CZ284596B6 - Nové deriváty perhydroisoindolu a způsob jejich přípravy - Google Patents

Abstract

Řešení se týká nových derivátů perhydroisoindolu obecného vzorce I, ve kterém R jsou stejné a znamenají fenylové skupiny případně substituované v poloze 2 nebo 3 atomem halogenu nebo methylovou skupinou, R' znamená fenylovou skupinu případně substituovanou v poloze -2 alkylovou skupinou nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy, R'' znamená atom fluoru nebo hydroxy-skupinu a R''' znamená atom vodíku nebo také R'' a R''' znamenají hydroxy-skupiny nebo také R'' a R''' tvoří dohromady vazbu a R.sup.o.n. znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu, a jejich existujících solí a zpoůsobu jejich přípravy. Produkty podle vynálezu jsou meziprodukty pro přípravu derivátů majících antagonizující účinnost vůči látce P. ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nového derivátu perhydroisoindolu, který je použitelný jako meziprodukt pro přípravu sloučenin, které vykazují antagonizující účinnost vůči látce P. Vynález se týká i způsobu přípravy tohoto nového derivátu.

Dosavadní stav techniky

V evropské patentové přihlášce obecného vzorce

EP

430771 byly popsány deriváty perhydroisoindolonu

ve kterém R znamenají atom vodíku substituované fenylové skupiny, přičemž perhydroisoindolonových antagonistů látky P popsaných v evropské patentové přihlášce EP 429366. Tyto deriváty se však ukázaly hlavně účinnými při vazebných testech používajících homogenizáty krysího mozku a méně účinnými při vazebných testech používajících kultury lidských lymfoblastických buněk.

dohromady tvoří vazbu a R' znamenají případně tyto deriváty jsou meziprodukty pro přípravu

V americkém patentu 4 042 707 byly popsány produkty odvozené od isoindolu obecného vzorce

H mající opiátovou účinnost. Tyto produkty však nevykazují účinnost vůči látce P a nejsou také užitečné jako meziprodukty.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je nový derivát perhydroisoindolu obecného vzorce I

(I)

- 1 CZ 284596 B6

R jsou stejné a znamenají fenylové skupiny případně substituované v poloze 2 nebo 3 atomem halogenu nebo methylovou skupinou,

R' znamená fenylovou skupinu případně substituovanou v poloze -2 alkylovou skupinou nebo alkyloxy-skupinou obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy,

R znamená atom fluoru nebo hydroxy-skupinu a

R' znamená atom vodíku nebo také

R a R' znamenají hydroxy-skupiny nebo také

R a R' dohromady tvoří vazbu a

R° znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu zvolenou z množiny zahrnující alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, benzyloxykarbonylovou skupinu, benzylovou skupinu, formylovou skupinu, chloracetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, vinyloxykarbonylovou skupinu fenoxykarbonylovou skupinu, 1-chlorethoxykarbonylovou skupinu a chlorkarbonylovou skupinu, a jeho existující soli.

V případě, že R v obecném vzorci I nese halogenový substituent, potom tento substituent může být zvolen z množiny zahrnující atom chloru a atom fluoru.

Produkty obecného vzorce I se vyskytují v různých stereoisomemích formách a do rozsahu vynálezu spadají také racemické formy a stereoisomemí formy mající strukturu obecného vzorce la

(la) jakož i směsi těchto forem. Specifičtěji definováno, tvoří součást vynálezu deriváty perhydroisoindolu, ve kterých R znamená hydroxy-skupinu nebo atom fluoru a R' znamená atom vodíku, mající formu (3aS,4S,7aS) v čistém stavu nebo ve formě racemické směsi (3aRS,4RS,7aRS), deriváty perhydroisoindolu, ve kterých R a R' znamenají hydroxy-skupinu, mající formu (3aS,4RS,5S,7aS) v čistém stavu nebo ve formě racemické směsi (3aRS,4RS,5RS,7aRS) a deriváty perhydroisoindolu, ve kterých R tvoří společně s R' vazbu, mající formu (3aS,7aR) v čistém stavu nebo ve formě racemické směsi (3aRS,7aSR).

Obzvláště zajímavé jsou produkty obecného vzorce I, ve kterém

R jsou stejné a znamenají fenylové skupiny,

R' znamená fenylovou skupinu případně substituovanou v poloze -2 alkylovou skupinou nebo alkyloxy-skupinou obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy,

R znamená atom fluoru nebo hydroxy-skupinu a

-2CZ 284596 B6

R' znamená atom vodíku nebo také

R a R' znamenají hydroxy-skupiny nebo také

R a R' dohromady tvoří vazbu a

R° znamená atom vodíku nebo benzylovou skupinu nebo terc.butoxykarbonylovou skupinu.

Z těchto produktů jsou obzvláště zajímavé:

7.7- difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl—4-perhydroisoindol,

7.7- difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindol,

7.7- difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4,5-perhydroisoindoldiol,

7.7- difenyl—4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiol a

2-benzyl-7,7-difenyl^4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiol.

Deriváty perhydroisoindolu obecného vzorce I mohou být podle vynálezu získány reakcí organokovové sloučeniny obecného vzorce II

R'-M (II) ve kterém R' má výše uvedený význam a M znamená lithium, skupinu MgX nebo CeX₂, kde X znamená atom halogenu, s perhydroisoindolonem obecného vzorce III

ve kterém R má výše uvedený význam, R' znamená atom vodíku nebo případně chráněnou hydroxy-skupinu a R° znamená výše definovanou ochrannou skupinu, načež se případně oddělí ochranná skupina o R' a získaný produkt, ve kterém R znamená hydroxy-skupinu a R' znamená atom vodíku, se případně převede na produkt, ve kterém R znamená atom fluoru a R' znamená atom vodíku nebo na produkt ve kterém R a R' tvoří dohromady vazbu, a případně se odstraní ochranná skupina R°.

Ochrana R' a odstranění ochranné skupiny se provádí metodami, které jsou obvyklé pro zavedení ochranné skupiny hydroxy-funkce nebo/a odstranění takové ochranné skupiny a které nemají nežádoucí vliv na zbytek molekuly sloučeniny, která takovou chráněnou hydroxy-funkci obsahuje.

Reakce se provádí v bezvodém prostředí za podmínek, které jsou obvyklé pro reakce organokovových sloučenin s ketonem a které nemají nežádoucí vliv na zbytek molekuly. Zejména se reakce provádí v etheru (například v tetrahydrofuranu nebo diethyletheru), případně v přítomnosti bezvodého chloridu čeřitého při teplotě - 78 až 30 °C. Podle povahy ochranné skupiny chránící skupinu R' může být ochranná skupina odstraněna již v průběhu reakce.

-3 CZ 284596 B6

Derivát isoindolu obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom fluoru a R' znamená atom vodíku, může být připraven fluorací derivátu isoindolu obecného vzorce I, ve kterém R a R' mají výše uvedené významy, R° znamená ochrannou skupinu, R znamená hydroxy-skupinu a R' znamená atom vodíku, a případně následným odstraněním ochranné skupiny R°.

Reakce se výhodně provádí za použití fluoračního činidla, jakým je fluorid síry /morfolinotrifluorid síry, tetrafluorid síry (J. Org. Chem., 40, 3808 (1975)), diethylaminotrifluorid síry (Tetrahedron, 44, 2875 (1988)), fenyltrifluorid síry (J. Am. Chem. Soc., 84, 3058 (1962))/, tetrafluorid selenu (J. Am. Chem. Soc., 96, 925 (1974)) nebo tetrafluorfenylfosforan (Tet. Let., 907 (1973), a v organickém rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo (například dichlormethan nebo dichlorethan), při teplotě -30 až 30 °C.

Derivát perhydroisoindolu obecného vzorce I, ve kterém R a R' tvoří dohromady vazbu, může být získán dehydratací odpovídajícího derivátu perhydroisoindolu obecného vzorce I, ve kterém R znamená hydroxy-skupinu a R' znamená atom vodíku a R a R° mají výše uvedené významy, a případně následným odstraněním ochranné skupiny R°.

Použije se libovolná známá metoda dehydratace alkoholů, která nemá nežádoucí vliv na zbytek molekuly. Tato dehydratace se zejména provádí v kyselém prostředí, například působením kyseliny sulfonové (kyseliny para-toluensulfonové), kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, oxidu fosforečného nebo oxidu hlinitého anebo působením směsi kyseliny chlorovodíkové a kyseliny octové nebo kyseliny bromovodíkové a kyseliny octové, při teplotě mezi teplotou 25 °C teplotou varu reakční směsi pod zpětným chladičem.

V případě, že má být získán produkt obecného vzorce I, ve kterém R° znamená atom vodíku, potom se provede následné odstranění ochranné skupiny R° obvyklými postupy. Zejména se použijí postupy popsané T. W. Greene-m, A. Wiley-em nebo McOmie-m ve výše uvedených literárních odkazech.

Derivát perhydroisindolonu obecného vzorce III, ve kterém R' znamená atom vodíku, mající formu (3aRS,7aRS) může být připraven za použití metody popsané v evropské patentové přihlášce EP 430 771. Separace stereoisomeru (3aS,7aS) se provádí postupem, který je analogický s postupy popsanými v uvedené patentové přihlášce, a postupem popsaným v dále zařazené příkladové části. Derivát perhydroisoindolonu obecného vzorce III, ve kterém R' znamená předběžně chráněnou hydroxy-skupinu, může být také připraven postupem, který je analogický s uvedeným postupem nebo postupem popsaným v dále zařazené příkladové části.

V případě, že má být obecně získán produkt obecného vzorce I mající formu (3aS,7aS), potom se separace isomemích forem výhodně provádí v úrovni derivátu obecného vzorce III nebo v úrovni jiného meziproduktu nesoucího v poloze -4 oxoskupinu. Nicméně tato separace může být také provedena v úrovni derivátu obecného vzorce I. Tato separace se provádí libovolnou známou metodou, která je kompatibilní s molekulou dělených isomerů.

Uvedená separace může být například provedena přípravou opticky aktivní soli působením kyseliny L(+) nebo D(-)-mandlové nebo kyseliny dibenzylvinné nebo kyseliny ditoluoylvinné a následným rozdělením isomerů krystalizací.

Nové deriváty isoindolu obecného vzorce I jsou obzvláště zajímavé jako meziprodukty pro přípravu produktů obecného vzorce IV

-4CZ 284596 B6

(IV) ve kterém

R, R', R a R' mají výše uvedené významy,

Ri znamená fenylovou skupinu případně substituovanou jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atomy halogenů, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu, která může být případně substituována atomy halogenů, amino-skupinou, alkylaminoskupinou nebo dialkylamino-skupinou, a alkoxy-skupinu a alkylthio-skupinu, které mohou být případně substituovány hydroxy-skupinou, amino-skupinou, alkylamino-skupinou nebo dialkylamino-skupinou, které mohou být případně substituovány fenylovou skupinou, hydroxy-skupinou nebo amino-skupinou, nebo dialkylamino-skupinou, jejíž alkylové zbytky tvoří s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 5- nebo 6-členný heterocyklus, který může obsahovat další heteroatom zvolený z množiny zahrnující kyslík, síru a dusík, a který může být případně substituován alkylovou skupinou, hydroxy-skupinou nebo hydroxyalkylovou skupinou, nebo substituovanou amino-skupinou, alkylamino-skupinou, nebo dialkylamino-skupinou, jejíž alkylové zbytky mohou tvořit s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, heterocyklus, který byl definován výše, nebo znamená cyklohexadienylovou skupinu, naftylovou skupinu, nebo nasycenou nebo nenasycenou mono- nebo polycyklickou heterocyklylovou skupinu obsahující 5 až 9 uhlíkových atomů a jeden nebo několik heteroatomů zvolených z množiny zahrnující atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry, a případně substituovanou atomem halogenu, alkylovou skupinou nebo alkyloxy-skupinou a

R₂ znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu, aminoalkylovou skupinu, alkylaminoalkylovou skupinu, dialkylaminoalkylovou skupinu, alkyloxyskupinu, alkylthio-skupinu, acyloxy-skupinu, karboxy-skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu, dialkylamino-alkyloxykarbonylovou skupinu, benzyloxykarbonylovou skupinu, amino-skupinu nebo acylamino-skupinu, v racemické formě nebo ve formě stereoisomerů majících strukturu

nebo ve formách (R) nebo (S) na řetězci -CHR|R₂ nebo ve formě směsi několika těchto forem, jakož i jejich solí, přičemž výše uvedené alkylové nebo acylové skupiny obsahují 1 až 4 uhlíkové atomy v přímém nebo rozvětveném uhlíkovém řetězci.

Tyto deriváty perhydroisoindolu jsou obzvláště zajímavé jako činidla antagonizující látku P.

V případě, že v obecném vzorci IV R] obsahuje atom halogenu, potom tímto atomem halogenu může být atom chloru, atom bromu, atom fluoru nebo atom jodu.

V případě, že v obecném vzorci IV Ri znamená nasycenou nebo nenasycenou mono- nebo polycyklickou heterocyklylovou skupinu, potom jako příklady této skupiny mohou být uvedeny thienylová skupina, furylová skupina, pyridylová skupina, dithiinylová skupina, indolylová skupina, isoindolylová skupina, benzothienylová skupina, thiazolylová skupina, isothiazolylová skupina, oxazolylová skupina, imidazolylová skupina, pyrrolylová skupina, triazolylová skupina, thiadiazolylová skupina, chinolylová skupina, isochinolylová skupina nebo naftyridinylová skupina.

V případě, že v obecném vzorci IV R[ znamená fenylovou skupinu substituovanou řetězcem nesoucím heterocyklickou skupinu, potom touto skupinou může být pyrrolidinylová skupina, morfolinová skupina, piperidinylová skupina, tetrahydropyridinylová skupina, piperazinylová skupina nebo thiomorfolino-skupina.

Kromě toho, jestliže R₂ má jiný význam než atom vodíku, potom řetězec substitující isoindol má chirální centrum, přičemž do rozsahu vynálezu spadají i odpovídající stereomemí formy a jejich směsi.

Deriváty perhydroisoindolu obecného vzorce IV mohou být připraveny z produktů pole vynálezu za použití následujícího postupu:

v reakci se uvede kyselina obecného vzorce V

R[—CH—COOH (V ) r₂ ve kterém Ri a R₂ mají výše uvedené významy, nebo reaktivní derivát této kyseliny s derivátem isoindolu obecného vzorce I, ve kterém R° znamená atom vodíku, načež se případně získaný produkt, ve kterém R znamená hydroxy-skupinu a R' znamená atom vodíku, převede na produkt, ve kterém R znamená atom fluoru a R' znamená atom vodíku, nebo na produkt, ve kterém R a R'” tvoří dohromady vazbu.

Amino-skupina, alkylamino-skupina nebo karboxylová skupina obsažená v Ri nebo/a R₂ je výhodně předběžně chráněna. Tato ochrana se provádí libovolnou kompatibilní skupinou, jejíž zavedení a jejíž odstranění nemá nežádoucí vliv na zbytek molekuly. K tomu se zejména použijí metody popsané T. W. Tweene-m vProtective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-em v Interscience Publication (1981) nebo Mc Omie-m v Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press (1973).

Formou příkladů lze uvést, že

- amino-skupina nebo alkylamino-skupina mohou být chráněny methoxykarbonylovou skupinou, ethoxykarbonylovou skupinou, terc.butoxykarbonylovou skupinou, allyloxykarbonylovou skupinou, vinyloxykarbonylovou skupinou, trichlorethoxykarbonylovou skupinou, trichloracetylovou skupinou, trifluoracetylovou skupinou, chloracetylovou skupinou, tritylovou skupinou, benzhydrylovou skupinou, benzylovou skupinou, allylovou skupinou, formylovou skupinou, acetylovou skupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou nebo jejími substituovanými deriváty a

-6CZ 284596 B6

- kyselé funkce mohou být chráněny methylovou skupinou, ethylovou skupinou, terc.butylovou skupinou, benzylovou skupinou, substituovanou benzylovou skupinou nebo benzhydrylovou skupinou.

Navíc, když R₂ znamená hydroxy-skupinu, je výhodné tuto skupinu předběžně chránit. Tato ochrana se například provádí acetylovou skupinou, trialkylsilylovou skupinou, benzylovou skupinou, ve formě karbonátu skupinou -COORa, ve které Ra znamená alkylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo ve formě ketonu.

Rovněž platí, že stereochemie derivátu isoindolu obecného vzorce III je podobná stereochemii, která byla popsána výše pro deriváty obecného vzorce I.

V případě, že se provádí kondenzace reaktivního derivátu obecného vzorce V, výhodně se používá chlorid kyseliny, anhydrid kyseliny, směsný anhydrid kyseliny nebo reaktivní ester, ve kterém je esterovým zbytkem sukcinimido-skupina, 1-benzotriazolylová skupina, která je případně substituována, 4-nitrofenylová skupina, 2,4-dinitrofenylová skupina, pentachlorfenylová skupina nebo ftalimido-skupina.

Uvedená reakce se obecně provádí při teplotě mezi -40 a 40 °C v organickém rozpouštědle, jakým je chlorované rozpouštědlo (dichlormethan, dichlorethan, chloroform), uhlovodík (například toluen), ether (například tetrahydrofuran nebo dioxan), ester (například ethylacetát), amid (například dimethylacetamid, dimethylformamid) nebo keton (například aceton), nebo ve směsi těchto rozpouštědel v přítomnosti akceptoru kyseliny, jakým je dusíkatá organická báze, jakou je například pyridin, dimethylaminopyridin, N-methylmorfolin nebo trialkylamin (zejména triethylamin, nebo jakým je epoxid (například propylenoxid). Reakce může být rovněž provedena v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je karbodiimid /například dicyklohexylkarbodiimid nebo l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid/, NN'-karbonyldiimidazol nebo 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-chinolin, nebo také ve vodně-organickém prostředí v přítomnosti alkalického kondenzačního činidla, jakým je hydrogenuhličitan sodný.

V alternativním provedení, ve kterém byl získán derivát perhydroisoindolu obecného vzorce IV, ve kterém R znamená hydroxy-skupinu a R”' znamená atom vodíku a ve kterém má být získán derivát perhydroisoindolu, ve kterém R znamená atom fluoru a R' znamená atom vodíku, se provede fluorace derivátu získaného v předcházejícím stupni.

Tato fluorace se provádí za podmínek, které již byly popsány pro fluoraci derivátu obecného vzorce I, ve kterém R znamená hydroxy-skupinu, při teplotě - 30 až 30 °C.

V alternativním provedení, ve kterém byl získán derivát perhydroisoindolu obecného vzorce IV, ve kterém R znamená hydroxy-skupinu a R' znamená atom vodíku, a ve kterém má být získán derivát perhydroisoindolu, ve kterém R” a R' tvoří dohromady vazbu, se provede dehydratace derivátu získaného v předcházejícím stupni.

Tato reakce se provede za podmínek, které již byly popsány pro přípravu derivátů obecného vzorce I, ve kterém R a R' tvoří dohromady vazbu, z odpovídajícího derivátu perhydroisoindolu, e kterém R znamená hydroxy-skupinu a R' znamená atom vodíku.

Kyseliny obecného vzorce V mohou být připraveny metodami popsanými v dále zařazených příkladech provedení, metodami popsanými v evropské patentové přihlášce EP 429366 nebo metodami, které jsou analogické s těmito metodami.

Nové deriváty isoindolu obecného vzorce I nebo deriváty obecného vzorce IV mohou být případně přečištěny fyzikálními metodami, jakými jsou krystalizace nebo chromatografie.

-7CZ 284596 B6

Nové deriváty obecného vzorce I, ve kterém R° znamená atom vodíku, nebo produkty obecného vzorce IV, ve kterém Ri nebo/a R? obsahují substituenty tvořené amino-skupinou nebo alkylamino-skupinou, mohou být případně převedeny na adiční soli s kyselinami. Jako příklady těchto adičních solí s kyselinami mohou být uvedeny soli vytvořené s minerálními kyselinami (hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, fosfáty) nebo organickými kyselinami (sukcináty, fumaráty, vínany, acetáty, propionáty, maleáty, citráty, methansulfonáty, p-toluensulfonáty, isethionáty nebo se substitučními deriváty těchto sloučenin).

Deriváty isoindolu obecného vzorce IV, které antagonizují účinky látky P, mohou nalézt použití v oblasti analgesie, astmatických zánětů, alergií v úrovni centrální nervové soustavy, v úrovni kardiovaskulárního systému, jako antispasmotika, nebo v úrovni imunitního systému, jakož i v oblasti stimulace lakrymální sekrece.

Produkty vzorce IV vykazují afinitu k receptorům látky P v dávkách mezi 10 a 1000 nM při testu provedeném technikou, představující modifikovanou metodiku popsanou D. G. Payan-em a kol. v J. of immunology, 133(6), 3260-5 (1984): Stereospecific receptor for substance P on cultured human IM-9 lymphoblasts a McPhershon-em a kol. vJ. Pharmacol. Meth., 14, 213 (1985): Analysis of radioligand binding experiments.

Uvedený antagonizující účinek vůči látce P byl kromě toho prokázán i dalšími testy. V rámci techniky, popsané S. Rosell-em a kol., Substance P, nakl. US Von Euler a B. Pemow, Raven Press, New York (177), str. 83 až 88, vykazují studované sloučeniny antagonismus kontrakcí kyčelníku morčete indukovaných látkou P nebo kontrakcí kyčelníku morčete indukovaných septidem, a to při koncentracích 6 až 1000 nM.

O látce P je známo, že se uplatňuje v některých patologických oblastech:

- Agonist and antagonists of substance P, A. S. Dutta Drugs of the futur, 12(8), 782(1987),

- Substance P and pain: an updating, J. L. Henry, TINS, 3(4), 97 (1980),

- Substance P in iflammatory reactions and pain, S. Rosell, Actual. Chim. Ther., 12. série, 249 (1985),

- Effects of Neuropeptides on Production of Inflammatory Cytokines by Human Monocytes, M. Lotz a kol., Science, 241, 1218 (1988),

-Neuropeptides and the pathogenesis ofallergy, Allergy, 42, 1 až 11 (1987).

- Substance P in Human Essential Hypertension, J. Cardiovascular Pharmacology, 10 (suppl. 12),5172(1987).

Studie některých derivátů isoindolu obecného vzorce IV, provedená technikou popsanou A. Saria-em v Arch.Pharmacol., 324, 212-218 (1983) a modifikovanou pro morčata, umožnila prokázat inhibici zvýšení kapilární permeability způsobenou septidem (agonista látky P), což svědčí o protizánětlivé účinnosti:

-8CZ 284596 B6

Studovaný produkt	DE50
Aplikační příklad 1	0,04 mg/kg i.v. 3,5 mg/kg p.o.

Injekce látky P živočichům vyvolává hypotensi. Produkty testované technikou popsanou C. A. Maggi-m a kol. v J. Auton. Pharmac., 7, 11-32 (1987) vykazují antagonizující účinek vůči této hypotenzi u morčete. Při tomto testu se stanoví dávka DE₅₀, což je dávka, která o 50 % snižuje hypotensi indukovanou intravenózní injekcí 250 ng/kg látky P.

Produkt obecného	DE5o
vzorce I	(mg/kg i.v.)
Aplikační příklad	0,15

Injekce látky P vyvolává u živočichů bronchospasmus. Bronchokonstrikce indukovaná in vivo u morčete injekcí látky P nebo selektivního agonisty látky P, kterým je /Pro⁹/látka P, se studuje technikou popsanou H. Konzett-em a R. Rosseler-em, Archiv. Exp. Path. Pharmak., 195, 71-74 (1940). Tato bronchokonstrikce se inhibuje injekcí produktu vzorce IV, což svědčí o protiastmatickému účinku testovaných sloučenin. Při tomto testu se stanoví dávka DE50, což je dávka, která o 50 % snižuje bronchospasmus indukovaný 3 pg/kg i.v. /Pro⁹/látky P. Při tomto testu byla pro produkt z apl. př. 1 podaný intravenózně stanovena dávka DE₅₀ 0,7 mg/kg.

Konečně lze konstatovat, že deriváty isoindolu obecného vzorce IV nevykazují toxicitu, přičemž tyto deriváty byly shledány atoxíckými u myší při intravenózní dávce 10 mg/kg nebo při subkutánní dávce 40 mg/kg.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně definován formulací patentových nároků. V následujících příkladech byla nukleární magnetickorezonanční spektra provedena - kromě případů, kdy je výslovně uvedeno jinak - při 250 MHz v dimethylsulfoxidu. Chemické posuny jsou vyjádřeny v ppm.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

K suspenze 20 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroisoindolonu a 31,6 g bezvodého chloridu čeřitého ve 250 cm³ bezvodého tetrahydrofuranu se po kapkách přidá při okolní teplotě a za míchání suspenze 2-methoxyfenylmagnesiumbromidu (který se připraví ze

75,3 g 2-bromanisolu a 9,8 g hořčíku) ve 100 cm³ bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, načež se zpracuje 400 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, zředí 200 cm³ ethylacetátu, dvakrát promyje 300 cm³ vody a potom ještě 300 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 5,8 cm a výška sloupce

26,5 cm), přičemž se eluce sloupce provádí pod tlakem dusíku 0,05 MPa a za použití eluční

-9CZ 284596 B6 soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20 a jímají se frakce o objemu 100 cm³. Frakce 9 až 29 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 17,82 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl—4-(2-methoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4— perhydroisiindololu ve formě bílé pevné pěny.

’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-dé) 1,36 (s, 9H, -C(CH₃)₃),

1,54 (dmt, J = 14, 1H, H ekvatoriální skupiny-CH₂ v 5),

2,3 (dmt, J = 14, 1H, H ekvatoriální skupiny -CH₂- v 6),

2.34 (td, J = 14 a 2,5, 1H, H axiální skupiny -CH₂- v 5),

3,07 (td, J = 14 a 2,5, H axiální skupiny -CH₂- v 6),

3,49 (s, 3H,-OCH₃),

2,6 až 3,6 (mt,jiná-CH₂ a-CH),

6,85 až 7,7 (mt, 14H, aromatické).

K roztoku 7,63 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4perhydroisoindololu v 66 cm³ dioxanu se přidá při okolní teplotě 100 cm³ 5,2N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Reakční směs se míchá při této teplotě po dobu jedné hodiny, načež se zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se promyje acetonitrilem, odstředí a vysuší.

Získá se 4,88 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 271 °C (Maquennův blok).

(3aS,7aS)-7,7-Difenyl-2-terc.butoxykarbonyl—4-perhydroisoindolon může být připraven následujícím způsobem.

K suspenzi 80 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl—4-perhydroisoindolon-hydrochloridu ve 400 cm³ bezvodého dichlormethanu se při okolní teplotě a za míchání přidá 34,3 cm³ triethylaminu,

58,6 g di-terc.butyldikarbonátu a potom 2,98 g 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, promyje 100 cm³ vodného roztoku kyseliny citrónové a potom 100 cm³ vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakonec 100 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 106,5 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4perhydroisoindolonu ve formě oranžové pevné pěny.

’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-d₆) 1,4 (s, 9H,-C(CH₃)₃),

2,11 (td, J = 15 a 7,5, 1H, H axiální skupiny -CH₂- v 5),

2,3 (dt a 3,5, 1H, H ekvatoriální skupiny -CH₂- v 5),

2,75 až 2,9 (mt, 4H, -CH₂- v 6 a -CH₂- v 1),

3,26 (dd, J = 7,5 a 7,1 H, -CH v 3a),

3.35 (dd, J= 11 a 7,1 H, 1H-CH₂-v3),

3,97 (mt, 1H, -CHv7a),

4.1 (d, J = 11, 1H, jiný H-CHr- v 3),

7.1 až 7,7 (mt, 10H, aromatické).

(3aS,7aS)-7,7-Difenyl—4-perhydroisoindoIon-hydrochlorid může být získán následujícím způsobem.

K suspenzi 20 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-hydrochloridu ve 250 cm³ ethylacetátu se pomalu a za míchání přidá 50 cm³ 4N vodného roztoku hydroxidu sodného. V míchání se pokračuje až do vymizení výchozího produktu. Organický roztok se promyje 100 cm³ destilované vody, 100 cm³ nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje. K takto získanému roztoku se za míchání přidá roztok 9,3 g kyseliny D

- 10CZ 284596 B6 (-)-mandlové v 50 cm³ ethylacetátu. Vytvořené krystaly se oddělí odstředěním, promyjí 50 cm³ ethylacetátu (dvakrát) a vysuší). Tyto krystaly se vyjmou roztokem tvořeným 220 cm³ acetonitrilu a 60 cm³ destilované vody, získaná směs se zahřívá za míchání na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 15 minut a vyloučené krystaly se odfiltrují a opětovně rekrystalizují ze směsi 100 cm³ acetonitrilu a 35 cm³ destilované vody. Získá se 6,4 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl4-perhydroisoindolon-D-mandelátu.

K 6,4 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-D-mandeIátu v roztoku ve 100 cm³ ethylacetátu se přidá 50 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá při okolní teplotě až do vymizení výchozího produktu. Organický roztok se promyje 50 cm³ destilované vody a 50 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltruje. Filtrát se za míchání okyselí přidáním 2 cm³ 9N roztoku kyseliny chlorovodíkové v ethanolu. Získané krystaly se odstředí, promyjí ethylacetátem a potom isopropyloxydem a vysuší. Získá se 4,24 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-4—perhydroisoindolonhydrochloridu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 270 °C za rozkladu.

Kyselina (S)-2-(2-methoxyfenyl)propionová může být připravena způsobem, který je analogický se způsoby popsanými D. A. Evansem a kol. v Tetrahedron, 44, 5525, (1988), za použití následujícího postupu.

K roztoku 4,1 g (4S,5S)-4-methyl-5-fenyl-3-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/-2-oxazolidinonu v 60 cm³ tetrahydrofuranu a 30 cm³ vody, ochlazenému na teplotu 5 °C, se přidá 1,52 g hydroxidu lithného. Reakční směs se míchá při této teplotě po dobu 3 hodin, načež se po ohřátí na okolní teplotu přidá ethylacetát, směs se dekantuje, vodná fáze se okyselí IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, extrahuje ethylacetátem, načež se organická fáze vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný pevný podíl se rekiystalizuje z hexanu, odstředí a vysuší. Získá se 0,4 g kyseliny (S)-2-(2-methoxyfenyl)propionové ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 102 °C.

/alfa/²⁰ _D = +84,6° (c = 1, chloroform).

(45.55) -4—Methyl-5-fenyl-3-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/-2-oxazolidinon může být získán následujícím způsobem.

K roztoku 10 g (4S,5S)-4-methyl-5-fenyl-3-/(2-methoxyfenyl)-acetyl/-2-oxazolidinonu ve 150 cm³ tetrahydrofuranu, ochlazenému na teplotu -50 °C, se přidá 19,1 g 1,1,1,3,3,3hexamethyldisilazanátu sodného a získaná směs se při této teplotě míchá po dobu 45 minut, načež se k ní přidá 7,72 cm³ methyljodidu. Reakční směs se potom míchá po dobu 15 hodin při okolní teplotě, načež se zředí ethylacetátem, promyje 50 cm³ vody a potom 50 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se ponechá vykrystalizovat z isopropyloxidu, načež se odstředí a vysuší. Získá se 4,2 g (4S,5S)-4-methyl-5-fenyl-3-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/-2oxazolidinonu ve formě bílého pevného produktu.

(45.55) -4-Methyl-5-fenyl-3-(2-methoxyfenylacetyl)-2-oxazolidinon může být získán následujícím způsobem.

K suspenzi 1,89 g hydridu sodného (80% disperze ve vazelíně) ve 200 cm³ bezvodého tetrahydrofuranu se při okolní teplotě přidá 9,38 g kyseliny 2-methoxyfenyloctové. Tato suspenze se ochladí na teplotu - 30 °C, načež se k ní přidá 7,77 cm³ pivaloylchloridu a nakonec se přidá ochlazený (-78 °C) roztok získaný přidáním roztoku 35,27 cm³ 1,6M butyllithia v hexanu k ochlazenému (- 78 °C) roztoku 10 g (4S,5S)-4-methyl-5-fenyl-2-oxazolidinonu ve 200 cm³ bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá po dobu 45 minut při teplotě -30 °C, načež se k ní po ohřátí na okolní teplotu přidá 200 cm³ nasyceného vodného roztoku

- 11 CZ 284596 B6 chloridu amonného a potom 500 cm³ ethylacetátu. Po dekantaci se organická fáze dvakrát promyje 100 cm³ vody a potom dvakrát 100 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 4,8 cm, výška sloupce 36 cm), přičemž se eluce sloupce provádí pod tlakem dusíku 0,06 MPa a za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru nejdříve 85:15 a potom 80:20) a jímají se frakce o objemu 50 cm³. Frakce 14 až 31 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 13,6 g (4S,5S)-4-methyl-5-fenyl-3-(2methoxyfenylacetyl)-2-oxazolidinonu ve formě žlutého oleje.

Příklad 2

Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se z 3 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroisoindolonu a suspenze 2-methylfenylmagnesiumbromidu (připravené z

4,6 cm³ 2-bromtoluenu a 0,93 g hořčíku v 15 cm³ bezvodého tetrahydrofuranu) získá 1,5 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl—4-(2-methylfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroisoindololu ve formě oleje, který se použije jako takový v následujícím reakčním stupni.

(3aS,4S,7aS)-7,7-Difenyl^4-(2-methylfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochlorid může být získán následujícím způsobem.

Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se z 1,2 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyM-(2methylfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroisoindololu získá 0,68 g (3aS,4S,7aS)-7,7difenyl-4-(2-methylfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu.

Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm'¹) 3325, 3100-3000, 3000-230, 1600, 1585, 1560, 1495, 1445, 750, 700.

Příklad 3

Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se z 2,75 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroisoindolonu, 1,73 g bezvodého chloridu čeřitého a suspenze 2methoxyfenylmagnesiumbromidu (získané z 6,57 g 2-bromanisolu a 0,84 g hořčíku) získá 2,72 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroisoindololu ve formě bílé pevné pěny.

'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-d₆, při okolní teplotě se pozoruje směs rotamerů)

1,3 a 1,35 (mt, 1H, 1H skupiny-CH₂-v 5),

2,15 až 2,4 (mt, 2H, jiný H skupiny -CH₂- v 5 a 1H skupiny -CH₂v6), /

2,5 až 3,6 (mt, -CH₇- a -CH ), \

3,35 a 3,39 (2s, 3H, -OCH₃),

4,68 a 4,72 (2s, 1H,-OH),

6,8 až 7,7 (mt, 14H aromatické).

Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se z 2,7 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2terc.butoxykarbony 1^1—perhydroisoindololu získá 1,77 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu ve formě bílého pevného produktu.

-12CZ 284596 B6 'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-d6)

1,55 (šir. d, J = 14, IH, H ekvatoriální skupiny -CH2- v 5), 2,34 (td, J = 14 a 2,5, IH, H axiální skupiny -CH2- v 5), 2,37 (šir. d, J = 14, IH, H ekvatoriální skupiny-CH2-v 6), 2,52 (mt, IH skupiny-CH2-v 1), 2,93 (td, J = 14 a 2,5, IH, H axiální skupiny -CH2- v 6), 3 až 3,3 (mt, 3H, -CH2- v 3 a jiný H skupiny -CH2- v 1), 3,42 (s, 3H, -OCH3-), / 3,4 až 3,7 (mt, 2H, -CH v 3a a 7a), \ 5,3 (mt rozložený, IH, -OH), 6,8 až 7,7 (mt, 14H, aromatické),

(3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroisoindolon může být připraven následujícím způsobem.

K. suspenzi 10 g (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-hydrochloridu v 50 cm³ bezvodého dichlormethanu se při okolní teplotě a za míchání přidá 4,3 cm³ triethylaminu, 7,4 g di-terc.butyldikarbonátu a potom 0,37 g 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, promyje 150 cm³ vodného roztoku kyseliny citrónové, potom 100 cm³ vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a nakonec 100 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se lig (3aRS,7aRS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroisoindolonu ve formě krémově zbarvené pevné pěny.

'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-d6)

1,38 (s, 9H,-C(CH3)3, 2,08 (td, J = 14 a 6,1 Η, H axiální skupiny -CH2- v 5), 2,28 (dmt, IH, H ekvatoriální skupiny -CH2- v 5), 2,7 až 2,85 (mt, 4H, -CH2- v 1 a -CH2- v 6), 3,27 (mt, 2Η, -CH v 3a a IH skupiny -CH2- v 3), / 3,9 až 4,05 (mt, 2H,-CH v 7a a jiný H \ skupiny -CH2- v 3), 7,1 až 7,7 (mt, IH aromatické).

Příklad 4

K roztoku 11,66 g (3aS,7aS)-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroisoindolonu v 70 cm³ bezvodého tetrahydrofuranu se za míchání, při okolní teplotě a po kapkách přidá suspenze 10,78 g fenylmagnesiumbromidu v 65 cm³ diethyloxidu. Reakční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin a potom se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin, načež se zpracuje 250 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, zředí 200 cm³ ethylacetátu, promyje 200 cm³ vody (dvakrát) a potom 200 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04—0,06 mm, průměr sloupce 5,3 cm a výška sloupce 31,5 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 90:10 a jímají se frakce o objemu 100 cm³. Frakce 23 až 48 se sloučí a

CZ 284596 B6

zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 5,75 g (3aS,4S,7aS)-4,77-trifenyl-2terc.butoxykarbonyl-4-perhydroisoindolu ve formě nažloutlého pevného produktu.

'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-d6)

1,37 (s, 9H,-C(CH3)3), 1.65 (mt, 2H,-CH2-v5), 2,28 (šir. d, J = 14, 1H, H ekvatoriální skupiny-CH2- v 6), 2.65 (t, J = 9, 1H skupiny -CH2- v 1), / 2,85 (mt, 1H,-CH v 3a), \ 3,05 (td, J = 14 a 3,5,1H, H axiální skupiny -CH2- v 6), 3,25 (mt, 2H, druhý H skupiny -CH2- v 1 a 1H skupiny -CH2- v 3), 3.4 (d, J = 11, 1H, druhý H skupiny -CH2- v 3), / 3.5 (mt, 1H,-CH v 7a), \ 4,4 (s, 1H, OH), 7,1 až 7,6 (mt, 15H aromatické).

Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (CM^-1) 3425,3100-3000,3000-2850, 1680, 1600, 1580, 1495, 1475, 1410, 1365, 1170, 750, 700.

K roztoku 6,8 (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4-perhydroisoindololu v 60 cm³ dioxanu se přidá při okolní teplotě roztok 115 cm³ 6,3N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při této teplotě, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se promyje acetonitrilem, odstředí a vysuší. Získají se 4 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenyM-perhydroisoindolol-hydrochloridu ve formě bílé pevné pěny.

’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-d6)

1,51 (td, J = 14, 1H, H axiální skupiny -CH2- v 5), 1,72 (šir. d, J = 14, 1H, H ekvatoriální skupiny -CH2- v 5), 2,34 (šir. d, J = 14, 1H, H ekvatoriální skupiny -CH2- v 6), 2,42 (td, J = 10, 1H skupiny -CH2- v 1), 2,87 (td, J = 14, 1H, H axiální skupiny -CH2- v 6), / 2,94 (mt, 1H,-CH \ 3,05 až 3,25 (mt, 3H, druhý H skupiny -CHy- v 1 a skupina -CH2v3), / 3,57 (mt, 1H,-CH v 7a), \ 5,67 (mf, 1H, OH), 7,1 až 7,6 (mt, 15H aromatické), 8,9 (2mf, 1H každý, NH2 +).

Infračervené spektrum (KBr):

charakteristické pásy (cm^-1)

3500-3250, 3100-3000, 3000-2825, 2800-2250, 1600, 1580, 1495, 1445, 1075, 750,700.

Příklad 5

K suspenzi 26,4 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyM-(2-methoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyM—perhydroisoindolonu a 43,3 g bezvodého chloridu čeřitého ve 265 cm³ tetrahydrofuranu (bezvodého) se při okolní teplotě, za míchání a po kapkách přidá suspenze 30,9 g 2-methoxyfenylmagnesiumbromidu ve 170 cm³ bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, zpracuje 400 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, vyjme 1000 cm³ ethylacetátu a potom zfiltruje přes celit. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 7 cm, výška sloupce 55 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 70:10 a jímají se frakce o objemu 250 cm³. Frakce eluátu 10 až 19 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 18 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2methoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4,5-perhydroisoindoldiolu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 229 °C.

K roztoku 5,15 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl-2-terc.butoxykarbonyl-4,5-perhydroisoindoldiolu ve 25 cm³ dioxanu se při okolní teplotě přidá 25 cm³ 6N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Reakční směs se míchá při této teplotě po dobu jedné hodiny, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se promyje 20 cm³ acetonitrilu, odstředí a vysuší. Získá se 4,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5perhydroisoindoldiol-hydrochloridu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě vyšší než 300 °C.

(3aRS,5RS,7aRS)-5-Acetoxy-7,7-difenyl-2-terc.butoxykarbonyM-perhydroisoindolon může být připraven následujícím způsobem.

K suspenzi 19 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-perhydroisoindolon-hydrochloridu ve 200 cm³ bezvodého dichlormethanu se při teplotě blízké 5 °C za míchání přidá 46,9 cm³ triethylaminu, 11,8 g di-terc.butyldikarbonátu a potom ještě 0,3 g 4-dimethylaminopyridinu. Reakční směs se potom míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, načež se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat ze 120 cm³ diisopropyloxidu. Získá se 21 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7difenyM—perhydroisoindolonu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 213 °C.

(3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolon-hydrochlorid může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 51,2 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-2-vinylkarbonyl-4-perhydroisoindolinonu ve 118 cm³ dioxanu se při okolní teplotě přidá 394 cm³ 5,2N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při této teplotě, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se rekrystalizuje z 200 cm³ vroucího ethanolu. Získá se 13,4 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyM—perhydroisoindolon-hydrochloridu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě vyšší než 300 °C.

(3aRS,5RS,7aRS)-5-Acetoxy-7,7-difenyl-2-vinyloxykarbonyl—4-perhydroisoindolinon může být připraven následujícím způsobem.

K. roztoku 58 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-2-benzyl-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolinonu v 580 cm³ bezvodého dichlormethanu se při okolní teplotě a za míchání přidá 13,6 cm³ vinylchlorformiátu. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu rozpouštědla po dobu jedné hodiny, načež se ochladí na okolní teplotu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek

- 15 CZ 284596 B6 se ponechá vykrystalizovat ze 400 cm³ směsi diisopropyloxidu a petroletheru v objemovém poměru 50:50. Získá se 51,4g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-7,7-difenyl-2-vinyloxykarbonyl4-perhydroisoindolonu ve formě žlutých krystalů tajících při teplotě 205-210 °C.

(3aRS,5RS,7aRS)-5-Acetoxy-2-benzyl-7,7-difenyl—4-perhydroisoindolon může být získán následujícím způsobem.

K roztoku 86 g 6-acetoxy—4,4-difenyl-2-cyklohexanonu a 96 cm³ N-butoxymethyl-Ntrimethylsilylmethylbenzylaminu v 1000 cm³ dichlormethanu se přidá 15 kapek kyseliny trifluoroctové. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 15 hodin, načež se k ní přidají 2 g uhličitanu sodného a směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 7 cm, výška sloupce 70 cm), přičemž se sloupec eluuje eluční soustavou tvořenou směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 20:80 pod tlakem dusíku 0,05 MPa a jímají se frakce o objemu 200 cm³. Frakce eluátu 6 až 10 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 70 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-2-benzyl-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolonu ve formě medovitého produktu (teplota tání nižší než 40 °C.

N-Butoxymethyl-N-trimethylsilylmethylbenzylamin může být připraven způsobem popsaným Y. Terao a koll. v Chem. Pharm. Bull., 33, 2762 (1985).

6-Acetoxy—4,4-difenyl-2-cyklohexanon může být připraven způsobem popsaným W. Oppolzer-em a kol. v Helv. Chim. Acta, 59, 2012 (1976).

Příklad 6

K roztoku 2,07 (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-fluor—4-(2-methoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonylperhydroisoindolu ve 20 cm³ dioxanu se při okolní teplotě přidá 20 cm³ 6,3N roztoku chlorovodíku v dioxanu. Reakční směs se míchá při této teplotě po dobu 3 hodin, načež se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat ze 40 cm³ absolutního ethanolu a krystaly se odstředí a vysuší. Získá se 1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4fluor-4-(2-methoxyfenyl)perhydroisoindol-hydrochloridu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 270 °C.

(3aS,4S,7aS)-7,7-Difenyl-4-fluor-4-(2-methoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonylperhydroisoindol může být získán následujícím způsobem.

K. roztoku 6,48 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4—(2-methoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4perhydroisoindolu v 70 cm³ bezvodého dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se po kapkách přidá 4,3 cm³ diethylaminotrifluoridu síry ve 20 cm³ bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při této teplotě, načež se promyje 100 cm³ nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 100 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 4,8 cm, výška sloupce 26 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 95:5 a jímají se frakce o objemu 50 cm³. Frakce eluátu 34 až 63 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 2,2 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl^l-fluor—4-(2-methoxyfenyl)-2terc.butoxykarbonylperhydroisoindolu ve formě bílé pevné pěny.

- 16CZ 284596 B6

Příklad 7 (3aS,7aR)-4,4-Difenyl-7-(2-methoxyfenyl)-2,3,3a,4,5,7a-isoindolhydrochIorid může být získán následujícím způsobem.

Roztok 8,56 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxy-fenyl)-2-terc.butoxykarbonyl—4-perhydroisoindolu v 53 cm³ kyseliny octové (12N) se zahřívá po dobu 45 minut na teplotu 95 °C, načež se ochladí na okolní teplotu a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se rekiystalizuje z 20 cm³ acetonitrilu. Získá se 5,2 g (3aS,7aR)-4,4-difenyl-7-(2-methoxyfenyl)2,3,3a,4,5,7a-hexahydroisoindol-hydrochloridu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě vyšší než 300 °C, které se použijí v surovém stavu v následujícím reakčním stupni.

Příklad 8

K suspenzi 84,4 g 2-methoxyfenylmagnesiumbromidu v 1000 cm³ tetrahydrofuranu se po kapkách, při teplotě okolí a za míchání přidá roztok 22 g (3aRS,5RS,7aRS)-5-acetoxy-2benzyl-7,7-difenyl-4-perhydroisoindolonu ve 220 cm³ tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin, načež se zpracuje 200 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, vyjme 200 cm³ ethyloxidu a 200 g ledu. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z 250 cm³ petroletheru, načež se získané krystaly rekrystalizují z 200 cm³ methanolu. Krystaly se promyjí 200 cm³ isopropyloxidu. Získá se 16,4 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-benzyl-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 236 °C.

Příklad 9

K 13 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiol-l,4ditoluoyl-L-vínanu v roztoku ve 260 cm³ methanolu se přidá 520 cm³ vody a 70 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného, načež se reakční směs míchá při okolní teplotě až do vymizení výchozího produktu. Vyloučené krystaly se odfiltrují, odstředí a vysuší. Získá se 7,6 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 235 °C.

(3aR,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiol-l,4-ditoluoyl-Lvínan může být připraven následujícím způsobem.

K suspenzi 30 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu v 500 cm³ methanolu se za míchání přidá 29,2 g kyseliny (-)-1,4-dotoluoyl-L-vinné. Po úplném rozpuštění se reakční směs zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaná pevná pěna se rekrystalizuje z 500 cm³ ethyloxidu. Získané krystaly se rekrystalizují až k dosažení konstantní otáčivosti ze směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 60:40. Získá se

13,3 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyM—(2-methoxyfenyl-4,5-perhydroisoindoldiol-l,4-ditoluoyl-L-vínanu tajícího při teplotě 240 °C.

(3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-Difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiol může být získán následujícím způsobem.

Směs 2 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-2-benzyl-7,7-difenyl—4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu a 50 cm³ ethanolu se zahřeje za míchání na teplotu 65 °C, načež se ke směsi přidá 0,65 g 20% hydroxidu paladnatého na uhlí a reakční směs se za míchání hydrogenuje při teplotě 65 °C a za atmosférického tlaku. Po jedné hodině je spotřebován teoretický objem vodíku a

- 17CZ 284596 B6 reakční směs se tedy zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z 10 cm³ isopropyloxidu. Získá se 1,45 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldioIu tajícího při teplotě 230 °C.

Aplikační příklad 1

K suspenzi 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxy—4-perhydroisoindololu v 60 cm³ bezvodého dichlormethanu se přidá 0,025 g 1-hydroxybenzotriazolu, 0,38 g kyseliny (S)-2-(2methoxyfenyl)propionové a 0,32 cm³ diisopropylethylaminu, načež se tento roztok ochladí na teplotu 5 °C a k takto ochlazenému roztoku se rychle přidá suspenze 0,43 g l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu v 10 cm³ bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 5 °C a potom ještě 2 hodiny při okolní teplotě, načež se promyje 20 cm³ vody a potom ještě dvakrát 20 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie: 0,04-0,06 mm, průměr sloupce:

2,8 cm a výška sloupce: 20 cm), přičemž se eluce sloupce provádí pod tlakem dusíku (0,05 MPa) za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20 a jímají se frakce o objemu 25 cm³. Frakce 9 až 15 se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat ze směsi acetonitrilu a diisopropyloxidu. Získá se 0,17 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(S)-2-(2-methoxyfenyl)propionyl/4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 244 °C.

Aplikační příklad 2

Za použití postupu popsaného v příkladu 22 se z 0,68 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl—4-(2methylfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu a 0,28 cm³ fenylacetylchloridu získá 0,4 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methylfenyl)-2-fenylacetyl-4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 208 °C.

Aplikační příklad 3

K suspenzi 1,1 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindololhydrochloridu ve 25 cm³ bezvodého dichlormethanu se při okolní teplotě přidá 0,35 cm³ triethylaminu a potom 0,33 cm³ fenylacetylchloridu. Reakční směs se při této teplotě míchá po dobu 24 hodin, načež se zředí 200 cm³ dichlormethanu, promyje 100 cm³ nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, 100 cm³ vody (dvakrát) a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06, průměr sloupce 2 cm, výška sloupce 22 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 50 kPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 55:45 a jímají se frakce o objemu 20 cm³. Frakce 11 až 18 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se rekrystalizuje ze 70 cm³ acetonitrilu, načež se získané krystaly odstředí a vysuší. Získá se 0,5 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyl^F-(2-methoxyfenyl)-2fenylacetyM—perhydroisoindololu ve formě pevného bílého produktu.

‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-dň) 1,5 (dmt, J = 14, 1H, 1H ekvitoriální skupiny -CH?- v 5),

2,26 (dmt, J = 14, 1H, H ekvatoriální skupiny -CH₂- v 6),

2,31 (td, J = 14 a 3, 1H, H axiální skupiny -CH₂- v 5), /

2,85 (mt, 1H,-CH v 3a),

-18CZ 284596 B6 \

3,02 (td, J = 14 a 2,5, 1H, H axiální skupiny -CH2- v 6), /

3,2 až 3,6 (mf, -CH?- a CH ), \

3,44 (s, 3H, -OCH₃),

6,8 až 7,6 (mt, 19H aromatické).

Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (CM^-1) 3100-3000, 3000-2850, 2840, 1600, 1495, 1450, 1245, 1030, 750, 720, 700.

K suspenzi 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl—4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu v 80 cm³ bezvodého dichlormethanu se přidá 0,025 g 1-hydroxybenzotriazolu, 0,27 cm³ kyseliny (S)-2-fenylpropionové, 0,32 cm³ diisopropylethylaminu, načež se získaný roztok ochladí na teplotu 5 °C a k ochlazenému roztoku se rychle přidá suspenze 0,43 g l-(3dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochloridu v 10 cm³ bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se potom míchá po dobu dvou hodin při teplotě 5 °C a potom ještě po dobu 18 hodin při okolní teplotě, načež se promyje 20 cm³ vody a potom ještě 20 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (dvakrát), vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 2,8 cm, výška sloupce 20 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 65:35 a jímají se frakce o objemu 25 cm³. Frakce 6 až 12 se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se rozetře v diisopropyloxidu. Získá se 0,53 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl^l-(2-methoxyfenyl)-2-/2-fenyl-(S)-propionyl/-4-perhydroisoindolu ve formě bílých krystalů tajících za rozkladu při teplotě 128 °C.

Aplikační příklad 5

K suspenzi 0,75 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyM—(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindololhydrochloridu v 60 cm³ bezvodého dichlormethanu se přidá 0,024 g 1-hydroxybenzotriazolu, 0,33 g kyseliny (S)-2-acetyloxy-2-fenyloctové, načež se získaný roztok ochladí na teplotu 5 °C a k takto ochlazenému roztoku se přidá suspenze 0,4 g l-(3-dimethylaminopropyl)-3ethylkarbodiimidu ve 20 cm³ bezvodého dichlormethanu a potom ještě roztok 0,63 cm³ diisopropylethylaminu ve 20 cm³ bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se potom míchá po dobu 2 hodin při teplotě 5 °C a potom ještě po dobu 24 hodin při okolní teplotě, načež se zředí 120 cm³ dichlormethanu, promyje 100 cm³ vody, potom 100 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 2,5 cm a výška sloupce 39 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50 a jímají se frakce eluátu o objemu 60 cm³. Frakce 6 až 10 se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,96 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyM-(2-methoxyfenyl)-2-/2acetyloxy-2-fenyl-(S)-acetyl/-4-perhydroisoindololu ve formě bílé pevné pěny.

'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-dň, při okolní teplotě se pozoruje směs obou rotamerů)

1,25 (dmt, J = 14, H ekvatoriální skupiny -CH2- v 5),

1,4 (dmt, J = 14, H ekvitoriální skupiny -CH₂- v 5),

2,01 (s, 3H, -OCOCH3),

2,27 (mt, 2H, H skupiny -CH?- v 5 a 1H skupiny -CH?- v 6), /

- 19CZ 284596 B6

2.65 až 3,6 (mt, -CH₂- a -CH ), \

3,22 (s, 3H, -OCH₃),

4,38 (s, OH jednoho rotameru),

4,86 (s, OH druhého rotameru),

5.66 (s, -CO-CH-O jednoho rotameru),

5,88 (s, -CO-CH-O druhého rotameru),

6.6 až 7,6 (mt, 19H aromatické).

Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm'¹) 3400, 3100-3000, 3000-2850, 1740, 1660, 1600, 1580, 1495, 1450, 1235, 1050, 755, 700.

K roztoku 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/2-acetyloxy-2-fenyl-(S)acetyl/—4-perhydroisoindololu ve 30 cm³ ethanolu se přidá 1,4 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného a potom 10 cm³ vody. Reakční směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) a zbytek se vyjme 50 cm³ vody a potom 1,5 cm³ IN vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se extrahuje 40 cm³ ethylacetátu (třikrát). Organická fáze se sloučí, promyjí 50 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 2,5 cm, výška sloupce 27 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 0,04 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 50:50 a jímají se frakce eluátu o objemu 30 cm³. Frakce eluátu 2 až 5 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se rozetře v isopropyloxidu. Získá se 0,6 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl—4(2-methoxyfenyl)-2-/2-hydroxy-2-fenyl-(S)-acetyl/-4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 256 °C.

Aplikační příklad 6

Za použití postupu popsaného v apl. př. 4 se z 2,25 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu a 1,25 g kyseliny (S)-2-terc.butoxykarbonylaminofenyloctové získá 0,35 g (3aS,4S,7aS)-7,7-dimethyl-4-(2methoxyfenyl)-2-/2-terc.butoxykarbonylamino-2-fenyl-(S)-acetyl/-4-perhydroisoindololu ve formě bílé pevné pěny.

’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-d₆, při okolní teplotě se pozoruje směs rotamerů)

1,3 a 1,4 (2s, -C(CH₃)₃),

1,3 až 1,7 (mt, 1H skupiny-CH₂-v 5),

2,15 až 2,45 (mt, 2H, jiný H skupiny -CH₂ v 5 a jeden H skupiny CH₂- v 6), /

2.7 až 3,7 (mt, -CH₂- a CH ), \

3,33 a 3,4 (2s, -OCH₃),

4,84 a 5,11 (2s, 1H skupiny NCO-CH-N obou isomerů),

6,6 až 7,7 (mt, 19H aromatické).

Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm'¹)

-20CZ 284596 B6

3580, 3550-3450, 3420, 3100-3000, 3000-2850, 2835, 1710, 1645, 1600, 1580, 1490, 1455, 1395,1370,1240, 1170, 1030.

Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se z 0,62 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2methoxyfenyl)-2-/2-terc.butoxykarbonylamino-2-fenyl-(S)-acetyl/—4-perhydroisoindololu získá 0,54 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/2-amino-2-fenyl(S)-acetyl/-4perhydroisoindolol-hydrochloridu ve formě bílé pevné pěny.

'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum: (DMSO-dů, pozoruje se směs diastereoisomerů)

1,34 a 1,53 (2 dmt, J = 14, 1H celkem, H ekvatorial skupiny -CH?v 5 pro oba isomery),

2,31 (mt, 2H, druhý H skupiny -CH?- v 5 a 1H skupiny -CH?- v 6), /

2,8 až 3,7 (mt, -CH₂- a -CH ), \

3,36 a 3,42 (2s, 3H, -OCH₃),

4,76 a 4,95 (2s, 1H, NCO-CH-N obou isomerů),

6,6 až Ί,Ί (mt, 19H aromatické).

Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm^-1) 3425,3100-3000,3000-2850, 2830,3150-2500, 1660, 1585, 1495, 1450, 1235, 1030, 755,700.

Aplikační příklad 7

K roztoku 0,28 g kyseliny (2-methoxyfenyl)octové ve 20 cm³ bezvodého dichlormethanu se přidá 0,28 g karbonyldiimidazolu. Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny, načež se k ní pomalu přidá suspenze 0,7 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenylperhydroisoindolol-hydrochloridu ve 20 cm³ bezvodého dichlormethanu a potom ještě 0,48 cm³ triethylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě, načež se zředí 100 cm³ dichlormethanu, promyje 100 cm³ vody (dvakrát) a potom 100 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 2 cm a výška sloupce 16 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 55:45 a jímají se frakce eluátu o objemu 20 cm³. Frakce 7 a 8 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se rekrystalizuje z 16 cm³ acetonitrilu. Získané krystaly se odstředí a vysuší. Získá se 0,3 g (3aS,4S,7aS)-4,7,7-trifenyl-(2-methoxyfenyl)-2-acetyl-4perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 236 °C.

Aplikační příklad 8

Za použití postupu popsaného v apl. př. 4 se z 1,13 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl—4-(2methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolhydrochloridu a 0,42 g kyseliny (2-methoxyfenyl)octové získá 0,61 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(2-methoxyfenyl)acetyl/-4perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 204 °C.

-21 CZ 284596 B6

Aplikační příklad 9

Za použití postupu popsaného v apl. př. 4 se z 0,75 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl—4-(2-methoxyfenyl)—4-perhydroisoindolol-hydrochloridu a 0,28 g kyseliny (3-methoxyfenyl)octové získá 0,54 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(3-methoxyfenyl)acetyl/-4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 185 °C.

Aplikační příklad 10

Za použití postupu popsaného v apl. př. 4 se z 0,75 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu a 0,28 g kyseliny (4-methoxyfenyl)octové získá 0,61 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(4—methoxyfenyl)acetyl/~4perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 211 °C.

Aplikační příklad 11

Za použití postupu popsaného v apl. př. 4 se z 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu a 0,38 g kyseliny 1-naftyloctové získá 1,16 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl—4-(2-methoxyfenyl)-2-(l-naftylacetyl)-4-perhydroisoindololu ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 225 °C.

Aplikační příklad 12

Za použití postupu popsaného v apl. př. 4 se z 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difeny!—4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu a 0,34 g kyseliny 3-thienyloctové získá 0,53 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(3-thienyl)acetyl/-4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících za rozkladu při teplotě 106 °C.

Aplikační příklad 13

K roztoku 0,44 g kyseliny 3-indolyloctové ve 20 cm³ bezvodého dichlormethanu se přidá 0,41 g karbonyldiimidazolu. Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny, načež se kní postupně přidá suspenze 1,1 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7-difenyl—4-(2-methoxyfenyl)-4perhydroisoindolol-hydrochloridu ve 25 cm³ bezvodého dichlormethanu a potom ještě 0,7 cm³ triethylaminu. Reakční směs se míchá po dobu 24 hodin při okolní teplotě, zředí 100 cm³ dichlormethanu, promyje 100 cm³ vody (dvakrát) a potom 100 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku. Získaný zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06, průměr sloupce 2 cm a výška sloupce 22 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 35:65 a jímají se frakce o objemu 20 cm³. Frakce eluátu 7 a 8 se sloučí a potom zahustí za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se rozetře v diisopropyloxidu. Získá se 0,17 g (3aRS,4RS,7aRS)-7,7difenyl-2-(3-indolylacetyl)-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindololu ve formě pevného bílého produktu.

’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-dé) 1,48 (šir. d, J = 14,5, 1H, H ekvatoriální skupiny -CH₂- v 5),

2,27 (šir. d, J = 14,5, 1H, H ekvatoriální skupiny -CH₂- v 6),

2,32 (td, J = 14,5 a 2, 1H, H axiální skupiny -CH₂- v 5), 3,02 (td, J = 14,5 a 2, 1H, H axiální skupiny -CH₂- v 6),

-22CZ 284596 B6

2,88 a 3,2 až 3,7 (2mt, IH resp. 5H, -CH₂- a -CH),

3,44 (s, 3H, -OCH₃),

3,52 (s, 2H, -N-COCHj-),

6,8 až 7,6 (mt, 19H, aromatické).

Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (CM^-1) 3425, 3125-3000, 3000-2850, 1625, 1585,1490,1460, 1235, 1030, 745, 700.

Aplikační příklad 14

K suspenzi 0,96 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu ve 25 cm³ bezvodého dichlormethanu se při okolní teplotě a za míchání postupně přidá roztok 0,43 g 2-(3-indolyl)-2-oxoacetylchloridu ve 20 cm³ bezvodého dichlormethanu a roztok 0,6 cm³ triethylaminu v 5 cm³ bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se míchá při této teplotě po dobu 24 hodin, načež se zředí 200 cm³ dichlormethanu, promyje 100 cm³ IN vodného roztoku hydroxidu sodného a potom 50 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06, průměr sloupce 2,5 cm, výška sloupce 31 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 0,04 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí 1,2-dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 70:30 a jímají se frakce eluátu o objemu 15 cm³. Frakce 2 až 9 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPA). Získá se 1,15 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-2-/2-oxo-2-(3-indolyl)acetyl/-4-(2-methoxyfenyl)4-perhydroisoindololu ve formě oranžové pevné pěny.

Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm^-1) 3400, 3200, 3100-3000-2850, 2835, 1650-1600, 1520, 1490, 1455, 1235, 1030, 755, 700.

K suspenzi 1,1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyI-2-/2-oxo-2-(3-indolyl)-(RS)-acetyl/-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisiindololu v 35 cm³ ethanolu se při okolní teplotě a za míchání přidá 0,38 g borohydridu sodného. Reakční směs se potom míchá při této teplotě po dobu 4 hodin, načež se zpracuje 2 cm³ kyseliny octové a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se rozpustí ve 100 cm³ ethylacetátu, načež se organická fáze promyje 50 cm³ 0,lN vodného roztoku hydroxidu sodného, 50 cm³ vody a potom ještě 50 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce

2,8 cm, výška sloupce 27 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 0,04 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí 1,2-dichlorethanu a methanolu v objemovém poměru 96:4 a jímají se frakce eluátu o objemu 10 cm³. Frakce 17 až 31 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se rozetře v diisopropyloxidu. Získá se 0,45 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-2-/2hydroxy-2-(3-indolyl)-(RS)-acetyl/-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindololu ve formě bílé pevné pěny.

'H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-d₆, při okolní teplotě se pozoruje směs izomerů a rotamer)

1.4 (mt, IH, H ekvatoriální skupiny -CHy- v 5),

2,3 (mt, 2H, H axiální skupiny-CH₂- v 5 a IH skupiny -CH₂- v 6), /

2.5 až 3,8 (mt, -CHr- a -CH ), \

3,30-3,35 a 3,38 (4s, OCH₃ různých isomerů a rotamerů),

-23 CZ 284596 B6

5-5,12-5,24 a 5,28 (4s, IH, N-CO-CH-O různých isomerů a rotamerů),

6,5 až 7,8 (mt aromatické).

Infračervené spektrum (KBr) charakteristické pásy (cm^-1) 3420, 3125-3000, 3000-2850, 2830, 1630, 1600, 1580, 1495, 1450, 1235, 1030, 755, 745, 700.

Aplikační příklad 15

Za použití postupu popsaného v apl. př. 4 se z 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu a 0,39 g kyseliny (5-fluor-3-indolyl)octové získá 0,36 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-2-/(5-fluor-3-indolyl)-acetyl/-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících za rozkladu při teplotě 170 °C.

Aplikační příklad 16

Za použití postupu popsaného v apl. př. 4 se z 0,8 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl)-4-(2methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu a 0,41 g kyseliny (5-methoxy-3indolyl)octové získá 0,66 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-2-/(5-methoxy-3-indolyl)acetyl/-4-(2methoxyfenyl)-4-perhydroisoindololu ve formě béžově zbarvené pevné pěny.

’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-d6)

1,5 (šir. d, J = 14, IH, H ekvatoriální skupiny -CH2- v 6), 2,35 (td, J = 14 a 2,5, IH axiální skupiny -CH2- v 5), 3,04 (td, J = 14 a 2,5, H axiální skupiny -CH2- v 6), / 2,8 až 3,9 (mt, -CH2- a -CH ), \ 3,44 (s,-OCH3), 3,75 (s,NCO-CHr-), 3,89 (s, 3H, -OCH3 indolu), 6,7 až 7,7 (mt, 18H aromatické), 10,3 (mf, ΙΗ,ΝΗ indolu).

Infračervené spektrum (KBr):

charakteristické pásy (cm^-1)

3300-2200, 3125-3000, 3000-2850, 2830, 1625, 1600, 1580, 1485, 1450, 1230, 1215, 1025, 755,700.

Aplikační příklad 17

Za použití postupu popsaného v apl. př. 4 se z 0,75 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu a 0,32 g kyseliny (l-methyl-3-indolyl)octové získá 0,56 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(l-methyl-3-indolyl)acetyl/-4perhydroisoindololu ve formě béžově zbarvené pevné pěny.

’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-d₆, při okolní teplotě se pozoruje směs obou rotamerů)

1,42 (mt, IH, IH skupiny -CH₂- v 5),

2,31 (mt, 2H, druhý H skupiny -CH₂- v 5 a IH skupiny -CH₂- v 6),

-24CZ 284596 B6

2,94 (mt, druhý H skupiny -CH₂- v 6),

2.7 až 3,6 (mt, -CH₂- a -CH),

3,37 (s, 3H, -OCH₃),

3,45 a 3,5 (2s, 2H, -COCH₂Ar),

3,72 a 3,78 (2s, 3H, NCH₃),

6.8 až 7,7 (mt, 19H, aromatické).

Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm^-1) 3400, 3125-3000, 3000-2830, 1637, 1600, 1580, 1485, 1450, 1235, 1050, 750, 700.

Aplikační příklad 18

K roztoku 4,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiol-hydrochloridu ve 100 cm³ dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se přidá 4,2 cm³ triethylaminu a 2,4 g chloridu kyseliny (2-methoxyfenyl)octové v 50 cm³ dichlormethanu. Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 90 minut, načež se reakční směs dvakrát promyje 10 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Krystalický produkt se vyjme 100 cm³ diisopropyloxidu, zfíltruje, promyje 50 cm³ nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom 50 cm³ diisopropyloxidu. Získá se

4,35 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyM-(2-methoxyfenyl)-(2-methoxyfenyl)-2-acetyl4,5-perhydroisoindoldiolu ve formě světle béžového pevného produktu tajícího při teplotě 278 °C.

Chlorid kyseliny (2-methoxyfenyl)octové se získá ze směsi 2,2 g kyseliny (2methoxyfenyl)octové a 20 cm³ thionylchloridu, zahřívané po dobu 30 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po zahuštění k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa) se získá 2,4 g žlutého oleje.

Aplikační příklad 19

Za použití postupu popsaného v apl. př. 18 se z 0,5 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl—4-fenyl—4,5perhydroisoindoldiol-hydrochloridu a 0,39 g kyseliny (2-methoxyfenyl)octové získá 0,4 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl—4-fenyl-(2-methoxyfenyl)-2-acetyl—1,5-perhydroisoindoldiolu ve formě pevného bílého produktu tajícího za rozkladu při teplotě 150 °C.

Aplikační příklad 20

Za použití postupu popsaného v příkladu 1 se z 0,5 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl—4—fenyl%5perhydroisoindoldiol-hydrochloridu a 0,25 g kyseliny (S)-2-methoxyfenyl)propionové získá 0,52 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl^l-fenyl-2-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/-4,5perhydroisoindoldiolu ve formě bílého pevného produktu tajícího za rozkladu při teplotě 158 °C.

Aplikační příklad 21

K roztoku 0,9 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl—4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiol-hydrochloridu, 0,4 g kyseliny 3-indolyloctové a 20 mg 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu v 90 cm³ dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se přidá 0,46 g l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a 0,34 cm³ diisopropylaminu. Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 15 hodin, okyselí 0,lN kyselinou chlorovodíkovou a potom vyjme nasyceným

-25 CZ 284596 B6 vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaná pevná pěna se rekrystalizuje z 10 cm³ vroucího acetonitrilu. Získá se 0,85 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2methoxyfenyl)-2-acetyl-4,5-perhydroisoindoldiolu ve formě bílého pevného produktu tajícího při teplotě 266 °C.

Aplikační příklad 22

K suspenzi 0,14 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyM-fluor-4-(2-methoxyfenyl)-perhydroisoindolhydrochloridu v 7 cm³ bezvodého dichlormethanu se při okolní teplotě přidá 0,1 cm³ triethylaminu a potom ještě 0,04 cm³ fenylacetylchloridu. Reakční směs se míchá po dobu 5 hodin při této teplotě, načež se zředí 100 cm³ dichlormethanu, promyje 40 cm³ nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se rozetře v diisopropyloxidu. Získá se 0,1 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyM-fluor-4-(2-methoxyfenyl)-2-fenylacetylperhydroisoindolu ve formě bílé pevné pěny.

‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-d₆, při okolní teplotě se pozoruje směs rotamerů)

1,62 (mt, 1H, 1H skupiny-CH?-v 5), /

až 3,8 (mt, -CH?-a-CH ), \

3,38 a 3,42 (2s, 3H, -OCH₃),

6,7 až 7,6 (mt, 19H aromatické).

Infračervené spektrum (KBr): charakteristické pásy (cm^-1) 3100-3000, 3000-2850, 2840, 1640, 1600, 1580, 1495, 1455, 1240, 1030, 755, 720, 700.

Aplikační příklad 23

K roztoku 1,5 g (3aS,7aR)-4,4-difenyl-7-(2-methoxyfenyl}-2,3,3a,4,5,7a-hexahydroisoindolhydrochloridu ve 20 cm³ dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se přidá 1,5 cm³ triethylaminu a potom 1,6 g chloridu kyseliny (2-methoxyfenyl)-octové. Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 15 hodin, načež se promyje dvakrát 40 cm³ vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06, průměr sloupce 3,6 cm, výška sloupce 25 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 75:25 a jímají se frakce o objemu 25 cm³. Frakce eluátu 14 až 28 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaná pevná pěna se rekrystalizuje z 10 cm³ cyklohexanu, přičemž se získá 0,38 g (3aS,7aR)-4,4-difenyl-2(2-methoxyfenyl)acetyl-7-(2-methoxyfenyl)-2,3,3a,4,5,7a-isoindolu ve formě béžového pevného produktu tajícího při teplotě 142 °C.

Aplikační příklad 24

Za použití postupu popsaného v apl. př. 4 se z 2 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2methoxyfenyl)-4-perhydroisoindolol-hydrochloridu a 0,96 g kyseliny 3-indolyloctové získá 2,17 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(3-indolyl)acetyl/-4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 142 °C.

-26CZ 284596 B6

Aplikační příklad 25

Za použití postupu podle apl. př. 4 se z 0,73 g (3aS,4S,7aS)—7,7-difenyl—4-(2-methoxyfenyl)4-perhydroisoindolol-hydrochloridu a 0,5 g kyseliny (S)-2-(2-benzyloxyfenyl)-propionové získá 0,73 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/2-(2-benzyloxyfenyl)-(S)propionyl/-4-perhydroisoindolu ve formě bílé pevné pěny.

’Η-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

DMSO-d₆, při okolní teplotě se pozoruje směs rotamerů)

1,15 (2d, 3H skupiny CH3-CH),

3,35 (2s, 3H skupiny OCH3),

3,98 a 3,78 (2q, 1H skupiny CH-CH3),

4,2 (s, 1H skupiny OH),

4.6 až 5 (2dd, 2H skupiny CH₂O),

6.7 až 7,6 (m, 23H aromatické).

K roztoku 0,73 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/2-(2-benzyloxyfenyl)-(S)propionyl/-4-perhydroisoindolu, získaného v předcházejícím reakčním stupni, ve 20 cm³ absolutního ethanolu se přidá 0,005 g 10% paladia na uhlí, načež se do reakční směsi zavádí při okolní teplotě vodík po dobu 2 hodin. Reakční směs se zfiltruje přes celit a potom se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 2,4 cm, výška sloupce 20 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20 a jímají se frakce o objemu 30 cm³. Frakce eluátu 3 až 8 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,2 g (3aS,4S,7aS)-7,7difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/2-(2-hydroxyfenyl)-(S)-propionyl/-4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících za rozkladu při teplotě 150 °C.

Kyselina (S)-2-(2-benzyloxyfenyl)propionová může být připravena následujícím způsobem.

Roztok 1,07 g (lR,2S)-N-/2-(2-benzyloxyfenyl)-(S)-propionyl/kafr-2,10-sultamu ve směsi 0,47 cm³ 30% vodného roztoku hydroxidu sodného a 10 cm³ tetrahydrofuranu se míchá při okolní teplotě po dobu 48 hodin. Reakční směs se zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa), načež se zředí 20 cm³ destilované vody a vodná fáze se extrahuje 25 cm³ dichlormethanu a potom okyselí 3 cm³ 37% vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové, načež se třikrát extrahuje 25 cm³ dichlormethanu. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se 0,5 g kyseliny (S)-2-(2-benzyloxyfenyl)propionové ve formě bezbarvého oleje.

‘H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(CDCI3) 1,5 (d, 3H skupiny CH3-CH),

4,18 (q, 1H skupiny CH-CH3),

5,1 (2H skupiny OCH₂),

6,95 až 7,45 (m, 9H aromatické).

(lR,2S)-N-/-(S)-2-(2-benzyloxyfenyl)propionyl/kafr-2,10-sultam může být připraven následujícím způsobem.

K roztoku 4,1 g (lR,2S)-N-/(2-benzyloxyfenyl)acetyl/-kafr-2,10-sultamu ve 40 cm³ tetrahydrofuranu, ochlazenému na teplotu 78 °C, se po frakcích přidá 1,62 g terc.butoxidu draselného, načež se k získané suspenzi po kapkách přidá roztok 2,63 cm³ methyljodidu ve 2 cm³ tetrahydrofuranu. Reakční směs se potom míchá při teplotě - 78 °C po dobu 18 hodin, načež se k ní přidá 40 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu amonného. Po návratu na okolní teplotu se reakční směs extrahuje 80 cm³ ethylacetátu, načež se organická fáze dvakrát promyje 25 cm³

-27CZ 284596 B6 nasyceného vodného roztoku chloridu amonného, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06 mm, průměr sloupce 4 cm, výška sloupce 39 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 0,03 MPa za použití dichlormethanu jako elučního činidla a jímají se frakce o objemu 25 cm³. Frakce eluátu 21 až 53 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z diisopropyloxidu. Získá se 1,1 g (1R,2S)-N-/(S)2-(2-benzyloxyfenyl)propionyl/kafr-2,10-sultamu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 131 °C.

(lR,2S)-N-/(2-benzyloxyfenyl)acetyl/kafr-2,10-sultam může být připraven následujícím způsobem.

K. roztoku 3,23 g (lR,2S)-kafr-2,10-sultamu v 16 cm³ bezvodého dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 10 °C, se po kapkách přidá roztok 0,74 g hydroxidu sodného ve 20 cm³ destilované vody a potom 0,03 cm³ produktu Aliquat 336. Potom se po kapkách a při teplotě 10 °C přidá

3,9 g (2-methoxyfenyl)-acetylchloridu v 5 cm³ dichlormethanu. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 10 °C, načež se vodná fáze extrahuje 80 cm³ dichlormethanu, organická fáze se sloučí, promyjí 80 cm³ destilované vody, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný zbytek se ponechá vykrystalizovat z 15 cm³ diisopropyloxidu. Získá se 4,1 g (lR,2S)-N-/(2-benzyloxyfenyl)acetyl/kafr-2,10-sultamu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 116 °C.

Aplikační příklad 26

Za použití postupu popsaného v apl. př. 4 se z 12,27 g 7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4perhydroisoindolol-hydrochloridu a 7,88 kyseliny (2-benzyloxyfenyl)octové získá 16,4 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl^4-(2-methoxyfenyl)-2-/(2-benzyloxyfenyl)acetyl/—4-perhydroisoindololu ve formě bílé pevné pěny.

¹ H-Nukleámí magnetickorezonanční spektrum:

(DMSO-dé, při okolní teplotě se pozoruje směs rotamerů)

3,4 (s, 3H skupiny OCH₃), (s, 2H skupiny -CH₂O),

6,85 až 7,5 (m, 23H aromatické).

Za použití postupu popsaného v apl. př. 25 se z 16,4 g (3aS,4S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/2-(2-benzyloxyfenyl)acetyl/-4-perhydroisoindolu získá 11,4 g (3aS,4S,7aS)-7,7difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/2-(2-hydroxyfenyl)acetyl/-4-perhydroisoindololu ve formě bílých krystalů tajících při teplotě 190 °C.

Aplikační příklad 27

K suspenzi 5 g (3aS,7aR)-4,4-difenyl-7-(2-methoxyfenyl)-2,3,3a,4,5,7a-(lH)-hexahydroisoindol-hydrochloridu v 70 cm³ dichlormethanu (bezvodého) se přidá 0,16 g 1-hydroxybenzotriazolu, 2,59 g kyseliny (S)-2-(2-methoxyfenyl)propionové a 2,08 cm³ diisopropylethylaminu, načež se získaný roztok ochladí na teplotu 5 °C a k takto ochlazenému roztoku se rychle přidá suspenze 2,8 g l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu v 10 cm³ bezvodého dichlormethanu. Reakční směs se potom míchá po dobu 2 hodin při teplotě 5 °C a potom ještě při okolní teplotě po dobu 24 hodin, načež se promyje 20 cm³ vody a potom ještě 20 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného (dvakrát), vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06, průměr sloupce 4 cm, výška sloupce 20 cm), přičemž se sloupec eluuje pod

-28CZ 284596 B6 tlakem dusíku 0,05 MPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 80:20 a jímají se frakce eluátu o objemu 50 cm³. Frakce 2 až 8 se sloučí a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se rozetře v diisopropyloxidu. Získá se 4,43 g (3aS,7aR)-4,4-difenyl-7-(2-methoxyfenyl)-2-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/2,3,3a,4,5,7a-(lH-isoindolu ve formě bílých krystalů tajících za rozkladu při teplotě 104 °C.

Aplikační příklad 28

K roztoku 1,1 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu a 0,58 g kyseliny (S)-2-(2-methoxyfenyl)propionové ve 30 cm³ dichlormethanu, ochlazenému na teplotu 0 °C, se přidá 30 mg 1-hydroxybenzotriazol-hydrátu, 0,66 g l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a 0,6 cm³ diisopropylethylaminu. Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin a 30 minut, načež se ke směsi přidá 100 cm³ vody a 50 cm³ nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se dekantuje, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získaný žlutý zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu Měrek (granulometrie 0,04-0,06, průměr sloupce 2 cm, výška sloupce 30 cm), přičemž se sloupec eluuje pod tlakem dusíku 50 kPa za použití eluční soustavy tvořené směsí cyklohexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 60:40 a jímají se frakce o objemu 25 cm³. Frakce eluátu 6 až 14 se sloučí a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Získá se (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/2-(2-methoxyfenyl)-(S)-propionyl/—4,5perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 256 °C.

Aplikační příklad 29 (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-Difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(2-benzyloxyfenyl)acety 1/-4,5perhydroisoindoldiol může být připraven postupem popsaným v apl. př. 28 z 1,24 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu a 0,8 g kyseliny (2-benzyloxy)fenyloctové. Získá se 1,7 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2methoxyfenyl)-2-/(2-benzyloxyfenyl)acetyl-4,5-perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 158 °C.

Směs 1,5 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS-7,7-difenyM-(2-methoxyfenyl)-2-/(2-benzyloxyfenyl)acetyl/-4,5-perhydroisoindoldiolu a 50 cm³ ethanolu se za míchání zahřívá na teplotu 60 °C a k takto zahřívané směsi se přidá 0,5 g 20% hydroxidu paladnatého na uhlí a reakční směs se hydrogenuje za míchání, při teplotě 60 °C a za atmosférického tlaku. Po 45 minutách je spotřebován teoretický objem vodíku a reakční směs se tudíž zfiltruje a potom zahustí k suchu za sníženého tlaku (2,7 kPa). Zbytek se ponechá vykrystalizovat z 20 cm³ isopropyloxidu. Získá se 0,8 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(2-hydroxyfenyl)acetyl/-4,5perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 188 až 190 °C.

Aplikační příklad 30

Za použití postupu popsaného v apl. př. 21 se z 0,62 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu a 0,30 g kyseliny (2-dimethylamino)fenyloctové získá 0,47 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2/(2-dimethylaminofenyl)acetyl/-4,5-perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 250 °C.

-29CZ 284596 B6

Aplikační příklad 31

Za použití postupu popsaného v apl. př. 21 se z 1,04 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl—4-(2methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu a 0,49 g kyseliny 3-indolyloctové získá 1,25 g (3aS,4S,5S,7aS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-(3-indolylacetyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 210 °C.

Aplikační příklad 32

Za použití postupu popsaného v apl. př. 21 se z 0,62 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiolu a 0,31 g kyseliny 3-(N-methylindolyl)octové získá 0,55 g (3aRS,4RS,5RS,7aRS)-7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-2-/(N-methyl-3-indolyl)acetyl/-4,5-perhydroisoindoldiolu tajícího při teplotě 240 °C.

Claims (6)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Derivát perhydroisoindolu obecného vzorce I ve kterém

   R jsou stejné a znamenají fenylové skupiny případně substituované v poloze 2 nebo 3 atomem halogenu nebo methylovou skupinou,

   R' znamená fenylovou skupinu případně substituovanou v poloze 2 alkylovou skupinou nebo alkyloxy-skupinou obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy,

   R znamená atom fluoru nebo hydroxy-skupinu a

   R' znamená atom vodíku nebo také

   R a R' znamenají hydroxy-skupiny nebo také

   R a R' tvoří dohromady vazbu a

   R° znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu zvolenou z množiny zahrnující alkyloxykarbonylovou skupinu, ve které alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 uhlíkové atomy, benzyloxykarbonylovou skupinu, benzylovou skupinu, formylovou skupinu, chloracetylovou skupinu, trichloracetylovou skupinu, trifluoracetylovou skupinu, vinyloxykarbonylovou skupinu, fenoxykarbonylovou skupinu, 1-chlorethoxykarbonylovou skupinu a chlorkarbonylovou skupinu,

   -30CZ 284596 B6 v racemické formě, ve stereoisomemích formách majících strukturu

   NR° (la) nebo ve formě směsi několika těchto forem, a jeho existující soli.
2. 2. Derivát perhydroisoindolu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém

   R jsou stejné a znamenají fenylové skupiny,

   R' znamená fenylovou skupinu případně substituovanou v poloze -2 alkylovou skupinou nebo alkyloxy-skupinou obsahující 1 nebo 2 uhlíkové atomy,

   R znamená atom fluoru nebo hydroxy-skupinu a

   R' znamená atom vodíku nebo také

   R'' a R' znamenají hydroxy-skupiny nebo také

   R” a R' tvoří dohromady vazbu a

   R° znamená atom vodíku nebo benzylovou skupinu nebo terc.butoxykarbonylovou skupinu.
3. 3. Derivát perhydroisoindolu podle nároku 1 zvolený z množiny zahrnující 7,7-difenyl^l-(2methoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyM-perhydroisoindolol, 7,7-difenyl—4-(2-methoxyfenyl), 4-perhydroisoindolol, 7,7-difenyM-(2-methoxyfenyl)-2-terc.butoxykarbonyl-4,5-perhydroisoindoldiol, 7,7-difenyl-4-(2-methoxyfenyl)-4,5-perhydroisoindoldiol a 2-benzyl-7,7-difenyMl·-(2-methoxyfenyl)—4,5-perhydroisoindoldioL
4. 4. Způsob přípravy derivátu perhydroisoindolu podle nároku 1, vyznačený tím, že se uvede v reakci v bezvodém prostředí organokovová sloučenina obecného vzorce II

   R'-M (Π) ve kterém R', má výše uvedený význam a M znamená lithium, skupinu MgX nebo CeX₂, kde X znamená atom halogenu, s odpovídajícím derivátem perhydroisoindolonu obecného vzorce III

   -31 CZ 284596 B6 ve kterém R má výše uvedený význam, R' znamená atom vodíku nebo případně chráněnou hydroxy-skupinu a R° znamená ochrannou skupinu, jaká je definována v nároku 1, načež se případně odstraní ochranná skupina z R'” a potom se případně získaný produkt, ve kterém R znamená hydroxy-skupinu a R' znamená atom vodíku, převede fluorací na produkt, ve kterém R'' znamená atom fluoru a R' znamená atom vodíku, nebo se případně získaný produkt, ve kterém R znamená hydroxy-skupinu a R' znamená atom vodíku převede dehydratací na produkt, ve kterém R a R' dohromady tvoří vazbu, a případně se odstraní ochranná skupina R° a získaný produkt se převede na sůl.
5. 5. Způsob přípravy derivátu perhydroisoindolu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R” znamená atom fluoru a R' znamená atom vodíku, vyznačený tím, že na derivát perhydroisoindolu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Ra R' mají významy uvedené v nároku 1, R° znamená ochrannou skupinou definovanou v nároku 1, R znamená hydroxyskupinu a R' znamená atomem vodíku, působí fluoračním činidlem zvoleným z množiny zahrnující fluorid síry, fluorid seleničitý a tetrafluorfenylfosforan, načež se případně odstraní ochranná skupina R° a získaný produkt se případně převede na sůl.
6. 6. Způsob přípravy derivátu perhydroisoindolu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R” a R' tvoří dohromady vazbu, vyznačený tím, že se derivát perhydroisoindolu podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém R znamená hydroxy-skupinu, R' znamená atom vodíku a R a R° mají významy uvedené v nároku 1, dehydratuje v kyselém prostředí, načež se případně odstraní ochranná skupina R° a získaný produkt se případně převede na sůl.