5RS, 7aRS) -7, 7-difenyyli-4- (2-metoksifenyyli) perhydroisoin- I 25 dol-4,5-diolin hydrokloridia valkoisina kiteinä, jotka ’· sulavat yli 300 °C:n lämpötilassa.

: " (3aRS,5RS,7aRS)-5-asetoksi-7,7-difenyyli-2-tert- i butoksikarbonyyli-4-perhydroisoindolonia voidaan valmistaa ,.*·* seuraavalla tavalla: Γ:: 30 Suspensioon, jossa on 19 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-ase- toksi-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindolonin hydrokloridia 200 cm3-.ssä kuivaa dikloorimetaania, lisätään noin 5 °C:n • ·

(f I

- ,···, lämpötilassa sekoittaen 46,9 cm3 trietyyliamiinia, 11,8 g di-tert-butyylidikarbonaattia, sitten 0,3 g 4-dimetyyli- i V 35 aminopyridiiniä. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpöti- • ia · • · aa· a a i a aa*· m • » · i a a a 105022 22 lassa 24 tuntia, pestään sitten kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Orgaaninen faasi dekantoidaan, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jään-5 nös kiteytetään 120 cm3:stä di-isopropyylioksidia. Näin saadaan 21 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-asetoksi-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindolonia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 213 °C:ssa.

(3aRS,5RS,7aRS)-5-asetoksi-7,7-difenyyli-4-per-10 hydroisoindolonin hydrokloridia voidaan valmistaa seuraa-valla tavalla:

Liuokseen, jossa on 51,2 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-ase-toksi-7,7-difenyyli-2-vinyylioksikarbonyyli-4-perhydro-isoindolinonia 118 cm3:ssä dioksaania, lisätään huoneenläm-15 pötilassa liuos, jossa on 394 cm3 5,2 N kloorivetyhappoista dioksaania. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti tässä lämpötilassa, konsentroidaan sitten kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Jäännös kiteytetään uudelleen 200 cm3:stä kiehuvaa etanolia. Näin saadaan 13,4 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-20 asetoksi-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindolonin hydrok loridia valkoisina kiteinä, jotka sulavat yli 300 °C:n lämpötilassa.

(3aRS,5RS,7aRS)-5-asetoksi-7,7-difenyyli-2-vinyyli lioksikarbonyyli-4-perhydroisoindolinonia voidaan valmis- ~ · · · h ; 25 taa seuraavalla tavalla:

« M

.1 * Liuokseen, jossa on 58 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-aset- • · · * . oksi-2-bentsyyli-7,7-difenyyli-4-perhydroisoindolinonia »·· ···· 580 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, lisätään huoneenläm- * ··* ...i pötilassa sekoittaen 13,6 cm vinyylikloroformiaattia.

• ♦· ·.* · 30 Reaktioseosta pidetään liuottimen kiehumispisteessä tunnin ajan, jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja konsentroidaan :***; kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Jäännös kiteyte- * · * tään 400 cm3:stä di-isopropyylioksidin ja petrolieetterin • » · seosta (50/50 tilavuuksina). Näin saadaan 51,4 g (3aRS,- ·_ ·/ 35 5RS, 7aRS)-5-asetoksi-7,7-difenyyli-2-vinyylioksikarbonyy- • · • · · > · « __i · » > · 3· a • » s t · — · · I.ä i 105022 23 li-4-perhydroisoindolonia keltaisina kiteinä, jotka sulavat 205 - 210 °C:SSa.

(3aRS,5RS,7aRS)-5-asetoksi-2-bentsyyli-7,7-dife-nyyli-4-perhydroisoindolonia voidaan valmistaa seuraavalla 5 tavalla:

Liuokseen, jossa on 86 g 6-asetoksi-4,4-difenyyli-2-sykloheksenonia ja 96 cm3 N-butoksimetyyli-N-trimetyyli-silyylimetyylibentsyyliamiinia 1000 cm3:ssä dikloorimetaa-nia, lisätään 15 tippaa trifluorietikkahappoa. Reaktiose-10 osta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 15 tuntia, sitten lisätään 2 g natriumkarbonaattia ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromatografoidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 7 cm, korkeus 70 cm) eluoimalla 50 kPa:n (0,5 baa-15 rin) typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin se oksella (20/80 tilavuuksina) ja keräämällä 200 cm3:n fraktioita. Fraktiot 6-10 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Näin saadaan 70 g (3aRS,5RS,7aRS)- 5-asetoksi-2-bentsyyli-7,7-difenyyli-4-20 perhydroisoindolonia hunajamaisena aineena (sulamispiste on alle 40 °C).

N-butoksimetyyli-N-trimetyylisilyylimetyylibent-syyliamiinia voidaan valmistaa Y. TERAO et ai.:in menetel-män mukaan, Chem. Pharm. Bull., 33., 2762 (1985).

; 25 6-asetoksi-4,4-difenyyli-2-sykloheksenonia voidaan • aa .! ’ valmistaa W. OPPOLZERin kuvaamalla menetelmällä, Helv.

• a : ” Chim. Acta, £9, 2012 (1976).

• · · ···· Esimerkki 6 ...! (3aS, 4S, 7aS) - 7,7-difenyyli-4-fluori-4- (2-metoksi- a a a ·.· * 30 fenyyli)perhydroisoindolin hydrokloridia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Liuokseen, jossa on 2,07 g (3aS,4S, 7aS)-7, 7-dife- • · · • nyyli-4-fluori-4-(2-metoksifenyyli)-2-tert-butoksikarbo- « · · nyyliperhydroisoindolia 20 cm3-.ssä dioksaania, lisätään :>t;’ 35 huoneenlämpötilassa liuos, jossa on 20 cm3 6,3 N kloorive- • · • · • · · * « I · « • · «

I I

105022 24 tyhappoista dioksaania. Reaktioseosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 3 tuntia, sitten se konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Jäännös kiteytetään 40 cm3:stä absoluuttista etanolia, kiteet sentrifugoidaan, 5 sitten ne kuivataan. Näin saadaan 1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-fluori-4-(2-metoksifenyyli)perhydroisoindo-lin hydrokloridia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 270 °C:ssa.

(3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-fluori-4-(2-metok-10 sifenyyli)-2-tert-butoksikarbonyyliperhydroisoindolia voi daan valmistaa seuraavalla tavalla:

Liuokseen, joka on jäähdytetty 0 °C:seen ja jossa on 6,48 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-tert-butoksikarbonyyli-4-perhydroisoindololia 70 cm3 :ssä ' 15 kuivaa dikloorimetaania, lisätään tipottain liuos, jossa on 4,3 cm3 dietyyliaminorikkitrifluoridia 20 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia tässä lämpötilassa, pestään 100 cm3:llä kyllästettyä natriumbikarbonaatin vesiliuosta, sitten 100 cm3:llä kyllästettyä 20 natriumkloridin vesiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromatografoidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 4,8 cm, korkeus 26 cm) eluoimalla 50 kPa:n (0,5 baarin) « · · ! *. 25 typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella ,1 * (95/5 tilavuuksina) ja keräämällä 50 cm3:n fraktioita.

• · • " Fraktiot 34 - 63 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin

«M

·*·| alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Näin saadaan 2,2 g ...: (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difenyyli-4-fluori-4-(2-metoksifenyyli) - • ·· V · 30 2-tert-butoksikarbonyyliperhydroisoindolia valkoisena marenkimaisena aineena.

Esimerkki 7 *·· (3aS,7aR)-4,4-difenyyli-7-(2-metoksifenyyli)-2,3,-3a, 4,5,7a-heksahydroisoindolin hydrokloridia voidaan vai- • · · : ·’ 35 mistaa seuraavalla tavalla: « · · ψ · • · • · · « 4*9 9

MM

f 105022 25

Liuosta, jossa on 8,56 g (3aS,4S,7aS)-7,7-dife-nyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-tert-butoksikarbonyyli-4-per-hydroisoindololia 53 cm3:ssä etikkahappoa ja 30 cm3 12 N kloorivetyhappoa, kuumennetaan 95 °C:ssa 45 minuuttia, 5 jäähdytetään sitten huoneenlämpötilaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kiteytetään uudelleen 20 cm3:stä asetonitriiliä. Näin saadaan 5,2 g (3aS,7aR)-4,4-difenyyli-7-(2-metoksifenyyli)-2,3,-3a,4,5,7a-heksahydroisoindolin hydrokloridia valkoisina 10 kiteinä, jotka sulavat yli 300 °C:n lämpötilassa ja jota käytetään sellaisenaan seuraavissa synteeseissä.

Esimerkki 8

Suspensioon, jossa 84,4 g 2-metoksifenyylimagnesi-sumbromidia 1000 cm3:ssä tetrahydrofuraania, lisätään ti-15 pottain huoneenlämpötilassa ja sekoittaen liuos, jossa on 22 g (3aRS,5SR,7aRS) 5-asetoksi-2-bentsyyli-7,7-difenyyli- 4-perhydroisoindolonia 220 cm3:ssä tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 18 tuntia, käsitellään 200 cm3:llä kyllästettyä ammoniumkloridin ve-20 siliuosta, se liuotetaan 200 cm3: iin etyylioksidia ja 200 g:aan jäätä. Orgaaninen faasi dekantoidaan, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kiteyte-tään 250 cm3:stä petrolieetteriä, kiteytetään sitten uudel- » · · J/. 25 leen 200 cm3:stä metanolista; kiteet pestään 200 cm3:llä • · · * isopropyylioksidia. Näin saadaan 16,4 g (3aRS, 4RS, 5RS, - * ** 7aRS)-2-bentsyyli-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)per- • · ···'· hydroisoindol-4,5-diolia, joka sulaa 236 °C:ssa.

• · ·

Esimerkki 9 · · V : 30 13 g:aan (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metok sifenyyli) perhydroisoindol-4 , 5-diolin 1,4-ditolyyli-L-tartraattia, joka on liuotettu 260 cm3: iin metanolia, li- • · · • sätään 52 0 cm3 vettä ja 70 cm3 IN natriumhydroksidia; reak- f · · tioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa, kunnes lähtöai- • « · :<f·’ 35 ne on hävinnyt. Muodostuneet kiteet suodatetaan, sentrifu- • « • · · « · · « « « « • t i « > • · 105022 26 goidaan ja kuivataan. Näin saadaan 7,6 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)perhydroisoindol-4,5-diolia, joka sulaa 235 °C:ssa.

(3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyy-5 li)perhydroisoindol-4,5-diolin 1,4-ditolyyli-L-tartraattia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Liuokseen, jossa on 30 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)perhydroisoindol-4,5-diolia 500 cm3:ssä metanolia, lisätään sekoittaen 29,2 g (-)1,4-10 ditolyyli-L-viinihappoa. Kun aineet ovat täysin liuenneet, reaktioseos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa); saatu marenkimainen aine kiteytetään 500 cm3:stä etyylioksidia. Saadut kiteet kiteytetään uudelleen kierto-kyvyn vakioarvoon etanolin ja veden seoksesta (60/40). 15 Näin saadaan 13,3 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-me-toksifenyyli)perhydroisoindol-4,5-diolin 1,4-ditolyyli-L-tartraattia, joka sulaa 240 °C:ssa.

(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksi-fenyyli) perhydroisoindol-4,5-diolia voidaan valmistaa seu-20 raavalla tavalla:

Seosta, jossa on 2 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-bent-syyli-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)perhydroisoindol-: 4,5-diolia ja 50 cm3 etanolia, kuumennetaan 65 °C:ssa se- koittaen; lisätään 0,65 g 20 % palladiumhydroksidilla pää- « * · 25 llystettyä hiiltä, sitten reaktioseosta hydrataan sekoit- 4 · · .* * taen 65 °C:n lämpötilassa ja normaalipaineessa. 1 tunnin • · • ” reaktion jälkeen teoreettinen tilavuus vetyä on absorboi- ··· ·*·ί tunut; reaktioseos suodatetaan, sitten se konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Jäännös kiteyte-

• H

V ' 30 tään 10 cm3:sta isopropyylioksidia. Näin saadaan 1,45 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-perhydroisoindol-4,5-diolia, joka sulaa 230 °C:ssa.

• · · Käyttöesimerkki 1 ti·. Suspensioon, jossa on 0,8 g (3aS, 4S, 7aS)-7,7-di- » · fi;* 35 fenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoindololin hydro- • « • · t « · < « ·

« < · H

I · 105022 27 kloridia 60 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, lisätään 0,025 g 1-hydroksibentsotriatsolia, 0,38 g (S)-2-(2-metok-sifenyyli)propionihappoa, 0,32 cm3 di-isopropyylietyyli-amiinia, sitten tämä liuos jäähdytetään +5 °C:seen ja li-5 sätään nopeasti suspensio, jossa on 0,43 g l-(3-dimetyyli-aminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidin hydrokloridia 10 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia +5 °C:ssa, 2 tuntia huoneenlämpötilassa, pestään 20 cm3:llä vettä, sitten se pestään 20 cm3:llä kyl-10 lästettyä natriumkloridin vesiliuosta (kaksi kertaa), kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromatografoidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 2,8 cm, korkeus 20 cm) eluoimalla 50 kPa:n (0,5 15 baarin) typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (80/20 tilavuuksina) ja keräämällä 25 cm3:n fraktioita. Fraktiot 9-15 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kiteytetään asetonitriilin ja di-isopropyylioksidin seoksesta. Näin 20 saadaan 0,17 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksi-fenyyli) -2-[2-(2-metoksifenyyli)-(S)-propionyyli]-4-per-hydroisoindololia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 244 °C:ssa.

/,·, Käyttöesimerkki 2 • f · 25 Tekemällä samalla tavoin kuin jäljempänä seuraa- * vassa käyttöesimerkissä 22 käyttämällä lähtöaineina 0,68 g » · • ” (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metyylifenyyli)-4-perhyd- t·· •••5 roisoindololin hydrokloridia ja 0,28 cm3 fenyyliasetyyli- kloridia saadaan 0,4 g (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difenyyli-4-(2- ··· ί,ϊ · 30 metyylifenyyli)-2-fenyyliasetyyli-4-perhydroisoindololia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 208 °C:ssa.

·***; Käyttöesimerkki 3

Suspensioon, jossa on 1,1 g (3aRS, 4RS, 7aRS)-7,7- f » * ti\ difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoindololin hyd- » » · : «' 35 rokloridia 25 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania ja lisätään t # # « · « « t t «

1 I

· » • * 105022 28 huoneenlämpötilassa 0,35 cm3 trietyyliamiinia, sitten 0,33 cm3 fenyyliasetyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 24 tuntia tässä lämpötilassa, laimennetaan 200 cm3:llä dik-loorimetaania, pestään 100 cm3:llä kyllästettyä natrium-5 bikarbonaattiliuosta, 100 cm3:llä vettä (kaksi kertaa), sitten kyllästetyllä natriumkloridin vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromatografoidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 10 0,04-0,06 mm, halkaisija 2 cm, korkeus 22 cm) eluoimalla 50 kPa:n (0,5 baarin) typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (55/45 tilavuuksina) ja keräämällä 20 cm3:n fraktioita. Fraktiot 11 - 18 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). 15 Saatu jäännös kiteytetään 70 cm3-.stä asetonitriiliä, kiteet sentrifugoidaan ja kuivataan. Näin saadaan 0,5 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-fe-nyyliasetyyli-4-perhydroisoindololia kiinteänä valkoisena aineena.

20 Protoni-NMR-spektri (DMSO d6) : 1,5 (dmt, J=14, 1H, 5-asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen 1H); 2,26 (dmt, J=14, 1H, 6-asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen H) ; 2,31 (td, J=14 ja 3, 1H, 5-asemassa olevan -CH2-:n aksiaa-,· linen H); 2,85 (mt, 1H, -CH< 3a-asemassa) ; 3,02 (td, J=14 25 ja 2,5, 1H, 6-asemassa olevan -CH2-:n aksiaalinen H); 3,2 - 3,6 (mf, -CH2- ja CH<) ; 3,44 (s, 3H, -0CH3) / 6,8 - 7,6 (mt, 19 H aromaattiset) .

Infrapunaspektri (KBr) ; karakteristiset vyöhykkeet (cm'1) : 3100 - 3000, 3000 - 2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 30 1495, 1450, 1245, 1030, 750, 720, 700.

Käyttöesimerkki 4 .· Suspensioon, jossa on 0,8 g (3aS, 4S, 7aS)-7, 7-di- ·. fenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoindololin hydro- kloridia 80 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, lisätään « 35 0,025 g 1-hydroksibentsotriatsolia, 0,27 cm3 2-fenyyli-(S)- -a 29 105022 propionihappoa, 0,32 cm3 di-isopropyylietyyliamiinia, sitten tämä liuos jäähdytetään +5 °C:seen ja lisätään nopeasti suspensioon, jossa on 0,43 g 1-(3-dimetyyliaminopropyy-li) -3-etyylikarbodi-imidin hydrokloridia 10 cm3:ssä kuivaa 5 dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia +5 °C:ssa, 18 tuntia huoneenlämpötilassa, pestään 20 cm3:llä vettä, sitten 20 cm3:llä kyllästetyn natrium-kloridin vesiliuosta (kaksi kertaa), kuivataan magnesium-sulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa 10 paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromatografoidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 2,8 cm, korkeus 20 cm) eluoimalla 50 kPa:n (0,5 baarin) typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (65/35 tilavuuksina) ja keräämällä 25 cm3:n fraktioita. 15 Fraktiot 6 - 12 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Jäännös hienonnetaan di-iso-propyylioksidissa. Näin saadaan 0,53 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[2-fenyyli-(S)-propionyy-li] -4-perhydroisoindolia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 20 hajoamalla 128 °C:ssa.

Käyttöesimerkki 5

Suspensioon, jossa on 0,75 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoindololin hyd-• rokloridia 60 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, lisätään 25 0,024 g 1-hydroksibentsotriatsolia, 0,33 g (S) 2-asetyyli- oksi-2-fenyylietikkahappoa, sitten tämä liuos jäähdytetään ! +5 °C:seen ja siihen lisätään nopeasti suspensio, jossa on ’ 0,4 g 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidin hydrokloridia 20 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, sitten 30 liuos, jossa on 0,63 cm3 di-isoporpyylietyyliamiinia j 20 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania. Reaktiosesota sekoite- ,.· taan 2 tuntia +5 °C:ssa, 24 tuntia huoneenlämpötilassa, laimennetaan 12 0 cm3:llä dikloorimetaania, pestään !_ 100 cm3:llä vettä, 100 cm3:llä kyllästettyä natriumklori- i 35 din vesiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja 105022 30 konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromatografoidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 2,5 cm, korkeus 39 cm) eluoimalla 50 kPa:n (0,5 baarin) typpipaineessa syklohek-5 saanin ja etyyliasetaatin seoksella (50/50 tilavuuksina) ja keräämällä 60 cm3:n fraktioita. Fraktiot 6 -10 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Näin saadaan 0,96 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli- 4-(2-metoksifenyyli)-2-[2-asetyylioksi-2-fenyyli-(S)-10 asetyyli]-4-perhydroisoindololia valkoisena marenkimaisena aineena.

Protoni-NMR-spektri (DMSO d6) : huoneen lämpötilassa havaitaan kahden rotameerin seos: 1,25 (dmt, J=14, 5-ase-massa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen H); 1,4 (dmt, J=14, 5-15 asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen H); 2,01 (s, 3H, -OCOCHj) ; 2,27 (mt, 2H, 5-asemassa olevan -CH2-:n H ja 6-asemassa olevan -CH2-:n 1H) ; 2,65 - 3,6 (mt, -CH2- ja

-CH<); 3,22 (s, 3H, -OCH3) ; 4,38 (s, rotameerin OH); 4,86 (s, toisen rotameerin OH); 5,66 (s, rotameerin -CO-CH-O); 20 5,88 (s, toisen rotameerin -CO-CH-O); 6,6 - 7,6 (mt, 19H

- aromaattiset).

Infrapunaspektri (KBr); karakteristiset vyöhykkeet (cm*1): 3400, 3100 - 3000, 3000 - 2850, 2830, 1740, 1660, 1 1600, 1580, 1495, 1450, 1235, 1050, 755, 700.

« 25 Liuokseen, jossa on 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-dife- nyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[2-asetyylioksi-2-fenyyli- (S)-asetyyli]-4-perhydroisoindololia 30 cm3:ssä etanolia, I lisätään 1,4 cm3 IN natriumhydroksidin vesiliuosta, sitten 10 cm3 vettä. Reaktioseosta pidetään pystyjäähdyttäjän alla 30 1 tunnin ajan, konsentroidaan kuiviin alennetussa ; .· paineessa (2,7 kPa) , liuotetaan 50 cm3:iin vettä, sitten 1,5 cm3: iin IN kloorivetyhapon vesiliuosta ja uutetaan 40 cm3:llä etyyliasetaattia (3 kertaa). Orgaaniset faasit yhdistetään, pestään 50 cm3:llä vettä, kuivataan magnesi-35 umsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa 105022 31 paineessa (2,7 kPa) . Jäännös kromatografoidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 2,5 cm, korkeus 27 cm) eluoimalla 4 0 kPa:n (0,4 baarin) typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella 5 (50/50 tilavuuksina) ja keräämällä 30 cm3:n fraktioita.

Fraktiot 2-5 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Jäännös hienonnetaan isopro-pyylioksidissa. Näin saadaan 0,6 g (3aS,4S,7aS)-7,7-dife-nyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[2-hydroksi-2-fenyyli-(S)-10 asetyyli]-4-perhydroisoindololia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 256 °C:ssa.

Käyttöesimerkki 6

Tekemällä käyttöesimerkin 4 mukaisesti käyttämällä lähtöaineina 2,25 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metok-15 sifenyyli)-4-perhydroisoindololin hydrokloridia ja 1,25 g 2-tert-butoksikarbonyyliamino-2-fenyyli-(S)-etikkahappoa saadaan 0,35 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli) -2-[2-tert-butoksikarbonyyliamino-2-fenyyli- (S)-asetyyli] -4-perhydroisoindololia valkoisena marenkimaisena 20 kiinteänä aineena.

Protoni-NMR-spektri (DMSO d6) : huoneenlämpötilassa havaitaan kahden rotameerin seos: 1,3 ja 1,4 (2s, -C(CH3)3); 1,3 - 1,7 (mt, 5-asemassa olevan -CH2-:n 1H) ; 2,15 - 2,45 (mt, 2H, 5-asemassa olevan -CH2-:n toinen H ja 25 6-asemassa olevan -CH2-:n H); 2,7 - 3,7 (mt, -CH2- ja -CH<) ; 3,33 ja 3,4 (2s, -OCH3) ; 4,84 ja 5,11 (2s, kahden ·, isomeerin NC0-CH-N:n 1H) ; 6,6 - 7,7 (mt, 19H aromaat- ! tiset).

Infrapunaspektri (KBr); karakteristiset vyöhykkeet 30 (cm'1) : 3580, 3550 - 3450, 3420, 3100 - 3000, 3000 - 2850, J 2835, 1710, 1645, 1600, 1580, 1490, 1455, 1395, 1370, « / 1240, 1170, 1030.

'· Tekemällä kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöai neina 0,62 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksife-' 35 nyyli)-2-[2-tert-butoksikarbonyyliamino-2-fenyyli-(S)- 32 105022 asetyyli]-4-perhydroisoindololia saadaan 0,54 g (3aS,4S,-7aS) - 7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[2-amino-2-fe-nyyli-(S)-asetyyli]-4-perhydroisoindololin hydrokloridia marenkimaisena valkoisena aineena.

5 Protoni-NMR-spektri (DMSO d6) : huoneenlämpötilassa havaitaan kahden diastereoisomeerin seos: 1,34 ja 1,53 (2dmt, J=14, kaikkiaan 1H, 5-asemassa olevan -CH2-:n ek-vatoriaalinen H kahdelle isomeerille); 2,31 (mt, 2H, 5-asemassa olevan -CH2-:n toinen H ja 6-asemassa olevan 10 -CH2- :n 1H) ; 2,8 - 3,7 (mt, -CH2- ja -CH<) ; 3,36 ja 3,42 (2s, 3H, -OCH3) ; 4,76 ja 4,95 (2s, 1H, kahden isomeerin NCO-CH-N); 6,6 - 7,7 (mt, 19H aromaattiset):

Infrapunaspektri (KBr) ; karakteristiset vyöhykkeet (cm'1) : 3425, 3100 - 3000, 3000 - 2850, 2830, 3150 - 2500, 15 1660, 1600, 1585, 1495, 1450, 1235, 1030, 755, 700.

Käyttöesimerkki 7

Liuokseen, jossa on 0,28 g 2-metoksifenyylietikka-happoa 20 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, lisätään 0,28 g karbonyylidi-imidatsolia. Sekoitetaan huoneenlämpötilassa 20 1 tunti, sitten lisätään peräkkäin suspensio, jossa on 0,7 g (3aS, 4S, 7aS) 4,7,7-trifenyyli-4-perhydroisoindololin hydrokloridia 20 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, sit-ten 0,48 cm3 trietyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitetaan 24 • : tuntia huoneenlämpötilassa, laimennetaan 100 cm3:llä di- !. 25 kloorimetaania, pestään 100 cm3:llä vettä (kaksi kertaa), ;> sitten 100 cm3:llä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuos- ! ta, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan » ; kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromato- grafoidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 - 30 0,06 mm, halkaisija 2 cm, korkeus 16 cm) eluoimalla 50 kPa:n (0,5 baarin) typpipaineessa sykloheksaanin ja /· etyyliasetaatin seoksella (55/45 tilavuuksina) ja kerää- \ mällä 20 cm3:n fraktioita. Fraktiot 7-8 yhdistetään ja konsentroidaan sitten kuiviin alennetussa paineessa ' 35 (2,7 kPa). Jäännös kiteytetään 16 cm3:stä asetonitriiliä.

3 ; ' '3 33 1 0 5 0 2 2

Kiteet sentrifugoidaan ja kuivataan. Näin saadaan 0,3 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenyyli-2-(2-metoksifenyyli)asetyy-li-4-perhydroisoindololia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 236 °C:ssa.

5 Käyttöesimerkki 8

Tekemällä kuten käyttöesimerkissä 4 käyttämällä lähtöaineina 1,13 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli) -4-perhydroisoindololin hydrokloridia ja 0,42 g 2- metoksifenyylietikkahappoa saadaan 0,61 g (3aS,4S,7aS)- 10 7,7 - di fenyyli- 4 - (2-metoksifenyyli) - 2 - [(2-metoksife- nyyli) ase tyyli] -4-perhydroisoindololia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 204 °C:ssa.

Käyttöesimerkki 9

Tekemällä kuten käyttöesimerkissä 4 käyttämällä 15 lähtöaineina 0,75 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoindololin hydrokloridia ja 0,28 g 3- metoksifenyylietikkahappoa saadaan 0,54 g (3aS,4S,7aS)- 7.7- difenyyli-4 - (2-metoksifenyyli)-2-[(3-metoksife-nyyli) asetyyli] -4-perhydroisoindololia valkoisina kiteinä, 20 jotka sulavat 185 °C:ssa.

Käyttöesimerkki 10

Tekemällä kuten käyttöesimerkissä 4 käyttämällä lähtöaineina 0,75 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metok-·,: sifenyyli)-4-perhydroisoindololin hydrokloridia ja 0,28 g 25 4-metoksifenyylietikkahappoa saadaan 0,61 g (3aS,4S,7aS)- 7.7- di f enyyl i - 4 - (2-metoksifenyyli) -2- [ (4-metoksif e-nyyli) asetyyli] -4-perhydroisoindololia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 211 °C:ssa.

Käyttöesimerkki 11 30 Tekemällä kuten käyttöesimerkissä 4 käyttämällä lähtöaineina 0,8 g (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metok-sifenyyli)-4-perhydroisoindololin hydrokloridia ja 0,38 g l-naftyylietikkahappoa saadaan 1,16 g (3aS, 4S, 7aS)-7, 7-di-fenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-(1-naftyyli)asetyyli-4- i 34 105022 perhydroisoindololia valkoisena kiinteänä aineena, joka sulaa 225 °C:ssa.

Käyttöesimerkki 12

Tekemällä kuten käyttöesimerkissä 4 käyttämällä 5 lähtöaineina 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metok-sifenyyli)-4-perhydroisoindololin hydrokloridia ja 0,34 g 3-tienyylietikkahappoa saadaan 0,53 g (3aS,4S,7aS)-7,7-di-fenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[(3-tienyyli)asetyyli]-4-perhydroisoindololia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 106 10 °C:ssa hajoamalla.

Käyttöesimerkki 13

Liuokseen, jossa on 0,44 g 3-indolyylietikkahappoa 20 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, lisätään 0,41 g kar-bonyylidi-imidatsolia. Sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 15 tunti, lisätään sitten peräkkäin suspensio, jossa on 1,1 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-4-per-hydroisoindololin hydrokloridia 25 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, sitten 0,7 cm3 trietyyliamiinia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 24 tuntia, laimennetaan 20 100 cm3:llä dikloorimetaania, pestään 100 cm3:llä vettä (kaksi kertaa), sitten 100 cm3:llä kyllästettyä natriumklo-ridin vesiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja V konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa).

Jäännös kromatografoidaan Merckin silikageelipylväässä 25 (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 2 cm, korkeus 22 cm) ]. eluoimalla 50 kPa:n (0,5 baarin) typpipaineessa syklohek- saanin ja etyyliasetaatin seoksella (35/65 tilavuuksina) • t ja keräämällä 20 cm3:n fraktioita. Fraktiot 7-8 yhdis- tetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa 30 (2,7 kPa). Jäännös hienonnetaan di-isopropyylioksidissa.

·' Näin saadaan 0,17 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyyli-2-(3- indolyyliasetyyli)-4-(2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoindo-lolia valkoisena kiinteänä aineena.

·. Protoni-NMR-spektri (DMSO d6) : 1,48 (suuri d, 35 J=14,5, 1H, 5-asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen H); 105022 35 2,27 (suuri d, J=14,5, 1H, 6-asemassa olevan -CH2-:n ek-vatoriaalinen H); 2,32 (td, J=14,5 ja 2, 1H, 5-asemassa olevan -CH2-:n aksiaalinen H); 3,02 (td, J=14,5 ja 2, 1H, 6-asemassa olevan -CH2-:n aksiaalinen H); 2,88 ja 3,2 - 3,7 5 (2mt, vastaavasti 1H ja 5H, -CH2- ja -CH); 3,44 (s, 3H, - OCH3) ; 3,52 (s, 2H, -N-CONH2-); 6,8 - 7,6 (mt, 19H, aro maattiset) .

Infrapunaspektri (KBr); karakteristiset vyöhykkeet (cm'1) : 3425, 3125 - 3000, 3000 - 2850, 1625, 1585, 1490, 10 1460, 1235, 1030, 745, 700.

Käyttöesimerkki 14

Suspensioon, jossa on 0,96 g (3aS,4S,7aS)-7,7-di-fenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoindololin hydro-kloridia 25 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, lisätään pe-15 räkkäin huoneenlämpötilassa sekoittaen liuos, jossa on 0,43 g 2-(3-indolyyli)-2-oksoasetyylikloridia 20 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, sitten liuos, jossa on 0,6 cm3 trietyyliamiinia 5 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania. Reak-tioseosta sekoitetaan tässä lämpötilassa 24 tuntia, sitten 20 se laimennetaan 200 cm3:llä dikloorimetaania, pestään 100 cm3: llä IN natriumhydroksidin vesiliuosta, 50 cm3:llä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta, kuivataan mag-nesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alenne- ·,· tussa paineessa (2,7 kPa) . Jäännös kromatografoidaan 25 Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, hal- kaisija 2,5 cm, korkeus 31 cm) eluoimalla 40 kParn (0,4 9 / baarin) typpipaineessa 1,2-dikloorietaanin ja metanolin seoksella (70/30 tilavuuksina) ja keräämällä 15 cm3:n frak-tioita. Fraktiot 2-9 yhdistetään ja konsentroidaan kui-30 viin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Näin saadaan 1,15 g > f ..*· (3aS, 4S , 7aS) -7,7-difenyyli-2- [2-okso-2- (3-indolyyli) ase- tyyli] -4-(2-metoksifenyyli) -4-perhydroisoindololia oranssinvärisenä marenkimaisena aineena.

105022 36

Infrapunaspektri (KBr) ; karakteristiset vyöhykkeet (cm'1 2) : 3400, 3250, 3100 - 3000, 3000 - 2850, 2835, 1650 -1600, 1580, 1520, 1490, 1455, 1235, 1030, 755, 700.

Liuokseen, jossa on 1,1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-dife-5 nyyli-2-[2-okso-2-(3-indolyyli)-(RS)-asetyyli]-4-(2-metok-sifenyyli)-4-perhydroisoindololia 35 cm3:ssä etanolia lisätään huoneenlämpötilassa sekoittaen 0,38 g natriumboori-hydridiä. Reaktioseosta sekoitetaan 4 tuntia tässä lämpötilassa, sitten sitä käsitellään 2 cm3:llä etikkahappoa ja 10 konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Jäännös liuotetaan 100 cm3:iin etyyliasetaattia, orgaaninen faasi pestään 50 cm3:llä 0,1N natriumhydroksidin vesiliuosta, 50 cm3:llä vettä, sitten 50 cm3:llä kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin 15 päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Jäännös kromatografoidaan Merckin sili-kageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 2,8 cm, korkeus 27 cm) eluoimalla 40 kPa:n (0,4 baarin) typpipaineessa 1,2-dikloorietaanin ja metanolin seoksella 20 (96/4 tilavuuksina) ja keräämällä 10 cm3:n fraktioita.

Fraktiot 17 - 31 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin " alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös hienonnetaan di- : isopropyylioksidissa. Näin saadaan 0,45 g (3aS,4S,7aS)- 7,7-difenyyli-2- [2-hydroksi-2- (3-indolyyli) - (RS) -asetyy-25 li]-4-(2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoindololia marenki- maisena valkoisena aineena.

Protoni-NMR-spektri (DMSO d6) : huoneenlämpötilassa havaitaan kahden rotameerin seos: 1,4 (mt, 1H, 5-asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen H); 2,3 (mt, 2H, 5-asemassa 30 olevan -CH2-:n aksiaalinen H ja 6-asemassa olevan -CH2-:n • : 1H) ; 2,5 - 3,8 (mt, -CH2- ja -CH<) ; 3,30 - 3,32 - 3,35 ja .· 3,38 (4s, eri isomeerien ja rotameerin OCH3) ; 5 - 5,12 - 5,24 ja 5,28 (4s, 1H, eri isomeerien ja rotameerien -N-CO-CH-O); 6,5 - 7,8 (mt, aromaattiset).

2 Ί 105022 37

Infrapunaspektri (KBr); karakteristiset vyöhykkeet (cm-1) : 3420, 3125 - 3000, 3000 - 2850, 2830, 1630, 1600, 1580, 1495, 1450, 1235, 1030, 755, 745, 700.

Käyttöesimerkki 15 5 Tekemällä samalla tavalla kuin käyttöesimerkissä 4 käyttämällä lähtöaineina 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyy-li-4-(2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoindololin hydroklori-dia ja 0,39 g 5-fluori-3-indolyylietikkahappoa saadaan 0,36 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-2-[(5-fluori-3-indolyy-10 li)asetyyli]-4-(2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoindololia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 170 °C:ssa hajoamalla.

Käyttöesimerkki 16

Tekemällä samalla tavalla kuin käyttöesimerkissä 4 käyttämällä lähtöaineina 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyy-15 li-4-(2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoindololin hydroklori- dia ja 0,41 g 5-metoksi-3-indolyylietikkahappoa saadaan 0,66 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-2-[(5-metoksi-3-indo-lyyli)asetyyli]-4-(2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoindololia beigenvärisenä marenkimaisena aineena.

20 Protoni-NMR-spektri (DMSO d6) : 1,5 (suuri d, J=14, 1H, 5-asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaalinen H); 2,29 (suuri d, J=14, 1H, 6-asemassa olevan -CH2-:n ekvatoriaa-linen H); 2,35 (td, J=14 ja 2,5; 5-asemassa olevan -CH2-:n : aksiaalinen H); 3,04 (td, J=14 ja 2,5; 6-asemassa olevan . 25 -CH2-:n aksiaalinen H); 2,8 - 3,9 (mt, -CH2- ja -CH<) ; 3,44 (s, -OCH3) ; 3,75 (s, NCO-CH2-) ; 3,89 (s, 3H, indolin -OCH3) ; [ 6,1 - 7,7 (mt, 18H aromaattiset); 10,3 (mf, 1H, indo- ^ * * ; Iin NH) .

*

Infrapunaspektri (KBr) ; karakteristiset vyöhykkeet 30 (cm'1) : 3300 - 2200, 3125 - 3000, 3000 - 2850, 2830, 1625, ./·- 1600, 1580, 1485, 1450, 1230, 1215, 1025, 755, 700.

i Käyttöesimerkki 17

Tekemällä kuten käyttöesimerkissä 4 käyttämällä lähtöaineina (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksife-35 nyyli)-4-perhydroisoindololin hydrokloridia ja 0,32 g 105022 38 l-metyyli-3-indolyylietikkahappoa saadaan 0,56 g (3aS,4S,-7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[(l-metyyli-3-indolyyli)asetyyli]-4-perhydroisoindololia beigenvärisenä marenkimaisena aineena.

5 Protoni-NMR-spektri (DMSO d6): huoneenlämpötilassa havaitaan kahden rotameerin seos: 1,42 (mt, 1H, 5-asemassa olevan -CH2-:n H); 2,31 (mt, 5-asemassa olevan -CH2-:n toinen H ja 6-asemassa olevan -CH2-:n 1H) ; 2,94 (mt, 6-asemas-sa olevan -CH2-:n toinen H); 2,7 - 3,6 (mt, -CH2- ja -CH<) ; 10 3,37 (s, 3H, -OCH3) ; 3,45 ja 3,5 (2s, 2H, -CO-CH2-Ar) ; 3,72 ja 3,78 (2s, 3H, NCH3) ? 6,8 - 7,7 (mt, 19H aromaat tiset) .

Infrapunaspektri (KBr); karakteristiset vyöhykkeet (cm-1) : 3400, 3125 - 3000, 3000 - 2850, 2830, 1637, 1600, 15 1580, 1485, 1450, 1235, 1050, 750, 700.

Käyttöesimerkki 18

Liuokseen, jossa on 4,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)perhydroisoindol-4,5-diolin hydrokloridia 100 cm3:ssä dikloorimetaania ja joka on jääh-20 dytetty 0 °C:seen, lisätään 4,2 cm3 trietyyliamiinia, sitten 2,4 g 2-metoksifenyylietikkahappokloridia 50 cm3:ssä dikloorimetaania. Sekoitetaan huoneenlämpötilassa 90 mi-nuuttia; reaktioseos pestään 2 kertaa 10 cm3:llä vettä, ·.· kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kui- • 25 viin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Kiteytynyt kiinteä aine liuotetaan 100 cm3:iin di-isopropyylioksidia, sitten . se suodatetaan, pestään 50 cm3:llä kyllästettyä natrium- .! bikarbonaattiliuosta, sitten 50 cm3:llä di-isopropyyliok- • · sidia. Näin saadaan 4,35 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-dife-30 nyyli-4-(2-metoksifenyyli)-(2-[(2-metoksifenyyli)asetyy-li] perhydroisoindol-4,5-diolia kirkkaan beigenvärisenä « t kiinteänä aineena, joka sulaa 278 °C:Ssa.

2-metoksifenyylietikkahappokloridia valmistetaan käyttämällä lähtöaineena seosta, jossa on 2,2 g 2-metok- ' 35 sifenyylietikkahappoa ja 20 cm3 tionyylikloridia, ja pitä- ( 39 105022 mällä sitä pystyjäähdyttäjän alla 30 minuuttia. Alennetussa paineessa (2,7 kPa) tapahtuneen kuiviin konsentroinnin jälkeen saadaan 2,4 g keltaista öljyä, jota käytetään sellaisenaan seuraavissa synteeseissä.

5 Käyttöesimerkki 19

Tekemällä kuten käyttöesimerkissä 18 käyttämällä lähtöaineina 0,5 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyyli-4-fenyy-liperhydroisoindol-4,5-diolin hydrokloridia ja 0,39 g 2-metoksifenyylietikkahappoa saadaan 0,4 g (3aS,4S,5S,-10 7aS)-7,7-difenyyli-4-fenyyli-2-(2-metoksifenyyli)asetyy-liperhydroisoindol-4,5-diolia valkoisena kiinteänä aineena, joka sulaa hajoamalla 150 °C:ssa.

Käyttöesimerkki 20

Tekemällä kuten esimerkissä 1 käyttämällä lähtöai-15 neina 0,5 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyyli-4-fenyyliperhyd-roisoindol-4,5-diolin hydrokloridia ja 0,25 g (S)-2-(2-metoksifenyyli)propionihappoa saadaan 0,52 g (3aS,4S,5S,-7aS)-7,7-difenyyli-4-fenyyli-2-[2-(2-metoksifenyyli-(S) -propionyyli]perhydroisoindol-4,5-diolia valkoisena kiin-20 teänä aineena, joka sulaa hajoamalla 158 °C:ssa.

Käyttöesimerkki 21

Liuokseen, jossa on 0,9 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-’ : difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)perhydroisoindol-4,5-diolin ',· hydrokloridia, 0,4 g 3-indolyylietikkahappoa ja 20 mg .p> 25 1-hydroksibentsotriatsolin hydraattia 90 cm3:ssä dikloori- metaania, joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 0,46 g l-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidiä ja 0,34 cm3 di-isopropyyliamiinia. Sekoitetaan huoneenlämpö-tilassa 15 tuntia, tehdään happamaksi 0,1N HCl:llä, liuo-30 tetaan sitten kyllästettyyn natriumkloridin vesiliuokseen.

Orgaaninen faasi dekantoidaan, kuivataan magnesiumsul- < i ..· faatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa pai- neessa (2,7 kPa) . Saatu marenkimainen aine kiteytetään uudelleen 10 cm3:stä kiehuvaa asetonitriiliä. Näin saadaan 35 0,85 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksife- 105022 40 nyyli)-2-[(3-indolyyli)asetyyli]perhydroisoindol-4,5-di-olia kiinteänä valkoisena aineena, joka sulaa 266 °C:ssa.

Käyttöesimerkki 22

Suspensioon, jossa on 0,14 g (3aS,4S,7aS)-7,7-di-5 fenyyli-4-fluori-4-(2-metoksifenyyli)perhydroisoindolin hydrokloridia 7 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, lisätään huoneenlämpötilassa 0,1 cm3 trietyyliamiinia, sitten 0,04 cm3 fenyyliasetyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 5 tuntia tässä lämpötilassa, laimennetaan 100 cm3:llä di-10 kloorimetaania, pestään 40 cm3:llä kyllästettyä natriumve- tykarbonaattiliuosta, sitten 40 cm3:llä vettä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Saatu jäännös hienonnetaan di-isopropyylioksidissa. Näin saadaan 0,1 g (3aS,4S,7aS)-15 7,7-difenyyli-4 - fluori-4 -(2-metoksifenyyli)-2 - fenyyliase- tyyliperhydroisoindolia valkoisena marenkimaisena aineena.

Protoni-NMR-spektri (DMSO D6): huoneenlämpötilassa havaitaan rotameerien seos: 1,62 (mt, 1H, 5-asemassa olevan -CH2- :n 1H) ; 2 - 3,8 (mt, -CHa- ja -CH<) ; 3,38 ja 3,42 20 (2s, 3H, -OCHj) ; 6,7 - 7,6 (mt, 19H, aromaattiset).

Infrapunaspektri (KBr); karakteristiset vyöhykkeet (cm’1) : 3100 - 3000, 3000 - 2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455, 1240, 1030, 755, 720, 700.

,· Käyttöesimerkki 23 25 Liuokseen, jossa on 1,5 g (3aS, 7aR) -4,4-difenyyli- 7-(2-metoksifenyyli)-2,3,3a,4,5,7a-heksahydroisoindolin » _ hydrokloridia 20 cm :ssä dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 1,5 cm3 trietyyliamiinia, sitten 1,6 g 2-metoksifenyylietikkahappoa. Sekoitetaan huo-30 neenlämpötilassa 15 tuntia; reaktioseos pestään 2 kertaa 40 cm3:llä vettä, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja .· konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) .

.·. Jäännös kromatografoidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 3,6 cm, korkeus 25 cm) 35 eluoimalla 50 kPa:n (0,5 baarin) typpipaineessa syklohek- • I · f < 105022 41 saariin ja etyyliasetaatin seoksella (75/25 tilavuuksina) ja keräämällä 25 cm3:n fraktioita. Fraktiot 14 - 28 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Saatu keltainen marenkimainen aine kiteytetään 5 uudelleen 10 cm3:stä sykloheksaania, jolloin saadaan 0,38 g (3aS,7aR)-4,4-difenyyli-2-(2-metoksifenyyli)asetyyli-7-(2-metoksifenyyli)-2,3,3a,4,5,7a-heksahydroisoindolia bei-genvärisenä kiinteänä aineena, joka sulaa 142 °C:ssa. Käyttöesimerkki 24 10 Tekemällä kuten käyttöesimerkissä 4, mutta käyttä mällä lähtöaineina 2 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoindololin hydrokloridia ja 0,96 g 3-indolyylietikkahappoa, saadaan 2,17 g (3aS,4S,-7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[(3-indolyyli)-15 asetyyli] -4-perhydroisoindololia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 142 °C:ssa.

Käyttöesimerkki 25

Tekemällä kuten käyttöesimerkissä 4, mutta käyttämällä lähtöaineina 0,73 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-20 metoksifenyyli)-4-perhydroisoindololin hydrokloridia ja 0,5 g 2-bentsyylioksifenyyli-(S)-propionihappoa, saadaan 0,73 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[2- (2-bentsyylioksifenyyli) - (S) -propionyyli] -4-perhydro- * ·,· isoindololia marenkimaisena valkoisena aineena.

* . 25 Protoni-NMR-spektri (DMSO d6) : huoneenlämpötilassa havaitaan rotameerien seos: 1,15 (2d, CH-,-CH:n 3H) ; 3,35 « 'm\m (2s, OCH3: n 3H) ; 3,98 ja 3,78 (2q, CH-CH3:n 1H) ; 4,2 (s, :: OH: n 1H) ; 4,6 - 5 (2dd, CH20:n 2H) ; 6,7 - 7,6 (m, aromaat- • « tiset 23H).

30 Liuokseen, jossa on 0,73 edellä saatua (3aS,4S,- 7aS) -7,7-difenyyli-4- (2-metoksifenyyli) -2- [2- (2-bentsyyli- a · oksifenyyli)-(S)-propionyyli]-4-perhydroisoindololia ,·, 20 cm3:ssä absoluuttista etanolia, lisätään 0,005 g 10 % palladiumilla päällystettyä hiiltä ja reaktioseokseen kup- 35 litetaan vetyä huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Reaktioseos I 4 « f 4 » a 105022 42 suodatetaan celitellä, sitten konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromatografoidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 2,4 cm, korkeus 20 cm) eluoimalla 50 kParn (0,5 5 baarin) typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (80/20 tilavuuksina) ja keräämällä 30 cm3:n fraktioita, Fraktiot 3-8 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Näin saadaan 0,2 g (3aS, 4S, 7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[2- (2-10 hydroksifenyyli)-(S)-propionyyli]-4-perhydroisoindololia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 150 °C:ssa hajoamalla.

2-(2-bentsyylioksifenyyli)-(S)-propionihappoa voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:

Liuosta, jossa on 1,07 g (1R,2S)-N-[2-(2-bentsyy-15 lioksifenyyli)-(S)-propionyyli]kamfor-2,10-sultaamia seok sessa, jossa on 0,47 cm3 30 % natriumhydroksidin vesiliuosta ja 10 cm3 tetrahydrofuraania, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 48 tuntia. Reaktioseos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa), laimennetaan sitten 20 20 cm3:llä tislattua vettä, vesifaasi uutetaan 25 cm3:llä dikloorimetaania, tehdään sitten happamaksi 3 cm3:llä 37 % kloorivetyhapon vesiliuosta ja uutetaan lopuksi 3 kertaa ' 25 cm3:llä dikloorimetaania. Orgaaninen faasi kuivataan ,· magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alen- ,'t 25 netussa paineessa (2,7 kPa) . Näin saadaan 0,5 g 2-(2-bent- syylioksifenyyli) - (S)-propionihappoa värittömänä öljynä.

Protoni-NMR-spektri (CDC13) ; 1,5 (d, CH3-CH:n 3H) ; ; 4,18 (q, CH-CH3:n 1H) ; 5,1 (A2, 0CH2:n 2H) ; 6,95 - 7,45 (m, » aromaattiset 9H).

30 (1R, 2S) N-[2-(2-bentsyylioksifenyyli)-(S)-propio- I · nyyli]kamfor-2,10-sultaamia voidaan valmistaa seuraavalla .· tavalla:

Liuokseen, jossa on 4,1 g (1R, 2S)-N-[ (2-bentsyylioksifenyyli) asetyyli] kamfor-2 ,10-sultaamia 40 cm3:ssä 35 tetrahydrofuraania ja joka on jäähdytetty -78 °C:seen, <

1 I

- f ( 1 I « 105022 43 lisätään pienissä erissä 1,62 g kaliumtertiobutylaattia, sitten tähän suspensioon lisätään tipottain liuos, jossa on 2,63 cm3 metyylijodidia 2 cm3:ssä tetrahydrofuraania. Reaktioseosta sekoitetaan -78 °C:ssa 18 tuntia, sitten 5 lisätään 40 cm3 kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta. Kun seos on lämmennyt huoneenlämpötilaan, reaktioseos uutetaan 80 cm3:llä etyyliasetaattia, orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa 25 cm3:llä kyllästettyä ammoniumkloridin vesiliuosta, kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja kon-10 sentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromatografoidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 4 cm, korkeus 39 cm) eluoi-malla 30 kPa:n (0,3 baarin) typpipaineessa dikloorimetaa-nilla ja keräämällä 25 cm3:n fraktioita. Fraktiot 21 - 53 15 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Jäännös kiteytetään di-isopropyylioksidista. Näin saadaan 1,1 g (1R,2S)-N-[2-(2-bentsyylioksifenyyli)-(S)-propionyyli]kamfor-2,10-sultaamia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 131 °C:ssa.

20 (1R,2S)-N-[(2-bentsyylioksifenyyli)asetyyli]kam for-2 , 10-sultaamia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: Liuokseen, joka on jäähdytetty +10 °C:seen ja jos-V: sa on 3,23 g (1R,2S)-kamfor-2,10-sultaamia 16 cm3:ssä kui- vaa dikloorimetaania, lisätään tipottain liuos, jossa on 25 0,74 g natriumhydroksidia 20 cm3:ssä tislattua vettä, sit- ten 0,03 cm3 Aliquat 336R:a. Sitten lisätään tipottain +10 °C:ssa liuos, jossa on 3,9 g 2-metoksifenyyliasetyyli- • · · ;· kloridia 5 cm3:ssä dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoite- • « taan 1 tunti +10 °C:ssa, dekantoidaan, vesifaasi uutetaan 30 80 cm3:llä dikloorimetaania, orgaaniset faasit yhdistetään, - »t pestään 80 cm3:llä tislattua vettä, kuivataan magnesiumsul- « · „5 faatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa): Jäännös kiteytetään 15 cm3:stä di- « isopropyylioksidia. Näin saadaan 4,1 g (1R, 2S)-N-[ (2- I f r • i f <

’ I i I

105022 44 bentsyylioksifenyyli)asetyyli]kamfor-2,10-sultaamia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 116 °C:ssa.

Käyttöesimerkki 26

Tekemällä kuten esimerkissä 4, mutta käyttämällä 5 lähtöaineina 12,27 g 7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-4-perhydroisoindololin hydrokloridia ja 7,88 g 2-bentsyy-lioksifenyylietikkahappoa, saadaan 16,4 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[(2-bentsyylioksife-nyyli) asetyyli] -4-perhydroisoindololia marenkimaisena valio koisena aineena.

Protoni-NMR-spektri (DMSO d6) : huoneenlämpötilassa havaitaan rotameerien seos:3,4 (s, OCH3:n 3H) ; 5 (s, -CH2-0:n 2H); 6,85 - 7,5 (m, aromaattiset 23H):

Tekemällä käyttöesimerkin 25 mukaan käyttämällä 15 lähtöaineina 16,4 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metok-sifenyyli) - 2 - [2 - (2-bentsyylioksifenyyli)asetyyli] -4 -perhydroisoindololia saadaan 11,4 g (3aS,4S,7aS)-7,7-dife-nyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[2-(2-hydroksifenyyli)asetyy-ΐ li] -4-perhydroisoindololia valkoisina kiteinä, jotka sula- 20 vat 190 °C:ssa.

Käyttöesimerkki 27

Suspensioon, jossa on 5 g (3aS,7aR)-4,4-difenyyli- n V 7-(2-metoksifenyyli)-2,3,3a,4,5,7a-heksahydro-(1H)-isoin- ,? dolin hydrokloridia 70 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania, 25 lisätään 0,16 g 1-hydroksibentsotriatsolia, 2,59 g 2-(2-metoksifenyyli)-(S)-propionihappoa, 2,08 cm3 di-isopropyy-lietyyliamiinia, sitten tämä liuos jäähdytetään +5 °C:seen ja siihen lisätään nopeasti suspensio, jossa on 2,8 g 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyylikarbodi-imidin hydro-30 kloridia 10 cm3:ssä kuivaa dikloorimetaania. Reaktioseosta * ·" sekoitetaan 2 tuntia +5 °C:ssa, sitten 24 tuntia huoneen- lämpötilassa, pestään 20 cm3:llä vettä, sitten 20 cm3:llä '· kyllästettyä natriumkloridin vesiliuosta (kaksi kertaa) , i kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kui-35 viin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös kromatogra- I i •m i i

I I

« 105022 45 foidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko 0,04 0,06 mm, halkaisija 4 cm, korkeus 20 cm) eluoimalla 50 kPa-.n (0,5 baarin) typpipaineessa sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (80/20 tilavuuksina) ja kerää-5 mällä 50 cm3:n fraktioita. Fraktiot 2-8 yhdistetään ja konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa). Jäännös hienonnetaan di-isopropyylioksidissa. Näin saadaan 4,43 g (3aS,7aR)-4,4-difenyyli-7-(2-metoksifenyyli)-2-[2-(2-metoksifenyyli)-(S)-propionyyli]-2,3,3a,4,5,7a-heksa-10 hydro-(1H)-isoindolia valkoisina kiteinä, jotka sulavat 104 °C:ssa hajoamalla.

Käyttöesimerkki 28

Liuokseen, jossa on 1,1 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7- difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)perhydroisoindol-4,5-diolia 15 ja 0,58 g 2-(2-metoksifenyyli)-(S)-propionihappoa 30 cm3:ssä dikloorimetaania ja joka on jäähdytetty 0 °C:seen, lisätään 30 mg 1-hydroksibentsotriatsolin hyd- raattia, 0,66 g 1-(3-dimetyyliaminopropyyli)-3-etyyli- karbodi-imidiä ja 0,6 cm3 di-isopropyylietyyliamiinia. Se- 20 koitetaan 3 tuntia ja 30 minuuttia huoneenlämpötilassa, lisätään 100 cm3 vettä ja 50 cm3 kyllästettyä natriumklori- din vesiliuosta. Orgaaninen faasi dekantoidaan, kuivataan ;Y: magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin alen- « · : netussa paineessa (2,7 kPa) . Saatu keltainen jäännös kro- • · 25 matografoidaan Merckin silikageelipylväässä (raekoko • · · 0,04 - 0,06 mm, halkaisija 2 cm, korkeus 30 cm) eluoimalla 50 kPa:n (0,5 baarin) typpipaineessa sykloheksaanin ja • · ··1! etyyliasetaatin seoksella (60/40 tilavuuksina) ja kerää- • · 1 *1 mällä 25 cm3:n fraktioita. Fraktiot 6-14 yhdistetään ja 30 konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa).

t · · Näin saadaan 0,9 g (3aS, 4S, 5S, 7aS) -7,7-difenyyli-4-(2-me-:1>p! toksifenyyli) -2- [2- (2-metoksifenyyli) -S-propionyyli) ] per- hydroisoindol-4,5-diolia, joka sulaa 256 °C:ssa.

• · • > · i · · • · « « · 46 1 0 5 0 2 2 Käyttöesimerkki 29

Valmistetaan (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[(2-bentsyylioksifenyyli)asetyyli)-] perhydroisoindol-4,5-diolia käyttöesimerkin 28 mukaisesti 5 käyttämällä lähtöaineina 1,24 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)perhydroisoindol-4,5-diolia ja 0,8 g 2-bentsyylioksifenyylietikkahappoa. Näin saadaan 1,7 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metok-sifenyyli)-2-[(2-bentsyylioksifenyyli)asetyyli)]perhydro-10 isoindol-4,5-diolia, joka sulaa 158 °C:ssa.

Seosta, jossa on 1,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-[(2-bentsyylioksifenyyli) asetyyli) ] perhydroisoindol-4 , 5-diolia ja 50 cm3 etanolia kuumennetaan 60 °C:ssa sekoittaen; lisätään 0,5 g 20 % 15 palladiumilla päällystettyä hiiltä, sitten reaktioseosta hydrataan sekoittaen 60 °C:ssa ja normaalipaineessa. 45 minuutin reaktion jälkeen teoreettinen määrä vetyä on absorboitunut; reaktioseos suodatetaan, konsentroidaan sitten kuiviin alennetussa paineessa (2,7 kPa) . Jäännös 20 kiteytetään 20 cm3:stä isopropyylioksidia. Näin saadaan 0,8 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli) -2- [ (2-hydroksifenyyli)asetyyli)]perhydroisoindol-4,5- t ψ diolia, joka sulaa 188 - 190 °C:ssa.

: Käyttöesimerkki 30 25 Tekemällä kuten käyttöesimerkissä 21 käyttämällä • lähtöaineina 0,62 g (3aRS, 4RS, 5RS, 7aRS)-7,7-difenyyli-4- • ·· · (2-metoksifenyyli)perhydroisoindol-4,5-diolia ja 0,30 g 2-dimetyyliaminofenyylietikkahappoa, saadaan 0,47 g (3aR- • · · S,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-((2-30 dimetyyliaminofenyyli)asetyyli]perhydroisoindol-4,5-di- • · *···* olia, joka sulaa 250 °C:ssa.

• · · • · ·...' Käyttöesimerkki 31 ·*·*: Tekemällä kuten käyttöesimerkissä 21 käyttämällä • · lähtöaineina 1,04 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2- « t · _ 35 metoksifenyyli)perhydroisoindol-4,5-diolia ja 0,49 g 3-in- _ » 1 »

It·· 105022 47 dolyylietikkahappoa, saadaan 1,25 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-(3-indolyyliasetyyli)per-hydroisoindol-4,5-diolia, joka sulaa 210 °C:ssa. Käyttöesimerkki 32 5 Tekemällä kuten käyttöesimerkissä 21 käyttämällä lähtöaineina 0,62 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)perhydroisoindol-4,5-diolia ja 0,31 g 3 -(N-metyyli-indolyyli)etikkahappoa, saadaan 0,55 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-10 [(N-metyyli-3-indolyyli)asetyyli]perhydroisoindol-4,5-di olia joka sulaa 240 °C:ssa.

4 · * 1 1 • · · 4 · « 1 W 4 · • · • 1 • 1 « · · »·· • · · · • · · • · · · • · • · · • t · ««« m · • · • f»· • · · • · • · ·♦· 1♦ « • · · 1 9 · • · « ' I I f

Claims (12)

105022 48

1. Difenyyli-4-perhydroisoindolijohdannainen tai sen suola, tunnettu siitä, että se vastaa kaavaa 5(1): j NR® (1)

10 R’"-VvAo' R' R" jossa: 15. symboli R' esittää fenyyliradikaalia, joka on mahdolli sesti substituoitu 2-asemassa alkyyli- tai alkyylioksira-dikaalilla, joka sisältää 1 tai 2 hiiliatomia, - symboli R" esittää fluoriatomia tai hydroksiradikaalia ja symboli R"' esittää vetyatomia tai 20. symbolit R" ja R"' esittävät hydroksiradikaaleja tai - symboli R" muodostaa R"':n kanssa sidoksen ja - symboli R° esittää vetyatomia tai suojaryhmää, joka on bentsyyli tai t-butoksikarbonyyli, raseemisena seoksena, stereoisomeereinä, joiden rakenne on: 25

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen difenyyli-4-35 perhydroisoindolijohdannainen, tunnettu siitä, • * « « « « « * ] 49 1 0 5 0 2 2 että se on 7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-tert-butoks ikarbonyyli-4-perhydroisoindololi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen difenyyli-4- perhydroisoindolijohdannainen, tunnettu siitä, 5 että se on 7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-4-per- hydroisoindololi.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen difenyyli-4- perhydroisoindolijohdannainen, tunnettu siitä, että se on 7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)-2-tert- 10 butoksikarbonyyliperhydroisoindoli-4,5-dioli.

4. O *::: x? aa) • · · / \ · -λ ' NR® Ri il . L / : : Λ h *·· * m .··*. r" r" • · ·· · ·*·*: tai useiden näiden muotojen seoksena.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen difenyyli-4- perhydroisoindolijohdannainen, tunnettu siitä, että se on 7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli)perhydro-isoindoli-4,5-dioli.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen difenyyli-4- perhydroisoindolijohdannainen, tunnettu siitä, että se on 2-bentsyyli-7,7-difenyyli-4-(2-metoksifenyyli) perhydroisoindol-4,5-dioli.

7. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen 20 difenyyli-4-perhydroisoindolijohdannaisen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että organometalliyhdiste, jonka yleinen kaava on: « · • · · • · * 9 · V·: R'- M 25 9 ··· jossa R' on sama kuin edellä ja M esittää litiumia tai »·«» ♦ |. radikaalia MgX tai CeX2, jossa X on halogeeniatomi, saatetaan reagoimaan vastaavan perhydroisoindolonijohdan- • · · naisen kanssa, jonka yleinen kaava on: 30 _ ^ • · /v\. yyN -’···’ Lulu /\λ (m) n ro '.35 R 0 | ( I ( « 50 1 0 5 0 2 2 jossa R"' on vetyatomi tai hydroksiradikaali, joka on mahdollisesti suojattu, ja R° on patenttivaatimuksessa 1 määritelty suojaryhmä, sitten tarvittaessa vapautetaan suojaryhmä RM':sta, sitten mahdollisesti saatu yhdiste, 5 jossa R" on hydroksiradikaali ja R"' on vetyatomi, muutetaan yhdisteeksi, jossa R" on fluoriatomi ja R"' on vetyatomi, tai yhdisteeksi, jossa R" ja R"' muodostavat yhdessä sidoksen, ja mahdollisesti poistetaan suojaryhmä R° ja muutetaan saatu yhdiste suolaksi.

8. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen per- hydroisoindolijohdannaisen valmistamiseksi, jossa R" on fluoriatomi ja R"' on vetyatomi, tunnettu siitä, että fluorataan patenttivaatimuksen 1 mukainen isoindoli-johdannainen, jossa R' on sama kuin patenttivaatimuksessa 15 1, R° on suojaryhmä, R" on hydroksiradikaali ja R" 1 on vetyatomi, sitten mahdollisesti poistetaan suojaryhmä R° ja muutetaan saatu yhdiste suolaksi.

9. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisen per-hydroisoindolijohdannaisen valmistamiseksi, jossa R" ja

20 R"1 muodostavat yhdessä sidoksen, tunnettu siitä, että dehydratoidaan vastaava patenttivaatimuksen 1 mukainen perhydroisoindolijohdannainen, jossa R" on hydroksi-radikaali ja R"1 on vetyatomi ja R° on sama kuin patenttivaatimuksessa 1, sitten poistetaan mahdollisesti 25 suojaryhmä R° ja muutetaan saatu yhdiste suolaksi.

10. Patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen ja sen suolojen käyttö perhydroisoindoli johdannaisen valmis-tamiseen, jonka yleinen kaava on: • · · 30 ··· I

11 I II : : W • · * \ X C.: H (IV) N—C—CH —R, r----I , 35 /\ 2 R’ R" 114« 105022 51 jossa R', R" ja R"1 ovat patenttivaatimuksessa 1 määriteltyjä ja symboli Ra esittää fenyyliradikaalia, joka on mahdollisesti substituoitu alkoksi-, hydroksi- tai dialkyyliaminoradikaalilla, tai Rx on indolyyliradikaali, 5 joka voi olla substituoitu halogeeni-, alkyyli- tai alkok-siradikaalilla, RL on naftyyli- tai tienyyliradikaali; ja symboli R2 esittää vetyatomia tai hydroksi-, alkyyli- tai aminoryhmää, raseemisena seoksena, stereoisomeerisissä muodoissaan, joiden rakenne on: 10 \ N —C—CH —R1 R’" R" (R) - tai (S) -muodoissaan -CHR^-ketjussa tai useiden näiden muotojen seoksena, jolloin edellä mainitut alkyy-20 liradikaalit sisältävät 1-4 hiiliatomia suoraketjuisena tai haaroittuneena. • » · • » · • a « · • « · a a a · v • M • • · t · • • aa a a · · a • ·· • aa a a a a • · a • · a a a a a a a a • a a a • · a a a « . « « « a i 1*1 * < (lii MM’ 105022 52